TW202114660A - 酪胺酸激酶抑制劑結合物 - Google Patents

酪胺酸激酶抑制劑結合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202114660A
TW202114660A TW109120729A TW109120729A TW202114660A TW 202114660 A TW202114660 A TW 202114660A TW 109120729 A TW109120729 A TW 109120729A TW 109120729 A TW109120729 A TW 109120729A TW 202114660 A TW202114660 A TW 202114660A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
certain embodiments
group
alkyl
membered
Prior art date
Application number
TW109120729A
Other languages
English (en)
Inventor
尼可拉 畢謝
山謬 韋斯布羅德
Original Assignee
丹麥商阿仙帝斯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 丹麥商阿仙帝斯製藥公司 filed Critical 丹麥商阿仙帝斯製藥公司
Publication of TW202114660A publication Critical patent/TW202114660A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於酪胺酸激酶抑制劑(「TKI」)結合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該結合物包含複數個經由至少一個部分-L1 -L2 -共價結合至聚合部分Z之TKI部分-D，其中-L1 -以共價及可逆方式結合至-D且-L2 -共價結合至Z，且其中-L1 -為連接子部分且-L2 -為化學鍵或間隔子部分；及相關態樣。

Description

酪胺酸激酶抑制劑結合物
本發明係關於酪胺酸激酶抑制劑(「TKI」)結合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該結合物包含複數個經由至少一個部分-L1 -L2 -共價結合至聚合部分Z之TKI部分-D，其中-L1 -以共價及可逆方式結合至-D，且-L2 -共價結合至Z，且其中-L1 -為連接子部分，且-L2 -為化學鍵或間隔子部分；且本發明係關於相關態樣。
酪胺酸激酶(TK)為介導磷酸酯基自三磷酸腺苷(ATP)轉移至目標蛋白質之特定酪胺酸殘基的蛋白激酶之亞類。此蛋白質磷酸化用以調節參與諸如細胞增殖、分化、遷移、功能或代謝之過程的蛋白質活性及蛋白質信號傳導。存在兩種類型之TK：非受體酪胺酸激酶(NRTK)及受體酪胺酸激酶(RTK)。NRTK為胞內TK，其傳播由RTK或其他細胞表面受體(例如，免疫細胞締合受體或G蛋白偶聯受體)誘導之信號級聯。RTK為跨膜醣蛋白，其結合胞外配位體(例如，VEGF、FGF、EGF、PDGF)。在配位體結合之後，RTK變得活化，且自磷酸化其胞內域上之酪胺酸殘基或磷酸化胞內蛋白質受質(Hubbard及Hill. Annu Rev Biochem. 2000; 69:373-98)。
酪胺酸激酶視細胞類型而定調控許多不同信號傳導路徑，且已涉及多種疾病適應症，此使得酪胺酸激酶廣泛地用於治療目的。舉例而言，血管內皮生長因子(VEGF)受體(VEGFR)為參與組織之血管新生及血管形成的一種類型之RTK。腫瘤環境中之VEGF之異常表現可經由VEGFR信號傳導促進腫瘤血管形成。已在臨床前及臨床研究中成功地評估經由小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)或生物拮抗劑抑制VEGFR路徑的抗癌效果(Takahashi. Biol Pharm Bul. 2011;34(12):1785-8)。
小分子TKI通常經口投與，而生物酪胺酸激酶拮抗劑經靜脈內投與，引起抑制劑/拮抗劑之全身暴露。儘管功效、毒性、生物可用性及其他藥物動力學參數視投與途徑而大大改變，但全身抑制酪胺酸激酶可導致不良事件，從而限制其耐受性。舉例而言，VEGFR抑制與劑量限制性高血壓相關聯，此可導致癌症治療的藥物暴露次最佳化(Agarwal等人Curr Oncol Rep. 2018年6月21日; 20(8):65. doi: 10.1007/s11912-018-0708-8)。
全身投與TKI或TK拮抗劑之後之臨床抗腫瘤功效或持續抗腫瘤效果的缺乏可能與無法以有效濃度將藥物遞送至建議作用部位相關。由於此等藥物旨在抑制腫瘤部位處之TK活性，因此全身投與之後之藥物分佈可僅由於非所要全身暴露於活性藥物而加重整體副作用同時限制活性化合物在腫瘤環境中之生物可用性，由此妨礙了穩定的抗腫瘤益處。此對於小分子TKI而言尤其如此，該等小分子TKI通常具有廣泛激酶抑制活性，從而影響多條激酶路徑(Agarwal等人Curr Oncol Rep. 2018年6月21日;20(8):65. doi: 10.1007/s11912-018-0708-8)。
由於TKI在早期發展中之腫瘤內應用的數量有限，因此揭示其中大多數伴隨有包含PLGA顆粒之持續釋放調配物。儘管基於PLGA之藥物遞送系統有若干優點，不相容藥物釋放及劑量傾倒帶來的潛在毒性仍為此技術之缺點。
