JP2023510790A

JP2023510790A - 副甲状腺機能低下症の治療

Info

Publication number: JP2023510790A
Application number: JP2022542344A
Authority: JP
Inventors: スプローエ，ケネット
Original assignee: アセンディスファーマボーンディジージズエー／エス
Priority date: 2020-01-13
Filing date: 2021-01-12
Publication date: 2023-03-15
Also published as: MX2022007371A; BR112022010419A2; US20230042670A1; WO2021144249A1; KR20220128390A; AU2021208398A1; EP4090357A1; CA3161101A1; CN115003320A; IL294357A

Abstract

本発明は、副甲状腺機能低下症の治療における使用のためのPTH化合物に関し、治療は、PTH化合物を患者に1日1回投与すること及びPTH化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む。【選択図】なし

Description

本発明は、副甲状腺機能低下症の治療における使用のためのPTH化合物に関し、治療は、PTH化合物を患者に1日1回投与すること及びPTH化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む。

PTHは、身体の細胞外カルシウムレベルを非常に狭い範囲内に調節し、リン酸塩恒常性及び骨代謝回転も調節する。副甲状腺機能低下症(HP)は、PTH産生障害の希少疾患である。症例の大多数(75～78%)は後天性であり、副甲状腺が不注意に損なわれる又は除去される前頸部手術(一般に甲状腺摘出術)に続発する。甲状腺全摘出術後の慢性HPを有する患者間でのおおよそ4年の経過観察にわたっての死亡リスクは、HPを有さない患者と比較して2倍高い(Almquist, M.ら、Mortality in patients with permanent hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Br J Surg, 2018. 105(10): p. 1313-1318)。代償的PTH分泌がなく血清中カルシウム(sCa)レベルが低下した場合、腎臓のカルシウム再吸収及びリン酸塩排泄は減少する。加えて、腎臓による25-ヒドロキシビタミンDの活性ビタミンDへの変換も減少する。活性ビタミンDの欠乏は、小腸によるカルシウム及びリン酸塩吸収の低減につながり、PTHの欠乏は、骨代謝回転の減少につながる。最終結果として、未治療のHPを有する患者は、低カルシウム血症を発症し、高リン血症を発症し、過度の骨石灰化に伴って尿中カルシウム排泄の増加が生じることになる。

慢性HPの標準治療(SOC)-特に、高用量活性ビタミンD及びカルシウム-は、高カルシウム尿症の悪化を回避するために正常範囲の下方レベルをほんの少し下回る又はそのレベル内のsCaを目標にして低カルシウム血症を是正するものに過ぎず、多くの場合、次の用量の前に低カルシウム血症を伴う。活性ビタミンD及びカルシウムの用量は、カルシトリオール3.0mcg及びカルシウム3000mgを超えることが多く、前者のカルシトリオールは、通常は1日に2～3回摂取され、後者のカルシウムは、1日に4～6回摂取されることが多い。長期の高用量活性ビタミンD及びカルシウムは、HPに関連する元々の問題以外の有害作用を生じさせることがあり、そのような有害作用にはカルシウム×リン酸生成物及び尿中カルシウム(uCa)の増加が含まれ、これらは共に腎石灰化症、腎結石症及び腎不全並びに異所性石灰化につながり得る。したがって、カルシウム恒常性をSOC不在で維持することができれば患者は大きな恩恵を受けることになる、例えば、持続的な生理的レベルのPTHを得ること、及びCaの栄養補給を用いて又は用いずに1日の食事摂取量を維持して健康集団の1日あたりの推奨摂取量である1000～1200mg/日を達成することになる。この栄養補給レベルは、カルシウムの骨格への蓄積が長期間にわたって枯渇せずに血清カルシウムを補給するように全身のカルシウム恒常性及びバランスを維持するために必要である。この1日あたりの推奨摂取量は、腎臓及び消化管を通して毎日排泄されるカルシウムを補充するために必要なものである。食事、すなわち食物源だけで、推奨摂取量を達成することができる健康な個体もいれば、1000～1200mg/日に達する又はこの量を達成するために食物源に加えて-食事の好み、又は個体耐性、例えば乳製品不耐性が原因で-カルシウムサプリメントに頼らなければならない者もいる。北米では、25及び50パーセンタイルの成人男性及び女性が、食事、すなわち食物源由来の、カルシウム摂取量について、600～800mg/日を食事によって摂取しており、したがって、カルシウム錠の補給による追加の400～600mg/日を必要とすると推定される。600mgが閾値として提案されており、これは、炭酸カルシウム錠が有効成分含量600mgで一般に入手可能であり購入されるためである。したがって、1日にカルシウム600mgは、1日に1錠のカルシウム錠と合致する。

米国及び欧州からの文献によれば、600mgは、中等度から重度の生化学的副甲状腺機能低下症の治療には不十分な用量と考えられる。それどころか、副甲状腺機能低下症の治療の典型的なカルシウム用量は、1日に1500～2000mgである。したがって、カルシウムの食事による推奨摂取量を満たすために、食事による推奨摂取量に達する目的での栄養サプリメントとしての≦600mg/日のカルシウムサプリメントは、治療関連と見なされない。

SOC不在でカルシウム恒常性の目標値を達成することは、短時間作用性PTH分子を投与することにより試みられている。PTH(1-34)とPTH(1-84)の両方は、それぞれ骨粗鬆症及び副甲状腺機能低下症のための承認薬である。両方は、副甲状腺機能低下症を治療するために臨床使用されているが、1日を通して不十分なPTH活性に一部は起因してこの疾患に十分に対処することができていない。副甲状腺機能低下症を有する患者における二重盲検、プラセボ対照、無作為化第3相試験において、患者は、24週間、約3時間の半減期を有する1日50μgのPTH(1-84)又はプラセボに無作為に割り当てられた。活性ビタミンD及びカルシウムは漸減されたが、rhPTH(1-84)は、5週の用量調整期間中に50μgから75μgへ、そしてその後100μgへと漸増され得た。主要評価項目は、経口カルシウム及び活性ビタミンDの彼らの日用量でベースラインからの50%又はそれより大きい低下を、正常濃度の下限又はそれよりわずかに低い血清中カルシウム濃度を維持しながら達成した患者の24週目における割合であった(ClinicalTrials.gov、番号NCT00732615)。この研究では、rhPTH(1-84)群の53%の患者しか主要評価項目を達成しなかった。しかし、尿中カルシウム排泄に関しても低カルシウム血症の臨床症状に関しても有意な差は観察されなかったが、高カルシウム血症の臨床症状は、治療中に数の増加を示した。

Almquist, M.ら、Mortality in patients with permanent hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Br J Surg, 2018. 105(10): p. 1313-1318 ClinicalTrials.gov、番号NCT00732615

要するに、副作用が低減された、より便利でより安全な副甲状腺機能低下症治療が必要とされている。

したがって、本発明の目的は、上記欠点を少なくとも部分的に克服することである。

この目的は、副甲状腺機能低下症の治療における使用のためのPTH化合物であって、治療が、PTH化合物を患者に1日1回投与すること及びPTH化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む、PTH化合物で達成される。

別の態様では、本発明は、副甲状腺機能低下症の治療を必要としている患者を治療又は管理する方法であって、前記患者へのPTH化合物の1日1回の投与を行うステップ、及びPTH化合物の初回用量を投与した時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させるステップを含む方法に関する。

驚くべきことに、PTH化合物、特に、長時間作用性PTH調製物の連日投与は、血清中カルシウムレベルを正常レベル(8.3～10.6mg/dLに、又は2.075～2.65mmol/L)に回復させることができ、PTH治療を開始してからわずか28日以内にSOCからの離脱を可能にすることが判明した。

本発明では、以下のような意味を有する用語を使用する。

本明細書において使用する用語「標準治療」又は「SOC」は、カルシウム及び活性ビタミンDの経口投与を指す。

本明細書において使用する句「標準治療から徐々に離脱させること」は、1日の栄養カルシウム摂取量が>750mg/日である場合には、経口カルシウム及び活性ビタミンD補給を解除することを指し、1日の栄養摂取量が≦750mg/日である場合には、経口活性ビタミンD投与を解除し、カルシウムサプリメントを、正常血清中カルシウムレベル(8.3～10.6mg/dL又は2.075～2.65mmol/L)を維持しつつ、≦1000mg/日に、ある特定の実施形態では≦630mg/日に、ある特定の実施形態では≦500mg/日に低下させることを指す。

血清中カルシウムレベルに関して本明細書において使用する用語「正常レベル内」及び「正常範囲内」は、正常下限値及び正常上限値により与えられる範囲として提供される、所与の種、性別及び年齢の対象に通常見られるカルシウムレベルを指す。ヒトの場合、正常レベルは、ある特定の実施形態では、8.5mg/dLより高い(アルブミン補正された)血清中カルシウムレベルに対応する。ヒトの場合、正常上限値は、10.5mg/dLである。

本明細書において使用する用語「8.5mg/dLより高い血清カルシウム」は、アルブミン補正カルシウム濃度を指す。

カルシウムレベルに関して本明細書において使用する用語「アルブミン補正(された)」は、測定血清カルシウムレベルが、アルブミンに結合しているカルシウムについて次の式に従って補正されていることを意味する:
アルブミン補正血清カルシウム(mg/dL) = 測定総Ca (mg/dL) + 0.8 (4.0 - 血清アルブミン[g/dL])。

本明細書において使用する用語「制御放出PTH化合物」は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含み、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造が少なくとも12時間の放出半減期で放出される、任意の化合物、コンジュゲート、結晶又は混合物を指す。ある特定の実施形態において、放出半減期は、1カ月以下である。ある特定の実施形態において、放出半減期は、3週間以下である。ある特定の実施形態において、放出半減期は、2週間以下である。ある特定の実施形態において、放出半減期は、1週間以下である。

本明細書において使用する用語「放出半減期」及び「半減期」は、生理条件(すなわち、水性緩衝液、pH7.4、37℃)下で、PTH化合物、特に制御放出PTH化合物、の全PTH又はPTH部分構造のそれぞれ半分が前記制御放出PTH化合物から放出されるまでに必要な時間を指す。

本明細書において使用する用語「PTH」は、血清カルシウムを及び腎臓リン排泄を増すこと、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じることを特徴とする、全てのPTHポリペプチド、ある特定の実施形態では哺乳動物種からの、ある特定の実施形態ではヒト及び哺乳動物種からの、ある特定の実施形態ではヒト及びネズミ科の種からのPTHポリペプチドはもちろん、それらのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、並びにそれらの誘導体及び断片も指す。用語「PTH」は、共通のPTH/PTHrP1受容体と結合し、それを活性化する、全てのPTH関連ポリペプチド(PTHrP)、例えば、配列番号121のポリペプチドも指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号51のPTHポリペプチド、並びに本質的に同じ生物活性を示す、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じる、そのバリアント、ホモログ及び誘導体を指す。

ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、以下の配列を指す:
配列番号1 (PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
配列番号2 (PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
配列番号3 (PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
配列番号4 (PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
配列番号5 (PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK配列番号6 (PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT配列番号7 (PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
配列番号8 (PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
配列番号9 (PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
配列番号10 (PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
配列番号11 (PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
配列番号12 (PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
配列番号13 (PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
配列番号14 (PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
配列番号15 (PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
配列番号16 (PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
配列番号17 (PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
配列番号18 (PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
配列番号19 (PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
配列番号20 (PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
配列番号21 (PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
配列番号22 (PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
配列番号23 (PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
配列番号24 (PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
配列番号25 (PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
配列番号26 (PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
配列番号27 (PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
配列番号28 (PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
配列番号29 (PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
配列番号30 (PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
配列番号31 (PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
配列番号32 (PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
配列番号33 (PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
配列番号34 (PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
配列番号35 (PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
配列番号36 (PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
配列番号37 (PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
配列番号38 (PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
配列番号39 (PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
配列番号40 (PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
配列番号41 (PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
配列番号42 (PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
配列番号43 (PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
配列番号44 (PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
配列番号45 (PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
配列番号46 (PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
配列番号47 (PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
配列番号48 (PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
配列番号49 (PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
配列番号50 (PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
配列番号51 (PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号52 (PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
配列番号53 (PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
配列番号54 (PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
配列番号55 (PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
配列番号56 (PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
配列番号57 (PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
配列番号58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
配列番号59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
配列番号60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
配列番号61(アミド化PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号62 (アミド化PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号63 (アミド化PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号64 (アミド化PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号65 (アミド化PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号66 (アミド化PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号67 (アミド化PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号68 (アミド化PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号69 (アミド化PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号70 (アミド化PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号71 (アミド化PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号72 (アミド化PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号73 (アミド化PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号74 (アミド化PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号75 (アミド化PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号76 (アミド化PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号77 (アミド化PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号78 (アミド化PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号79 (アミド化PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号80 (アミド化PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号81 (アミド化PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号82 (アミド化PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号83 (アミド化PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号84 (アミド化PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号85 (アミド化PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号86 (アミド化PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号87 (アミド化PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号88 (アミド化PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号89 (アミド化PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号90 (アミド化PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号91 (アミド化PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号92 (アミド化PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号93 (アミド化PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号94 (アミド化PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号95 (アミド化PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号96 (アミド化PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号97 (アミド化PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号98 (アミド化PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号99 (アミド化PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号100 (アミド化PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号101 (アミド化PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号102 (アミド化PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号103 (アミド化PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号104 (アミド化PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号105 (アミド化PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号106 (アミド化PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号107 (アミド化PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号108 (アミド化PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号109 (アミド化PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号110 (アミド化PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号111 (アミド化PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号112 (アミド化PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号113 (アミド化PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号114 (アミド化PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号115 (アミド化PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号116 (アミド化PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号117 (アミド化PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号118 (アミド化PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号119 (アミド化PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号120 (アミド化PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号121 (PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH

ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114及び115の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号50、51、52、110、111及び112の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号51の配列を指す。

本明細書において使用する用語「PTHポリペプチドバリアント」は、基準PTH又はPTHrP配列とは異なる、同じ種からの配列を指す。ある特定の実施形態において、そのような基準は、PTH配列であり、配列番号51の配列を有する。一般に、差は限られており、したがって、基準及びバリアントのアミノ酸配列は、全体にわたって近似しており、多くの領域において同一である。ある特定の実施形態において、PTHバリアントは、基準PTH又はPTHrPと、ある特定の実施形態では配列番号51のPTHと、少なくとも70%、80%、90%又は95%同一である。クエリアミノ酸配列と少なくとも例えば95%「同一の」アミノ酸配列を有するPTH又はPTHrPは、前記アミノ酸配列が、クエリアミノ酸配列のアミノ酸100個ごとに5個以下のアミノ酸変化を含むことがあることを除いて、クエリ配列と同一であることを意味する。基準配列のこれらの変化は、基準アミノ酸配列のアミノ末端(N末端)若しくはカルボキシ末端(C末端)位置に存在してもよく、又は基準配列内の残基の中に個々に散在する、若しくは基準配列内の1つ以上の隣接する基内に散在する、これらの末端位置の間のいずれの位置に存在してもよい。クエリ配列は、基準配列の全アミノ酸配列であってもよく、又は本明細書に記載するように指定されるいずれの断片であってもよい。ある特定の実施形態において、クエリ配列は、配列番号51の配列である。

そのようなPTHバリアントは、染色体若しくは生物の所与の座位を占有するPTH又はPTHrPの幾つかの代替形態のうちの1つによってコードされた天然に存在するアレルバリアントなどの、天然に存在するバリアントであってもよく、又は単一の一次転写産物に由来する天然に存在するスプライスバリアントによってコードされたアイソフォームであってもよい。或いは、PTHバリアントは、天然に存在することが公知でないバリアントであって、当技術分野において公知の変異誘発法によってつくることができるバリアントであってもよい。

生物学的機能を実質的に失うことなく、生物活性タンパク質又はペプチドのN末端又はC末端から1つ以上のアミノ酸を欠失させることができることは、当技術分野において公知である。そのようなN及び/又はC末端欠失も、用語PTHバリアントによって包含される。

PTH又はPTHrPの一部のアミノ酸配列を、PTH又はPTHrPの構造又は機能に有意に影響を与えることなく変えることができることも、当業者は認識している。そのような変異体は、活性に殆ど影響を与えないように当技術分野において公知の一般則に従って選択される、欠失、挿入、反転、反復及び置換を含む。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置換を行う方法に関するガイダンスは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられているBowieら(1990)、Science 247:1306-1310に提供されており、この参考文献の著者は、変化に対するアミノ酸配列の許容度を研究するための2つの主要アプローチがあることを示している。

用語PTHは、PTH又はPTHrPアナログ、オルソログ、及び/又は種ホモログによってコードされた全てのPTH又はPTHrP配列も包含する。PTHrP及びPTHrPアナログが共通のPTH/PTHrP1受容体に結合して該受容体を活性化させるため、用語PTH配列が全てのPTHrPアナログも包含することも、当業者は認識している。本明細書において使用する用語「PTHアナログ」は、異なる無関係の生物のPTH又はPTHrPであって、各生物において同じ機能を達成するが、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源ではないPTH又はPTHrPを指す。そのような起源ではなく、類似のPTH及びPTHrPが別々に生じ、そしてその後、同じ又は同様の機能を果たすように進化した。言い換えると、類似のPTH及びPTHrP配列は、同じ生物活性を果たす、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じるが、全く異なるアミノ酸配列を有するタンパク質又はペプチドである。

本明細書において使用する用語「PTHホモログ」は、異なる生物のPTH又はPTHrPであって、各生物において同じ機能を果たし、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源であるPTH又はPTHrPを指す。言い換えると、相同PTH配列は、同じ生物活性を果たす、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じる、全く同様のアミノ酸配列を有するタンパク質又はペプチドである。ある特定の実施形態において、PTHホモログは、基準PTH又はPTHrPタンパク質又はペプチド、ある特定の実施形態では配列番号51のPTH配列と少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%又は95%の同一性を示すタンパク質又はペプチドと定義され得る。

したがって、本発明によるPTHは、例えば、(i)アミノ酸残基の少なくとも1つが、保存又は非保存アミノ酸残基、ある特定の実施形態では保存アミノ酸残基で置換されており、そのような置換されたアミノ酸残基が遺伝コードによってコードされているものであってもよく、又はなくてもよいもの、及び/又は(ii)アミノ酸残基の少なくとも1つが置換基を含むもの、及び/又は(iii)PTH配列が、別の化合物、例えば、該ポリペプチドの半減期を増すための化合物(例えば、ポリエチレングリコール)と融合しているもの、及び/又は(iv)さらなるアミノ酸、例えば、IgG Fc融合領域ペプチド若しくはタンパク質若しくはリーダー若しくは分泌配列、又は上記形態のタンパク質若しくはペプチド若しくはタンパク質前駆体配列の精製に用いられる配列が、PTH配列に融合しているものであってもよい。

本明細書において使用する用語「PTH断片」は、PTH又はPTHrP配列の、ある特定の実施形態では配列番号51の配列の、アミノ酸配列の一部についての連続する範囲を含む任意のタンパク質又はペプチドを指す。

より具体的には、PTH断片は、PTH又はPTHrP配列の、ある特定の実施形態では配列番号51の配列の、少なくとも6、例えば、少なくとも8、少なくとも10又は少なくとも17の連続するアミノ酸を含む。さらに、PTH断片は、少なくとも6のアミノ酸を含むPTH又はPTHrP配列の亜属と記載されることがあり、この場合の「少なくとも6」は、6と、PTH又はPTHrP配列の、ある特定の実施形態では配列番号51の配列の、C末端アミノ酸を表す整数との間の、任意の整数と定義する。N末端及びC末端位置に関してさらに指定されている、上に記載したような、長さ少なくとも6アミノ酸のPTH又はPTHrP断片の種をさらに含む。N末端及びC末端位置によって特に指定され得る、上に記載したような長さ少なくとも6アミノ酸の全てのPTH又はPTHrP断片も、個々の種として用語「PTH断片」に包含される。すなわち、PTH又はPTHrP、ある特定の実施形態では配列番号51のPTHの所与のいずれかのアミノ酸配列上の、連続する少なくとも6アミノ酸残基の長さの断片が占有し得る、N末端位置とC末端位置のあらゆる組合せが、本発明に含まれる。

用語「PTH」は、上記の配列を有するが、例えばデプシペプチドのような、アミド結合と非アミド結合、例えばエステル結合の両方を含む骨格を有する、ポリ(アミノ酸)コンジュゲートも含む。デプシペプチドは、骨格がアミド(ペプチド)結合とエステル結合の両方を含む、アミノ酸残基の鎖である。したがって、本明細書において使用する用語「側鎖」は、アミノ酸部分構造がアミン結合によって連結されている場合、例えばタンパク質及びペプチドの場合、アミノ酸部分構造のアルファ-炭素に結合している部分構造を指し、又は例えばデプシペプチドの場合のようなポリ(アミノ酸)コンジュゲートの骨格に結合している任意の炭素原子含有部分構造を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、アミド(ペプチド)結合によって形成される骨格を有する配列を指す。

用語PTHは、PTH又はPTHrPの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含むので、基準配列内の特定の位置への全ての言及は、具体的に述べていない場合でも、PTH又はPTHrP分子又は部分構造のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片内の同等の位置も含む。

本明細書において使用する用語「ペプチド」は、ペプチド(アミド)結合によって結合されている少なくとも2の及び50以下のアミノ酸モノマー部分構造を含む鎖を指し、アミノ酸モノマー部分構造を「アミノ酸残基」と呼ぶこともある。アミノ酸モノマーは、タンパク質構成アミノ酸及び非タンパク質構成アミノ酸からなる群から選択され得、D-又はL-アミノ酸であり得る。用語「ペプチド」は、ペプチド模倣物、例えば、ペプトイド、ベータ-ペプチド、環状ペプチド及びデプシペプチドも含み、50以下のモノマー部分構造を有するそのようなペプチド模倣物鎖を包含する。

本明細書において使用する用語「タンパク質」は、好ましくは12000以下のアミノ酸モノマー、例えば、10000以下のアミノ酸モノマー部分構造、8000以下のアミノ酸モノマー部分構造、5000以下のアミノ酸モノマー部分構造、又は2000以下のアミノ酸モノマー部分構造が、ペプチド結合によって結合されている、ペプチド結合によって結合されている50より多くのアミノ酸モノマー部分構造を含む鎖を指し、このアミノ酸モノマー部分構造を「アミノ酸残基」と呼ぶこともある。

本明細書において使用する用語「生理条件」は、37℃、pH7.4の水性緩衝液を指す。

本明細書において使用する用語「医薬組成物」は、1つ以上の活性成分、例えば少なくとも1つのPTH化合物などと、1つ以上の賦形剤とを含有する組成物、並びに前記組成物の成分のいずれか2つ以上についての組合せ、複合体化若しくは凝集から、又は前記成分の1つ以上についての解離から、又は前記成分の1つ以上についての他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接又は間接的に得られる任意の産物を指す。したがって、本発明の使用のための医薬組成物は、1つ以上のPTH化合物と医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。

本明細書において使用する用語「賦形剤」は、治療に役立つもの、例えば、薬物又はプロドラッグを投与するために用いられる希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指す。そのような医薬賦形剤は、滅菌液、例えば、水及び油(ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む)であることができる。水は、医薬組成物が経口投与される場合の賦形剤の一例である。食塩水及びデキストロース水溶液は、医薬組成物が静脈内投与される場合の賦形剤の例である。食塩溶液、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液は、ある特定の実施形態では注射用溶液のための液体賦形剤として用いられる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、tris、炭酸塩、リン酸塩、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)なども含有することがあり、又は界面活性剤、例えば、Tween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、又はアミノ酸、例えば、グリシン、リシン若しくはヒスチジンなどを含有することがある。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態をとることができる。医薬組成物は、旧来の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて、座剤として製剤化されることもある。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物は、患者への適切な投与のための剤形を生じさせるために好適な量の賦形剤と共に、治療有効量の薬物又は生物活性部分構造を含有することになる。製剤は、投与方法にふさわしいものであるべきである。

本明細書において使用する用語「液体組成物」は、水溶性PTH化合物と1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物を指す。

用語「懸濁組成物」は、少なくとも1つのPTH化合物と1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物に関する。

本明細書において使用する用語「乾燥組成物」は、医薬組成物が乾燥形態で提供されることを意味する。好適な乾燥方法は、噴霧乾燥、及び凍結乾燥、すなわちフリーズドライである。そのような乾燥組成物は、カールフィッシャーによって判定して、最大10%、例えば、5%未満又は2%未満の残留水分を有する。ある特定の実施形態では、そのような乾燥組成物は、凍結乾燥によって乾燥される。

