BR112021010043A2 - Níveis de fármaco locais sustentados para agonistas imunes inatos - Google Patents

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Tobias Voigt
Luis Zuniga
Juha Punnonen
Lars Holten-Andersen
Kennett Sprogøe
Yang YANG-MALTEN
Torben Lessmann
Nicola Bisek
Samuel Weisbrod
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Ascendis Pharma Oncology Division A/S
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Abstract

níveis de fármaco locais sustentados para agonistas imunes inatos. a presente invenção refere-se a um agonista de receptor de reconhecimento de padrão de liberação controlada insolúvel em água ("prra") ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica compreendendo tal prra de liberação controlada insolúvel em água ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de um distúrbio de proliferação celular, em que o prra de liberação controlada insolúvel em água, seu sal farmaceuticamente aceitável ou a composição farmacêutica é administrada por administração intratecido, e em que pelo menos 25% da quantidade de prra permanece local em tal tecido 3 dias após a administração; e a aspectos relacionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NÍVEIS DE FÁRMACO LOCAIS SUSTENTADOS PARA AGONISTAS IMU- NES INATOS".
[001] A presente invenção refere-se a um agonista de receptor de reconhecimento de padrão de liberação controlada insolúvel em água ("PRRA") ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica compreendendo tal PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tra- tamento de um distúrbio de proliferação celular, em que o PRRA de liberação controlada insolúvel em água, seu sal farmaceuticamente aceitável ou a composição farmacêutica é administrada por adminis- tração intratecido, e em que pelo menos 25% da quantidade de PRRA permanece local em tal tecido 3 dias após a administração; e aos as- pectos relacionados.
[002] Os receptores tipo Toll (TLRs) são uma família de recepto- res de reconhecimento de patógenos conservados evolutivamente que desempenham um papel crítico na ativação da imunidade inata e adaptativa. Pelo menos 13 TLRs diferentes foram identificados até o momento em mamíferos. TLR-1, -2, -4, -5 e -6 estão localizados nas superfícies das células, enquanto TLR-3, -7, -8 e -9 estão localizados nos compartimentos endossômicos com seus domínios de ligação ao ligante voltados para o lúmen da vesícula.
[003] TLRs se ligam a patógenos e ligantes derivados de células malignas chamados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que, após a ligação, desencadeiam as vias de NF-KB e de fator de resposta de interferon (IRF), resultando na produção de citoci- nas pró-inflamatórias (por exemplo IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, TNFα), quimiocinas (por exemplo, RANTES, MIP1α, MIP1β) e expressão de moléculas imunoestimulantes (por exemplo, CD80, CD86, CD40) por células dendríticas (DCs) e outras células que apresentam antígenos,
tais como macrófagos. Os TLRs são cruciais para a estimulação da maturação de DC, captação e apresentação de antígenos, recruta- mento de células imunes e diferenciação de células T CD4 + e controle de células T reguladoras (Treg). (Iwasaki & Medzhitov, Nat Immunol. Outubro de 2004; 5 (10): 987-995).
[004] Existem muitos ligantes conhecidos para cada TLR, espe- cialmente como pequenas moléculas sintéticas que podem ativar TLRs estão sendo ativamente desenvolvidas e amplamente utilizadas para propósitos terapêuticos. Por exemplo, imiquimod e resiquimod, que podem ativar TLR-7 e TLR-7/8, respectivamente, foram extensivamen- te avaliados em estudos pré-clínicos e clínicos quanto aos seus efeitos antivirais e anticâncer.
[005] Dependendo dos propósitos terapêuticos, os ligantes de TLR foram administrados por diferentes vias, por exemplo, sistemica- mente, por meio de administração oral ou intravenosa, ou localmente por aplicação de creme tópico, por injeção subcutânea ou por injeção intratumoral. A eficácia, toxicidade, biodisponibilidade e outros parâ- metros farmacocinéticos variam muito, dependendo da via de adminis- tração (Engel et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar; 4 (2): 275– 289).
[006] A falta de eficácia antitumoral clínica e efeitos imunológicos centrados no tumor após a administração sistêmica de agonistas de TLR pode estar relacionada a uma falha no direcionamento do fárma- co para o sítio de ação proposto. Como esses fármacos são destina- das a influenciar positivamente a resposta imune no sítio do tumor, a distribuição sistêmica pode servir apenas para exacerbar os efeitos colaterais globais devido à exposição sistêmica de fármaco ativo, en- quanto limita a biodisponibilidade do composto ativo no ambiente do tumor, impedindo assim benefício antitumoral robusto (Engel et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar; 4 (2): 275–289).
[007] A injeção intratumoral de agonistas de TLR foi tentada usando lipidação ou diferentes métodos de formulação, incluindo sus- pensão do fármaco ativo em meio oleoso, mistura com biomateriais ou conjugação com polímeros para prolongar a exposição do tecido tumo- ral a um determinado fármaco de TLR. A difusão desses agonistas TLR solúveis para fora do tumor pode levar a uma exposição sistêmica substancial. Além disso, a dosagem intratumoral frequente desses compostos é requerida para a exposição contínua prolongada do teci- do tumoral a fármacos TLR, tornando a terapia com agonista de TLR eficaz impraticável ou inviável para os pacientes.
[008] Embora tenha havido esforços substanciais no desenvolvi- mento de novos e melhorados a agonistas de TLR mais eficazes. Além disso, permanece uma necessidade de modificar os regimes de trata- mento com agonistas de TLR de modo que superem as deficiências dos compostos da técnica anterior e suas metodologias de tratamento relacionadas, ao mesmo tempo que fornecem uma resposta antitumo- ral favorável e reduzem os eventos adversos relacionados à exposição sistêmica melhorados agonistas de TLR que superam uma ou mais das desvantagens acima mencionadas, permanece a necessidade.
[009] Em suma, existe uma necessidade de um tratamento mais eficaz.
[0010] É um objetivo da presente invenção superar, pelo menos parcialmente, as deficiências acima descritas.
[0011] Este objetivo é alcançado com um agonista de receptor de reconhecimento de padrão de liberação controlada insolúvel em água ("PRRA") ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica compreendendo tal PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água ou seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tra- tamento de um distúrbio de proliferação celular, em que o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado por administra-
ção intratecido e em que pelo menos 25% da quantidade de PRRA permanece local em tal tecido 3 dias após a administração.
[0012] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou seu sal farmaceu- ticamente aceitável, em que o referido PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera um ou mais PRRA e em que após a adminis- tração intratecido do referido agonista de receptor de reconhecimento de padrão de liberação controlada ou seu sal farmaceuticamente acei- tável, a quantidade de PRRA que permanece local em tal tecido após 3 dias é de pelo menos 25%.
[0013] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais PRRA de libe- ração controlada insolúvel em água ou seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao PRRA de libertação controlada insolúvel em água ou ao seu sal farmaceuti- camente aceitável ou à composição farmacêutica da presente inven- ção para utilização como um medicamento.
[0015] Foi surpreendentemente descoberto que o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água da presente invenção pode ser usa- do como imunoterápico autônomo (isto é, como um monoimunoterápi- co), ou, em outro aspecto, pode ser usado em combinação com outros agentes terapêuticos, que fornecem regimes de tratamento agonistas de TLR eficazes. Além disso, o uso de um PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água garante altas concentrações locais de PRRA por um longo período de tempo, enquanto mantém baixas as concen- trações sistêmicas de PRRA, o que minimiza os efeitos colaterais.
[0016] Na presente invenção os termos são usados tendo os signi- ficados como segue.
[0017] Tais como aqui utilizado, o termo "agonista de receptor de reconhecimento de padrão" ("PRRA") refere-se a uma molécula que se liga a, e ativa um ou mais receptores associados a células imunes que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) ou associados a danos padrões moleculares (DAMPs), levando à ati- vação de células imunes e / ou respostas inflamatórias induzidas por patógenos ou danos. Os PRRs são tipicamente expressos por células do sistema imune inato, como monócitos, macrófagos, células dendrí- ticas (DCs), neutrófilos e células epiteliais, bem como células do sis- tema imune adaptativo.
[0018] Tais como aqui utilizado, o termo "agonista de receptor de reconhecimento de padrão de liberação controlada" ou "PRRA de libe- ração controlada" refere-se a qualquer conjugado que compreende pelo menos um agonista de receptor de reconhecimento de padrão e a partir do qual o pelo menos um agonista de receptor de reconhecimen- to de padrão (" PRRA ") é liberado com uma meia-vida de liberação in vitro sob condições fisiológicas (tampão aquoso, pH 7,4, 37 ° C) de pelo menos 6 horas, tais como de pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 2 dias , pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos dois meses ou pelo menos 3 meses.
[0019] Conforme usado neste documento, os termos "agente cito- tóxico" e "agente quimioterápico" são usados como sinônimos e se re- ferem a compostos que são tóxicos para as células, que impedem a replicação ou crescimento celular, levando à destruição / morte celular Exemplos de agentes citotóxicos incluem agentes quimioterápicos e toxinas, tais como toxinas de moléculas pequenas ou toxinas enzima- ticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, in- cluindo análogos sintéticos e seus derivados.
[0020] Conforme usado neste documento, os termos "inibidor de ponto de verificação imunológico" e "antagonista de ponto de controle imunológico" são usados como sinônimos e se referem a compostos que interferem com a função de, ou inibem a ligação de, ligantes que induzem a sinalização através de receptores expressos de membrana celular que inibem função da célula imune inflamatória após a ativação do receptor. Tais compostos podem ser, por exemplo, biológicos, tais como anticorpos, nanocorpos, procorpos, anticalinas ou peptídeos cí- clicos ou inibidores de moléculas pequenas.
[0021] Tais como aqui utilizado, o termo "agonista de ponto de ve- rificação imunológico" refere-se a compostos que ativam direta ou indi- retamente os receptores expressos na membrana celular que estimu- lam a função inflamatória das células imunes mediante ativação do receptor.
[0022] Conforme usado neste documento, os termos "multiespecí- ficos" e "fármacos multiespecíficos" referem-se a compostos que se ligam simultaneamente a dois ou mais antígenos diferentes e podem mediar a atividade de ligação ao antígeno antagonista, agonística ou específica de uma maneira dependente do alvo.
[0023] Conforme usado aqui, o termo "conjugado anticorpo- fármaco" (ADC) refere-se a compostos que consistem tipicamente em um anticorpo ligado a uma carga útil biologicamente ativa citotóxica, radioterapia, ou outro fármaco concebido para liberar agentes citotóxi- cos para o ambiente tumoral. Os ADCs são particularmente eficazes para reduzir a carga tumoral sem toxicidade sistêmica significativa e podem agir para melhorar a eficácia da resposta imune induzida por anticorpos inibidores do ponto de verificação.
[0024] Conforme usado neste documento, o termo "radionuclí- deos" refere-se a isótopos radioativos que emitem radiação ionizante que leva à destruição / morte celular. Os radionuclídeos conjugados com transportadores de direcionamento de tumor são referidos como "terapêuticas de radionuclídeos direcionados".
[0025] Conforme usado neste documento, o termo "inibidor de re- paro de dano de DNA" se refere a um fármaco que tem como alvo elementos de reparo de dano de DNA, como por exemplo CHK1, CHK2, ATM, ATR e PARP. Certos cânceres são mais suscetíveis a direcionar essas vias devido a mutações existentes, tais como pacien- tes com mutação BRCA1 para inibidores de PARP devido ao conceito de letalidade sintética.
[0026] Conforme usado neste documento, o termo "inibidor do me- tabolismo do tumor" refere-se a um composto que interfere na função de uma ou mais enzimas expressas no ambiente do tumor que produ- zem intermediários metabólicos que podem inibir a função das células imunes.
[0027] Tais como aqui utilizado, o termo "inibidor de proteína ci- nase" refere-se a compostos que inibem a atividade de uma ou mais proteínas cinases. As proteínas cinases são enzimas que fosforilam as proteínas, que por sua vez podem modular a função das proteínas. Entende-se que um inibidor de proteína cinase pode ter como alvo mais de uma cinase e qualquer classificação para inibidores de proteí- na cinase aqui utilizada refere-se ao alvo principal ou mais caracteri- zado.
[0028] Tais como aqui utilizado, o termo "receptor de quimiocina e agonista do receptor quimioatraente" refere-se a compostos que ati- vam os receptores quimiocina ou quimioatraente, um subconjunto de receptores acoplados à proteína G ou receptores semelhantes à prote- ína G que são expressos em uma ampla variedade de células e são principalmente envolvidos no controle da motilidade celular (quimiota- xia ou quimiocinesia). Esses receptores também podem participar de processos migratórios não celulares, tais como angiogênese, matura- ção celular ou inflamação.
[0029] Tais como aqui utilizado, o termo "agonista do receptor de citocina" refere-se a proteínas solúveis que controlam a ativação e pro- liferação de células imunes. As citocinas incluem, por exemplo, interfe- rons, interleucinas, linfocinas e fator de necrose tumoral.
[0030] Tais como aqui utilizado, o termo "agonista do receptor de morte" refere-se a uma molécula que é capaz de induzir sinalização pró-apoptótica através de um ou mais dos receptores de morte, tais como DR4 (TRAIL-R1) ou DR5 (TRAIL-R2). O agonista do receptor de morte pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em anticor- pos, ligantes de morte, citocinas, vetores de expressão de agonista de receptor de morte, peptídeos, agonistas de moléculas pequenas, célu- las (como por exemplo células-tronco) que expressam o agonista de receptor de morte e fármacos induzem a expressão de ligantes de morte.
[0031] Tais como aqui utilizado, o termo "célula apresentadora de antígeno" ou "APC" refere-se a uma célula, como um macrófago, uma célula B ou uma célula dendrítica, que apresenta peptídeos antigêni- cos processados por meio de moléculas MHC de classe II para o re- ceptor de célula T em células T CD4. As APCs podem ser identificadas por alguém versado na técnica usando técnicas fenotípicas, como ci- tometria de fluxo. Os marcadores fenotípicos usados para identificar APCs variam por espécie e por tecido, mas podem incluir marcadores de superfície celular dendrítica ou mieloide (por exemplo, CD11b, CD11c, CD14, CD16, CD33, CD34, Ly6C, Ly6G, GR-1, F4 / 80) ou marcadores de superfície de célula B (por exemplo, CD19, CD20, B220).
[0032] Tais como aqui utilizado, o termo "MHCII" refere-se a uma classe de moléculas de complexo de histocompatibilidade maior (MHC) normalmente encontradas apenas em células apresentadoras de antígeno, tais como células mieloides, células dendríticas e células B. MHCII apresenta peptídeos antigênicos processados para o recep-
tor de células T em células T CD4. A expressão de MHCII pode ser medida por um versado na técnica usando técnicas de perfil de ex- pressão de proteínas, como citometria de fluxo. As alterações na ex- pressão de MHCII podem ser determinadas analisando as alterações no sinal de intensidade de flúorescência mediana de MHCII, ou a por- centagem de células positivas para MHCII, em um subconjunto de cé- lulas específico de interesse.
[0033] Conforme usado neste documento, o termo "células T" se refere a um tipo de célula imune que desempenha um papel central na resposta imune adaptativa. As células T são distinguidas de outras cé- lulas imunes pela presença de um receptor de células T αβ ou γδ (TCR) em sua superfície celular. As células T também expressam CD3 - um complexo proteico crítico para a sinalização de TCR. As células T αβ podem ser divididas em subconjuntos duplo-negativos CD4, CD8 ou CD4 / CD8. Devido à alta densidade de superfície de CD4 e CD8 nas células T CD4 + e CD8 +, CD4 e CD8 sozinhas podem ser usadas para identificar células T CD4+ e CD8+, respectivamente. Após a ati- vação por meio do reconhecimento de TCR do antígeno cognato apre- sentado pelas moléculas de MHC, as células T podem amadurecer e se dividir para gerar células T efetoras ou de memória. As células T de memória são um subconjunto de células T que já encontraram e res- ponderam ao antígeno cognato. Essas células T podem reconhecer antígenos patogênicos, como antígenos derivados de bactérias ou ví- rus, bem como antígenos associados ao câncer. As células T podem ser identificadas por um especialista na técnica usando técnicas feno- típicas, como citometria de fluxo. Os marcadores fenotípicos usados para identificar células T são geralmente conservados em mamíferos e incluem CD3, TCRα, TCRβ, TCRδ, CD4 e CD8. Os marcadores feno- típicos usados para identificar as células T de memória podem variar por espécie e por tecido, mas podem incluir marcadores de superfície celular, tais como CD45RO, LY6C, CD44 e CD95.
[0034] Como usado neste documento, o termo "administração in- tratecido" refere-se a um tipo de administração, por exemplo, injeção local, de um fármaco em um tecido de interesse, tais como injeções intratumorais, intramusculares, subdérmicas ou subcutâneas ou inje- ção em ou adjacente a um tecido ou órgão normal ou doente.
[0035] Conforme usado neste documento, o termo "administração intratumoral" refere-se a um modo de administração, no qual o fárma- co é administrado diretamente no tecido tumoral. O termo "administra- ção intratumoral" pode, em certas modalidades, também referir-se à administração pré ou pós-ressecção em ou sobre o leito tumoral. Quando o limite do tumor não está bem definido, entende-se também que a administração intratumoral inclui a administração ao tecido adja- cente às células tumorais ("administração peritumoral"). Tumores exemplares para administração intratumoral são tumores sólidos e lin- fomas, que são descritos em maiores detalhes em outro lugar neste documento. A administração pode ocorrer por meio de injeção e inclui injeção intramuscular e subcutânea.
[0036] Tais como aqui utilizado, o termo "tecido de linha de base" refere-se a uma amostra de tecido retirada de, ou adjacente à área a ser tratada antes do tratamento. Por exemplo, uma biópsia de tecido a ser tratado pode ser realizada imediatamente antes do tratamento. En- tende-se que nem sempre pode ser possível tirar uma amostra de re- ferência da respectiva área antes do tratamento, de modo que o termo "tecido de linha de base" também pode se referir a um tecido de con- trole não tratado que pode ser retirado de um local comparável do mesmo animal ou pode ser retirado de um local comparável de um animal diferente da mesma espécie. Entende-se que, em geral, o ter- mo "animal" também abrange humanos e em certas modalidades sig- nifica camundongo, rato, primata não humano e humano e em certas modalidades significa camundongo, rato, primata não humano ou hu- mano.
[0037] Conforme usado neste documento, o termo "atividade anti- tumoral" significa a capacidade de inibir um tumor de crescer, ou seja, a inibição do crescimento do tumor ou estase do tumor, ou a capaci- dade de causar uma redução no tamanho de um tumor, ou seja, a re- gressão do tumor. Em certas modalidades, o termo também se refere à capacidade de reduzir a velocidade de crescimento do tumor em pe- lo menos 20%, tais como em pelo menos 25%, em pelo menos 30%, em pelo menos 35%, em pelo menos 40%, em pelo menos 45%, ou pelo menos 50%. A atividade antitumoral pode ser determinada com- parando os volumes médios relativos do tumor entre as condições de controle e de tratamento. Os volumes relativos de tumores individuais (RTVs individuais) para o dia "x" podem ser calculados dividindo o vo- lume tumoral individual absoluto no dia "x" (Tx) após o início do trata- mento pelo volume tumoral individual absoluto do mesmo tumor no dia em que o tratamento foi iniciado (T0) multiplicado por 100:
[0038] A atividade antitumoral pode, em certas modalidades, ser observada entre 7 a 21 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 7 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é ob- servada 8 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 9 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 10 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade anti- tumoral é observada 11 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 12 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é ob-
servada 13 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 14 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 15 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade anti- tumoral é observada 16 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 17 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é ob- servada 18 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 19 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade antitumoral é observada 20 dias após o início do tratamento. Em certas modalidades, a atividade anti- tumoral é observada 21 dias após o início do tratamento. Entende-se que esses pontos de tempo indicam o ponto de tempo mais antigo em que a atividade antitumoral é observada.
[0039] O tamanho do tumor, reportado em mm3, pode ser medido fisicamente medindo o comprimento (L) medido em mm e largura (W) medido em mm do tumor, que pode incluir tumores injetados e não in- jetados. O volume do tumor pode ser determinado por métodos como ultrassom, ressonância magnética, tomografia computadorizada ou aproximado usando a equação , com V sendo o vo- lume do tumor. A carga tumoral, ou seja, o número total de células câncerosas em um indivíduo, também pode ser medida no caso de um modelo experimental de tumor que expressa um repórter, como a en- zima luciferase ou uma proteína flúorescente ou outra proteína mensu- rável ou enzima, medindo o elemento repórter, isto é, luminescência ou flúorescência, ou a proteína repórter expressa ou produto enzimáti- co como uma medida do número total de células tumorais presentes e do tamanho total do tumor. Os últimos modelos repórter podem ser úteis para tumores que não são facilmente mensuráveis na superfície dos animais (isto é, tumores ortotópicos). Entende-se que, em geral, o termo "animal" também abrange humanos e em certas modalidades significa camundongo, rato, primata não humano e humano.
[0040] Conforme usado neste documento, o termo "inflamação lo- cal" se refere a uma inflamação que é restrita a uma área próxima ao sítio de administração do PRRA de liberação controlada. O tamanho específico da área de inflamação dependerá da quantidade de agonis- ta administrada, da taxa de difusão dentro do tecido, do momento em que o sinal é medido após a injeção, da taxa de absorção do medica- mento pelas células vizinhas e da frequência de células responsivas de receptor de reconhecimento padrão no sítio tratado e em torno de- le, mas normalmente seriam detectáveis a uma distância de 2 vezes o raio (r) a partir do sítio da injeção em qualquer direção, em que r é a distância em centímetros (cm) calculada a partir do volume (V) de PRRA de liberação controlada insolúvel em água injetado em centíme- tros cúbicos (cm3) seguindo a equação esferoide . Por exemplo, se 0,5 cm3 de PRRA de liberação controlada for injetado em um determinado tecido, uma amostra de tecido pesando pelo menos 0,025 g tomada dentro de 0,98 cm em qualquer direção do local da injeção exibe um sinal inflamatório mensurável. Em um volume de 2 vezes r, devem ser recolhidas amostras de tecido para determinar a presença de um conjunto específico de marcadores de inflamação. No entanto, isso não significa que os referidos marcadores de inflamação fora de um volume de 2 vezes r não possam ser regulados positiva- mente por pelo menos um fator de 1,5. Em geral, a intensidade da in- flamação diminui com o aumento da distância do sítio de administra- ção. No entanto, a pessoa versada na técnica entende que fornecer um limite externo de tal inflamação localizada não é viável, porque a extensão da inflamação depende de vários fatores, como por exemplo o tipo de tumor. De qualquer forma, a pessoa versada na técnica será facilmente capaz de distinguir entre inflamação local e sistêmica.
[0041] Tais como aqui utilizado, o termo "insolúvel em água" refe- re-se a um composto do qual menos de 1 g pode ser dissolvido em um litro de água a 20 ° C para formar uma solução homogênea. Conse- quentemente, o termo "solúvel em água" refere-se a um composto do qual 1 g ou mais pode ser dissolvido em um litro de água a 20 ° C para formar uma solução homogênea.
[0042] Conforme usado neste documento, o termo "fármaco" refe- re-se a uma substância usada no tratamento, cura, prevenção ou di- agnóstico de uma doença ou usada para de outro modo realçar o bem- estar físico ou mental de um paciente. Se um fármaco for conjugado à outra porção, a porção do produto resultante que se originou do fár- maco é referida como "porção do fármaco".
[0043] Qualquer referência a um fármaco biológico aqui, ou seja, a um fármaco fabricado, extraído ou semissintetizado de fontes biológi- cas, como um fármaco proteico, também abrange versões Tais como aqui utilizado, o termo "profármaco" refere-se a uma porção do fárma- co reversível e covalentemente conectada a um grupo protetor especi- alizado através de uma porção ligante de profármaco reversível que é uma porção ligante compreendendo uma ligação reversível com a por- ção do fármaco e em que o grupo protetor especializado altera ou eli- mina propriedades indesejáveis na molécula parental. Isso também inclui o realce de propriedades desejáveis no fármaco e a supressão de propriedades indesejáveis. O grupo de proteção não tóxico espe- cializado também pode ser referido como "portador". Um profármaco libera a porção do fármaco reversível e covalentemente ligada na for- ma de seu fármaco correspondente. Em outras palavras, um profár- maco é um conjugado que compreende uma porção de fármaco, que é covalente e reversivelmente conjugada a uma porção transportadora por meio de uma porção ligante reversível, cuja conjugação covalente e reversível do transportador à porção ligante reversível é diretamente ou através de um espaçador. O ligante reversível também pode ser referido como "ligante de profármaco reversível". Tal conjugado pode liberar a porção de fármaco anteriormente conjugada na forma de um fármaco livre, em cujo caso o ligante reversível ou ligante de profár- maco reversível é um ligante sem vestígios.
[0044] Como usado neste documento, o termo "forma livre" de um fármaco significa o fármaco em sua forma farmacologicamente ativa não modificada.
[0045] Tais como aqui utilizado, o termo "uma porção compreen- dendo N heteroaromático doadora de par de elétrons π" refere-se à porção que após a clivagem da ligação entre -D e -L1- resulta em um fármaco D-H e em que a porção de fármaco -D e analogamente o D-H correspondente compreende pelo menos um, tais como um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez átomos de nitrogênio hete- roaromáticos que doam um par de elétrons π ao sistema π aromático. Exemplos de estruturas químicas compreendendo tais nitrogênios he- teroaromáticos que doam um par de elétrons π ao sistema π aromáti- co incluem, mas não estão limitados a, pirrol, pirazol, imidazol, isoin- dazol, indol, indazol, purina, tetrazol, triazol e carbazol. Por exemplo, no anel imidazol abaixo o nitrogênio heteroaromático que doa um par de elétrons π para o sistema π aromático é marcado com "#": .
[0046] Os átomos de nitrogênio heteroaromático doadores de par de π -elétron não compreendem átomos de nitrogênio heteroaromático que apenas doam um elétron (ou seja, não um par de π-elétrons) para o sistema π aromático, tais como, por exemplo, o nitrogênio que é marcado com " § "na estrutura do anel de imidazol acima mencionada. O fármaco D-H pode existir em uma ou mais formas tautoméricas, tais como com um átomo de hidrogênio movendo-se entre pelo menos dois átomos de nitrogênio heteroaromáticos. Em todos esses casos, a por- ção ligante é covalentemente e reversivelmente ligada a um nitrogênio heteroaromático que doa um par de π-elétrons para o sistema π aro- mático.
[0047] Conforme usado neste documento, o termo "espaçador" refere-se a uma porção que conecta pelo menos duas outras porções entre si.
[0048] Conforme usado neste documento, os termos "reversível", "reversivelmente", "degradável" ou "degradavelmente" no que diz res- peito à ligação de uma primeira porção a uma segunda porção signifi- cam que a ligação que conecta as referidas primeira e segunda por- ções é clivável sob condições fisiológicas, cujas condições fisiológicas são tampão aquoso a pH 7,4 e 37 ° C, com meia-vida variando de um dia a três meses, tais como de dois dias a dois meses, tais como de três dias a um mês. Tal clivagem é em certas modalidades não enzi- maticamente. Por conseguinte, o termo "estável" no que diz respeito à ligação de uma primeira porção a uma segunda porção significa que a ligação que conecta as ditas primeira e segunda porções exibe uma meia-vida de mais de três meses sob condições fisiológicas.
[0049] Conforme usado neste documento, o termo "reagente" sig- nifica um composto químico, que compreende pelo menos um grupo funcional para reação com o grupo funcional de outro composto quími- co ou fármaco. Entende-se que um fármaco que compreende um gru- po funcional também é um reagente.
[0050] Conforme usado neste documento, o termo "porção" signifi- ca uma parte de uma molécula, que carece de um ou mais átomo(s) em comparação com o reagente correspondente. Se, por exemplo, um reagente da fórmula "H-X-H" reage com outro reagente e se torna par- te do produto de reação, a porção correspondente do produto de rea-
ção tem a estrutura "HX" ou "X", enquanto cada "-" indica ligação para outra porção. Consequentemente, uma porção de fármaco, como uma porção de antibiótico, é liberada de uma ligação reversível como um fármaco, como um fármaco antibiótico.
[0051] Entende-se que se a estrutura química de um grupo de átomos for fornecida e se este grupo de átomos estiver ligado a duas porções ou estiver interrompendo uma porção, a referida estrutura química pode ser ligada às duas porções em qualquer orientação, a menos que explicitamente estabelecido de outra forma. Por exemplo, uma porção "C(O)N(R1) -" pode ser ligada a duas porções ou inter- rompendo uma porção como "C(O)N(R1)-" ou como "N(R1)C(O)-". Da mesma forma, uma porção pode ser ligada a duas porções ou pode interromper um porção ou como ou como .
[0052] O termo "substituído", tais como aqui utilizado, significa que um ou mais átomo(s) de -H de uma molécula ou porção são substituí- dos por um átomo diferente ou um grupo de átomos, que são referidos como "substituintes".
[0053] Conforme usado neste documento, o termo "substituinte" em certas modalidades se refere a uma porção selecionada do grupo que consiste em halogênio, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, - C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -
S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 alquila, C2-50 al- quenila, e C2-50 alquinila; em que -T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2- 50 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Rx2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-,-S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, - N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, e -OC(O)N(Rx3)-;
[0054] -Rx1, -Rx1a,-Rx1b são independentemente um do outro sele- cionados do grupo que consiste em -H,-T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila; em que -T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 al- quinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Rx2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 al- quinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos sele- cionados do grupo que consiste em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, - N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-,- N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, e -OC(O)N(Rx3)-;
[0055] cada T0 é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, e heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros; em que cada T0 é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Rx2, que são iguais ou diferentes;
[0056] cada -Rx2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, - C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2,
-OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, - N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes;
[0057] cada -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b é independentemente se- lecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 al- quila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes.
[0058] Em certas modalidades um máximo de 6 átomos de -H de uma molécula opcionalmente substituída são independentemente substituídos por um substituinte, por exemplo, 5 átomos de -H são in- dependentemente substituídos por um substituinte, 4 átomos de -H são independentemente substituídos por um substituinte, 3 átomos de H são independentemente substituídos por um substituinte, 2 átomos de -H são independentemente substituídos por um substituinte, ou 1 átomo de -H é substituído por um substituinte.
[0059] Como usado aqui, o termo "hidrogel" significa uma rede po- limérica hidrofílica ou anfifílica composta de homopolímeros ou copo- límeros, que é insolúvel devido à presença de interações hidrofóbicas, ligações de hidrogênio, interações iônicas e / ou ligações cruzadas químicas covalentes. As ligações cruzadas fornecem a estrutura da rede e integridade física. Em certas modalidades o hidrogel é insolúvel devido à presença de ligações cruzadas químicas covalentes.
[0060] Como usado aqui o termo "Reticulante" refere-se a uma porção é uma conexão entre diferentes elementos de um hidrogel, tais como entre duas ou mais porções de cadeia principal ou entre duas ou mais fitas de ácido hialurônico.
[0061] Como usado aqui o termo "cerca de" em combinação com um valor numérico é usado para indicar um intervalo que varia de e incluindo o valor numérico mais e menos não mais do que 25% do re-
ferido valor numérico, tais como não mais do que mais e menos 20% do referido valor numérico ou tais como não mais do que mais e me- nos 10% do referido valor numérico. Por exemplo, a frase "cerca de 200" é usada para significar uma faixa que varia de e incluindo 200 +/- 25%, ou seja, varia de e incluindo 150 a 250; tais como 200 +/- 20%, isto é, variando de e incluindo 160 a 240; tais como variando de e in- cluindo 200 +/- 10%, isto é, variando de e incluindo 180 a 220. Enten- de-se que uma porcentagem dada como "cerca de 50%" não significa "50% +/- 25%", ou seja, variando de e incluindo 25 a 75%, mas "cerca de 50%" significa variando de e incluindo 37,5 a 62,5 %, ou seja, mais e menos 25% do valor numérico que é 50.
[0062] Como usado aqui, o termo "polímero" significa uma molécu- la que compreende unidades estruturais repetidas, ou seja, os monô- meros, conectadas por ligações químicas de forma linear, circular, ra- mificada, reticulada ou dendrimérica ou uma combinação das mesmas, que pode ser sintética ou origem biológica ou uma combinação de ambos. Os monômeros podem ser idênticos, caso em que o polímero é um homopolímero, ou podem ser diferentes, caso em que o polímero é um heteropolímero. Um heteropolímero também pode ser referido como um "copolímero" e inclui, por exemplo, copolímeros alternados nos quais monômeros de diferentes tipos se alternam, copolímeros periódicos, nos quais monômeros de diferentes tipos estão dispostos em uma sequência de repetição; copolímeros estatísticos, em que monômeros de diferentes tipos são dispostos aleatoriamente; copolí- meros em bloco, nos quais blocos de diferentes homopolímeros consti- tuídos por apenas um tipo de monômeros estão ligados por uma liga- ção covalente; e copolímeros de gradiente, nos quais a composição de diferentes monômeros muda gradualmente ao longo de uma cadeia de polímero. Entende-se que um polímero também pode compreender um ou mais outras porções, como, por exemplo, um ou mais grupos funci-
onais. O termo "polímero" também se refere a um peptídeo ou proteí- na, embora as cadeias laterais de resíduos de aminoácidos individuais possam ser diferentes. Entende-se que para polímeros reticulados co- valentemente, como hidrogéis, nenhuma faixa significativa de peso molecular pode ser fornecida.
[0063] Como usado aqui, o termo "polimérico" refere-se a um rea- gente ou fração compreendendo um ou mais polímeros ou frações de polímero. Um reagente ou fração polimérico pode opcionalmente tam- bém compreender um ou mais outras frações, que em certas modali- dades são selecionadas do grupo que consiste em:  C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, fenila, naftila, indenila, indanila, e tetralinila;  pontos de ramificação, tais como -CR<, >C< ou -N<; e  ligações selecionadas do grupo que compreende , , , , , , , , , , , , , , e , and , em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante da porção ou reagente, e -R e -Ra são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila,
2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; e cujas porções e ligações são opcionalmente também subs- tituídas.
[0064] Em certas modalidades uma porção ou reagente polimérico pode opcionalmente também compreender uma ou mais outras por- ções, que em certas modalidades são selecionadas do grupo que con- siste em:  C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, fenila, naftila, indenila, indanila, e tetralinila; e  ligações selecionadas do grupo que compreende , , , , , , , , , , , , , , e , and , em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante da porção ou reagente, e -R e -Ra são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; e cujas porções e ligações são opcionalmente também subs- tituídas.
[0065] A pessoa versada na técnica entende que os produtos de polimerização obtidos de uma reação de polimerização nem todos têm o mesmo peso molecular, mas de preferência exibem uma distribuição de peso molecular. Consequentemente, as faixas de peso molecular, pesos moleculares, faixas de números de monômeros em um polímero e números de monômeros em um polímero como usado aqui, referem- se ao número de peso molecular médio e número médio de monôme- ros, ou seja, à média aritmética do peso molecular do polímero ou por- ção polimérica e a aritmética média do número de monômeros do po- límero ou porção polimérica.
[0066] Por conseguinte, em uma porção polimérica compreenden- do unidades de monômero "x" qualquer número inteiro dado para "x", portanto, corresponde ao número médio aritmético de monômeros. Qualquer faixa de inteiros dado para "x" fornece a faixa de inteiros em que os números médios aritméticos de monômeros se encontram. Um número inteiro para "x" dado como "cerca de x" significa que os núme- ros médios aritméticos de monômeros situa-se em uma faixa de núme- ros inteiros de x +/- 25%, tais como x +/- 20% ou tais como x +/- 10%.
[0067] Como usado aqui, o termo "peso molecular de número mé- dio" significa a média aritmética ordinária dos pesos moleculares dos polímeros individuais.
[0068] Como usado aqui, o termo "com base em PEG" em relação a uma porção ou reagente significa que a referida porção ou reagente compreende PEG. Tal porção ou reagente com ase em PEG compre- ende pelo menos 10% (p/p) PEG, tais como pelo menos 20% (p/p) PEG, tais como pelo menos 30% (p/p) PEG, tais como pelo menos 40% (p/p) PEG, tais como pelo menos 50% (p/p), tais como pelo me- nos 60 (p/p) PEG, tais como pelo menos 70% (p/p) PEG, tais como pelo menos 80% (p/p) PEG, tais como pelo menos 90% (p/p) PEG, ou tais como pelo menos 95% (p/p) de PEG. A percentagem de peso res- tante da porção ou reagente com base em PEG pode ser outras por-
ções, tais como aquelas selecionadas do grupo que consiste em:  C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, fenila, naftila, indenila, indanila, e tetralinila; e  ligações selecionadas do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , and e , em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante da porção ou reagente, e -R e -Ra são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila; e cujas porções e ligações são opcionalmente também subs- tituídas.
[0069] Os termos "com base em poli(alquileno glicol)", "com base em poli(propilene glicol)" e "com base em ácido hialurônico" são usa- dos em conformidade.
[0070] O termo "interrompido" significa que uma porção é inserida entre dois átomos de carbono ou – se a inserção estiver em uma das extremidades da porção – entre um átomo de carbono ou heteroátomo e um átomo de hidrogênio.
[0071] Como usado aqui, o termo "C1-4 alquila" sozinho ou em combinação significa uma porção alquila de cadeia linear ou ramifica- da tendo 1 a 4 átomos de carbono. Se presente na extremidade de uma molécula, exemplos de C1-4 alquila de cadeia linear ou ramificada são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pela C1-4 alquila, então Exemplos de tais grupos C1-4 alquila são -CH2-, - CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrogênio de um carbono C1-4 alquila pode opcionalmente ser substi- tuído por um substituinte como acima definido. Opcionalmente, uma C1-4 alquila pode ser interrompida por uma ou mais porções como defi- nido em outro neste documento.
[0072] Como usado aqui, o termo "C1-6 alquila" sozinho ou em combinação significa uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Se presente na extremidade de uma molécula, exemplos de grupos C1-6 alquila de cadeia linear ou ramifi- cada são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3- dimetilpropila. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pe- lo grupo C1-6 alquila, então Exemplos de tais grupos C1-6 alquila são - CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- e -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrogênio de um C1-6 carbono pode opcionalmente ser substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma C1-6 alquila pode ser interrompida por uma ou mais porções como definido em outro lugar neste documento.
[0073] Por conseguinte, "C1-10 alquila", "C1-20 alquila" ou "C1-50 al- quila" significa uma cadeia alquila tendo 1 a 10, 1 a 20 ou 1 a 50 áto- mos de carbono, respectivamente, em que cada átomo de hidrogênio do C1-10, C1-20 ou C1-50 carbono pode opcionalmente ser substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma C1-10 ou C1- 50 alquila pode ser interrompida por uma ou mais porções como defini- do em outro lugar neste documento.
[0074] Como usado aqui, o termo "C2-6 alquenila" sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono tendo 2 a 6 átomos de carbono. Se presente na extremidade de uma molécula, exemplos são -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2- CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 e -CH=CH-CH=CH2. Quando duas por- ções de uma molécula são ligadas pelo grupo C2-6 alquenila, então um exemplo para tal C2-6 alquenila é -CH=CH-. Cada átomo de hidrogênio de uma porção C2-6 alquenila pode opcionalmente ser substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma C2-6 alque- nila pode ser interrompida por uma ou mais porções como definido em outro lugar neste documento.
[0075] Por conseguinte, os termos "C2-10 alquenila", "C2-20 alqueni- la" ou "C2-50 alquenila" sozinho ou em combinação significam uma por- ção hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo pe- lo menos uma ligação dupla carbono-carbono tendo 2 a 10, 2 a 20 ou 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrogê- nio de um grupo C2-10 alquenila, C2-20 alquenila ou C2-50alquenila pode opcionalmente ser substituído por um substituinte como definido aci- ma. Opcionalmente, uma C2-10 alquenila, C2-20 alquenila ou C2-50 alque- nila pode ser interrompida por uma ou mais porções como definido em outro lugar neste documento.
[0076] Como usado aqui, o termo "C2-6 alquinila" sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono tendo 2 a 6 átomos de carbono. Se presente na extremidade de uma molécula, exemplos são -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH e CH2-C≡C-CH3. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquinila, então um exemplo é -C≡C-. Cada átomo de hi- drogênio de um grupo C2-6 alquinila pode opcionalmente ser substituí-
do por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer. Opcionalmente, uma C2-6 alquini- la pode ser interrompida por uma ou mais porções como definido em outro lugar neste documento.
[0077] Por conseguinte, como usado aqui, o termo "C2-10 alquinila", "C2-20 alquinila" e "C2-50 alquinila" sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreen- dendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono tendo 2 a 10, 2 a 20 ou 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrogênio de um grupo C2-10 alquinila, C2-20 alquinila ou C2-50 alquinila pode opcionalmente ser substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer. Opcionalmente, uma C2-10 alquinila, C2-20 alquinila ou C2-50 alquinila po- de ser interrompida por uma ou mais porções como definido em outro lugar neste documento.
[0078] Como acima mencionado, uma C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1- 10 alquila, C1-20 alquila, C1-50 alquila, C2-6 alquenila, C2-10 alquenila, C2-20 alquenila, C2-50 alquenila, C2-6 alquinila, C2-10 alquinila, C2-20 alquenila ou C2-50 alquinila pode opcionalmente ser interrompida por uma ou mais porções que podem ser selecionadas do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , e , and , em que linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da porção ou reagente; e -R e -Ra são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[0079] Como usado aqui, o termo "C3-10 cicloalquila" significa uma cadeia alquila cíclica tendo 3 a 10 átomos de carbono, que podem ser saturados ou insaturados, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila ou ciclodecila. Cada átomo de hidrogênio de um carbono C3-10 cicloal- quila pode ser substituído por um substituinte como definido acima. O termo "C3-10 cicloalquila" também inclui biciclos em ponte como nor- bornano ou norborneno.
[0080] O termo "carbopoliciclila de 8 a 30 membros" ou "carbopoli- ciclo de 8 a 30 membros" significa uma porção cíclica de dois ou mais anéis com 8 a 30 átomos de anel, onde dois anéis vizinhos comparti- lham pelo menos um átomo de anel e que podem conter até o número máximo de ligações duplas ( anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado). Em uma modalidade uma carbopoliciclila de 8 a 30 membros significa uma porção cíclica de dois, três, quatro ou cinco anéis. Em outra modalidade uma carbopoli- ciclila de 8 a 30 membros significa uma porção cíclica de dois, três ou quatro anéis.
[0081] Como usado aqui, o termo "heterociclila de 3 a 10 mem- bros" ou "heterociclo de 3 a 10 membros" significa um anel com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel que podem conter até o número má- ximo de ligações duplas ( anel aromático ou não aromático que é to- talmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 4 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo se- lecionado do grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto d molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio.
Exemplos de heterociclo de 3 a 10 membross incluem mas não estão limitados a aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazo- lina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetra-hidrofurano, te- tra-hidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, iso- xazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pi- razina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina e homopiperazina. Cada átomo de hidrogênio de uma heterociclila de 3 a 10 membros ou grupo heterocíclico de 3 a 10 membros pode ser substituído por um substi- tuinte.
[0082] Como usado aqui, o termo "heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros" ou "heterobiciclo de 8 a 11 membros" significa uma porção hete- rocíclica de dois anéis com 8 a 11 átomos de anel, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos os anéis e que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos de um heterobiciclo de 8 a 11 mem- bros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, ben- zisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, di-hidroquinazolina, quinolina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, decaidroquinolina, isoquinolina, decaidroisoquino- lina, tetra-hidroisoquinolina, di-hidroisoquinolina, benzazepina, purina e pteridina. O termo heterobiciclo de 8 a 11 membros também inclui es-
truturas espiro de dois anéis como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano ou heterociclos em ponte como 8-aza-biciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrogênio de uma heterobiciclila de 8 a 11 membros ou heterobiciclo de 8 a 11 membros carbon pode ser substituído por um substituinte.
[0083] Similarmente, o termo "heteropoliciclila de 8 a 30 membros" ou "heteropoliciclo de 8 a 30 membros" significa uma porção heterocí- clica de mais de dois anéis com 8 a 30 átomos de anel, tais como de três, quatro ou cinco anéis, onde dois anéis vizinhos compartilham pe- lo menos um átomo de anel e que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é totalmente, parcialmente ou insaturado), em que pelo menos um átomo de anel até 10 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecio- nado do grupo de enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitro- gênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao resto da molécula por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio.
[0084] Entende-se que a frase "o par Rx/Ry é unido com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 cicloalquila ou uma he- terociclila de 3 a 10 membros" em relação com uma porção da estrutu- ra significa que Rx e Ry formam a seguinte estrutura:
R , em que R é C3-10 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 10 membros.
[0085] Entende-se que a frase "o par Rx/Ry é ligado com os áto- mos aos quais eles são ligados para formar um anel A" em relação com uma porção da estrutura significa que Rx e Ry formam a seguinte estrutura:
A .
[0086] Entende-se que a frase "-R1 e um adjacente -R2 formam uma ligação carbono-carbono contanto que n seja selecionado do gru- po que consiste em 1, 2, 3 e 4" em relação com uma porção da estru- tura significa que, por exemplo, quando n é 1, -R1 e o adjacente -R2 for- mam a seguinte estrutura: , e se, por exemplo, n é 2, R1 e o adjacente -R2 formam a seguinte es- trutura: , em que a ligação ondulada significa que -R1a e -R2a podem estar ou sobre o mesmo lado da ligação dupla, isto é, em configuração cis, ou sobre lados opostos da ligação dupla, isto é, em configuração trans e em que o termo "adjacente" significa que -R1 e -R2 estão ligados a átomos de carbono que estão próximos entre si.
[0087] Entende-se que a frase "dois adjacentes -R2 formam uma ligação carbono-carbono contanto que n seja selecionado do grupo que consiste em 2, 3 e 4" em relação com uma porção da estrutura significa que, por exemplo, quando n é 2, dois adjacentes -R2 formam a seguinte estrutura: , em que a ligação ondulada significa que cada -R2a pode estar ou sobre o mesmo lado da ligação dupla, isto é, em configuração cis, ou sobre lados opostos da ligação dupla, isto é, em configuração trans e em que o termo "adjacente" significa que dois -R2 estão ligados a átomos de carbono que estão próximos entre si.
[0088] Entende-se que o "N" em uma frase "N heteroaromático doador de par -elétron" refere-se a nitrogênio.
[0089] Entende-se que "N+" na frase "uma porção compreendendo N+ heteroaromático doador de eléctron" e "ligação ao N+ ou -D+" refere- se um átomo de nitrogênio positivamente carregado.
[0090] Como usado aqui, "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades halogênio é flúor ou cloro.
[0091] Como usado aqui o termo "íon de metal de álcali" refere-se a Na+, K+, Li+, Rb+ e Cs+. Em certas modalidades "íon de metal de ál- cali" refere-se a Na+, K+ e Li+.
[0092] Como usado aqui o termo "íon de metal alcalinoterroso" re- fere-se a Mg2+, Ca2+, Sr2+ e Ba2+. Em certas modalidades, um íon de metal alcalinoterroso é Mg2+ ou Ca2+.
[0093] Como usado aqui, o termo "grupo funcional" significa um grupo de átomos que pode reagir com outros grupos de átomos. Gru- pos funcionais exemplares são ácido carboxílico, amina primária, ami- na secundária, amina terciária, maleimida, tiol, ácido sulfônico, carbo- nato, carbamato, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isocianato, isoti- ocianato, ácido fosfórico, ácido fosfônico, haloacetila, haleto de alquila, acriloíla, flúoreto de arila, hidroxilamina, dissulfeto, sulfonamidas, ácido sulfúrico, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, oxirano, e aziridina.
[0094] No caso dos compostos da presente invenção compreende- rem um ou mais grupos acídicos ou básicos, a invenção também com- preende seus correspondentes sais farmaceuticamente ou toxicologi- camente aceitáveis, em particular, seus sais farmaceuticamente utili- záveis. Desse modo, os compostos da presente invenção compreen- dendo grupos acídicos podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal de álcali, sais de metal alcalinoterro- so ou como sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais in- cluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, eti- lamina, etanolamina, trietanolamina, aminoácidos, e sais de amônio quaternário, como tetrabutilamônio ou cetil trimetilamônio. Compostos da presente invenção compreendendo um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presente e po- dem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, áci- do fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, áci- do p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido ben- zoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacéti- co, ácido malônico, ácido sucínico, ácido pimélico, ácido fumárico, áci-
do maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, áci- do glucônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, ácido triflúoroacético, e outros ácidos conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Para uma pessoa versada na técnica ou- tros métodos são conhecidos converter o grupo básico em um cátion como a alquilação de um grupo amina resultando em um grupo amô- nio positivamente carregado e um contraíon apropriado do sal. Se os compostos da presente invenção simultaneamente compreendem gru- pos acídicos e básicos, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zuitérions). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos habituais, que são conhecidos por uma pessoa versada na técnica como, por exemplo, contatando estes compostos com um ácido ou base orgânica ou inorgânica em um sol- vente ou dispersante, ou por permuta de ânion ou permuta de cátion com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso em produtos far- macêuticos mas que podem ser usados, por exemplo, como interme- diários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceu- ticamente aceitáveis.
[0095] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa uma subs- tância que não causa dano quando administrada a um paciente e em certas modalidades significa aprovado por uma agência reguladora, tais como a EMA (Europa) e/ou a FDA (US) e/ou qualquer outra agên- cia regulatória nacional para uso em animais, tais como para uso em humanos.
[0096] Como usado aqui, o termo "excipiente" refere-se a um dilu- ente, adjuvante, ou veículo com os quais o produto terapêutico, tais como um fármaco ou profármaco, é administrado. Tal excipiente far- macêutico pode ser líquido estéril, tais como água e óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, origem vegetal ou sintética, incluindo, mas não limitado a óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e similares.
Água é um excipiente preferido quando a composição farmacêutica é administrada oralmente.
Salina e dextrose aquosa são excipientes preferidos quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente.
Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol são preferivelmente empregadas como excipien- tes líquidos para soluções injetáveis.
Excipientes farmacêuticos ade- quados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, manitol, trealose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, mo- noestearto de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno, glicol, ácido hialurônico, propileno glicol, água, eta- nol, e similares.
Uma composição farmacêutica, se desejado, também pode conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsi- ficantes, agentes tamponantes de pH, como, por exemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4- (2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico), MES (ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico), ou pode conter detergentes, como Tween, poloxâmeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal, ou aminoácidos como, por exemplo, glicina, lisina ou histidina.
Estas composições farmacêuticas podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, compri- midos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada e semelhantes.
Uma composição farmacêutica pode ser formulada como um supositório, com ligantes tradicionais e excipientes tais como trigli- cerídeos.
A formulação oral pode incluir excipientes tais como graus farmacêuticos padrão de manitol, lactose, amido, estearato de magné- sio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc.
Tais com- posições irão conter uma quantidade terapeuticamente eficaz do fár- maco ou fração do fármaco, juntamente com uma quantidade adequa- da de excipiente de modo a fornecer a forma de administração ade-
quada ao paciente. A formulação deve ser adequada ao modo de ad- ministração.
[0097] O termo "peptídeo" como usado aqui refere-se a uma ca- deia de pelo menos 2 e até e incluindo 50 porções de monômero de aminoácido, que também podem ser referidas como "resíduos de ami- noácidos", ligados por ligações peptídicas (amida). Os monômeros de aminoácidos podem ser selecionados do grupo que consiste em ami- noácidos proteinogênicos e aminoácidos não proteinogênicos e podem ser D- ou L-aminoácidos. O termo "peptídeo" também inclui peptido- miméticos, tais como peptoides, beta-peptídeos, peptídeos cíclicos e depsipeptídeos e abrange tais cadeias peptidomiméticas com até e incluindo 50 porções monoméricas.
[0098] Como usado aqui, o termo "proteína" refere-se a uma ca- deia de mais de 50 porções de monômero de aminoácidos, que tam- bém podem ser referidas como "resíduos de aminoácidos", ligados por ligações peptídicas, em que preferivelmente não mais que 12000 mo- nômeros de aminoácidos são ligados por ligações peptídicas, tais co- mo não mais que 10,000 porções de monômero de aminoácido, não mais que 8.000 porções de monômero de aminoácido, não mais que
5.000 porções de monômero de aminoácido ou não mais que 2,000 porções de monômero de aminoácido.
[0099] Em geral, os termos "compreender" ou "compreendendo" também abrangem "consistir em" ou "consistindo em".
[00100] Após a administração intratecido do PRRA de liberação controlada insolúvel em água pelo menos 25% da quantidade de PRRA administrada permanece local em tal tecido após 3 dias. O ter- mo "quantidade de PRRA administrada" neste contexto se refere à quantidade total combinada de PRRA livre que foi liberado do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e do PRRA ainda embutido ou covalentemente conjugado no PRRA de liberação controlada inso-
lúvel em água.
[00101] Como usado aqui o termo "local" refere-se a uma área res- trita ao tecido ou órgão injetado, especificamente o volume total ao re- dor do local de administração do PRRA de liberação controlada dentro de 3 vezes o raio (r) do local da injeção em qualquer direção, em que R é a distância em centímetros (cm) calculado a partir do volume (V) de PRRA de liberação controlada insolúvel em água injetado em cen- tímetros cúbicos (cm3) seguindo a equação esferoide , por exemplo, se 0,5 cm3 de PRRA de liberação controlada insolúvel em água for injetado em um determinado tecido, uma amostra com o objetivo de capturar o material total injetado contendo o volume total dentro de 1,47 cm em qualquer direção de, e incluindo, o local de inje- ção seria medida para os níveis de droga , isto é, a quantidade de PRRA presente.