就吾等所知，無公開報導可用於描述TKI或TK拮抗劑之臨床腫瘤內注射，這可能係由於缺乏適當的緩慢釋放調配物。實際上，將此等可溶性TKI或生物酪胺酸激酶拮抗劑自腫瘤快速擴散出可引起大量全身暴露及非所要副作用(例如，高血壓)。此外，此等化合物之頻繁腫瘤內給藥將需要將腫瘤組織長時間連續暴露於TKI或生物酪胺酸激酶拮抗劑，使有效腫瘤內TKI或生物酪胺酸激酶拮抗劑療法對於患者而言不切實際或不可行。
儘管在研發對於其預期目標具有更佳特異性的新穎及改良之TKI及生物酪胺酸激酶拮抗劑中已有顯著成果，但仍需要鑑別更有效的TKI及生物酪胺酸激酶拮抗劑。此外，仍然需要修改TKI或生物酪胺酸激酶拮抗劑治療方案，使得該等治療方案克服先前技術化合物及其相關治療方法之缺點，同時亦提供有利的抗腫瘤反應且減少與全身暴露相關的不良事件。
總體而言，需要更有效的治療。
本發明之一目標為至少部分地克服上述缺點。
此目標利用酪胺酸激酶抑制劑(「TKI」)結合物或其醫藥學上可接受之鹽達成，其中該結合物包含複數個經由至少一個部分-L1 -L2 -共價結合至聚合部分Z之TKI部分-D，其中-L1 -以共價及可逆方式結合至-D，且-L2 -共價結合至Z，且其中-L1 -為連接子部分，且-L2 -為化學鍵或間隔子部分。
意外地發現，本發明之結合物產生高的局部TKI藥物濃度及低的全身TKI藥物濃度，其為細胞增殖病症提供副作用(諸如高血壓)風險降低的經改良之治療選擇。該較低全身暴露允許更具侵襲性的多藥劑療法，促進用以其他方式耐受不良的藥物組合進行之治療，且能夠治療同樣難以注射之腫瘤，該等腫瘤無法用對應的游離藥物分子足夠頻繁地注射。
在本發明內，使用具有如下含義之術語。
如本文所用，術語「酪胺酸激酶抑制劑」或「TKI」係指結合至且抑制一或多種細胞締合之受體或非受體酪胺酸激酶的分子，該等激酶藉由多肽生長因子、細胞介素、激素或磷酸化活化，且涉及細胞信號傳導、細胞發育、細胞增殖、細胞成熟、細胞代謝、血管新生及在某些情況下腫瘤形成。酪胺酸激酶由幾乎所有細胞廣泛地表現。TKI藉由多種機制抑制酪胺酸激酶之活化，該等機制諸如與三磷酸腺苷(ATP)競爭或異位拮抗三磷酸腺苷(ATP)、將三磷酸腺苷(ATP)結合至酪胺酸激酶ATP-結合位點，或藉由抑制該結合位點之酶促磷酸化或抑制酶促激酶活性。在受體酪胺酸激酶(RTK)之情況下，受體TKI可結合一或多種RTK，且如上所述或藉由拮抗活化配位體相互作用抑制RTK活化，從而防止受體酪胺酸激酶活化。
如本文所用，術語「模式辨別受體促效劑」(「PRRA」)係指一種分子，其結合且活化辨別病原體相關分子模式(PAMP)或損傷相關分子模式(DAMP)之一或多種免疫細胞相關受體，從而引起免疫細胞活化及/或病原體或損傷誘導之發炎反應。PRR通常由先天免疫系統之細胞(諸如單核球、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、嗜中性白血球及上皮細胞)以及後天免疫系統之細胞表現。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」及「化學治療劑」作為同義詞使用且係指對細胞具有毒性之化合物，其阻止細胞複製或生長，從而導致細胞破壞/死亡。細胞毒性劑之實例包括化學治療劑及毒素，諸如小分子毒素或源自細菌、真菌、植物或動物之酶促活性毒素，包括其合成類似物及衍生物。
如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」及「免疫檢查點拮抗劑」作為同義詞使用，且係指干擾細胞膜表現之受體之功能或抑制經由細胞膜表現之受體誘導信號傳導之配位體之結合的化合物，該等細胞膜表現之受體在受體活化後抑制發炎免疫細胞功能。該等化合物可例如為生物製劑，諸如抗體、奈米抗體、前抗體(probody)、抗運載蛋白或環肽或小分子抑制劑。
如本文所用，術語「免疫促效劑」係指直接或間接地活化在受體活化後刺激免疫細胞功能的細胞膜表現之受體的化合物。
如本文所用，術語「多特異性」及「多特異性藥物」係指同時與兩個或更多個不同抗原結合且可以目標依賴性方式介導拮抗性、促效性或特異性抗原結合活性的化合物。
如本文所用，術語「抗體-藥物結合物」(ADC)係指通常由與生物活性細胞毒性有效負載、放射線療法或經設計以將細胞毒性劑遞送至腫瘤環境中之其他藥物連接的抗體組成的化合物。ADC尤其能夠有效地在沒有明顯全身毒性的情況下減少腫瘤負荷，且可用於改良由檢查點抑制劑抗體誘導之免疫反應之效力。
如本文所用，術語「放射核種」係指發射導致細胞破壞/死亡之電離輻射的放射性同位素。結合至靶向腫瘤之載體的放射核種稱為「靶向性放射核種治療劑」。
如本文所用，術語「DNA損傷修復抑制劑」係指靶向DNA損傷修復元件(諸如CHK1、CHK2、ATM、ATR及PARP)之藥物。某些癌症由於現有突變而更易受靶向此等路徑影響，諸如BRCA1突變之患者由於合成致死概念而更易受PARP抑制劑影響。
如本文所用，術語「腫瘤代謝抑制劑」係指干擾產生可抑制免疫細胞功能之代謝中間物的在腫瘤環境中表現的一或多種酶之功能的化合物。
如本文所用，術語「蛋白激酶抑制劑」係指抑制一或多種蛋白激酶之活性的化合物。蛋白激酶係使蛋白質磷酸化之酶，該等經磷酸化蛋白質繼而可調節蛋白質功能。應理解，蛋白激酶抑制劑可靶向超過一種激酶，且本文所用之蛋白激酶抑制劑之任何分類係指主要或大部分表徵之目標。
如本文所用，術語「趨化因子受體及化學吸引因子受體促效劑」係指活化趨化因子或化學吸引因子受體之化合物，該等受體係表現於各種細胞上且主要涉及控制細胞運動性(趨化性或化學增活現象)的G蛋白偶聯受體或G蛋白偶聯樣受體之子集合。此等受體亦可參與非細胞遷移過程，諸如血管新生、細胞成熟或發炎。