本明細書において使用する用語「薬物」は、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断に使用される、又は身体的若しくは精神的幸福を別様に向上させるために使用される物質、例えばPTHなどを指す。薬物を別の部分構造とコンジュゲートさせる場合、結果として得られる生成物の、その薬物に由来する部分構造を、「薬物部分構造」と呼ぶ。

本明細書において使用する用語「プロドラッグ」は、薬物部分構造が、生物活性部分構造との可逆的結合を含む可逆的リンカー部分構造を介して、特殊な保護基に可逆的に共有結合で連結されている、共有結合性コンジュゲートを指し、可逆的リンカー部分構造を「可逆的プロドラッグリンカー部分構造」又は「可逆的リンカー部分構造」とも呼び、特殊な保護基は、親分子の望ましくない特性を変える、又は除去するものである。これは、薬物の望ましい特性の強化及び望ましくない特性の抑制も含む。特殊な非毒性保護基を「担体」と呼ぶ。プロドラッグは、可逆的に共有結合されている薬物部分構造を、その対応する薬物の形態で放出する。言い換えると、プロドラッグは、可逆的リンカー部分構造を介して担体部分構造に共有結合で可逆的にコンジュゲートしている薬物部分構造を含むコンジュゲートであり、この担体の可逆的リンカー部分構造への可逆的な共有結合は、直接的であるか、スペーサーを介している。そのようなコンジュゲートは、それまでコンジュゲートしていた薬物部分構造を遊離未修飾薬物の形態で放出する。

「生分解性結合」又は「可逆的結合」は、半減期が1時間～3カ月、ある特定の実施形態では1時間～2カ月、ある特定の実施形態では1時間～1カ月、ある特定の実施形態では1時間～3週間、ある特定の実施形態では1時間～2週間、ある特定の実施形態では12時間～2週間、ある特定の実施形態では12時間～1週間の範囲である、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下、酵素不在で加水分解により分解され得る、すなわち切断され得る結合である。したがって、安定した結合は、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下で3カ月より長い半減期を有する結合である。

本明細書において使用する用語「痕跡を残さないプロドラッグリンカー」又は「痕跡を残さないリンカー」は、切断されると薬物をその遊離形態で放出する可逆的プロドラッグリンカー、すなわち、薬物部分構造を担体と可逆的に共有結合で連結させるリンカー部分構造を意味する。本明細書において使用する用語「遊離形態」の薬物は、その未修飾の薬理活性形態での薬物を意味する。

本明細書において使用する用語「試薬」は、少なくとも1つの官能基を別の化合物又は薬物の官能基との反応のために含む化合物を意味する。官能基(例えば、一級若しくは二級アミン又はヒドロキシル官能基)を含む薬物も試薬であることが理解される。

本明細書において使用する用語「部分構造」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子がない、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、その反応生成物の対応する部分構造は、構造「H-X-」又は「-X-」を有するが、各「-」は、別の部分構造への結合を示す。したがって、薬物部分構造は、プロドラッグから薬物として放出される。

原子団が、少なくとも1つの他の部分構造に結合している又は1つの部分構造に割り込んでいる、原子団の化学構造が提供されている場合、別段の明確な記述がない限り、前記化学構造は、いずれの配向で少なくとも1つのさらなる又は割り込んでいる部分構造に結合していてもよいことが理解される。例えば、部分構造「-C(O)N(R¹)-」は、「-C(O)N(R¹)-」として、又は「-N(R¹)C(O)-」として、2つの部分構造に結合していてもよく、又は1つの部分構造に割り込んでいてもよい。同様に、部分構造

は、

として、又は

として、2つの部分構造に結合していてもよく、又は1つの部分構造に割り込んでいることもある。

本明細書において使用する用語「官能基」は、他の原子団と反応することができる原子団を意味する。官能基は、これらに限定されるものではないが、以下の基を含む:カルボン酸(-(C=O)OH)、一級又は二級アミン(-NH₂、-NH-)、マレイミド、チオール(-SH)、スルホン酸(-(O=S=O)OH)、カーボネート、カルバメート(-O(C=O)N<)、ヒドロキシル(-OH)、アルデヒド(-(C=O)H)、ケトン(-(C=O)-)、ヒドラジン(>N-N<)、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸(-O(P=O)OHOH)、ホスホン酸(-O(P=O)OHH)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホン酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジン。

本発明の使用のためのPTH化合物が1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する医薬的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む本発明の使用のためのPTH化合物を、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用してもよい。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど)若しくはアミノ酸との塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明の使用のためのPTH化合物が存在する可能性があり、そのようなPTH化合物を無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用してもよい。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェノールプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。正電荷アンモニウム基及びその塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基をカチオンに転化させるさらなる方法は、当業者には公知である。本発明の使用のためのPTH化合物が酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上述の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、例えば、これらの化合物を溶媒若しくは分散液中で有機酸若しくは無機酸若しくは塩基と接触させることによる、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような、当業者に公知である慣習的方法によって得られ得る。本発明は、生理学的適合性が低いため、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば、中間体として化学反応に又は医薬的に許容される塩の製造に使用することができる、本発明の使用のための化合物の全ての塩も含む。

用語「医薬的に許容される」は、患者に投与されたとき害を及ぼさない物質を意味し、ある特定の実施形態では、規制機関、例えば、EMA(欧州)及び/又はFDA(米国)及び/又は任意の他の国家の規制機関によって、動物での使用に、特にヒトでの使用に承認されているものを意味する。

本明細書において数値と組み合わせての用語「約」は、その数値そのものに加えて、数値プラス/マイナス前記数値の10%以下、ある特定の実施形態では前記数値の8%以下、ある特定の実施形態では前記数値の5%以下、ある特定の実施形態では前記数値の2%以下の範囲を示すために使用される。例えば、「約200」という句は、200+/-10%の範囲を意味し、すなわち180～220の範囲、ある特定の実施形態では、200+/-8%の範囲、すなわち184～216の範囲、ある特定の実施形態では、200+/-5%の範囲、すなわち190～210の範囲、ある特定の実施形態では、200+/-2%の範囲、すなわち196～204の範囲を意味するために使用される。「約20%」として示される百分率は、「20%+/-10%」、すなわち10～30%の範囲であることを意味せず、「約20%」は、18～22%、すなわち、20である数値のプラス/マイナス10%の範囲であることを意味することが理解される。

本明細書において使用する用語「ポリマー」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば1つ以上の官能基などの、1つ以上の他の化学基及び/又は部分構造も含むことがあることが理解される。ある特定の実施形態では、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、ある特定の実施形態では、最大で1000kDa、例えば最大で750kDa、例えば最大で500kDa、例えば最大で300kDa、例えば最大で200kDa、例えば最大で100kDaの分子量を有する。水不溶性ポリマー、例えばヒドロゲルについては、意味ある分子量範囲を提供することができないことが理解される。ペプチド又はタンパク質は、各アミノ酸の側鎖がたとえ異なっていることがあっても、アミノ酸が反復構造単位であるポリマーであることも理解される。

本明細書において使用する用語「高分子の」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分構造を含む試薬又は部分構造を意味する。高分子試薬又は部分構造は、1つ以上の他の部分構造も場合により含むことがあり、そのような他の部分構造は、ある特定の実施形態では、以下のものからなる群から選択される:
・C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、C_2-50アルキニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合

(式中、
破線は、部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-R^aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される)。

当業者には、重合反応から得られる重合生成物は、全て同じ分子量を有するとは限らず、むしろ分子量分布を示すことが理解される。それ故、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、すなわち、ポリマー又は高分子部分構造の分子量の算術平均、及びポリマー又は高分子部分構造のモノマー数の算術平均を指す。

したがって、「x」個のモノマー単位を含む高分子部分構造の場合、「x」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「x」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数が、x+/-10%、ある特定の実施形態ではx+/-8%、ある特定の実施形態ではx+/-5%、ある特定の実施形態ではx+/-2%の整数範囲内に存することを意味する。

本明細書において使用する用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。

担体に関して本明細書において使用する用語「水溶性」は、そのような担体が本発明の使用のためのPTH化合物の一部である場合、そのような水溶性担体を含むPTH化合物の少なくとも1gが20℃で1リットルの水に溶解されて、均質な溶液を形成し得ることを意味する。したがって、担体に関しての用語「水不溶性」は、そのような担体が本発明の使用のためのPTH化合物の一部である場合、均質な溶液を形成するために、20℃で1リットルの水に、そのような水不溶性担体を含むPTH化合物を1g未満しか溶解できないことを意味する。

PTH化合物に関して本明細書において使用する用語「水溶性」は、PTH化合物の少なくとも1gが20℃で1リットルの水に溶解されて、均質な溶液を形成し得ることを意味する。したがって、PTH化合物に関しての用語「水不溶性」は、均質な溶液を形成するために、20℃で1リットルの水にPTH化合物の1g未満しか溶解され得ないことを意味する。

部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「PEG系」は、前記部分構造又は試薬がPEGを含むことを意味する。ある特定の実施形態において、PEG系部分構造又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば、少なくとも95%などの、少なくとも90%(w/w)PEGを含む。PEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、ある特定の実施形態では以下の部分構造及び結合から選択される、他の部分構造である:
・C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、C_2-50アルキニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合

部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「少なくともX% PEGを含むPEG系」は、前記部分構造又は試薬が少なくともX%(w/w)エチレングリコール単位(-CH₂CH₂O-)を含むことを意味し、このエチレングリコール単位は、交互ブロック状に配列されていることもあり、又は部分構造若しくは試薬内にランダムに分布していることもあり、ある特定の実施形態では、前記部分構造又は試薬の全てのエチレングリコール単位が1つのブロック内に存在し、このPEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、ある特定の実施形態では下記の部分構造及び結合から選択される、他の部分構造である:
・C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、C_2-50アルキニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合

用語「少なくともX%ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」は適宜使用される。

本明細書において使用する用語「置換されている」は、分子又は部分構造の1個以上の-H原子が別の原子又は原子団によって置き換えられていることを意味し、前記別の原子又は原子団を「置換基」と呼ぶ。

ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T⁰、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルには、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-R^x1、-R^x1a、-R^x1bは、互いに独立して、-H、-T⁰、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T⁰、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、前記C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルには、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-;-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各T⁰は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T⁰は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、
各R^x2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)、及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、前記C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R^x3、-R^x3a、-R^x4、-R^x4a、-R^x4bは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、前記C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。

ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T⁰、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルには、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x3、-R^x3aは、独立して、-H、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T⁰は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T⁰は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、
各R^x2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)、及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、前記C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R^x4、-R^x4a、-R^x4bは、独立して、-H、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、及びC_2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T⁰、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されており、前記C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルには、-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、及び-OC(O)N(R^x3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x2、-R^x3、-R^x3aは、独立して、-H、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル及びC_2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T⁰は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T⁰は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R^x2で場合により置換されている。

ある特定の実施形態において、場合により置換されている分子の最大6個の-H原子は、独立して置換基によって置き換えられており、例えば、5個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、4個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、3個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、2個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられている。

用語「割り込んでいる」は、部分構造が、2個の炭素原子間に挿入されている、又は挿入がその部分構造の末端のものである場合、炭素又はヘテロ原子と水素原子の間、ある特定の実施形態において、炭素と水素原子の間に挿入されていることを意味する。

単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C_1-4アルキル」は、1～4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C_1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分構造がC_1-4アルキルによって結合されている場合には、そのようなC_1-4アルキル基の例は、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-である。C_1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C_1-4アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C_1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐C_1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分構造がC_1-6アルキル基によって結合されている場合には、そのようなC_1-6アルキル基の例は、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-及び-C(CH₃)₂-である。C_1-6炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C_1-6アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

したがって、「C_1-10アルキル」、「C_1-20アルキル」又は「C_1-50アルキル」は、それぞれ、1～10、1～20、又は1～50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C_1-10、C_1-20又はC_1-50炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C_1-10又はC_1-50アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C_2-6アルケニル」は、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH=CHCH₂-CH₃及び-CH=CH-CH=CH₂である。分子の2つの部分構造がC_2-6アルケニルによって結合されている場合には、そのようなC_2-6アルケニルの例は、-CH=CH-である。C_2-6アルケニル部分構造の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C_2-6アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