[00102] As medidas adequadas são do conhecimento de uma pes- soa versada na técnica. A fim de obter a quantidade total de PRRA livre que foi liberada do PRRA e de liberação controlada insolúvel em água para medir o PRRA ainda incorporado ou covalentemente conju- gado no PRRA de liberação controlada insolúvel em água, o PRRA ainda incorporado ou covalentemente conjugado no PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água precisa primeiro ser liberado. Isso pode ser feito usando procedimentos adequados, como incubação em condições de aceleração da liberação, como temperaturas aumenta- das ou mudanças no pH. A fim de medir separadamente o PRRA livre e conjugado no tecido, o tecido pode ser primeiro pesado e depois dis- sociado de uma forma que não interrompa o PRRA conjugado e permi- ta a separação do PRRA livre do composto de liberação controlada para medição e, em seguida, separadamente o PRRA pode ser libera- do do composto de liberação controlada e medido.
[00103] Em certas modalidades PRRA é liberado do conjugado in-
solúvel em água de liberação controlada com meia-vida de liberação em condições fisiológicas (tampão aquoso, pH 7,4, 37 ° C) de pelo menos 3 dias, tais como pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 20 dias ou pelo menos 25 dias.
[00104] Em certas modalidades, o PRRA de liberação controlada insolúvel em água compreende uma pluralidade de porções de PRRA covalentemente e reversivelmente conjugadas a uma porção transpor- tadora, em particular para uma fração transportadora insolúvel.
[00105] Pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administra- da permanece em tal tecido após 3 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Entende-se que a quantidade total de PRRA presente no tecido após 3 dias não excede 100%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 7 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 10 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 14 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 21 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 28 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 35 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 42 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 49 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%. Em certas modalidades pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 56 dias, tais como pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 45%.
[00106] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é dado como um agente único. Em certas modali- dades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é adminis- trado em combinação com um ou mais fármacos adicionais, cujos um ou mais fármacos adicionais podem ser administrados juntamente com o PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou como uma ad- ministração separada uma tal administração separada ocorre com uma diferença de tempo que varia de 1 minuto a 30 dias antes de, ou após a administração do agonista de receptor de reconhecimento padrão de liberação controlada insolúvel em água. Em certas modalidades a dife- rença de tempo varia de 1 minuto a 1 hora. Em certas modalidades a diferença de tempo varia de 1 hora a 24 horas. Em certas modalidades a diferença de tempo varia de 2 dias a 7 dias. Em certas modalidades a diferença de tempo varia de 1 semana a 2 semanas. Em certas mo- dalidades a diferença de tempo varia de 2 semanas a um mês.
[00107] Se a administração intratecido é uma administração intra- tumoral, a atividade antitumor é observada em certas modalidades 7 dias após tal administração intratumoral do PRRA de liberação contro-
lada. Entende-se que tal atividade antitumor pode apenas ser obser- vada em animais cujos tumores não foram coletados anteriormente para médicos de nível de fármaco e que isto requer a presença de pe- lo menos um Segundo tumor comparável no mesmo ou diferente ani- mal 7 dias após a administração intratecido. Em certas modalidades tal atividade antitumor é observada 10 dias após administração intratumo- ral do PRRA de liberação controlada. Em certas modalidades tal ativi- dade antitumor é observada 14 dias após administração intratumoral do PRRA de liberação controlada. Em certas modalidades tal atividade antitumor é observada 21 dias após administração intratumoral do PRRA de liberação controlada.
[00108] O tecido para administração intratecido pode ser seleciona- do do grupo selecionado de tecidos saudáveis ou doentes que se ori- gina no tecido linfoide, tais como linfonodo, amídala, baço e medula óssea; trato gastrointestinal, glândula salivar tais como, mucosa oral, esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado, cólon e reto; tecidos geniturinários, tais como trompa de Falópio, vagina, colo do útero, úte- ro, endométrio, ovários, testículos, próstata, epidídimo e vesícula se- minal; tecidos endócrinos, tais como tireoide, paratireoide e glândulas suprarrenais; tecidos oculares; tecidos orais; tecidos auditivos; seios; pele; músculo, tais como coração, músculo esquelético e liso; pulmão; fígado; coração; tecido vascular; tecido nervoso central; tecido nervoso periférico; tecido espinhal; cérebro; rim; bexiga; nasofaríngea; brôn- quio; pescoço; pâncreas; vesícula biliar; sinovial; cartilagem; tecido conjuntivo; fáscia; tecidos pleurais; tecidos adiposos; e tecidos perito- neais.
[00109] Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água é administrado é tecido de linfonodo sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é tecido de có-
lon sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é tecido do colo do útero saudável ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administra- do é tecido uterino sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é adminis- trado é tecido de ovário sadio ou doente. Em certas modalidades o te- cido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é ad- ministrado é tecido da próstata sadio ou doente. Em certas modalida- des o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é tecido da mama sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolú- vel em água é administrado é tecido da pele sadio ou doente. Em cer- tas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada in- solúvel em água é administrado é tecido de pulmão sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água é administrado é tecido de fígado sadio ou do- ente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é tecido de cérebro sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água é administrado é tecido do rim sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água é administrado é tecido da bexiga sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é tecido do pescoço sadio ou doente. Em certas modalidades o tecido no qual o PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrado é te- cido do pâncreas sadio ou doente.
[00110] Em certas modalidades o tratamento do distúrbio de prolife- ração celular pode, além da administração do PRRA de liberação con-
trolada insolúvel em água também incluir a administração de pelo me- nos uma terapia de câncer, tal como imunoterapia sistêmica. Exem- plos de pelo menos uma terapia de câncer são como fornecidos em outro lugar aqui para um ou mais fármacos adicionais que podem em certas modalidades estar presentes na composição farmacêutica da presente invenção.
[00111] Em certas modalidades o tratamento com a PRRA insolúvel em água pode ser iniciado antes de, concomitante com, ou após re- moção cirúrgica de um tumor ou terapia de radiação. Além disso, tal tratamento pode opcionalmente ser combinado com pelo menos uma outra terapia de câncer, tal como imunoterapia sistêmica. Exemplos para pelo menos uma terapia de câncer são como fornecidos em outro lugar aqui para um ou mais fármacos adicionais que podem em certas modalidades estar presentes na composição farmacêutica da presente invenção. Em certas modalidades a PRRA insolúvel em água é admi- nistrada intratumoralmente antes de, concomitante com, ou após com- binação com pelo menos uma imunoterapia sistêmica, antes de terapia de radiação ou remoção cirúrgica do tumor injetado. Em certas moda- lidades a PRRA insolúvel em água é administrada intratumoralmente antes de, concomitante com, ou após combinação com pelo menos uma imunoterapia sistêmica, após terapia de radiação ou remoção ci- rúrgica de um tumor. Em certas modalidades a PRRA insolúvel em água é administrada em linfonodos de drenagem de tumor antes de, concomitante com, ou após remoção cirúrgica de um tumor ou terapia de radiação. Em certas modalidades a PRRA insolúvel em água é ad- ministrada em linfonodos de drenagem de tumor antes de, concomi- tante com, ou após combinação com pelo menos uma imunoterapia sistêmica, e antes de, concomitante com, ou após remoção cirúrgica de um tumor ou terapia de radiação. Em certas modalidades a PRRA insolúvel em água é administrada intratumoralmente em tumores me-
tastáticos que podem surgir antes ou após remoção cirúrgica ou tera- pia de radiação de tumor primário. Em certas modalidades a PRRA insolúvel em água é administrada intratumoralmente em tumores me- tastáticos que podem surgir antes de, concomitante com, ou após combinação com pelo menos uma imunoterapia sistêmica, e antes, concomitante com, ou após remoção cirúrgica ou terapia de radiação de tumor primário. Em certas modalidades pelo menos uma terapia sistêmica é administrada antes da remoção cirúrgica de um tumor ou terapia de radiação, seguida por administração intratumoral do PRRA insolúvel em água. Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA insolúvel em água é administrada primeiro, seguida por tra- tamento subsequente em combinação com pelo menos uma terapia sistêmica. Em certas modalidades pelo menos uma terapia sistêmica é administrada antes da remoção cirúrgica de um tumor, seguida por administração do PRRA insolúvel em água ao leito do tumor após ci- rurgia ou por administração intratumoral em tumor não removido por cirurgia.
[00112] Em certas modalidades administração intratecido é uma injeção única do PRRA de liberação controlada insolúvel em água em um tecido como descrito acima. Em certas modalidades administração intratecido é por meio de administração intratecido repetida. Em certas modalidades tal administração intratecido repetida é no mesmo tecido e pode estar no mesmo ou em um diferente sítio de administração dentro do referido tecido. Em certas modalidades a administração in- tratecido repetida pode ser em um tecido diferente. Tal tecido diferente pode, por exemplo, ser um tumor diferente. No caso de administração intratecido repetida, o intervalo de tempo entre duas administrações intratecido pode variar de 1 minuto a 28 semanas.
[00113] Em certas modalidades o tecido no qual a PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água é administrada é tecido de câncer ou um ou mais tecidos de câncer associados a linfonodos de drenagem. Cânceres adequados podem ser selecionados do grupo que consiste em tumores sólidos e linfomas.
[00114] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água em uma dose X in- duz um aumento de mais de 1,5 vez, tal como mais de 1,5 vez, 1,7 vez, 2 vezes, 2,2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes ou 5 vezes, na porcentagem de células apresentadoras antígeno em linfo- nodos de drenagem de tumor 7 dias após referida administração do que administração intratumoral de uma dose de 0,5 a 1,5 X do PRRA livre correspondente.
[00115] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água em uma dose X in- duz um aumento de mais de 1,5 vez, tal como mais de 1,5 vez, 1,7 vez, 2 vezes, 2,2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes ou 5 vezes, na expressão de MHCII em subconjuntos de célula apresenta- dora de antígeno em linfonodos de drenagem de tumor 7 dias após a referida administração do que administração intratumoral de uma dose de 0,5 a 1,5 X do PRRA livre correspondente.
[00116] Em certas modalidades administração intratecido do PRRA de liberação controlada insolúvel em água resulta em inflamação local. Em uma modalidade a inflamação local é um aumento de pelo menos 1,5 vez, tal como pelo menos 1,7 vez, pelo menos 2 vezes, pelo me- nos 2,2 vezes pelo menos 2,5 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 3,5 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 4,5 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 5,5 vezes, pelo menos 6 vezes, pelo menos 7 ve- zes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes ou pelo menos 10 ve- zes, aumento nos níveis de pelo menos quatro proteínas selecionadas do grupo que consiste em TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 e KC, em certas modalidades selecio-
nadas do grupo que consiste em TNFα, IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 e KC e em certas modalidades selecionadas do grupo que consiste em são IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP- 2α, IP-10 e KC, em comparação com o tecido da linha de base medido 3 dias após a administração intratecido. Isso não deve ser interpretado como significando que a inflamação local dura apenas 3 dias. De fato, inflamação local pode durar significantemente mais, tal como durante pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pe- lo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo me- nos 14 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 30 dias, ou mais. Portan- to, medição das proteínas selecionadas do grupo que consiste em TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP- 10 e KC, em certas modalidades selecionadas do grupo que consiste em TNFα, IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 e KC e em certas modalidades selecionadas do grupo que consiste em são IL- 1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 e KC, pode também ser realizada em um momento mais tarde, tal como em 4 dias após administração intratecido, em 5 dias após administração intratecido, em 6 dias após administração intratecido, em 7 dias após administra- ção intratecido, em 8 dias após administração intratecido, em 9 dias após administração intratecido, em 10 dias após administração intrate- cido, em 11 dias após administração intratecido, em 12 dias após ad- ministração intratecido, em 13 dias após administração intratecido, em 14 dias após administração intratecido, em 20 dias após administração intratecido, em 30 dias após administração intratecido ou ainda mais tarde que 30 dias após administração intratecido.
[00117] MCP-1 é também conhecido como CCL2, MIP-1α é tam- bém conhecido como CCL3, MIP-1β é também conhecido como CCL4, MIP-2α é também conhecido como MIP-2 e CXCL2, MIP-3α é também conhecido como CCL20, IP-10 é também conhecido como CXCL10 e KC é também conhecido como GROα e CXCL1. CCL5 é também co- nhecido como RANTES. CSF-2 é também conhecido como GM-CSF. CCL8 é também conhecido como MCP-2.
[00118] Entende-se que TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 e KC são proteínas humanas e que se a PRRA de liberação controlada insolúvel em água é administrada a outra espécie que não humana, o nível de proteína da proteína homó- loga correspondente é medido.
[00119] Níveis de proteína podem ser medidos por métodos conhe- cidos pela pessoa versada na técnica. Um método compreende a eta- pa de obter uma amostra de pelo menos 0,025 g de tecido, tal como pelo menos 0,025 g, pelo menos 0,05 g, pelo menos 0,075 g, pelo me- nos 0,1 g de tecido, de uma área que está dentro de 2 vezes o raio (r) do sítio de injeção em qualquer direção, em que r é a distância em centímetros (cm) calculada do volume (V) de PRRA de liberação con- trolada insolúvel em água injetada em centímetros cúbicos (cm3) se- guindo a equação esferoide . A proteína pode ser isolada de tal amostra usando métodos padrão conhecidos pela pessoa ver- sada na técnica, tal como por homogeneização/ruptura de amostra de tecido e lise celular para análise de proteína. Os níveis de pelo menos quatro proteínas selecionadas do grupo que consiste em TNFα, IL-1β, IL-10, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, MIP-3α, IP-10 e KC, em certas modalidades selecionadas do grupo que consiste em TNFα, IL- 1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 e KC e em certas modalidades selecionadas do grupo que consiste em são IL-1β, IL-6, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIP-2α, IP-10 e KC, são então medidos de tal amostra de proteína usando métodos padrão conhecidos pela pes- soa versada na técnica, tal como, por exemplo, por ensaio de imuno- absorção enzimática (ELISA).
[00120] Em outra modalidade inflamação local é um aumento de pelo menos 1,5 vez, tal como pelo menos 1,8 vez, pelo menos 2 ve- zes, pelo menos 2,2 vezes, pelo menos 2,5 vezes, pelo menos 2,7 ve- zes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 3,5 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 4,5 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 5,5 vezes, pelo menos 6 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 8 vezes, pelo menos 9 vezes ou pelo menos 10 vezes, aumento nos níveis de ex- pressão de pelo menos quatro mRNAs selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, membros de subtipo pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1, em certas modalidades selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1 e em certas modalida- des selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 e CXCL1, em comparação com o tecido da linha de base medido 3 dias após administração intrateci- do.
Isso não deve ser interpretado como significando que a inflamação local dura apenas 3 dias.
De fato, inflamação local pode durar signifi- cantemente mais, tal como durante pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 11 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 13 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 20 dias, pelo menos 30 dias ou mais.
Portanto, medição dos níveis de expres- são de pelo menos quatro mRNAs selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, membros de subtipo pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1, em certas modalidades selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1 e em certas modalida- des selecionadas do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL6, CCL2,
CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 e CXCL1, pode também ser realizada em um momento mais tarde, tal como em 4 dias após admi- nistração intratecido, em 5 dias após administração intratecido, em 6 dias após administração intratecido, em 7 dias após administração in- tratecido, em 8 dias após administração intratecido, em 9 dias após administração intratecido, em 10 dias após administração intratecido, em 11 dias após administração intratecido, em 12 dias após adminis- tração intratecido, em 13 dias após administração intratecido, em 14 dias após administração intratecido, em 20 dias após administração intratecido, em 30 dias após administração intratecido ou ainda mais tarde do que 30 dias após administração intratecido.
[00121] Entende-se que TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, membros de subtipo pan- IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1 são genes humanos e que se o agonista de receptor de reconhecimento de padrão de libera- ção controlada insolúvel em água é administrada a outra espécie que não humana, expressão de mRNA do gene homólogo correspondente é medida. Para camundongos os respectivos homólogos são Tnf, Il1a, Il1b, Il10, Il6, Il12b, Ccl2, Ccl8, Ccl3, Ccl4, Cxcl2, Ccl20, Csf2, Ifna (membros de subtipo múltiplo), Ifnb1, Il18, Ccl5, Cxcl10 e Cxcl1.
[00122] Níveis de mRNA da inflamação local podem ser medidos por métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Um método compreende a etapa de obter uma amostra de pelo menos 0,025 g de tecido, tal como pelo menos 0,025 g, pelo menos 0,05 g, pelo menos 0,075 g, pelo menos 0,1 g de tecido, de uma área que está dentro de 2 vezes o raio (r) do sítio de injeção em qualquer direção, em que r é a distância em centímetros (cm) calculada do volume (V) de PRRA de liberação controlada insolúvel em água injetada em centímetros cúbi- cos (cm3) após a equação esferoide . RNA total é isolado de tal amostra usando métodos padrão conhecidos pela pessoa ver-
sada na técnica, tal como por homogeneização/ruptura da amostra de tecido e lise celular para análise de RNA. Os níveis de expressão de pelo menos quatro mRNAs selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1A, IL1B, IL10, IL6, IL12B, CCL2, CCL8, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL20, CSF2, membros de subtipo pan-IFNA, IFNB1, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1, em certas modalidades selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL10, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CSF2, IL18, CCL5, CXCL10 e CXCL1 e em certas modalidades selecionados do grupo que consiste em TNF, IL1B, IL6, CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2, CCL5, CXCL10 e CXCL1, são então medidos de tal amostra de RNA usando métodos padrão conhecidos pela pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, por PCR quantitativo em tempo real (qPCR).
[00123] O câncer pode ser selecionado do grupo que consiste em câncer de lábio e cavidade oral, câncer oral, câncer de fígado/câncer hepatocelular, câncer primário de fígado, câncer de pulmão, linfoma, mesotelioma maligno, timoma maligno, câncer de pele, melanoma in- traocular, câncer de pescoço escamoso metastático com primário ocul- to, síndrome de neoplasia endócrina múltipla na infância, micose fun- goide, câncer de cavidade nasal e seios paranasais, câncer de nasofa- ringe, neuroblastoma, câncer de orofaringe, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de paratireoide, feocromocitoma, tumor pituitário, carcinoma adrenocortical, doenças malignas relacionadas à AIDS, câncer anal, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer de cére- bro e sistema nervoso, câncer de mama, adenoma brônqui- co/carcinoide, tumor carcinoide gastrointestinal, carcinoma, câncer co- lorretal, câncer endometrial, câncer de esôfago, tumor de células ger- minativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadal, câncer de ducto biliar extra-hepático, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer hipofaríngeo, carcinoma de células das ilhotas (pâncreas endócrino), câncer de rim/câncer de células renais, câncer de laringe, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer de células de transição da pelve renal e ureter, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, síndrome de Sézary, câncer de intestino delgado, câncer geniturinário, timoma maligno, câncer de tireoide, tu- mor de Wilms e colangiocarcinoma.
[00124] Em certas modalidades o câncer é um câncer de fíga- do/câncer hepatocelular. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pulmão. Em certas modalidades o câncer é um linfoma. Em certas modalidades o câncer é um timoma maligno. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pele. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pescoço escamoso metastático com primário oculto. Em certas modalidades o câncer é um neuroblastoma. Em certas modali- dades o câncer é um câncer de ovário. Em certas modalidades o cân- cer é um câncer pancreático. Em certas modalidades o câncer é um câncer de ducto biliar. Em certas modalidades o câncer é um câncer de bexiga. Em certas modalidades o câncer é um câncer de cérebro e sistema nervoso. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama. Em certas modalidades o câncer é um tumor carcinoide gas- trointestinal. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma. Em certas modalidades o câncer é um câncer colorretal. Em certas moda- lidades o câncer é um câncer do ducto biliar extra-hepático. Em certas modalidades o câncer é um câncer de vesícula biliar. Em certas moda- lidades o câncer é um câncer gástrico (estômago). Em certas modali- dades o câncer é um câncer de cabeça e pescoço. Em certas modali- dades o câncer é um câncer de rim/câncer de células renais. Em cer- tas modalidades o câncer é um câncer de próstata. Em certas modali- dades o câncer é um sarcoma. Em certas modalidades o câncer é um câncer de intestino delgado. Em certas modalidades o câncer é um câncer geniturinário.
[00125] Exemplos de câncer de pulmão são câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pulmão de células não pequenas. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pulmão de células pequenas.
[00126] Exemplos de linfomas são linfoma relacionado à AIDS, lin- foma primário do sistema nervoso central, linfoma de células T, linfoma cutâneo de células T, Linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin durante a gravidez, linfoma de não-Hodgkin, linfoma folicular, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de grandes células B, linfoma não-Hodgkin durante a gravidez e linfoma angioimunoblástico. Em certas modalida- des o câncer é um linfoma cutâneo de células T.
[00127] Exemplos de câncer de pele são melanoma e carcinoma de células de Merkel. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pele. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma de células de Merkel.
[00128] Um câncer de ovário pode ser, por exemplo, um câncer epi- telial, um tumor de células germinativas ou um tumor de baixo poten- cial maligno. Em certas modalidades o câncer é um câncer epitelial. Em certas modalidades o câncer é um tumor de células germinativas. Em certas modalidades o câncer é um tumor de baixo potencial malig- no.
[00129] Um câncer pancreático pode ser, por exemplo, um tumor exócrino/adenocarcinoma, tumor endócrino pancreático (PET) ou tu- mor neuroendócrino (NET). Em certas modalidades o câncer é um tu- mor exócrino/adenocarcinoma. Em certas modalidades o tumor é um tumor endócrino pancreático. Em certas modalidades o câncer é um tumor neuroendócrino.
[00130] Um câncer do cérebro e do sistema nervoso pode ser, por exemplo, um meduloblastoma, tal como um meduloblastoma infantil, astrocitoma, ependimoma, tumores neuroectodérmicos, schwanoma, meningioma, adenoma hipofisário e glioma. Em certas modalidades o câncer é um meduloblastoma. Em certas modalidades o câncer é um meduloblastoma infantil. Em certas modalidades o câncer é um astro- citoma. Em certas modalidades o câncer é um ependimoma. Em cer- tas modalidades o câncer é um tumor neuroectodérmico. Em certas modalidades o tumor é um schwannoma. Em certas modalidades o câncer é um meningioma. Em certas modalidades o câncer é um ade- noma hipofisário. Em certas modalidades o câncer é um glioma.
[00131] Um astrocitoma pode ser selecionado do grupo que consis- te em glioblastoma de células gigantes, glioblastoma, glioblastoma se- cundário, glioblastoma adulto primário, glioblastoma pediátrico primá- rio, tumor oligodendroglial, oligodendroglioma, oligodendroglioma ana- plásico, tumor oligoastrocítico, oligoastrocitoma, oligodendroglioma anaplásico, tumor oligoastrocítico, oligoastrocitoma, oligoastrocitoma anaplásico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, astrocitoma de células gigantes subependimárias, astrocitoma difuso, xantoastroci- toma pleomórfico e astrocitoma cerebelar.
[00132] Exemplos de um tumor neuroectodérmico são um tumor neuroectodérmico primitivo pineal e um tumor neuroectodérmico primi- tivo supratentorial.
[00133] Um ependimoma pode ser selecionado do grupo que con- siste em subependimoma, ependimoma, ependimoma mixopapilar e ependimoma anaplásico.
[00134] Um meningioma pode ser um meningioma atípico ou um meningioma anaplásico.
[00135] Um glioma pode ser selecionado do grupo que consiste em glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumor neuroectodérmico pri- mordial suprantentorial (sPNET), glioma do tronco encefálico, glioma do tronco encefálico da infância, glioma do hipotálamo e da via visual, glioma do hipotálamo e da via visual da infância e glioma maligno.
[00136] Exemplos de câncer de mama são câncer de mama duran- te a gravidez, câncer de mama triplo negativo, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma ductal invasivo (IDC), carcinoma tubular da mama, carcinoma medular da mama, carcinoma mucinoso da mama, carci- noma papilar da mama, carcinoma cribriforme da mama, carcinoma lobular invasivo (ILC), câncer de mama inflamatório, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de mama masculino, doença de Paget do mami- lo, tumores filoides da mama e câncer de mama metastático. Em cer- tas modalidades o câncer é um câncer de mama durante a gravidez. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama triplo negativo. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma ductal in situ. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma ductal invasivo. Em cer- tas modalidades o câncer é um carcinoma tubular da mama. Em cer- tas modalidades o câncer é um carcinoma medular da mama. Em cer- tas modalidades o câncer é um carcinoma mucinoso da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma papilar da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma cribriforme da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma lobular invasivo. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama inflamatório. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma lobular in situ. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama masculino. Em certas modalidades o câncer é uma doença de Paget do mamilo. Em certas modalidades o câncer é um tumor filoide da mama. Em certas modali- dades o câncer é um câncer de mama metastático.
[00137] Exemplos de carcinoma são carcinoma neuroendócrino, carcinoma adrenocortical e carcinoma de células das ilhotas. Em cer- tas modalidades o câncer é um carcinoma neuroendócrino. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma adrenocortical. Em certas mo-
dalidades o câncer é um carcinoma de células das ilhotas.
[00138] Exemplos de câncer colorretal são câncer de cólon e cân- cer retal. Em certas modalidades o câncer é um câncer de cólon. Em certas modalidades o câncer é um câncer retal.
[00139] Um sarcoma pode ser selecionado do grupo que consiste em Sarcoma de Kaposi, osteossarcoma/histiocitoma fibroso maligno de osso, sarcoma de tecidos moles, Família de tumores/sarcomas de Ewing, rabdomiossarcoma, sarcoma de células claras de bainhas de tendão, condrossarcoma central, condroma central e periósteo, fibros- sarcoma e sarcoma uterino. Em certas modalidades o câncer pode ser um sarcoma de Kaposi. Em certas modalidades o câncer pode ser um osteossarcoma/histiocitoma fibroso maligno do osso. Em certas moda- lidades o câncer pode ser um sarcoma de tecidos moles. Em certas modalidades o câncer pode ser uma família de tumores/sarcomas de Ewing. Em certas modalidades o câncer pode ser um rabdomiossar- coma. Em certas modalidades o câncer pode ser um sarcoma de célu- las claras das bainhas do tendão. Em certas modalidades o câncer pode ser um condrossarcoma central. Em certas modalidades o cân- cer pode ser um condroma central e periosteal. Em certas modalida- des o câncer pode ser um fibrossarcoma. Em certas modalidades o câncer pode ser um sarcoma uterino.
[00140] Exemplos de câncer geniturinário são câncer testicular, câncer uretral, câncer vaginal, câncer cervical, câncer de pênis e cân- cer vulvar. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer testi- cular. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer uretral. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer vaginal. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer cervical. Em certas modali- dades o câncer pode ser um câncer de pênis. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer vaginal.
[00141] A PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera uma ou mais PRRA. Tal PRRA pode ser selecionada do grupo que consiste em agonistas de receptores tipo Toll, receptores tipo NOD, receptores tipo RIG-I, sensores citosólicos de DNA, STING e recepto- res de aril hidrocarbonetos (AhR).
[00142] Em certas modalidades a PRRA é um agonista de receptor tipo Toll. Em certas modalidades a PRRA é um receptor tipo NOD. Em certas modalidades a PRRA é um receptor tipo RIG-I. Em certas mo- dalidades a PRRA é um sensor citosólico de DNA. Em certas modali- dades a PRRA é um STING. Em certas modalidades a PRRA é um AhR.
[00143] Os agonistas de receptor tipo Toll podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de TLR1/2, tais como peptidogli- canos, lipoproteínas, Pam3CSK4, Amplivant, SLP-AMPLIVANT, HES- PECTA, ISA101 e ISA201; agonistas de TLR2, tais como LAM-MS, LPS-PG, LTA-BS, LTA-SA, PGN-BS, PGN-EB, PGN-EK, PGN-SA, CL429, FSL-1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, zimosan, CBLB612, SV-283, ISA204, SMP105, Listeria monocytogenes mortos por calor; agonistas de TLR3, tais como poli(A:U), poli(I:C) (poli-ICLC), rintatolimod, apoxxim, IPH3102, poli-ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Riboxxim (RGC100, RGIC100), Riboxxol (RGIC50) e Riboxxon; agonistas de TLR4, tais como lipopolissacarídeos (LPS), neoceptin-3, adjuvante de glicopiranosil lipídeo (GLA), GLA-SE, G100, GLA-AF, endotoxina de referência de centro clínico (CCRE), monofosforil lipídeo A, grass MA- TA MPL, PEPA10, ONT-10 (PET-Lipídeo A, oncothyreon), G-305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP e SAR439794; agonistas de TLR2/4, tais como lipídeo A, OM174 e PGN007; agonistas de TLR5, tais como fla- gelina, entolimod, mobilan, protectan CBLB501; agonistas de TLR6/2, tais como lipoproteínas diaciladas, lipopeptídeos diacilados, FSL-1, MALP-2 e CBLB613; agonistas de TLR7, tais como CL264, CL307,
imiquimod (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX-302, gardiqui- mod, S-27609, 851, UC-IV150, 852A (3M-001, PF-04878691), loxoribi- na, ácido poliuridílico, GSK2245035, GS-9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, isatoribina, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), sotirimod, SZU101 e TQA3334; agonistas de TLR8, tais como ssPolyUridine, ssRNA40, TL8-506, XG-1-236, VTX- 2337 (motolimod), VTX-1463, TMX-302, VTX-763, DN1508052 e GS9688; agonistas de TLR7/8, tais como CL075, CL097, poli(dT), re- siquimod (R-848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M-052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 e VTX1463; agonistas de TLR9, tais co- mo CpG DNA, CpG ODN, lefitolimod (MGN1703), SD-101, QbG10, CYT003, CYT003-QbG10, DUK-CpG-001, CpG-7909 (PF-3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO-2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, actilon (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, heplisav (V270), kappaproct (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 e to- lamba; e agonistas de TLR7/9, tais como DV1179.
[00144] Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR1/2. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR2. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR3. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR4. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR2/4. Em certas modalidades a PRRA é um agonis- ta de TLR5. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR6/2. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR7. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR8. Em certas moda- lidades a PRRA é um agonista de TLR7/8. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR9. Em certas modalidades a PRRA é um agonista de TLR7/9.
[00145] Exemplos para CpG ODN são ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006, ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 e ODN D-SL03.
[00146] Os receptores tipo NOD podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de NOD1, tais como C12-iE-DAP, C14-Tri- LAN-Gly, iE-DAP, iE-Lys, e Tri-DAP; e agonistas de NOD2, tais como L18-MDP, MDP, M-TriLYS, murabutida e N-glicolil-MDP.
[00147] Os receptores tipo RIG-I podem ser selecionados do grupo que consiste em 3p-hpRNA, 5'ppp-dsRNA, 5'ppp RNA (M8), 5'OH RNA com kink (CBS-13-BPS), 5'PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, poli(dA:dT), SB9200, RGT100 e hiltonol.
[00148] Os sensores citosólicos de DNA podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de cGAS, dsDNA-EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), poli(dG:dC) e VACV-70.
[00149] O STING pode ser selecionado do grupo que consiste em MK-1454, ADU-S100 (MIW815), 2'3'-cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-AMP, c-di-GMP, cAIMP (CL592), cAIMP diflúor (CL614), cAIM(PS)2 diflúor (Rp/Sp) (CL656), 2'2'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3'3'-cGAM flúorado, c-di-AMP flúorado, 2'3`-c-di-AMP, 2'3'-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp), c-di-GMP flúorado, 2'3'-c-di-GMP, c-di-IMP, c-di-UMP e DMXAA (va- dimezan, ASA404).
[00150] O receptor de aril hidrocarboneto (AhR) pode ser selecio- nado do grupo que consiste em FICZ, ITE e L-quinurenina.
[00151] Em certas modalidades pelo menos uma PRRA é imiqui- mod. Em certas modalidades pelo menos uma PRRA é resiquimod. Em certas modalidades pelo menos uma PRRA é SD-101. Em certas modalidades pelo menos uma PRRA é CMP001.
[00152] Em certas modalidades a PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera apenas um tipo de PRRA, por exemplo, todos os PRRA liberados são idênticos. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera mais que um tipo de PRRA, tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 tipos diferentes de PRRA.
[00153] Em certas modalidades a PRRA de liberação controlada insolúvel em água compreende dois tipos de PRRA, tais como resi- quimod e nivolumabe; resiquimod e pembrolizumabe; resiquimod e atezolizumabe; resiquimod e avelumabe; resiquimod e durvalumabe; resiquimod e ipilimumabe; resiquimod e tremelimumabe; resiquimod e trastuzumabe; resiquimod e cetuximabe; resiquimod e margetuximabe; resiquimod e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui; imiquimod e nivolumabe; imiquimod e pembrolizuma- be; imiquimod e atezolizumabe; imiquimod e avelumabe; imiquimod e durvalumabe; imiquimod e ipilimumabe; imiquimod e tremelimumabe; imiquimod e trastuzumabe; imiquimod e cetuximabe; imiquimod e mar- getuximabe; imiquimod e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui; SD‐101 e nivolumabe; SD‐101 e pem- brolizumabe; SD‐101 e atezolizumabe; SD‐101 e avelumabe; SD‐101 e durvalumabe; SD‐101 e ipilimumabe; SD‐101 e tremelimumabe; SD‐101 e trastuzumabe; SD‐101 e cetuximabe; SD‐101 e margetuxi- mabe; SD‐101 e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui; CMP001 e nivolumabe; CMP001 e pembrolizu- mabe; CMP001 e atezolizumabe; CMP001 e avelumabe; CMP001 e durvalumabe; CMP001 e ipilimumabe; CMP001 e tremelimumabe; CMP001 e trastuzumabe; CMP001 e cetuximabe; CMP001 e margetu- ximabe; CMP001 e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui; MK-1454 e nivolumabe; MK-1454 e pembrolizu- mabe; MK-1454 e atezolizumabe; MK-1454 e avelumabe; MK-1454 e durvalumabe; MK-1454 e ipilimumabe; MK-1454 e tremelimumabe; MK-1454 e trastuzumabe; MK-1454 e cetuximabe; MK-1454 e marge- tuximabe; MK-1454 e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descri-
tos em outro lugar aqui; ADU-S100 e nivolumabe; ADU-S100 e pem- brolizumabe; ADU-S100 e atezolizumabe; ADU-S100 e avelumabe; ADU-S100 e durvalumabe; ADU-S100 e ipilimumabe; ADU-S100 e tremelimumabe; ADU-S100 e trastuzumabe; ADU-S100 e cetuximabe; ADU-S100 e margetuximabe; ADU-S100 e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui; 2'3'-cGAMP e nivolu- mabe; 2'3'-cGAMP e pembrolizumabe; 2'3'-cGAMP e atezolizumabe; 2'3'-cGAMP e avelumabe; 2'3'-cGAMP e durvalumabe; 2'3'-cGAMP e ipilimumabe; 2'3'-cGAMP e tremelimumabe; 2'3'-cGAMP e trastuzuma- be; 2'3'-cGAMP e cetuximabe; 2'3'-cGAMP e margetuximabe; ou 2'3'- cGAMP e um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos em outro lugar aqui.
[00154] Em certas modalidades pelo menos algum PRRA do PRRA de liberação controlada insolúvel em água é imiquimod, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das porções de PRRA presentes. Em certas modalida- des pelo menos algum PRRA do PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água é resiquimod, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das por- ções de PRRA presentes. Em certas modalidades pelo menos algum PRRA do PRRA de liberação controlada insolúvel em água é SD-101, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das porções de PRRA presentes. Em certas modalidades pelo menos algum PRRA do PRRA de liberação controlada insolúvel em água é CMP001, tal como cerca de 10%, cer- ca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja,
todas, das porções de PRRA presentes.
[00155] Em certas modalidades PRRA é liberada do PRRA de libe- ração controlada insolúvel em água com uma meia-vida de liberação sob condições fisiológicas (tampão aquoso, pH 7,4, 37°C) de pelo me- nos 3 dias, tal como pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo me- nos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 20 dias ou pelo menos 25 dias.
[00156] Em certas modalidades a PRRA de liberação controlada insolúvel em água compreende uma pluralidade de porções de PRRA covalentemente e conjugada reversivelmente a uma porção veículo, em particular a uma porção veículo insolúvel.
[00157] Em certas modalidades tal veículo compreende um políme- ro. Em certas modalidades o polímero é selecionado do grupo que consiste em 2-metacriloil-oxietil fosfoil colinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros de poli(alquilóxi), po- li(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), po- li(aspartamidas), ácidos poli(butíricos), ácidos poli(glicólicos), tereftala- tos de polibutileno, poli(caprolactonas), poli(carbonatos), po- li(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(alquileno glicóis), tal como poli(etileno glicóis) e poli(propileno gli- col), óxidos de poli(etileno), poli(etil fosfatos), poli(etiloxazolinas), po- li(ácidos glicólicos), poli(hidroxietil acrilatos), poli(hidroxietil- oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(hidroxipropil metacrilatos), poli(hidroxipropiloxazolinas), po- li(iminocarbonatos), poli(ácidos láticos), ácidos poli(lático-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), po- li(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicóis), poli(siloxanos), poli(uretanos), álcoois poli(vinílicos), poli(vinil aminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), silicones, celulo-
ses, carbometil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, quitinas, quito- sanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionalizados, mananas, pectinas, ramnogalactu- ronanos, amidos, amidos de hidroxialquila, amidos de hidroxietila e outros polímeros baseados em carboidratos, xilanos e copolímeros dos mesmos.
[00158] Em certas modalidades o veículo é um hidrogel. Tal hidro- gel pode ser degradável ou pode ser não degradável, ou seja, estável. Em certas modalidades tal hidrogel é degradável. Em certas modali- dades tal o hidrogel é não degradável. Em certas modalidades o hi- drogel compreende um polímero selecionado do grupo que consiste em 2-metacriloil-oxietil fosfoil colinas, poli(ácidos acrílicos), po- li(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquilóxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), po- li(aspartamidas), ácidos poli(butíricos), ácidos poli(glicólicos), polibuti- leno tereftalatos, poli(caprolactonas), poli(carbonatos), po- li(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(alquileno glicóis), tal como poli(etileno glicóis) e poli(propileno gli- col), poli(óxidos de etileno), poli(etil fosfatos), poli(etiloxazolinas), po- li(ácidos glicólicos), poli(hidroxietil acrilatos), poli(hidroxietil- oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(hidroxipropil metacrilatos), poli(hidroxipropiloxazolinas), po- li(iminocarbonatos), poli(ácidos láticos), poli(ácidos lático-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), po- li(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicóis), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(álcoois vinílicos), poli(vinil aminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), silicones, celulo- ses, carbometil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, quitinas, quito- sanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionalizados, mananas, pectinas, ramnogalactu-
ronanos, amidos, amidos de hidroxialquila, amidos de hidroxietila e outros polímeros à base de carboidratos, xilanos e copolímeros dos mesmos.
[00159] Em certas modalidades o veículo é um hidrogel. Em certas modalidades uma ou mais PRRA é covalente e reversivelmente conju- gada com esse veículo de hidrogel. Tal hidrogel pode ser degradável ou não degradável, ou seja, estável. Em certas modalidades tal hidro- gel é degradável. Em certas modalidades tal hidrogel é não degradá- vel.
[00160] Em certas modalidades o veículo de hidrogel é um hidrogel baseado em PEG ou ácido hialurônico. Em certas modalidades veículo de hidrogel é um hidrogel baseado em PEG. Tal hidrogel baseado em PEG pode ser degradável ou pode ser não degradável, ou seja, está- vel. Em certas modalidades tal hidrogel baseado em PEG é degradá- vel. Em certas modalidades tal hidrogel baseado em PEG é não de- gradável. Em certas modalidades o veículo de hidrogel é um hidrogel baseado em ácido hialurônico. Tal hidrogel baseado em ácido hialurô- nico pode ser degradável ou pode ser não degradável, ou seja, está- vel. Em certas modalidades tal hidrogel baseado em ácido hialurônico é degradável. Em certas modalidades tal hidrogel baseado em ácido hialurônico é não degradável.
[00161] Em certas modalidades a PRRA de liberação controlada insolúvel em água é um conjugado, em que o referido conjugado é in- solúvel em água e compreende uma porção veículo Z à qual uma ou mais porções -L2-L1-D são conjugadas, em que cada -L2- é individualmente uma ligação química ou uma porção espa- çadora; cada -L1- é individualmente uma porção ligante à qual D é reversível e covalentemente conjugado; e cada -D é individualmente um agonista do receptor de reconhecimento de padrão.
[00162] Em certas modalidades a PRRA de liberação controlada insolúvel em água é um conjugado, em que o referido conjugado é in- solúvel em água e compreende uma porção veículo Z à qual uma ou mais porções -L2-L1-D-L1-L2- são conjugadas, em que cada -L2- é individualmente uma ligação química ou uma porção espaçadora e conjugada a Z; cada -L1- é individualmente uma porção ligante à qual D é reversível e covalentemente conjugado; e cada -D é individualmente um agonista do receptor de re- conhecimento de padrão.
[00163] Entende-se que, nesta modalidade, uma porção -L2-L1-D- L1-L2- está ligada em ambas as suas extremidades a Z.
[00164] Uma ou mais porções -L2-L1-D são covalentemente conju- gadas a Z. Em certas modalidades um ou mais porções de -L2-L1-D são conjugadas de forma estável a Z, ou seja, a ligação entre Z e -L2- é uma ligação estável. Se Z é um hidrogel entende-se que o número de porções de -L2-L1-D conjugadas a tal veículo de hidrogel é muito grande para especificar.
[00165] -D pode ser selecionado do grupo que consiste em agonis- tas de receptor tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLRs), recepto- res tipo RIG-I, sensores citosólicos de DNA, STING, e receptores de aril hidrocarbonetos (AhR).
[00166] Em certas modalidades -D é um agonista de receptor tipo Toll. Em certas modalidades -D é um receptor tipo NOD. Em certas modalidades -D é um receptor tipo RIG-I. Em certas modalidades -D é um sensor citosólico de DNA. Em certas modalidades -D é um STING. Em certas modalidades -D é um receptor de aril hidrocarboneto.
[00167] Se -D é um agonista de receptor tipo Toll, tais agonistas de receptor tipo Toll podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de TLR1/2, tais como peptidoglicanos, lipoproteínas, Pam3CSK4, Amplivant, SLP-AMPLIVANT, HESPECTA, ISA101 e ISA201; agonistas de TLR2, tais como LAM-MS, LPS-PG, LTA-BS, LTA-SA, PGN-BS, PGN-EB, PGN-EK, PGN-SA, CL429, FSL-1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, zimosano, CBLB612, SV-283, ISA204, SMP105, Listeria monocytogenes morto por calor; agonistas de TLR3, tais como poli(A:U), poli(I:C) (poli-ICLC), rintatolimod, apoxxim, IPH3102, poli-ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Riboxxim (RGC100, RGIC100), Riboxxol (RGIC50) e Riboxxon; agonistas de TLR4, tais como lipopolissacarídeos (LPS), neoceptin-3, adjuvante de glucopira- nosil lipídeo (GLA), GLA-SE, G100, GLA-AF, endotoxina de referência de centro clínico (CCRE), monofosforil lipídeo A, grass MATA MPL, PEPA10, ONT-10 (PET-Lipídeo A, oncotireon), G-305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP e SAR439794; agonistas de TLR2/4, tais como lipídeo A, OM174 e PGN007; agonistas de TLR5, tais como flagelina, entolimod, mobilan, protectan CBLB501; agonistas de TLR6/2, tais como lipopro- teínas diaciladas, lipopeptídeos diacilados, FSL-1, MALP-2 e CBLB613; agonistas de TLR7, tais como CL264, CL307, imiquimod (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX302, gardiquimod, S- 27609, 851, UC-IV150, 852A (3M-001, PF-04878691), loxoribina, ácido poliuridílico, GSK2245035, GS-9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, isatoribina, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), sotirimod, SZU101 e TQA3334; agonistas de TLR8, tais como ssPolyUridine, ssRNA40, TL8-506, XG-1-236, VTX-2337 (moto- limod), VTX-1463, VTX378, VTX763, DN1508052 e GS9688; agonis- tas de TLR7/8, tais como CL075, CL097, poli(dT), resiquimod (R-848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M-052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 e VTX1463; agonistas de TLR9, tais como CpG
DNA, CpG ODN, lefitolimod (MGN1703), SD-101, QbG10, CYT003, CYT003-QbG10, DUK-CpG-001, CpG-7909 (PF-3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO-2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, actilon (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, heplisav (V270), kappaproct (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 e tolamba; e agonistas de TLR7/9, tais como DV1179.
[00168] Em certas modalidades -D é um agonista de TLR1/2. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR2. Em certas modalida- des -D é um agonista de TLR3. Em certas modalidades -D é um ago- nista de TLR4. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR2/4. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR5. Em certas modali- dades -D é um agonista de TLR6/2. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR7. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR8. Em certas modalidades -D é um agonista de TLR7/8. Em certas moda- lidades -D é um agonista de TLR9.
[00169] Exemplos para CpG ODN são ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006, ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 e ODN D-SL03.
[00170] Em certas modalidades -D é imiquimod. Em certas modali- dades -D é resiquimod. Em certas modalidades -D é SD-101. Em cer- tas modalidades -D é CMP001.
[00171] Em certas modalidades pelo menos algumas porções de -D do conjugado são imiquimod, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja todas, das por- ções de -D presentes no conjugado. Em certas modalidades pelo me- nos algumas porções de -D do conjugado são resiquimod, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de
50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das porções de -D presentes no conjugado. Em certas modalidades pelo menos algumas porções de -D do conjugado são SD-101, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das porções de -D pre- sentes no conjugado. Em certas modalidades pelo menos algumas porções de -D do conjugado são CMP001, tal como cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou 100%, ou seja, todas, das porções de -D presentes no conjugado.
[00172] Se -D é um receptor tipo NOD, tal receptor tipo NOD pode ser selecionado do grupo que consiste em agonistas de NOD1, tais como C12-iE-DAP, C14-Tri-LAN-Gly, iE-DAP, iE-Lys, e Tri-DAP; e agonistas de NOD2, tais como L18-MDP, MDP, M-TriLYS, murabutida e N-glicolil-MDP.
[00173] Em certas modalidades -D é um agonista de NOD1. Em certas modalidades -D é um agonista de NOD2.
[00174] Se -D é um receptor tipo RIG-I, tal receptor tipo RIG-I pode ser selecionado do grupo que consiste em 3p-hpRNA, 5'ppp-dsRNA, 5'ppp RNA (M8), 5'OH RNA com kink (CBS-13-BPS), 5'PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, poli(dA:dT), SB9200, RGT100 e hiltonol.
[00175] Se -D é um sensor citosólico de DNA, tal sensor citosólico de DNA pode ser selecionado do grupo que consiste em agonistas de cGAS, dsDNA-EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), po- li(dG:dC) e VACV-70.
[00176] Se -D é um STING, tal STING pode ser selecionado do grupo que consiste em MK-1454, ADU-S100 (MIW815), 2'3'-cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-AMP, c-di-GMP, cAIMP (CL592), cAIMP diflúor
(CL614), cAIM(PS)2 diflúor (Rp/Sp) (CL656), 2'2'-cGAMP, 2'3'- cGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3'3'-cGAM flúorado, c-di-AMP flúorado, 2'3`-c-di- AMP, 2'3'-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp), c-di-GMP flúorado, 2'3'-c-di-GMP, c- di-IMP, c-di-UMP e DMXAA (vadimezan, ASA404).
[00177] Em certas modalidades -D é MK-1454. Em certas modali- dades -D é ADU-S100 (MIW815). Em certas modalidades -D é 2'3'- cGAMP.
[00178] Se -D é um receptor de aril hidrocarboneto (AhR), tal AhR pode ser selecionado do grupo que consiste em FICZ, ITE e L- quinurenina.
[00179] Em certas modalidades o conjugado compreende apenas um tipo de porção de -D, ou seja, todas as porções de -D do conjuga- do são idênticas. Em certas modalidades o conjugado compreende mais de um tipo de -D, tais como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 tipos dife- rentes de -D. Se o conjugado compreende mais de um tipo de -D, to- das as porções de -D podem estar conjugadas ao mesmo tipo de -L1- ou podem estar conjugadas a tipos diferentes de -L1-, ou seja, um pri- meiro tipo de -D pode estar conjugado a um primeiro tipo de -L1-, um segundo tipo de -D pode estar conjugado a um segundo tipo de -L1-, e assim por diante. Em certas modalidades todas as porções de -L1- são do mesmo tipo, ou seja, têm a mesma estrutura. Alternativamente, porções individuais de -D do mesmo tipo podem estar conjugadas a tipos diferentes de porção de -L1-. O uso de diferentes porções de -L1- permite liberação das porções de fármaco conjugadas -D com diferen- tes cinéticas de liberação. Por exemplo, uma primeira porção ligante - L1- pode ter uma meia-vida curta e assim fornece liberação de fármaco dentro de um tempo mais curto após administração a um paciente do que uma segunda porção ligante -L1- que pode ter uma meia-vida mais longa. Usando diferentes porções -L1- com diferentes meias-vidas de liberação permite um regime de dosagem optimizado de um ou mais fármacos.
[00180] A porção -L1- é conjugada a -D por meio de um grupo fun- cional de -D, cujo grupo funcional é em certas modalidades seleciona- do do grupo que consiste em ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, tiol, ácido sulfônico, carbonato, carbamato, hidroxila, alde- ído, cetona, hidrazina, isotiocianato, ácido fosfórico, ácido fosfônico, acriloíla, hidroxilamina, sulfato, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, guanidina, aziridina, amida, imida, imina, ureia, amidina, guanidina, sulfonamida, fosfonamida, forforamida, hidrazida e selenol. Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo funcional de -D selecionado do grupo que consiste em ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, tiol, ácido sulfônico, carbonato, carbama- to, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isotiocianato, ácido fosfórico, ácido fosfônico, acriloíla, hidroxilamina, sulfato, vinil sulfona, vinil ceto- na, diazoalcano, guanidina, amidina e aziridina. Em certas modalida- des -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo funcional de -D sele- cionado do grupo que consiste em hidroxila, amina primária, amina secundária, amidina e ácido carboxílico.
[00181] Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo hidroxila de -D.
[00182] Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo de amina primária de -D.
[00183] Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo de amina secundária de -D.
[00184] Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo de ácido carboxílico de -D.
[00185] Em certas modalidades -L1- é conjugado a -D por meio de um grupo de amidina de -D.
[00186] Se -D é resiquimod, -L1- é em certas modalidades conjuga- do a -D por meio de sua amina aromática, ou seja, o grupo amina fun-
cional marcado com o asterisco .
[00187] Se -D é imiquimod, -L1- é em certas modalidades conjuga- do a -D por meio de sua amina aromática, ou seja, o grupo funcional amina marcado com o asterisco .
[00188] Em certas modalidades clivagem da ligação entre -D e -L1- ocorre com uma meia-vida de liberação sob condições fisiológicas (tampão aquoso, pH 7,4, 37°C) de pelo menos 3 dias, tal como pelo menos 4 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 6 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 9 dias, pelo menos 10 dias, pelo menos 12 dias, pelo menos 15 dias, pelo menos 17 dias, pelo menos 20 dias ou pelo menos 25 dias.
[00189] A porção -L1- pode ser conectada a -D através de qualquer tipo de ligação, contanto que seja reversível. Em certas modalidades - L1- é conectado a -D através de uma ligação selecionada do grupo que consiste em amida, éster, carbamato, acetal, aminal, imina, oxima, hi- drazona, dissulfeto, acilguanidina, acilamidina, carbonato, fosfato, sul- fato, ureia, hidrazida, tioéster, tiofosfato, tiossulfato, sulfonamida, sul- foamidina, sulfaguanidina, fosforamida, fosfoamidina, fosfoanidina, fos- foamidina, fosfuanidina, fosonfoamida fosfonguanidina, fosfonato, bo- rato e imida. Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação selecionada do grupo que consiste em amida, éster, car-
bonato, carbamato, acetal, aminal, imina, oxima, hidrazona, dissulfeto, acilamidina e acilguanidina. Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação selecionada do grupo que consiste em ami- da, éster, carbonato, acrilamida e carbamato. Entende-se que algumas dessas ligações podem não ser reversíveis per se, mas na presente invenção os grupos vizinhos presentes em -L1- tornam essas ligações reversíveis.
[00190] Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação de éster.
[00191] Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação de carbonato.
[00192] Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação de acilamidina.
[00193] Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação de carbamato.
[00194] Em certas modalidades -L1- é conectado a -D através de uma ligação de amida.
[00195] Se -D é resiquimod, a ligação entre -D e -L1- é em certas modalidades através de uma ligação de amida, na qual o grupo funci- onal de amina aromática de -D forma uma ligação de amida com uma carbonila (-(C=O)-) de -L1- , em que a linha tracejada indica a ligação ao restante do -L1-.
[00196] Se -D é imiquimod, a ligação entre -D e -L1- é em certas modalidades através de uma ligação de amida, na qual o grupo funci-
onal de amina aromática de -D forma uma ligação de amida com uma carbonila (-(C=O)-) de -L1- , em que a linha tracejada indica a ligação ao restante do -L1-.
[00197] A porção -L1- é uma porção ligante da qual -D é liberado em sua forma livre, ou seja, geralmente na forma de D-H ou D-OH. Tais porções são também conhecidas como "ligantes de profármaco" ou "ligantes de profármaco reversíveis" e são conhecidas na técnica, tal como, por exemplo, as porções de ligante reversíveis divulgadas em WO 2005/099768A2, WO 2006/136586A2, WO 2011/089216 A1, WO 2013/024053A1,WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 e WO 2013/160340 A1, que são incorporados por referência aqui.