如本文所用，術語「細胞介素受體促效劑」係指控制免疫細胞活化及增殖之可溶性蛋白質。細胞介素包括例如干擾素、介白素、淋巴介質及腫瘤壞死因子。
如本文所用，術語「死亡受體促效劑」係指能夠經由死亡受體(諸如DR4 (TRAIL-R1)或DR5 (TRAIL-R2))中之一或多者誘導促細胞凋亡信號傳導的分子。死亡受體促效劑可選自由以下組成之群：抗體、死亡配位體、細胞介素、表現死亡受體促效劑之載體、肽、小分子促效劑、表現死亡受體促效劑之細胞(諸如，幹細胞)及誘導死亡配位體之表現的藥物。
如本文所用，術語「組織內投與」係指藥物進入所關注組織中的一種類型之投與，例如局部注射，諸如腫瘤內、肌肉內、真皮下或皮下注射，或注射至正常或病變組織或器官中或附近。
如本文所用，術語「腫瘤內投與」係指其中藥物直接投與至腫瘤組織中之投與模式。術語「腫瘤內投與」亦指在切除前或切除後投與至腫瘤床中或腫瘤床上。亦應理解，當腫瘤邊界未明確界定時，腫瘤內投與包括投與至腫瘤細胞附近之組織(「瘤周投與」)。腫瘤內投與之例示性腫瘤為實體腫瘤及淋巴瘤。投與可經由注射進行。
如本文所用，術語「基線組織」係指在治療之前自待治療之區域或區域附近獲得之組織樣品。舉例而言，可在即將治療前獲得待治療之組織之切片。應理解，可能並非始終有可能在治療前自各別區域獲得參考樣品，因此術語「基線組織」亦可指可自同一動物之相當位置獲得或可自同一物種之不同動物之相當位置獲得的未經治療之對照組織。應理解，通常術語「動物」亦涵蓋人類，且在某些實施例中意謂小鼠、大鼠、非人類靈長類動物或人類。
如本文所用，術語「局部(local/locally)」係指在任何方向上距注射部位2倍半徑(r )之距離內的組織體積，其中r 為根據以下球方程式由所注射本發明結合物之體積(V ) (以立方公分(cm3 )為單位)計算，以公分(cm)為單位的距離：
Figure 02_image001
。舉例而言，若將0.5 cm3 本發明之結合物注射至給定組織中，則在注射部位之任何方向上0.98 cm內獲得之重至少0.025 g的組織樣品稱為局部樣品。
如本文所用，術語「抗腫瘤活性」意謂將腫瘤生長速度降低至少20%，諸如至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%之能力；抑制腫瘤生長地更大，亦即腫瘤生長抑制或腫瘤停滯之能力；或使腫瘤尺寸減小，亦即腫瘤消退之能力。可藉由比較對照條件與治療條件之間的平均相對腫瘤體積來判定抗腫瘤活性。可藉由以下方式計算第「x」天的個別腫瘤之相對體積(個別RTV)：用治療開始後第「x」天的絕對個別腫瘤體積(Tx )除以治療開始當天的同一腫瘤之絕對個別腫瘤體積(T0 )，再乘以100：
Figure 02_image003
可在治療開始後介於7至21天之間觀測抗腫瘤活性。
可藉由量測腫瘤之長度(L ) (以mm為單位量測)及寬度(W ) (以mm為單位量測)而以物理方式量測腫瘤大小(以mm3 為單位報導)，該腫瘤可包括經注射腫瘤及未經注射腫瘤。可藉由諸如超音波成像、磁共振成像、電腦斷層攝影術掃描或近似之方法，藉由使用方程式
Figure 02_image005
來測定腫瘤體積，其中V 為腫瘤體積。在表現諸如螢光素酶或螢光蛋白或另一可量測蛋白質或酶之報導基因之實驗腫瘤模型的情況下，亦可藉由量測報導基因要素(亦即發光或螢光)或所表現之報導蛋白或酶產物作為所存在的腫瘤細胞之總數目及總腫瘤大小之量測值來量測腫瘤負荷，亦即個體中癌細胞之總數目。後一報導基因模型可適用於在動物表面上不容易量測的腫瘤(亦即，原位腫瘤)。應理解，通常術語「動物」亦涵蓋人類，且在某些實施例中意謂小鼠、大鼠、非人類靈長類動物或人類。在某些實施例中，「動物」意謂人類。
如本文所用，術語「TKI藥物之全身莫耳濃度」係指存在於血漿中之TKI藥物之莫耳濃度。因為TKI藥物分子可結合於血漿蛋白，例如白蛋白，因此血漿中之TKI藥物之量係指未結合TKI分子(亦即不結合於血漿蛋白之TKI分子)與結合TKI分子(亦即結合於血漿蛋白之TKI分子)兩者之總量。舉例而言，血漿中之總TKI藥物之濃度可藉由用一或多種蛋白酶或降解血漿及/或組織蛋白質之其他相關方法來消化血漿樣品，且隨後使用適合分析測定樣品中存在之TKI分子之濃度來測定。
如本文所用，術語「血管新生之局部抑制」係指限於本發明結合物之投與部位附近之區域的血管新生之抑制。血管新生抑制之區域之特定尺寸將視所投與TKI之量、組織內之擴散率、注射後量測信號之時間、相鄰細胞之藥物吸收率及經治療部位處及周圍的酪胺酸激酶之細胞表現而定，但通常將在任何方向上距注射部位2倍半徑(r )之距離內可偵測，其中r 為根據以下球方程式由所注射本發明結合物之體積(V) (以立方公分(cm3 )為單位)計算，以公分(cm)為單位的距離：
Figure 02_image007
。舉例而言，若將0.5 cm3 本發明之結合物注射至給定組織中，則在注射部位之任何方向上0.98 cm內獲得之重至少0.025 g的組織樣品顯示在與基線組織相比時血管新生之可量測抑制。在2倍r 之體積內獲得組織樣品以判定血管新生抑制之標記物之特定集合之存在。然而，此不意謂2倍r 之體積外的該等血管新生抑制標記物之表現可能不會失調，意謂上調或下調至少1.5倍。一般而言，血管新生抑制強度隨著距投與部位之距離增加而降低。然而，熟習此項技術者應理解，設置血管新生之該局部抑制之外邊界係不可行的，因為血管新生抑制之程度視多種因素，諸如腫瘤類型而定。