したがって、単独で又は組合せでの用語「C_2-10アルケニル」、「C_2-20アルケニル」又は「C_2-50アルケニル」は、2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C_2-10アルケニル、C_2-20アルケニル又はC_2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C_2-10アルケニル、C_2-20アルケニル又はC_2-50アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C_2-6アルキニル」は、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH及びCH₂-C≡C-CH₃である。分子の2つの部分構造がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、-C≡C-である。C_2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C_2-6アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

したがって、単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C_2-10アルキニル」、「C_2-20アルキニル」又は「C_2-50アルキニル」はそれぞれ、2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C_2-10アルキニル、C_2-20アルキニル又はC_2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C_2-10アルキニル、C_2-20アルキニル又はC_2-50アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。

上で述べたように、C_1-4アルキル、C_1-6アルキル、C_1-10アルキル、C_1-20アルキル、C_1-50アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-10アルケニル、C_2-20アルケニル、C_2-50アルケニル、C_2-6アルキニル、C_2-10アルキニル、C_2-20アルケニル又はC_2-50アルキニルに、1つ以上の部分構造が場合により割り込んでいてもよく、この1つ以上の部分構造は、ある特定の実施形態では、

(式中、
破線は、部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-R^aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。

本明細書において使用する用語「C_3-10シクロアルキル」は、飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよい、3～10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C_3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって置き換えられていてもよい。用語「C_3-10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋した二環も含む。

用語「8～30員カルボポリシクリル」又は「8～30員炭素多環(carbopolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有している、2環以上の環状部分構造であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる環状部分構造を意味する。ある特定の実施形態において、8～30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、ある特定の実施形態では2、3又は4環の、環状部分構造を意味する。

本明細書において使用する用語「3～10員ヘテロシクリル」又は「3～10員複素環」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子、最大で4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができ、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している環を意味する。3～10員複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。3～10員ヘテロシクリル又は3～10員複素環式基の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。

本明細書において使用する用語「8～11員ヘテロビシクリル」又は「8～11員複素二環」は、8～11個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2環の複素環式部分構造であって、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも1個の環原子、最大で6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。8～11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8～11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8～11員ヘテロビシクリル又は8～11員複素二環炭素の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。

同様に、用語「8～30員ヘテロポリシクリル」又は「8～30員複素多環(heteropolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2つより多くの環、ある特定の実施形態において3、4又は5環の複素環式部分構造であって、2つの隣接する環が、少なくとも1個の環原子を共有しており、少なくとも1個の環原子、最大で10個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)₂-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。

構造:

の部分構造に関して、「ペアR^x/R^yは、それらが結合している原子と一緒になって、C_3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成する」という句は、R^x及びR^yが、下記構造を形成することを意味することが理解される:

(式中、Rは、C_3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルである)。

構造:

の部分構造に関して、「ペアR^x/R^yは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という句は、R^x及びR^yが、下記構造を形成することを意味することも理解される:

本明細書において使用する「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある特定の実施形態において、ハロゲンはフルオロ又はクロロである。

一般に、用語「含む」又は「含むこと」は、「からなる」又は「からなること」も包含する。

ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に標準治療から徐々に離脱される。ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から3週間以内に標準治療から徐々に離脱される。ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から2週間以内に標準治療から徐々に離脱される。ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から2週間以内に標準治療から徐々に離脱される。ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から12日以内に標準治療から徐々に離脱される。ある特定の実施形態において、患者は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から10日以内に標準治療から徐々に離脱される。

ある特定の実施形態において、PTH化合物の投与は、注射、例えば、筋肉内、静脈内又は皮下注射による投与である。ある特定の実施形態において、投与は、筋肉内注射による投与である。ある特定の実施形態において、投与は、静脈内注射による投与である。ある特定の実施形態において、投与は、皮下注射による投与である。

ある特定の実施形態において、投与は、注射器での投与である。ある特定の実施形態において、投与は、ペン型注射器での投与である。ある特定の実施形態において、投与は、自己注射器での投与である。

ある特定の実施形態において、患者、例えば哺乳動物患者は、マウス、ラット、非ヒト霊長類及びヒトから選択される。ある特定の実施形態において、患者は、ヒト患者である。ある特定の実施形態において、患者は、子供である。ある特定の実施形態において、患者は、成人である。

ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、31μg/日未満である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、30μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、27μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、24μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、18μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、15μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、12μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、9μg/日である。ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日1回用量は、6μg/日である。全ての用量は、PTH当量として提供される。患者に投与されるPTH化合物の量は、患者、及び疾患の重症度に依存することが理解される。

ある特定の実施形態において、患者に投与されるPTH化合物の1日用量は、例えば低カルシウム血症を回避するために、血清中カルシウムレベルに応じて補正される。血清中カルシウムレベルが妥当である場合、PTH化合物の1日用量の補正が必要でないこともある。

ある特定の実施形態において、本発明の副甲状腺機能低下症の治療を受ける患者は、PTH化合物の初回用量の投与の4週間後、ショートフォーム-36身体的コンポーネントサマリー(SF-36 PCS)の、SF-36精神的コンポーネントサマリー(MCS)の、又はSF-36 PCSとSF-36 MCSの両方の、統計的に有意な変化を達成する。そのような変化は、それぞれのベースライン(BL)から測定される。本明細書において使用する用語「ベースライン」は、治療開始前のそれぞれの患者又は患者の群におけるSF-36 PCS又はSF-36 MCS数値スコアを指す。変化は、p値が0.05以下である場合、統計的に有意である。ある特定の実施形態において、BLからのそのような統計的に有意な変化は、少なくとも3の、特に少なくとも4の変化である。SF-36 PCSスコアとSF-36 MCSスコアの両方は、規範的スコアリングシステムを使用して一般集団の規範として50のスコアを用いて生成される。別段の記述がない限り、数はプラセボ補正されない、すなわち、同じ時間中にプラセボ群で達成されるそれぞれのSF-36コンポーネントの変化が減算されない。

ある特定の実施形態において、SF-36 PCSは、少なくとも4(プラセボ補正されていない)又は少なくとも5(プラセボ補正された)改善される。ある特定の実施形態において、SF-36 MCSは、少なくとも5(プラセボ補正されていない)又は少なくとも6(プラセボ補正された)、例えば少なくとも7又は少なくとも8改善される。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114又は配列番号115の配列を有するPTH部分構造を含む。より好ましくは、PTH部分構造は、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号110、配列番号111又は配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号50の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号52の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号110の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号111の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、PTH部分構造は、配列番号51の配列を有する。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、水溶性である。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、少なくとも1つの部分構造-L¹-L²-を介して少なくとも1つの部分構造Zにコンジュゲートしている少なくとも1つの部分構造-Dを含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であり、-Dと-L¹-の間の結合は可逆的であり、部分構造-L²-はZにコンジュゲートしており、各-Dは、独立して、PTH部分構造であり、各-L¹-は、独立して、可逆的リンカー部分構造であり、各-L²-は、独立して、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、各Zは、独立して、ポリマー部分構造又はC_8-24アルキル部分構造である。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物

(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L¹-は、PTHの官能基を介してPTH部分構造-Dと可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、ポリマー部分構造又はC_8-24アルキル部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である。

式(Ia)及び(Ib)の化合物がPTHプロドラッグであることが理解される。そのようなPTHプロドラッグは、制御放出PTH化合物である。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、式(Ia)を有する。ある特定の実施形態において、PTH化合物は、式(Ib)を有する。

ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114又は配列番号115の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号110、配列番号111又は配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号50の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号52の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号110の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号111の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号51の配列を有する。

部分構造-L¹-は、-Dのアミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしているか、-DのN末端アミン官能基に若しくはC末端カルボキシル官能基にコンジュゲートしているか、又は-Dの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子にコンジュゲートしている。N末端又はC末端いずれかへの結合は、対応するアミン若しくはカルボキシル官能基それぞれによって直接的にであってもよく、又は間接的にであってもよく、この場合、スペーサー部分構造が先ずアミン若しくはカルボキシル官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L¹-がコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、-Dのアミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、N末端アミン官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、C末端カルボキシル官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、-Dの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子にコンジュゲートしている。

ある特定の実施形態において、-L¹-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、カルボン酸、一級及び二級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン並びにアジリジンからなる群から選択される官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L¹-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、ヒドロキシル、一級及び二級アミン並びにグアニジンからなる群から選択される官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L¹-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、一級又は二級アミン官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L¹-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、一級アミン官能基を含む。

部分構造-L¹-が、PTHのアミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている場合、前記アミノ酸残基は、タンパク質構成アミノ酸残基及び非タンパク質構成アミノ酸残基からなる群から選択され得る。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHの非タンパク質構成アミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。そのような非タンパク質構成アミノ酸は、天然PTHの配列又はその断片には見られず、PTHのバリアント及び誘導体中にのみ存在することが理解される。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのタンパク質構成アミノ酸残基、例えば、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、前記アミノ酸は、リシン、アスパラギン酸、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、前記アミノ酸は、リシン、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのヒスチジンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのリシンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのトリプトファンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのセリンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのトレオニンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのチロシンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのアスパラギン酸の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのグルタミン酸の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのアルギニンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。全てのPTH部分構造は、これらのアミノ酸残基の全てを含み得るとは限らないことが理解される。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのN末端アミン官能基に、対応するアミン官能基によって直接的にコンジュゲートしているか、又は間接的にコンジュゲートしており、この場合、スペーサー部分構造が先ずアミン官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L¹-がコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのN末端アミン官能基に直接的にコンジュゲートしている。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのC末端官能基に、対応するカルボキシル官能基によって直接的にコンジュゲートしているか、又は間接的にコンジュゲートしており、この場合、スペーサー部分構造が先ずカルボキシル官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L¹-がコンジュゲートしている。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、PTHのN末端アミン官能基に直接的にコンジュゲートしている。

部分構造-L¹-は、可逆的であることを条件にいずれのタイプの結合によって-Dと連結されていてもよい。ある特定の実施形態において、-L¹-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、アミド、エステル、カルバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。これらの結合の一部は、それ自体は可逆的でないことがあること、しかし、本発明では-L¹-の隣接基がこれらの結合を可逆的にさせることが理解される。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、エステル結合によって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、カルバメート結合によって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、アシルグアニジンによって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L¹-は、アミド結合によって-Dと連結されている。

部分構造-L¹-は、薬物、すなわちPTHがその遊離形態で放出される可逆的リンカーであり、すなわち、痕跡を残さないリンカーである。好適な可逆的リンカー、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1及びWO 2013/024053 A1に開示されている可逆的リンカー部分構造などは、当技術分野において公知である。

ある特定の実施形態において、-L¹は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1及びWO 2013/160340 A1に記載されているような可逆的プロドラッグリンカーで-ある。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、WO 2009/095479 A2に開示されている。したがって、ある特定の実施形態において-L¹-は、式(II):

(式中、
破線は、PTH部分構造である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-、-O-、-C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-、-C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-、-C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-、-N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-、-C(R⁴R^4a)-O-、-O-C(R⁴R^4a)-、及び-C(R⁷R^7a)-からなる群から選択され、
X¹は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X²-は、-C(R⁸R^8a)-及び-C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-からなる群から選択され、
=X³は、=O、=S、及び=N-CNからなる群から選択され、
-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R⁸、-R^8a、-R⁹及び-R^9aは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、
-R³及び-R^3aは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、但し、-R³及び-R^3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp³混成炭素原子によって連結され、
-R⁷は、-N(R¹⁰R^10a)及び-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹からなる群から選択され、
-R^7a、-R¹⁰、-R^10a及び-R¹¹は、互いに独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、
場合により、ペアR^1a/-R^4a、-R^1a/-R^5a、-R^1a/-R^7a、-R^4a/-R^5a及び-R^8a/-R^9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R⁴/-R^4a、-R⁵/-R^5a、-R⁸/-R^8a及び-R⁹/-R^9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C_3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R^7a、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁸/-R⁹及び-R²/-R³のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、-R³/-R^3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、但し、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は-L²-Z又は置換基によって置き換えられず、ここで、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

ある特定の実施形態において、式(II)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(II)の-L¹-は、さらに置換されていない。