[00198] Em uma modalidade -L1- tem uma estrutura como divulga- do em WO 2009/095479 A2. Portanto, em certas modalidades a por- ção -L1- é de fórmula (II): (II) , em que a linha tracejada indica ligação a um nitrogênio de -D forman- do uma ligação de amida; -X- é -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; - C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; - O-C(R4R4a)-; ou -C(R7R7a)-; X1 é C; ou S(O); -X2- é -C(R8R8a)-; ou -C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=X3 é =O; =S; ou =N-CN; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, - R9a são independentemente selecionados do grupo que consiste em - H; e C1-6 alquila; -R3, -R3a são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H; e C1-6 alquila, contanto que no caso de um de -R3, -R3a ou ambos são outros que não -H eles sejam conectados a N ao qual estão ligados por meio de um átomo de carbono hibridizado sp3; -R7 é -N(R10R10a); ou -NR10-(C=O)-R11; -R7a, -R10, -R10a, -R11 são independentemente um do outro - H; ou C1-6 alquila; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, - R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a formam uma ligação química; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a são unidos com um átomo ao qual estão ligados para formar uma C3-10 cicloalquila; ou heterociclila de 3 a 10 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/- R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 são unidos aos átomos aos quais estão ligados para formar um anel A; opcionalmente, R3/R3a são unidos ao átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros; A é selecionados do grupo que consiste em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 3 a 10 membros; e heterobiciclila de 8 a 11 membros; e em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente também substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (II) não seja substituído por -L2- ou um substituinte.
[00199] Preferivelmente -L1- de fórmula (II) é substituído por uma porção de -L2-.
[00200] Em uma modalidade -L1- de fórmula (II) não é novamente substituído.
[00201] Entende-se que se -R3/-R3a de fórmula (II) são unidos ao átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heteroci- clo de 3 a 10 membros, apenas tais heterociclos de 3 a 10 membros podem ser formados em que os átomos diretamente ligados ao nitro- gênio são átomos de carbono hibridados sp3. Em outras palavras, tal heterociclo de 3 a 10 membros formados por -R3/-R3a junto com o áto- mo de nitrogênio ao qual eles estão ligados tem a seguinte estrutura: em que a linha tracejada indica a ligação ao restante do -L1-; o anel compreende 3 a 10 átomos compreendendo pelo menos um nitrogênio; e R# e R## representam um átomo de carbono hibridado sp3.
[00202] Entende-se também que o heterociclo de 3 a 10 membros pode ser adicionalmente substituído.
[00203] Modalidades exemplares de heterociclos de 3 a 10 mem- bros adequados formados por -R3/-R3a de fórmula (II) junto com o áto- mo de nitrogênio ao qual eles são ligados são o seguinte: e em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante da molécula;
e -R é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alqui- la.
[00204] -L1- de fórmula (II) pode opcionalmente ser novamente substituído. Em geral, qualquer substituinte pode ser usado, desde que o princípio de clivagem não seja afetado, ou seja, o hidrogênio marca- do com o asterisco na fórmula (II) não seja substituído e o nitrogênio da porção de fórmula (II) permaneça como parte de uma amina primária, secun- dária ou terciária, ou seja, -R3 e -R3a são independentemente um do outro -H ou são conectados a –N< através de um átomo de carbono hibridado sp3.
[00205] Em uma modalidade -R1 ou -R1a de fórmula (II) é substituí- do por -L2-. Em outra modalidade -R2 ou -R2a de fórmula (II) é substitu- ído por -L2-. Em outra modalidade -R3 ou -R3a de fórmula (II) é substitu- ído por -L2-. Em outra modalidade -R4 de fórmula (II) é substituído por - L2-. Em outra modalidade -R5 ou -R5a de fórmula (II) é substituído por - L2-. Em outra modalidade -R6 de fórmula (II) é substituído por -L2-. Em outra modalidade -R7 ou -R7a de fórmula (II) é substituído por -L2-. Em outra modalidade -R8 ou -R8a de fórmula (II) é substituído por -L2-. Em outra modalidade -R9 ou -R9a de fórmula (II) é substituído por -L2-. Em outra modalidade -R10 ou -R10a de fórmula (II) é substituído por -L2-. Em outra modalidade -R11 de fórmula (II) é substituído por -L2-.
[00206] Em certas modalidades -L1- tem uma estrutura como divul- gado em WO 2016/020373A1. Portanto, em certas modalidades a por- ção -L1- é de fórmula (III):
a2 a1
(III), em que a linha tracejada indica ligação a uma amina primária ou secundária ou hidroxila de -D pela formação de uma ligação de amida ou éster, respectivamente; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 e -R3a são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, -C(R8R8aR8b), - C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 e -T; -R4, -R5 e -R5a são independentemente um do outro seleci- onados do grupo que consiste em -H, -C(R9R9aR9b) e -T; a1 e a2 são independentemente um do outro 0 ou 1; cada -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), - S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, - N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, - N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 alquila, C2-20 al- quenila, e C2-20 alquinila; em que -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2- 20 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R11, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, - N(R12)C(O)N(R12a)-, e -OC(O)N(R12)-; cada -R10, -R10a, -R10b é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 al- quinila; em que -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R11, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, - S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, - N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, e -OC(O)N(R12)-; cada T é independentemente um do outro selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substi- tuído por um ou mais -R11, que são iguais ou diferentes; cada -R11 é independentemente um do outro selecionado de halogênio, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, - C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, - S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, - OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, - N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a), e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; cada -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b é independentemente se- lecionado do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila; em que C1-6 al- quila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a são unidos ao átomo ao qual estão ligados para formar um C3-10 cicloalquila ou uma heterociclila de 3 a 10 mem- bros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-
R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/- R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7, -R6/-R7 são unidos aos átomos aos quais estão ligados para formar um anel A; A é selecionado do grupo que consiste em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 3 a 10 membros; e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente também substituído.
[00207] Os substituintes adicionais opcionais de -L1- de fórmula (III) são preferivelmente como descrito acima.
[00208] Preferivelmente -L1- de fórmula (III) é substituído por uma porção de -L2-.
[00209] Em uma modalidade -L1- de fórmula (III) não é adicional- mente substituído.
[00210] Em outra modalidade -L1- tem uma estrutura como divulga- do em EP1536334B1, WO 2009/009712A1, WO 2008/034122A1, WO 2009/143412A2, WO 2011/082368A2, e US8618124B2, que são in- corporados aqui por referências.
[00211] Em certas modalidades -L1- tem uma estrutura como divul- gado em US 8946405B2 e US 8754190B2, que são incorporados aqui por referência. Portanto, em certas modalidades -L1- é de fórmula (IV): (IV), em que a linha tracejada indica ligação a -D através de um grupo funcional de -D selecionado do grupo que consiste em -OH, -SH e - NH2; m é 0 ou 1;
pelo menos um ou ambos de -R1 e -R2 é/são independen- temente um do outro selecionados do grupo que consiste em -CN, - NO2, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substi- tuída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, e -SR4, um e apenas um de -R1 e -R2 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcio- nalmente substituída, e heteroarilalquila opcionalmente substituída; -R3 é selecionado do grupo que consiste em -H, alquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hete- roarilalquila opcionalmente substituída, -OR9 e -N(R9)2; -R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e hetero- arilalquila opcionalmente substituída; cada -R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, alquila opcionalmente substituída, alquenilalquila opci- onalmente substituída, alquinilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, hete- roarila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; -R9 é selecionado do grupo que consiste em -H e alquila opcionalmente substituída; -Y- está ausente e –X- é -O- ou -S-; ou -Y- é -N(Q)CH2- e -X- é -O-; Q é selecionado do grupo que consiste em alquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcio- nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e hetero- arilalquila opcionalmente substituída;
opcionalmente, -R1 e -R2 podem ser unido para formar um anel de 3 a 8 membros; e opcionalmente, ambos os -R9 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico; em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é também opcionalmente substituído.
[00212] Apenas no contexto da fórmula (IV) os termos usados têm os seguintes significados:
[00213] O termo "alquila" como usado aqui inclui grupos de hidro- carbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos de 1 a 8 carbo- nos, ou em algumas modalidades 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
[00214] O termo "alcóxi" inclui grupos alquila ligados a oxigênio, in- cluindo metóxi, etóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi, e similar.
[00215] O termo "alquenila" inclui hidrocarbonetos insaturados não aromáticos com ligações duplas carbono-carbono.
[00216] O termo "alquinila" inclui hidrocarbonetos insaturados não aromáticos com ligações triplas carbono-carbono.
[00217] O termo "arila" inclui grupos de hidrocarbonetos aromáticos de 6 a 18 carbonos, preferivelmente 6 a 10 carbonos, incluindo grupos tais como fenila, naftila, e antracenila. O termo "heteroarila" inclui anéis aromáticos compreendendo 3 a 15 carbonos contendo pelo menos um átomos de N, O ou S, preferivelmente 3 a 7 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, incluindo grupos tais como pirrolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isoti- azolila, quinolila, indolila, indenila, e similar.
[00218] Em alguns casos, porções de alquenila, alquinila, arila ou heteroarila podem ser acopladas ao restante da molécula através de uma ligação alquileno. Nessas circunstâncias, o substituinte será refe- rido como alquenilalquila, alquinilalquila, arilalquila ou heteroarilalquila, indicando que uma porção alquileno está entre a porção alquenila, al-
quinila, arila ou heteroarila e a molécula à qual a alquenila, alquinila, arila ou heteroarila está acoplada.
[00219] O termo "halogênio" inclui bromo, flúor, cloro e iodo.
[00220] O termo "anel heterocíclico" refere-se a um anel aromático ou não aromático de 4 a 8 membros compreendendo 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um átomo de N, O, ou S. Exemplos são piperi- dinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, pirrolidina e tetra-hidrofuranila, bem como os grupos exemplares fornecidos para o termo "heteroarila" acima.
[00221] Quando um sistema de anel é opcionalmente substituído, os substituintes adequados são selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, ou um anel adicional, cada um opcio- nalmente também substituído. Substituintes opcionais em qualquer grupo, incluindo o acima, incluem halo, nitro, ciano, -OR, -SR, -NR2, - OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, em que cada R é independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila, ou dois grupos R tomados junto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel.
[00222] Preferivelmente -L1- de fórmula (IV) é substituído por uma porção de -L2-.
[00223] Em certas modalidades -L1- tem uma estrutura como divul- gado em WO 2013/036857A1, que é incorporado aqui por referência. Portanto, em certas modalidades -L1- é de fórmula (V): (V), em que a linha tracejada indica ligação a -D através de um grupo amina funcional de -D; -R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila opcionalmente substituída linear, ramificada, ou cíclica; arila opcional- mente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; alcóxi; e - NR52; -R2 é selecionado do grupo que consiste em -H; C1-C6 al- quila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; e he- teroarila opcionalmente substituída; -R3 é selecionado do grupo que consiste em -H; C1-C6 al- quila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituída; e he- teroarila opcionalmente substituída; -R4 é selecionado do grupo que consiste em -H; C1-C6 al- quila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; e he- teroarila opcionalmente substituída; cada -R5 é independentemente um do outro selecionado do grupo que consiste em -H; C1-C6 alquila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; e heteroarila opcionalmente substituí- da; ou quando tomado junto com dois -R5 pode ser cicloalquila ou ci- clo-heteroalquila; em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente substituído adicionalmente.
[00224] Somente no contexto da fórmula (V) os termos utilizados possuem o seguinte significado:
[00225] "Alquila", "alquenila", e "alquinila" incluem grupos de hidro- carbonetos lineares, ramificados ou cíclicos de 1 a 8 carbonos ou 1 a 6 carbonos ou 1 a 4 carbonos em que alquila é um hidrocarboneto satu- rado, alquenila inclui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e alquinila inclui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. A menos que especificado de outra forma, eles contêm 1 a 6 C.
[00226] "Arila" inclui grupos de hidrocarbonetos aromáticos de 6 a 18 carbonos, preferivelmente 6 a 10 carbonos, incluindo grupos tais como fenila, naftila, e antraceno. "Heteroarila" inclui anéis aromáticos compreendendo 3 a 15 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, preferivelmente 3-7 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, incluindo grupos tais como pirrolila, piridila, piri- midinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, quinoli- la, indolila, indenila, e similares.
[00227] O termo "substituído" significa um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila compreendendo um ou mais grupos subs- tituintes no lugar de um ou mais átomos de hidrogênio. Substituintes podem geralmente ser selecionados de halogênio incluindo F, Cl, Br, e I; alquila inferior incluindo linear, ramificada e cíclica; haloalquila inferi- or incluindo flúoroalquila, cloroalquila, bromoalquila, e iodoalquila; OH; alcóxi inferior incluindo linear, ramificado, e cíclico; SH; alquiltio inferior incluindo linear, ramificado e cíclico; amino, alquilamino, dialquilamino, silila incluindo alquilsilila, alcoxisilila, e arilsilila; nitro; ciano; carbonila; ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, aminocarbonila; aminoacila; carbamato; ureia; tiocarbamato; tioureia; cetina; sulfona; sulfonamida; arila incluindo fenila, naftila, e antracenila; heteroarila in- cluindo heteroarila de 5 membros incluindo como pirrol, imidazol, fura- no, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, oxadi- azol, e tetrazol, heteroarila de 6 membros incluindo piridina, pirimidina, pirazina, e heteroarilas fundidas incluindo benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzimidazol, indol, benzotiazol, benzisoxazol, e benziso- tiazol.
[00228] Preferivelmente -L1- de fórmula (V) é substituído por uma porção de -L2-.
[00229] Em certas modalidades -L1- tem uma estrutura como divul- gado em US7585837B2, que é incorporado aqui por referência. Por- tanto, em certas modalidades -L1- é de fórmula (VI):
em que a linha tracejada indica ligação a -D através de um grupo amina funcional de -D; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, alcarila, aralquila, halogênio, nitro, -SO3H, -SO2NHR5, amino, amônio, carboxi- la, PO3H2, e OPO3H2; R3, R4, e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, e arila; em que -L1- é substituído por pelo menos uma -L2- e em que -L1- é opcionalmente substituído adicionalmente.
[00230] Substituintes adequados para fórmulas (VI) são alquila (tal como C1-6 alquila), alquenila (tal como C2-6 alquenila), alquinila (tal co- mo C2-6 alquinila), arila (tal como fenila), heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila (tal como heterociclo aromático de 4 a 7 membros) ou porções halogênio.
[00231] Apenas no contexto da fórmula (VI) os termos usados têm o seguinte significado:
[00232] Os termos "alquila", "alcóxi", "alcoxialquila", "arila", "alcarila" e "aralquila" significam radicais alquila de 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, radicais metila, etila, propila, isopro- pila e butila, e arila de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, fenila e naftila. O termo "halogênio" inclui bromo, flúor, cloro e iodo.
[00233] Preferivelmente -L1- de fórmula (VI) é substituído por uma porção de -L2-.
[00234] Em certas modalidades -L1- tem uma estrutura como divul- gado em WO 2002/089789A1, que é incorporado aqui por referência. Portanto, em certas modalidades -L1- é de fórmula (VII): em que a linha tracejada indica ligação a -D através de um grupo amina funcional de -D; L1 é um grupo de ligação bifuncional, Y1 e Y2 são independentemente O, S ou NR7; R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente seleciona- dos do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquilas, C3-12 alquilas ramificadas, C3-8 cicloalquilas, C1-6 alquilas substituídas, C3-8 cicloalqui- las substituídas, arilas, arilas substituídas, aralquilas, C1-6 heteroalqui- las, C1-6 heteroalquilas substítuídas, C1-6 alcóxi, fenóxi, e C1-6 hetero- alcóxi;
[00235] Ar é uma porção que quando incluída na fórmula (VII) forma um hidrocarboneto aromático multi-substituído ou um grupo heterocí- clico multi-substituído; X é uma ligação química ou uma porção que é ativamente transportada para uma célula alvo, uma porção hidrofóbica ou uma combinação das mesmas, y é 0 ou 1; em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente substituído adicionalmente.
[00236] Somente no contexto da fórmula (VII) os termos usados possuem o seguinte significado:
[00237] O termo "alquila" deve ser entendido como incluindo, por exemplo, alquilas substituídas lineares, ramificadas, C1-12, incluindo alcóxi, C3-8 cicloalquilas ou cicloalquilas substituídas, etc.
[00238] O termo "substituído" deve ser entendido como incluindo a adição ou substituição de um ou mais átomos contidos em um grupo funcional ou compostos com um ou mais átomos diferentes.
[00239] Alquilas substituídas incluem carboxialquilas, aminoalquilas, dialquilaminas, hidroxialquilas e mercaptoalquilas; cicloalquilas substi- tuídas incluem porções tais como 4-clorociclo-hexila; arilas incluem porções tais como naftila; arilas substituídas incluem porções tais co- mo 3-bromo-fenila; aralquilas incluem porções tais como toluíla; hete- roalquilas incluem porções tais como etiltiofeno; heteroalquilas substi- tuídas incluem porções tais como 3-metoxitiofona; alcóxi inclui porções tais como metóxi; e fenóxi inclui porção tais como 3-nitrofenóxi. Halo- deve ser entendido como incluindo flúor, cloro, iodo e bromo.
[00240] Preferivelmente -L1- de fórmula (VII) é substituído por uma porção de -L2-.
[00241] Em certas modalidades -L1- compreende uma subestutura de fórmula (VIII) (VIII), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de -D formando uma ligação amida; as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação ao res- tante de -L1-; e em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente adicionalmente substituído.
[00242] Preferivelmente -L1- de fórmula (VIII) é substituído por uma porção de -L2-.
[00243] Em uma modalidade -L1- de fórmula (VIII) não é adicional- mente substituído.
[00244] Em certas modalidades -L1- compreende uma subestrutura de fórmula (IX) (IX), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de -D formando uma ligação carbamato; as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação ao res- tante de -L1-; e em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente substituído adicionalmente.
[00245] Preferivelmente -L1- de fórmula (IX) é substituído por uma porção de -L2-.
[00246] Em uma modalidade -L1- de fórmula (IX) não é adicional- mente substituído.
[00247] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (IX-a): (IX-a), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica a ligação a um nitrogênio de D e a linha tracejada não marcada indica a ligação a -L2-;
n é 0, 1, 2, 3, ou 4; =Y1, =Y5 são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em =O e =S; -Y2- é selecionado do grupo que consiste em -O- e -S-; -Y3- é selecionado do grupo que consiste em -O- e -S-; -Y4- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -NR5- e - C(R6R6a)-; -R3, -R5, -R6, -R6a são independentemente um do outro se- lecionados do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; -R4 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; -W- é selecionado do grupo que consiste em C1-20 alquila opcionalmente interrompida por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-10 cicloalquila, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, heterociclila de 3 a 10 membros, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, - S- e -N(R7)-; -Nu é um nucleófilo selecionado do grupo que consiste em - N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7),-COOH,
e
-Ar- é selecionado do grupo que consiste em e em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante de -L1-, -Z1- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -S- e - N(R7)-, e -Z2- é -N(R7)-; e -R7, -R7a, -R7b são independentemente um do outro selecio- nados do grupo que consiste em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que -L1- é opcionalmente adicionalmente substituído.
[00248] Em uma modalidade -L1- de fórmula (IX-a) não é adicional- mente substituído.
[00249] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (IX-b):
(IX-b), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de -D e a linha tracejada não marcada indica ligação a - L2-; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; =Y1, =Y5 são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em =O e =S; -Y2- é selecionado do grupo que consiste em -O- e -S-; -Y3- é selecionado do grupo que consiste em -O- e -S-; -Y4- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -NR5- e - C(R6R6a)-; -R2, -R3, -R5, -R6, -R6a são independentemente um do outro selecionados do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2- dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; -R4 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2- metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila; -W- é selecionado do grupo que consiste em C1-20 alquila opcionalmente interrompido por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em C3-10 cicloalquila, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, heterociclila de 3 a 10 membros, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, - S- e -N(R7)-; -Nu é um nucleófilo selecionadas do grupo que consiste em -N(R7R7a), -N(R7OH), -N(R7)-N(R7aR7b), -S(R7),-COOH,
e
-Ar- é selecionado do grupo que consiste em e em que linhas tracejadas indicam ligação ao restante de -L1-, -Z1- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -S- e - N(R7)-, e -Z2- é -N(R7)-; e -R7, -R7a, -R7b são independentemente um do outro selecio- nados do grupo que consiste em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que -L1- é opcionalmente substituído adicionalmente.
[00250] Em uma modalidade -L1- de fórmula (IX-b) não é adicional- mente substituído.
[00251] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X) (X), em que a linha tracejada indica ligação a um nitrogênio de um gru- po amina funcional de -D; =X1 é selecionado do grupo que consiste em =O, =S e =N; -X2- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -S- e -N-; -R é C1-50 alquila, cuja C1-50 alquila é opcionalmente inter- rompida por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, - N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, e -OC(O)N(Rz1)-; e cuja C1-50 alquila é opcional- mente substituída por um ou mais -Rz2; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e heteropoliciclila de 8 a 30 mem- bros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Rz2, que são iguais ou diferentes; cada -Rz2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORz3, -ORz3, -C(O)Rz3, - C(O)N(Rz3Rz3a), -S(O)2N(Rz3Rz3a), -S(O)N(Rz3Rz3a), -S(O)2Rz3, - S(O)Rz3, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3aRz3b), -SRz3, -N(Rz3Rz3a), -NO2, -OC(O)Rz3, -N(Rz3)C(O)Rz3a, -N(Rz3)S(O)2Rz3a, -N(Rz3)S(O)Rz3a, - N(Rz3)C(O)ORz3a, -N(Rz3)C(O)N(Rz3aRz3b), -OC(O)N(Rz3Rz3a), e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; e cada -Rz1, -Rz1a, -Rz3, -Rz3a e -Rz3b é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; em que -L1- é substituído por pelo menos um -L2- e em que -L1- é opcionalmente adicionalmente substituído.
[00252] Em certas modalidades -L1- é substituído por um -L2-.
[00253] Em uma modalidade -L1- de fórmula (X) não é adicional- mente substituído.
[00254] Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é selecionado do grupo que consiste em =N e =O. Em certas modalidades =X1 de fórmu- la (X) é =N. Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é =O.
[00255] Em certas modalidades -X2- de fórmula (X) é selecionado do grupo que consiste em -N- e -O-. Em certas modalidades -X2- de fórmula (X) é -N-. Em certas modalidades -X2- de fórmula (X) é -O-.
[00256] Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é =N e -X2- de fórmula (X) é -O-. Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é =O e - X2- de fórmula (X) é -N-. Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é =N e -X2- de fórmula (X) é -N-. Em certas modalidades =X1 de fórmula (X) é =O e -X2- de fórmula (X) é -O-.
[00257] Em certas modalidades -R de fórmula (X) é C1-20 alquila, cuja C1-20 alquila é opcionalmente interrompida por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-,-C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, e -OC(O)N(Rz1)-; e cuja C1-20 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais -Rz2; cada -Rz1 e -Rz1a é independentemente selecionado do gru- po que consiste em -H, e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcional- mente substituída por um ou mais halogênio, que são iguais ou dife-
rentes; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Rz2, que são iguais ou diferentes; cada -Rz2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcional- mente substituída por um ou mais halogênio, que são iguais ou dife- rentes.
[00258] Em certas modalidades a porção de fórmula (X) é selecio- nada do grupo que consiste em fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9), (X-10), (X-11) e (X-12) (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), , , , , (X-5), (X-6), , and , (X-7), (X-8), (X-9), (X-10), (X-11) e (X-12); em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de um grupo amina funcional de -D; a linha tracejada não marcada indica ligação a -L2-; -R1 é selecionado do grupo que consiste em -H, C1-10 alqui- la, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; -R2 e -R2a são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, halogênio, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 al- quinila; n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25; m é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25; o é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; p é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; e q é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 e 25.
[00259] Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X- 4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 1. Em certas modalida- des n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X- 9) ou (X-12) é 2. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X- 3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 3. Em certas mo- dalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X- 8), (X-9) ou (X-12) é 4. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X- 2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 5. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 6. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 7. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 8. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 9. Em certas modalidades n de fórmula (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-5),
(X-6), (X-7), (X-8), (X-9) ou (X-12) é 10.
[00260] Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 1. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 2. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 3. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 4. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 5. Em certas moda- lidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 6. Em certas modalida- des m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 7. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 8. Em certas modalidades m de fórmula (X-8), (X-9) ou (X-12) é 9. Em certas modalidades m de fórmu- la (X-8), (X-9) ou (X-12) é 10.
[00261] Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 0. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 1. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 2. Em certas modalida- des o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 3. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 4. Em certas modalidades o de fórmula (X- 10) ou (X-11) é 5. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X- 11) é 6. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 7. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 8. Em certas mo- dalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 9. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) ou (X-11) é 10.
[00262] Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 0. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 1. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 2. Em certas modalida- des p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 3. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 4. Em certas modalidades p de fórmula (X- 10) ou (X-11) é 5. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X- 11) é 6. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 7. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 8. Em certas mo- dalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 9. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) ou (X-11) é 10.
[00263] Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 1. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 2. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 3. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 4. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 5. Em certas modalida- des q de fórmula (X-11) é 6. Em certas modalidades q de fórmula (X- 11) é 7. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 8. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 9. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 10.
[00264] Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9), (X-10), (X-11) ou (X-12) é -H. Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9), (X-10), (X-11) ou (X-12) é C1-10 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobu- tila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila ou 3,3-dimetilpropila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-5), (X- 6), (X-7), (X-8), (X-9), (X-10), (X-11) ou (X-12) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-5), (X-6), (X-7), (X-8), (X-9), (X- 10), (X-11) ou (X-12) é C2-10 alquinila.
[00265] Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) ou (X-11) é - H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) ou (X-11) é halogê- nio, tal como flúor ou cloro. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X- 10) ou (X-11) é C1-10 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila ou 3,3-dimetilpropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) ou (X-11) é C2-10 alquenila, tal como C2 alquenila, C3 alquenila, C4 alquenila, C5 alquenila ou C6 alquenila. Em certas moda- lidades -R2 de fórmula (X-10) ou (X-11) é C2-10 alquinila, tal como C2 alquinila, C3 alquinila, C4 alquinila, C5 alquinila ou C6 alquinila.
[00266] Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-10) ou (X-11) é - H. Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-10) ou (X-11) é halogê- nio. Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-10) ou (X-11) é C1-10 alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n- hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila ou 3,3-dimetilpropila. Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-10) ou (X-11) é C2-10 alquenila, tal como C2 alquenila, C3 alquenila, C4 alqueni- la, C5 alquenila ou C6 alquenila. Em certas modalidades -R2a de fórmu- la (X-10) ou (X-11) é C2-10 alquinila, tal como C2 alquinila, C3 alquinila, C4 alquinila, C5 alquinila ou C6 alquinila.
[00267] Em certas modalidades pelo menos um de -R2 e -R2a de fórmula (X-10) e (X-11) não é -H.
[00268] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1) com n = 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1) com n = 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1) com n = 3.Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1) com n = 4. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-1) com n = 5.
[00269] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-2). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-2) com n = 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-2) com n = 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-2) com n = 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- 2) com n = 4. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-2) com n =
5.
[00270] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-3). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-3) com n = 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-3) com n = 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-3) com n = 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- 3) com n = 4. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-3) com n =
5.
[00271] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-4). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-4) com n = 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-4) com n = 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-4) com n = 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- 4) com n = 4. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-4) com n =
5.
[00272] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e -R1 é -H. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e -R1 é metila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e -R1 é etila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5) e n é 3. Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é -H e n é 1. Em certas modali- dades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é -H e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é -H e n é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é metila e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é metila e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-5), -R1 é metila e n é 3.
[00273] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e -R1 é -H. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e -R1 é metila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e -R1 é etila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6) e n é 3. Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é -H e n é 1. Em certas modali- dades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é -H e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é -H e n é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é metila e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é metila e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-6), -R1 é metila e n é 3.
[00274] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e -R1 é -H. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e -R1 é metila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e -R1 é etila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7) e n é 3. Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é -H e n é 1. Em certas modali- dades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é -H e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é -H e n é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é metila e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é metila e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-7), -R1 é metila e n é 3.
[00275] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e -R1 é -H. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e -R1 é metila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e -R1 é etila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e n é 3. Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-8) e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8) e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 1 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 1 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 1 e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 2 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 2 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 2 e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 3 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 3 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-8), -R1 é -H, n é 3 e m é 3.
[00276] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e -R1 é -H. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e -R1 é metila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e -R1 é etila. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e n é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e n é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e n é 3. Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-9) e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9) e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 1 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 1 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 1 e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 2 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 2 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 2 e m é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 3 e m é 1. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 3 e m é 2. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-9), -R1 é -H, n é 3 e m é 3.
[00277] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-10). Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-10) é -H. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) é 0. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) é 1. Em certas modalidades o de fórmula (X-10) é 2. Em certas modalida- des o de fórmula (X-10) é 3. Em certas modalidades p de fórmula (X- 10) é 0. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) é 1. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) é 2. Em certas modalidades p de fórmula (X-10) é 3. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é halogênio, tal como flúor. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é metila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é etila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é n-propila. Em certas modalidades -R2 de fórmula
(X-10) é isopropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é 2- metilpropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é 2- metilpropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é 1- metilpropila. Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-10) é -H. Em certas modalidades ambos os -R2 e -R2a de fórmula (X-10) são metila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é flúor e -R2a de fórmula (X-10) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é isopropila e -R2a de fórmula (X-10) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-10) é 2-metilpropila e -R2a de fórmula (X-10) é -H.
[00278] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-11). Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-11) é -H. Em certas modalidades -R1 de fórmula (X-11) é metila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (X- 11) é etila. Em certas modalidades o de fórmula (X-11) é 0. Em certas modalidades o de fórmula (X-11) é 1. Em certas modalidades o de fórmula (X-11) é 2. Em certas modalidades p de fórmula (X-11) é 0. Em certas modalidades p de fórmula (X-11) é 1. Em certas modalida- des p de fórmula (X-11) é 2. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X- 11) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é halogênio, tal como flúor. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é metila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é etil. Em certas modalida- des -R2 de fórmula (X-11) é n-propila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é isopropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X- 11) é 2-metilpropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é 2- metilpropila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é 1- metilpropila. Em certas modalidades -R2a de fórmula (X-11) é -H. Em certas modalidades ambos os -R2 e -R2a de fórmula (X-11) são metila. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é flúor e -R2a de fórmula (X-11) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é isopropila e -R2a de fórmula (X-11) é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (X-11) é 2-metilpropila e -R2a de fórmula (X-11) é -H. Em certas moda-
lidades q de fórmula (X-11) é 1. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 2. Em certas modalidades q de fórmula (X-11) é 3.
[00279] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-12). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-12) e n é 1. Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-12) e n é 2. Em certas modalidades L1- é de fórmu- la (X-12) e n é 3. Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-12) e m é 1. Em certas modalidades L1- é de fórmula (X-12) e m é 2. Em certas modalidades L1- é de fórmula (X-12) e m é 3. Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-12) e ambos n e m são 1. Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-12) e -R1 é -H. Em certas modalidades L1- é de fórmula (X-12) e -R1 é metila. Em certas modalidades L1- é de fórmula (X-12) e -R1 é etila.
[00280] Em certas modalidades -L1- é selecionado do grupo que consiste em , , , , * * * , , , , (X-a1), Ar (X-a2), O (X-a3), , , and ; (X-a4), , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , and ; (X-a5), , , and ; (X-a6), (X- , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , a7), , , and ; (X-a8), , , and ; (X-a9), , , and ; (X-a10), (X-a11), (X-a12), (X-a13), (X-a14), (X-a15), (X-a16), (X-a17), (X-a18), (X-a19), (X-a20), (X-a21),
(X-a22), (X-a23), (X-
a24), (X-a25), (X-a26),
(X-a27), (X-a28), (X-
a29), (X-a30), (X-a31),
(X-a32), (X-a33),
(X-a34), (X-a35), (X-
a36), (X-a37), (X-a38), (X-
a39), (X-a40), (X-a41),
(X-a42), (X-a43), (X-
a44), (X-a45), (X-a46), (X-
a47), (X-a48), (X-a49),
(X-a50), (X-a51), (X-
a52), (X-a53), (X-a54), (X-
a55), (X-a56), (X-a57),
(X-a58), (X-a59), (X-
a60), (X-a61), (X-a62),
(X-a63), (X-a64), (X-a65),
(X-a66), (X-a67), (X-
a68), (X-a69), (X-a70),
(X-a71), (X-a72), (X-
a73), (X-a74), (X-
a75), (X-a76), (X-a77) e (X-a78); em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de um grupo amina funcional de -D; e a linha tracejada não marcada indica ligação a -L2-.
[00281] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a1). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a2). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a3). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a4). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a5). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a6). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a7). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a8). Em certas moda- lidades -L1- é de fórmula (X-a9). Em certas modalidades -L1- é de fór- mula (X-a10). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a11). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a12). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a13). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a14). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a15). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a16). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a17). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a18). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a19). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a20). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a21). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a22). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a23). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-24). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a25). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a26). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a27). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a28). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a29). Em certas mo-
dalidades -L1- é de fórmula (X-a30). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a31). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a32). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a33). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a34). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a35). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a36). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a37). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a38). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a39). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a40). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a41). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a42). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a43). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a44). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a45). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a46). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a47). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a48). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a49). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a50). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a51). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a52). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a53). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a54). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a55). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a56). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a57). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a58). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a59). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a60). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a61). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a62). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a63). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a64). Em certas mo- dalidades -L1- é de fórmula (X-a65). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a66). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a67). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a68). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a69). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a70). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a71). Em certas mo-
dalidades -L1- é de fórmula (X-a72). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a73). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a74). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a75). Em certas modalidades - L1- é de fórmula (X-a76).Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X- a77). Em certas modalidades -L1- é de fórmula (X-a78).
[00282] Em certas modalidades meia-vida de liberação, ou seja, o tempo em que metade de todas as porções de -D são liberadas de -L1- , é independente de pH, em particular independente para um pH vari- ando de cerca de 6,8 a cerca de 7,4. Tal liberação independente de pH é vantajosa, porque pH em tecido de tumor pode variar e tal indepen- dência de pH permite uma liberação de fármaco mais uniforme e as- sim mais previsível.
[00283] Foi surpreendentemente descoberto que porções de -L1- de fórmula (X-a11) e (X-a12) têm uma meia-vida de liberação que é inde- pendente de pH para um pH variando de 6,8 a 7,4.
[00284] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b1) (X-b1), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00285] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b2) (X-b2), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00286] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b3) (X-b3), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00287] Em certas modalidades a porção de -L1-D tem a seguinte estrutura (X-b4), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00288] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b5) (X-b5), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00289] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b6) (X-b6), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00290] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b7) (X-b7), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00291] Em certas modalidades a porção de -L1-D é de fórmula (X- b8) (X-b8), em que a linha tracejada indica ligação a -L2-.
[00292] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (XI) (XI), em que a linha tracejada indica que a ligação a um N heteroaromá- tico doador de par de elétrons π de -D; n é um número inteiro selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4; =X1 é selecionado do grupo que consiste em =O, =S e =N(R4); -X2-é selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, - N(R5)- e -C(R6)(R6a)-; -X3- é selecionado do grupo que consiste em
, , , -C(R10)(R10a)-, -C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-, -O- e -C(O)-; -R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a e cada um de -R2 e -R2a são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2- 6alquenila e C2-6 alquinila; em que C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 al- quinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -R13, que são iguais ou diferentes; e em que C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, - S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, - N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- e -OC(O)N(R14)-; -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 são independentemente seleci- onados do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2- 6alquenila e C2-6 alquinila; em que C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 al- quinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R13, que são iguais ou diferentes; e em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquini- la são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos seleciona- dos do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- e -OC(O)N(R14)-; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R13, que são iguais ou diferentes; em que -R13 é selecionado do grupo que consiste em -H, - NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH e C1-6 alquila; em que
C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; em que -R14 e -R14a são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opci- onalmente substituída por um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, dois adjacentes R2, -R6/-R6a, -R10/-R10a, -R11/-R11a e -R12/-R12a são uni- dos ao átomo ao qual estão ligados para formar uma C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros ou uma heterobiciclila de 8 a 11 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R2, -R1/-R5, -R1/- R6, -R1/-R9, -R1/-R10, -R3/-R6a, -R4/-R5, -R4a/-R5, -R4/-R6, -R5/-R10, -R6/- R10 e -R4a/-R6 são unidos aos átomos aos quais estão ligados para for- mar um anel -A-; em que -A- é selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; opcionalmente, -R1 e um -R2 adjacente formam uma ligação dupla carbono-carbono, contanto que n seja selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3 e 4; opcionalmente, dois -R2 adjacentes formam uma ligação dupla carbono-carbono, contanto que n seja selecionado do grupo que consiste em 2, 3 e 4; contanto que se -X2- é -N(R5)-, -X3- for selecionado do gru-
po que consiste em , e , e a distância en- tre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) for 5, 6 ou 7 áto- mos e se apresentar a ligação dupla carbono-carbono formada entre -
R1 e -R2 ou dois -R2 adjacentes está em uma configuração cis; e em que -L1- é substituído por -L2- e em que -L1- é opcionalmente adici- onalmente substituído.
[00293] Entende-se que dois -R2 adjacentes na fórmula (XI) só po- dem existir se n for pelo menos 2.
[00294] Entende-se que a expressão "distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco" refere-se ao número total de átomos na menor dis- tância entre os átomos de nitrogênio e carbono marcados com o aste- risco e também inclui os átomos de nitrogênio e carbono marcados com o asterisco. Por exemplo, na estrutura abaixo, n é 1 e a distância entre o nitrogênio marcado com um asterisco e o carbono marcado com um asterisco é 5: e na estrutura abaixo, n é 2, -R1 e -R1a formam um ciclohexal e a dis- tância entre o nitrogênio marcado com um asterisco e o carbono mar- cado com um asterisco é 6: .
[00295] Os substituintes adicionais opcionais de -L1- de fórmula (XI) são conforme descritos em outro lugar aqui.
[00296] Em certas modalidades -L1- de fórmula (XI) não é adicio- nalmente substituído.
[00297] Em certas modalidades =X1 de fórmula (XI) é =O. Em cer- tas modalidades =X1 de fórmula (XI) é =S. Em certas modalidades =X1 de fórmula (XI) é =N(R4).
[00298] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -O-. Em cer- tas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -S-. Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-. Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -C(R6)(R6a)-.
[00299] Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é .
[00300] Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é .
[00301] Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é .
[00302] Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é -C(R10)(R10a)-. Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é -C(R11)(R11a)- C(R12)(R12a)-. Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é -O-. Em certas modalidades -X3- de fórmula (XI) é -C(O)-.
[00303] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 5 átomos.
[00304] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 6 átomos.
[00305] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 7 átomos.
[00306] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 5 átomos.
[00307] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 6 átomos.
[00308] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 7 átomos.
[00309] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 5 átomos.
[00310] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 6 átomos.
[00311] Em certas modalidades -X2- de fórmula (XI) é -N(R5)-, -X3- é e a distância entre o átomo de nitrogênio marcado com um asterisco e o átomo de carbono marcado com um asterisco na fórmula (XI) é de 7 átomos. Em certas modalidades -R1, -R1a, -R6, -R6a, -R10, -R10a, -R11, -R11a, -R12, -R12a e cada um de -R2 e -R2a de fórmula (XI) são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
[00312] Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1 de fór- mula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -CN, - OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, - C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalidades - R1 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é - C(O)OH. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é halogênio. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades - R1 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em cer- tas modalidades -R1 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas moda- lidades -R1 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, eti-
la, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n- pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00313] Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R1a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R1a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R1a de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é C2-6alquenila. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R1a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00314] Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R6 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R6 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R6 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R6 de fór- mula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é C1-6 al- quila. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R6 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas mo- dalidades -R6 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00315] Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R6a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R6a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R6a de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R6a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00316] Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R10 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R10 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R10 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R10 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00317] Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R10a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em - H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R10a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é halo- gênio. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é C2-6 alque- nila. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R10a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3- metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00318] Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R11 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R11 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R11 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00319] Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R11a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em - H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R11a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é halo- gênio. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é C2-6 alque- nila. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R11a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3- metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00320] Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R12 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R12 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é halogê- nio. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é -F. Em certas moda- lidades -R12 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R12 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00321] Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, - CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modali- dades -R12a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em - H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalida- des -R12a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é halo- gênio. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é C2-6 alque- nila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3- metilbutila, 1-metilbutila e 1-etilpropila.
[00322] Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, - C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquini- la. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é indepen- dentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é independentemente selecionadas do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é halogênio. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é - OH. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é C1-6 al- quila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é C2- 6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1- etilpropila.
[00323] Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, - C(O)OH, halogênio, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquini-
la. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é indepen- dentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -CN, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, halogênio, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é independentemente selecionado do grupo que consiste em -H, -C(O)OH, -OH e C1-6 alquila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é -C(O)OH. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é halogênio. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é -F. Em certas modalidades cada um de -R2a de fór- mula (XI) é -CN. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é -OH. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades cada um de -R2a de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, 1,1- dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 3-metilbutila, 1-metilbutila e 1- etilpropila.
[00324] Em certas modalidades -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 de fór- mula (XI) são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 de fórmula (XI) são indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila e C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 de fórmula (XI) são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -T, -CN e C1-6 alquila. Em certas modalidades -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 de fórmula (XI) são independentemente seleciona-
dos do grupo que consiste em -H, -T e C1-6 alquila. Em certas modali- dades -R3, -R4, -R5, -R7, -R8 e -R9 de fórmula (XI) são independente- mente selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[00325] Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R3 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00326] Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R4 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00327] Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R5 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00328] Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R7 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00329] Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R8 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00330] Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é selecionado do grupo que consiste em -H, -T, -CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é -H. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é -T. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é -CN. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é C1-6 alquila. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades -R9 de fórmula (XI) é C2-6 alquinila.
[00331] Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetrali- nila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é fenila. Em certas modalidades, T da fórmula (XI) é naftila. Em certas modali- dades, T de fórmula (XI) é indenila. Em certas modalidades, T da fór- mula (XI) é indanila. Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é tetra- linila. Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é C3-10cicloalquila . Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é heterociclila de 3 a 10 mem- bros. Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é heterobiciclila de 8 a 11 membros.
[00332] Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é substituído por um ou mais -R13, que são iguais ou diferentes.
[00333] Em certas modalidades, T de fórmula (XI) é substituído por um -R13.
[00334] Em certas modalidades, T de fórmula (XI) não é substituído por-R13.
[00335] Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XI) é selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R14)(R14a), -OH, -C(O)OH e C1-6 alquila.
[00336] Em certas modalidades -R13 de fórmula(XI) é -H. Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é -NO2. Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é -OCH3. Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é - CN. Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é -N(R14)(R14a). Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é -OH. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XI)é -C(O)OH. Em certas modalidades -R13 de fórmula (XI)é C1-6 alquila.
[00337] Em certas modalidades, -R14e -R14a de fórmula (XI) são in- dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R14 de fórmula (XI)é -H. Em cer- tas modalidades, -R14 de fórmula (XI)é C1-6 alquila. Em certas modali- dades, -R14a de fórmula (XI)é -H. Em certas modalidades, -R14a de fór- mula (XI)é C1-6 alquila.
[00338] Em certas modalidades, n de fórmula (XI)é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2 e 3. Em certas modalidades, n de fórmu- la (XI)é selecionado do grupo que consiste em 0, 1 e 2. Em certas mo- dalidades, n de fórmula (XI)é selecionado do grupo que consiste de0e
1. Em certas modalidades, n de fórmula (XI)é 0. Em certas modalida- des, n de fórmula (I) é 1. Em certas modalidades, n de fórmula (XI)é 2. Em certas modalidades, n de fórmula (I) é 3. Em certas modalidades, n de fórmula (XI)é 4.
[00339] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)está conectado a D através de uma ligação selecionada do grupo que consiste em amida, carbamato, ditiocarbamato, O-tiocarbamato, S-tiocarbamato, uréia, tiouréia, tioamida, amidina e guanidina. Entende-se que algumas dessas ligações podem não ser reversíveis per se, mas que na pre- sente invenção grupos vizinhos presentes em-L1-, tais como, por exemplo, amida, amina primária, amina secundária e amina terciária, tornam essas ligações reversíveis.
[00340] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado com -D através de uma ligação amida, isto é, =X1é =O e -X2- é - C(R6)(R6a)-.
[00341] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação carbamato, isto é, =X1 é =O e -X2- é -O-.
[00342] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação ditiocarbamato, isto é, =X1é =S e -X2- é -S-.
[00343] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação O-tiocarbamato, isto é, =X1é =S e -X2- é -O-.
[00344] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação S-tiocarbamato, isto é, =X1 é =O e -X2- é -S-.
[00345] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação de ureia, isto é, =X1é =O e -X2- é -N(R5)-.
[00346] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação de tioureia, isto é, =X1é =S e -X2- é -N(R5)-.
[00347] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a- D através de uma ligação tioamida, isto é, =X1é =S e -X2- é - C(R6)(R6a)-.
[00348] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação amidina, isto é, =X1é =N(R4) e -X2- é - C(R6)(R6a)-.
[00349] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XI)é conjugado a - D através de uma ligação de guanidina, isto é, =X1é =N(R4) e -X2- é - N(R5)-.
[00350] Em certas modalidades, -L1- é de fórmula (XI'):
(XI'), em que a linha tracejada indica a ligação a um N heteroaromático do- ador de par de elétrons π de -D; e -R1, -R1a, -R3e -R4 são usados talcomo definido na fórmula (XI).
[00351] Em certas modalidades, -R1e -R1a de fórmula (XI') são am- bos -H.
[00352] Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XI') é -H e -R1a de fórmula (XI') é C1-6 alquila.
[00353] Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XI') é C1-6 alquila.
[00354] Em certas modalidades, -R4 de fórmula (XI') é metila.
[00355] Em certas modalidades, -R4 de fórmula (XI') é etila.
[00356] Em certas modalidades, -L1-é de fórmula (XII) (XII) em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a liga- ção ao -L2-; a linha tracejada não marcada indica a ligação a um N hete- roaromático doador de par de elétrons π de -D; -Y- é selecionado do grupo que consiste em -N(R3)-, -O- e - S-; -R1, -R2e -R3são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -T, C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila; em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais -R4, os quais são iguais ou dife-
rentes; e em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcio- nalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R5)-, -S(O)2N(R5)-, - S(O)N(R5)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R5)S(O)2N(R5a)-, -S-, -N(R5), - OC(OR5)(R5a)-, -N(R5)C(O)N(R5a)- e -OC(O)N(R5)-; cada T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros, em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R4, os quais são iguais ou diferentes; em que -R4, -R5e -R5asão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e em que -L1-é substituído com -L2- e em que-L1-é ainda op- cionalmente substituído.
[00357] Os outros substituintes opcionais de-L1- de fórmula (XII) são conforme descrito em outro lugar neste documento.
[00358] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XII) não é mais substituído.
[00359] Em certas modalidades, -Y- de fórmula (XII) é -N(R3)-.
[00360] Em certas modalidades, -Y- de fórmula (XII) é -O-.
[00361] Em certas modalidades, -Y- de fórmula (XII) é -S-.
[00362] Em certas modalidades, -R1, -R2e -R3 de fórmula (XII) são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em - H, -T, C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila.
[00363] Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XII) é independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XII) é -T.
Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XII) é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XII) é C2-6alquenila. Em certas modalida- des, -R1 de fórmula (XII) é C2-6alquinila.
[00364] Em certas modalidades, -R2 de fórmula (XII) é independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (XII) é -T. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (XII) é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (XII) é C2-6alquenila. Em certas modalida- des, -R2 de fórmula (XII) é C2-6alquinila.
[00365] Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XII) é independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XII) é -T. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XII) é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XII) é C2-6alquenila. Em certas modalida- des, -R3 de fórmula (XII) é C2-6alquinila.
[00366] Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a
11. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é fenila. Em certas mo- dalidades, T de fórmula (XII) é naftila. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) éindenila. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é indanila. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é tetralinila. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é C3-10cicloalquila. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é heterociclila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é heterobiciclila de 8 a 11 membros.
[00367] Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é substituído por um ou mais -R4.
[00368] Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é substituído por um -R4.
[00369] Em certas modalidades, T de fórmula (XII) é não substituído por -R4.
[00370] Em certas modalidades, -R4, -R5e -R5a de fórmula (XII) são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[00371] Em certas modalidades, -R4 de fórmula (XII) é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, - R4 de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R4 de fórmula (XII) é C1-6 alquila.
[00372] Em certas modalidades, -R5 de fórmula (XII) é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, - R5 de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R5 de fórmula (XII) é C1-6 alquila.
[00373] Em certas modalidades, -R5a de fórmula (XII) é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, - R5a de fórmula (XII) é -H. Em certas modalidades, -R5a de fórmula (XII) é C1-6 alquila.
[00374] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XII) está conecta- do a -D por meio de uma ligação heminal.
[00375] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XII) está conecta- do a -D por meio de uma ligação animal.
[00376] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XII) está conecta- do a -D por meio de uma ligação hemitioaminal.
[00377] Uma porção L1 adequada para fármacos D que quando li- gada a L1 compreende uma porção N+ heteroaromática doadora de elétrons ou um cátion de amônio quaternário e se torna uma porção - D+ após a ligação com L1 é de fórmula (XIII)
* #2 #
R Y R# (XIII) em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a liga- ção ao -L2-, a linha tracejada não marcada indica a ligação ao N+de - D+; -Y#- é selecionado do grupo que consiste em -N(R#3)-, -O- e -S-; -R#1, -R#2e -R#3são independentemente selecionados a par- tir do grupo que consiste em -H, -T#, C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila; em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcio- nalmente substituídas por um ou mais -R#4, os quais são iguais ou di- ferentes; e em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcio- nalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T#-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R#5)-, -S(O)2N(R#5), -S(O)N(R#5)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R#5)S(O)2N(R#5a)-, -S-, -N(R#5), - OC(OR#5)(R#5a)-, -N(R#5)C(O)N(R#5a)- e -OC(O)N(R#5)-; cada T#é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros, em quecada T#é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R#4, os quais são iguais ou diferentes; e em que -R#4, -R#5e -R#5asão independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e cada -L1- é substituído por -L2-e ainda opcionalmente subs- tituído.
[00378] Entende-se que em certas modalidades -D+pode compre-
ender um N+ heteroaromático doador de elétrons e um cátion de amô- nio quaternário e, analogamente, o D correspondente pode compreen- der um N heteroaromático doador de elétrons e uma amina terciária. Também é entendido que se D for conjugado a -L1-, então -D+ e -L1- forma um cátion de amônio quaternário, para o qual pode haver um contra-ânion. Exemplos de contra-ânions incluem, mas não estão limi- tados a, cloreto, brometo, acetato, bicarbonato, sulfato, bissulfato, ni- trato, carbonato, sulfonato de alquila, sulfonato de arila e fosfato.
[00379] Tal porção de fármaco -D+ compreende pelo menos um, tal como um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez cátions de amônio quaternário ou N+ heteroaromáticos doadores de elétrons e analogamente o fármaco liberado correspondente D compreende pelo menos um, tal como um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez N heteroaromáticos doadores de elétrons ou aminas terciárias. Exemplos de estruturas químicas, incluindo nitrogênios heteroaromáti- cos, isto é, N+ ou N, que doam um elétron para o sistema aromático incluem, mas não estão limitados a, piridina, piridazina, pirimidina, qui- nolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, isoindazol, indazol, purina, tetrazol, triazol e triazina. Por exemplo, no anel imidazol abaixo do nitrogênio heteroaromático que doa um elétron para o sistema aromático é marcado com "§": .
[00380] Tais átomos de nitrogênio heteroaromáticos doadores de elétrons não compreendem átomos de nitrogênio heteroaromáticos que doam um par de elétrons (isto é, nenhum elétron) para o sistema aromático, tal como, por exemplo, o nitrogênio que é marcado com "#" na estrutura do anel imidazol mencionado acima. O fármaco D po-
de existir em uma ou mais formas tautoméricas, tal como com um átomo de hidrogênio movendo-se entre pelo menos dois átomos de nitrogênio heteroaromáticos. Em todos esses casos, a porção do ligan- te é covalentemente e reversivelmente ligada a um nitrogênio heteroa- romático que doa um elétron para o sistema aromático.
[00381] Em certas modalidades, -Y#- de fórmula (XIII) é -N(R#3)-. Em certas modalidades, -Y#- de fórmula (XI)é -O-. Em certas modali- dades, -Y#- de fórmula (XI)é -S-.
[00382] Em certas modalidades, -R#1, -R#2e -R#3 de fórmula (XIII) são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -T#, C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila.
[00383] Em certas modalidades, -R#1 de fórmula (XIII) é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T#, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R#1 de fórmula (XIII)é -H. Em certas modalidades, -R#1 de fórmula (XIII) é -T#. Em certas modalidades, -R#1 de fórmula (XI)é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R#1 de fórmula (XIII) é C2-6alquenila. Em certas modali- dades, -R#1 de fórmula (XIII) é C2-6alquinila.
[00384] Em certas modalidades, -R#2 de fórmula (XIII) é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T#, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R#2 de fórmula (XI)é -H. Em certas modalidades -R2 de fórmula (XIII) é -T#. Em certas modalidades, -R#2 de fórmula (XI) é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R#2 de fórmula (XIII) é C2-6alquenila. Em certas modali- dades, -R#2 de fórmula (XIII) é C2-6alquinila.
[00385] Em certas modalidades, -R#3 de fórmula (XIII) é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -T#, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila. Em certas modalidades, -R#3 de fórmula (XIII)é -H. Em certas modalidades, -R#3 de fórmula (XIII) é -T#. Em certas modalidades, -R#3é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R#3 de fórmula (XIII) é C2-6alquenila. Em certas modalidades, -R#3 de fór- mula (XIII) é C2-6alquinila.