如本文所用，術語「水不溶性」係指可在20℃下將小於1 g溶解於一公升水中以形成均質溶液之化合物的特性。因此，術語「水溶性」係指可在20℃下將1 g或更多溶解於一公升水中以形成均質溶液之化合物的特性。
如本文所用，術語「供應π 電子對之包含雜芳族N之部分」係指在-D與-L1 -之間的鍵聯裂解之後產生藥物D-H且其中藥物部分-D且類似地對應的D-H包含至少一個(諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)向芳族π 系統供應π 電子對的雜芳族氮原子的部分。包含向芳族π 系統供應π 電子對的該等雜芳族氮的化學結構之實例包括但不限於吡咯、吡唑、咪唑、異吲唑、吲哚、吲唑、嘌呤、四唑、三唑及咔唑。舉例而言，在以下咪唑環中，向芳族π 系統供應π 電子對的雜芳族氮用「#」標記：
Figure 02_image009
。
供應π 電子對的雜芳族氮原子不包含僅向芳族π 系統供應一個電子(亦即，並非一對π 電子)的雜芳族氮原子，諸如在上文所提及之咪唑環結構中用「§」標記的氮。藥物D-H可以一或多種互變異構形式存在，諸如其中一個氫原子在至少兩個雜芳族氮原子之間移動。在所有該等情況下，連接子部分以共價及可逆方式連接在向芳族π 系統供應π 電子對的雜芳族氮處。
如本文所用，術語「藥物」係指用於治療、治癒、預防或診斷疾病或以其他方式用於加強患者之身體或精神健康的物質。若藥物與另一部分結合，則所得產物源自藥物之部分稱為「藥物部分」。
本文中對生物藥物的任何提及，亦即對在諸如蛋白質藥物之生物來源中製造、自生物來源提取或自生物來源半合成之藥物的提及亦涵蓋該藥物之生物類似形式。
如本文所用，術語「前藥」係指經由可逆前藥連接子部分可逆且共價地連接至特定保護基之藥物部分，該可逆前藥連接子部分為包含與藥物部分之可逆鍵聯的連接子部分，且其中該特定保護基改變或消除母體分子中之非所要特性。此亦包括增強藥物中之所要特性且抑制非所要特性。特定無毒保護基亦可稱為「載體」。前藥釋放呈其對應的藥物形式的可逆且共價鍵結之藥物部分。換言之，前藥為包含藥物部分之結合物，該藥物部分經由可逆連接子部分以共價及可逆方式結合至載體部分，載體與可逆連接子部分之該共價及可逆結合係直接進行或經由間隔子進行。可逆連接子亦可稱為「可逆前藥連接子」。該結合物可以游離藥物形式釋放先前結合之藥物部分，在此情況下，可逆連接子或可逆前藥連接子為無痕連接子。
如本文所用，術語藥物之「游離形式」意謂呈其未經改質之藥理學上活性形式的藥物。
如本文所用，術語「間隔子」或「連接子」係指將至少兩個其他部分彼此連接的部分。
如本文所用，關於將第一部分連接至第二部分之術語「可逆」、「以可逆方式」、「可降解」或「可降解地」意謂連接該第一部分及該第二部分之鍵聯在生理條件下可裂解，該等生理條件為在pH 7.4及37℃的水性緩衝劑，其中半衰期在兩天至三個月之範圍內，諸如兩天至兩個月，諸如三天至一個月。在某些實施例中，該裂解為非酶促的，亦即與酶促活性無關。因此，關於第一部分與第二部分的連接的術語「穩定」意謂連接該第一部分及該第二部分之鍵聯在生理條件下展現超過三個月之半衰期。
如本文所用，術語「試劑」」意謂包含至少一個用於與另一化合物或藥物之官能基進行反應之官能基的化合物。應理解，包含官能基之藥物亦為試劑。
如本文所用，術語「部分(moiety)」意謂相比於對應的試劑缺少一或多個原子的分子之部分。舉例而言，若式「H-X-H」之試劑與另一試劑反應且變成反應產物之部分，則反應產物之對應的部分具有結構「H-X-」或「-X-」，而各「-」表示與另一部分的連接。因此，藥物部分(諸如TKI部分)自可逆鍵聯釋放而作為藥物(諸如TKI藥物)。
應理解，若提供一組原子之化學結構，且若此組原子與兩個部分連接或間雜一部分，則除非另外明確陳述，否則該序列或化學結構可以任一定向連接至兩個部分。舉例而言，部分「-C(O)N(R1 )-」可以「-C(O)N(R1 )-」或「-N(R1 )C(O)-」之形式與兩個部分連接或間雜一部分。類似地，部分
Figure 02_image011
可以
Figure 02_image013
或以
Figure 02_image015
之形式與兩個部分連接或可間雜一部分。
如本文所用，術語「經取代」意謂分子或部分之一或多個-H原子經稱為「取代基」的不同原子或另一組原子置換。
如本文所用，在某些實施例中，術語「取代基」係指選自由以下組成之群的部分：鹵素、-CN、-COORx1 、-ORx1 、-C(O)Rx1 、-C(O)N(Rx1 Rx1a )、-S(O)2 N(Rx1 Rx1a )、-S(O)N(Rx1 Rx1a )、-S(O)2 Rx1 、-S(O)Rx1 、-N(Rx1 )S(O)2 N(Rx1a Rx1b )、-SRx1 、-N(Rx1 Rx1a )、-NO2 、-OC(O)Rx1 、-N(Rx1 )C(O)Rx1a 、-N(Rx1 )S(O)2 Rx1a 、-N(Rx1 )S(O)Rx1a 、-N(Rx1 )C(O)ORx1a 、-N(Rx1 )C(O)N(Rx1a Rx1b )、-OC(O)N(Rx1 Rx1a )、-T0 、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T0 、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Rx2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T0 -、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3 )-、-S(O)2 