式(II)の-R³/-R^3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合している原子がsp³混成炭素原子である、そのような3～10員複素環のみが形成されうることが理解される。言い換えると、-R³/-R^3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成されるそのような3～10員複素環は、以下の構造を有する:

(式中、
破線は、-L¹-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3～10個の原子を含み、並びに
R^#及びR^##は、sp³混成炭素原子を表す)。

3～10員複素環がさらに置換されていてもよいことも理解される。

式(II)の-R³/-R^3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成される好適な3～10員複素環の例示的実施形態は、下記のものである:

(式中、
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択される)。

場合により、式(II)の-L¹-はさらに置換されていてもよい。一般に、切断の原則に影響を与えない限りいずれの置換基を使用してもよく、すなわち、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は置き換えられず、式(II)の部分構造

の窒素は、一級、二級又は三級アミンの一部のままであり、すなわち、-R³及び-R^3aは、互いに独立して-Hであるか、又はsp³混成炭素原子によって-N<と連結されている。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R¹又は-R^1aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R²又は-R^2aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R³又は-R^3aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁴は、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁵又は-R^5aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁶は、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁷又は-R^7aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁸又は-R^8aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁹又は-R^9aは、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、-R¹⁰は、-L²-Zで置換されている。ある特定の実施形態において、-R¹¹は、-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-及び-C(R⁷R^7a)-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R⁴R^4a)-である。ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R⁷R^7a)-である。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁷は、-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹である。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R^7aは、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R^7aは、-Hである。

ある特定の実施形態において、-R¹⁰は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R¹⁰は、メチルである。

ある特定の実施形態において、-R¹¹は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R¹¹は、-Hである。

ある特定の実施形態において、-R¹¹は、-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-N(R⁴)-である。

ある特定の実施形態において、-R⁴は、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-R⁴は、-Hである。

ある特定の実施形態において、式(II)のX¹は、Cである。

ある特定の実施形態において、式(II)の=X³は、=Oである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-X²-は、-C(R⁸R^8a)-である。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁸及び-R^8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R⁸及び-R^8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(II)の-R⁸と-R^8aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R¹及び-R^1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R¹及び-R^1aの少なくとも一方は、-Hであり、より好ましくは、式(II)の-R¹と-R^1aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R¹及び-R^1aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R¹と-R^1aの両方がメチルである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R²及び-R^2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R²及び-R^2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R²と-R^2aの両方がHである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R³及び-R^3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R³及び-R^3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R³はメチルであり、式(II)の-R^3aは-Hである。

ある特定の実施形態において、式(II)の-R³及び-R^3aは、両方とも-Hである。

ある特定の実施形態において、-Dは、アミド結合を形成することにより窒素によって式(II)の-L¹-と連結されている。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IIa-i):

(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁴及び-X²-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、但し式(IIa-i)中のアスタリスクが付いている水素は、-L²-Z又は置換基によって置き換えられない。

式(IIa-i)の-R³、-R^3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp³混成炭素原子によって連結されていることが理解される。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の部分構造-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R¹及び-R^1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R¹及び-R^1aの少なくとも一方は、メチルである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R¹と-R^1aの両方がメチルである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R⁴は、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R⁴は、-Hである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-X²-は、-C(R⁸R^8a)-である。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R⁸及び-R^8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R⁸及び-R^8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R⁸と-R^8aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R²及び-R^2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R²及び-R^2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R²と-R^2aの両方がHである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R³及び-R^3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R³及び-R^3aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R³と-R^3aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IIa-ii):

(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、及び-X²-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、但し式(IIa-ii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L²-Z又は置換基によって置き換えられない。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の部分構造-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-X²-は、-C(R⁸R^8a)-である。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R⁸及び-R^8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R⁸及び-R^8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R⁸と-R^8aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R²及び-R^2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R²及び-R^2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R²と-R^2aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R³及び-R^3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R³及び-R^3aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R³と-R^3aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IIa-ii'):

(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R²、-R^2a、-R^3a及び-X²-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、但し式(IIa-ii')中のアスタリスクが付いている水素は、-L²-Z又は置換基によって置き換えられない。

式(IIa-ii')の-R^3aが、-H以外である場合、それは、それが結合しているNに、SP³混成炭素原子によって連結されていることが理解される。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の部分構造-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-X²-は、-C(R⁸R^8a)-である。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R⁸及び-R^8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R⁸及び-R^8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R⁸と-R^8aの両方が-Hである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R²及び-R^2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R²及び-R^2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R²と-R^2aの両方がHである。

ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R^3aは、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R^3aは、-Hである。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IIa-iii):

(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、但し式(IIa-iii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L²-Z又は置換基によって置き換えられない。

式(IIa-iii)の-R³、-R^3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp³混成炭素原子によって連結されていることが理解される。

ある特定の実施形態において、式(IIa-iii)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(IIa-iii)の部分構造-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IIa-iii'):

(式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L²-への結合を示す)
を有し、
-L¹-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-iii')中のアスタリスクが付いている水素は、-L²-Z又は置換基によって置き換えられない。

式(IIa-iii')中のアスタリスクが付いている破線に隣接する窒素が、sp³混成炭素原子によって-L²-に連結されていることが理解される。

ある特定の実施形態において、式(IIa-iii')の部分構造-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、WO2016/ 020373A1に開示されている。したがって、ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(III):

(式中、
破線は、アミド又はエステル結合をそれぞれ形成することによる、PTHの部分構造である-Dの一級若しくは二級アミン又はヒドロキシルへの結合を示し、
-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³及び-R^3aは、互いに独立して、-H、-C(R⁸R^8aR^8b)、-C(=O)R⁸、-C≡N、-C(=NR⁸)R^8a、-CR⁸(=CR^8aR^8b)、-C≡CR⁸及び-Tからなる群から選択され、
-R⁴、-R⁵及び-R^5aは、互いに独立して、-H、-C(R⁹R^9aR^9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R⁶、-R^6a、-R⁷、-R^7a、-R⁸、-R^8a、-R^8b、-R⁹、-R^9a、-R^9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR¹⁰、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂N(R¹⁰R^10a)、-S(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b)、-SR¹⁰、-N(R¹⁰R^10a)、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R^10a、-N(R¹⁰)S(O)₂R^10a、-N(R¹⁰)S(O)R^10a、-N(R¹⁰)C(O)OR^10a、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b)、-OC(O)N(R¹⁰R^10a)、-T、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルからなる群から選択され、-T、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R¹¹で場合により置換されており、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-、及び-OC(O)N(R¹²)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R¹⁰、-R^10a、-R^10bは、独立して、-H、-T、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルからなる群から選択され、-T、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R¹¹で場合により置換されており、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-、及び-OC(O)N(R¹²)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R¹¹で場合により置換されており、
各-R¹¹は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR¹³、-OR¹³、-C(O)R¹³、-C(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂N(R¹³R^13a)、-S(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂R¹³、-S(O)R¹³、-N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、-SR¹³、-N(R¹³R^13a)、-NO₂、-OC(O)R¹³、-N(R¹³)C(O)R^13a、-N(R¹³)S(O)₂R^13a、-N(R¹³)S(O)R^13a、-N(R¹³)C(O)OR^13a、-N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、-OC(O)N(R¹³R^13a)、及びC_1-6アルキルから選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R¹²、-R^12a、-R¹³、-R^13a、-R^13bは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R³/-R^3a、-R⁶/-R^6a、-R⁷/-R^7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C_3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R¹/-R²、-R¹/-R³、-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R⁷、-R²/-R³、-R²/-R⁴、-R²/-R⁵、-R²/-R⁶、-R²/-R⁷、-R³/-R⁴、-R³/-R⁵、-R³/-R⁶、-R³/-R⁷、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁴/-R⁷、-R⁵/-R⁶、-R⁵/-R⁷、-R⁶/-R⁷のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
-L¹-は、-L²-Z'で置換されており、場合により、-L¹-は、さらに置換されており、ここで、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

式(III)の-L¹-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは、上に記載した通りである。

ある特定の実施形態において、式(III)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(III)の-L¹-は、さらに置換されていない。

-L¹-についてのより多くの実施形態は、欧州特許第1536334号B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2、及び米国特許第8,618,124号B2に開示されており、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。

-L¹-についてのより多くの実施形態は、米国特許第8,946,405号B2及び米国特許第8,754,190号B2に開示されており、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(IV):

(式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH₂からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R¹及び-R²の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO₂、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R³、-S(O)R³、-S(O)₂R³、及び-SR⁴からなる群から選択され、
-R¹及び-R²の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R³は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR⁹及び-N(R⁹)₂からなる群から選択され、
-R⁴は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R⁵は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R⁹は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH₂-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R¹とR²が一緒になって、3～8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R⁹は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、前記-L¹-はさらに置換されており、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

専ら式(IV)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
ここで使用する用語「アルキル」は、炭素1～8個、又は一部の実施形態では炭素原子1～6個又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。

用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びこれらに類するものをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を含む。

用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。

用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。

用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3～7個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。

場合によっては、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキレン結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。

用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。

用語「複素環式環」は、3～7個の炭素原子と少なくとも1個のN、O又はS原子とを含む、4～8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基である。

環系が場合により置換されているとき、好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又はさらなる環からなる群から選択され、これらの各々は、場合によりさらに置換されている。上記のものを含むいずれかの基に対する任意選択の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR₂、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR₂、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂が挙げられ、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する。

ある特定の実施形態において、式(IV)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

-L¹-についての別の実施形態は、WO2013/036857A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L¹-は、式(V):

(式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R¹は、場合により置換されているC₁-C₆直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR⁵ ₂からなる群から選択され、
-R²は、-H、場合により置換されているC₁-C₆アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R³は、-H、場合により置換されているC₁-C₆アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R⁴は、-H、場合により置換されているC₁-C₆アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R⁵は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC₁-C₆アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は一緒になる場合、2つの-R⁵がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、前記-L¹-はさらに置換されており、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

専ら式(V)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルが飽和炭化水素であり、アルケニルが1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、及びアルキニルが1以上の炭素-炭素三重結合を含む、炭素1～8個、又は1～6個、又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含む。別段の指定がない限り、これらは1～6個のCを含有する。

「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニンなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。

用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、Cl、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケテン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールをはじめとする縮合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。

ある特定の実施形態において、式(V)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

-L¹-についての別の実施形態は、米国特許第7,585,837号B2に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L¹-は、式(VI):

(式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R¹及びR²は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO₃H、-SO₂NHR⁵、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO₃H₂及びOPO₃H₂からなる群から選択され、
R³、R⁴及びR⁵は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)を有し、
前記-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、前記-L¹-はさらに置換されており、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

式(VI)の好適な置換基は、アルキル(例えば、C_1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C_2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C_2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4～7員複素環)又はハロゲン部分構造である。

専ら式(VI)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1～8個、好ましくは1～4個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6～10個のアリール基、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。

ある特定の実施形態において、式(VI)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

-L¹-についての別の実施形態は、WO2002/089789A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L¹-は、式(VII):

(式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L₁は、二官能性結合基であり、
Y₁及びY₂は、独立して、O、S又はNR⁷であり、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、独立して、水素、C_1-6アルキル、C_3-12分岐アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_1-6置換アルキル、C_3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C_1-6ヘテロアルキル、置換C_1-6ヘテロアルキル、C_1-6アルコキシ、フェノキシ及びC_1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分構造であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分構造、疎水性部分構造、又はこれらの組合せであり、
Yは、0又は1である)
を有し、
前記-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、前記-L¹-はさらに置換されており、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体である。

専ら式(VII)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C_3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖状、分岐、置換C_1-12アルキルを含むと解されるものとする。

用語「置換されている」は、官能基又は化合物に含有される1個以上の原子を付加させること及び1個以上の異なる原子で置き換えることを含むと解されるものとする。

置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、4-クロロシクロヘキシルなどの部分構造を含み、アリールは、ナフチルなどの部分構造を含み、置換アリールは、3-ブロモ-フェニルなどの部分構造を含み、アラルキルは、トルイルなどの部分構造を含み、ヘテロアルキルは、エチルチオフェンなどの部分構造を含み、置換ヘテロアルキルは、3-メトキシチオフェンなどの部分構造を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分構造を含み、及びフェノキシは、3-ニトロフェノキシなどの部分構造を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むと解されるものとする。

ある特定の実施形態において、式(VII)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、式(VIII)のサブ構造