[00386] Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, Heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é fenila. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é naftila. Em certas modalida- des, T# de fórmula (XIII) é indenila. Em certas modalidades, T# de fór- mula (XIII) é indanila. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é tetralinila. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é C3- 10cicloalquila. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é heterocicli- la de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, T# de fór- mula (XIII) é substituído por um ou mais -R4.
[00387] Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é substituído por um -R4.
[00388] Em certas modalidades, T# de fórmula (XIII) é não substitu- ído por -R4.
[00389] Em certas modalidades, -R#4, -R#5e -R#5a de fórmula (XIII) são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[00390] Em certas modalidades, -R#4 de fórmula (XIII) é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, - R#4 de fórmula (XIII)é -H. Em certas modalidades, -R#4 de fórmula (XIII) é C1-6 alquila.
[00391] Em certas modalidades, -R#5 de fórmula (XIII) é selecionado do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, - R5 de fórmula (XIII) é -H. Em certas modalidades, -R#5 de fórmula (XIII) é C1-6 alquila.
[00392] Em certas modalidades, -R#5a de fórmula (XIII) é seleciona-
do do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R#5a de fórmula (XIII)é -H. Em certas modalidades, -R#5a de fórmula (XIII) é C1-6 alquila.
[00393] Uma porção-L1-adequada para fármacos D que quando li- gados a L1- compreendem uma porção N+ heteroaromática doadora de elétrons ou um cátion de amônio quaternário e se torna uma porção - D+ após a ligação com L1- é de fórmula (XIV) (XIV) em que a linha tracejada indica a ligação ao N+de -D+; t é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5 e 6; -A- é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em arila e heteroarila monocíclica ou bicíclica, desde que -A- esteja conectado a -Y e -C(R1)(R1a)- por meio de átomos de carbono; em que a referida arila e heteroarila monocíclica ou bicíclicasão opcionalmente substituídas por um ou mais -R2, os quais são iguais ou diferentes; -R1, -R1ae cada -R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de-H, -C(O)OH, -halogênio, -NO2, -CN, -OH, C1- 6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila; em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R3, os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-6alquila, C2-6alquenila e C2- 6alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos se- lecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- e - OC(O)N(R4)-; cada -T- é independentemente selecionado a partir do gru-
po que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros, em que cada-T- é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R3, os quais são iguais ou diferentes; em que -R3é selecionado do grupo que consiste em -H, - NO2, -OCH3, -CN, -N(R4)(R4a), -OH, -C(O)OH e C1-6 alquila; em que C1- 6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; em que -R4e -R4asão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de-H e C1-6 alquila; em que C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; -Y é selecionado do grupo que consiste de: , , , , , , ,
OH HO O *
HO O , OH , , e uma porção peptidila; em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a liga-
ção ao -A; -Nu é um nucleófilo; -Y1- é selecionado do grupo que consiste em -O-, - C(R10)(R10a)-, -N(R11)- e -S-; =Y2 é selecionado do grupo que consiste em =O, =S e =N(R12); -Y3- é selecionado do grupo que consiste em -O-, -S- e - N(R13); -E- é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila e -Q-; em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R14, os quais são iguais ou diferentes; -R5, -R6, cada -R7, -R8, -R9, -R10, -R10a, -R11, -R12e -R13 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-20 alquila, C2-20 alquenila, C2-20 alquinila e-Q; em que C1-20 alquila, C2- 20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R14, os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-10 alquila, C2- 10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em Q, -C(O)O-, - O-, -C(O)-, -C(O)N(R15)-, -S(O)2N(R15), -S(O)N(R15)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R15)S(O)2N(R15a)-, -S-, -N(R15)-, -OC(OR15)R15a-, - N(R15)C(O)N(R15a)- e -OC(O)N(R15)-; cada Q é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, em que cada Q é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R14, os quais são iguais ou diferentes; em que -R14, -R15e -R15a são independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e cada -L1- é substituido com -L2- e ainda opcionalmente substituído.
[00394] Entende-se que em certas modalidades -D+pode compre- ender um N+ heteroaromático doador de elétrons e um cátion de amô- nio quaternário e, analogamente, o D correspondente pode compreen- der um N heteroaromático doador de elétrons e uma amina terciária. Entende-se também que, se D for tucleófilo conjugado -L1-, então-D+ e -L1- formam um cátion de amônio quaternário, para o qual pode haver um contra-ânion. Exemplos de contra-ânions incluem, mas não estão limitados a, cloreto, brometo, acetato, bicarbonato, sulfato, bissulfato, nitrato, carbonato, sulfonato de alquila, sulfonato de arila e fosfato.
[00395] Os outros substituintes opcionais de-L1- de fórmula (XIV) são conforme descrito em outro lugar neste documento.
[00396] Em certas modalidades, -L1- de fórmula (XIV) não é mais substituído.
[00397] Tal porção do fármaco -D+ compreende pelo menos um, tal como um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez N+ he- teroaromáticos doadores de elétrons ou cátions de amônio quaternário e analogamente o fármaco D liberado correspondente compreende pelo menos um, tal como um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez N heteroaromáticos doadores de elétrons ou aminas ter- ciárias. Exemplos de estruturas químicas, incluindo nitrogênios hetero- aromáticos, isto é, N+ ou N, que doam um elétron para o sistema aromático incluem, mas não estão limitados a, piridina, piridazina, pi- rimidina, quinolina, quinazolina, quinoxalina, pirazol, imidazol, isoin- dazol, indazol, purina, tetrazol, triazol e triazina. Por exemplo, no anel imidazol abaixo do nitrogênio heteroaromático que doa um elétron pa- ra o sistema aromático é marcado com "§":
.
[00398] Tais átomos de nitrogênio heteroaromáticos doadores de elétrons não compreendem átomos de nitrogênio heteroaromáticos que doam um par de elétrons (isto é, nenhum elétron) para o sistema aromático, tal como, por exemplo, o nitrogênio que é marcado com "#" na estrutura do anel imidazol mencionado acima. O fármaco D po- de existir em uma ou mais formas tautoméricas, tal como com um átomo de hidrogênio movendo-se entre pelo menos dois átomos de nitrogênio heteroaromáticos. Em todos esses casos, a porção do ligan- te é covalentemente e reversivelmente ligada a um nitrogênio heteroa- romático que doa um elétron para o sistema aromático.
[00399] Tal como aqui utilizado, o termo "arila monocíclica ou bicí- clica" significa um sistema de anel de hidrocarboneto aromático que pode ser monocíclico ou bicíclico, em que o anel de arila monocíclica consiste em pelo menos 5 átomos de carbono no anel e pode compre- ender até 10 átomos de carbono no anel e em que o anel arila bicíclico consiste em pelo menos 8 átomos de carbono no anel e pode compre- ender até 12 átomos de carbono no anel. Cada átomo de hidrogênio de uma arila monocíclica ou bicíclica pode ser substituído por um substituinte conforme definido abaixo.
[00400] Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarila monocíclica ou bicíclica" significa um sistema de anel aromático monocíclico que pode compreender 2 a 6 átomos de carbono no anel e 1 a 3 heteroátomos no anel ou um sistema em anel aromático bicíclico que pode compre- ender 3 a 9 átomos de carbono no anel e 1 a 5 heteroátomos no anel, tal como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroari- la monocíclicos ou bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, ben-
zofuranila, benzotiofenila, furanila, imidazolila, indolila, azaindolila, azabenzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, benztiadiazolila, ben- zotriazolila, tetrazinila, tetrazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, pi- razinila, pirazolil, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, triazolila, tiazolilae tiofenila. Cada átomo de hidrogênio de uma heteroarila monocíclica ou bicíclica pode ser substi- tuído por um substituinte conforme definido abaixo.
[00401] Tal como aqui utilizado, o termo "nucleófilo" refere-se a um reagente ou grupo funcional que forma uma ligação ao seu parceiro de reação, isto é, o eletrófilo ao doar ambos os elétrons de ligação.
[00402] Em certas modalidades, t de fórmula (XIV) é 0. Em certas modalidades, t de fórmula (XIV) é 1. Em certas modalidades, t de fór- mula (XIV) é 2. Em certas modalidades, t de fórmula (XIV) é 3. Em cer- tas modalidades, t de fórmula (XIV) é 4. Em certas modalidades, t de fórmula (XIV) é 5. Em certas modalidades, t de fórmula (XIV) é 6.
[00403] Em certas modalidades, -A- de fórmula (XIV) é um anel se- lecionado a partir do grupo que consiste em heteroarila e arila monocí- clica ou bicíclica. Em certas modalidades, -A- de fórmula (XIV) é subs- tituído por um ou mais -R2 os quais são iguais ou diferentes. Em certas modalidades, -A- de fórmula (XIV) é não substituído por -R2. Em certas modalidades, -A- de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consis- te de:
em que cada V é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e N.
[00404] Em certas modalidades, -R1, -R1a e cada -R2 de fórmula (XIV) são independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em -H, -C(O)OH, -halogênio, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é -C(O)OH. Em cer- tas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é -halogênio. Em certas modali- dades -R1 de fórmula (XIV) é -F. Em certas modalidades, -R1 de fórmu- la (XIV) é -CN. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é -NO2. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é -OH. Em certas moda- lidades, -R1 de fórmula (XIV) é C1-6alquila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (XIV) é C2-6alquenila. Em certas modalidades, -R1é C2-6 al- quinila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é -C(O)OH. Em certas modalida- des, -R1a de fórmula (XIV) é -halogênio. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é -F. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é - CN. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é -NO2. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é -OH. Em certas modalidades, - R1a de fórmula (XIV) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (XIV) é C2-6alquinila.
[00405] Em certas modalidades, cada-R2 de fórmula (XIV) é inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, -
C(O)OH, -halogênio, -CN, -NO2, -OH, C1-6alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é -C(O)OH. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é -halogênio. Em certas moda- lidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é -F. Em certas modalidades, cada - R2 de fórmula (XIV) é -CN. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmu- la (XIV) é -NO2. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é - OH. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é C2-6 alquenila. Em certas modalidades, cada -R2 de fórmula (XIV) é C2-6 alquinila.
[00406] Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é fenila. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é naftila. Em certas modalida- des, T de fórmula (XIV) é indenila. Em certas modalidades, T de fór- mula (XIV) é indanila. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é tetralinila. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é C3-10 cicloalqui- la. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é heterociclila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é heterobiciclila de 8 a 11 membros.
[00407] Em certas modalidades, T de fórmula (XIV) é substituído por um ou mais -R3, os quais são iguais ou diferentes. Em certas mo- dalidades, T de fórmula (XIV) é substituído por um -R3. Em certas mo- dalidades, T de fórmula (XIV) é não substituído por -R3.
[00408] Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consiste em -H, -NO2, -OCH3, -CN, -N(R4)(R4a), -OH, - C(O)OHe C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é - H. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é -NO2. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é -OCH3. Em certas modalidades, -
R3 de fórmula (XIV) é -CN. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é -N(R4)(R4a). Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é - OH. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é -C(O)OH. Em cer- tas modalidades, -R3 de fórmula (XIV) é C1-6 alquila. Em certas modali- dades, -R4 e -R4a de fórmula (XIV) são independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em certas mo- dalidades, -R4 de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, -R4é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R4a de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, -R4a de fórmula (XIV) é C1-6 alquila.
[00409] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em que -Nu, -E, -Y1-, =Y2e -Y3- são como definido em outro lugar neste documento ea linha tracejada marcada com um asterisco indica a liga- ção ao -A- de fórmula (XIV).
[00410] Em certas modalidades, -Nu de fórmula (XIV) é um nucleó- filoselecionado do grupo que consiste em amina primária, secundária, terciária e amida. Em certas modalidades, -Nu de fórmula (XIV) é a amina primária. Em certas modalidades, -Nu de fórmula (XIV) é a ami- na secundária. Em certas modalidades, -Nu de fórmula (XIV) é a ami- na terciária. Em certas modalidades, -Nu de fórmula (XIV) é uma ami- da.
[00411] Em certas modalidades, -Y1- de fórmula (XIV) é seleciona- do do grupo que consiste de-O-, -C(R10)(R10a)-, -N(R11)- e -S-. Em cer- tas modalidades, -Y1- de fórmula (XIV)é -O-. Em certas modalidades, - Y1- de fórmula (XIV) é -C(R10)(R10a)-. Em certas modalidades, -Y1- de fórmula (XIV) é -N(R11)-. Em certas modalidades, -Y1- é -S-.
[00412] Em certas modalidades, =Y2 de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consiste em =O, =S e =N(R12). Em certas modalidades,
=Y2 de fórmula (XIV) é =O. Em certas modalidades, =Y2 de fórmula (XIV) é =S. Em certas modalidades, =Y2 de fórmula (XIV) é =N(R12).
[00413] Em certas modalidades, -Y3- de fórmula (XIV) é seleciona- do do grupo que consiste em -O-, -S- e -N(R13). Em certas modalida- des, -Y3- de fórmula (XIV)é -O-. Em certas modalidades, -Y3- de fórmu- la (XIV)é -S-. Em certas modalidades, -Y3- de fórmula (XIV) é -N(R13).
[00414] Em certas modalidades, -Y1- de fórmula (XIV) é -N(R11)-, =Y2 de fórmula (XIV) é =O e -Y3- é -O-.
[00415] Em certas modalidades, -Y1- de fórmula (XIV) é -N(R11)-, =Y2 de fórmula (XIV) é =O, -Y3- de fórmula (XIV) é -O- e -Nu de fórmu- la (XIV) é -N(CH3)2.
[00416] Em certas modalidades, -E- de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e -Q- . Em certas modalidades, -E- de fórmula (XIV) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -E- de fórmula (XIV) é C2-6 alquenila. Em certas modali- dades, -E- de fórmula (XIV) é C2-6 alquinila. Em certas modalidades, - E- de fórmula (XIV) é -Q-.
[00417] Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é fenila. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é naftila. Em certas modalida- des, Q de fórmula (XIV) é indenila. Em certas modalidades, Q de fór- mula (XIV) é indanila. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é tetralinila. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é C3-10 cicloal- quila. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é heterociclila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é heterobici- clila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é substituído por um ou mais -R14. Em certas modalidades, Q de fórmula (XIV) é não substituído por -R14.
[00418] Em certas modalidades, -R5, -R6, cada -R7, -R8, -R9, -R10, - R10a, -R11, -R12e -R13 de fórmula (XIV) são independentemente seleci- onados a partir do grupo que consiste em C1-20alquila, C2-20alquenila, C2-20alquinila e -Q.
[00419] Em certas modalidades, -R5 de fórmula (XIV) é C1-20alquila. Em certas modalidades, -R5 de fórmula (XIV) é C2-20alquenila. Em cer- tas modalidades, -R5 de fórmula (XIV) é C2-20alquinila. Em certas mo- dalidades, -R5 de fórmula (XIV) é -Q.
[00420] Em certas modalidades, -R6 de fórmula (XIV) é C1-20alquila. Em certas modalidades, -R6 de fórmula (XIV) é C2-20alquenila. Em cer- tas modalidades, -R6 de fórmula (XIV) é C2-20alquinila. Em certas mo- dalidades, -R6 é -Q.
[00421] Em certas modalidades, cada -R7 de fórmula (XIV) é inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-20 alquila, C2-20 alquenila, C2-20 alquinila e -Q. Em certas modalidades, ca- da -R7 de fórmula (XIV) é C1-20 alquila. Em certas modalidades, cada - R7 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades cada -R7 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades cada -R7 de fórmula (XIV) é -Q.
[00422] Em certas modalidades, -R8 de fórmula (XIV) é C1-20 alquila. Em certas modalidades, -R8 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em cer- tas modalidades, -R8 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas mo- dalidades, -R8 de fórmula (XIV) é -Q.
[00423] Em certas modalidades, -R9 de fórmula (XIV) é C1-20 alquila. Em certas modalidades, -R9 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em cer- tas modalidades, -R9 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas mo- dalidades, -R9 de fórmula (XIV) é -Q.
[00424] Em certas modalidades, -R10 de fórmula (XIV) é C1-20 alqui- la. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (XIV) é -Q.
[00425] Em certas modalidades, -R10a de fórmula (XIV) é C1-20 alqui- la. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (XIV) é -Q.
[00426] Em certas modalidades, -R11 de fórmula (XIV) é C1-20 alqui- la. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (XIV) é -Q.
[00427] Em certas modalidades, -R12 de fórmula (XIV) é C1-20 alqui- la. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (XIV) é -Q.
[00428] Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XIV) é C1-20 alqui- la. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XIV) é C2-20 alquenila. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XIV) é C2-20 alquinila. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (XIV) é -Q.
[00429] Em certas modalidades, -R14, -R15e -R15a de fórmula (XIV) são selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[00430] Em certas modalidades, -R14 de fórmula (XIV) é -H. Em cer- tas modalidades, -R14 de fórmula (XIV) é C1-6 alquila.
[00431] Em certas modalidades, -R15 de fórmula (XIV) é -H. Em cer- tas modalidades, -R15 de fórmula (XIV) é C1-6 alquila.
[00432] Em certas modalidades, -R15a de fórmula (XIV) é -H. Em certas modalidades, -R15a de fórmula (XIV) é C1-6 alquila.
[00433] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em que -R5é como definido acima ea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00434] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é
, em que -R6é como definido acima ea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00435] Em certas modalidades, -R6 de fórmula (XIV) é de fórmula (XIVa): (XIVa), em que -Y4- é selecionado do grupo que consiste em C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros, quesão opcionalmente substituídas por um ou mais -R18os quais são iguais ou diferentes; -R16 e -R17 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R18 os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que con- siste em -A'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R19)-, -S(O)2N(R19), - S(O)N(R19)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R19)S(O)2N(R19a)-, -S-, -N(R19)-, - OC(OR19)R19a-, -N(R19)C(O)N(R19a)-, -OC(O)N(R19)- e - N(R19)C(NH)N(R19a)-; cada A' é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, em que cada A' é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R18 os quais são iguais ou diferentes; em que -R18, -R19 e -R19a são independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação aoresto de -Y.
[00436] Em certas modalidades, -Y4- de fórmula (XIVa) é selecio- nado do grupo que consiste em C3-10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, -Y4- de fórmula (XIVa) é C3-10cicloalquila. Em certas modalidades, -Y4- de fórmula (XIVa) é heterociclila de 3 a 10 membros. Em certas moda- lidades, -Y4- de fórmula (XIVa) éheterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, -Y4- de fórmula (XIVa) é substituído por um ou mais -R18 os quais são iguais ou diferentes. Em certas modalidades, - Y4- de fórmula (XIVa) é não substituído por -R18.
[00437] Em certas modalidades, -R16 e -R17 de fórmula (XIVa) são selecionados do grupo que consiste em C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R16 de fórmula (XIVa) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, -R16 de fórmula (XIVa) é C2-10 alqueni- la. Em certas modalidades, -R16 de fórmula (XIVa) é C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R17 de fórmula (XIVa) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, -R17 de fórmula (XIVa) é C2-10 alquenila. Em certas moda- lidades, -R17 de fórmula (XIVa) é C2-10 alquinila.
[00438] Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é fenila. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é naftila. Em certas mo- dalidades, A' de fórmula (XIVa) é indenila. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é indanila. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é tetralinila. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é C3- 10cicloalquila. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é heteroci-
clila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é heterobiciclila de 8 a 11 membros.
[00439] Em certas modalidades, A' de fórmula (XIVa) é substituído por um ou mais -R18, os quais são iguais ou diferentes. Em certas mo- dalidades, A' de fórmula (XIVa) é não substituído por -R18.
[00440] Em certas modalidades, -R18, -R19 e -R19a de fórmula (XIVa) são selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.
[00441] Em certas modalidades, -R18 de fórmula (XIVa) é -H. Em certas modalidades, -R18 de fórmula (XIVa) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R19 de fórmula (XIVa) é -H. Em certas modalidades, - R19 de fórmula (XIVa) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R19a de fórmula (XIVa) é -H. Em certas modalidades, -R19a de fórmula (XIVa) é C1-6 alquila.
[00442] Em certas modalidades -R6 de fórmula (XIV) é de fórmula (XIVb): (XIVb), em que -Y5- é selecionado do grupo que consiste em -Q'-, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R23, quais são iguais ou diferentes; e em que C1-10alquila, C2-10alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -Q'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(R24)-, -S(O)2N(R24), -S(O)N(R24)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R24)S(O)2N(R24a)-, -S-, -N(R24)-, -OC(OR24)R24a-, - N(R24)C(O)N(R24a)-, -OC(O)N(R24)- e -N(R24)C(NH)N(R24a)-; -R20, -R21, -R21a e -R22 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2- 10alquinila; em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são op-
cionalmente substituídas por um ou mais -R23 os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -Q'-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R24)-, - S(O)2N(R24), -S(O)N(R24)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R24)S(O)2N(R24a)-, -S-, - N(R24)-, -OC(OR24)R24a-, -N(R24)C(O)N(R24a)-, -OC(O)N(R24)- e - N(R24)C(NH)N(R24a)-; cada Q' é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, em que cada Q' é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R23, os quais são iguais ou diferentes; em que -R23, -R24 e -R24a são independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; opcionalmente, o par -R21 / -R21a é unido aos átomos aos quais está ligado para formar umaC3-10 cicloalquila, heterocíclico de 3 a 10 membros ou uma heterobiciclila de 8 a 11 membros; e em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao resto de -Y.
[00443] Em certas modalidades, -Y5- de fórmula (XIVb) é selecio- nado do grupo que consiste em -Q'-, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -Y5- de fórmula (XIVb) é -Q'-. Em certas modalidades, -Y5- de fórmula (XIVb) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, -Y5- de fórmula (XIVb) é C2-10 alquenila. Em certas moda- lidades, -Y5- de fórmula (XIVb) é C2-10 alquinila.
[00444] Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é fenila. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é naftila. Em certas mo- dalidades, Q' de fórmula (XIVb) é indenila. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é indanila. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é C3-10cicloalquila. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é heterociclila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, Q' de fór- mula (XIVb) é heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalida- des, Q' de fórmula (XIVb) é substituído por um ou mais -R23os quais são iguais ou diferentes. Em certas modalidades, Q' de fórmula (XIVb) é não substituído por -R23.
[00445] Em certas modalidades, -R20, -R21, -R21ae -R22 de fórmula (XIVb) são selecionados do grupo que consiste em -H, C1-10alquila, C2- 10alquenila e C2-10alquinila. Em certas modalidades, -R20 de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades, -R20 de fórmula (XIVb) é C1-10 al- quila. Em certas modalidades, -R20 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R20 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R21 de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalida- des, -R21 de fórmula (XIVb) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, - R21 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R21 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R21a de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades, -R21a de fórmula (XIVb) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, -R21a de fórmula (XIVb) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R21a de fórmula (XIVb) é C2-10 al- quinila. Em certas modalidades, -R22 de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades, -R22 de fórmula (XIVb) é C1-10 alquila. Em certas modali- dades, -R22 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquenila. Em certas modalida- des, -R22 de fórmula (XIVb) é C2-10 alquinila.
[00446] Em certas modalidades, -R23, -R24e -R24a de fórmula (XIVb) são selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em cer- tas modalidades, -R23 de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades,
-R23 de fórmula (XIVb) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R24 de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades, -R24 de fórmula (XIVb) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R24a de fórmula (XIVb) é -H. Em certas modalidades, -R24a de fórmula (XIVb) é C1-6 alquila.
[00447] Em certas modalidades, o par -R21 / -R21a de fórmula (XIVb) é unido com os átomos aos quais está ligado para formar uma C3-10 cicloalquila.
[00448] Em certas modalidades, -R6 de fórmula (XIVb) é de fórmula (XIVc): (XIVc), em que -R25, -R26, -R26a e -R27 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2- 10 alquinila; em que C1-10alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são op- cionalmente substituídas por um ou mais -R28 os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-10 alquila, C2-10alquenila e C2-10alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -Q*-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R29)-, - S(O)2N(R29), -S(O)N(R29)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R29)S(O)2N(R29a)-, -S-, - N(R29)-, -OC(OR29)R29a-, -N(R29)C(O)N(R29a)-, -OC(O)N(R29)- e - N(R29)C(NH)N(R29a)-; cada Q* é independentemente selecionado a partir do gru- po que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 ci- cloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros, em que cada Q* é independentemente opcionalmente subs- tituído por um ou mais -R28, os quais são iguais ou diferentes; em que -R28, -R29e -R29a são independentemente seleciona-
dos a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1- 6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; opcionalmente, o par -R26 / -R26a é unido com os átomos aos quais está ligado para formar um C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros ou umaheterobiciclila de 8 a 11 membros; e em quea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao resto de -Y.
[00449] Em certas modalidades, -R25, -R26, -R26a e -R27 de fórmula (XIVc) são selecionados do grupo que consiste em -H, C1-10alquila, C2- 10 alquenila e C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R25 de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R25 de fórmula (XIVc) é C1-10 al- quila. Em certas modalidades, -R25 de fórmula (XIVc) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R25 de fórmula (XIVc) é C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R26 de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalida- des, -R26 de fórmula (XIVc) é C1-10 alquila. Em certas modalidades, -R26 de fórmula (XIVc) é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R26 de fórmula (XIVc) é C2-10 alquinila. Em certas modalidades, -R26a de fór- mula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R26a de fórmula (XIVc) é C1- 10 alquila. Em certas modalidades, -R26a de fórmula (XIVc) é C2-10 al- quenila. Em certas modalidades, -R26a de fórmula (XIVc) é C2-10 alquini- la. Em certas modalidades, -R27 de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R27 de fórmula (XIVc) é C1-10 alquila. Em certas modali- dades, -R27 de fórmula (XIVc)é C2-10 alquenila. Em certas modalidades, -R27 de fórmula (XIVc) é C2-10 alquinila.
[00450] Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é fenila. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é naftila. Em certas mo-
dalidades, Q* de fórmula (XIVc) é indenila. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é indanila. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é tetralinila. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é C3- 10cicloalquila. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é heteroci- clila de 3 a 10 membros. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é heterobiciclila de 8 a 11 membros. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é substituído por um ou mais -R28, os quais são iguais ou diferentes. Em certas modalidades, Q* de fórmula (XIVc) é não substituído por -R28.
[00451] Em certas modalidades, -R28, -R29e -R29a de fórmula (XIVc) são selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila. Em cer- tas modalidades, -R28 de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R28 de fórmula (XIVc) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R29 de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R29 de fórmula (XIVc) é C1-6 alquila. Em certas modalidades, -R29a de fórmula (XIVc) é -H. Em certas modalidades, -R29a de fórmula (XIVc) é C1-6 alquila.
[00452] Em certas modalidades, o par -R26 / -R26a de fórmula (XIVc) é unido com os átomos aos quais estão ligados para formar um C3-10 cicloalquila. Em certas modalidades, o par -R26/-R26a de fórmula (XIVc) é unido com os átomos aos quais está ligado para formar umaciclobu- tila.
[00453] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em que cada -R7é como definido acima ea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-. Entende- se que, neste caso, a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como a fosfatase.
[00454] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é
, em quea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00455] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em quea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00456] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em que -R8é como definido acima ea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00457] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é , em que -R9é como definido acima ea linha trace- jada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-. Entende-se que, neste caso, a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como a sulfatase.
[00458] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é
OH HO O *
HO O OH , em quea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-. Entende-se que, neste caso, a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como - galactosidase.
[00459] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é
, em que a linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-. Entende-se que, neste caso, a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como - glucuronidase.
[00460] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV)é , em quea linha tracejada marcada com um as- terisco indica a ligação ao -A-. Entende-se que, neste caso, a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como - glucuronidase.
[00461] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de peptidila.
[00462] Entende-se que se -Y de fórmula (XIV) for uma porção de peptidila, então a liberação do fármaco D pode ser desencadeada por uma enzima, tal como a protease. Em certas modalidades, a pro- teaseé selecionada do grupo que consiste decatepsina B e catepsina K. Em certas modalidades, a protease é a catepsina B. Em certas mo- dalidades, a protease é a catepsina K.
[00463] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de peptidila, tal como uma porção dipeptidila, tripeptidila, tetrapeptidila, pentapeptidila ou hexapeptidila. Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porçãodipeptidila. Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de tripeptidila. Em certas modalidades, -Y de fór- mula (XIV) é uma porção de tetrapeptidila. Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de pentapeptidila. Em certas modalida-
des, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de hexapeptidila.
[00464] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é uma porção de peptidila selecionada a partir do grupo que consiste de:
O
H N * H2N N
H O
NH O NH2 , e em quea linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -A-.
[00465] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é
O
H N * H2N N
H O
NH O NH2 .
[00466] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é .
[00467] Em certas modalidades, -Y de fórmula (XIV) é .
[00468] Em certas modalidades, um hidrogênio fornecido por -R1a de fórmula (XIV) é substituído por -L2- e -L1- é de fórmula (XIV'):
(XIV') em que a linha tracejada não marcada indica a ligação ao N+de -D+, a linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -L2-; e -R1, -Ar-, -Y, R2e t são definidos como na fórmula (XIV).
[00469] Em certas modalidades, um hidrogênio fornecido por -R2 de fórmula (XIV) é substituído por -L2- e -L1- é de fórmula (XIV''): (XIV'') em que a linha tracejada não marcada indica a ligação ao N+de -D+, a linha tracejada marcada com um asterisco indica a ligação ao -L2-; -R1, -Ar-, -Y e R2 são definidos como na fórmula (XIV); e t' é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5.
[00470] Em certas modalidades, t' de fórmula (XIV'') é 0. Em certas modalidades, t' de fórmula (XIV'') é 1. Em certas modalidades, t' de fórmula (XIV'') é 2. Em certas modalidades, t' de fórmula (XIV'') é 3. Em certas modalidades, t' de fórmula (XIV'') é 4. Em certas modalida- des, t' de fórmula (XIV'') é 5.
[00471] Em certas modalidades -L1- é de fórmula (XV): (XV),
em que a linha tracejada indica a ligação ao nitrogen da amina pri- mária ou secundária de -D; vé selecionado do grupo que consiste em 0 ou 1; -X1- é selecionado do grupo que consiste em -C(R8)(R8a)-, - N(R9)- e -O-; =X2é selecionado do grupo que consiste em =O e =N(R10); -X3é selecionado do grupo que consiste em -O, -S e -Se; cada p é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em 0 or 1, desde que no máximo um p seja 0; -R6, -R6a, -R10são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -C(R11)(R11a)(R11b) e -T; -R9é selecionado do grupo que consiste em - C(R11)(R11a)(R11b) e -T; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R7, -R8- R8a, -R11, -R11ae-R11bsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, halogênio, -CN, -C(O)OR12, -OR12, - C(O)R12, -C(O)N(R12)(R12a), -S(O)2N(R12)(R12a), -S(O)N(R12)(R12a), - S(O)2R12, -S(O)R12, -N(R12)S(O)2N(R12a)(R12b), -SR12, -NO2, - N(R12)C(O)OR12a, -N(R12)C(O)N(R12a)(R12b), -OC(O)N(R12)(R12a), -T, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que C1-6 alquila, C2-6 al- quenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -R13, os quais são iguais ou diferentes; e em que C1-6 alquila, C2- 6alquenila e C2-6alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, -S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, -N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, - N(R14)C(O)N(R14a)- e -OC(O)N(R14)-; -R12, -R12a, -R12bsão independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de-H, -T, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que, -T, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são op- cionalmente substituídas por um ou mais -R13, os quais são iguais ou diferentes e em que C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6alquinila são opci- onalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do gru- po que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R14)-, - S(O)2N(R14)-, -S(O)N(R14)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R14)S(O)2N(R14a)-, -S-, - N(R14)-, -OC(OR14)(R14a)-, -N(R14)C(O)N(R14a)- e -OC(O)N(R14)-; em que cada T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros eheterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -R13, os quais são iguais ou diferentes; -R13é selecionado do grupo que consiste dehalogênio, -CN, oxo, -C(O)OR15, -OR15, -C(O)R15, -C(O)N(R15)(R15a), - S(O)2N(R15)(R15a), -S(O)N(R15)(R15a), -S(O)2R15, -S(O)R15, - N(R15)S(O)2N(R15a)(R15b), -SR15, -N(R15)(R15a), -NO2, -OC(O)R15, - N(R15)C(O)R15a, -N(R15)S(O)2R15a, -N(R15)S(O)R15a, -N(R15)C(O)OR15a, -N(R15)C(O)N(R15a)(R15b), -OC(O)N(R15)(R15a) e C1-6 alquila; em que C1- 6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; em que -R14, -R14a, -R15, -R15ae -R15bsão independentemen- te selecionados a partir do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila; em que C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogê- nios, os quais são iguais ou diferentes; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R3/-R3a, -R4/-R4a, -R5/-R5aou -R8/-R8a são unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros ou um heterobiciclila de 8 a 11 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R2, -R1/-R8, -R1/- R9, -R2/-R9 ou -R2/-R10são unidos com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel -A-; em que -A- é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R3/-R6, -R4/-R6, -R5/- R6, -R6/-R6a ou -R6/-R7 formam juntos com os átomos aos quais eles estão ligados a um anel-A'-; em que -A'- é selecionado do grupo que consiste dehetero- ciclila de 3 a 10 membros eheterobiciclila de 8 a 11 membros; e em que-L1-é substituído por pelo menos um -L2- e em que L1- é ainda opcionalmente substituído.
[00472] Os outros substituintes opcionais de-L1- de fórmula (XV) são preferivelmente como descritos acima.
[00473] Preferivelmente-L1- de fórmula (XV) é substituído por uma porção-L2-.
[00474] Em uma modalidade, -L1- de fórmula (XV) não é mais subs- tituído.
[00475] Nos conjugados da presente invenção, -L2- é uma ligação química ou uma porção espaçadora. Em certas modalidades, -L2- não compreende uma ligação reversível, isto é, todas as ligações em -L2- são ligações estáveis. Em certas modalidades, -L1- está conectado a - L2- por meio de uma ligação estável. Em certas modalidades, -L2- está conectado a -Z por meio de uma ligação estável.
[00476] Em certas modalidades -L2- é uma ligação química.
[00477] Em certas modalidades -L2- é uma porção espaçadora.
[00478] Em certas modalidades -L2- é uma porção espaçadora se- lecionada a partir do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, - N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-
50alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-Ry2, os quais são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, - S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente uns dos outros selecio- nados a partir do grupo que consiste de-H, -T, C1-50 alquila, C2-50 alque- nila, e C2-50alquinila; em que-T, C1-50alquila, C2-50alquenila, e C2- 50alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-Ry2, os quais são iguais ou diferentes, e em que C1-50alquila, C2-50alquenila, e C2-50alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, e -OC(O)N(Ry4)-; cada T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Ry2, os quais são iguais ou diferentes; cada-Ry2 é independentemente selecionado a partir do gru- po que consiste dehalogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, - C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, - OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, - N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), e C1- 6alquila; em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e cada-Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5ae -Ry5bé independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste de-H, e C1-6alquila, em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halo- gênios, os quais são iguais ou diferentes.
[00479] Em certas modalidades, -L2- é uma porção espaçadora se- lecionada a partir de-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, - S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, - N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50alquenila, e C2-50alquinila; em que-T-, C1-20alquila, C2- 20alquenila, e C2-20alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-Ry2, os quais são iguais ou diferentese em que C1-20alquila, C2- 20alquenila, e C2-20alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de-T-, -C(O)O-, -O-, - C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, - N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1e -Ry1asão independentemente uns dos outros selecio- nados a partir do grupo que consiste de-H, -T, C1-10 alquila, C2- 10alquenila, e C2-10alquinila; em que-T, C1-10alquila, C2-10alquenila, e C2- 10alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-Ry2, os quais são iguais ou diferentes, e em que C1-10alquila, C2-10alquenila, e C2-10alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, e -OC(O)N(Ry4)-; cada T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3- 10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, eheteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Ry2, os quais são iguais ou diferentes; -Ry2 é selecionado do grupo que consiste dehalogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, - N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, - N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, - N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), e C1-6alquila; em que C1- 6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independen- temente um do outro selecionado a partir do grupo que consiste em - H, e C1-6 alquila; em que C1-6alquila é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes.
[00480] Em certas modalidades -L2- é uma porção espaçadora se- lecionada a partir do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, - N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila; em que-T-, C1-50 alquila, C2-50alquenila, e C2-50alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-Ry2, os quais são iguais ou diferentese em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, eC2-50alquinila são op- cionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste de-T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3), - S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, e C2-10 al- quinila;
cada T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloal- quila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, e C1-6 alquila; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independen- temente um do outro selecionado a partir do grupo que consiste em - H, e C1-6 alquila; em que C1-6alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes.
[00481] Em certas modalidades, -L2- é uma cadeia de C1-20 alquila, que é opcionalmente interrompida por um ou mais grupos independen- temente selecionados a partir de -O-, -T-e -C(O)N(Ry1)-; e que a ca- deia C1-20alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -OH, -T e - C(O)N(Ry6Ry6a); em que -Ry1, -Ry6, -Ry6a são independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em H e C1-4alquila eem que T é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobi- ciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, ehete- ropoliciclila de 8 a 30 membros.
[00482] Em certas modalidades, -L2- tem um peso molecular que varia de 14 g/mol a 750 g/mol.
[00483] Em certas modalidades, -L2- compreende uma porção sele- cionada de
O N S O .
[00484] Em certas modalidades, -L2-tem um comprimento de cadeia de 1 a 20 átomos.
[00485] Tal como aqui utilizado, o termo "comprimento de cadeia" em relação à porção -L2- refere-se ao número de átomos de-L2- presente na conexão mais curta entre -L1- e -Z.
[00486] Em certas modalidades -L2- é de fórmula (A-1) (A-1), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a - L1-, a linha tracejada não marcada indica ligação a Z, r é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; s é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; t é selecionado do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; u é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; v é selecionado do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; e -R1é selecionado do grupo que consiste de-H, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10alquinila.
[00487] Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 1. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 2. Em certas modalidades, r de fór- mula (A-1) é 3. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 4. Em cer- tas modalidades, r de fórmula (A-1) é 5. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 6. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 7. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 8. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 9. Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 10.
[00488] Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 1. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 2. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 3. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 4. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 5. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 6. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 7. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 8. Em certas modalida- des, s de fórmula (A-1) é 9. Em certas modalidades, s de fórmula (A-1) é 10.
[00489] Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 1. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 2. Em certas modalidades, t de fór- mula (A-1) é 3. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 4. Em cer- tas modalidades, t de fórmula (A-1) é 5. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 6. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 7. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 8. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 9. Em certas modalidades, t de fórmula (A-1) é 10.
[00490] Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 1. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 2. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 3. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 4. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 5. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 6. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 7. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 8. Em certas modalida- des, u de fórmula (A-1) é 9. Em certas modalidades, u de fórmula (A-1) é 10.
[00491] Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 1. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 2. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 3. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 4. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 5. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 6. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 7.
Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 8. Em certas modalida- des, v de fórmula (A-1) é 9. Em certas modalidades, v de fórmula (A-1) é 10.
[00492] Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é -H. Em cer- tas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é metila. Em certas modalida- des, -R1 de fórmula (A-1) é etila. Em certas modalidades, -R1 de fórmu- la (A-1) é n-propila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é isopropila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é n-butila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é isobutila. Em certas moda- lidades, -R1 de fórmula (A-1) é sec-butila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é terc-butila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é n-pentila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é 2- metilbutila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é 2, 2- dimetilpropila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é n-hexila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é 2-metilpentila. Em cer- tas modalidades, -R1 de fórmula (A-1) é 3-metilpentila. Em certas mo- dalidades, -R1 de fórmula (A-1) é 2, 2-dimetilbutila. Em certas modali- dades, -R1 de fórmula (A-1) é 2, 3-dimetilbutila. Em certas modalida- des, -R1 de fórmula (A-1) é 3, 3-dimetilpropila.
[00493] Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 1, s de fórmula (A-1) é 2, t de fórmula (A-1) é 2, u de fórmula (A-1) é 1, v de fórmula (A-1) é 2 e -R1 de fórmula (A-1) é -H.
[00494] Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 1, s de fórmula (A-1) é 2, t de fórmula (A-1) é 3, u de fórmula (A-1) é 1, v de fórmula (A-1) é 2 e -R1 de fórmula (A-1) é -H.
[00495] Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 1, s de fórmula (A-1) é 2, t de fórmula (A-1) é 4, u de fórmula (A-1) é 1, v de fórmula (A-1) é 2 e -R1 de fórmula (A-1) é -H.
[00496] Em certas modalidades, r de fórmula (A-1) é 1, s de fórmula (A-1) é 2, t de fórmula (A-1) é 5, u de fórmula (A-1) é 1, v de fórmula
(A-1) é 2 e -R1 de fórmula (A-1) é -H.
[00497] Em certas modalidades, Z compreende um polímero.
[00498] Em certas modalidades, Z é não degradável. Em certas modalidades, Z é degradável. Uma porção degradável Z tem o efeito de que a porção carreadora se degrada ao longo do tempo, o que po- de ser vantajoso em certas aplicações.
[00499] Em certas modalidades, Z é um hidrogel.
[00500] Em certas modalidades, tal hidrogel Z compreende um po- límero selecionado do grupo que consiste em 2-metacriloil-oxietil fosfo- ilcolinas, ácidos poli(acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), po- li(alquilóxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), po- li(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamidas), ácidos po- li(butíricos), ácidos poli(glicólicos), tereftalatos de polibutileno, po- li(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), po- li(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(alquilenoglicóis), tais como poli(etilenoglicóis) e poli(propilenoglicol), óxidos de po- li(etileno), fosfatos de poli(etila), poli(etiloxazolinas), ácidos po- li(glicólico), poli(acrilatos de hidroxietila), poli(hidroxietil-oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), po- li(hidroxipropilmetacrilatos), poli(hidroxipropiloxazolinas), po- li(iminocarbonatos), poli(ácidos láticos), ácidos poli(lático-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), po- li(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), po- li(propilenoglicóis), poli(siloxanos ), poli(uretanos), álcoois po- li(vinílicos), poli(vinilaminas), poli(vinilmetiléteres), po- li(vinilpirrolidonas), silicones, celuloses, carbometilceluloses, hidroxi- propilmetilceluloses, quitinas, quitosanas, dextranos, dextrinas, gelati- nas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionaliza- dos, mananas, pectinas, ramnogalacturonanos, amidos, amidos de hidroxialquila, amidos de hidroxietila e outros polímeros à base de car-
boidratos, xilanos e copolímeros dos mesmos.
[00501] Em certas modalidades, Z é um hidrogel com base em po- li(alquilenoglicol), tal como um hidrogel com base em po- li(propilenoglicol) ou um hidrogel com base em poli(etilenoglicol) (com base em PEG), ou um hidrogel com base em ácido hialurônico.
[00502] Em certas modalidades, Z é um hidrogel à base de PEG. Os hidrogéis adequados são conhecidos na técnica. Os exemplos são WO 2006/003014, WO 2011/012715 e WO 2014/056926, que são aqui incorporados por referência.
[00503] Em certas modalidades, tal hidrogel com base em PEG compreende uma pluralidade de porções de estrutura que são reticu- ladas por meio de porções de reticulação-CLp-. Opcionalmente, há uma porção espaçadora SP1 entre uma porção de cadeia principal e uma porção reticulante. Em certas modalidades, esse espaçador -SP1- é definido conforme descrito acima para -L2-.
[00504] Em certas modalidades, uma porção de cadeia principaltem um peso molecular que varia de 1 kDa a 20 kDa.
[00505] Em certas modalidades, uma porção de cadeia principal é de fórmula (pA) B*-(A-Hyp)x (pA), em que B* é um núcleo ramificado, A é um polímero com base em PEG, Hyp é uma porção ramificada, xé um número inteiro de 3 a 16; e em que cada porção de cadeia principal está conectada a uma ou mais porções de reticulação e a uma ou mais porções -L2-, cujas porções de reticulação e porções -L2- estão conectadas a Hyp, diretamente ou através de uma porção espaçadora.
[00506] Em certas modalidades, B* de fórmula (pA) é selecionado do grupo que consiste deporções de poliálcool e porções de poliamina. Em certas modalidades, B* de fórmula (pA) é uma porção de poliálco- ol. Em certas modalidades, B* de fórmula (pA) é uma porção poliami- na.
[00507] Em certas modalidades, as porções de poliálcool para B* de fórmula (pA) são selecionadas a partir do grupo que consiste em porção de pentaeritritol, porção de tripentaeritritol, porção de hexagli- cerina, porção de sucrose, porção de sorbitol, porção de frutose, por- ção de manitol e porção de glicosemo. Em certas modalidades, B* de fórmula (pA) é uma porção pentaeritritol, isto é, uma porção de fórmula , em que as linhas tracejadas indicam liga- ção a -A-.
[00508] Em certas modalidades, as porções poliamina para a fór- mula B* (pA) são selecionadas do grupo que consiste em uma porção ornitina, porção ácido diaminobutírico, porção trilisina, porção tetralisi- na, porção pentalisina, porção hexalisina, porção heptalisina, porção octalisina, porção nonalisina, porção decalisina, porção undecalisina, porção dodecalisina, porção tridecalisina, porção tetradecalisina e por- ção pentadecalisina. Em certas modalidades, B * de fórmula (pA) é selecionado do grupo que consiste em uma porção de ornitina, porção de ácido diaminobutírico e porção de trilisina.
[00509] Uma porção de cadeia principal de fórmula (pA) pode con- sistir na mesma ou em diferentes porções -A- com base em PEG e ca- da porção -A- pode ser escolhida independentemente. Em certas mo- dalidades, todas as porções -A- presentes em uma porção de estrutura de fórmula (pA) têm a mesma estrutura. Entende-se que a frase "tem a mesma estrutura" no que diz respeito às porções poliméricas, tal como no que diz respeito ao polímero -A- com base em PEG, significa que o número de monômeros do polímero, tal como o número de monôme- ros de etilenoglicol, pode variar devido à natureza polidispersa dos po- límeros. Em certas modalidades, o número de unidades monoméricas não varia mais do que um fator de 2 entre todas as frações -A- de um hidrogel.
[00510] Em certas modalidades, cada -A- de fórmula (pA) tem um peso molecular que varia de 0, 3 kDa a 40 kDa; por exemplo, de 0, 4 a 30 kDa, de 0, 4 a 25 kDa, de 0, 4 a 20 kDa, de 0, 4 a 15 kDa, de 0, 4 a 10 kDa ou de 0, 4 a 5 kDa. Em certas modalidades, cada -A- tem um peso molecular de 0, 4 a 5 kDa. Em certas modalidades, -A- tem um peso molecular de cerca de 0, 5 kDa. Em certas modalidades, -A- tem um peso molecular de cerca de 1 kDa. Em certas modalidades, -A- tem um peso molecular de cerca de 2 kDa. Em certas modalidades, - A-tem um peso molecular de cerca de 3 kDa. Em certas modalidades, -A-tem um peso molecular de cerca de 5 kDa.
[00511] Em certas modalidades, -A- de fórmula (pA) é de fórmula (pB-i) -(CH2)n1(OCH2CH2)nX- (pB-i), em que n1 é 1 ou 2; n é um número inteiro que varia de 3 a 250, tal como de 5 a 200, tal como de 8 a 150 ou de 10 a 100; e X é uma ligação química ou uma ligação covalentemente ligando A e Hyp.
[00512] Em certas modalidades, -A- de fórmula (pA) é de fórmula (pB-ii) -(CH2)n1(OCH2CH2)n-(CH2)n2X- (pB-ii), em que n1 é 1 ou 2; né um número inteiro que varia de 3 a 250, tal como de 5 a
200, tal como de 8 a 150 ou de 10 a 100; n2 é 0 ou 1; e X é uma ligação química ou uma ligação covalentemente ligando A e Hyp.
[00513] Em certas modalidades, -A- de fórmula (pA) é de fórmula (pB-i') * n3 (pB-i'), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a B *, a linha tracejada não marcada indica ligação a Hyp; e n3 é um número inteiro que varia de 10 a 50.
[00514] Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-i') é 25. Em cer- tas modalidades, n3 de fórmula (pB-i') é 26. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-i') é 27. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB- i') é 28. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-i') é 29. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-i') é 30.
[00515] Em certas modalidades, um porção B*-(A)4 é de fórmula (pB-a) n3 n3 n3 n3 (pB-a), em que linhas tracejadas indicam ligação a Hyp; e cada n3 é independentemente um número inteiro selecio- nado de 10 a 50.
[00516] Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-a) é 25. Em cer- tas modalidades, n3 de fórmula (pB-a) é 26. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-a) é 27. Em certas modalidades, n3 de fórmula (B-a) é 28. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-a) é 29. Em certas modalidades, n3 de fórmula (pB-a) é 30.
[00517] Uma porção de cadeia principal de fórmula (pA) pode con- sistir na mesma ou em diferentes porções dendríticas Hyp e que cada Hyp pode ser escolhido independentemente. Em certas modalidades, todas as porções Hyp presentes em uma porção de cadeia principal de fórmula (pA) têm a mesma estrutura.
[00518] Em certas modalidades, cada -Hyp de fórmula (pA) tem um peso molecular que varia de 0, 3 kDa a 5 kDa.
[00519] Em certas modalidades, -Hypé selecionado do grupo que consiste deuma porção de fórmula (pHyp-i) 2 3 4 * (pHyp-i), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a A, as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação a uma porção espaçadora-SP1-, uma porção reticuladora-CLp-oua-L2-; e p2, p3 e p4 são idênticos ou diferentes e cada um é, inde- pendentemente dos outros, um número inteiro de 1 a 5; uma porção de fórmula (pHyp-ii)
* (pHyp-ii), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a- A-, as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação a uma porção espaçadora-SP1-, uma porção reticuladora -CLp-oua-L2-; e p5a p11 são idênticos ou diferentes e cada um é, indepen- dentemente dos outros, um número inteiro de 1 a 5; uma porção de fórmula (pHyp-iii)
* (pHyp-iii), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a- A-, as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação a uma porção espaçadora-SP1-, uma porção reticuladora-CLp-ou a-L2-; e p12a p26 são idênticos ou diferentes e cada um é, inde- pendentemente dos outros, um número inteiro de 1 a 5; e uma porção de fórmula (pHyp-iv)
* 28 (pHyp-iv), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a- A-, as linhas tracejadas não marcadas indicam ligação a uma porção espaçadora-SP1-, uma porção reticuladora-CLp-ou a-L2-; p27e p28 são idênticos ou diferentes e cada um é, inde- pendentemente do outro, um número inteiro de 1 a 5; e q é um inteiro de 1 a 8; em que as porções (pHyp-i) a (pHyp-iv) podem, em cada centro quiral, estar na configuração R- ou S-.
[00520] Em certas modalidades, todos os centros quirais de uma porção (pHyp-i), (pHyp-ii), (pHyp-iii) ou (pHyp-iv) estão na mesma con- figuração. Em certas modalidades, todos os centros quirais de uma porção (pHyp-i), (pHyp-ii), (pHyp-iii) ou (pHyp-iv) estão na configura- ção R. Em certas modalidades, todos os centros quirais de uma por- ção (pHyp-i), (pHyp-ii), (pHyp-iii) ou (pHyp-iv) estão na configuração S.
[00521] Em certas modalidades, p2, p3 e p4 de fórmula (pHyp-i) são 4.
[00522] Em certas modalidades, p5 a p11 de fórmula (pHyp-ii) são
4.
[00523] Em certas modalidades, p12 a p26 de fórmula (pHyp-iii) são
4.
[00524] Em certas modalidades, q de fórmula (pHyp-iv) é 2 ou 6.
Em certas modalidades, q de fórmula (pHyp-iv) q é 6.
[00525] Em certas modalidades, p27 e p28 de fórmula (pHyp-iv) são
4.
[00526] Em certas modalidades, -Hyp de fórmula (pA) compreende uma porção polipeptídica ramificada.
[00527] Em certas modalidades, -Hyp de fórmula (pA) compreende uma porção de lisina. Em certas modalidades, cada-Hyp de fórmula (pA) é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em uma porção trilisina, porção tetralisina, porção pentalisina, porção hexalisina, porção heptalisina, porção octalisina, porção nonalisina, porção decalisina, porção undecalisina, porção dodecalisina, porção tridecalisina, porção tetradecalisina, porção pentadecalisina, porção hexadecalisina, porção heptadecalisina, porção octadecalisina e por- ção nonadecalisina.
[00528] Em certas modalidades, -Hypcompreende 3 porções de li- sina. Em certas modalidades, -Hyp compreende 7 porções de lisina. Em certas modalidades, -Hyp compreende 15 porções de lisina. Em certas modalidades, -Hyp compreende heptalisinila.
[00529] Em certas modalidades, x de fórmula (pA) é 3. Em certas modalidades, x de fórmula (pA) é 4. Em certas modalidades, x de fór- mula (pA) é 6. Em certas modalidades, x de fórmula (pA) é 8.
[00530] Em certas modalidades, a porção de cadeia principal é de fórmula (pC1) (pC1), em que linhas tracejadas indicam ligação a uma porção espaçado- ra-SP1-, uma porção reticuladora-CLp-ou a-L2-; e n varia de 10 a 40.
[00531] Em certas modalidades, n de fórmula (pC1) é cerca de 28.
[00532] Em certas modalidades, a porção da cadeia principal é de fórmula (pC2) (pC2), em que linhas tracejadas indicam ligação a uma porção espaçado- ra-SP1-, uma porção reticuladora-CLp-ou a-L2-; e n varia de 10 a 40.
[00533] Em certas modalidades, não há nenhuma porção espaça- dora-SP1-entre uma porção de cadeia principal e uma porção reticula- dora-CLp-, isto é, -CLp-está diretamente ligado a -Hyp.