N(Rx3 )-、-S(O)N(Rx3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Rx3 )S(O)2 N(Rx3a )-、-S-、-N(Rx3 )-、-OC(ORx3 )(Rx3a )-、-N(Rx3 )C(O)N(Rx3a )-及-OC(O)N(Rx3 )-； -Rx1 、-Rx1a 、-Rx1b 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-T0 、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T0 、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Rx2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T0 -、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3 )-、-S(O)2 N(Rx3 )-、-S(O)N(Rx3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Rx3 )S(O)2 N(Rx3a )-、-S-、-N(Rx3 )-、-OC(ORx3 )(Rx3a )-、-N(Rx3 )C(O)N(Rx3a )-及-OC(O)N(Rx3 )-； 各T0 獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；其中各T0 獨立地視情況經一或多個相同或不同的-Rx2 取代； 各-Rx2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COORx4 、-ORx4 、-C(O)Rx4 、-C(O)N(Rx4 Rx4a )、-S(O)2 N(Rx4 Rx4a )、-S(O)N(Rx4 Rx4a )、-S(O)2 Rx4 、-S(O)Rx4 、-N(Rx4 )S(O)2 N(Rx4a Rx4b )、-SRx4 、-N(Rx4 Rx4a )、-NO2 、-OC(O)Rx4 、-N(Rx4 )C(O)Rx4a 、-N(Rx4 )S(O)2 Rx4a 、-N(Rx4 )S(O)Rx4a 、-N(Rx4 )C(O)ORx4a 、-N(Rx4 )C(O)N(Rx4a Rx4b )、-OC(O)N(Rx4 Rx4a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 各-Rx3 、-Rx3a 、-Rx4 、-Rx4a 、-Rx4b 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，視情況經取代之分子中最多6個-H原子獨立地經取代基置換，例如5個-H原子獨立地經取代基置換、4個-H原子獨立地經取代基置換、3個-H原子獨立地經取代基置換、2個-H原子獨立地經取代基置換或1個-H原子經取代基置換。
如本文所用，術語「水凝膠」意謂由均聚物或共聚物構成之親水性或兩親媒性聚合物網，其由於存在疏水相互作用、氫鍵、離子相互作用及/或共價化學交聯而不可溶。交聯提供網狀結構及物理完整性。在某些實施例中，水凝膠由於存在共價化學交聯而不可溶。
如本文所用，術語「交聯子」係指作為水凝膠之不同要素之間的連接，諸如兩個或更多個主鏈部分之間或兩個或更多個玻尿酸股之間的連接的部分。
如本文所用，術語「連續凝膠」係指呈可撓性形狀，亦即未預先形成之成形，但將其形狀調整成適合於其周圍之水凝膠。在某些實施例中，在諸如藉由注射投與後，該連續凝膠可分段成尺寸較小的顆粒。在某些實施例中，該連續凝膠在諸如藉由注射投與後不分段，且保持基本上相同的體積，但可視需要暫時或永久地改變其形狀以例如穿過針。
如本文所用，與數值組合之術語「約」用於指示介於該數值加減不超過25%該數值，諸如不超過加減20%之該數值或諸如不超過加減10%之該數值之範圍內且包括該數值的範圍。舉例而言，片語「約200」用於意謂介於200 +/- 25%之範圍內且包括200 +/- 25%之範圍，亦即介於150至250之範圍內且包括150及250之範圍；諸如介於200 +/- 20%之範圍內且包括200 +/- 25%之範圍，亦即介於160至240之範圍內且包括160及240之範圍；諸如介於200 +/- 10%之範圍內且包括200 +/- 10%之範圍，亦即介於180至220之範圍內且包括180及220之範圍。應理解，以「約50%」之形式給出的百分比並不意謂「50% +/- 25%」，亦即介於25%至75%之範圍內且包括25%及75%，而是「約50%」意謂介於37.5%至62.5%之範圍內且包括37.5%及62.5%，亦即加減為50之數值的25%。
如本文所用，術語「聚合物」意謂包含藉由化學鍵以線性、環狀、分支鏈、交聯或樹狀方式或其組合連接之重複結構單元(亦即，單體)的分子，其可為合成或生物學起點或兩者之組合。單體在聚合物為均聚物的情況下可相同，或在聚合物為雜聚物的情況下可不同。雜聚物亦可稱為「共聚物」，且例如包括交替共聚物，其中具有不同類型之單體交替；週期共聚物，其中具有不同類型之單體以重複序列排列；統計共聚物，其中具有不同類型之單體隨機排列；嵌段共聚物，其中僅由一種單體組成之不同均聚物之嵌段藉由共價鍵連接；及梯度共聚物，其中不同單體之組成沿聚合物鏈逐漸改變。在某些實施例中，可溶性聚合物之分子量為至少0.5 kDa，例如分子量為至少1 kDa、分子量為至少2 kDa、分子量為至少3 kDa或分子量為至少5 kDa。若聚合物可溶，則其分子量較佳為至多1000 kDa，諸如至多750 kDa，諸如至多500 kDa，諸如至多300 kDa，諸如至多200 kDa，諸如至多100 kDa。應理解，聚合物亦可包含一或多個其他部分，諸如一或多個官能基。術語「聚合物」亦係關於肽或蛋白質，但個別胺基酸殘基之側鏈可不同。應理解，針對共價交聯之聚合物，無法提供有意義的分子量範圍。