(式中、
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L¹-の残部への結合を示す)
を含み、
-L¹-は、-L²-Zで置換されており、場合により、-L¹-はさらに置換されており、ここで、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、式(IX)のサブ構造

(式中、
アスタリスクが付いている破線は、カルバメート結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素原子への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L¹-の残部への結合を示す)
を含み、
-L¹-は、-L²-Z'で置換されており、場合により、-L¹-はさらに置換されており、ここで、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体である。

ある特定の実施形態において、式(IX)の-L¹-は、1つの部分構造-L²-Zで置換されている。

ある特定の実施形態において、式(IX)の-L¹-は、さらに置換されていない。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、WO2020/206358 A1に開示されている構造を有する。したがって、ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-は、式(X):

(式中、
印の付いていない破線は、-Dへの結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L²-Zへの結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数であり、
-R¹及び-R²は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、-R¹又は-R²の少なくとも一方は、電子求引基であり、
各-R⁴は、独立してC₁-C₃アルキルであるか、又は2つの-R⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、
-Y-は、-Dが、アミンによって連結されている薬物部分である場合、存在せず、又は-Y-は、-Dが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール若しくは非塩基性アミンによって連結されている薬物部分である場合、-N(R⁶)CH_2-であり、-R⁶は、場合により置換されているC₁-C₆アルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである)
を有する。

ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1、2及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、0、1、2及び3からの整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、2である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、3である。

ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子求引基は、-CN、-NO₂、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-COR³、-SOR³、又は-SO₂R³からなる群から選択され、-R³は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR⁸若しくは-NR⁸ ₂(ここで、各-R⁸は、独立して、-H若しくは場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R⁸基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する)、又は-SR⁹(ここで、-R⁹は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)である。

ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子求引基は、-NO₂である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、6～10個の炭素を含む、場合により置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、場合により置換されているフェニル、ナフチル又はアントラセニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、場合により置換されているピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル又はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、-COR³、-SOR³、又は-SO₂R³であり、-R³は、-Hであるか、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR⁸又は-NR⁸ ₂であり、各-R⁸は、独立して、-Hであるか、若しくは1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであり、又は両方の-R⁸基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の電子吸引基は、-SR⁹であり、-R⁹は、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである。

ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹又は-R²の少なくとも一方は、-CN、-SOR³又は-SO₂R³である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の少なくとも一方は、-CN又は-SO₂R³である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の少なくとも一方は、-CN又は-SO₂R³であり、-R³は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、又は-NR⁸ ₂である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R¹及び-R²の少なくとも一方は、-CN、-SO₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₃、-SO₂で置換されているフェニル、-SO₂及び-Clで置換されているフェニル、-SO₂N(CH₂CH₂)₂O、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、又は-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂である。

ある特定の実施形態において、式(X)の各-R⁴は、独立して、C₁-C₃アルキルである。ある特定の実施形態において、両方の-R⁴がメチルである。

ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は、存在しない。ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は、-N(R⁶)CH₂-である。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-CNであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹がSO₂CH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が、-SO₂で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が、-SO₂及び-Clで置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂Oであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂CH(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが1であり、-R¹が、-SO₂及び-CH₃で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-CNであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹がSO₂CH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が、-SO₂で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が、-SO₂及び-Clで置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂Oであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂CH(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが2であり、-R¹が、-SO₂及び-CH₃で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。

ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-CNであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹がSO₂CH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が、-SO₂で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が、-SO₂及び-Clで置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂)₂Oであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂CH(CH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂であり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L¹-は、式中のnが3であり、-R¹が、-SO₂及び-CH₃で置換されているフェニルであり、-R²が-Hであり、-R⁴が-CH₃である、式(X)を有する。

専ら式(X)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:

用語「アルキル」は、炭素原子1～20個、1～12個、1～8個、1～6個、又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルキルは、直鎖状であるか又は分岐している。直鎖又は分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが挙げられる。ある特定の実施形態において、アルキルは、環状である。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、及びシクロへキシルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、及びシクロブトキシをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を指す。

用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。

用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。

用語「アリール」は、基、例えば、フェニル、ナフチル及びアントラセニルをはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を指す。用語「ヘテロアリール」は、基、例えば、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、及びインデニルをはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を指す。

ある特定の実施形態において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキル結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを指す。

用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、3～15員芳香族又は非芳香族環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基が挙げられる。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、非芳香族である。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、芳香族である。

用語「場合により置換されている」は、基が非置換であることもあり、又は同じであっても異なっていてもよい置換基1つ以上(例えば、1、2、3、4若しくは5つ)により置換されていることもあることを指す。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CN、-OR^aa、-SR^aa、-NR^aaR^bb、-NO₂、-C=NH(OR^aa)、-C(O)R^aa、-OC(O)R^aa、-C(O)OR^aa、-C(O)NR^aaR^bb、-OC(O)NR^aaR^bb、-NR^aaC(O)R^bb、-NR^aaC(O)OR^bb、-S(O)R^aa、-S(O)₂R^aa、-NR^aaS(O)R^bb、-C(O)NR^aaS(O)R^bb、-NR^aaS(O)₂R^bb、-C(O)NR^aaS(O)₂R^bb、-S(O)NR^aaR^bb、-S(O)₂NR^aaR^bb、-P(O)(OR^aa)(OR^bb)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールが挙げられ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールは、各々独立して、-R^ccによって場合により置換されており、-R^aa及び-R^bbは、各々独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、若しくはアリールであるか、又は-R^aa及び-R^bbは、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ若しくは-CNによって場合により置換されており、各-R^ccは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、-CN、又は-NO₂である。

-L²-は、化学結合又はスペーサー部分構造である。

ある特定の実施形態において、-L²-は、化学結合である。

ある特定の実施形態において、-L²-は、スペーサー部分構造、例えば、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分構造であり、ここで、
-T-、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、及び-OC(O)N(R^y3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-R^y1及び-R^y1aは、互いに独立して、-H、-T、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルからなる群から選択され、-T、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-、及び-OC(O)N(R^y4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、
各R^y2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)、及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a及び-R^y5bは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。

ある特定の実施形態において、-L²-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルから選択され、ここで、
-T-、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、C_1-20アルキル、C_2-20アルケニル、及びC_2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、及び-OC(O)N(R^y3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-R^y1及び-R^y1aは、互いに独立して、-H、-T、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、-T、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、及びC_2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、及びC_2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-、及び-OC(O)N(R^y4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、
-R^y2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)、及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a及び、-R^y5bは、互いに独立して、-H及びC_1--6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。

ある特定の実施形態において、-L²-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2～50アルキニルから選択され、ここで、-T-、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R^y2で場合により置換されており、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル及びC_2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、及び-OC(O)N(R^y3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-R^y1及び-R^y1aは、互いに独立して、-H、-T、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
各-R^y2は、独立して、ハロゲン及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、
各-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a及び-R^y5bは、互いに独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、前記C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。

ある特定の実施形態において、-L²-は、-O-、-T-及び-C(O)N(R^y1)-から独立して選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC_1-20アルキル鎖であり、該C_1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(R^y6R^y6a)から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、前記-R^y1、-R^y6、-R^y6aは、独立して、H及びC_1-4アルキルからなる群から選択され、前記Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、-L²-は、14g/mol～750g/molの範囲内の分子量を有する。

ある特定の実施形態において、-L₂-は、以下のものから選択される部分構造を含む:

(式中、
破線は、-L²-、-L¹及び/又は-Zの残部への結合をそれぞれ示し、
-R及び-R^aは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択される)。

ある特定の実施形態において、-L²-は、1～20原子の鎖長を有する。

部分構造-L²-に関して本明細書において使用する用語「鎖長」は、-L¹-と-Z間の最短連結部に存在する-L²-の原子数を指す。

ある特定の実施形態において、-L²-は、式(i)

(式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L¹-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Zへの結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、場合により、この式(i)の部分構造はさらに置換されている。

ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6、7、8及び9からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、4、5、6又は7である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、4である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、5である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、6である。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-L²-は、以下のものからなる群から選択される:

(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Zへの結合を示す)。

ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-L²-は、式(IIca-i)を有する。ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-L²-は、式(IIca-ii)を有する。ある特定の実施形態において、部分構造-L¹-L²-は、式(IIcb-iii)を有する。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、x=1である式(Ia)を有する。

-Zは、C_8-24アルキル、又はポリマー部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、ポリマー部分構造、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、5～200kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、8～100kDa、例えば10～80kDa、例えば12～60kDa、例えば15～40kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、約40kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、-Zは、タンパク質を含む。好ましいタンパク質は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0035101号A1に記載されているような絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ポリペプチド、アルブミン、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011123813 A2に記載されているようなXTEN配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/144756 A1に記載されているようなプロリン/アラニンランダムコイル配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1及びWO 2013/024049 A1に記載されているようなプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列、並びにFc融合タンパク質からなる群から選択される。

一実施形態において、-Zは、ポリサルコシンである。別の好ましい実施形態において、-Zは、ポリ(N-メチルグリシン)を含む。特に好ましい実施形態において、-Zは、ランダムコイルタンパク質部分構造を含む。1つの好ましい実施形態において、-Zは、少なくとも1つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。

ある特定の実施形態では、-Zは、脂肪酸誘導体、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/027978 A2及びWO 2014/060512 A1に開示されているような脂肪酸誘導体を含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、ヒアルロン酸系ポリマーである。

ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2012/02047 A1に開示されているような担体である。

ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2013/024048 A1に記載されているような担体である。

ある特定の実施形態において、-Zは、PEG系ポリマー、例えば、直鎖、分岐又はマルチアームPEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、直鎖状PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、マルチアームPEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、少なくとも4本のPEG系アームを有するマルチアームPEG系ポリマーである。

ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、多数の部分構造-L²-L¹-Dと連結されており、各部分構造-L²-L¹-Dは、ある特定の実施形態ではアームの末端と、ある特定の実施形態ではアームの末端と連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16の部分構造-L²-L¹-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、6又は8つの部分構造-L²-L¹-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、4又は6つの部分構造-L²-L¹-Dと連結されており、ある特定の実施形態では、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4又は6つの部分構造-L²-L¹-Dと連結されており、ある特定の実施形態では、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4つの部分構造-L²-L¹-Dと連結されている。

ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、例えばJenKem Technology、USAの製品リスト(2014年12月18日にhttp://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspxからのダウンロードにより入手したもの)に列挙されているような、マルチアームPEG誘導体、例えば、4アーム-PEG誘導体、特にペンタエリトリトールコアを含む4-アーム-PEG、ヘキサグリセリンコアを含む8アーム-PEG誘導体、及びトリペンタエリトリトールコアを含む8アーム-PEG誘導体である。ある特定の実施形態において、水溶性PEG系担体-Zは、
ペンタエリトリトールコアを含む4アームPEGアミン:

(nは、20～500の範囲である)、
ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEGアミン:

(nは、20～500の範囲であり、
R=ヘキサグリセリン又はトリペンタエリトリトールコア構造)、及び
ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含む6アームPEGアミン:

(nは、20～500の範囲であり、
R=ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含むこと)
から選択される部分構造を含み、これらの式中の破線は、PTH化合物の残部への結合を示す。

ある特定の実施形態において、-Zは、分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1、2、3、4、5又は6つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1、2又は3つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、2つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、3つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。

ある特定の実施形態において、分岐点は、-N<、-CH<及び>C<からなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、そのような分岐PEG系部分構造-Zは、少なくとも10kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa～500kDaの範囲、例えば10kDa～250Daの範囲、例えば10kDa～150kDaの範囲、例えば12kDa～100kDaの範囲、例えば15kDa～80kDaの範囲の分子量を有する。

ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa～80kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、分子量は、約10kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約20kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約30kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約40kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約50kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約60kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約70kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約80kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、約40kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、-Zは、下記の部分構造を含む:

ある特定の実施形態において、-Zは、アミド結合を含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、下記の式(a)の部分構造を含む:

(式中、
破線は、-L²-への又は-Zの残部への結合を示し、
BP^aは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BP^aが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BP^aが>C<である場合1であり、
-S^a-、-S^a'-、-S^a''-及び-S^a'''-は、独立して、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルからなる群から選択され、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R¹で場合により置換されており、C_1-50アルキル、C_2-50アルケニル、及びC_2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-、及び-OC(O)N(R²)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C_3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R¹で場合により置換されており、
各R¹は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)、及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R²、-R^2a、-R³、-R^3a及び-R^3bは、独立して、-H及びC_1-6アルキルからなる群から選択され、C_1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、独立して、高分子部分である)。