[00534] O reticulador -CLp- do hidrogel com base em PEG é em cer- tas modalidades poli(alquilenoglicol) com base em (PAG). Em certas modalidades, o reticulador é com base de poli(propilenoglicol). Em cer- tas modalidades, o reticulador -CLp- é com base em PEG.
[00535] Em certas modalidades, tal porção reticuladora com base em PAG-CLp- é de fórmula (pD) r1 r2 r3 r5 r6 r4 (pD), em que linhas tracejadas indicam ligação a uma porção de cadeia principal ou a uma porção espaçadora -SP1-;
-Y1- é de fórmula *
r8 r7 r9 s1 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -D1- e a linha tracejada não marcada indica ligação a-D2-; -Y2- é de fórmula
*
r11 r10 r12 s2 , em quea linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -D4- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -D3-; -E1- é de fórmula
*
r13 r14 , em quea linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a- (C=O)- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -O-; -E2- é de fórmula
*
r15 r16
, em quea linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a-G1- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -(C=O)-; -G1-é de fórmula
6 6a
R R *
O 5 5a r18
R R r17 s3 , em quea linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a-E2-; -G2- é de fórmula * r20 r19 s4 , em quea linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -(C=O)-; -G3-é de fórmula * r21 r22 s5 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a-(C=O)-;
-D1-, -D2-, -D3-, -D4-, -D5- e -D6-são idênticos ou diferentes e cada um é independentemente dos outros selecionados do grupo que compreende-O-, -NR11-, -N+R12R12a-, -S-, -(S=O)-, -(S(O)2)-, -C(O)-, - P(O)R13-, -P(O)(OR13) e -CR14R14a-; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, - R4a, -R5, -R5a, -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R9, -R9a, -R10, -R10a, -R11, - R12, -R12a, -R13, -R14e -R14asão idênticos ou diferentes e cada um é in- dependentemente dos outros selecionados do grupo que consiste em - H e C1-6 alquila; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R3/-R3a, -R4/-R4a, -R1/-R2, -R3/-R4, -R1a/-R2a, -R3a/-R4a, -R12/-R12a, e - R14/-R14a formam uma ligação química ou são unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um C3-8cicloalquila ou para formar um anel A ou estão unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um heterociclila de 4 a 7 membros ou heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros ou adamantila; A é selecionado do grupo que consiste defenila, naftila, in- denila, indanilaetetralinila; r1, r2, r5, r6, r13, r14, r15 e r16 são independentemente 0 ou 1; r3, r4, r7, r8, r9, r10, r11, r12 são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; r17, r18, r19, r20, r21 e r22 são independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; s1, s2, s4, s5 são independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e s3 varia de 1 a 900.
[00536] Em certas modalidades, s3 varia de 1 a 500. Em certas modalidades, s3 varia de 1 a 200.
[00537] Em certas modalidades, r1 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r1 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r2 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r2 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r5 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r5 de fórmula (pD) é 1.
[00538] Em certas modalidades, r1, r2, r5 e r6 de fórmula (pD) são
0.
[00539] Em certas modalidades, r6 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r6 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r13 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r13 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r14 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r14 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r15 de fórmula (pD) é
0. Em certas modalidades, r15 de fórmula (pD) é 1. Em certas modali- dades, r16 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r16 de fórmu- la (pD) é 1.
[00540] Em certas modalidades, r3 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r3 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r4 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r4 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r3 e r4 de fórmula (pD) são ambos 1. Em certas modalidades, r3 e r4 de fórmula (pD) são ambos 2. Em certas modali- dades, r3 e r4 de fórmula (pD) são ambos 3.
[00541] Em certas modalidades, r7 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r7 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r7 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r8 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r8 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r8 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r9 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r9 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalida- des, r9 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r10 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r10 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r10 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r11 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r11 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r11 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, r12 de fórmula (pD) é 0. Em certas modalidades, r12 de fórmula (pD) é
1. Em certas modalidades, r12 de fórmula (pD) é 2.
[00542] Em certas modalidades, r17 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r18 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r19 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r20 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, r21 de fórmula (pD) é 1.
[00543] Em certas modalidades, s1 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, s1 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, s2 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, s2 de fórmula (pD) é 2. Em certas modalidades, s4 de fórmula (pD) é 1. Em certas modalidades, s4 de fórmula (pD) é 2.
[00544] Em certas modalidades, s3 de fórmula (pD) varia de 5 a
500. Em certas modalidades, s3 de fórmula (pD) varia de 10 a 250. Em certas modalidades, s3 de fórmula (pD) varia de 12 a 150. Em certas modalidades, s3 de fórmula (pD) varia de15 a 100. Em certas modali- dades, s3 de fórmula (pD) varia de 18 a 75. Em certas modalidades s3 de fórmula (pD) varia de 20 a 50.
[00545] Em certas modalidades, -R1 de fórmula (pD) é -H. Em cer- tas modalidades, -R1 de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (pD) é-H. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (pD) é etila. Em certas modalida- des, -R2 de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R2a de fórmula (pD) é -H. Em certas modalida- des, -R2a de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R2a de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (pD) é metila. Em certas moda- lidades, -R3 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R3a de fórmula (pD) é-H. Em certas modalidades, -R3a de fórmula (pD) é meti- la. Em certas modalidades, -R3a de fórmula (pD) é etila. Em certas mo-
dalidades, -R4 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R4 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R4 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R4a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R4a de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, - R4a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R5 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R5 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R5 de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalida- des, -R5a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R5a de fórmu- la (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R5a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R6 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modali- dades, -R6 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R6 de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R6a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R6a de fórmula (pD) é metila.
Em certas mo- dalidades, -R6a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R7 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R7 de fórmula (pD) é meti- la.
Em certas modalidades, -R7 de fórmula (pD) é etila.
Em certas mo- dalidades, -R8 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R8 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R8 de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R8a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R8a de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, - R8a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R9 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R9 de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R9 de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalida- des, -R9a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R9a de fórmu- la (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R9a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R9a de fórmula (pD) é -H.
Em certas modali- dades, -R9a de fórmula (pD) é metila.
Em certas modalidades, -R9a de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R10 de fórmula (pD) é -H.
Em certas modalidades, -R10 de fórmula (pD) é metila.
Em certas mo- dalidades, -R10 de fórmula (pD) é etila.
Em certas modalidades, -R10a de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, - R12 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R12a de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R12a de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades -R12a de fórmula (pD) é etila. Em certas modalida- des, -R13 de fórmula (pD) é -H. Em certas modalidades, -R13 de fórmu- la (pD) é metila. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R14 de fórmula (pD) é -H. Em certas modali- dades, -R14 de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R14 de fórmula (pD) é etila. Em certas modalidades, -R14a de fórmula (pD) é - H. Em certas modalidades, -R14a de fórmula (pD) é metila. Em certas modalidades, -R14a de fórmula (pD) é etila.
[00546] Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D1- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é - (S=O). Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D1- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D1- de fórmu- la (pD) é -CR14R14a-.
[00547] Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D2- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é - (S=O). Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D2- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D2- de fórmu- la (pD) é -CR14R14a-.
[00548] Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D3- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é - (S=O). Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D3- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D3- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D3- de fórmu- la (pD) é -CR14R14a-.
[00549] Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D4- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é - (S=O). Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D4- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D4- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D4- de fórmu- la (pD) é -CR14R14a-.
[00550] Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D5- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é - (S=O)-. Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D5- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D5- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D5- de fórmu-
la (pD) é -CR14R14a-.
[00551] Em certas modalidades, -D6- de fórmula (pD) é -O-. Em cer- tas modalidades, -D6- de fórmula (pD) é -NR11-. Em certas modalida- des, -D6- de fórmula (pD) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D6- de fórmula (pD) é -S-. Em certas modalidades, -D6- de fórmula (pD) é - (S=O). Em certas modalidades -D6- de fórmula (pD) é -(S(O)2)-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (pD) é -C(O)-. Em certas modali- dades, -D6- de fórmula (pD) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D6- de fórmula (pD) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D6- de fórmu- la (pD) é -CR14R14a-.
[00552] Em uma modalidade, -CLp- é de fórmula (pE) * c2 d c3 c1 * c4 c6 c5 (pE), em que linhas tracejadas marcadas com um asterisco indicam o ponto de conexão entre a subestrutura superior e inferior, linhas tracejadas não marcadas indicam ligação a uma por- ção de cadeia principal ou a uma porção espaçadora-SP1-; -Rb1, -Rb1a, -Rb2, -Rb2a, -Rb3, -Rb3a, -Rb4, -Rb4a, -Rb5, -Rb5a, - Rb6e -Rb6são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de -H e C1-6 alquila; c1, c2, c3, c4, c5 e c6 são independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5 e 6;
d é um número inteiro que varia de 2 a 250.
[00553] Em certas modalidades, d de fórmula (pE) varia de 3 a 200. Em certas modalidades, d de fórmula (pE) varia de 4 a 150. Em certas modalidades, d de fórmula (pE) varia de 5 a 100. Em certas modalida- des, d de fórmula (pE) varia de 10 a 50. Em certas modalidades, d de fórmula (pE) varia de 15 a 30. Em certas modalidades, d de fórmula (pE) é cerca de 23.
[00554] Em certas modalidades, -Rb1e -Rb1a de fórmula (pE) são-H. Em certas modalidades, -Rb1e -Rb1a de fórmula (pE) são -H. Em certas modalidades, -Rb2e -Rb2a de fórmula (pE) são -H. Em certas modalida- des, -Rb3e -Rb3a de fórmula (pE) são -H. Em certas modalidades, -Rb4e -Rb4a de fórmula (pE) são-H. Em certas modalidades, -Rb5e -Rb5a de fórmula (pE) são -H. Em certas modalidades, -Rb6e -Rb6a de fórmula (pE) são -H.
[00555] Em certas modalidades, -Rb1, -Rb1a, -Rb2, -Rb2a, -Rb3, -Rb3a, - Rb4, -Rb4a, -Rb5, -Rb5a, -Rb6e -Rb6 de fórmula (pE) são todos -H.
[00556] Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades, c1 de fórmula (pE) é 6.
[00557] Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades, c2 de fórmula (pE) é 6.
[00558] Em certas modalidades, c3 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c3 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c3 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c3 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c3 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades,
c3 de fórmula (pE) é 6.
[00559] Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades, c4 de fórmula (pE) é 6.
[00560] Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades, c5 de fórmula (pE) é 6.
[00561] Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 1. Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 2. Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 3. Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 4. Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 5. Em certas modalidades, c6 de fórmula (pE) é 6.
[00562] Em certas modalidades, uma porção reticuladora-CLp-é de fórmula (pE-i) -(pE-i), em que linhas tracejadas indicam ligação a uma porção de cadeia principal ou a uma porção espaçadora-SP1-.
[00563] Em certas modalidades, -Z é um hidrogel à base de ácido hialurônico. Esses hidrogéis à base de ácido hialurônico são conheci- dos na técnica, tais como, por exemplo, de WO 2018/175788, que é incorporado aqui por referência.
[00564] Se -Z é um hidrogel à base de ácido hialurônico, um conju- gado da presente invenção é em certas modalidades um conjugado compreendendo fitas de ácido hialurônico reticuladas às quais uma pluralidade de porções de fármaco é covalente e reversivelmente con- jugada, em que o conjugado compreende um pluralidade de unidades conectadas selecionadas do grupo que consiste em
Z1 , Z2
§
*
e Z3 , em que uma linha tracejada não marcada indica um ponto de liga- ção a uma unidade adjacente em uma linha tracejada marcada com # ou a um hidrogênio; uma linha tracejada marcada com # indica um ponto de li- gação a uma unidade adjacente em uma linha tracejada não marcada ou a uma hidroxila; uma linha tracejada marcada com § indica um ponto de co- nexão entre pelo menos duas unidades Z3 por meio de uma porção - CL-; cada -D, -L1-, e -L2 são usados como definido acima; cada -CL-é, independentemente, uma porção conectando pelo menos duas unidades de Z3 e em que há pelo menos uma ligação degradável na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção-CL-; cada -SP- é independentemente ausente ou uma porção espaçadora;
cada -Ra1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H, C1-4 alquila, um íon de amônio, um íon de tetrabutilamônio, um íon de cetil metilamônio, um íon de metal alcalino e um íon de metal alcalinoterroso; cada -Ra2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -H e C1-10 alquila; em que todas as unidades Z1 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z2 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z3 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; pelo menos uma unidade Z3 está presente por fita de ácido hialurônico que está conectada a pelo menos uma unidade Z3 em uma fita de ácido hialurônico diferente; e o conjugado compreende pelo menos uma porção -L2-L1-D.
[00565] A presença de pelo menos uma ligação degradável entre o átomo de carbono marcado com * de uma primeira porção Z3 e a co- nexão direta com o átomo de carbono marcado com * de uma segunda porção Z3 garante que após a clivagem de todas essas ligações de- gradáveis os filamentos de ácido hialurônico presentes no referido conjugado não são mais reticulados, o que permite a eliminação da rede de ácido hialurônico.
[00566] Entende-se que no caso de uma ligação degradável estar localizada em uma estrutura de anel presente na conexão direta do átomo de carbono marcado com * de uma primeira porção Z3 e o áto- mo de carbono marcado com * de uma segunda porção Z3 tal ligação degradável não é suficiente para permitir a clivagem completa e, con- sequentemente, uma ou mais ligações degradáveis adicionais estão presentes na conexão direta do átomo de carbono marcado com * de uma primeira porção Z3 e o átomo de carbono marcado com * de uma segunda porção Z3.
[00567] Entende-se que a frase "uma linha tracejada marcada com § indica um ponto de conexão entre pelo menos duas unidades Z3 por meio de uma porção -CL-" refere-se à seguinte estrutura * * se -CL- estiver, por exemplo, conectado a duas unidades Z3, as quais duas porções Z3 estão conectadas na posição indicada com § por meio de uma porção-CL-.
[00568] Entende-se que nenhum hidrogel reticulado tridimensional- mente pode ser formado se todas as fitas de ácido hialurônico do pre- sente conjugado compreenderem apenas uma unidade Z3, que está conectado a apenas uma unidade Z3 em uma fita de ácido hialurônico diferente. No entanto, se uma primeira unidade Z3 estiver conectada a mais de uma unidade Z3 em uma fita diferente, isto é, se -CL- for rami- ficado, essa primeira unidade Z3 pode ser reticulada a duas ou mais outras unidades Z3 em duas ou mais fitas de ácido hialurônico diferen- tes. Consequentemente, o número de unidades Z3 por fita de ácido hialurônico necessário para um hidrogel de ácido hialurônico reticulado depende do grau de ramificação do CL. Em certas modalidades, pelo menos 30% de todas as fitas de ácido hialurônico presentes no conju- gado estão ligadas a pelo menos duas outras fitas de ácido hialurôni-
co. Entende-se que é suficiente se as fitas de ácido hialurônico restan- tes estiverem conectadas a apenas uma outra fita de ácido hialurônico.
[00569] Entende-se que tal hidrogel também compreende unidades parcialmente reagidas ou não reagidas e que a presença de tais por- ções não podem ser evitadas. Em certas modalidades, a soma dessas unidades parcialmente reagidas ou não reagidas não é mais do que 25% do número total de unidades presentes no conjugado, tal como não mais do que 10%, tal como não mais do que 15% ou tal como não mais de 10%.
[00570] Além disso, entende-se que além das unidades Z1, Z2e Z3, unidades parcialmente reagidas e não reagidas, um conjugado tam- bém pode compreender unidades que são o resultado da clivagem da ligação reversível entre -D e -L1- ou de uma ou mais das ligações de- gradáveis presentes na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-, isto é, unidades resultantes da degradação do conjugado.
[00571] Em certas modalidades, cada fita presente nos conjugados da presente invenção compreende pelo menos 20 unidades, tais como de 20 a 2500 unidades, de 25 a 2200 unidades, de 50 a 2000 unida- des, de 75 a 100 unidades, de 75 a 100 unidades, de 80 a 560 unida- des, de 100 a 250 unidades, de 200 a 800 unidades, de 20 a 1000, de 60 a 1000, de 60 a 400 ou de 200 a 600 unidades.
[00572] Em certas modalidades, as porções -CL- presentes nos conjugados da presente invenção têm estruturas diferentes. Em certas modalidades, as porções -CL- presentes nos conjugados da presente invenção têm a mesma estrutura.
[00573] Em geral, qualquer porção que conecta pelo menos duas outras porções é adequada para uso como uma porção CL, que tam- bém pode ser referida como uma "porção reticuladora".
[00574] As pelo menos duas unidades Z3 que estão conectadas por meio de uma porção -CL- podem estar localizadas na mesma fita de ácido hialurônico ou em diferentes fitas de ácido hialurônico.
[00575] A porção -CL- pode ser linear ou ramificada. Em certas mo- dalidades, -CL- é linear. Em certas modalidades, CL é ramificada.
[00576] Em certas modalidades, -CL-conecta duas unidades Z3. Em certas modalidades, -CL-conecta três unidades Z3. Em certas modali- dades, -CL-conecta quatro unidades Z3. Em certas modalidades, -CL- conecta cinco unidades Z3. Em certas modalidades, -CL-conecta seis unidades Z3. Em certas modalidades, -CL- conectasete unidades Z3. Em certas modalidades, -CL-conecta oito unidades Z3. Em certas mo- dalidades, -CL-conecta nove unidades Z3.
[00577] Se -CL- conectar duas unidades, Z3-CL- pode ser linear ou ramificado. Se -CL- conectar mais de duas unidades, Z3-CL- será rami- ficado.
[00578] Uma porção ramificada -CL- compreende pelo menos um ponto de ramificação a partir do qual pelo menos três ramificações se estendem, cujas ramificações também podem ser referidas como "bra- ços". Tal ponto de ramificação pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em , e and , em que linhas tracejadas indicam ligação a um braço; e -RB é selecionado do grupo que consiste em -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais-RB1, os quais são iguais ou diferentes, e em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2- 6alquinila são opcionalmente interrompidos com -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(RB2)-, -S(O)2N(RB2)-, -S(O)N(RB2)-, -S(O)2-,
-S(O)-, -N(RB2)S(O)2N(RB2a)-, -S-, -N(RB2)-, -OC(ORB2)(RB2a)-, -N(RB2)C(O)N(RB2a)-, e -OC(O)N(RB2)-; em que -RB1, -RB2 e -RB2a são selecionados de -H, C1-6 alquila, C2-6alquenila e C2-6 alquinila.
[00579] Em certas modalidades, -RB é selecionado do grupo que consiste em -H, metila e etila.
[00580] Uma porção ramificada -CL- pode compreender uma plura- lidade de pontos de ramificação, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais pontos de ramificação, que podem ser iguais ou diferentes.
[00581] Se uma porção -CL- conecta três unidades Z3, tal porção -CL- compreende pelo menos um ponto de ramificação a partir do qual pelo menos três braços se estendem.
[00582] Se uma porção -CL- conecta quatro unidades Z3, tal porção CL pode compreender um ponto de ramificação a partir do qual quatro braços se estendem. No entanto, geometrias alternativas são possí- veis, tal como pelo menos dois pontos de ramificação a partir dos quais pelo menos três braços se estendem. Quanto maior o número de unidades conectadas Z3, maior o número de geometrias possíveis.
[00583] Em uma primeira modalidade, pelo menos 70%, tal como pelo menos 75%, tal como pelo menos 80%, tal como pelo menos 85%, tal como pelo menos 90% ou tal como pelo menos 95% do nú- mero das fitas de ácido hialurônico do conjugado da presente invenção compreendem pelo menos uma porção Z2 e pelo menos uma porção Z3. Em tal modalidade, as unidades Z2 e Z3 podem ser encontradas em essencialmente todas as fitas de ácido hialurônico presentes nos con- jugados da presente invenção.
[00584] Por conseguinte, um conjugado desta primeira modalidade compreende fitas de ácido hialurônico reticuladas às quais uma plura- lidade de porções de fármacos são covalentemente e reversivelmente conjugadas, em que o conjugado compreende uma pluralidade de uni- dades conectadas selecionadas do grupo que consiste em
Z1 , Z2
§
*
e Z3 , em que uma linha tracejada não marcada indica um ponto de liga- ção a uma unidade adjacente em uma linha tracejada marcada com # ou a um hidrogênio; uma linha tracejada marcada com # indica um ponto de li- gação a uma unidade adjacente em uma linha tracejada não marcada ou a uma hidroxila; uma linha tracejada marcada com § indica um ponto de co- nexão entre pelo menos duas unidades Z3 por meio de uma porção- CL-; -D, -L1-, -L2-, são usados como definido acima; em que todas as unidades Z1 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z2 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z3 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; o número de unidades Z1 varia de 1% a 98% do número total de unidades presentes no conjugado;
o número de unidades Z2 varia de 1% a 98% do número total de unidades presentes no conjugado, desde que pelo menos uma unidade Z2 esteja presente no conjugado; o número de unidades Z3 varia de 1% a 97% do número total de unidades presentes no conjugado, desde que pelo menos uma unidade Z3 esteja presente por fita; e em que pelo menos 70% de todas as fitas de ácido hialurô- nico compreendem pelo menos uma porção Z2 e pelo menos uma por- ção Z3.
[00585] Em um conjugado de acordo com esta primeira modalida- de, o número de unidades Z2 varia de 1 a 70% de todas as unidades presentes no conjugado, tal como de 2 a 15%, de 2 a 10%, de 16 a 39%, de 40 a 65%, ou de 50 a 60% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00586] Em um conjugado de acordo com esta primeira modalida- de, o número de unidades Z3 varia de 1 a 30% de todas as unidades presentes no conjugado, tal como de 2 a 5%, de 5 a 20%, de 10 a 18%, ou de 14 a 18% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00587] Em um conjugado de acordo com esta primeira modalida- de, o número de unidades Z1 varia de 10 a 97% de todas as unidades presentes no conjugado, tal como de 20 a 40%, tal como de 25 a 35%, tal como de 41 a 95%, tal como de 45 a 90%, tal como de 50 a 70% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00588] Cada ligação degradável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL- pode ser diferente ou todas essas ligações degradá- veis presentes no conjugado podem ser as mesmas.
[00589] Cada conexão direta entre dois átomos de carbono marca- dos com o * conectado por uma porção -CL- pode ter o mesmo ou um número diferente de ligações degradáveis.
[00590] Em certas modalidades, o número de ligações degradáveis presentes no conjugado da presente invenção entre todas as combi- nações de dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL- é o mesmo e todas essas ligações degradáveis têm a mesma estrutura.
[00591] Na primeira modalidade, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com o * conectado por uma porção -CL- pode ser se- lecionada a partir do grupo que consiste em éster, carbonato, sulfato, ligações de fosfato, carbamato e ligações amida. Entende-se que car- bamatos e amidas não são reversíveis per se e que, neste contexto, grupos vizinhos tornam essas ligações reversíveis. Em certas modali- dades, há uma ligação degradável selecionada a partir do grupo que consiste em ligações éster, carbonato, sulfato, ligações fosfato, liga- ções carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois áto- mos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-. Em certas modalidades, existem duas ligações degradáveis selecio- nadas do grupo que consiste em ligações de éster, carbonato, sulfato, fosfato, carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-, cujas ligações degradáveis podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, existem três ligações degradáveis selecionadas do gru- po que consiste em ligações éster, carbonato, sulfato, ligações fosfato, carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção CL, cujas liga- ções degradáveis podem ser iguais ou diferentes. Em certas modali- dades, existem quatro ligações degradáveis selecionadas a partir do grupo que consiste em ligações de éster, carbonato, sulfato, ligações de fosfato, carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-,
cujas ligações degradáveis podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, existem cinco ligações degradáveis selecionadas a partir do grupo que consiste em ligações de éster, carbonato, sulfato, liga- ções de fosfato, carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-, cujas ligações degradáveis podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, existem seis ligações degradáveis selecionadas do grupo que consiste em ligações de éster, carbonato, sulfato, liga- ções de fosfato, carbamato e amida na conexão direta entre quaisquer dois átomos de carbono marcados com o * conectado por uma porção -CL-, cujas ligações degradáveis podem ser iguais ou diferentes. En- tende-se que se mais de duas unidades Z3 são conectadas por -CL-, há mais de dois carbonos marcados com * que estão conectados e, portanto, há mais de uma conexão mais curta com pelo menos uma ligação degradável presente. Cada conexão mais curta pode ter o mesmo número ou um número diferente de ligações degradáveis.
[00592] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável, tal como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ligações degradá- veis, estão localizadas dentro do -CL-.
[00593] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * conectado por uma porção -CL- é uma ligação éster. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são duas ligações éster. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações éster. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são quatro ligações éster. Em ou- tras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são cinco li- gações éster. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação de- gradável são seis ligações de éster.
[00594] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra-
dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * conectados por uma porção -CL- é uma ligação carbonato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável são duas ligações de carbonato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações de carbonato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são quatro ligações de carbonato. Em outras modalidades, a pelo menos uma li- gação degradável são cinco ligações de carbonato. Em outras modali- dades, a pelo menos uma ligação degradável são seis ligações de carbonato.
[00595] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * conectados por uma porção -CL- é uma ligação fosfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são duas ligações de fosfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações de fosfato. Em outras moda- lidades, a pelo menos uma ligação degradável são quatro ligações de fosfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são cinco ligações de fosfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são seis ligações de fosfato.
[00596] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * conectados por uma porção -CL- é uma ligação de sulfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável são duas ligações de sulfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações sulfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são quatro liga- ções de sulfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são cinco ligações sulfato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são seis ligações de sulfato.
[00597] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na conexão direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * conectados por uma porção -CL- é uma ligação carbamato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável são duas ligações de carbamato. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações carbamato. Em ou- tras modalidades, pelo menos uma ligação degradável são quatro liga- ções carbamato. Em outras modalidades, pelo menos uma ligação de- gradável são cinco ligações carbamato. Em outras modalidades, pelo menos uma ligação degradável são seis ligações carbamato.
[00598] Em certas modalidades, a pelo menos uma ligação degra- dável presente na ligação direta entre quaisquer dois átomos de car- bono marcados com * ligados por uma porção -CL- é uma ligação amida. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são duas ligações amida. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são três ligações amida. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são quatro ligações amida. Em outras modalidades, a pelo menos uma ligação degradável são cinco ligações amida. Em outras modalidades, pelo menos uma ligação de- gradável são seis ligações amida.
[00599] Foi descoberto que um alto grau de derivatização das uni- dades dissacarídicas do ácido hialurônico, o que significa que o núme- ro de unidades Z1 é inferior a 80% de todas as unidades presentes no conjugado, interfere na degradação do hidrogel por certas hialuronida- ses. Isso tem o efeito de que ocorre menos degradação por hialuroni- dases e que a clivagem química das ligações degradáveis se torna mais relevante. Isso torna a degradação do conjugado mais previsível. A razão para isso é que o nível de enzimas, tal como hialuronidases, exibe variabilidade entre pacientes e pode variar entre diferentes locais de administração, enquanto a clivagem química depende predominan-
temente da temperatura e do pH, que são parâmetros mais estáveis e, portanto, a clivagem química tende a ser mais previsível.
[00600] Em algumas modalidades, -CL- é C1-50 alquila, que é opcio- nalmente interrompido por um ou mais átomos ou grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rc1)-, - S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(Rc1)-, -OC(ORc1)(Rc1a)- e -OC(O)N(Rc1)-; em que -T- é selecionado do grupo que consiste emfenila, naftila, in- denila, indanila, tetralinila, C3-10cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, e heterobiciclila de 8 a 11 membros; e -Rc1e -Rc1a são selecionados do grupo que consiste em -H e C1-6 alquila.Em certas modalidades, -CL- é uma porção de fórmula (A) r1 r2 r3 r4 r5 r6 (A), em que -Y1 -é de fórmula * 5
D r8 1 1a 2 2a
R R R R r7 r9 s1 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -D1- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -D2-; -Y2- é de fórmula
*
r11 r10 r12 s2 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -D4- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -D3-; -E1- é de fórmula
*
r13 r14 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a - (C=O)- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -O-; -E2- é de fórmula
*
r15 r16
, em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a - G1- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -(C=O)-; -G1- é de fórmula
*
r18 r17 s3 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -E2-;
-G2- é de fórmula
*
r20 r19 s4 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -(C=O)-; -G3- é de fórmula
*
r21 r22 (C-vii), s5 , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -O- e a linha tracejada não marcada indica ligação a -(C=O)-; -D1-, -D2-, -D3-, -D4-, -D5-, -D6- e -D7- são idênticos ou dife- rentes e cada um é independentemente dos outros selecionados do grupo que compreende -O-, -NR11-, -N+R12 R12a-, -S-, -(S=O)-, -(S(O)2), -C(O)-, -P(O)R13 e -CR14R14a-; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R4a, - R5, -R5a, -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R9, -R9a, -R10, -R10a, -R11, -R12, - R12a, -R13, -R14e -R14a são idênticos ou diferentes e cada um é inde- pendentemente dos outros selecionados do grupo que compreende -H e C1-6 alquila; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -
R3/-R3a, -R4/-R4a, -R1/-R2, -R3/-R4, -R1a/-R2a, -R3a/-R4a, -R12/-R12a, e - R14/-R14a formam uma ligação química ou são unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar uma C3-8 cicloalquila ou para formar um anel A ou estão unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 4 a 7 membros ou heterobiciclila de 8 a 11 mem- bros ou adamantila; A é selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila e tetralinila; r1, r2, r5, r6, r13, r14, r15 e r16 são independentemente 0 ou 1; r3, r4, r7, r8, r9, r10, r11, r12 são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; r17, r18, r19, r20, r21 e r22 são independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; e s1, s2, s4, s5 são independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. s3 varia de 1 a 200, preferivelmente de 1 a 100 e mais pre- ferivelmente de 1 a 50
[00602] Em certas modalidades, r1 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r1 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r2 de fór- mula (A) é 0. Em certas modalidades, r2 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r5 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r5 de fór- mula (A) é 1. Em certas modalidades, r6 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r6 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r13 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r13 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r14 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r14 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r15 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r15 de fórmula (A) é 1. Em certas modalida- des, r16 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r16 de fórmula (A) é 1.
[00603] Em certas modalidades, r3 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r3 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r4 de fór- mula (A) é 0. Em certas modalidades, r4 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r3 de fórmula (A) e r4 de fórmula (A) são ambos 0.
[00604] Em certas modalidades, r7 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r7 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r7 de fór- mula (A) é 2. Em certas modalidades, r8 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r8 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r8 de fór- mula (A) de fórmula (A) é 2. Em certas modalidades, r9 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r9 de fórmula (A) é 1. Em certas modali- dades, r9 de fórmula (A) é 2. Em certas modalidades, r10 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r10 de fórmula (A) é 1. Em certas mo- dalidades, r10 de fórmula (A) é 2. Em certas modalidades, r11 de fór- mula (A) é 0. Em certas modalidades, r11 de fórmula (A) é 1. Em cer- tas modalidades, r11 de fórmula (A) é 2. Em certas modalidades, r12 de fórmula (A) é 0. Em certas modalidades, r12 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r12 de fórmula (A) é 2.
[00605] Em certas modalidades, r17 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r18 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r19 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r20 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, r21 de fórmula (A) é 1.
[00606] Em certas modalidades, s1 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, s1 de fórmula (A) é 2. Em certas modalidades, s2 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, s2 de fórmula (A) é 2. Em cer- tas modalidades, s4 de fórmula (A) é 1. Em certas modalidades, s4 de fórmula (A) é 2.
[00607] Em certas modalidades, s3 de fórmula (A) varia de 1 a 100. Em certas modalidades, s3 de fórmula (A) varia de 1 a 75. Em certas modalidades, s3 de fórmula (A) varia de 2 a 50. Em certas modalida- des, s3 de fórmula (A) varia de 2de 40. Em certas modalidades, s3 de fórmula (A) varia de 3 a 30. Em certas modalidades, s3 de fórmula (A)
é de cerca de 3.
[00608] Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R1 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (A) é - H. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R1a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (A) é meti- la. Em certas modalidades, -R2 de fórmula (A) é etila. Em certas moda- lidades, -R2a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R2a de fór- mula (A) é metila. Em certas modalidades, -R2a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R3 de fórmula (A) é -H. Em certas modalida- des, -R3 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R3 de fórmu- la (A) é etila. Em certas modalidades, -R3a de fórmula (A) é -H. Em cer- tas modalidades, -R3a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R3a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R4 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R4 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R4 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R4a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R4a de fórmula (A) é me- tila. Em certas modalidades, -R4a de fórmula (A) é etila. Em certas mo- dalidades, -R5 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R5 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R5 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R5a de fórmula (A) é -H. Em certas modalida- des, -R5a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R5a de fór- mula (A) é etila. Em certas modalidades, -R6 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R6 de fórmula (A) é metila. Em certas modalida- des, -R6 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R6a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R6a de fórmula (A) é metila. Em cer- tas modalidades, -R6a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, - R7 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R7 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R7 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R8 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R8 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R8 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R8a de fórmula (A) é -H. Em certas modalida- des, -R8a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R8a de fór- mula (A) é etila. Em certas modalidades, -R9 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R9 de fórmula (A) é metila. Em certas modalida- des, -R9 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R9a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R9a de fórmula (A) é metila. Em cer- tas modalidades, -R9a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, - R9a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R9a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R9a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R10 de fórmula (A) é eti- la. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (A) é -H. Em certas moda- lidades, -R10a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R10a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R11 de fórmula (A) é metila. Em certas moda- lidades, -R11 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R12 de fórmula (A) é etila. Em certas modali- dades, -R12a de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R12a de fór- mula (A) é metila. Em certas modalidades, -R12a de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R13 de fórmula (A) é -H. Em certas modalida- des, -R13 de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R13 de fór- mula (A) é etila. Em certas modalidades, -R14 de fórmula (A) é -H. Em certas modalidades, -R14 de fórmula (A) é metila. Em certas modalida- des, -R14 de fórmula (A) é etila. Em certas modalidades, -R14a de fór- mula (A) é -H. Em certas modalidades, -R14a de fórmula (A) é metila. Em certas modalidades, -R14a de fórmula (A) é etila.
[00609] Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A)é -O-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades, - D1- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D1- de fór- mula (A)é -S-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas mo- dalidades, -D1- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D1- de fórmula (A) é - CR14R14a-.
[00610] Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A)é -O-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades, - D2- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades, -D2- de fór- mula (A)é -S-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas mo- dalidades, -D2- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é -P(O)(OR13)-. Em certas modalidades, -D2- de fórmula (A) é - CR14R14a-.
[00611] Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -O-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -S-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas modali- dades -D3- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é - P(O)(OR13)-. Em certas modalidades -D3- de fórmula (A) é -CR14R14a-.
[00612] Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -O-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -S-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas modali-
dades -D4- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é - P(O)(OR13)-. Em certas modalidades -D4- de fórmula (A) é -CR14R14a-.
[00613] Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -O-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -S-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -(S=O)-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas modali- dades -D5- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é - P(O)(OR13)-. Em certas modalidades -D5- de fórmula (A) é -CR14R14a-.
[00614] Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -O-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -S-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas modali- dades -D6- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é - P(O)(OR13)-. Em certas modalidades -D6- de fórmula (A) é -CR14R14a-.
[00615] Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -O-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -NR11-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -N+R12R12a-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -S-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -(S=O). Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -(S(O)2)-. Em certas modali- dades -D7- de fórmula (A) é -C(O)-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -P(O)R13-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é - P(O)(OR13)-. Em certas modalidades -D7- de fórmula (A) é -CR14R14a-.
[00616] Em certas modalidades -CL- é de fórmula (B)
a1 b a2 (B), em que a1 e a2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em a1 e a2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14; e b é um número inteiro que varia de 1 a 50.
[00617] Em certas modalidades a1 e a2 de fórmula (B) são diferen- tes. Em certas modalidades a1 e a2 de fórmula (B) são iguais.
[00618] Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 1. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 2. Em certas modalidades a1 de fór- mula (B) é 3. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 4. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 5. Em certas modalidades a1 de fór- mula (B) é 6. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 7. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 8. Em certas modalidades a1 de fór- mula (B) é 9. Em certas modalidades a1 de fórmula (B) é 10.
[00619] Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 1. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 2. Em certas modalidades a2 de fór- mula (B) é 3. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 4. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 5. Em certas modalidades a2 de fór- mula (B) é 6. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 7. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 8. Em certas modalidades a2 de fór- mula (B) é 9. Em certas modalidades a2 de fórmula (B) é 10.
[00620] Em certas modalidades b de fórmula (B) varia de 1 a 500. Em certas modalidades b de fórmula (B) varia de 2 a 250. Em certas modalidades b de fórmula (B) varia de 3 a 100. Em certas modalidades b de fórmula (B) varia de 3 a 50. Em certas modalidades b de fórmula (B) varia de 3 a 25. Em certas modalidades b de fórmula (B) é 3. Em certas modalidades b de fórmula (B) é 25.
[00621] Em certas modalidades -CL- é de fórmula (B-i) (B-i).
[00622] Em certas modalidades -CL- é de fórmula (C) a1 b a2 (C), em que a1 e a2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14; b é um número inteiro que varia de 1 a 50; e -R11 é selecionado do grupo que compreende -H e C1-6 al- quila.
[00623] Em certas modalidades a1 e a2 de fórmula (C) são diferen- tes. Em certas modalidades a1 e a2 de fórmula (B) são iguais.
[00624] Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 1. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 2. Em certas modalidades a1 de fór- mula (C) é 3. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 4. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 5. Em certas modalidades a1 de fór- mula (C) é 6. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 7. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 8. Em certas modalidades a1 de fór- mula (C) é 9. Em certas modalidades a1 de fórmula (C) é 10.
[00625] Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 1. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 2. Em certas modalidades a2 de fór- mula (C) é 3. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 4. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 5. Em certas modalidades a2 de fór- mula (C) é 6. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 7. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 8. Em certas modalidades a2 de fór-
mula (C) é 9. Em certas modalidades a2 de fórmula (C) é 10.
[00626] Em certas modalidades b de fórmula (C) varia de 1 a 500. Em certas modalidades b de fórmula (C) varia de 2 a 250. Em certas modalidades b de fórmula (C) varia de 3 a 100. Em certas modalida- des b de fórmula (C) varia de 3 a 50. Em certas modalidades b de fór- mula (C) varia de 3 a 25. Em certas modalidades b de fórmula (C) é 3. Em certas modalidades b de fórmula (C) é 25.
[00627] Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é -H. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é metila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é etila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é n- propila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) isisopropila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) isn-butila. Em certas modali- dades -R11 de fórmula (C) isisobutila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é sec-butila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é terc-butila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é n-pentila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 2-metilbutila. Em certas mo- dalidades -R11 de fórmula (C) é 2,2-dimetilpropila. Em certas modali- dades -R11 de fórmula (C) é n-hexila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 2-metilpentila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 3-metilpentila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 2,2- dimetilbutila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 2,3- dimetilbutila. Em certas modalidades -R11 de fórmula (C) é 3,3- dimetilpropila.
[00628] Em certas modalidades -CL- é de fórmula (C-i)
O H
N O 2 7
O (C-i).
[00629] Em uma segunda modalidade a porção -CL- é selecionado do grupo que consiste em
(C-i), (C-ii), em que cada linha tracejada indica a ligação a uma unidade Z3; e -L1-, -L2- e -D são usados como definidos para Z2.
[00630] Entende-se que na fórmula (C-i) dois grupos funcionais do fármaco são conjugados a uma porção -L1- cada e que na fórmula (C- ii) três grupos funcionais do fármaco são conjugados a uma porção - L1- cada. A porção -CL- de fórmula (C-i) conecta duas porções Z3 e a porção -CL- de fórmula (C-ii) conecta três porções Z3, que podem estar sobre a mesma ou diferente fita de ácido hialurônico. Nesta modalida- de -CL- compreende pelo menos duas ligações degradáveis, se -CL- for de fórmula (C-i) ou pelo menos três ligações degradáveis, se -CL- for de fórmula (C-ii), a saber as ligações degradáveis que conectam D com uma porção -L1-. Um conjugado pode apenas compreender por- ções -CL- de fórmula (C-i), pode apenas compreender porções -CL- de fórmula (C-ii) ou podem compreender porções -CL- de fórmula (C-i) e fórmula (C-ii).
[00631] Por conseguinte, um conjugado desta segunda modalidade compreende fitas de ácido hialurônico reticulado às quais uma plurali- dade de porções de fármaco é covalentemente e reversivelmente con- jugada, em que o conjugado compreende uma pluralidade de unidades conectadas selecionadas do grupo que consiste em
Z1 , Z2
§
*
e Z3 , em que uma linha tracejada não marcada indica um ponto de liga- ção a uma unidade adjacente em uma linha tracejada marcada com # ou a um hidrogênio; uma linha tracejada marcada com # indica um ponto de li- gação a uma unidade adjacente em uma linha tracejada não marcada ou a uma hidroxila; uma linha tracejada marcada com § indica um ponto de co- nexão entre pelo menos duas unidades Z3 por meio de uma porção - CL-; cada -CL- compreende pelo menos uma ligação degradável entre os dois átomos de carbono marcado com o * conectado por uma porção -CL- e cada -CL- é independentemente selecionado do grupo que consiste em fórmula (C-i) e (C-ii)
(C-i), (C-ii),
em que linhas tracejadas indicam ligação a uma unidade Z3; -D, -L1-, -L2-, -SP-, -Ra1 e -Ra2 são usados como definidos para Z1, Z2 e Z3; em que todas as unidades Z1 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z2 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z3 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; o número de Z1 unidades varia de 1% a 98% do número total de unidades presentes no conjugado; o número de unidades Z2 varia de 0% a 98% do número total de unidades presentes no conjugado; o número de unidades Z3 varia de 1% a 97% do número total de unidades presentes no conjugado, contanto que pelo menos uma unidade Z3 está presente por fita que é conectada a pelo menos uma unidade Z3 sobre uma fita de ácido hialurônico diferente.
[00632] Entende-se que tal hidrogel de acordo com a segunda mo- dalidade também compreende unidades parcialmente reagidas ou não reagidas e que a presença de tais porções não pode ser evitada. Em certas modalidades a soma de tais unidades parcialmente reagidas ou não reagidas não é maior que 25% do número total de unidades pre- sentes no conjugado, tais como não maior que 10%, tais como não maior que 15% ou tais como não maior que 10%.
[00633] Em um conjugado de acordo com esta segunda modalidade o número de unidades Z2 varia de 0 a 70% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 2 a 15%, de 2 a 10%, de 16 a 39, de 40 a 65%, ou de 50 a 60% de todas as unidades presentes no con-
jugado.
[00634] Em um conjugado de acordo com esta segunda modalidade o número de unidades Z3 varia de 1 a 30% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 2 a 5%, de 5 a 20%, de 10 a 18%, ou de 14 a 18% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00635] Em um conjugado de acordo com esta segunda modalidade o número de unidades Z1 varia de 10 a 97% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 20 a 40%, tais como de 25 a 35%, tais como de 41 a 95%, tais como de 45 a 90%, tais como de 50 a 70% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00636] Modalidades mais especíicas para -D, -L1-, -L2-, -SP-, -Ra1 e -Ra2 da segunda modalidade são como descrito em outro lugar neste documento.
[00637] Em uma terceira modalidade a porção -CL- é uma porção (D-i), em que cada linha tracejada indica a ligação a uma unidade Z3.
[00638] Entende-se que uma porção -CL- de fórmula (D-i) compre- ende pelo menos um ponto de ramificação, cujo ponto de ramificação pode ser selecionado do grupo que consiste em , e and , em que linhas tracejadas indicam ligação a um braço; e -RB é selecionado do grupo que consiste em -H, C1-6 alqui- la, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e
C2-6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -RB1, que são iguais ou diferentes, e em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 al- quinila são opcionalmente interrompido com -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(RB2)-, -S(O)2N(RB2)-, -S(O)N(RB2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(RB2)S(O)2N(RB2a)-, -S-, -N(RB2)-, -OC(ORB2)(RB2a)-, -N(RB2)C(O)N(RB2a)-, e -OC(O)N(RB2)-; em que -RB1, -RB2 e -RB2a são selecionado de -H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
[00639] Em certas modalidades -RB é selecionado do grupo que consiste em -H, metila e etila.
[00640] Por conseguinte, um conjugado da terceira modalidade compreende fitas de ácido hialurônico reticulado às quais uma plurali- dade de porções de fármaco é covalentemente e reversivelmente con- jugada, em que o conjugado compreende uma pluralidade de unidades conectadas selecionadas do grupo que consiste em Z1 , Z2 § * e Z3 , em que uma linha tracejada não marcada indica um ponto de liga- ção a uma unidade adjacente em uma linha tracejada marcada com # ou a um hidrogênio; uma linha tracejada marcada com # indica um ponto de li- gação a uma unidade adjacente em uma linha tracejada não marcada ou a uma hidroxila;
uma linha tracejada marcada com § indica um ponto de co- nexão entre duas unidades Z3 por meio de uma porção -CL-; cada -CL-compreende pelo menos uma ligação degradável entre os dois átomos de carbono marcado com o * conectado por uma porção -CL- e cada -CL- é independentemente de fórmula (D-i) (D-i), em que linhas tracejadas indicam ligação a uma unidade Z3; -D, -L1-, -L2-, -SP-, -Ra1 e -Ra2 são usados como definidos para Z1, Z2 e Z3; em que todas as unidades Z1 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z2 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; todas as unidades Z3 presentes no conjugado podem ser iguais ou diferentes; o número de unidades Z1 varia de 1% a 99% do número total de unidades presentes no conjugado; o número de unidades Z2 varia de 0% a 98% do número total de unidades presentes no conjugado; e o número de unidades Z3 varia de 1% a 97% do número total de unidades presentes no conjugado, contanto que pelo menos uma unidade Z3 esteja presente por fita.
[00641] Entende-se que tal hidrogel de acordo com a terceira moda- lidade também compreende unidades parcialmente reagidas ou não reagidas e que a presença de tais porções não pode ser evitada. Em certas modalidades a soma de tais unidades parcialmente reagidas ou não reagidas não é maior que 25% do número total de unidades pre- sentes no conjugado, tais como não maior que 10%, tais como não maior que 15% ou tais como não maior que 10%.
[00642] Em um conjugado de acordo com esta terceira modalidade o número de unidades Z2 varia de 0 a 70% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 2 a 15%, de 2 a 10%, de 16 a 39, de 40 a 65%, ou de 50 a 60% de todas as unidades presentes no con- jugado.
[00643] Em um conjugado de acordo com esta terceira modalidade o número de unidades Z3 varia de 1 a 30% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 2 a 5%, de 5 a 20%, de 10 a 18%, ou de 14 a 18% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00644] Em um conjugado de acordo com esta terceira modalidade o número de unidades Z1 varia de 10 a 97% de todas as unidades pre- sentes no conjugado, tais como de 20 a 40%, tais como de 25 a 35%, tais como de 41 a 95%, tais como de 45 a 90%, tais como de 50 a 70% de todas as unidades presentes no conjugado.
[00645] Nesta terceira modalidade -CL- compreende uma porção - L2- L1-D, então a presença de unidades Z2 é opcional nesta modalida- de. Em certa modalidade nenhuma unidade Z2 está presente na tercei- ra modalidade. Em certas modalidades o conjugado de acordo com a terceira modalidade também compreende unidades Z2. A presença de unidades Z2 pode ter o efeito que em caso de uma carga elevada de fármaco é desejado, o qual nesta modalidade também significa um alto grau de reticulação, um alto grau indesejado de reticulação pode ser evitado pela presença de unidades Z2.
[00646] Modalidades mais específicas para -D, -L1-, -L2-, -SP-, -Ra1 e -Ra2 da segunda modalidade são como descrito em outro lugar neste documento.
[00647] -SP- é ausente ou uma porção espaçadora. Em certas mo- dalidades -SP- não compreende uma ligação reversível, isto é, todas as ligações em -SP- são ligações estáveis.
[00648] Em certas modalidades -SP- é ausente.
[00649] Em certas modalidades -SP- é uma porção espaçadora.
[00650] Em certas modalidades -SP- não compreende uma ligação degradável, isto é, todas as ligações de -SP- são ligações estáveis. Em certas modalidades pelo menos uma da pelo menos uma ligação degradável na conexão direta entre two átomos de carbono marcado com o * conectado por uma porção -CL- é fornecido por -SP-.
[00651] Em certas modalidades -SP- é uma porção espaçadora se- lecionada do grupo que consiste em -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídas por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, - S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente um do outro seleciona- dos do grupo que consiste em -H, -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2- 50 alquinila; em que -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes, e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, e -OC(O)N(Ry4)-; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e heteropoliciclila de 8 a 30 mem- bros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes; cada -Ry2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, - C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, - S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independen- temente selecionado do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogê- nios, que são iguais ou diferentes.
[00652] Em certas modalidades -SP- é uma porção espaçadora se- lecionado do grupo que consiste em -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila, e C2-20 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, - S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente um do outro seleciona- dos do grupo que consiste em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, e C2- 10 alquinila; em que -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes, e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila, e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, - S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, - N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, e -OC(O)N(Ry4)-; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e heteropoliciclila de 8 a 30 mem- bros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes; -Ry2 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, - CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, - N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, - N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, - N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independen- temente um do outro selecionado do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes.
[00653] Em certas modalidades -SP- é uma porção espaçadora se- lecionado do grupo que consiste em -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila, e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -
S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente selecionados do grupo que consiste em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, e C2-10 alquinila; cada T é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalqui- la, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e heteropoliciclila de 8 a 30 mem- bros; cada -Ry2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio e C1-6 alquila; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independen- temente um do outro selecionado do grupo que consiste em -H, e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, que são iguais ou diferentes.
[00654] Em certas modalidades -SP- é uma cadeia C1-20 alquila, que é opcionalmente interrompida por um ou mais grupos independen- temente selecionados de -O-, -T-, -N(Ry3)- e -C(O)N(Ry1)-; e cuja ca- deia C1-20 alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados de -OH, -T, -N(Ry3)- e - C(O)N(Ry6Ry6a); em que -Ry1, -Ry6, -Ry6a são independentemente sele- cionados do grupo que consiste em H e C1-4 alquila, em que T é sele- cionado do grupo que consiste em fenila, naftila, indenila, indanila, te- tralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobici- clila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros, e hetero- policiclila de 8 a 30 membros, contanto que -SP- seja ligado a -X0E- e - X0F- por meio de um átomo de carbono de -SP-.
[00655] Em certas modalidades -SP- tem um peso molecular que varia de 14 g/mol a 750 g/mol.
[00656] Em certas modalidades -SP- tem um comprimento de ca-
deia que varia de 1 a 20 átomos.
[00657] Em certas modalidades todas as porções -SP- de um con- jugado são idênticas.
[00658] Em certas modalidades -SP- é uma C1-10 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C1 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C2 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C3 alquila. Em certas modali- dades -SP- é a C4 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C5 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C6 alquila. Em certas modalidades - SP- é a C7 alquila. Em certas modalidades -SP- é a C8 alquila. Em cer- tas modalidades -SP- é a C9 alquila. Em certas modalidades -SP- é uma C10 alquila.
[00659] Outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água da presente invenção e pelo menos um excipi- ente. Em certas modalidades a composição farmacêutica é uma for- mulação de suspensão. Em certas modalidades a composição farma- cêutica é uma composição seca.
[00660] Tal composição farmacêutica pode também compreender um ou mais fármacos adicionais. Tais um ou mais fármacos adicionais podem ser selecionados do grupo que consiste em agentes citotóxi- cos/quimioterápicos, inibidores do ponto de verificação imune ou anta- gonistas, agonistas do ponto de verificação imune, fármacos multies- pecíficos, conjugados anticorpo-fármaco (ADC), radionuclídeos ou te- rapêuticos de radionuclídeo direcionado, Inibidores de reparo de dano do DNA, inibidores de metabolismo de tumor, agonistas de receptor de reconhecimento padrão, inibidores de proteína cinase, agonistas de quimiocina e receptor quimioatraente, antagonistas de quimiocina ou receptor de quimiocina, agonistas de receptor de citocina, agonistas de receptor de morte, antagonistas de CD47 ou SIRPα, fármacos oncolíti- cos, proteínas conversoras de sinal, modificadores epigenéticos, pep-
tídeos de tumor ou vacinas de tumor, inibidores de proteína de choque térmico (HSP), enzimas proteolíticas, inibidores de ubiquitina e pro- teassoma,antagonistas de molécula de adesão, e hormônios incluindo peptídeos de hormônio e hormônios sintéticos.
[00661] Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um agente citotóxico/quimioterápico. Em certas modali- dades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor ou antagonista do ponto de verificação imune. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um fármaco multiespecí- fico. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicio- nais são um conjugado anticorpo-fármaco (ADC). Em certas modali- dades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um radionuclí- deo ou um radionuclídeo terapêutico direcionado. Em certas modali- dades os referidos um ou mais fármacos adicionais são Inibidor de re- paro de dano de DNA. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor do metabolismo do tumor. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um agonista de receptor de reconhecimento padrão. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um ini- bidor de proteína cinase. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um agonista de receptor de quimiocina e quimioatraente. Em certas modalidades os referidos um ou mais fár- macos adicionais são um antagonista de quimiocina ou de receptor de quimiocina. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um agonista de receptor de citocina. Em certas modali- dades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um agonista de receptor de morte. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um antagonista de CD47. Em certas modali- dades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um antagonis- ta de SIRPα. Em certas modalidades os referidos um ou mais fárma-
cos adicionais são um fármaco oncolítico. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são uma proteína converso- ra de sinal. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um modificador epigenético. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um peptídeo de tumor ou uma vacina de tumor. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor de proteína de choque térmi- co (HSP). Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são uma enzima proteolítica. Em certas modalidades os re- feridos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor de ubiquitina e proteassoma. Em certas modalidades os referidos um ou mais fárma- cos adicionais são um antagonista de molécula de adesão. Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um hormônio incluindo peptídeos de hormônio e hormônios sintéticos.