如本文所用，術語「聚合物」係指包含一或多種聚合物或聚合物部分之試劑或部分。聚合物試劑或部分亦可視情況包含一或多個其他部分，該一或多個其他部分在某些實施例中選自由以下組成之群： ● C1-50 烷基、C2-50 烯基、C2-50 炔基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、苯基、萘基、茚基、二氫茚基及四氫萘基； ● 分支點，諸如-CR＜、＞C＜或-N＜；及 ● 選自包含以下之群的鍵聯：
Figure 02_image017
， 其中 虛線指示與部分或試劑之其餘部分的連接，且 -R及-Ra 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基；且 該等部分及鍵聯視情況進一步經取代。
熟習此項技術者應理解，由聚合反應獲得之聚合產物並非皆具有相同分子量，而實際上展現分子量分佈。因此，如本文所用，聚合物中之單體之分子量範圍、分子量、編號範圍及聚合物中之單體之編號係指單體之數均分子量及數目平均值，亦即係指聚合物或聚合部分之分子量的算術平均值及聚合物或聚合部分之單體之數目的算術平均值。
因此，在包含「x」個單體單元之聚合部分中，針對「x」給出之任何整數由此對應於單體數目之算術平均值。針對「x」給出之任何整數範圍提供單體數目算術平均值所在之整數範圍。以「約x」之形式給出的「x」之整數意謂單體數目算術平均值在x +/- 25%之整數範圍內，諸如x +/- 20%之整數範圍內，或諸如x +/- 10%之整數範圍內。
如本文所用，術語「數均分子量」意謂個別聚合物之分子量之一般算術平均值。
如本文所用，與部分或試劑有關之術語「基於PEG」意謂該部分或試劑包含PEG。該基於PEG之部分或試劑包含至少10% (w/w) PEG，諸如至少20% (w/w) PEG，諸如至少30% (w/w) PEG，諸如至少40% (w/w) PEG，諸如至少50% (w/w)，諸如至少60 (w/w) PEG，諸如至少70% (w/w) PEG，諸如至少80% (w/w) PEG，諸如至少90% (w/w) PEG，或諸如至少95% (w/w) PEG。基於PEG之部分或試劑之其餘重量百分比可為其他部分，諸如選自由以下組成之群的部分： ● C1-50 烷基、C2-50 烯基、C2-50 炔基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、苯基、萘基、茚基、二氫茚基及四氫萘基； ● 分支點，諸如-CR＜、＞C＜或-N＜；及 ● 選自由以下組成之群的鍵聯：
Figure 02_image019
， 其中 虛線指示與部分或試劑之其餘部分的連接，且 -R及-Ra 彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；且 該等部分及鍵聯視情況進一步經取代。
相應地使用術語「基於聚(烷二醇)之」、「基於聚(丙二醇)之」及「基於玻尿酸之」。
術語「間雜」意謂一部分插入在兩個碳原子之間，或(在插入位於部分中之一者之末端處時)插入在碳或雜原子與氫原子之間。
如本文所用，單獨或呈組合形式之術語「C1-4 烷基」意謂具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分。若存在於分子之末端，則直鏈或分支鏈C1-4 烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。當分子之兩個部分由C1-4 烷基連接時，則該等C1-4 烷基之實例為-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(C2 H5 )-、-C(CH3 )2 -。C1-4 烷基碳之各氫可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，C1-4 烷基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
如本文所用，單獨或呈組合形式之術語「C1-6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基部分。若存在於分子之末端，則直鏈及分支鏈C1-6 烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基。當分子之兩個部分由C1-6 烷基連接時，則該等C1-6 烷基之實例為-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CH(C2 H5 )-及-C(CH3 )2 -。C1-6 碳之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，C1-6 烷基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