ある特定の実施形態において、式(a)のBP^aは、-N<である。

ある特定の実施形態において、式(a)のBP^aは、>C<である。

ある特定の実施形態において、式(a)のBP^aは、-CR<である。ある特定の実施形態において、-Rは、-Hである。したがって、式(a)のaは、0である。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a-は、化学結合である。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a-は、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、場合により、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、及び-OC(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が割り込んでおり、ここで、-T-は、3～10員ヘテロシクリルであり、-R⁴及び-R^4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a-は、C_1-10アルキルからなる群から選択され、これには、-T-、-C(O)N(R⁴)-及び-O-からなる群から選択される1つ以上の化学基が割り込んでいる。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a'-は、化学結合である。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a'-は、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、場合により、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、及び-OC(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が割り込んでおり、ここで、-R⁴及び-R^4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。好ましくは、式(a)の-S^a'-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a''-は、化学結合である。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a''-は、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、場合により、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、及び-OC(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が割り込んでおり、ここで、-R⁴及び-R^4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a'''-は、化学結合である。

ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a'''-は、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルからなる群から選択され、このC_1-10アルキル、C_2-10アルケニル及びC_2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、及び-OC(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R⁴及び-R^4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-S^a'''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R⁴)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、独立して、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、独立して、PEG系部分構造を含む。ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、独立して、少なくとも20%PEGを含む、少なくとも30%を含む、少なくとも40%PEGを含む、少なくとも50%PEGを含む、少なくとも60%PEGを含む、少なくとも70%PEGを含む、少なくとも80%PEGを含む、又は少なくとも90%PEGを含む、PEG系部分構造を含む。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、独立して、5kDa～50kDaの範囲、5kDa～40kDaの範囲、7.5kDa～35kDaの範囲、7.5～30kDaの範囲、又は10～30kDaの範囲の分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約5kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約7.5kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約10kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約12.5kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約15kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、式(a)の-P^a'、-P^a''及び-P^a'''は、約20kDaの分子量を有する。

ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の1つの部分構造を含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の2つの部分構造を含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の3つの部分構造を含む。

ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造である。

ある特定の実施形態において、-Zは、下記の式(b)の部分構造を含む:

(式中、
破線は、-L²-への又は-Zの残部への結合を示し、
m及びpは、互いに独立して、150～1000の範囲の整数、好ましくは150～500の範囲の整数、より好ましくは200～500の範囲の整数、最も好ましくは400～500の範囲の整数である)。

ある特定の実施形態において、式(b)のm及びpは、同じ整数である。

ある特定の実施形態において、式(b)のm及びpは、約450である。

ある特定の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造である。

PTH化合物の総質量は、ある特定の実施形態では、少なくとも10kDa、例えば少なくとも12kDa、例えば少なくとも15kDa、例えば少なくとも20kDa又は例えば少なくとも30kDaであり、その総質量は、好ましくは、最大で250kDa、例えば、最大で200kDa、180kDa、150kDa又は100kDaである。PTH化合物が、水不溶性である場合、意味ある分子量上限値を得ることはできないことが理解される。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、式(IIf-i)を有する:

(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造

への結合を示し、
式中、
m及びpは、独立して、400～500の範囲の整数である)。

ある特定の実施形態において、式(IIf-i)のm及びpは、同じ整数である。ある特定の実施形態において、式(IIf-i)のm及びpは、420～480の範囲である。ある特定の実施形態において、式(IIf-i)のm及びpは、430～470の範囲である。ある特定の実施形態において、式(IIf-i)のm及びpは、440～460の範囲である。

ある特定の実施形態では、-Dは、PTH部分構造のN末端アミン官能基によって式(IIf-i)のPTHプロドラッグに結合されている。

ある特定の実施形態において、式(IIf-i)の-Dは、PTH 1-34であり、すなわち、配列番号51の配列を有する。

ある特定の実施形態において、PTH化合物の残留活性は、10%未満、例えば1%未満、例えば0.1%未満、例えば0.01%未満、例えば0.001%未満、ある特定の実施形態では0.0001%未満である。

本明細書において使用する用語「残留活性」は、対応する遊離PTHによって示される活性に対しての、PTH部分構造が担体に結合しているPTH化合物によって示される活性を指す。この文脈での「活性」は、cAMPを生じさせるようなアデニル酸シクラーゼの活性化、分子内カルシウムを生じさせるようなホスホリパーゼCの活性化、又は破骨細胞上の(RANK(核内因子kBの受容体活性化因子)と結合する)RANKLの骨芽細胞発現の活性化をもたらす、PTH/PTHrP1受容体の活性化ドメインとの結合を指す。本発明の使用のためのPTHプロドラッグの残留活性の測定は、ある特定の量のPTHがPTH化合物から放出されるのに時間がかかり、そのような放出PTHによってPTH化合物の測定結果がゆがめられ得ることが理解される。したがって、薬物部分構造、この場合はPTHが不可逆的に、すなわち安定的に、担体と結合しているコンジュゲートであって、残留活性を測定することになるPTH化合物の構造に可能な限り近似しているコンジュゲートを用いて、そのような化合物の残留活性を試験するのが慣例である。

ある特定の実施形態において、PTH化合物は、本明細書に記載するようなPTH化合物を少なくとも1つ含む医薬組成物の形態で投与される。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、pH3～pH8の範囲のpHを有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、pH4～pH6の範囲のpHを有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、pH4～pH5の範囲のpHを有する。

ある特定の実施形態において、医薬組成物は、液体又は懸濁組成物である。医薬組成物は、PTH化合物が水溶性である場合には液体組成物であり、PTH化合物が水不溶性である場合には懸濁製剤であることが理解される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、患者に投与する前に再構成される乾燥製剤である。
そのような液体、懸濁、乾燥又は再構成医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定剤、吸収抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。ある特定の実施形態において、少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。抑酸剤、例えばMg(OH)₂又はZnCO₃も使用されることがある;
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じうる疼痛を最小にするためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285～315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
(iii)保存薬及び/又は抗菌薬:複数回投与用非経口製剤には注射によって感染する患者のリスクを最小にするために十分な濃度の保存薬の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存薬としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤とタンパク質の直接結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン;糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース;ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール;塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA、六リン酸塩;配位子、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど);他の塩又は有機分子、例えば、フェノール系誘導体でありうる。加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用されることもある;
(v)吸収抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
(vi)酸化防御剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE。キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用されることがある;
(vii)増粘剤又は粘度増加剤:懸濁液の場合、バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁剤をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対して小さい力に)するために使用される。好適な増粘剤又は粘度増加剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C);コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム;ヒドロキシアパタイトゲル;リン酸三カルシウムゲル;キサンタン;カラギーナン、例えば、Satia gum UTC 30;脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー;ポロキサマー;ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロック(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック;ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー;ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB);デキストラン又はその誘導体;デキストランとPEGの組合せ;ポリジメチルシロキサン;コラーゲン;キトサン;ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体;ポリアルキルイミド;ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA));ポリビニルピロリドン(PVP);グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン;疎水性Aブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)と親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとで構成されている、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。そのようなブロックコポリマー及び上述のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動(投与を助長するように室温では流動状態、及び注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
(viii)展着又は拡散剤:間質腔内の細胞外マトリックスの成分(例えば、これに限定されるものではないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する。展着剤、例えば、これに限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。ヒアルロン酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。

副甲状腺機能亢進症の治療は、PTH化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む。様々な用量調整スキームが適している。ある特定の実施形態において、患者を標準治療から徐々に離脱させることは、経口投与される活性ビタミンDの段階的低減に続いての完全な排除、続いて、経口投与されるカルシウムの段階的低減に続いての完全な排除を含む。一部の患者の食事では、例えばラクトース不耐性患者の場合にそうであり得るように、カルシウムの十分な栄養摂取量(通常は、1日にカルシウム≦750mgと考えられる)を得ることができないことが理解される。これらの患者は、経口カルシウムサプリメントの摂取を、例えば、カルシウム、例えばカルシウム錠の形態のカルシウム、の1日1回の経口投与の形で継続する。しかし、このカルシウムサプリメントは、副甲状腺機能低下症の治療とは関係なく、健康な対象にとっても一般的なことである。

ある特定の実施形態において、用量調整スキームは、以下の通りである(正常な血清中カルシウムレベルの維持、及び低カルシウム血症がないことを仮定して):
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる(例えば、BID摂取する場合には1日の2回目の用量をスキップし、TID摂取する場合には1日の最後の用量をスキップし、又はアルファカルシドール≧1.0μgの1日1回用量を≧0.5μg低減させる)、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム補給を50%減少させる、
(iv)9～10日目:1日の栄養カルシウムが750mg/日を超えた場合にはカルシウムサプリメントを中止し、1日の栄養カルシウム摂取量が<750mg/日であった場合にはRDAを達成するためのカルシウムサプリメントを医師の指示で維持することができる。

ある特定の実施形態において、用量調整スキームは、以下の通りである(正常な血清中カルシウムレベルの維持、及び低カルシウム血症がないことを仮定して):
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる(例えば、BID摂取する場合には1日の2回目の用量をスキップし、TID摂取する場合には1日の最後の用量をスキップし、又はアルファカルシドール≧1.0μgの1日1回用量を≧0.5μg低減させる)、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム≦2000mg/日を摂取している場合にはカルシウムを≧50%(≧400mg/日)減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる、
(iv)9～10日目:カルシウム≦2000mg/日を用いている場合には中止する^*か又は≦500mg/日に減少させ(^*食事性カルシウム<750mg/日の場合にはカルシウムを400若しくは500mg/日で維持する)、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる。

1日1回の投与のためのPTH化合物の用量は、本明細書中の他の箇所で開示する通りである。初回用量が高すぎた又は低すぎた場合には用量調整スキームのある特定のステップを異なる用量で反復しなければならないこともあることが理解される。

材料
化合物1は、以下の構造を有する:

(式中、PTH(1-34)部分構造は、配列番号51の配列を有し、N末端アミンの窒素によってアミド結合を形成することによりPTH化合物の残部に結合している)。PTH(1-34)の直ぐ左側の窒素はN末端アミンの窒素に相当することが理解される。

化合物1は、化合物18についてWO 2018/060312 A1に記載されている方法から得ることができる。化合物1は、「TransCon PTH」としても公知である。

[実施例1]
ヒト治験参加者を次の4群のうちの1つに無作為に割り当てた:化合物1の固定用量を投与する3つの群、及びプラセボを投与する1つの群。化合物1又はプラセボを、充填済み注射ペンを使用して皮下注射として投与した。治験の参加者も彼らの医師も、各群に割り当てられたのが誰であるのかを知らなかった。4週間後、治験参加者は、延長研究の一部としてこの治験への参加を継続する資格があった。延長中は、全ての治験参加者に化合物1を彼らの個々の必要に応じて調整した用量で投与した。

この治験の二重盲検、プラセボ対照、平行群治療期間は、世界中の最大おおよそ40カ所から、術後HP又は自己免疫性、遺伝性若しくは特発性HPのいずれかを少なくとも26週間有するおおよそ55名の成人男性及び成人女性を登録するように設計した。ClinicalTrials.gov識別子:NCT04009291

対象を無作為に次の4つの治療群に分けた(1:1:1:1):
- 化合物1 15μg/日^*
- 化合物1 18μg/日^*
- 化合物1 21μg/日^*
- 化合物1のプラセボ(賦形剤の溶液)
(^*化合物1の用量は、PTH当量で測定した、投与したPTH(1-34)の用量を指す)。

盲検を維持するために、15、18及び21μg/日の用量を模倣するようにプラセボ群を無作為に3群にさらに分けた(1:1:1)。

対象は、4週間盲検治療期間を通して研究対象薬物の同じ用量を維持した。盲検治療期間の完了成功後、対象は、非盲検延長期間に入り、この期間では全ての対象に化合物1を投与した。

全ての研究は、各対象の参加が、最大おおよそ4週間のスクリーニング期間を加えて最大58週間続き得るように設計した。
- スクリーニング期間(サプリメント最適化):最大おおよそ4週間
- 盲検治療期間(SOC最適化で安定している化合物1用量):4週間
- 延長期間(非盲検化合物1治療):最大で、最初の14週間の化合物1用量調整及びSOC最適化におおよそ40週間の安定した投与が続く、54週間。