[00662] O agente citotóxico ou quimioterápico pode ser selecionado do grupo que consiste em agentes de alquilação, antimetabólitos, agentes antimicrotúbulo, inibidores de topoisomerase, antibióticos cito- tóxicos, auristatinas, enediinas, lexitropsinas, duocarmicinas, ciclopro- pilpirroloindóis, puromicina, dolastatinas, derivados de maitansina, al- quilsulfonatos, triazenos e piperazina.
[00663] O agente de alquilação pode ser selecionado do grupo que consiste em mostardas de nitrogênio, tais como mecloretamina, ciclo- fosfamida, melfalan, clorambucila, ifosfamida e bussulfano; nitrosou- reias, tais como N-nitroso-N-metilureia, carmustina, lomustina, semus- tina, fotemustina e estreptozotocina; tetrazinas, tais como dacarbazina, mitozolomida e temozolomida; etileniminas, tais como altretamina; aziridinas, tais como tiotepa, mitomicina e diaziquona; cisplatina e de- rivados, tais como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina; e agentes de alquilação não clássicos, tais como procarbazina e hexametilmelami- na.
[00664] O antimetabólito pode ser selecionado do grupo que consis- te em antifolatos, tais como metotrexato e pemetrexed; fluoropirimidi- nas, tais como fluorouracila e capecitabina; análogos de desoxinucleo- sídeo, tais como citarabina, gencitabina, decitabina, azacitidina, fluda- rabina, nelarabina, cladribina, clofarabina e pentostatina; e tiopurinas, tais como tioguanina e mercaptopurina.
[00665] O agente antimicrotúbulo pode ser selecionado do grupo que consiste em alcaloides Vinca, tais como vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina e vinflunina; taxanos, tais como paclitaxel e do- cetaxel; podofilotoxinas e derivados, tais como podofilotoxina, etoposí- deo e teniposíideo; fenol estilbenoide e derivados, tais como zibrestat (CA4P); e BNC105.
[00666] O inibidor de topoisomerase pode ser selecionado do grupo que consiste em inibidores de topoisomerase I, tais como irinotecano, topotecano e camptotecina; e inibidores de topoisomerase II, tais como etoposídeo, doxorubicina, mitoxantrona, teniposíideo, novobiocina, merbarona e aclarubicina.
[00667] O antibiótico citotóxico pode ser selecionado do grupo que consiste em antraciclinas, tais como doxorubicina, daunorubicina, epi- rubicina e idarubicina; pirarubicina, aclarubicina, bleomicina, mitomici- na C, mitoxantrona, actinomicina, dactinomicina, adriamicina, mitrami- cina e tirapazamina.
[00668] A auristatina pode ser selecionada do grupo que consiste em monometil auristatina E (MMAE) e monometil auristatina F (MMAF).
[00669] A enediina pode ser selecionada do grupo que consiste em neocarzinostatina, lidamicina (C-1027), caliqueamicinas, esperamici- nas, dinemicinas e golfomicina A.
[00670] O derivado de maitansina pode ser selecionado do grupo que consiste em ansamitocina, mertansina (entansina, DM1) e ravtan-
sina (soravtansina, DM14).
[00671] O inibidor ou antagonista do ponto de verificação imune po- de ser selecionado do grupo que consiste em inibidores de CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócito-T citotóxico), tais como ipilimumabe, tremelimumabe, MK-1308, FPT155, PRS010, BMS-986249, BPI-002, CBT509, JS007, ONC392, TE1254, IBI310, BR02001, CG0161, KN044, PBI5D3H5, BCD145, ADU1604, AGEN1884, AGEN1181, CS1002 e CP675206; inibidores de PD-1 (morte programada 1), tais como pembrolizumabe, nivolumabe, pidilizumabe, AMP-224, BMS- 936559, cemiplimabe e PDR001; inibidores de PD-L1 (proteína de morte celular programada 1), tais como MDX-1105, MEDI4736, atezo- lizumabe, avelumabe, BMS-936559 e durvalumabe; inibidores de PD- L2 (ligante de morte programada 2); inibidores de KIR (receptor tipo imunoglobulina de célula exterminadora), tais como lirlumabe (IPH2102) e IPH2101; inibidores de B7-H3, tais como MGA271; inibi- dores de B7-H4, tais como FPA150; inibidores de BTLA (atenuador de linfócito B e T); inibidores de LAG3 (gene de ativação de linfócito 3), tais como IMP321 (eftilagimod alfa), relatlimabe, MK-4280, AVA017, BI754111, ENUM006, GSK2831781, INCAGN2385, LAG3Ig, LAG525, REGN3767, Sym016, Sym022, TSR033, TSR075 e XmAb22841; inibi- dores de TIM-3 (3 contendo imunoglobulina de célula T e domínio de mucina), tais como LY3321367, MBG453, e TSR-022; inibidores de VISTA (Supressor Ig de domínio V de ativação de célula T), tais como JNJ-61610588; inibidores de ILT2/LILRB1 (transcrição 2 tipo Ig / re- ceptor 1 tipo Ig de leucócito); inibidor de ILT3/LILRB4 (Transcrição 3 tipo Ig /receptor 4 tipo Ig de leucócito); inibidores de ILT4/LILRB2 (transcrição 4 tipo Ig / receptor 2 tipo Ig de leucócito), tais como MK- 4830; inibidores de TIGIT (imunorreceptor de célula T com Ig e domí- nios ITIM), tais como MK-7684, PTZ-201, RG6058 e COM902; inibido- res de NKG2A, tais como IPH-2201; e inibidores de PVRIG, tais como
COM701.
[00672] Um exemplo de um inibidor de CTLA-4 é um conjugado an- ti-CTLA4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido conjugado compreende uma pluralidade de porções anti- CTLA4 -DCTLA4 covalentemente conjugadas por meio de pelo menos uma porção -L1-L2- a uma porção polimérica Z, em que -L1- é covalen- temente e reversivelmente a conjugada a -DCTLA4 e -L2- é covalente- mente conjugada a Z e em que -L1- é uma porção ligante e -L2- é uma ligação química ou uma porção espaçadora, em que as porções -L1-, - L2- e Z são como descrito em outro lugar neste documento para o con- jugado da presente invenção. Em certas modalidades -DCTLA4 é seleci- onado do grupo que consiste em anticorpos anti-CTLA4 de Fc tipo sel- vagem, Fc realçado para a função efetora / anticorpos anti-CTLA4 de ligação a FcγR, anticorpos anti-CTLA4 condicionalmente ativos em microambiente de tumor, moléculas pequenas anti-CTLA4, proteínas de fusão de anticorpo CTLA4, anticalinas anti-CTLA4, nanocorpos an- ti-CTLA4 e biológicos multiespecíficos anti-CTLA4 com base em anti- corpos, scFVs ou outros formatos. Em certas modalidades -DCTLA4 é ipilimumabe. Em certas modalidades -DCTLA4 é tremelimumabe. Em certas modalidades o conjugado anti-CTLA4 tem a seguinte estrutura: , em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação ao nitrogênio de uma amina de -DCTLA4, em particular ao nitrogênio de uma amina de ipilimumabe; e a linha tracejada não marcada indica ligação a Z, tais como um hidrogel, em particular a um hidrogel de ácido hialurônico reticula-
do.
[00673] Entende-se que uma infinidade de porções -DCTLA4-L1-L2- são conectadas a Z, se Z é um hidrogel, tais como um hidrogel de áci- do hialurônico reticulado.
[00674] Em certas modalidades o nitrogênio de um grupo amina funcional de -DCTLA4 e em particular de ipilimumabe é uma amina de um resíduo de lisina. Em certas modalidades o nitrogênio de um grupo amina funcional de -DCTLA4 e em particular de ipilimumabe é a amina N-terminal.
[00675] Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor de CTLA4 como descrito acima.
[00676] O agonista do ponto de verificação imune pode ser selecio- nado do grupo que consiste em agonistas de CD27, tais como recom- binant CD70 recombinante, tais como HERA-CD27L, e varlilumabe (CDX-1127); agonistas de CD28, tais como CD80, CD86, TGN1412 e FPT155 recombinante; agonistas de CD40, tais como CD40L recombi- nante, CP-870,893, dacetuzumabe (SGN-40), Chi Lob 7/4, ADC-1013 e CDX1140; agonistas de 4-1BB (CD137), tais como 4-1BBL recombi- nante, urelumabe, utomilumabe e ATOR-1017; agonistas de OX40, tais como OX40L recombinante, MEDI0562, GSK3174998, MOXR0916 e PF-04548600; agonistas de GITR, tais como GITRL re- combinante, TRX518, MEDI1873, INCAGN01876, MK-1248, MK-4166, GWN323 e BMS-986156; e agonistas de ICOS, tais como ICOSL re- combinante, JTX-2011 e GSK3359609.
[00677] O fármaco multiespecífico pode ser selecionado do grupo que consiste em inibidores do ponto de verificação imune biológicos e de molécula pequena. Exemplos de biológicos são inibidores do ponto de verificação imune multiespecíficos, tais como CD137/HER2 lipoca- lina, PD1/LAG3, FS118, XmAb22841 e XmAb20717; e agonistas mul- tiespecíficos do ponto de verificação imune. Tais agonistas multiespe-
cíficos do ponto de verificação imune pode ser selecionado do grupo que consiste em agonistas da superfamília lg, tais como ALPN-202; Agonistas da superfamília TNF, tais como ATOR-1015, ATOR-1144, ALG.APV-527, lipocalina/PRS-343, PRS344/ONC0055, FAP-CD40 DARPin, MP0310 DARPin, FAP-0X40 DARPin, EGFR-CD40 DARPin, EGFR41BB/CD137 DARPin, EGFR-0X40/DARFPin, HER2-CD40 DARPin, HER2-41BB/CD137 DARPin, HER2-0X40 DARPin, FIBRO- NECTIN ED-B-CD40 DARPin, FIBRONECTIN ED-B-41BB/CD137 e FIBRONECTIN ED-B-0X40 DARPin; agonistas multiespecíficos de CD3, tais como blinatumomabe, solitomabe, MEDI-565, ertumaxoma- be, anti-HER2/CD3 1Fab-imunoglobulina G TDB, GBR 1302, MGD009, MGD007, EGFRBi, EGFR-CD Probody, RG7802, PF-06863135, PF- 06671008, MOR209/ES414, AMG212/BAY2010112 e CD3-5T4; e agonistas multiespecíficos CD16, tais como 1633 BiKE, 161533 TriKE, OXS-3550, OXS-C3550, AFM13 e AFM24.
[00678] Um exemplo de um inibidor do ponto de verificação imune de molécula pequena é CA-327 (TIM3/PD-L1 antagonista).
[00679] O conjugado anticorpo-fármaco pode ser selecionado do grupo que consiste em cânceres hematopoiéticos de direcionamento de ADCs tais como ozogamicina de gentuzumabe, vedotina de brentu- ximabe, ozogamicina de inotuzumabe, SAR3419, BT062, SGN- CD19A, IMGN529, MDX-1203, vedotina de polatuzumabe (RG7596), vedotina de pinatuzumabe (RG7593), RG7598, doxorubicina de mila- tuzumabe e OXS-1550; e antígenos de tumor sólido de direcionamento a ADCs, tais como entansina de trastuzumabe, vedotina de glembatu- momabe, SAR56658, AMG-172, AMG-595, BAY-94-9343, BIIB015, mafodotina de vorsetuzumabe (SGN-75), ABT-414, ASG-5ME, vedoti- na de enfortumabe (ASG-22ME), ASG-16M8F, IMGN853, vedotina de indusatumabe (MLN-0264), vedotina de vadortuzumabe (RG7450), vedotina de sofituzumabe (RG7458), vedotina de lifastuzumabe
(RG7599), RG7600, DEDN6526A (RG7636), PSMA TTC, 1095 de Progenics Pharmaceuticals, mertansina de lorvotuzumabe, entansina lorvotuzumabe, IMMU-130, govitecano de sacituzumabe (IMMU-132), PF-06263507 e MEDI0641.
[00680] Os radionuclídeos podem ser selecionados do grupo que 177 166 186 consiste em emissores-β, tais como Lutétio, Holmio, Rênio, 188 67 149 199 77 153 105 Rênio, Cobre, Prométio, Ouro, Bromo, Samário, Ródio, 89 Estrôntio, 90Ítrio, 131Iodo; emissores-α, tais como 213Bismuto, 223Rádio, 225 211 Actínio, Astatina; e emissores de elétron Auger, tais como 77 Bromo, 111Índio, 123Iodo e 125Iodo.
[00681] Os radionuclídeos terapêuticos direcionados podem ser se- lecionados do grupo que consiste em zevalina (90Y- tiuxetano de ibri- tumomabe), bexxar (131I-tositumomabe), oncolim (131I-Lym 1), linfocida (90Y-epratuzumabe), cotara (131I-chTNT-1/B), labetuzumabe (90Y ou 131 I-CEA), teragin (90Y-pentumomabe), licartina (131I-metuximabe), ra- dretumabe (131I-L19) PAM4 (90Y- tetraxetano de clivatuzumabe), xofigo (223Ra dicloreto), lutatera (177Lu-DOTA-Tyr3-Octreotato) e 131I-MIBG.
[00682] O inibidor de reparo de dano de DNA pode ser selecionado do grupo que consiste em inibidores de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), tais como olaparibe, rucaparibe, niraparibe, veliparibe, CEP 9722 e E7016; inibidores duais de CHK1/CHK2, tais como AZD7762, V158411, CBP501 e XL844; inibidores seletivos de CHK1, tais como PF477736, MK8776/SCH900776, CCT244747, CCT245737, LY2603618, LY2606368/prexasertibe, AB-IsoG, ARRY575, AZD7762, CBP93872, ESP01, GDC0425, SAR020106, SRA737, V158411 e VER250840; inibidores de CHK2, tais como CCT241533 e PV1019; inibidores de ATM, tais como AZD0156, AZD1390, KU55933, M3541 e SX-RDS1; inibidores de ATR, tais como AZD6738, BAY1895344, M4344 e M6620 (VX-970); e inibidores de DNA-PK, tais como M3814.
[00683] O inibidor do metabolismo de tumor pode ser selecionado do grupo que consiste em inibidores da via de adenosina, inibidores do metabolismo de triptofano e inibidores da via de arginina.
[00684] Exemplos de um inibidor da via de adenosina são inibidores de A2AR (receptor de adenosine A2A), tais como ATL-444, istradefili- na (KW-6002), MSX-3, preladenant (SCH-420,814), SCH-58261, SCH412,348, SCH-442,416, ST-1535, cafeína, VER-6623, VER-6947, VER-7835, vipadenant (BIIB-014), ZM-241,385, PBF-509 e V81444; inibidores de CD73, tais como IPH53 e SRF373; e inibidores de CD39, tais como IPH52.
[00685] Exemplos de um inibidor do metabolismo de triptofano são inibidores de IDO, tais como indoximod (NLG8189), epacadostat, na- voximod, BMS-986205 e MK-7162; inibidores de TDO, tais como 680C91; e inibidores duais de IDO/TODO.
[00686] Exemplos de inibidores da via de arginina são inibidores de arginase, tais como INCB001158.
[00687] O agonista de reconhecimento padrão pode ser seleciona- do do grupo que consiste em agonistas de receptor tipo Toll, recepto- res tipo NOD, receptores tipo RIG-I, sensores de DNA citosólico, STING, e receptores de hidrocarboneto de arila (AhR).
[00688] Os agonistas de receptor tipo Toll podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de TLR1/2, tais como peptidogli- canos, lipoproteínas, Pam3CSK4, Amplivant, SLP-AMPLIVANT, HES- PECTA, ISA101 e ISA201; agonistas de TLR2, tais como LAM-MS, LPS-PG, LTA-BS, LTA-SA, PGN-BS, PGN-EB, PGN-EK, PGN-SA, CL429, FSL-1, Pam2CSK4, Pam3CSK4, zimosana, CBLB612, SV- 283, ISA204, SMP105, Listeria monocitogenes de morte térmica; ago- nistas de TLR3, tais como poli(A:U), poli(I:C) (poli-ICLC), rintatolimod, apoxxim, IPH3102, poli-ICR, PRV300, RGCL2, RGIC.1, Riboxxim (RGC100, RGIC100), Riboxxol (RGIC50) e Riboxxon; agonistas de TLR4, tais como lipopolissacarídeos (LPS), neoceptina-3, adjuvante de lipídeo de glucopiranosila (GLA), GLA-SE, G100, GLA-AF, endotoxina de referência de centro clínico (CCRE), lipídeo A de monofosforila, MATA MPL de relva, PEPA10, ONT-10 (PET-Lipídeo A, oncotireon), G-305, ALD046, CRX527, CRX675 (RC527, RC590), GSK1795091, OM197MPAC, OM294DP e SAR439794; agonistas de TLR2/4, tais como lipídeo A, OM174 e PGN007; agonistas de TLR5, tais como fla- gelina, entolimod, mobilan, CBLB501 protetor; agonistas de TLR6/2, tais como lipoproteínas diaciladas, lipopeptídeos diacilados, FSL-1, MALP-2 e CBLB613; agonistas de TLR7, tais como CL264, CL307, imiquimod (R837), TMX-101, TMX-201, TMX-202, TMX-302, gardiqui- mod, S-27609, 851, UC-IV150, 852A (3M-001, PF-04878691), loxoribi- na, ácido poliuridílico, GSK2245035, GS-9620, RO6864018 (ANA773, RG7795), RO7020531, isatoribina, AN0331, ANA245, ANA971, ANA975, DSP0509, DSP3025 (AZD8848), GS986, MBS2, MBS5, RG7863 (RO6870868), sotirimod, SZU101 e TQA3334; agonistas de TLR8, tais como ssPoliUridina, ssRNA40, TL8-506, XG-1-236, VTX- 2337 (motolimod), VTX-1463, TMX-302, VTX-763, DN1508052 e GS9688; agonistas de TLR7/8, tais como CL075, CL097, poli(dT), re- siquimod (R-848, VML600, S28463), MEDI9197 (3M-052), NKTR262, DV1001, IMO4200, IPH3201 e VTX1463; agonistas de TLR9, tais co- mo CpG DNA, CpG ODN, lefitolimod (MGN1703), SD-101, QbG10, CIT003, CIT003-QbG10, DUK-CpG-001, CpG-7909 (PF-3512676), GNKG168, EMD 1201081, IMO-2125, IMO-2055, CpG10104, AZD1419, AST008, IMO2134, MGN1706, IRS 954, 1018 ISS, actilon (CPG10101), ATP00001, AVE0675, AVE7279, CMP001, DIMS0001, DIMS9022, DIMS9054, DIMS9059, DV230, DV281, EnanDIM, heplisav (V270), kappaproct (DIMS0150), NJP834, NPI503, SAR21609 e to- lamba; e agonistas de TLR7/9, tais como DV1179.
[00689] Exemplos de CpG ODN são ODN 1585, ODN 2216, ODN 2336, ODN 1668, ODN 1826, ODN 2006, ODN 2007, ODN BW006,
ODN D-SL01, ODN 2395, ODN M362 e ODN D-SL03.
[00690] Os receptores tipo NOD podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de NOD1, tais como C12-iE-DAP, C14-Tri- LAN-Gly, iE-DAP, iE-Lys, e Tri-DAP; e agonistas de NOD2, tais como L18-MDP, MDP, M-TriLYS, murabutida e N-glicolil-MDP.
[00691] Os receptores tipo RIG-I podem ser selecionados do grupo que consiste em 3p-hpRNA, 5'ppp-dsRNA, 5'ppp RNA (M8), 5'OH RNA com torção (CBS-13-BPS), 5'PPP SLR, KIN100, KIN 101, KIN1000, KIN1400, KIN1408, KIN1409, KIN1148, KIN131A, poli(dA:dT), SB9200, RGT100 e hiltonol.
[00692] Os sensores de DNA citosólicos podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de cGAS, dsDNA-EC, G3-YSD, HSV-60, ISD, ODN TTAGGG (A151), poli(dG:dC) e VACV-70.
[00693] O STING pode ser selecionado do grupo que consiste em MK-1454, ADU-S100 (MIW815), 2'3'-cGAMP, 3'3'-cGAMP, c-di-AMP, c-di-GMP, cAIMP (CL592), cAIMP difluor (CL614), cAIM(PS)2 difluor (Rp/Sp) (CL656), 2'2'-cGAMP, 2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp), 3'3'-cGAM fluorado, c-di-AMP fluorado, 2'3`-c-di-AMP, 2'3'-c-di-AM(PS)2 (Rp,Rp), c-di-GMP fluorado, 2'3'-c-di-GMP, c-di-IMP, c-di-UMP e DMXAA (va- dimezan, ASA404).
[00694] O receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) pode ser sele- cionado do grupo que consiste em FICZ, ITE e L-cinurenina.
[00695] O inibidor de proteína cinase pode ser selecionado do gru- po que consiste em inibidores de tirosina cinase receptora, inibidores de cinase intracelular, inibidores de cinase dependente de ciclina, ini- bidores de fosfoinositida-3-cinase, inibidores de proteína cinase ativa- da por mitogênio, inibidores de cinase kappa-β de fator nuclear (IKK), e inibidores Wee-1.
[00696] Exemplos de inibidores de tirosina cinase receptora são ini- bidores de receptor EGF, tais como afatinibe, cetuximabe, erlotinibe,
gefitinibe, pertuzumabe e margetuximabe; inibidores de receptor VEGF, tais como axitinibe, lenvatinibe, pegaptanibe e linifanibe (ABT- 869); inibidores de recepto de C-KIT, tais como CDX0158 (KTN0158); inibidores de ERBB2 (HER2), tais como herceptina (trastuzumabe); inibidores de receptor ERBB3, tais como CDX3379 (MEDI3379, KTN3379) e AZD8931 (sapitinibe); inibidores de receptor de FGF, tais como erdafitinibe; inibidores de receptor AXL, tais como BGB324 (BGB 324, R 428, R428, bencentinibe) e SLC391; e inibidores de receptor MET, tais como CGEN241.
[00697] Exemplos de inibidores de cinase intracelular são inibidores de tirosina cinasse de Bruton (BTK), tais como ibrutinibe, acalabrutini- be, GS-4059, espebrutinibe, BGB-3111, HM71224, zanubrutinibe, ARQ531, BI-BTK1 e vecabrutinibe; inibidores de tirosina cinase do ba- ço, tais como fostamatinibe; inibidores de tirosina cinase de Bcr-Abl, tais como imatinibe e nilotinibe; inibidores de Janus cinase, tais como ruxolitinibe, tofacitinibe e fedratinibe; e inibidores de tirosina cinase multiespecíficos, tais como bosutinibe, crizotinibe, cabozantinibe, dasatinibe, entrectinibe, lapatinibe, mubritinibe, pazopanibe, sorafeni- be, sunitinibe, SU6656 e vandetanibe.
[00698] Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase é um inibidor de tirosina cinase ("TKI") conjugado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o referido conjugado compreende uma pluralidade de porções TKI -DTKI covalentemente conjugadas por meio de pelo menos uma porção -L1-L2- a uma porção Z polimérica, em que -L1- é covalentemente e reversivelmente conjugado a -DTKI e -L2- é co- valentemente conjugado a Z e em que -L1- é uma porção ligante e -L2- é uma ligação química ou uma porção espaçadora, em que as porções -L1-, -L2- e Z são como descrito em outro lugar neste documento para o conjugado da presente invenção. Em certas modalidades -DTKI é se- lecionado do grupo que consiste em inibidores de tirosina cinase re-
ceptora, inibidores de cinase intracelular, inibidores de cinase depen- dente de ciclina, inibidores de fosfoinositida-3-cinase, inibidores de proteína cinase ativada por mitogênio, inibidores de kappa-β cinase de fator nuclear (IKK), e inibidores de Wee-1. Em certas modalidades - DTKI é axitinibe. Em certas modalidades -DTKI é lenvatinibe. Em certas modalidades -DTKI é pegaptanibe. Em certas modalidades -DTKI é lini- fanibe.
[00699] Em certas modalidades o conjugado de TKI tem a seguinte estrutura , em que a linha tracejada indica ligação a Z, tais como um hidrogel com base em PEG ou um hidrogel com base em ácido hialurônico.
[00700] Em certas modalidades o conjugado TKI tem a seguinte estrutura , em que a linha tracejada indica ligação a Z, tais como um hidrogel com base em PEG ou um hidrogel com base em ácido hialurônico.
[00701] Em certas modalidades o conjugado TKI tem a seguinte estrutura
, em que a linha tracejada indica ligação a Z, tais como um hidrogel com base em PEG ou um hidrogel com base em ácido hialurônico.
[00702] Em certas modalidades o conjugado TKI tem a seguinte estrutura , em que a linha tracejada indica ligação a Z, tais como um hidrogel com base em PEG ou um hidrogel com base em ácido hialurônico.
[00703] Exemplos de inibidores de cinase dependente de ciclina são ribociclibe, palbociclibe, abemaciclibe, trilaciclibe, purvalanol A, olomucina II e MK-7965.
[00704] Exemplos de inibidores de fosfoinositida-3-cinase são IPI549, GDc-0326, pictilisibe, serabelisibe, IC-87114, AMG319, seleta- lisibe, idealisibe e CUDC907.
[00705] Exemplos de inibidores de proteína cinase ativada por mi- togênio são inibidores de Ras/farnesil transferase, tais como tipirafini- be e LB42708; inibidores de Raf, tais como regorafenibe, encorafeni- be, vemurafenibe, dabrafenibe, sorafenibe, PLX-4720, GDC-0879, AZ628, lifirafenibe, PLX7904 e RO5126766; inibidores de MEK, tais como cobimetinibe, trametinibe, binimetinibe, selumetinibe, pimaserti-
be, refametinibe e PD0325901; inibidores de ERK, tais como MK-8353, GDC-0994, ulixertinibe e SCH772984.
[00706] Exemplos de inibidores de kappa-β cinase de fator nuclear (IKK) são BPI-003 e AS602868.
[00707] Um exemplo de um inibidor de Wee-1 é adavosertibe.
[00708] O receptor de quimiocina e agonista de receptor quimioa- traente pode ser selecionado do grupo que consiste em receptores de CXC quimiocina, receptores de CC quimiocina, receptores de C quimi- ocina, receptores de CX3C quimiocina e receptores quimioatraentes.
[00709] O receptor de CXC quimiocina pode ser selecionado do grupo que consiste em agonistas de CXCR1, tais como CXCL8 re- combinante e CXCL6 recombinante; agonistas de CXCR2, tais como CXCL8 recombinante, CXCL1 recombinante, CXCL2 recombinante, CXCL3 recombinante, CXCL5 recombinante, CXCL6 recombinante, MGTA 145 e SB251353; agonistas CXCR3, tais como CXCL9 recom- binante, CXCL10 recombinante, CXCL11 recombinante e CXCL4 re- combinante; agonistas CXCR4, tais como CXCL12, ATI2341, CTCE0214, CTCE0324 e NNZ4921 recombinantes; agonistas de CXCR5, tais como CXCL13 recombinante; agonistas de CXCR6, tais como CXCL16 recombinante; e agonistas CXCL7, tais como CXCL11 recombinante.
[00710] O receptor de CC quimiocina pode ser selecionado do gru- po que consiste em agonistas de CCR1, tais como CCL3 recombinan- te, ECI301, CCL4 recombinante, CCL5 recombinante, CCL6 recombi- nante, CCL8 recombinante, CCL9/10 recombinante, CCL14 recombi- nante, CCL15 recombinante, CCL16 recombinante, CCL23 recombi- nante, PB103, PB105 e MPIF1; agonistas deCCR2, tais como CCL2 recombinante, CCL8 recombinante, CCL16 recombinante, PB103 e PB105; agonistas de CCR3, tais como CCL11 recombinante, CCL26 recombinante, CCL7 recombinante, CCL13 recombinante, CCL15 re-
combinante, CCL24 recombinante, CCL5 recombinante, CCL28 re- combinante e CCL18 recombinante; agonistas CCR4, tais como CCL3 recombinante, ECI301, CCL5 recombinante, CCL17 recombinante e CCL22 recombinante; agonistas de CCR5, tais como CCL3 recombi- nante, ECI301, CCL5 recombinante, CCL8 recombinante, CCL11 re- combinante, CCL13 recombinante, CCL14 recombinante, CCL16 re- combinante, PB103 e PB105; agonistas de CCR6, tais como CCL20 recombinante; agonistas CCR7, tais como CCL19 recombinante e CCL21 recombinante; agonistas de CCR8, tais como CCL1 recombi- nante, CCL16 recombinante, PB103 e PB105; agonistas de CCR9, tais como CCL25 recombinante; agonistas de CCR10, tais como CCL27 recombinante e CCL28 recombinante; e agonistas de CCR11, tais co- mo CCL19 recombinante, CCL21 recombinante e CCL25 recombinan- te.
[00711] Os receptores de C quimiocina podem ser um agonista de XCR1, tais como recombinante XCL1 ou recombinante XCL2.
[00712] Os receptores de CX3C quimiocina podem ser um agonista CX3CR1, tais como CX3CL1 recombinante.
[00713] Os receptores quimioatraentes podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas de receptor de peptídeo de formila, tais como peptídeos de N-formila, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina, enfuvirtide, T21/DP107, anexina A1, Ac2-26 e Ac9-25; agonistas de receptor C5a; e agonistas de receptor 1 tipo quimiocina, tais como quemerina.
[00714] Os antagonistas de quimiocina podem ser selecionados do grupo que consiste em inibidores de CXCL quimiocinas, tais como UNBS5162; inibidores de CXCL8, tais como BMS986253 e PA620; inibidores de CXCL10, tais como TM110, eldelumabe e NI0801; inibi- dores de CXCL12, tais como NOX-A12 e JVS100; inibidores de CXCL13, tais como VX5; inibidores de CCL2, tais como PA508,
ABN912, AF2838, BN83250, BN83470, C243, CGEN54, CNTO888, NOXE36, VT224 e SSR150106; inibidores de CCL5, tais como HGS1025 e NI0701; inibidores de CCL2/CCL5, tais como BKTP46; inibidores de CCL5/FMLP receptor, tais como RAP160; inibidores de CCL11, tais como bertilimumabe e RAP701; inibidores de CCL5/CXCL4, tais como CT2008 e CT2009; inibidores de CCL20, tais como GSK3050002; e inibidores de CX3CL1, tais como quetmolimabe.
[00715] Os antagonistas de receptor de quimiocina podem ser sele- cionados do grupo que consiste em inibidores de CXCR1, tais como repertaxina, CCX832, FX68 e KB03; inibidores de CXCR2, tais como AZD5069, AZD5122, AZD8309, GSK1325756, GSK1325756H, PS291822, SB332235 e SB656933; inibidores de CXCR1/CXCR2, tais como DF1970, DF2156A, DF2162, DF2755A, reparixin, SX576, SX682, PACG31P, AZD4721 e PA401; inibidores de CXCR3; inibido- res de CXCR4, tais como BL8040; inibidores de CXCR4/E-selectina, tais como GMI1359; inibidores de CXCR6, tais como CCX5224; inibi- dores de CCR1, tais como AZD4818, BAY865047, BMS817399, CCX354, CCX634, CCX9588, CP481715, MLN3701, MLN3897, PS031291, PS375179 e PS386113; inibidores de CCR2, tais como AZD2423, BL2030, BMS741672, CCX140, CCX598, CCX872, CCX915, CNTX6970, INCB3284, INCB3344, INCB8696, JNJ17166864, JNJ27141491, MK0812, OPLCCL2LPM, PF4136309, serocion, STIB0201, STIB0211, STIB0221, STIB0232, STIB0234, TAK202, TPI526; inibidores de CCR2/CCR5, tais como PF04634817, RAP103 e TBR652; inibidores de CCR2/CCR5/CCR8, tais como RAP310; inibidores de CCR3, tais como ASM8, AXP1275, BMS639623, CM101, DPC168, GW766994, GW824575, MT0814, OPLCCL11LPM e QAP642; inibidores de CCR4, tais como AT008, AZD2098, CCX6239, FLX193, FLX475, GBV3019, GSK2239633, IC487892 e poteligeo; inibidores de CCR5, tais como 5P12-RANTES,
AZD5672, AZD8566, CMPD167, ESN196, GSK706769, GW873140, HGS004, INCB15050, INCB9471, L872, microbicida, PF232798, PRO140, RAP101, SAR113244, SCH350634, SCH351125, SCH417690, selzentry, TAK779, TBR220, TD0232 e VX286; inibidores de CCR5/CXCR4, tais como AMD887, ND401 e SP01A; inibidores de CCR6, tais como CCX507, CCX9664 e STIB100X; inibidores de CCR6, tais como CCX025, CCX507, CCX807, eut22, MLN3126, POL7085, traficet-EN; inibidores de CXCR3, tais como AMG487, AT010, STIA120X; inibidores de CXCR4, tais como AD114, AD214, ALX0651, ALX40-4C, AMD070, AT007, AT009, BKT170, BMS936564, celixafor, CTCE9908, GBV4086, GSK812397, KRH2731, KRH3140, LY2510924, LY2624587, mozobil, OPLCXCL12LPM, PF06747143, POL6326, Q122, revixil, TG0054, USL311, X4P001 e X4P002; e inibi- dores de CXCR7, tais como CCX650 e CCX662.
[00716] O agonista de receptor de citocina pode ser selecionado do grupo que consiste em mRNAs, DNAs ou plasmídeos codificando os genes para IL-2, IL-15, IL-7, IL-10, IL-12, IL-21, IFNα 1-17, IFNβ, IFNγ, IL-18, IL-27, TNFα, GM-CSF, FLT3L e TRAIL e proteínas recombinan- tes, tais como agonistas de receptores IL-2/IL-15 β/γ, agonistas de re- ceptor IL-10, agonistas de receptor IL-12, agonistas de receptor IL-18, agonistas de receptor IL-21, agonistas de receptor IL-7, agonistas de receptor IFNα/β, agonistas de receptor IFN γ, agonistas de receptor FLT3 e agonistas de receptor TNFα.
[00717] Exemplos de agonistas de receptor IL-2/IL-15 β/γ são re- combinante IL-2, recombinante IL-15, ALKS4230, ALT803, APN301, MDNA109, NKTR214, RG7461, RG7813, AM0015, NIZ985, NKTR255, RTX-212, SO-C101, XmAb24306, L19-IL2, THOR-707 e PB101.
[00718] Em certas modalidades um agonista de IL-2 é como des- crito no WO 2019/185705A1, que é aqui incorporado por referência em sua íntegra. Em particular o agonista de IL-2 é em certas modali-
dades um conjugado compreendendo uma proteína IL-2 de SEQ ID NO:1.
PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTCMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR
PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT, em que o enxofre da cisteína na posição 37 de SEQ ID NO:1 é conju- gado a uma porção de fórmula (2) (2), em que a linha tracejada indica ligação ao referido enxofre, e n é de cerca de 113 ou cerca de 226; e em que o nitrogênio da amina da cadeia lateral de qual- quer um dos resíduos de lisina, isto é, um dos resíduos de lisina sele- cionados do grupo que consiste nos resíduos de lisina na posição 7, 8, 31, 34, 42, 47, 48, 53, 63, 75 e 96 de SEQ ID NO:1, é conjugado a uma porção de fórmula (3) (3), em que a linha tracejada indica ligação ao referido nitrogênio da ca- deia lateral do referido resíduo de lisina; e p1, p2, p3 e p4 são independentemente um número inteiro que varia de 200 a 250.
[00719] Em certas modalidades a sequência da proteína IL-2 varia em pelo menos um aminoácido da sequência de SEQ ID NO:1, tais como em um aminoácido, em dois aminoácidos, em três aminoácidos, em quatro aminoácidos ou em cinco aminoácidos.
[00720] Em certas modalidades n de fórmula (2) é 113. Em certas modalidades n de fórmula (2) é 226.
[00721] Em certas modalidades p1, p2, p3 e p4 são independente- mente um número inteiro variando de 220 a 240. Em certas modalida- des p1, p2, p3 e p4 são o mesmo número inteiro.
[00722] Exemplos de agonistas de receptor de IL-12 são AM0012, AS1409, dodecina, HemaMax, LipoVIL12, MSB0010360N e NHS-IL12.
[00723] Um exemplo para um agonista de receptor de IL-18 é SB485232.
[00724] Um exemplo de um agonista de receptor de IL-21 é BMS982470 (denenicocina).
[00725] Exemplos de agonistas de receptor de IL-7 são CIT107, CIT99007 e GX-I7.
[00726] Exemplos de agonista de receptor de TNFα são L19-TNFα, aurimune, beromun, BreMel/TNFα, fibromun, refnot e TNFPEG20.
[00727] Os agonistas de receptor de morte podem ser selecionados do grupo que consiste em agonistas TRAILR1/DR4, tais como AMG951 (dulanermina), APG350, APG880, HGSETR1 (mapatumu- mabe) e SL231; e agonistas TRAILR2/DR5, tais como AMG655, DS8273, HGSETR2 (lexatumumabe), HGSTR2J, IDD004/GEN1029, INBRX109, LBY135, MEDI3039, PRO95780, RG7386 e TAS266.
[00728] Os antagonistas de CD47 podem ser selecionados do gru- po que consiste em ALX148, CC-90002, Hu5F9G4, SRF231, TI061, TTI-621, TTI-622, AO176, IBI188, IMC002 e LYN00301.
[00729] Um exemplo de um antagonista de SIRPα é FSI89.
[00730] Exemplos de fármacos oncolíticos são CAVATAK, BCG, mobilan, TG4010, Pexa-Vec (JX-594), JX-900, JX-929 e JX-970.
[00731] Exemplos de proteínas conversoras de sinal são Fn14- TRAIL (KAHR101), CTLA4-FasL (KAHR102), PD1-41BBL (DSP 105), PD1-CD70 (DSP 106) e SIRPα-41BBL (DSP 107).
[00732] Os modificadores epigenéticos podem ser selecionados do grupo que consiste em inibidores de DNA metiltransferase, inibidores de desmetilase 1 específicos de lisina, inibidores de homólogo 2 Zeste, bromodomínio e inibidores de proteína de motif extra-terminal (BET) tais como GSK525762, e inibidores de histone desacetilase (HDAC) tais como beleodaq, SNDX275 e CKD-M808.
[00733] Exemplos de peptídeos/vacinas de tumor são NY-ESO, WT1, MART-1, IO102 e PF-06753512.
[00734] Exemplos de inibidores de proteína de choque térmico (HSP) são inibidores de HSP90, tais como PF-04929113 (SNX-5422).
[00735] Exemplos de enzimas proteolíticas são hialuronidase re- combinante, tais como rHuPH20 e PEGPH20.
[00736] Os inibidores de ubiquitina e proteassoma podem ser sele- cionados do grupo que consiste em inibidores de protease específica de ubiquitina (USP), tais como P005091; inibidores de 20S proteasso- me, tais como bortezimibe, carfilzomibe, ixazomibe, oprozomibe, de- lanzomibe e celastrol; e inibidores de imunoproteassome, tais como ONX-0914.
[00737] Os antagonistas de molécula de adesão podem ser seleci- onados do grupo que consiste em antagonistas de β2-integrina, tais como imprime PGG; e antagonistas de selectina.
[00738] Os hormônios podem ser selecionados do grupo que con- siste em agonistas de receptor de hormônio e antagonistas de receptor de hormônio.
[00739] Um exemplo de agonista de receptor de hormônio são ago- nistas de receptor de somatostatina, tais como somatostatina, lanreoti- da, octreotida, FX125L, FX141L e FX87L.
[00740] Exemplo de antagonistas de receptor de hormônio são an- tiandrogênios, antiestrogênios e antiprogestogênios. Exemplos de an- tiandrogênios são antiandrogênios esteroidais, tais como acetato de ciproterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, espirono- lactona, oxendolona e acetato de osaterona; antiandrogênios não este- roidais, tais como flutamida, bicalutamida, nilutamida, topilutamida, en- zalutamida e apalutamide; inibidores da síntese de androgênio, tais como cetoconazol, acetato de abiraterona, seviteronel, aminoglutetimi- da, finasterida, dutasterida, epristerida e alfatradiol. Exemplos de anti- estrogênios são moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs), tais como tamoxifeno, clomifeno, Fareston e raloxifeno; agonistas de silêncio ER e degradante de receptor de estrogênio sele- tivo (SERD), tais como fulvestrant; inibidores de aromatase, tais como anastrozol, letrozol, exemestano, vorozol, formestano e fadrozol; e an- tigonadotropinas, tais como testosterona, progestogênios e análogos de GnRH. Exemplos de antiprogestogênios são mifepristona, lilopris- tona e onapristona.
[00741] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiqui- mod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farmacêutica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de libe- ração controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pembrolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resi- quimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizu- mabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolú- vel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipilimumabe. Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de - D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resi- quimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são trastuzu- mabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolú- vel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são cetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera resiquimod, isto é, um tipo de -D é resiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar resi- quimod ou compreender porções -D na forma de resiquimod, mas po- dem também compreender um ou mais outros tipos de -D.
[00742] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farma- cêutica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pem- brolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod,
e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adi- cionais são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de - D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipi- limumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são trastuzumabe. Em certas modali- dades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imi- quimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são cetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera imiquimod, isto é, um tipo de -D é imiquimod, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar imiquimod ou compreender porções -D na forma de imiquimod, mas podem também compreender um ou mais outros tipos de -D.
[00743] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farmacêutica são nivolumabe.
Em certas modalidades o PRRA de liberação contro- lada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pembrolizumabe.
Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe.
Em certas modalida- des o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe.
Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são durva- lumabe.
Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os refe- ridos um ou mais fármacos adicionais são ipilimumabe.
Em certas mo- dalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe.
Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicio- nais são trastuzumabe.
Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são cetuxima- be.
Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD-101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetuximabe.
Em certas moda- lidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera SD- 101, isto é, um tipo de -D é SD-101, e os referidos um ou mais fárma- cos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima.
Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar SD- 101 ou compreender porções -D na forma de SD-101, mas podem também compreender um ou mais outros tipos de -D.
[00744] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farmacêu- tica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pembroli- zumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe. Em cer- tas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adici- onais são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipilimu- mabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolú- vel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os re- feridos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe. Em cer- tas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são trastuzumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adici- onais são cetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetu- ximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada inso-
lúvel em água libera CMP001, isto é, um tipo de -D é CMP001, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar CMP001 ou compreenderporções -D na forma de CMP001, mas podem também compreender um ou mais ou- tros tipos de -D.
[00745] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farmacêu- tica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pembro- lizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada in- solúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe. Em cer- tas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adi- cionais são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipi- limumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são trastuzumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adi- cionais são cetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetu- ximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água libera MK-1454, isto é, um tipo de -D é MK-1454, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar MK-1454 ou compreender porções -D na forma de MK-1454, mas podem também compreender um ou mais ou- tros tipos de -D.
[00746] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farma- cêutica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são pem- brolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são avelumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composição farmacêutica são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipilimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100,
isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são tremelimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são trastuzumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação con- trolada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são cetuxi- mabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolú- vel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetuximabe. Em cer- tas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera ADU-S100, isto é, um tipo de -D é ADU-S100, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar ADU-S100 ou compreender porções -D na forma de ADU-S100, mas podem também compreender um ou mais outros tipos de -D.
[00747] Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'- cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais da composi- ção farmacêutica são nivolumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicio- nais são pembrolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são atezolizumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controla- da insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'- cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são aveluma- be. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são durvalumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são ipilimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fárma- cos adicionais são tremelimumabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adi- cionais são trastuzumabe. Em certas modalidades o PRRA de libera- ção controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são cetuximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'- cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são margetu- ximabe. Em certas modalidades o PRRA de liberação controlada inso- lúvel em água libera 2'3'-cGAMP, isto é, um tipo de -D é 2'3'-cGAMP, e os referidos um ou mais fármacos adicionais são um dos bloqueadores de CD47 ou SIRPα descritos acima. Entende-se que os conjugados podem não apenas liberar 2'3'-cGAMP ou compreender porções -D na forma de 2'3'-cGAMP, mas podem também compreender um ou mais outros tipos de -D.
[00748] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratar em um paciente mamífero em necessidade do tratamen- to de um ou mais doenças que podem ser tratadas com PRRA, com- preendendo a etapa de administrar ao referido paciente em necessi- dade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreenden-
do o PRRA de liberação controlada insolúvel em água da presente in- venção.
[00749] Em certas modalidades as uma ou mais doenças que po- dem ser tratadas com um fármaco de PRRA são distúrbios de prolife- ração celular. Exemplos de such distúrbios de proliferação celular são como descrito em outro lugar neste documento. Em particular, o dis- túrbio de proliferação celular a ser tratado com o PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo da presente invenção é câncer. Tal câncer pode ser selecionado do grupo que consiste em tumores líquidos, tu- mores sólidos e linfomas.
[00750] Um linfoma líquido pode ser uma leucemia ou neoplasma mieloide, tais como leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielo- genosa crônica (CML), leucemia de célula pilosa, leucemia linfoblásti- ca, leucemia mieloide, leucemia de célula plasmática, leucemia linfo- blástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mi- elodisplásica (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), post-MPN AML, post-MDS AML, MDS ou AML de alto risco associado com del(5q), leucemia mielogenosa crônica de fase blástica, mieloma múl- tiplo, síndromes mielodisplásicas, distúrbios mieloproliferativas crôni- cas, neoplasma de célula plasmática e Macroglobulinemia de Wal- denstrom.
[00751] Um tumor sólido ou linfoma pode ser selecionado do grupo que consiste em câncer de lábio e cavidade oral, câncer oral, câncer do fígado/câncer hepatocelular, câncer do fígado primário, câncer de pulmão, linfoma, mesotelioma maligno, timoma maligno, câncer de pe- le, melanoma intraocular, câncer de pescoço escamoso metastásico com síndrome de neoplasia endócrina múltipla da infância, primária oculta, fungoides de micose, câncer da cavidade nasal e seios para- nasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, oropharyngeal câncer, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer paratireoide, feocromoci- toma, tumor pituitário, carcinoma adrenocortical, Malignidades relacio- nadas com a AIDS, câncer anal, câncer do duto biliar, câncer de bexi- ga, câncer do sistema cerebral e nervoso, câncer de mama, carcinoi- de/adenoma brônquico, tumor carcinoide gastrointestinal, carcinoma, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer esofágico, tumor de célu- la germinativa extracraniano, tumor de célula germinativa extragona- dal, câncer do duto biliar extraepático, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor trofoblástico gestacional, câncer da cabeça e pescoço, câncer hipofaríngeo, carcinoma de célula das ilhotas (pân- creas endócrino), câncer renal/câncer de célula renal, câncer laríngeo, blastoma pleuropulmonar, câncer da próstata, câncer de célula transi- cional da pelve renal e ureter, retinoblastoma, câncer de glândula sali- var, sarcoma, Síndrome de Sezary, câncer do intestino delgado, cân- cer genitourinário, timoma maligno, câncer da tireoide, Tumor de Wilms e colangiocarcinoma.
[00752] Em certas modalidades o câncer é um câncer do fíga- do/câncer hepatocelular. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pulmão. Em certas modalidades o câncer é um linfoma. Em certas modalidades o câncer é um timoma maligno. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pele. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pescoço escamoso metastásico com primário oculto. Em certas modalidades o câncer é um neuroblastoma. Em certas modali- dades o câncer é um câncer ovariano. Em certas modalidades o cân- cer é um câncer pancreático. Em certas modalidades o câncer é um câncer do duto biliar. Em certas modalidades o câncer é um câncer de bexiga. Em certas modalidades o câncer é um câncer do sistema ce- rebral e nervoso. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama. Em certas modalidades o câncer é um tumor carcinoide gas- trointestinal. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma. Em certas modalidades o câncer é um câncer colorretal. Em certas moda- lidades o câncer é um câncer do duto biliar extraepático. Em certas modalidades o câncer é um câncer da vesícula biliar. Em certas moda- lidades o câncer é um câncer gástrico (estômago). Em certas modali- dades o câncer é um câncer da cabeça e pescoço. Em certas modali- dades o câncer é um câncer renal/câncer de célula renal. Em certas modalidades o câncer é um câncer da próstata. Em certas modalida- des o câncer é um sarcoma. Em certas modalidades o câncer é um câncer do intestino delgado. Em certas modalidades o câncer é um câncer genitourinário.
[00753] Exemplos de câncer de pulmão são câncer de pulmão de célula não pequena e câncer de pulmão de célula pequena. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pulmão de célula não pequena. Em certa modalidade o câncer é um câncer de pulmão de célula pe- quena.
[00754] Exemplos de linfomas são linfoma relacionado com a AIDS, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de célula T, linfo- ma de célula T cutânea, linfoma de Hodgkin, linfoma de Hodgkin du- rante a gravidez, linfoma não Hodgkin, linfoma não Hodgkin durante a gravidez e linfoma angioimunoblástico.
[00755] Exemplos de câncer de pele são melanoma e carcinoma de célula Merkel. Em certas modalidades o câncer é um câncer de pele. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma de célula Merkel.
[00756] Um câncer ovariano pode, por exemplo, ser um câncer epi- telial, um tumor de célula germinativa ou um tumor de baixo potencial maligno. Em certas modalidades o câncer é um câncer epitelial. Em certas modalidades o câncer é um tumor de célula germinativa. Em certas modalidades o câncer é um tumor de baixo potencial maligno.
[00757] Um câncer pancreático pode, por exemplo, ser um tumor exócrino/adenocarcinoma, tumor endócrino pancreático (PET) ou tu- mor neuroendócrino (NET). Em certas modalidades o câncer é um tu- mor exócrino/adenocarcinoma. Em certas modalidades o tumor é um tumor endócrino pancreático. Em certas modalidades o câncer é um tumor neuroendócrino.
[00758] Exemplos de câncer do sistema cerebral e nervoso são meduloblastoma, tais como um meduloblastoma da infância, astroci- toma, ependimoma, tumores neuroectodérmicos, schwannoma, me- ningioma, adenoma pituitário e glioma. Em certa modalidade o câncer é um meduloblastoma. Em certas modalidades o câncer é um medulo- blastoma da infância. Em certas modalidades o câncer é um astroci- toma. Em certas modalidades o câncer é um ependimoma. Em certas modalidades o câncer é um tumor neuroectodérmico. Em certas moda- lidades o tumor é um schwannoma. Em certas modalidades o câncer é um meningioma. Em certas modalidades o câncer é um adenoma pi- tuitário. Em certas modalidades o câncer é um glioma.
[00759] Um astrocitoma pode ser selecionado do grupo que consis- te em glioblastoma de célula gigante, glioblastoma, glioblastoma se- cundário, glioblastoma adulto primário, glioblastoma pediátrico primá- rio, tumor oligodendroglial, oligodendroglioma, oligodendroglioma ana- plásico, tumor oligoastrocítico, oligoastrocitoma, oligodendroglioma anaplásico, tumor oligoastrocítico, oligoastrocitoma, oligoastrocitoma anaplásico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, astrocitoma de células gigantes subependimárias, astrocitoma difuso, xantoastroci- toma pleomórfico e astrocitoma cerebelar.
[00760] Exemplos de um tumor neuroectodérmico são um tumor neuroectodérmico primitivo pineal e um tumor neuroectodérmico primi- tivo supratentorial.
[00761] Um ependimoma pode ser selecionado do grupo que con-
siste em subependimoma, ependimoma, ependimoma mixopapilar e ependimoma anaplásico.
[00762] Um meningioma pode ser um meningioma atípico ou um meningioma anaplásico.
[00763] Um glioma pode ser selecionado do grupo que consiste em glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumor neuroectodérmico pri- mordial suprantentorial (sPNET), glioma do tronco cerebral, glioma do tronco cerebral infantil, glioma da via hipotalâmica e visual, glioma da infância da via hipotalâmica e visual e glioma maligno.
[00764] Exemplos de câncer de mama são câncer de mama duran- te a gravidez, câncer de mama triplo negativo, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma ductal invasivo (IDC), tubular carcinoma da mama, carcinoma medular da mama, carcinoma mucinoso da mama, carci- noma papilar da mama, carcinoma cibriforme da mama, carcinoma lo- bular invasivo (ILC), câncer inflamatório da mama, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de mama masculino, Doença de Paget do mamilo, tumores do seio de filodes e câncer de mama metastásico. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama durante a gravidez. Em certas modalidades o câncer é um câncer de mama triplo negativo. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma ductal in situ. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma ductal invasivo. Em certas mo- dalidades o câncer é um tubular carcinoma da mama. Em certas mo- dalidades o câncer é um carcinoma medular da mama. Em certas mo- dalidades o câncer é um carcinoma mucinoso da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma papilar da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma cibriforme da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma lobular invasivo. Em certas modalidades o câncer é um câncer inflamatório da mama. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma lobular in situ. Em certas moda- lidades o câncer é um câncer de mama masculino. Em certas modali-
dades o câncer é uma doença de Paget do mamilo. Em certas modali- dades o câncer é um phyllodes tumor da mama. Em certas modalida- des o câncer é um câncer de mama metastático.
[00765] Exemplos de carcinoma são carcinoma neuroendócrino, carcinoma adrenocortical e carcinoma de célula das ilhotas. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma neuroendócrino. Em certas modalidades o câncer é um carcinoma adrenocortical. Em certas mo- dalidades o câncer é um carcinoma de célula das ilhotas.