因此，「C1-10 烷基」、「C1-20 烷基」或「C1-50 烷基」分別意謂具有1至10個、1至20個或1至50個碳原子之烷基鏈，其中C1-10 、C1-20 或C1-50 碳之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，C1-10 或C1-50 烷基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
如本文所用，單獨或呈組合形式之術語「C2-6 烯基」意謂具有2至6個碳原子之包含至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴部分。若存在於分子之末端，則實例為-CH=CH2 、-CH=CH-CH3 、-CH2 -CH=CH2 、-CH=CHCH2 -CH3 及-CH=CH-CH=CH2 。當分子之兩個部分由C2-6 烯基連接時，則該C2-6 烯基之實例為-CH=CH-。C2-6 烯基部分之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，C2-6 烯基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
因此，單獨或呈組合形式之術語「C2-10 烯基」、「C2-20 烯基」或「C2-50 烯基」分別意謂具有2至10個、2至20個或2至50個碳原子之包含至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴部分。C2-10 烯基、C2-20 烯基或C2-50 烯基之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，C2-10 烯基、C2-20 烯基或C2-50 烯基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
如本文所用，單獨或呈組合形式之術語「C2-6 炔基」意謂具有2至6個碳原子之包含至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴部分。若存在於分子之末端，則實例為-C≡CH、-CH2 -C≡CH、CH2 -CH2 -C≡CH及CH2 -C≡C-CH3 。當分子之兩個部分由炔基連接時，則實例為-C≡C-。C2-6 炔基部分之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，可存在一或多個雙鍵。視情況，C2-6 炔基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
因此，如本文所用，單獨或呈組合形式之術語「C2-10 炔基」、「C2-20 炔基」及「C2-50 炔基」分別意謂具有2至10個、2至20個或2至50個碳原子之包含至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴部分。C2-10 炔基、C2-20 炔基或C2-50 炔基之各氫原子可視情況經如上文所定義之取代基置換。視情況，可存在一或多個雙鍵。視情況，C2-10 炔基、C2-20 炔基或C2-50 炔基可間雜有一或多個如下文所定義之部分。
如上文所提及，C1-4 烷基、C1-6 烷基、C1-10 烷基、C1-20 烷基、C1-50 烷基、C2-6 烯基、C2-10 烯基、C2-20 烯基、C2-50 烯基、C2-6 炔基、C2-10 炔基、C2-20 烯基或C2-50 炔基可視情況間雜有一或多個部分，其可選自由以下組成之群：
Figure 02_image021
， 其中 短劃線指示與部分或試劑之其餘部分的連接；且 -R及-Ra 彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
如本文所用，術語「C3-10 環烷基」意謂具有3至10個碳原子之環狀烷基鏈，其可為飽和或不飽和的，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。C3-10 環烷基之各氫原子可經如上文所定義之取代基置換。術語「C3-10 環烷基」亦包括橋連雙環，例如降冰片烷或降冰片烯。
術語「8員至30員碳多環基(carbopolycyclyl)」或「8員至30員碳多環」意謂具有8至30個環原子之兩個或更多個環之環狀部分，其中兩個相鄰環共有至少一個環原子且可含有多達最大數目之雙鍵(完全飽和、部分飽和或不飽和之芳環或非芳環)。在一個實施例中，8員至30員碳多環基意謂兩個、三個、四個或五個環之環狀部分。在另一實施例中，8員至30員碳多環基意謂兩個、三個或四個環之環狀部分。
如本文所用，術語「3員至10員雜環基」或「3員至10員雜環」意謂可含有多達最大數目之雙鍵(完全飽和、部分飽和或不飽和之芳環或非芳環)的具有3、4、5、6、7、8、9或10個環原子的環，其中至少一個環原子至多達4個環原子經選自由硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)組成之群的雜原子置換，且其中該環經由碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。3員至10員雜環之實例包括但不限於氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜環丙烯、環氧乙烯、硫雜丙烯環、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、環丁碸、哌喃、二氫哌喃、四氫哌喃、咪唑啶、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑啶、四唑啶、二氮雜環庚烷、氮呯及高哌嗪。3員至10員雜環基或3員至10員雜環狀基團之各氫原子可經如下文所定義之取代基置換。