用量調整スキーム(正常な血清中カルシウムレベルの維持を仮定して)
・来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる(例えば、BID摂取する場合には1日の2回目の用量をスキップし、TID摂取する場合には1日の最後の用量をスキップし、又はアルファカルシドール≧1.0μgの1日1回用量を≧0.5μg低減させる)、
・3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
・6～7日目:活性ビタミンDを用いている場合には活性ビタミンDを中止し、活性ビタミンDをやめてカルシウム≦2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧50%(≧400mg/日)減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる、
・9～10日目:活性ビタミンDを用いている場合には活性ビタミンDを中止し、活性ビタミンDをやめてカルシウム≦2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを中止する^*か又は≦500mg/日に減少させ(^*食事性カルシウム<750mg/日の場合にはカルシウムを400若しくは500mg/日で維持する)、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる。

結果
非盲検延長での4週間の経過観察を完了した最初の8名の対象に関する予備データは、全ての対象が標準治療から完全に離脱し、8名中8名の対象が活性ビタミンDをもはや必要としないことを実証した。7/8名の対象は、カルシウム補給をもはや必要としなかった。1名の対象は、カルシウムの1日あたりの推奨摂取量に達するようにカルシウムの1日あたりの食事補給用量<500mgを摂取し続けた。

全データ、4週間固定用量期間:この治験からの59名全ての対象が、用量を最適化させない最初の固定用量の4週間を完了した。化合物1に無作為に割り当てた患者は、経口活性ビタミンDを中止することができた。同様に、これらの患者は、経口カルシウムの治療用量を停止することができ、化合物1の4週間の投与後に経口カルシウム摂取量をベースラインの2213mg/日の平均値から560mg/日の平均値に低減させた。対照的に、プラセボを投与した患者は、標準治療を中止することができず、経口活性ビタミンDのベースラインでの1.1ug/日から4週間の時点での0.9ug/日への低減があり、経口カルシウムサプリメントをベースラインでの1685mg/日から4週間の時点での1368mg/日へと低減させた。

全データ、26週間: 59名全ての対象は、最初の4週間の期間を完了し、非盲検延長(OLE)への参加を継続し、対象58名は、6カ月を超えてOLEへの参加を継続した(1名の治験中止は、安全性又は有効性とは無関係であった)。化合物1で治療した患者は、経口カルシウム摂取量を低減し続け、経口カルシウム摂取量が26週目には平均294mg/日に下がった。さらに、平均24時間uCaは、正常なsCaを維持しつつ、sP及びCaxPを低減させながら、26週目までに415mg/24時間のベースライン平均値から178mg/24時間へと減少した(n=44)。重要なこととして、ER/緊急治療のための来院及び/又は入院につながる高又は低カルシウム血症に関連するPTH治療創発的有害事象があった対象はいなかった。

[実施例2]
実施例1で説明したヒト治験参加者への化合物1の投与は、SF-36についての二重盲検治験でプラセボと比較して統計的に有意な改善をもたらした。SF-36調査は、36の質問からなり、結果を身体的コンポーネントサマリー(PCS)及び精神的コンポーネントサマリー(MCS)にまとめる。ベースラインで、全ての対象は、平均より低いSF-36スコアを有した。PCS及びMCSの統計的に有意な、臨床的に意味のある改善が、第2相治験の4週間二重盲検対照部において認められた。PCSスコアについては、規範的スコアリングシステムを使用して、一般集団及びANCOVAモデルの規範として50のスコアを用いて、化合物1を投与した対象は、プラセボについての平均-0.69ポイント減少と比較して平均4.5ポイント増加を実証した。プラセボ調整後の平均差は、0.013のp値で5.2ポイントである。PCSについての最小重要差は、2ポイントである。

精神的コンポーネントサマリースコアについては、化合物1を投与した対象は、プラセボについての平均-3.8ポイント減少と比較して平均6.0ポイント増加を実証した。0.0003のp値で平均9.8ポイントの、プラセボ調整後の差。MCSについての最小重要差は、3ポイントである。

全データ、26週間:59名全ての対象は、最初の4週間の期間を完了し、非盲検延長(OLE)への参加を継続した。58名の対象は、6カ月を超えてOLEへの参加を継続している(1名の治験中止は、安全性又は有効性とは無関係であった)。全てのSF-36サマリー及びドメインについての平均スコアは、ベースラインでの正常値未満から正常範囲内へ、26週目までに増加した。HPES症状及び効果スコアは、化合物1を投与した患者、及び化合物1に切り替えたプラセボ対象について、26週まで継続的に改善した。詳細を表1に示す。化合物1は、良好な耐容性を示し続け、治療に関連する重篤又は重度の有害事象はなかった。

[実施例3]
59名全ての対象は、最初の4週間の期間を完了し、非盲検延長(OLE)への参加を継続した。58名の対象は、6カ月を超えてOLEへの参加を継続している(1名の治験中止は、安全性又は有効性とは無関係であった)。ベースラインで、骨代謝回転の欠如に起因して、腰椎、大腿骨頸部及び股関節の平均BMD Zスコアが上昇した。化合物1での治療に伴って、BMD平均Zスコアは、表2に示すように26週目には正常化に向かう傾向があった。

略号
BID 1日2回(bis in die)、すなわち、1日2回(twice a day)
HP 副甲状腺機能低下症
PTH 副甲状腺ホルモン
RDA 1日あたりの推奨摂取量/推奨栄養所要量
sCA 血清カルシウム
SOC 標準治療
TID 1日3回(ter in die)、すなわち、1日3回(three times a day)

略号
BID 1日2回(bis in die)、すなわち、1日2回(twice a day)
HP 副甲状腺機能低下症
PTH 副甲状腺ホルモン
RDA 1日あたりの推奨摂取量/推奨栄養所要量
sCA 血清カルシウム
SOC 標準治療
TID 1日3回(ter in die)、すなわち、1日3回(three times a day)
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
副甲状腺機能低下症の治療における使用のためのPTH化合物であって、治療が、PTH化合物を患者に1日1回投与すること及びPHT化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む、PTH化合物。
（実施形態２）
患者が、PTH化合物の初回用量が投与された時点から3週間以内に標準治療から徐々に離脱される、実施形態1に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態３）
患者が、PTH化合物の初回用量が投与された時点から2週間以内に標準治療から徐々に離脱される、実施形態1～3のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態４）
PTH化合物の1日1回用量が31μg/日を下回る、実施形態1～3のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態５）
PTH化合物の1日1回用量が、15mg/日、18μg/日及び21μg/日から選択される、実施形態1～4のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態６）
患者がヒト患者である、実施形態1～5のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態７）
投与が皮下注射による投与である、実施形態1～6のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態８）
投与がペン型注射器での投与である、実施形態1～7のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態９）
患者を標準治療から徐々に離脱させることが、
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム補給を50%減少させる、
(iv)9～10日目:1日の栄養カルシウムが750mg/日を超えた場合にはカルシウムサプリメントを中止し、1日の栄養カルシウム摂取量が<750mg/日であった場合にはRDAを達成するためのカルシウムサプリメントを医師の指示で維持することができる
という用量調整スキームに従って行われる、実施形態1～7のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１０）
患者を標準治療から徐々に離脱させることが、
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム≦2000mg/日を摂取している場合にはカルシウムを≧50%(≧400mg/日)減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる、
(iv)9～10日目:カルシウム≦2000mg/日を用いている場合には中止し、食事性カルシウム<750mg/日の場合にはカルシウムを400若しくは500mg/日で維持するか又は≦500mg/日に減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる
という用量調整スキームに従って行われる、実施形態1～8のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１１）
PTH化合物の初回用量の投与の4週間後、ショートフォーム-36身体的コンポーネントサマリーの、SF-36精神的コンポーネントサマリーの、又はSF-36 PCSとSF-36 MCSの両方の、統計的に有意な変化が達成される、実施形態1～10のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１２）
PTH化合物が、少なくとも1つの部分構造-L ¹ -L ² -を介して少なくとも1つの部分構造Zにコンジュゲートしている少なくとも1つの部分構造-Dを含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であり、-Dと-L ¹ -の間の結合が可逆的であり、部分構造-L ² -がZにコンジュゲートしており、各-Dが、独立して、PTH部分構造であり、各-L ¹ -が、独立して、可逆的リンカー部分構造であり、各-L ² -が、独立して、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、各Zが、独立して、ポリマー部分構造又はC _8-24 アルキル部分構造である、実施形態1～11のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１３）
PTH化合物が、配列番号51の配列を有するPTH部分構造を含む、実施形態1～12のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１４）
PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物

(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L ¹ -は、PTHの官能基を介してPTH部分構造-Dと可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
-L ² -は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、ポリマー部分構造又はC _8-24 アルキル部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態1～13のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１５）
部分構造-L ¹ -L ² -が、

(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Zへの結合を示す)
からなる群から選択される、実施形態12～14のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
（実施形態１６）
PTH化合物が、式(IIf-i):

への結合を示し、
式中、
m及びpは、独立して、400～500の範囲の整数である)
を有する、実施形態12～15のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。

Claims

副甲状腺機能低下症の治療における使用のためのPTH化合物であって、治療が、PTH化合物を患者に1日1回投与すること及びPHT化合物の初回用量が投与された時点から4週間以内に患者を標準治療から徐々に離脱させることを含む、PTH化合物。
患者が、PTH化合物の初回用量が投与された時点から3週間以内に標準治療から徐々に離脱される、請求項1に記載の使用のためのPTH化合物。
患者が、PTH化合物の初回用量が投与された時点から2週間以内に標準治療から徐々に離脱される、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物の1日1回用量が31μg/日を下回る、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物の1日1回用量が、15mg/日、18μg/日及び21μg/日から選択される、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
患者がヒト患者である、請求項1～5のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
投与が皮下注射による投与である、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
投与がペン型注射器での投与である、請求項1～7のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
患者を標準治療から徐々に離脱させることが、
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム補給を50%減少させる、
(iv)9～10日目:1日の栄養カルシウムが750mg/日を超えた場合にはカルシウムサプリメントを中止し、1日の栄養カルシウム摂取量が<750mg/日であった場合にはRDAを達成するためのカルシウムサプリメントを医師の指示で維持することができる
という用量調整スキームに従って行われる、請求項1～7のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
患者を標準治療から徐々に離脱させることが、
(i)来院1:活性ビタミンD用量を33～50%減少させる、
(ii)3～4日目:活性ビタミンDを中止する、
(iii)6～7日目:カルシウム≦2000mg/日を摂取している場合にはカルシウムを≧50%(≧400mg/日)減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる、
(iv)9～10日目:カルシウム≦2000mg/日を用いている場合には中止し、食事性カルシウム<750mg/日の場合にはカルシウムを400若しくは500mg/日で維持するか又は≦500mg/日に減少させ、カルシウム>2000mg/日を用いている場合にはカルシウムを≧800mg/日減少させる
という用量調整スキームに従って行われる、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物の初回用量の投与の4週間後、ショートフォーム-36身体的コンポーネントサマリーの、SF-36精神的コンポーネントサマリーの、又はSF-36 PCSとSF-36 MCSの両方の、統計的に有意な変化が達成される、請求項1～10のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物が、少なくとも1つの部分構造-L¹-L²-を介して少なくとも1つの部分構造Zにコンジュゲートしている少なくとも1つの部分構造-Dを含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であり、-Dと-L¹-の間の結合が可逆的であり、部分構造-L²-がZにコンジュゲートしており、各-Dが、独立して、PTH部分構造であり、各-L¹-が、独立して、可逆的リンカー部分構造であり、各-L²-が、独立して、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、各Zが、独立して、ポリマー部分構造又はC_8-24アルキル部分構造である、請求項1～11のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物が、配列番号51の配列を有するPTH部分構造を含む、請求項1～12のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物

(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L¹-は、PTHの官能基を介してPTH部分構造-Dと可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
-L²-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、ポリマー部分構造又はC_8-24アルキル部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である、請求項1～13のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
部分構造-L¹-L²-が、

(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Zへの結合を示す)
からなる群から選択される、請求項12～14のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。
PTH化合物が、式(IIf-i):

(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造

への結合を示し、
式中、
m及びpは、独立して、400～500の範囲の整数である)
を有する、請求項12～15のいずれか一項に記載の使用のためのPTH化合物。