[00766] Exemplos de um câncer colorretal são câncer de cólon e câncer retal. Em certas modalidades o câncer é um câncer de cólon. Em certas modalidades o câncer é um câncer retal.
[00767] Um sarcoma pode ser selecionado do grupo que consiste em sarcoma de Kaposi, osteossarcoma/histiocitoma fibroso maligno de osso, sarcoma de tecido mole, família de tumores/sarcomas de Ewing, rabdomiossarcoma, sarcoma de célula clara de bainhas do tendão, condrossarcoma central, condroma central e periosteal, fibrossarcoma e sarcoma uterino. Em certas modalidades o câncer pode ser um sar- coma de Kaposi. Em certas modalidades o câncer pode ser um os- teossarcoma/histiocitoma fibroso maligno de osso. Em certas modali- dades o câncer pode ser um sarcoma de tecido mole. Em certas mo- dalidades o câncer pode ser uma família de tumores/sarcomas de Ewing. Em certas modalidades o câncer pode ser um rabdomiossar- coma. Em certas modalidades o câncer pode ser um sarcoma de célu- la clara de bainhas do tendão. Em certas modalidades o câncer pode ser a condrossarcoma central. Em certas modalidades o câncer pode ser um condroma central e periosteal. Em certas modalidades o cân- cer pode ser um fibrossarcoma. Em certas modalidades o câncer pode ser um sarcoma uterino.
[00768] Exemplos de um câncer genitourinário são testicular cân- cer, câncer uretral, câncer vaginal, câncer cervical, câncer penil e cân-
cer vulvar. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer testi- cular. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer uretral. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer vaginal. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer cervical. Em certas modali- dades o câncer pode ser um câncer penil. Em certas modalidades o câncer pode ser um câncer vaginal.
[00769] Em certas modalidades o paciente mamífero é selecionado do grupo que consiste em camundongo, rato, primata não humano e humano. Em certas modalidades o paciente mamífero é um paciente humano.
[00770] Em outro aspecto a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratamento em um paciente mamífero em necessidade do tra- tamento de um ou mais doenças que podem ser tratadas com um fár- maco de PRRA, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição far- macêutica compreendendo o PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção e além disso, uma ou mais outras moléculas de fármaco. Entende-se que as referidas uma ou mais outras moléculas de fármaco podem ser administradas na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou como uma composição farmacêutica compreendendo tais uma ou mais outras moléculas de fármaco.
[00771] Em certas modalidades o tratamento do distúrbio de prolife- ração celular é em um paciente passando por tratamento com pelo menos um fármaco ou terapia adicional selecionada do grupo que consiste em compostos anti-PD1 e anti-PDL1, outras terapias antago- nistas do ponto de verificação imune, compostos agonistas de receptor de reconhecimento padrão, terapia de agonista imune, terapia viral on-
colítica, vacinação anticâncer, citocinas imunoestimulatórias, inibidores de cinase, inibidores do fator de transcrição, Inibidores de reparo de DNA, terapia celular, quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Modalida- des específicas para estas classes de fármaco são como descritas em outro lugar neste documento.
[00772] Tal pelo menos um fármaco adicional pode ser administra- do ao paciente antes de, simultaneamente com ou após administração do PRRA de liberação controlada insolúvel em água. Em certas moda- lidades pelo menos um fármaco adicional pode ser administrado ao paciente antes da administração do PRRA de liberação controlada in- solúvel em água. Em certas modalidades pelo menos um fármaco adi- cional pode ser administrado ao paciente simultaneamente com admi- nistração do PRRA de liberação controlada insolúvel em água. Em cer- tas modalidades pelo menos um fármaco adicional pode ser adminis- trado ao paciente após administração do PRRA de liberação controla- da insolúvel em água.
[00773] As referidas uma ou mais outras moléculas de fármaco po- dem ser administradas ao referido paciente antes de, junto com ou após administração do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e/ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composi- ção farmacêutica compreendendo o PRRA de liberação controlada in- solúvel em água da presente invenção. Se as referidas uma ou mais outras moléculas de fármaco são administradas junto com o PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo o PRRA de liberação controlada insolúvel em água da presente inven- ção as referidas uma ou mais outras moléculas de fármaco podem es- tar presentes na mesma preparação, tal como uma composição far- macêutica, ou podem estar presente em uma preparação diferente.
[00774] Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são IL-2. Em certas modalidades a referida IL-2 é adminis- trada sistemicamente. Entende-se que tal fármaco de IL-2 pode admi- nistrado na forma de IL-2 livre ou não modificada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2. Em certas modalidades tal fármaco de IL-2 é administrado na forma de IL-2 livre ou não modificada. Em cer- tas modalidades tal fármaco de IL-2 é administrado como uma forma de liberação controlada de IL-2. Modalidades para tal IL-2 são como descrito em outro lugar neste documento.
[00775] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e administração sis- têmica de IL-12 induz um aumento maior que 1,5 vez, tal como maior que 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes ou 5 vezes no percentual de subconjun- tos de células apresentando antígeno em linfonodos de drenagem de tumor 7 dias após a referida administração em comparação com admi- nistração intratumoral de uma quantidade equimolar do mesmo PRRA de liberação controlada insolúvel em água sozinho ou de uma quanti- dade equimolar do mesmo IL-2 sozinha. Entende-se que o IL-2 pode ser na forma de IL-2 livre ou não modificada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2. Administração do PRRA e a IL-2 pode ocorrer simultaneamente ou consecutiva com uma dada primeira, se- guida por administração da segunda.
[00776] Em certas modalidades o nível de proteína de pelo menos uma citocina selecionada do grupo que consiste em IL-6, CCL2 e IL-10 em plasma tem um nível de mais que 10 vezes menor do que o nível de proteína máximo dentro de 24 horas após a administração intrate- cido do PRRA de liberação controlada insolúvel em água em compa- ração com uma dose molar equivalente do correspondente PRRA livre após administração intratecido.
[00777] Por exemplo, se a quantidade de conjugado administrado a um animal é de 50 nmol de PRRA, como poderia ser medido se todo
PRRA foi liberado do transportador, então uma dose equivalente de PRRA livre seria também de 50 nmol. As vezes de diferenças em ní- veis de citocina são calculadas com a seguinte equação: , em que "PRRA Livre Máximo de Citocina Plasmática" é a maior concentração plasmática de uma das citocinas medidas dentro de um periodo de 24 horas após a administração de PRRA intratecido a um primeiro grupo de animais e "Conjugado Máximo de Citocina Plasmática" é a maior con- centração plasmática da mesma citocina medida dentro de um period de 24 horas após administração intratecido do conjugado da presente invenção a um segundo grupo de animais.
[00778] Em geral, o termo "animal" também abrange humano e em certas modalidades significa camundongo, rato, primata não humano e humano.
[00779] Entende-se que os termos "primeiro grupo de animais" e "segundo grupo de animais" pode em certas modalidades liberar para os mesmos indivíduos, contanto que um período de tempo entre as duas administrações suficiente para completar a depuração do PRRA e conjugado seja observado. Se o segundo grupo de animais abrange indivíduos diferentes do primeiro grupo de animais, tais indivíduos do segundo grupo são comparáveis ao primeiro grupo de animais em to- dos os parâmetros essenciais, tais como espécie, raça, sexo ou idade.
[00780] Em uma modalidade a referida pelo menos uma citocina é IL-6. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é CCL2. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é IL-10. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é IL-6 e CCL2. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é CCL2 e IL-
10. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é IL-6 e
IL-10. Em outra modalidade a referida pelo menos uma citocina é IL-6, CCL2 e IL-10.
[00781] Os níveis de proteína podem ser medidos tomando amos- tras de plasma antes da administração intratecido e em vários pontos do tempo, tais como em 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 pontos do tempo, durante um período de 24 horas após a administração intratecido e em seguida determinando os níveis de proteína da referida pelo menos uma citoci- na. Métodos adequados para quantificação dos níveis de proteína são conhecidos pela pessoa versada na técnica, tais como, por exemplo, por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA). Pontos de da- dos serão plotados e os níveis de proteína máximos dentro do período de 24 horas serão determinados.
[00782] O nível máximo de proteína da referida pelo menos uma citocina em plasma é mais que 10 vezes, tais como mais que 12 ve- zes, mais que 15 vezes, mais que 20 vezes, mais que 30 vezes, mais que 50 vezes ou mais que 100 vezes menor que a administração se- guinte intratecido do conjugado da presente invenção, seu sal farma- cologicamente aceitável ou a composição farmacêutica da presente invenção em comparação com a administração intratecido de uma do- se molar equivalente do correspondente PRRA livre.
[00783] Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um TKI. Em certas modalidades o referido TKI é admi- nistrado sistemicamente. Entende-se que tal fármaco de TKI pode ser administrado na forma de TKI livre ou não modificado ou como uma forma de liberação controlada de TKI. Em certas modalidades tal fár- maco de TKI é administrado na forma de TKI livre ou não modificado. Em certas modalidades tal fármaco de TKI é administrado como uma forma de liberação controlada de TKI. Modalidades para tal TKI são como descrito em outro lugar neste documento.
[00784] Em certas modalidades os referidos um ou mais fármacos adicionais são um inibidor de CTLA-4. Em certas modalidades o referi- do inibidor de CTLA-4 é administrado sistemicamente. Entende-se que tal inibidor de fármaco de CTLA-4 pode ser administrado na forma de inibidor de CTLA-4 livre ou não modificado ou como uma forma de li- beração controlada de inibidor de CTLA-4. Em certas modalidades tal inibidor de fármaco de CTLA-4 é administrado na forma de inibidor de CTLA-4 livre ou não modificado. Em certas modalidades tal inibidor de fármaco de CTLA-4 é administrado como uma forma de liberação con- trolada de inibidor de CTLA-4. Modalidades para tal inibidor de CTLA-4 são como descrito em outro lugar neste documento.
[00785] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e administração sis- têmica de IL-2 induz a mais que 1,5 vez, tais como mais que 1,8 vez, 2 vezes, 2,5 vezes, 2,8 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes, 4,5 vezes ou 5 vezes, o aumento no percentual de células T de CD8 em linfonodos de drenagem de tumor 7 dias após a referida administração em com- paração com administração intratumoral de uma quantidade equimolar do mesmo PRRA de liberação controlada insolúvel em água sozinho. Entende-se que o IL-2 pode ser na forma de IL-2 livre ou não modifi- cada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2. Administra- ção do PRRA e a IL-2 pode ocorrer simultaneamente ou consecutiva com uma dada primeira, seguida por administração da segunda.
[00786] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e administração sis- têmica de IL-2 induz a mais que 1,25 vez, tais como mais que 1,5 vez, 1,7 vezes, 2 vezes, 2,2 vezes, 2,5 vezes, 3 vezes, 3,5 vezes, 4 vezes ou 5 vezes, o aumento na expressão de marcadores de memória em células T de CD8 em linfonodos de drenagem de tumor 7 dias após a referida administração em comparação com administração intratumoral de uma quantidade equimolar do mesmo PRRA de liberação controla-
da insolúvel em água sozinho. Entende-se que a IL-2 pode ser na for- ma de IL-2 livre ou não modificada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2. Administração do PRRA e a IL-2 pode ocorrer si- multaneamente ou consecutiva com uma dada primeira, seguida por administração da segunda.
[00787] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água da presente inven- ção e administração sistêmica de IL-2 induz a mais que 1,5 vez, tais como mais que 1,5 vez, 1,7 vez, 2 vezes, 2,2 vezes, 2,5 vezes, 3 ve- zes, 3,5 vezes, 4 vezes ou 5 vezes, o aumento no percentual de célu- las T de CD8 no sangue periférico 4 dias após a referida administração em comparação com tratamento com veículo sozinho ou em compara- ção com tratamento com administração intratumoral do PRRA de libe- ração controlada insolúvel em água sozinho. Entende-se que a IL-2 pode ser na forma de IL-2 livre ou não modificada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2, como descrito em outro lugar neste documento. Administração do PRRA de liberação controlada insolúvel em água da presente invenção e a IL-2 pode ocorrer simultaneamente ou consecutiva com uma dada primeira, seguida por administração da segunda.
[00788] Em certas modalidades administração intratumoral do PRRA de liberação controlada insolúvel em água e administração sis- têmica de IL-2 induz a mais que 1,5 vez, tais como mais que 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes ou 5 vezes, decréscimo no percentual de CD4 T cells em linfonodos de drenagem de tumor 7 dias após a referida adminis- tração em comparação com administração intratumoral de uma quan- tidade equimolar do mesmo PRRA de liberação controlada insolúvel em água sozinho ou de uma quantidade equimolar do mesmo IL-2 so- zinha. Entende-se que o IL-2 pode ser na forma de IL-2 livre ou não modificada ou como uma forma de liberação controlada de IL-2. Admi-
nistração do PRRA e a IL-2 pode ocorrer simultaneamente ou conse- cutiva com uma dada primeira, seguida por administração da segunda. Materiais e métodos Produtos químicos
[00789] Todos os materiais foram obtidos de vendedores comerci- ais exceto onde de outro modo indicado. Purificação por RP-HPLC:
[00790] Purificações por RP-HPLC Preparativa foram realizadas com um controlador águas 600 com um Detector de Absorvência Dual 2487 ou um sistema preparativo Agilent Infinity 1260 usando uma co- luna águas XBridge BEH300 Prep C18 10 µm, 150 x 30 mm como fase estacionária. Produtos foram detectados a 215 nm ou 320 nm. Cromatografia Flash:
[00791] Purificações por cromatografia rápida foram realizadas em um sistema Isolera One ou um sistema Isolera Four de Biotage AB, Suécia, usando cartuchos de sílica Biotage KP-Sil. Produtos foram de- tectados a 215 nm, 254 nm ou 280 nm. Purificação RP-LPLC:
[00792] Purificações por cromatografia RP de baixa pressão foram realizadas em um sistema Isotera One ou um sistema Isolera Four de Biotage AB, Suécia, usando cartuchos Biotage SNAP C18. Produtos foram detectados a 215 nm. Métodos Analíticos Análise UPLC-MS Analítica:
[00793] LC de Ultra Desempenho Analítico (UPLC)-MS foi realizado em um Sistema águas Acquity ou um Agilent 1290 Infinity II equipado com uma Coluna águas BEH300 C18 (2,1 x 50 mm, tamanho de partí- cula de 1,7 µm ou 2,1x100 mm, tamanho de partícula de 1,7 µm); sol- vente A: água contendo 0,05% de TFA (v/v), solvente B: acetonitrila contendo 0,04% TFA (v/v) acoplado a um águas Micromass ZQ ou acoplado a um Agilent Single Quad MS system. Determinação do teor de amina nas contas de hidrogel de PEG:
[00794] O teor do grupo amino do hidrogel de PEG foi determinado por conjugação de um Fmoc-aminoácido aos grupos amino no hidrogel e subsequente determinação de Fmoc como descrito por Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206. Determinação do teor de Resiquimod conjugado em suspensões de hidrogel
[00795] O teor de resiquimod de uma suspensão de hidrogel foi de- terminado por incubação de uma amostra da suspensão de hidrogel com um volume igual de NaOH a 1M a 37 °C por 16 a 20 horas. Após ajuste do pH com HCl a 1 M, o teor de Resiquimod foi determinado por HPLC (detecção a 320 nm) com uma curva de calibração obtida de pelo menos 4 padrões de calibração diferentes. Exemplo 1: Síntese de reagente ligante 6 Etapa 1:
[00796] Em um frasco de base redonda de 250 mL, ácido 3,6,9- trioxaundecanodioico (9,45 g; 29,79 mmol; 10,01 eq.) e cloridrato de glicina benzil éster (600,00 mg; 2,98 mmol; 1,00 eq.) foram dissolvidos em diclorometano anidroso (50,00 mL). HOSu (858.20 mg; 7,46 mmol; 2,51 eq.) e EDC (1,15 g; 5,98 mmol; 2,01 eq.) foram adicionados, re- sultando em uma mistura turva que se tornou clara após adição de DI- PEA (4,16 mL; 23,80 mmol; 8,00 eq.). a solução foi agitada em tempe-
ratura ambiente durante 3,5 horas.
[00797] O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em ace- tonitrila/água 1:1 (v/v, 0,1% de TFA, 10 mL). O produto bruto foi purifi- cado por RP-LPLC usando um gradiente (10 a 35 %) de acetonitrila (0,1 % de TFA) em água (0,1 % de TFA). Frações de produto foram agrupadas e liofilizadas. Rendimento: 1,07 g (97,36 %) de um óleo incolor m/z = 370,40 [M+H]+ Etapa 2:
[00798] Composto 1 (525,30 mg; 1,42 mmol; 1,00 eq.) e PyBOP (740,08 mg; 1,42 mmol; 1,00 eq.) foram dissolvidos em DMF anidroso (5,00 mL). cloridrato de terc-butiléster de β-Alanina (258.35 mg; 1,42 mmol; 1,00 eq.) e DIPEA (496,77 µL; 2,84 mmol; 2,00 eq.) foram adici- onados sucessivamente, e a solução foi agitada em temperatura am- biente durante 4,5 horas. A reação foi saciada pela adição de HCl a 1N (2,2 mL). A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com HCl a 0,1 N (3 x 50 mL), NaHCO3 saturado aquoso (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e o solven- te foi evaporado. O produto bruto obtido desta maneira foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica usando um gradiente (10 a 100 %) de acetonitrila em DCM. Frações de produto foram agrupadas, concentradas sob pressão reduzida e secadas sob vácuo. Rendimento: 495,10 mg (70,11 %) de um óleo incolor m/z = 497,49 [M+H]+ Etapa 3:
[00799] O composto 2 (495,10 mg; 1,00 mmol; 1,00 eq.) foi dissol- vido em THF anidroso (10,00 mL). Paládio sobre carvão vegetal ativa- do (10 % em peso, 21,22 mg; 0,20 mmol; 0,20 eq.) foi adicionado à solução, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi secado sob vácuo. 354 mg do resíduo foram submetidos à purificação por RP-HPLC Preparativa usando um gradiente (0 a 50 %) de acetonitrila (0,1 % de TFA) em água (0,1 % de TFA). Frações de produto foram agrupadas e liofilizadas. Rendimento: 307,00 mg de um óleo incolor m/z = 407,44 [M+H]+ Etapa 4: Acoplamento a Resiquimod
OH N O N N O O O HN O O N O N O
O H H 5
[00800] Resiquimod 4 (32,50 mg; 103,38 µmol; 1,00 eq.) foi adicio- nado a uma solução de reagente ligante 3 protegido (76,00 mg; 186,99 µmol; 1,80 eq.) em DMF anidroso (0,40 mL). PyBOP (98,00 mg; 188,32 µmol; 1,81 eq.) e DIPEA (160,00 µL; 918,58 µmol; 8,84 eq.) foram adicionados. Após 18 horas em temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com AcOH (160 µL) e 2 mL de tampão de fosfato a 30 mM (pH 8,2) que continha 20% de acetonitrila foram adicionados, resultando em aprox. 2,7 mL de solução de produto bru- to. O produo foi purificado por RP-HPLC Preparativa usando um gradi- ente (25-45 %) de acetonitrila em tampão de fosfato de sodio a 30 mM (pH 8.2). Frações de produto foram agrupadas e transferidas em um funil de separação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (60 ml, 30 ml, 30 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, concentradas sob pressão reduzida e secadas sob vácuo. Rendimento: 61,4 mg (84 %). m/z = 703,65 [M+H]+ Etapa 5: Desproteção
[00801] O Composto 5 (64,00 mg; 0,09 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvi- do em diclorometano anidroso (2,00 mL) e ácido trifluoroacético (2,00 mL). Após 2 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado 1 mL de 30 mM pH 8,2 tampão de acetato contendo 20 % de acetonitrila. A emulsão resultante foi purifi- cada por RP-HPLC preparativa usando um gradiente (5 a 50 %) de acetonitrila em água. As frações agrupadas foram liofilizadas. O resí- duo (43,7 mg, 74 %) foi dissolvido em DMF anidroso (2,18 mL) para resultar em uma solução com um teor de 21,8 mg/ml. Rendimento: 43,7 mg (74 %) m/z = 647,59 [M+H]+ Exemplo 2: Síntese de contas de hidrogel de PEG contendo gru- pos amino livres (0,075 mmol/g) Etapa 1: Síntese de reagente de cadeia principal 7
[00802] O reagente de cadeia principal 7 foi sintetizado como Sal de HCl usando Blocos de construção de L-lisina, analogamente a um pro- cedimento descrito anteriormente (WO 2013/053856, exemplo 1, o composto 1g aqui): * 8 HCl n ~ 28 7 4 Etapa 2: Polimerização
TMEDA DMSO/n-heptano H2N-hidrogel
[00803] Um reator cilíndrico de 250 mL com saída na base, diâme- tro 60 mm, equipado com defletores, foi carregado com uma emulsão de CithrolTM DPHS (0,4 g) em heptano (80 mL). O teor do reator foi agitado com uma agitadora de lâmina de arremesso, diâmetro 45 mm, a 460 rpm, em temperatura ambiente. Uma solução de disucinimidil- glutarato de PEG, 1 kDa 8 (Innochemie, 4.290 mg) e reagente de ca- deia principal 7 (2000 mg) em DMSO (38.6 g) foi adicionada ao reator e agitada por 10 min para formar uma emulsão. TMEDA (8,9 mL) foi adicionado para realizar a polimerização e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ácido acético (13,7 mL) foi adicionado enquanto agitando. Após 10 minutos, uma solução de clo- reto de sódio (15% em peso, 100 mL) foi adicionado sob agitação. Após 10 minutos, a agitadora foi paralizada, e as fazes foram deixadas separar. Após 95 min, a fase aquosa contendo as contas de hidrogel de PEG foi drenada.
[00804] Para fracionamento do tamanho da conta, a suspensão de água-hidrogel foi diluída com etanol (40 mL) e peneirada úmida em peneiras de aço inoxidavel de 125, 100, 75, 63, e 50 μm (abertura da malha), diâmetro 200 mm usando uma máquina de peneiração durante 15 minutos. Amplitude de peneiração foi de 1,5 mm, fluxo líquido foi de 250 mL/min. Água (4000 mL) foi usada como o líquido para peneira- ção umida. Contas de hidrogel foram colhidas das peneiras em tubos Falcon de 50 mL usando 20% etanol em água. Após centrifugação a
5000 rpm por 1 minuto, o rendimento da suspensão foi observado (ve- ja abaixo). As frações foram preparadas. Lavagem por centrifugação a 5000 rpm, 1 min, foi realizada 3x com 0,1% de AcOH, em seguida com EtOH até que não fosse mais observada redução do volume. As fra- ções foram transferidas em seringas individuais com filtro PE e seca- das durante 3 dias a < 1mbar. O teor de amina do hidrogel foi determi- nado de material seco. Rendimento: 63 µm de fração da peneira: ≈ 15 mL de suspensão, 1493 mg após secagem 75 µm de fração da peneira: ≈ 15 mL de suspensão, 1433 mg após secagem Teor de amina: 0,075 mmol/g Exemplo 3: Síntese de contas de hidrogel de PEG contendo gru- pos amino livres (0,11 a 0,5 mmol/g)
TMEDA DMSO/n-heptano H2N-hidrogel
[00805] Hidrogéis de reagente 7 e 10 (veja WO 2011/012715 Al, exemplo 2, o composto 2d) foram preparados de acordo com um pro- cedimento descrito no WO 2011/012715 Al, exemplo 3.
[00806] Hidrogel 11a foi sintetizado de 1398 mg de reagente 7 e 4473 mg de reagente 10 em 36,2 g de DMSO. A carga de amina resul- tante foi de 0,151 mmol/g.
[00807] Hidrogel 11b foi sintetizado de 3,40 g de reagente 7 e 8,91 g de reagente 10 em 75,6 g de DMSO. A carga de amina resultante foi de 0,296 mmol/g.
Exemplo 4: Acetilação de hidrogéis H2N-hidrogel HN-hidrogel
[00808] Hidrogel 9 (3,184 g, 0,239 mmol) foi carregado em uma se- ringa de 50 mL equipada com uma frita de PE e lavada 3x com a 1% (v/v) solução de DIPEA em DMF anidroso. Uma solução de anidrido acético (0,45 mL; 4,77 mmol; 20,00 eq.) e DIPEA, (0,83 mL; 4,77 mmol; 20,00 eq.) em DMF anidroso (38,18 mL) foi extraída para dentro da seringa, a seringa foi fechada com uma tampa esteril e agitada por 1 hora a 1000 rpm em temperatura ambiente. O solvente foi expelido, e a seringa foi lavada 10x com DMF anidroso, e 10x com etanol. O vo- lume do hidrogel inchado após expelir o etanol foi de 11 mL. O hidro- gel resultante foi secado sob vácuo. Sob condições estéreis, hidrogel Ac-9 (2.98 g; 1,00 eq.) foi transferido para dentro de um tubo Falcon de 50 ml. Tampão de formulação (30 mL) foi adicionado, e o tubo Fal- con foi agitado por 30 min em uma agitadora até uma suspensão ho- mogêne ter se formado.
[00809] Em um procedimento análogo, hidrogel 11a foi acetilado para produzir Ac-11a, e hidrogel 11b foi acetilado para produzir Ac- 11b. Exemplo 5: Carga de Composto 6 em Hidrogéis H2N-hidrogel
N-hidrogel
H
[00810] Sob condições estéreis, hidrogel 9 (457,00 mg; 34,28 µmol; 1,00 eq.) foi pesado em uma seringa de 20 mL equipada com uma frita de PE. O hidrogel foi inchado por aspiração de DMFanidroso (1% de DIPEA, 10 mL) na seringa, a seringa foi agitada manualmente por 1 minuto e o solvente foi expelido. Este procedimento foi repetido três vezes. Uma solução de composto 6 em DMF (2,00 mL; 21,80 mg/mL; 67,42 µmol; 1,97 eq.) e DIPEA (35,82 µL; 205,66 µmol; 6,00 eq.) foram misturados e aspirado para dentro da seringa contendo o hidrogel, se- guido por uma solução de PyBOP (35,67 mg; 68,55 µmol; 2,00 eq.) em DMF anidroso (1,00 mL). Ar foi aspirado par dentro da seringa para drenar a cânula e a frit. A seringa foi agitada por 3,5 horas em tempe- ratura ambiente. A solução foi expelida. O hidrogel foi lavado com DMF (10 x 10 mL), água livre de pirogênio, estéril (10 x 10 mL) e tam- pão de formulação (10 x 10 mL). Apósa última etapa de lavagem, aprox. 10 mL de tampão foram aspirados para dentro da seringa. A seringa foi fechada com uma rolha estéril e incubada a 37°C por 1 ho- ra. A rolha foi expelida, e o hidrogel foi lavado com tampão de formula- ção (10 x 10 mL). O êmbolo foi removido, e a suspensão foi transferida para dentro de um tubo Falcon de 50 ml. O sobrenadante tampão foi removido, resultando em uma suspensão com um volume final de aprox. 6 mL. O teor de Resiquimod do hidrogel resultante 12 foi de aprox. 1,5 mg de resiquimod eq./mL. Em um procedimento análogo, o composto 6 foi carregado em hidrogel 11a para produzir o hidrogel 12a com uma carga de resiquimod de aprox. 1,9 mg de resiquimod eq./mL.
[00811] Em um procedimento análogo, o composto 6 foi carregado em hidrogel 11b para produzir o hidrogel 12b com uma carga de resi- quimod de aprox. 4,9 mg de resiquimod eq./mL.
[00812] Em um procedimento análogo, o composto 6 foi carregado em hidrogel 11a para produzir o hidrogel 12c com uma carga de resi- quimod de aprox. 2,7 mg de resiquimod eq./mL. Exemplo 6: Ajuste de Dose
[00813] Sob condições estéreis, suspensão de hidrogel Ac-9 (11,23 mL) foi combinada com suspensão de hidrogel 12 (1,52 mg de resi- quimod eq./mL; 4,57 mL) em um tubo Falcon de 50 mL estéril. O hi- drogel combinado foi homogeneizado centrifugando lentamente o tubo Falcon por 5 minutos. O teor da suspensão resultante de hidrogel foi de 0,376 mg de resiquimod eq./mL.
[00814] Em um procedimento análogo, as seguintes suspensões de hidrogel foram preparadas de componentes carregados de acetilado e resiquimod. Composto Hidrogel Hidrogel de Teor de resiquimod em tampão acetilado resiquimod suspensão de hidrogel 13a Ac-9 12 92 µg eq./mL PBST 13b Ac-11a 12a 119 µg eq./mL PBST 13c Ac-9 12 376 µg eq./mL PBST 13d Ac-11b 12b 103 µg eq./mL PTP 13e Ac-11b 12b 410 µg eq./mL PTP 13f Ac-11b 12b 1649 µg eq./mL PTP 13g Ac-11b 12b 4040 µg eq./mL PTP 13h Ac-11b 12b 4321 μg eq./mL PTP 13i Ac-11a 12c 226 µg eq./mL PTP
Exemplo 7: Carga de composto 6 em hidrogel com subsequente acetilação H2N-hidrogel N-hidrogel
H
[00815] Hidrogel 11a (200 mg; 0,03 mmol) foi pesado em uma se- ringa de 10 mL equipada com uma frita de PE. O hidrogel foi inchada por aspiração de DMF anidroso (1% DIPEA, 3 mL) na seringa, a serin- ga foi agitada manualmente por 1 minuto e o solvente foi expelido. Es- te procedimento foi repetido três vezes.
[00816] Uma solução de composto 6 (7,76 mg, 12,0 µmol, 1,0 eq), PyBOP (7,5 mg, 14,4 µmol, 1,2 eq) e DIPEA (16,8 µL; 96 µmol; 8 eq) em DMF (3 mL) foi adicionada ao hidrogel, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após conclusão da reação, o hidrogel foi lavado com DMF (10 x 5 mL).
[00817] Uma solução de anidrido acético (60 µL; 0,63 mmol) e DI- PEA (110 µL; 0,63 mmol) em DMF (2,83 mL) foi aspirada para dentro da seringa, e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O sobrenadante foi expelido e o hidrogel foi lavado com DMF (10 x 3 mL), água (10 x 3 mL), EtOH (10 x 3 mL) e secadas sob vácuo.
[00818] O teor de Resiquimod do hidrogel resultante 14 foi 17,4 mg/g.
Exemplo 8: Liberação de Resiquimod de hidrogel 14
[00819] A suspensão de hidrogel 14 (0,23 % p/p) em pH 7.4, tam- pão de fosfato foi incubado a 37 °C. Durante o curso de 33 d, amostras do sobrenadante foram retiradas e o teor de Resiquimod foi determi- nado por UPLC com uma curva de calibração. Análise de regressão não linear das concentrações obtidas resultou em uma meia-vida de liberação de 15,3 d. Exemplo 9: Preparação de profármaco de polímero de muteína de IL-2 polarizada Etapa 1: Preparação de muteína 15 de IL-2 protegida por cisteína
[00820] IL-2 variant (mutein) foi feita por encomenda e obtida de um fornecedor externo onde expressão das proteínas foi realizada de E. coli seguida por estratégias de purificação padrão conhecidas por al- guém versado na técnica. As seguintes proteínas foram preparadas 15: PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTC*MLT
FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR
PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT (SEQ ID NO:1; cisteína marcada com "*" é conectada a uma cisteína livre por meio de uma ligação de dissulfeto) Etapa 2: Preparação de profármaco 16 de polímero de mutaína de IL-2 polarizada
[00821] 23,2 mg de TCEP (cloridrato de Tris(2-carboxetil)fosfina) foram dissolvidos em 1,62 mL de PBS (salina tamponada por fosfato) pH 7,4 para fornecer uma solução a 50 mM. Nenhum ajuste do pH foi realizado.
[00822] 45,2 mL de 15 formulado a 1,8 mg/mL em PBS, 10% de glicerina, pH approx. 9, foram misturados com 13,6 mL de osfato de sódio a 0,5 M, pH 7,4, em seguida 710 µL da solução de TCEP foram adicionados. A amostra foi incubada em temperatura ambiente por 30 minutos.
[00823] Subsequentemente, 5,5 mL de 5 mM 5 kDa PEG maleimida (Sunbright ME-050MA, CAS 883993-35-9, NOF Europe N.V., Grobbendonk, Bélgica) em PBS, pH 7,4 (5 mol. eq.) foram adicionados à solução de reação. Após incubação em temperatura ambiente por 10 minutos, a formação de conjugados foi confirmada por cromatografia por exclusão de tamanho analítica.
[00824] O tampão da mistura de conjugação foi trocado para borato 100 mM, pH 9,0 usando um sistema Aekta equipado com uma coluna HiPrep Desalting 26/10. A amostra foi incubada a 25 °C durante a noi- te, em seguida concentrada a 5,3 mg / mL usando Amicon Ultra-15, filtros de centrifugação Ultracel 3 K (Merck Millipore). 0,847g de rea- gente ligante a 40 kDa de mPEG (conforme descrito na patente WO 2016079114 exemplo 2) foram dissolvidos em 9,75 mL água para for- necer a solução mãe de 2,1 * 10-3 mol / L. A solução foi armazenada em gelo.
[00825] 12,9 mL da solução de proteína foram diluídos para 4 mg / mL pela adição de borato 100 mM, pH 9,0, em seguida 8,4 mL da so- lução mãe do reagente ligante mPEG de 40 kDa resfriados foram adi- cionados (correspondendo a 4 eq. mol. com relação à proteína). A mis- tura de conjugação foi colocada em um banho de água a 14 °C por 2 horas. O pH foi deslocado para pH 4 pela adição de 8,4 mL de água e 33,5 mL de acetato de sódio 200 mM, pH 3,6 seguido por uma incuba- ção a 25 °C durante a noite.
[00826] O conjugado com um único ligante mPEG de 40 kDa ligado (mono-conjugado) foi isolado da mistura de reação usando uma resina MMC HiScreen Capto (dimensão da coluna: 0,77 x 10 cm) conectada a um sistema Aekta. Uma taxa de fluxo de 1,2 mL / min e um gradiente linear de ácido sucínico a 10 mM, pH 5,5 a 80% de ácido sucínico a 10 mM, NaCl a 1 M, pH 5,5 em 12 volumes de coluna foi aplicada para todos os três ciclos. As frações contendo principalmente mono-
conjugado foram identificadas por cromatografia analítica por exclusão de tamanho. O teor de sal de cada fração foi ajustado para 150 mM pela adição de ácido sucínico a 10 mM, NaCl a 1 M, pH 5,5, em segui- da as frações foram reunidas e concentradas a 2,8 mg/mL em filtros Amicon Ultra-15, Ultracel 10 K ( Merck Millipore).
[00827] A solução concentrada (8,1 mL) foi diluída com 0,4 mL de ácido sucínico a 10 mM, NaCl a 150 mM, Tween 20 1%, pH 5,5 e 14,4 mL de ácido sucínico 10 mM, NaCl a 150 mM, Tween 20 a 0,05%, pH 5,5 para uma concentração final de 1 mg/mL. A amostra final foi filtra- da através de uma membrana filtrante de PVDF de 0,22 µm. Exemplo 10: Estudo de PK in vivo
[00828] Resiquimod e hidrogéis de liberação de resiquimod foram injetados por via subcutânea em ratos e os níveis plasmáticos de resi- quimod foram observados durante o curso de 28 dias. Resiquimod 4 foi dissolvido em succinato a 10 mM, 90,0 mg/mL de diidrato de trealo- se, pH 5,0 em uma concentração de 104 µg/mL. Hidrogéis foram sus- pensos (aprox. 6% p/v) tampão PBST em pH 7,4. Ratos WISTAR ma- chos (n = 3 por grupo) receberam uma única injeção subcutânea de solução de resiquimod 4 ou hidrogéis 13a ou 13b, cada corresponden- te a uma dose de 25 µg eq. de resiquimod. Amostras de sangue foram retiradas e utilizadas para geração de plasma durante o curso de 28 dias. A concentração de resiquimod nas amostras de plasma foi quan- tificada por LC-MS/MS. Perfis de concentração plasmática foram gera- dos e analisados com o software Phoenix WinNonlin (Certara, Prince- ton, NJ, EUA). Resultados: Concentrações plasmáticas máximas, meias-vidas de eliminação ter- minal e AUCs calculadas são resumidas abaixo:
Composto Cmax [pg/mL] t1/2 AUCPred-∞ [h*pg/mL] 4 23100 1,5 h e 10 h (bifásica) 65,400 13a 281 13,6 d 74,700 13b 234 10,5 d 65,900 Exemplo 11: Eficácia antitumor in vivo
[00829] O estudo foi conduzido em camundongos BALB/C fêmeas com idade de 6 a 11 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados por via subcutânea com 3 x 105 células tumorais CT26 nos flancos esquerdo e direito. Quando os tumores a serem injetados foram desenvolvidos até um volume tumoral médio de ~ 80 mm3, os camundongos foram randomizados em coortes de tra- tamento (dia 0). No dia seguinte à randomização, os animais recebe- ram uma dose única de 20 µg de resiquimod 4 (dissolvido em 10 mM succinato, 90,0 mg/mL de diidrato de trealose, pH 5,0) ou hidrogel 13c como dose única intratumoral em um volume de injeção de 50 µL ou uma única injeção intratumoral de 50 µL de uma suspensão de Ac-9. Hidrogéis foram administrados como suspensões em tampão PBST. Após o início do tratamento, a eficácia antitumoral foi avaliada pela de- terminação dos volumes do tumor em vários pontos do tempo a partir de medições do tamanho do tumor com um compasso de calibre. Os volumes do tumor foram calculados de acordo com a fórmula: Volume do tumor = (L × W²) × 0.5 onde L é o comprimento do tumor e W a largura (ambos em mm). Os camundongos foram removidos do estudo uma vez que os tumores ficaram com mais que 1.500 mm3.
Resultados: Volumes absolutos do tumor Dias após o tratamento Grupo 0 2 4 7 9 11 14 Média 89,01 125,62 151,98 449,94 792,78 1065,45 1402,37 (mm3) Ac-9 SEM 3,65 7,52 11,88 43,28 74,31 91,43 100,91 (mm3) N 10 10 10 10 10 10 6 Média 88,82 108,44 128,42 316,07 549,72 957,90 1220,96 (mm3) 4 SEM 3,48 5,34 8,69 49,35 56,21 125,30 137,76 (mm3) N 10 10 10 10 10 10 8 Média 88,96 123,60 141,09 215,87† 305,38†,‡ 378,04†,‡ 609,37†,‡ (mm3) 13c SEM 2,15 6,78 9,55 33,39 58,73 75,61 129,13 (mm3) N 15 15 15 15 15 15 11 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,05 vs Ac-9, ‡p<0,05 vs 4. Significância foi determinada por ANOVA bilateral seguido por múltiplas comparações usando teste post-hoc de Diferen- ças Significantes de Tukey's Honest (HSD). Exemplo 12: Indução de citocina in vivo
[00830] O estudo foi conduzido em camundongos BALB/C fêmeas com uma idade de 6 a 11 semanas no dia da inoculação do tumor. Os camundongos foram implantados por via subcutânea com 3 x 105 célu- las tumorais CT26 nos flancos esquerdo e direito. Quando os tumores a serem injetados foram desenvolvidos até um volume médio de tumor de ~ 105 mm3, os camundongos foram randomizados em coortes de tratamento (dia 0). No dia seguinte à randomização, os animais rece- beram uma dose única de 20 µg de resiquimod 4 (dissolvido em succi- nato a 10 mM, 90,0 mg/mL de di-hidrato de trealose, pH 5,0) ou hidro- gel 13c como uma dose intratumoral única em um volume de injeção de 50 µL ou uma injeção intratumoral única de 50 µL da suspensão de Ac-9. Os hidrogéis foram administrados como suspensões em tampão PBST. Amostras de sangue preservadas em K2 EDTA foram coleta- das por sangramento retro-orbital em vários pontos no tempo após a administração do fármaco e o plasma foi isolado após centrifugação a
2.000 × g por 5 minutos a 4°C e congelado. As amostras de plasma foram armazenadas a -80⁰C. O plasma foi descongelado e as amos- tras não diluídas foram avaliadas quanto aos níveis de citocina usando o 36-Plex Mouse ProcartaPlex™ Citokine Panel 1A (ThermoFisher Scientific) seguindo as recomendações do fabricante. As citocinas fo- ram medidas no Bio-Plex 200 (BioRad) seguindo as instruções do kit. Para valores de amostra abaixo ou no limite inferior de quantificação (LLOQ) do ensaio, um valor de 0,01 pg/mL foi usado na determinação das concentrações médias de citocinas. Resultados: Níveis de citocina plasmática IFNγ Horas após o tratamento Grupo 1 3 6 10 24 Média (pg/mL) 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 Ac-9 SEM (pg/mL) 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 4,04 15,49†,‡ 40,72†,‡ 28,19†,‡ 2,38 4 SEM (pg/mL) 0,45 6,64 3,49 4,50 1,21 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 0,01 0,49 2,76 4,51 2,10 13c SEM (pg/mL) 0,00 0,48 1,42 0,87 0,37 N 3 3 3 3 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,0002 vs Ac-9, ‡p<0,0002 vs 13c. Significância foi determinada por ANOVA bi- lateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de
Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). IL-6 Horas após o tratamento Grupo 1 3 6 10 24 Média (pg/mL) 40, 31 25, 68 4, 86 14, 93 57, 67 Ac-9 SEM (pg/mL) 12, 13 15, 78 4, 85 4,55 12, 86 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 3618, 1739, 88, 59 154,51 44, 71 87†,‡ 75†,‡ 4 SEM (pg/mL) 146, 11 360,03 16, 66 69, 39 28, 80 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 52, 18 141, 69 80, 47 71, 58 270,01 13c SEM (pg/mL) 18, 14 55, 52 11, 99 22, 72 96, 47 N 3 3 3 3 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,0001 vs Ac-9, ‡p<0,0001 vs 13c.
Significância foi determinada por ANOVA bi- lateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). CCL2 / MCP-1 Horas após o tratamento Grupo 1 3 6 10 24 Média (pg/mL) 17,81 38,01 23,18 39,77 50,04 Ac-9 SEM (pg/mL) 10,94 10,74 1,02 8,97 19,42 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 357,83 4230,35 1039,17 847,07† 92,58 †,‡ †,‡ 4 SEM (pg/mL) 80,35 147,36 279,41 182,24 1,59 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 62,28 282,21 309,21 508,54† 237,05 † 13c SEM (pg/mL) 21,46 114,89 108,22 71,83 6,31 N 3 3 3 3 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra †p<0,0001 vs
Ac-9, ‡p<0,0001 vs 13c, ††p < 0,02 vs Ac-9. Significância foi determi- nada por ANOVA bilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). TNFα Horas após o tratamento Grupo 1 3 6 10 24 Média (pg/mL) 2,29 1,93 4,73 1,36 2,11 Ac-9 SEM (pg/mL) 2,28 1,92 0,25 1,35 2,10 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 830,84 136,25 35,49 43,32 9,74 4 SEM (pg/mL) 99,38†,‡ 17,86†,‡ 1,05 14,06 2,14 N 3 3 3 3 3 Média (pg/mL) 7,34 27,00 26,46 13,78 19,70 13c SEM (pg/mL) 0,80 4,31 8,56 3,21 0,99 N 3 3 3 3 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,004 vs Ac-9, ‡p<0,02 vs 13c. Significância foi determinada por ANOVA bilate- ral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Dife- renças Significantes de Tukey's Honest (HSD). Exemplo 13: Escalonamento de dose in vivo, perfil de citocina e quimiocina de tumor, e estudo de eficácia de tumor
[00831] O estudo foi conduzido em camundongos BALB/C fêmeas com idade de 6 a 11 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados com 3 x 105 células tumorais CT26 no flanco direito. quando os tumores cresceram até um volume médio de tumor de ~ 115 mm3, os camundongos foram randomizados em coor- tes de tratamento (dia 0). No dia seguinte à randomização, os animais receberam 13g, 13f, 13e, ou 13d como uma dose única intratumoral em um volume de injeção de 50 µL ou uma única injeção intratumoral de 50 µL de uma suspensão de Ac-11b. Hidrogéis foram administrados como suspensões em tampão PTP. Após o início do tratamento, a efi-
cácia antitumoral foi avaliada pela determinação dos volumes do tumor em vários pontos do tempo a partir de medições do tamanho do tumor com um compasso.
Os volumes do tumor foram calculados de acordo com a fórmula: Volume do tumor = (L × W²) × 0,5 onde L é o comprimento do tumor e W a largura (ambos em mm). No mesmo dia das medições do tumor, os camundongos foram pesados para o peso corporal absoluto.
Em pontos de tempo definidos (6 horas, 3 dias, e 7 dias após o início do tratamento) , 2 a 3 camundongos por Grupo foram sacrificados e os tumores foram colhidos e congelados enquanto o plasma era preparado após a retirada do sangue.
O plas- ma também foi gerado para todos os camundongos que foram retira- dos do estudo quando os critérios de terminação foram alcançados.
A concentração de resiquimod nas amostras de plasma foi quantificada por LC-MS/MS.
Os parâmetros de PK do soro para animais que rece- beram 13e ou 13d foram analisados usando o método não comparti- mentado (NCA) usando Phoenix 64 (Versão 8). Tumores congelados foram cortados em pedaços de aproximadamente 0,3 a 0,8 mm de comprimento, em seguida mecanicamente homogeneizados via almo- fariz e pilão enquanto mantido congelado.
Para avaliação das proteí- nas tumorais citocina e quimiocina, uma alíquota de tumor homogenei- zado foi lisada em 400 μL de tampão de lise celular ProcartaPlex (ThermoFisher Scientific) para cada 50 mg de tecido.
As amostras fo- ram sonicadas para facilitar a lise do tumor.
Os lisados foram centrifu- gados a 30.000 G por 20 minutos a 4⁰C, e os sobrenadantes foram colhidos.
As concentrações de proteína foram medidas usando o kit Bio-Rad DC Protein Assay (Bio-Rad) seguindo as recomendações do fabricante.
As amostras foram diluídas com PBS para uma concentra- ção de proteína de 5,5 mg de proteína / mL. 25 μL de amostras de concentração ajustada foram em seguida avaliados para os níveis de quimiocina e citoquina usando o 36-Plex Mouse ProcartaPlex Citokine Panel 1A (ThermoFisher Scientific) seguindo as recomendações do fabricante.
As citocinas foram medidas no Bio-Plex 200 (Bio-Rad) se- guindo as instruções do kit.
Para valores de amostra abaixo ou no limi- te inferior de quantificação (LLOQ) do ensaio, um valor de 0,01 pg/mL foi usado na determinação das concentrações de citocina médias.
As alterações de dobras foram determinadas dividindo as concentrações de citocina Média de amostras tratadas pela concentração de citocina médias de amostras tratadas com Ac-11b em cada ponto de tempo.
Para avaliação da expressão do gene tumoral citocina e quimiocina, o RNA foi isolado de uma alíquota de tumor homogeneizado usando o kit de isolamento mirVana miRNA (Ambion) seguindo as recomenda- ções do fabricante.
Após a primeira etapa de lavagem da coluna, o DNA foi digerido diretamente na coluna usando o Conjunto de DNase livre de RNase (Qiagen) seguindo as recomendações do fabricante.
O RNA foi eluído com água livre de RNase.
As concentrações de RNA foram medidas usando um NanoDrop (ThermoFisher) e em seguida ajustadas para 215 a 250 ng/mL com água livre de RNase.
A qualida- de do RNA foi avaliada usando um Bioanalyzer (Agilent). A integridade do RNA foi confirmada como de alta qualidade (RIN entre 6,5 a 10). 1 μg de RNA foi transcrito reversamente para cDNA usando o kit de transcriptase reversa M-MLV (ThermoFisher). A transcrição reversa foi realizada usando iniciadores aleatórios, mistura de dNTP 10 mM e ini- bidor de RNase (Promega). A transcrição reversa foi realizada com as seguintes etapas térmicas: 65⁰C por 5 minutos, 4⁰C por 5 minutos, 25⁰C por 10 minutos, 4⁰C por 5 minutos, 37⁰C por 50 minutos, 42⁰C por 10 minutos. 25 ng de cDNA foram usados para PCR quantitativo usando o kit KAPA SYBR FAST qPCRMaster Mix (2X) (Kapa Biosys- tems) seguindo as recomendações do fabricante.
Iniciadores usados para as reações de qPCR são como segue:
Gene Sequência Dianteira Sequência Reversa Ubb GTCTGAGGGGTGGCTATTAA GCTTACCATGCAACAAAACC (SEQ ID NO:2) (SEQ ID NO:3) Ccl2 CAGCTCTCTCTTCCTCCACC TGGGATCATCTTGCTGGTGA (SEQ ID NO:4) (SEQ ID NO:5) Ccl3 CCAGCCAGGTGTCATTTTCC AGGCATTCAGTTCCAGGTCA (SEQ ID NO:6) (SEQ ID NO:7) Ccl4 TCTGTGCTAACCCCAGTGAG CTCTCCTGAAGTGGCTCCTC (SEQ ID NO:8) (SEQ ID NO:9) Ccl5 TGCCAACCCAGAGAAGAAGT AGATGCCCATTTTCCCAGGA (SEQ ID NO:10) (SEQ ID NO:11) Csf2 CTGCGTAATGAGCCAGGAAC TCTCTCGTTTGTCTTCCGCT (SEQ ID NO:12) (SEQ ID NO:13) Cxcl1 TTGTATGGTCAACACGCACG ACGAGACCAGGAGAAACAG (SEQ ID NO:14) G (SEQ ID NO:15) Cxcl2 CTACATCCCACCCACACAGT TGTTCTACTCTCCTCGGTGC (SEQ ID NO:16) (SEQ ID NO:17) Cxcl10 GCCGTCATTTTCTGCCTCAT GATAGGCTCGCAGGGATGAT (SEQ ID NO:18) (SEQ ID NO:19) Il1b ACTCATTGTGGCTGTGGAGA TTGTTCATCTCGGAGCCTGT (SEQ ID NO:20) (SEQ ID NO:21) Il6 TTCTTGGGACTGATGCTGGT CAGGTCTGTTGGGAGTGGTA (SEQ ID NO:22) (SEQ ID NO:23) Il10 ACCTGGTAGAAGTGATGCCC AGGGTCTTCAGCTTCTCACC (SEQ ID NO:24) (SEQ ID NO:25) Il18 GGACACTTTCTTGCTTGCCA ACCCTCCCCACCTAACTTTG (SEQ ID NO:26) (SEQ ID NO:27) Tnf TGAGGTCAATCTGCCCAAGT GGGGTCAGAGTAAAGGGGT (SEQ ID NO:28) C (SEQ ID NO:29)
[00832] Limiares de ciclo (CT) foram coletados usando um sistema StepOnePlus Real-Time PCR (Applied Biosystems). Ubb foi usado como um gene de controle não destrutivo. Os dados são relatados como a média dos valores 2 ^ ΔΔCT para cada tratamento. Os valores 2^ΔΔCT foram calculados com a seguinte fórmula:
2^ΔΔCT = 2^-(ΔCT(tratado)-ΔCT(não tratado))
[00833] ΔCT(tratado) = CT(tratado)-CT(não destrutivo tratado) onde CT(tratado) = CT do gene de interesse de uma replica da amostra no grupo de tratamento em um determinado ponto do tempo e CT (não destrutivo tratado) = CT do gene não destrutivo de UBB da mesma ré- plica da amostra no mesmo grupo de tratamento no mesmo ponto do tempo.
[00834] ΔCT(não tratado) = CT(Ac-11b)-CT(Ac-11b não destrutivo) onde CT(Ac-11b) = média das CTs das 3 amostras Ac-11b no mesmo ponto do tempo como o comparador CT(tratado) e CT(Ac-11b não destrutivo) = média de CTs do gene não destrutivo UBB das 3 amos- tras Ac-11b do mesmo ponto do tempo. Resultados: Volumes de tumor absolutos (mm3) Dias após o tratamento Grupo 0 3 6 8 10 Média (mm3) 113,58 354,04 516,60 885,98 852,10 Ac-11b SEM (mm3) 6,66 34,52 61,18 101,23 81,08 N 17 14 11 11 8 Média (mm3) 114,19 359,94 497,52 639,44† 795,98 13d SEM (mm3) 6,37 20,55 33,21 50,47 117,89 N 17 14 11 11 8 Média (mm3) 114,03 319,01 367,39 518,55† 587,11† 13e SEM (mm3) 6,17 29,95 48,16 68,48 79,87 N 17 14 11 11 8 Média (mm3) 113,93 309,38 352,56 458,16† 585,91† 13f SEM (mm3) 6,10 24,91 47,46 60,90 72,34 N 17 13 9 9 7 Média (mm3) 114,17 240,09 287,44†,‡ 369,03†,‡ 411,80†,‡ 13g SEM (mm3) 5,67 20,63 52,27 73,29 94,97 N 17 14 10 9 7 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,01 vs Ac-11b, ‡p<0,02 vs 13d. Significância foi determinada por ANOVA bi-
lateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). Peso corporal absoluto (g) Dias após o tratamento Grupo 0 3 6 8 10 Média (g) 17,86 18,25 18,76 19,28 19,10 Ac-11b SEM (g) 0,29 0,30 0,42 0,46 0,50 N 17 14 11 11 8 Média (g) 17,82 18,08 18,73 19,29 19,41 13d SEM (g) 0,27 0,26 0,30 0,30 0,42 N 17 14 11 11 8 Média (g) 18,23 18,14 18,59 19,06 19,11 13e SEM (g) 0,28 0,30 0,35 0,33 0,45 N 17 14 11 11 8 Média (g) 17,97 17,85 18,23 18,39 18,57 13f SEM (g) 0,30 0,29 0,40 0,41 0,47 N 17 13 10 9 7 Média (g) 18,04 17,39 18,34 19,02 18,96 13g SEM (g) 0,21 0,27 0,28 0,40 0,40 N 17 14 11 9 7 Concentração de Resiquimod em amostras de plasma Tempo (dias) 0,25 3 7 9 12 14 16 Grupo Resiquimod (pg/mL) 13d Média 55,6 122 81,5 67,5 19,9 57 ND SD 8,1 59 23 NC NC 8,5 ND N 3 3 3 1 1 3 ND CV% 14,6 48,2 27,9 NC NC 14,9 ND 13e Média 216 383 319 160 155 ND 127 SD 75 230 63 NC 39 ND NC N 3 3 3 1 2 ND 1 CV% 34,9 59,7 19,7 NC 25,5 ND NC
SD = desvio padrão, CV% = coeficiente de variação, N = tamanho da amostra, NC = não calculável, ND = não determinado Parâmetros PK calculados Dose Média Cmax(pg/ml) Média AUC(ng,h/ml) MRT(horas) 13d 122 (pg/mL) 35,4 287 13e 383 (pg/ml) 120,4 280 MRT: Tempo de Residência Médio Estimado; Concentração Plasmáti- ca Sob a Área Estimada - Perfil de Tempo, Cmax: Concentração Plasmática Máxima Estimada Níveis de Citocina de Lisado de Tumor CXCL1 / GROα / KC Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 332,60 640,50 727,60 SEM (pg/mL) 66,37 162,20 185,10 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1270,00† 3624,00† 3339,00† SEM (pg/mL) 360,70 752,10 492,00 13e Mudança de dobra sobre 3,82 5,66 4,59 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 875,40 3924,00† 4538,00† SEM (pg/mL) 145,20 968,60 751,00 13f Mudança de dobra sobre 2,63 6,13 6,24 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 1419,00 2785,00 SEM (pg/mL) ND 335,40 989,40 13g Mudança de dobra sobre ND 2,22 3,83 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de-
terminado, NA = não aplicável; †p < 0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac-11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
IL-1β Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 30,83 23,30 17,86 SEM (pg/mL) 1,31 0,15 1,47 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 132,10 54,65 53,85† SEM (pg/mL) 35,22 10,35 3,67 13e Mudança de dobra sobre 4,28 2,35 3,02 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 119,80 64,03† 69,12† SEM (pg/mL) 26,84 7,54 8,70 13f Mudança de dobra sobre 3,89 2,75 3,87 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 56,54 59,42† SEM (pg/mL) ND 10,20 16,10 13g Mudança de dobra sobre ND 2,43 3,33 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac-
11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
IL-6 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 59,01 86,57 100,10 SEM (pg/mL) 1,71 19,11 18,59 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 755,40 270,60 286,10† SEM (pg/mL) 301,20 51,04 41,06 13e Mudança de dobra sobre 12,80 3,13 2,86 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 744,10 523,60† 82,92 SEM (pg/mL) 136,80 159,70 17,37 13f Mudança de dobra sobre 12,61 6,05 0,83 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 128,30 99,04 SEM (pg/mL) ND 31,05 13,27 13g Mudança de dobra sobre ND 1,48 0,99 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada por ANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
CXCL10 / IP-10 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 164,10 144,40 145,40 SEM (pg/mL) 1,28 18,04 15,02 Ac-11b Mudança de dobra 1,00 1,00 1,00 sobre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 912,10† 276,80 212,70 SEM (pg/mL) 81,34 59,89 11,13 13e Mudança de dobra 5,56 1,92 1,46 sobre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 950,00† 390,20† 197,80 SEM (pg/mL) 104,00 86,74 10,13 13f Mudança de dobra 5,79 2,70 1,36 sobre Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 426,40† 225,70 SEM (pg/mL) ND 43,68 54,55 13g Mudança de dobra ND 2,95 1,55 sobre Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
CCL2 / MCP-1 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 1682,00 1619,00 1763,00 SEM (pg/mL) 89,34 98,08 136,10 Ac-11b Mudança de dobra so- 1,00 1,00 1,00 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 3470,00 2738,00† 2690,00† SEM (pg/mL) 533,60 185,80 260,40 13e Mudança de dobra so- 2,06 1,69 1,53 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 3746,00 2891,00† 2603,00 SEM (pg/mL) 767,80 93,48 74,97 13f Mudança de dobra so- 2,23 1,79 1,48 bre Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 2658,00† 2457,00 SEM (pg/mL) ND 148,30 103,70 13g Mudança de dobra so- ND 1,64 1,39 bre Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
CCL3 / MIP-1α Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 475,30 525,20 518,50 SEM (pg/mL) 44,13 33,93 31,84 Ac-11b Mudança de dobra 1,00 1,00 1,00 sobre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1214,00 840,50 862,40 SEM (pg/mL) 214,40 111,00 45,95 13e Mudança de dobra 2,55 1,60 1,66 sobre Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1260,00† 1209,00† 1131,00† SEM (pg/mL) 244,50 214,30 118,40 13f Mudança de dobra 2,65 2,30 2,18 sobre Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 1099,00† 970,80† SEM (pg/mL) ND 62,99 212,50 13g Mudança de dobra ND 2,09 1,87 sobre Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
CCL4 / MIP-1β Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 160,50 142,20 99,26 SEM (pg/mL) 10,87 24,60 13,86 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1105,00 339,00 265,80 SEM (pg/mL) 469,40 94,18 57,35 13e Mudança de dobra sobre 6,88 2,38 2,68 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1031,00 432,00 458,50† SEM (pg/mL) 388,30 58,90 67,76 13f Mudança de dobra sobre 6,42 3,04 4,62 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 561,40† 357,10 SEM (pg/mL) ND 106,60 138,10 13g Mudança de dobra sobre ND 3,95 3,60 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
CXCL2 / MIP-2α Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 188,00 548,30 1140,00 SEM (pg/mL) 56,39 124,40 172,90 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 1122,00 1910,00 3144,00† SEM (pg/mL) 365,00 439,60 84,67 13e Mudança de dobra sobre 5,97 3,48 2,76 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 921,00 2471,00† 2884,00† SEM (pg/mL) 299,70 564,80 285,20 13f Mudança de dobra sobre 4,90 4,51 2,53 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 2570,00† 2723,00† SEM (pg/mL) ND 221,20 317,60 13g Mudança de dobra sobre ND 4,69 2,39 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
TNFα Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (pg/mL) 16,77 10,32 8,44 SEM (pg/mL) 2,88 0,61 0,91 Ac-11b Mudança de dobra sobre 1,00 1,00 1,00 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 122,30 43,68 39,25 SEM (pg/mL) 17,09 3,91 4,16 13e Mudança de dobra sobre 7,29 4,23 4,65 Ac-11b N 3 3 3 Média (pg/mL) 139,70† 102,60 68,57† SEM (pg/mL) 48,51 53,71 14,95 13f Mudança de dobra sobre 8,33 9,94 8,12 Ac-11b N 3 3 2 Média (pg/mL) ND 57,06 33,27 SEM (pg/mL) ND 3,84 12,87 13g Mudança de dobra sobre ND 5,53 3,94 Ac-11b N NA 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Expressão de gene de tumor
Ccl2 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,02 1,00 1,01 SEM (2^ΔΔCT) 0,13 0,04 0,10 Ac-11b Mudança de dobra so- 1,00 1,00 1,00 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 4,76 1,76 1,33 SEM (2^ΔΔCT) 2,33 0,40 0,12 13e Mudança de dobra so- 4,68 1,76 1,32 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 5,12 1,43 1,44 SEM (2^ΔΔCT) 1,61 0,25 0,57 13f Mudança de dobra so- 5,04 1,43 1,42 bre Ac-11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 7,14 2,00† 2,31† SEM (2^ΔΔCT) 1,67 0,11 0,27 13g Mudança de dobra so- 7,02 2,00 2,28 bre Ac-11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Ccl3 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,01 1,01 1,11 SEM (2^ΔΔCT) 0,12 0,08 0,37 Ac-11b Mudança de dobra so- 1,00 1,00 1,00 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 9,81 2,78 1,17 SEM (2^ΔΔCT) 5,42 0,95 0,24 13e Mudança de dobra so- 9,68 2,76 1,05 bre Ac-11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 7,26 12,36 5,05 SEM (2^ΔΔCT) 2,88 10,11 1,43 13f Mudança de dobra so- 7,17 12,27 4,54 bre Ac-11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 8,64 5,15 7,74† SEM (2^ΔΔCT) 2,19 0,76 2,25 13g Mudança de dobra so- 8,53 5,11 6,95 bre Ac-11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Ccl4 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,01 1,04 1,09 SEM (2^ΔΔCT) 0,09 0,23 0,33 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 6,93 1,54 0,68 SEM (2^ΔΔCT) 3,49 0,42 0,10 13e Mudança de dobra sobre Ac- 6,88 1,47 0,62 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 5,42 5,49 2,37 SEM (2^ΔΔCT) 2,36 4,41 0,68 13f Mudança de dobra sobre Ac- 5,39 5,26 2,16 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 8,91 1,95 2,68 SEM (2^ΔΔCT) 2,37 0,24 0,75 13g Mudança de dobra sobre Ac- 8,85 1,87 2,45 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável Ccl5 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,01 1,09 1,08 SEM (2^ΔΔCT) 0,10 0,32 0,27 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b
Ccl5 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 12,58 2,13 1,08 SEM (2^ΔΔCT) 7,87 0,89 0,20 13e Mudança de dobra sobre Ac- 12,46 1,96 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 15,64 7,50 3,92† SEM (2^ΔΔCT) 7,95 5,77 1,16 13f Mudança de dobra sobre Ac- 15,49 6,90 3,63 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 22,13 3,98 3,05 SEM (2^ΔΔCT) 5,66 0,68 1,10 13g Mudança de dobra sobre Ac- 21,91 3,66 2,82 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Csf2 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,00 1,31 1,32 SEM (2^ΔΔCT) 0,05 0,68 0,58 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b
Csf2 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 6,99 2,14 0,56 SEM (2^ΔΔCT) 4,27 0,56 0,17 13e Mudança de dobra sobre Ac- 6,97 1,64 0,43 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 5,27 2,61 0,23 SEM (2^ΔΔCT) 1,68 0,89 0,04 13f Mudança de dobra sobre Ac- 5,25 2,00 0,17 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 5,24 0,53 0,45 SEM (2^ΔΔCT) 0,43 0,07 0,02 13g Mudança de dobra sobre Ac- 5,22 0,41 0,34 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável Cxcl1 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,00 1,33 1,47 SEM (2^ΔΔCT) 0,03 0,71 0,64 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 2,00 5,28 1,03 SEM (2^ΔΔCT) 1,00 1,86 0,50 13e Mudança de dobra sobre Ac- 2,00 3,97 0,70 11b
Cxcl1 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 1,23 2,08 0,42 SEM (2^ΔΔCT) 0,30 0,96 0,02 13f Mudança de dobra sobre Ac- 1,23 1,57 0,28 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 3,74† 0,70 0,77 SEM (2^ΔΔCT) 0,41 0,14 0,25 13g Mudança de dobra sobre Ac- 3,74 0,53 0,52 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada por ANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Cxcl2 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,08 1,10 1,31 SEM (2^ΔΔCT) 0,28 0,33 0,64 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 4,94 4,00 1,03 SEM (2^ΔΔCT) 2,06 1,50 0,24 13e Mudança de dobra sobre Ac- 4,58 3,63 0,78 11b
Cxcl2 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 2,66 13,18 3,91 SEM (2^ΔΔCT) 0,61 10,73 1,26 13f Mudança de dobra sobre Ac- 2,47 11,98 2,98 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 3,33 4,12 8,49† SEM (2^ΔΔCT) 0,78 1,07 2,66 13g Mudança de dobra sobre Ac- 3,09 3,75 6,48 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada por ANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Cxcl10 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,02 1,01 1,01 SEM (2^ΔΔCT) 0,15 0,09 0,11 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 29,23 3,24 2,09 SEM (2^ΔΔCT) 16,71 0,85 0,53 13e Mudança de dobra sobre Ac- 28,57 3,21 2,07 11b
Cxcl10 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 31,41 3,83† 1,92 SEM (2^ΔΔCT) 13,05 1,05 0,31 13f Mudança de dobra sobre Ac- 30,70 3,81 1,90 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 32,96 2,15 2,29 SEM (2^ΔΔCT) 6,33 0,29 0,43 13g Mudança de dobra sobre Ac- 32,22 2,14 2,27 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Il1b Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,02 1,00 1,10 SEM (2^ΔΔCT) 0,13 0,05 0,34 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 6,50 5,43 2,26 SEM (2^ΔΔCT) 4,23 2,10 0,54 13e Mudança de dobra sobre Ac- 6,39 5,41 2,06 11b
Il1b Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 2,82 6,79 0,27 SEM (2^ΔΔCT) 1,14 4,11 0,27 13f Mudança de dobra sobre Ac- 2,77 6,77 0,25 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 14,22† 0,65 0,46 SEM (2^ΔΔCT) 2,71 0,26 0,11 13g Mudança de dobra sobre Ac- 13,98 0,65 0,41 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Il6 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,02 1,24 1,45 SEM (2^ΔΔCT) 0,16 0,58 0,70 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 6,25 2,77 1,31 SEM (2^ΔΔCT) 4,00 0,88 0,49 13e Mudança de dobra sobre Ac- 6,13 2,24 0,90 11b
Il6 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 6,68 4,54 4,31 SEM (2^ΔΔCT) 1,98 1,41 3,78 13f Mudança de dobra sobre Ac- 6,55 3,67 2,98 11b N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 5,05 0,98 0,60 SEM (2^ΔΔCT) 0,93 0,25 0,15 13g Mudança de dobra sobre Ac- 4,95 0,79 0,41 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável Il10 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,04 1,31 1,36 SEM (2^ΔΔCT) 0,20 0,67 0,57 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 1,58 0,81 1,29 SEM (2^ΔΔCT) 0,38 0,03 0,50 13e Mudança de dobra sobre Ac- 1,52 0,62 0,94 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 4,89† 4,01 1,06 SEM (2^ΔΔCT) 0,54 1,57 0,45 13f Mudança de dobra sobre Ac- 4,70 3,06 0,78 11b
Il10 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 1,69 2,06 0,72 SEM (2^ΔΔCT) 0,21 0,74 0,35 13g Mudança de dobra sobre Ac- 1,63 1,57 0,53 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável; †p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Il18 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,01 1,15 1,21 SEM (2^ΔΔCT) 0,09 0,45 0,43 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 2,14 0,94 0,97 SEM (2^ΔΔCT) 0,56 0,14 0,31 13e Mudança de dobra sobre Ac- 2,12 0,82 0,80 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 4,45† 3,27 0,53 SEM (2^ΔΔCT) 0,83 1,71 0,38 13f Mudança de dobra sobre Ac- 4,40 2,85 0,43 11b
Il18 Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 2,58 1,78 0,72 SEM (2^ΔΔCT) 0,47 0,92 0,19 13g Mudança de dobra sobre Ac- 2,56 1,55 0,59 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável;†p<0,05 vs Ac-11b no mesmo ponto do tempo.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por comparações do grupo de tratamento com os controles tratados Ac- 11b para cada ponto do tempo usando Teste post-hoc de múltiplas comparações Dunnett's.
Tnf Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 Média (2^ΔΔCT) 1,03 1,18 1,20 SEM (2^ΔΔCT) 0,17 0,49 0,44 Ac-11b Mudança de dobra sobre Ac- 1,00 1,00 1,00 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 4,63 1,25 0,73 SEM (2^ΔΔCT) 2,75 0,28 0,15 13e Mudança de dobra sobre Ac- 4,51 1,06 0,61 11b N 3 3 3 Média (2^ΔΔCT) 3,33 3,87 2,19 SEM (2^ΔΔCT) 0,92 2,48 0,09 13f Mudança de dobra sobre Ac- 3,25 3,28 1,83 11b
Tnf Horas após o tratamento Grupo 6 72 168 N 3 3 2 Média (2^ΔΔCT) 3,36 4,78 2,76 SEM (2^ΔΔCT) 0,57 1,40 1,40 13g Mudança de dobra sobre Ac- 3,27 4,05 2,30 11b N 3 3 2 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra, ND = não de- terminado, NA = não aplicável Exemplo 14: Eficácia do tumor abscopal da combinação WT IL-2 in vivo e reexposição do tumor
[00835] O estudo foi conduzido em camundongos BALB / C fêmeas com idade de 6 a 8 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados com 5x105 células tumorais CT26 nos flancos esquerdo e direito. Quando os tumores do flanco direito cres- ceram até um volume médio de tumor de ~ 101 mm3, os camundon- gos foram randomizados em coortes de tratamento (dia 0). No mesmo dia da randomização, os animais receberam 13h como uma dose úni- ca intratumoral em um volume de injeção de 50 µL ou uma única inje- ção intratumoral de 50 µL de uma suspensão de Ac-11b, nos tumores do flanco direito. Hidrogels foram administrados como suspensão em tampão PTP. Algumas coortes foram ainda tratadas com 20 µg IL-2 humana (Peprotech, Rocky Hill, NJ), intraperitonealmente (IP), duas vezes ao dia por 5 dias, seguido por um descanso de dose de 3 dias, em seguida mais tratado com 20 ug IL -2 humana IP uma vez por dia durante 5 dias adicionais. Após o início do tratamento, a eficácia anti- tumoral foi avaliada por determinação dos volumes do tumor em vários pontos do tempo a partir de medições do tamanho do tumor com um compasso de calibre. Os volumes do tumor foram calculados de acor-
do com a fórmula: Volume do Tumor = (L × W²) × 0,5 onde L é o comprimento do tumor e W a largura (ambos em mm).
[00836] 3 de 7 camundongos que foram tratados com 13h e IL-2 humana experimentaram regressões completas em ambos os tumores tratados e não tratados e foram reimplantados com 5x105 células tu- morais CT26 em seu flanco frontal direito ~ 60 dias após o tratamento inicial. Após o reimplante, os camundongos foram monitorados para sinais de crescimento do tumor no local recém-implantado. Camun- dongos BALB/C fêmeas virgens também foram implantados com o mesmo tumor no mesmo dia que os camundongos reimplantados co- mo camundongos de controle virgens para comparações de cresci- mento tumoral normal. O crescimento do tumor foi avaliado pela de- terminação dos volumes do tumor em vários pontos do tempo após o implante a partir de medições do tamanho do tumor com um compasso de calibre e calculado de acordo com a fórmula: Volume do tumor = (L × W²) × 0,5 onde L é o comprimento do tumor e W a largura (ambos em mm). No crescimento do tumor foi oservado em camundongos que foram trata- dos com ambos 13h e IL-2 humana ~60 dias anes do término do perí- odo de estudo. Resultados: Volumes de tumor absolutos (mm3) de tumores de flanco direito injeta- dos
Days post-treatment Group 0 2 5 7 9 12 14 16 Mean
101.57 222.96 390.09 676.66 975.86 1460.78 1836.12 2271.84 (mm3) Ac-
SEM 11b 2.86 14.07 36.74 84.40 88.75 106.17 122.25 101.39 (mm3) N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean
101.70 147.86 222.54 359.25† 503.92† 691.12† 864.10† 1354.10† (mm3) 13h SEM
3.09 5.89 18.62 38.62 63.80 101.80 135.92 149.33 (mm3) N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean Ac11b 101.79 144.70 210.24 311.11† 413.93† 539.45† 659.38† 856.24†,‡ (mm3) +
SEM human 2.94 3.09 14.94 41.16 54.23 68.25 93.21 131.97 (mm3) IL-2 N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean 13h + 101.79 135.21 161.22† 183.69† 228.72†,‡ 247.55†,‡,†† 255.14†,‡,†† 288.10†,‡,†† (mm3) human
SEM IL-2 2.99 6.19 12.56 26.42 45.45 59.32 67.52 90.98 (mm3) Legenda: Dias após tratamento; Grupo; Média; IL-2 humana. SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,03 vs Ac-11b, ‡p<0,03 vs 13h, ††p<0,02 vs Ac-11b + IL-2 humana. Signifi- cância foi determinada por ANOVA bilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). Volumes de tumor absolutos (mm3) de tumores de flanco esquerdo não injetados
Days post-treatment Group 0 2 5 7 9 12 14 16 Mean
94.45 192.41 327.64 583.05 769.07 1192.25 1644.95 2223.11 (mm3) Ac-
SEM 11b 4.84 19.38 38.05 89.15 86.70 118.05 137.96 166.70 (mm3) N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean
98.95 144.19 220.17 432.34 631.58 948.54 1239.77† 1854.24† (mm3) 13h SEM
4.08 5.30 21.21 43.94 63.59 97.86 136.23 187.27 (mm3) N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean Ac- 99.01 136.38 199.08 313.92 420.65† 542.96†,‡ 718.21†,‡ 995.12†,‡ (mm3) 11b +
SEM human 8.07 8.19 17.95 46.42 58.92 86.36 135.03 219.23 (mm3) IL-2 N 10 10 10 10 7 7 7 7 Mean 13h+ 92.48 121.70 139.10 177.79† 296.62†,‡ 347.49†,‡ 411.71†,‡ 484.22†,‡,†† (mm3) human
SEM IL-2 4.47 9.59 13.12 34.35 82.23 101.27 139.26 165.58 (mm3) Legenda: Dias após tratamento; Grupo; Média; IL-2 humana. SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; †p<0,002 vs Ac-11b, ‡p<0,04 vs 13h, ††p<0,0003 vs Ac-11b + IL-2 humana. Signi- ficância foi determinada por ANOVA bilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de Diferenças Significantes de Tukey's Honest (HSD). Volumes de tumor absolutos (mm3) de camundongos reimplantados e recentemente implantados Dias após implante de CT26 Grupo 0 3 7 10 14 17 21 24 Média 0 0 17,94 87,77 444,76 672,99 1622,95 2024,37 3 Camundon- (mm ) gos de con- SEM 0 0 4,16 7,81 26,22 59,35 127,86 129,16 trole virgem (mm3) N 10 10 10 10 10 10 10 10
Dias após implante de CT26 Grupo 0 3 7 10 14 17 21 24 Média 0 13,61 0 0 0 0 0 0 3 Reimplanta- (mm ) do: 13h + IL- SEM 0 13,61 0 0 0 0 0 0 2 humana (mm3) N 3 3 3 3 3 3 3 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra Exemplo 15: Perfil citométrico de fluxo de células imunes de dre- nagem de tumor
[00837] O estudo foi conduzido em camundongos BALB/C fêmeas com idade de 6 a 8 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados com 5x105 células tumorais CT26 nos flancos esquerdo e direito. quando os tumores do flanco direito cresce- ram até um volume médio de tumor de ~ 101 mm3, os camundongos foram randomizados em coortes de tratamento (dia 0). No mesmo dia da randomização, os animais receberam uma dose única de 141 µg de resiquimod 4 (dissolvido em succinato a 10 mM , 90,0 mg/mL de trea- lose di-hidrato, pH 5,0), 13h como dose única intratumoral em um vo- lume de injeção de 50 µL, ou uma única injeção intratumoral de 50 µL de uma suspensão de Ac-11b, nos tumores do flanco direito. Hidrogéis foram administrados como suspensão em tampão PTP. Algumas coor- tes foram ainda tratadas com 20 µg IL-2 humana (Peprotech, Rocky Hill, NJ), por via intraperitoneal (I.P.), duas vezes ao dia durante 5 di- as. Os camundongos foram sacrificados 7 dias após a randomização (D0). Após o sacrifício, os nódulos linfáticos de drenagem do tumor foram isolados de ambos os flancos e foram dissociados mecanica- mente para gerar uma suspensão de célula única a uma concentração de células de 1 x 106 células por amostra. Suspensões celulares fo- ram centrifugadaas a 300 g por 5 minutos. Os sobrenadantes foram descartados e as células foram ressuspensas em tampão FACS com 1 µg/ml de Fc-Block e incubadas a 4°C por 10 minutos no escuro. Mistu-
ras de anticorpos marcadores de superfície (concentração de anticor- pos: 10 µg/mL) em tampão FACS foram obrigatórias para cada amos- tra e as amostras foram incubadas no escuro a 4 °C por 30 minutos. As células foram centrifugadas a 300 g por 5 minutos e os sobrena- dantes foram descartados. As células foram lavadas e em seguida ressuspensas com tampão FACS antes da coleta do citômetro. Resumo dos anticorpos usados para o perfil de FACS Marcadores Fluorocromo Clone isotipo CD45 BUV661 30-F11 Rat IgG2b，κ CD3 BUV395 17A2 Rat IgG2b，κ CD4 BV421 GK1.5 Rat IgG2b，κ CD8 PE-eFluor610 53-6.7 Rat IgG2a，κ CD335 BV605 29A1.4 Rat IgG2a, κ I-A/I-E (MHCII) BB515 2G9 Rat IgG2a，κ Ly-6C APC HK1.4 Rat IgG2c, κ L/D eFluor780 - -
[00838] Após a coleta, os dados FACS foram analisados usando o FlowJo versão 10.6.1. A compensação foi ajustada digitalmente usan- do esferas coradas com anticorpo único. As amostras com viabilidade inferior a 90%, conforme determinado pela coloração de células Live- Dead, foram excluídas da análise. As células foram definidas usando a seguinte estratégia de passagem: 1) Células apresentando o antígeno Ly-6C+: Singletos FSC-H/FSC-A/LiveDead-/CD45+/CD3-/CD335-/Ly-6C+ 2) Células apresentando o antígeno Ly-6C+ MHCII+: Sin- gletos FSC-H/FSC-A/LiveDead-/CD45+/CD3-/CD335-/Ly-6C+/IA/IE (MHCII)+ 3) Células T CD8+: Singletos FSC-H/FSC-A/LiveDead- /CD45+/CD3+/CD8 único positivo 4) Células T Ly-6C+ CD8+: Singletos FSC-H/FSC- A/LiveDead-/CD45+/CD3+/CD8 único positivo/Ly-6C+
Resultados: Frequência de células apresentando antígeno Ly-6C+ de células não T Tumor Grupo Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, tado não injetado Média (%) 2,5 7,8 4 SEM (%) 0,36 2,1 N 3 2 Média (%) 2,27 4,21 Ac-11b SEM (%) 0,40 0,68 N 3 2 Média (%) 15,43†, ‡ 25,23 13h SEM (%) 5,22 7,91 N 3 3 Média (%) 3,49†† 7,69 Ac-11b + IL-2 SEM (%) 0,27 3,21 humana N 3 2 Média (%) 48,5†, ‡, ††, ‡‡ 31 13h+ IL-2 SEM (%) 1 4,34 humana N 2 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; Tumores inje- tados: †p<0,03 vs Ac-11b, ‡p<0,04 vs 4, ††p<0,05 vs 13h, ‡‡p<0,0001 vs Ac-11b + IL-2 humana.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por múltiplas comparações usando Tes- te post-hoc de múltiplas comparações de Tukey.
Frequência de células apresentando antígeno IA-IE (MHCII)+ de célu- las apresentando antígeno Ly-6C+
Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado Média (%) 69,63 35,05 4 SEM (%) 4,06 6,15 N 3 2 Média (%) 70,5 24,8 Ac-11b SEM (%) 10,91 1,4 N 3 2 Média (%) 94,77 95,6 13h SEM (%) 4,48 3,01 N 3 3 Média (%) 66,3† 45,25 Ac-11b + IL-2 SEM (%) 1,47 29,45 humana N 3 2 Média (%) 95,75 77,4 13h+ IL-2 SEM (%) 2,75 16,69 humana N 2 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; Tumores inje- tados: †p = 0,049 vs 13h.
Significância foi determinada porANOVA uni- lateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de múltiplas comparações de Tukey.
Frequência de células T CD8 + de células T CD3 + Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado Média (%) 29,23 29 4 SEM (%) 1,32 0,2 N 3 2 Média (%) 29 28,55 Ac-11b SEM (%) 1,10 2,05
Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado N 3 2 Média (%) 2393 26,33 13h SEM (%) 1,43 2,04 N 3 3 Média (%) 38,83†, ‡, †† 35 Ac-11b + IL-2 SEM (%) 2,21 1,2 humana N 3 2 Média (%) 41,45†, ‡, †† 48,53†, ‡, †† 13h+ IL-2 SEM (%) 2,75 3,93 humana N 2 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; Tumores inje- tados: †p<0,02 vs Ac-11b, ‡p<0,02 vs 4, ††p<0,001 vs 13h;Untumores injetados: †p = 0,0085 vs Ac-11b, ‡p = 0,0096 vs 4, ††p = 0,0025 vs 13h.
Significância foi determinada porANOVA unilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de múltiplas compara- ções de Tukey.
Frequência de células T Ly-6C+ de células T CD8+ Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado Média (%) 53,7 48 4 SEM (%) 2,06 3,3 N 3 2 Média (%) 45,77 35,25 Ac-11b SEM (%) 3,47 0,75 N 3 2 Média (%) 49,1 50,4 13h SEM (%) 6,03 5,56 N 3 3
Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado Média (%) 56,17 548 Ac-11b + IL-2 SEM (%) 2,03 2,8 humana N 3 2 Média (%) 68,35† 68,17†, ‡, †† 13h+ IL-2 SEM (%) 3,75 1,57 humana N 2 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; Tumores inje- tados: †p = 0,024 vs Ac-11b; Untumores injetados: †p = 0,0029 vs Ac- 11b, ‡p = 0,039 vs 4, ††p = 0,042 vs 13h, Significância foi determina- da porANOVA unilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de múltiplas comparações de Tukey, Frequência de células T CD4+ de células T CD3+ Tumor Flanco direito, inje- Flanco esquerdo, Grupo tado não injetado Média (%) 69,1 69,25 4 SEM (%) 1,31 0,05 N 3 2 Média (%) 69,57 69,8 Ac-11b SEM (%) 1,17 2,3 N 3 2 Média (%) 73,23 70,27 13h SEM (%) 1,09 1,45 N 3 3 Média (%) 58,9†, ‡, †† 62,45 Ac-11b + IL-2 SEM (%) 2,16 1,15 humana N 3 2 Média (%) 54,5†, ‡, †† 48,5†, ‡, ††, ‡‡ 13h+ IL-2 SEM (%) 3 3,27 humana N 2 3 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; Tumores inje-
tados: †p<0,009 vs Ac-11b, ‡p<0,02 vs 4, ††p<0,002 vs 13h;Untumores injetados: †p = 0,0021 vs Ac-11b, ‡p = 0,0025 vs 4, ††p = 0,0009 vs 13h, ‡‡p = 0,022 vsAc-11b + IL-2 humana. Signifi- cância foi determinada porANOVA unilateral seguido por múltiplas comparações usando Teste post-hoc de múltiplas comparações de Tukey. Exemplo 16: Perfil citométrico de fluxo de sangue periférico
[00839] O estudo foi realizado em camundongos BALB/C fêmeas com idade de 9 a 11 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados com 5 x 105 células tumorais CT26 no flanco traseiro direito. Quando os tumores a serem injetados cresce- ram até um volume tumoral médio de ~ 80 mm3, os camundongos fo- ram randomizados em coortes de tratamento (dia 0) e tratados com uma dose intravenosa no dia 0 e uma dose intravenosa no dia 6 de 200 µL de controle de tampão, uma dose intravenosa no Dia 0 e uma dose intravenosa no Dia 6 de 200 µL de 60 µg de 16, uma única inje- ção intratumoral de 50 µL de 12c no Dia 0, ou a combinação de uma dose intravenosa no Dia 0 e uma dose intravenosa no Dia 6 de 200 µL de 60 µg de 16 cada uma de 50 µL de injeção intratumoral de 12c no Dia 0. Hidrogéis foram administrados como suspensão em tampão PTP. Os camundongos foram sangrados 4 dias após a randomização para estimulação in vitro e citometria de fluxo (FACS). O sangue foi estimulado com Coquetel de Ativação de Leucócito, com BD Golgi- Plug™ (BD Biosciences) por 5 horas em incubadora de CO2 umidifi- cado a 37 ° C em seguida processado para FACS. As células foram lavadas com tampão FACS, os sobrenadantes foram descartados e as células foram ressuspensas em tampão FACS com 1 µg/ml Fc-Block e incubadas a 4 °C por 10 minutos no escuro. As misturas de anticorpos marcadores de superfície em tampão FACS foram desviadas para ca- da amostra e as amostras foram incubadas no escuro a 4 °C por 30 minutos. Tampão de lise de glóbulos vermelhos (Biogems) foi adicio- nado e as células foram incubadas a 4 ° C por 10 minutos. As células foram lavadas duas vezes com tampão FACS em seguida fixadas e permeabilizadas por 30 minutos à temperatura ambiente com tampão Fix/Perm (eBioscience). As células foram lavadas duas vezes em tam- pão de permeabilização e coradas com anticorpos intracelulares em tampão de permeabilização por 60 minutos em temperatura ambiente. As células foram lavadas duas vezes em tampão FACS e adquiridas na presença de 123 contas Ebeads (eBioscience). Resumo dos anticorpos usados para o perfil de FACS Marcadores Fluorocromo Clone Isotipo CD45 BV711 30-F11 Rat IgG2b, κ CD3 BUV395 17A2 Rat IgG2b, κ CD4 BUV737 GK1.5 Rat IgG2b, κ CD8 FITC 53-6.7 Rat IgG2a, k CD25 BV510 PC61 Rat IgG1, λ CD335 BV605 29A1.4 Rat IgG2a, k CD44 BV421 IM7 Rat IgG2b, κ Ly6C BV785 HK1.4 Rat IgG2c, k CTLA4 PE UC10-4B9 Hamster Armênico IgG FoxP3 PerCP-Ci 5.5 FJK-16S Rat IgG2a, k TNF-α APC MP6-XT22 Rat IgG1, k IFN-g PE-Ci7 XMG1.2 Rat IgG1, k GranzymeB PE-ef610 NGZB Rat IgG2a, k Vivo / Morto efluo780 NA NA
[00343] Após a coleta, os dados FACS foram analisados usando FlowJo Versão 10.6.1. A compensação foi ajustada digitalmente usan- do contas coradas com anticorpo único, células coradas com anticorpo único e controles de fluorescência menos um (FMO). Células T CD8+ foram definidas usando a seguinte estratégia de passagem: Células FSC-A / SSC-A / Singletos FSC- H / FSC-A / LiveDead- / CD45+ /
CD8+. Este esquema de fechamento foi usado para simultaneamente fechar células T CD4 + e CD8+; análises adicionais confirmaram que essas células coexpressaram células CD3 e são células T. Resultados: Frequência de células T CD8 + do sangue periférico dentro das células CD45+: Grupo Controle de 16 12c 12c + 16 Tampão N 4 4 4 4 Média 4,77 8,51 3,52 13,45 SEM 1,1 1,37 0,2691 1,664 Valor P vs Controle NA ,051 ,484 <,001 Valor P vs 16 ,051 NA ,014 ,014 Valor P vs 12c ,484 ,014 NA <,001
[00840] Por esta análise, a combinação de 12c + 16 mostrou uma frequência significativamente maior de células T CD8 + no sangue dentro das células CD45 + (média: 13,45%) em comparação com o tratamento com controle de tampão (média: 4,77%) ou tratamento com 16 sozinho (média: 8,51%) ou 12c sozinho (média: 3,52%). O trata- mento com 16 induziu um aumento de aproximadamente 1,78 vezes na porcentagem de células T CD8 + dentro das células CD45 + totais em comparação com o tratamento com controle de tampão. O trata- mento com 12c + 16 induziu um aumento de aproximadamente 2,81 vezes na porcentagem de células T CD8 + dentro das células CD45 + totais em comparação com o tratamento com controle de tampão. O tratamento com 12c + 16 induziu um aumento de aproximadamente 3,82 vezes na porcentagem de células T CD8 + dentro das células CD45 + totais em comparação com o tratamento com 12c sozinho. Exemplo 17: Estudo PK in vivo de plasma e concentração de resi- quimod de tumor e efeitos farmacodinâmicos em expressão de gene de celula mononuclear de sangue periférico (PBMC)
[00841] O estudo foi conduzido em camundongos BALB/C fêmeas com idade de 6 a 8 semanas no dia da inoculação do tumor. Os ca- mundongos foram implantados com 5 x 105 células tumorais CT26 no flanco direito. Quando os tumores cresceram até um volume médio de tumor de ~ 104 mm3, os camundongos foram randomizados em coor- tes de tratamento (dia 0). No dia seguinte à randomização, os animais receberam uma única injeção intratumoral de 10 µg de Resiquimod 4 (dissolvido em 50 µL de succinato a 10 mM, 90,0 mg/mL de di-hidrato de trealose, pH 5,0) ou hidrogel13i como uma única dose intratumoral em uma injeção volume de 50 µL. Hidrogéis foram administrados como suspensãos em tampão PTP. Em tempos definidos (0 horas, 6 horas, 22 horas e 72 horas após o início do tratamento), 5 camundongos por Grupo foram sacrificados e o plasma foi preparado após a retirada do sangue, ou PBMCs foram isolados. Aniamis portadores de tumor não tratado foram sacrificados no ponto de tempo 0 hora para servir como controles não tratado para avaliação da expressão do gene de PBMC. Os tumores foram excisados, pesados e congelados. As amostras de plasma foram submetidas a processamento adicional por extração em fase sólida antes da determinação da concentração de Resiquimod por LC-MS/MS.
[00842] As amostras tumorais excisadas (pesos entre 150 e 300 mg) foram descongeladas e homogeneizadas na presença de 1 mL de KOH saturado em etanol/água (9/1 v/v) com um homogeneizador Fas- tPrep-24 5G (MP Biomedicals, Eschwege) usando uma pequena modi- ficação do protocolo do fabricante (resfriamento com gelo seco, 2 ve- zes por 40 segundos com velocidade de 6 m/s). O lisado celular resul- tante foi ainda incubado a 37 °C durante 15 horas. Após a incubação, as amostras dissolvidas foram agitadas e diluídas 1: 10.000 em plas- ma. Essas amostras foram processadas como descrito acima e sub- metidas à análise de LC-MS para determinar a concentração de Resi-
quimod. A quantidade de Resiquimod na amostra do tumor foi nova- mente calculada usando o fator de diluição e os pesos determinados do tumor.
[00843] Para isolamentos de PBMC, aproximadamente 600 µl de sangue total foram coletados por punção cardíaca. O sangue total co- letado de cada camundongo foi diluída com uma proporção de 1: 1 de PBS pré-aquecido e suplementado com 2% de Soro Fetal Bovino (SFB). Em seguida, igual volume de Histopaque-1083 foi adicionado a um novo tubo cônico estéril de 15 mL, onde o sangue total diluído foi espalhado sobre o Histopaque-1083. A mistura foi em seguida centri- fugada a 400 g durante 30 minutos. A camada superior de plasma foi descartada, e a intercamada translúcida branca (células mononuclea- res) foi cuidadosamente transferida para um novo tubo centrífugo esté- ril. As células mononucleares foram em seguida lavadas com PBS su- plementado com 2% de FBS e em seguida giradas a 250 g por 10 mi- nutos. Posteriormente, as células foram lisadas com 2 mL de tampão de lise de cloreto de amônio-potássio (ACK) (Gibco) por 5 minutos em temperatura ambiente para se livrar dos glóbulos vermelhos de acordo com as instruções do fabricante. Posteriormente, as células foram la- vadas duas vezes com PBS suplementado com FBS 2% e centrifuga- das a 250 g por 10 minutos. Em seguida, o sobrenadante foi removido e o pellet de células PBMC foi lisado em tampão RLT (Qiagen) e ar- mazenado a -80 ° C antes de ser procedido para extração e isolamen- to do RNA.
[00844] Lisados de amostras de controle não tratado e amostras tratadas de 6 horas foram descongeladas e o RNA foi isolado usando o RNeasy Mini Kit (QIAGEN) seguindo as recomendações do fabrican- te. Após a primeira etapa de lavagem da coluna, o DNA foi digerido diretamente na coluna usando o Conjunto de DNase livre de RNase (TIANGEN) seguindo as recomendações do fabricante. O RNA foi elu-
ído com água livre de RNase. As concentrações de RNA foram medi- das usando um NanoDrop (ThermoFisher) e em seguida ajustadas pa- ra 200 ng/mL com água livre de RNase. A qualidade do RNA foi avali- ada usando um NanoDrop (ThermoFisher). As concentrações de todas as amostras de RNA são> 100 ng/μl e a relação A260/A280 foi confir- mada como próxima a ou maior que 2, sendo, portanto, adequada pa- ra análise de qPCR downstream. 2 μg de RNA foram transcritos rever- samente para cDNA usando o RT2 First Strand Kit (QIAGEN). A trans- crição reversa foi realizada usando primers aleatórios, dNTP mix 10 mM e inibidor de RNase (TIANGEN). A transcrição reversa foi realiza- da com as seguintes etapas térmicas: 25⁰C por 10 minutos, 37⁰C por 120 minutos, 55⁰C por 5 minutos. 200 ng de cDNA foram usados para PCR quantitativo usando o kit RT² SYBR Green ROX qPCR Master mix (2X) (QIAGEN) seguindo as recomendações do fabricante. Os conjuntos de sondas usados para reações qPCR são os seguintes: Símbolo do Gene Catálogo de Ensaio # Il1a PPM03010F Ccl3 PPM02949F Il1b PPM03109F Cxcl2 PPM02969F Ccl2 PPM03151G Ccl4 PPM02948F Il10 PPM03017C Ifna4 PPM03549E Cxcl1 PPM03058C Cxcl10 PPM02978E Tnf PPM03113G B2m PPM03562A Ubc PPM03450A Gapdh PPM02946E
[00845] Limiares de ciclo (CT) foram coletados usando um sistema de qPCR em t Tempo real de plataforma de 384 poços ABI-7900H
(Applied Biosystems). B2M, Ubb e GAPDH foram usados como genes de controle não destrutivos. Os dados são relatados como a média dos valores 2^-ΔΔCT para cada tratamento. Os valores 2^-ΔΔCT foram calculados com a seguinte fórmula: 2^-ΔΔCT = 2^-(ΔCT(tratado)-ΔCT(não tratado))
[00846] ΔCT(tratado) = CT(tratado)-CT (não destrutivo médio trata- do) onde CT(tratado) = CT do gene de interesse de um triplicado da amostra no grupo de tratamento do gene de interesse de uma amostra triplicada no grupo de tratamento e CT (não destrutivo tratado) = CT médio total dos genes não destrutivos B2M,UBB e GAPDH da mesma amostra triplicada no mesmo grupo de tratamento.
[00847] ΔCT (não tratado) = CT (não tratado)-CT (não destrutivo tratado) onde CT (não tratado) = média dos CTs das triplicatas não tratadas no mesmo ponto do tempo como o comparador CT (tratado) e CT (não destrutivo não tratado) = CT médio total dos genes não des- trutivos B2M,UBB e GAPDH das triplicatas não tratadas.
[00848] Para cada gene, 3 réplicas técnicas foram analisadas por replica biológica. Valores CT de réplica técnica não determinados fo- ram registrados como valores ΔCT zero. 4 a 5 réplicas biológicas fo- ram avaliadas no total. Resultados: Concentração de resiquimod em amostras de plasma Tempo (horas) 0 6 22 72 Grupo Resiquimod (pg/mL) Média 210,000 360 22 14† SD 49,000 190 7 NC 4 N 5 5 5 5 CV% 23 52 33 NC Média 280 230 200 180 SD 130 49 46 31 13i N 5 5 5 5 CV% 47 22 23 17
SD = desvio padrão, CV% = coeficiente de variação, N = tamanho da amostra, NC = não calculável, ND = não determinado. † 4/5 amostras <LLOQ Teor de resiquimod em tumores após liberação total de hidrogel: Tempo (horas) Grupo 0h 72 h 13i 8,2 ± 2,3 µg (n = 5) 8,2 ± 1,5 µg (n = 5) Expressão de gene PBMC (6 Horas após o tratamento): 4 13i Mudança de do- Gene bra (4/13i) Média (2^ΔΔCT) 0,41 0,23 Il1a SEM (2^ΔΔCT) 0,26 0,11 1,78 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 1,43† 0,87 Ccl3 SEM (2^ΔΔCT) 0,09 0,18 1,64 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 3,71† 0,47 Il1b SEM (2^ΔΔCT) 1,12 0,27 7,92 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 35,37 5,50 Cxcl2 SEM (2^ΔΔCT) 17,41 5,21 6,43 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 6,75 2,39 Ccl2 SEM (2^ΔΔCT) 2,90 0,57 2,82 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 1,31 0,75 Ccl4 SEM (2^ΔΔCT) 0,35 0,27 1,74 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 2,77† 1,21 Il10 SEM (2^ΔΔCT) 0,51 0,24 2,29 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 2,97 0,15 Ifna4 20,48 SEM (2^ΔΔCT) 2,35 0,04
4 13i Mudança de do- Gene bra (4/13i) N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 7,41 0,64 Cxcl1 SEM (2^ΔΔCT) 6,41 0,39 11,54 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 45,38 2,12 Cxcl10 SEM (2^ΔΔCT) 34,14 0,86 21,41 N 4 5 Média (2^ΔΔCT) 4,64 1,04 Tnf SEM (2^ΔΔCT) 1,91 0,47 4,45 N 4 5 SEM = erro padrão da média, N = tamanho da amostra; † bicaudal p<0,05 vs 4. Significância foi deerminada por meio de teste-t não pa- ramétrico não pareado.
Abreviações AcOH Ácido Acético AUC Área sob a curva DCM Diclorometano DIPEA N,N-Di-isopropiletilamina DMAP 4-(Dimetilamino)piridina EDC Cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi- imida eq.
Equivalentes EtOH Etanol Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonila HOBt 1-Hidroxibenzotriazol HOSu N-hidroxisuccinimida HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho IV intravenosa LC-MS Cromatografia Líquida Acoplada à Espectrometria de
Massa LPLC Cromatografia Líquida de Baixa Pressão MeCN Acetonitrila MeOH Metanol NHS N-Hidroxissuccinimida NMP N-Metil-2-pirrolidona PBST Salina tamponada por fosfato com Tween 20 PE Polietilene PEG Poli(etilene glicol) PK Farmacocinético/s PMM poli(metil metacrilato PTP Fosfato a 5 mM, 90 g/L, di-hidrato de trealose, 0,2% Plu- ronic F-68, pH 7,4 PyBOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio RP-HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho de Fase Reversa RP-LPLC Cromatografia Líquida de Baixa Pressão de Fase Rever- sa r.t.
Temperatura Ambiente SC Subcutânea TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TMEDA N,N,N′,N′-Tetrametiletilenodiamina Tween 20 Monolaurato de Sorbitano de Polietileno Glicol UHPLC Cromatografia Líquida de Ultra Alto Desempenho UPLC Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho UPLC-MS Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho Acoplada à Espectrometria de Massa

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido PRRA de liberação controlada insolúvel em água libera um ou mais PRRAs e pelo menos 25% da quantidade de PRRA per- manece local em tal tecido 3 dias após a administração intratecido.
2. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizado pelo fato de que a administração intratecido é administração intratumoral.
3. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a administração intratu- moral é administração em um tumor sólido ou linfoma.
4. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindi- cação 3, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido ou linfoma é selecionado do grupo que consiste em câncer de lábio e cavidade oral, câncer oral, câncer do fígado/câncer hepatocelular, câncer do fígado primário, câncer de pulmão, linfoma, mesotelioma maligno, timoma maligno, câncer de pele, melanoma intraocular, câncer de pescoço escamoso metastásico com síndrome de neoplasia endócrina múltipla da infância, primária oculta, fungoides de micose, câncer da cavidade nasal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer orofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer paratireoide, feocromocitoma, tumor pituitário, carcinoma adrenocortical, malignida- des relacionadas com a AIDS, câncer anal, câncer do duto biliar, cân- cer de bexiga, câncer do sistema cerebral e nervoso, câncer de mama, carcinoide/adenoma brônquico, tumor carcinoide gastrointestinal, car- cinoma, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer esofágico, tumor de célula germinativa extracraniano, tumor de célula germinativa ex- tragonadal, câncer do duto biliar extraepático, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor trofoblástico gestacional, câncer da cabeça e pescoço, câncer hipofaríngeo, carcinoma de célula das ilho- tas (pâncreas endócrino), câncer renal/câncer de célula renal, câncer laríngeo, blastoma pleuropulmonar, câncer da próstata, câncer de cé- lula transicional da pelve renal e ureter, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, Síndrome de Sezary, câncer do intestino delgado, câncer genitourinário, timoma maligno, câncer da tireoide, Tumor de Wilms e colangiocarcinoma.
5. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que pelo me- nos 30% da quantidade total de PRRA administrados permanece em tal tecido após 3 dias.
6. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo me- nos 25% da quantidade total de PRRA administrados permanecem em tal tecido após 7 dias.
7. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo me- nos 30% da quantidade total de PRRA administrados permanecem em tal tecido após 7 dias.
8. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que pelo menos 25% da quantidade total de PRRA administrados em tal tecido após 10 dias.
9. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que os referi- dos um ou mais PRRAs são selecionados do grupo que consiste em agonistas de receptor tipo Toll, receptores tipo NOD, receptores tipo RIG-I, sensores de DNA citosólico, STING, e receptores de hidrocar- boneto de arila.
10. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que os referi- dos um ou mais PRRA é um agonista de receptor tipo Toll.
11. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os refe- ridos um ou mais PRRAs são um agonista de TLR7.
12. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos 10% dos PRRA do PRRA de liberação controlada insolúvel em água são imiquimod.
13. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que todos os PRRAs do PRRA de liberação controlada insolúvel em água são imi- quimod.
14. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os refe- ridos um ou mais PRRA são um agonista de TLR7/8.
15. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 14, caracterizado pelo fato de que pelo menos 10% dos PRRA do PRRA de liberação controlada insolú- vel em água são resiquimod.
16. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que todos os PRRAs do PRRA de liberação controlada insolúvel em água são resiquimod.
17. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o PRRA é liberado do PRRA de liberação controlada insolúvel em água com uma meia-vida de liberação sob condições fisiológicas de pelo menos 3 dias.
18. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o PRRA é liberado do PRRA de liberação controlada insolúvel em água com uma meia-vida de liberação sob condições fisiológicas de pelo menos 10 dias.
19. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o PRRA de liberação controlada insolúvel em água compreende uma pluralida- de das porções de PRRA covalentemente e reversivelmente conjuga- da a uma porção transportadora.
20. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindi- cação 19, caracterizado pelo fato de que a porção transportadora é insolúvel em água.
21. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindi- cação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o transportador com- preende um polímero.
22. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o transportador é um hidrogel.
23. PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizado pelo fato de que o transportador é um hidrogel com base em PEG.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como defi- nidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e pelo menos um excipiente.
25. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular.
26. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de proli- feração celular é câncer.
27. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecio-
nado do grupo que consiste em tumores líquidos, tumores sólidos e linfomas.
28. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecio- nado do grupo que consiste em câncer de lábio e cavidade oral, cân- cer oral, câncer do fígado/câncer hepatocelular, câncer do fígado pri- mário, câncer de pulmão, linfoma, mesotelioma maligno, timoma ma- ligno, câncer de pele, melanoma intraocular, câncer de pescoço esca- moso metastásico com síndrome de neoplasia endócrina múltipla da infância, primária oculta, fungoides de micose, câncer da cavidade na- sal e seios paranasais, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer orofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer paratireoide, feocromocitoma, tumor pituitário, carcinoma adrenocortical, malignida- des relacionadas com a AIDS, câncer anal, câncer do duto biliar, cân- cer de bexiga, câncer do sistema cerebral e nervoso, câncer de mama, carcinoide/adenoma brônquico, tumor carcinoide gastrointestinal, car- cinoma, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer esofágico, tumor de célula germinativa extracraniano, tumor de célula germinativa ex- tragonadal, câncer do duto biliar extraepático, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor trofoblástico gestacional, câncer da cabeça e pescoço, câncer hipofaríngeo, carcinoma de célula das ilho- tas (pâncreas endócrino), câncer renal/câncer de célula renal, câncer laríngeo, blastoma pleuropulmonar, câncer da próstata, câncer de cé- lula transicional da pelve renal e ureter, retinoblastoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, Síndrome de Sezary, câncer do intestino delgado, câncer genitourinário, timoma maligno, câncer da tireoide, Tumor de Wilms e colangiocarcinoma.
29. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o tratamento do distúrbio de proliferação celular além da adminis- tração do PRRA de liberação controlada insolúvel em água inclui a administração de pelo menos um produto terapêutico de câncer.
30. Uso do PRRA de liberação controlada insolúvel em água ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido pelo me- nos um produto terapêutico de câncer é selecionado do grupo que consiste em agentes citotóxicos/quimioterápicos, inibidores do ponto de verificação imune ou antagonistas, agonistas do ponto de verifica- ção imune, fármacos multiespecíficos, conjugados anticorpo-fármaco (ADC), radionuclídeos ou terapêuticos de radionuclídeo direcionado, Inibidores de reparo de dano do DNA, inibidores de metabolismo de tumor, agonistas de receptor de reconhecimento padrão, inibidores de proteína cinase, agonistas de quimiocina e receptor quimioatraente, antagonistas de quimiocina ou receptor de quimiocina, agonistas de receptor de citocina, agonistas de receptor de morte, antagonistas de CD47 ou SIRPα, fármacos oncolíticos, proteínas conversoras de sinal, modificadores epigenéticos, peptídeos de tumor ou vacinas de tumor, inibidores de proteína de choque térmico (HSP), enzimas proteolíticas, inibidores de ubiquitina e proteassoma, antagonistas de molécula de adesão, e hormônios incluindo peptídeos de hormônio e hormônios sintéticos.
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