如本文所用，術語「8員至11員雜雙環基」或「8員至11員雜雙環」意謂具有8至11個環原子之兩個環之雜環部分，其中至少一個環原子由兩個環共有且可含有多達最大數目之雙鍵(完全、部分或不飽和之芳環或非芳環)，其中至少一個環原子至多達6個環原子經選自由硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)組成之群的雜原子置換，且其中該環經由碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。8員至11員雜雙環之實例為吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹琳、異喹啉、十氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯并氮呯、嘌呤及喋啶。術語8員至11員雜雙環亦包括具有兩個環之螺環結構，例如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷或橋連雜環，如8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷。8員至11員雜雙環基或8員至11員雜雙環碳之各氫原子可經取代基置換。
類似地，術語「8員至30員雜多環基」或「8員至30員雜多環」意謂具有8至30個環原子之超過兩個環(諸如三個、四個或五個環)之雜環部分，其中兩個相鄰環共有至少一個環原子且可含有多達最大數目之雙鍵(完全飽和、部分飽和或不飽和之芳環或非芳環)，其中至少一個環原子至多達10個環原子經選自硫(包括-S(O)-、-S(O)2 -)、氧及氮(包括=N(O)-)之群的雜原子置換，且其中該環經由碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。
應理解，關於具有以下結構之部分的片語「Rx /Ry 對與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基或3員至10員雜環基」
Figure 02_image023
意謂Rx 及Ry 形成以下結構：
Figure 02_image025
， 其中R為C3-10 環烷基或3員至10員雜環基。
亦應理解，關於具有以下結構之部分的片語「Rx /Ry 對與其所連接之原子接合在一起以形成環A」
Figure 02_image027
意謂Rx 及Ry 形成以下結構：
Figure 02_image029
。
亦應理解，關於具有以下結構之部分的片語「-R1 與相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，其限制條件為n選自由1、2、3及4組成之群」：
Figure 02_image031
意謂例如當n為1時，-R1 與相鄰-R2 形成以下結構：
Figure 02_image033
， 且例如若n為2，則R1 與相鄰-R2 形成以下結構：
Figure 02_image035
， 其中波浪鍵意謂-R1a 及-R2a 可位於雙鍵之同一側(亦即呈順式組態)或在雙鍵之相對側(亦即呈反式組態)，且其中術語「相鄰」意謂-R1 及-R2 連接至彼此靠近的碳原子。
亦應理解，關於具有以下結構之部分的片語「兩個相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，其限制條件為n選自由2、3及4組成之群」：
Figure 02_image037
意謂例如當n為2時，兩個相鄰-R2 形成以下結構：
Figure 02_image039
， 其中波浪鍵意謂各-R2a 可位於雙鍵之同一側(亦即呈順式組態)或在雙鍵之相對側(亦即呈反式組態)，且其中術語「相鄰」意謂兩個-R2 連接至彼此靠近的碳原子。
應理解，片語「供應π 電子對之雜芳族N」中之「N」係指氮。
應理解，片語「供應電子之包含雜芳族N+ 之部分」及「與-D+ 之N+ 的連接」中之「N+ 」係指帶正電的氮原子。
如本文所用，「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，鹵素為氟或氯。
如本文所用，術語「鹼金屬離子」係指Na+ 、K+ 、Li+ 、Rb+ 及Cs+ 。在某些實施例中，「鹼金屬離子」係指Na+ 、K+ 及Li+ 。
如本文所用，術語「鹼土金屬離子」係指Mg2+ 、Ca2+ 、Sr2+ 及Ba2+ 。在某些實施例中，鹼土金屬離子為Mg2+ 或Ca2+ 。
如本文所用，術語「官能基」意謂可與其他組原子反應的一組原子。例示性官能基為羧酸、一級胺、二級胺、三級胺、順丁烯二醯亞胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、胺基甲酸酯、羥基、醛、酮、肼、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磷酸、膦酸、鹵乙醯基、烷基鹵化物、丙烯醯基、芳基氟化物、羥胺、二硫化物、磺醯胺、硫酸、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷烴、環氧乙烷及氮丙啶。
在本發明化合物包含一或多種酸基或鹼基之情況下，則本發明亦包含其對應的醫藥學上或毒理學上可接受之鹽，尤其其醫藥學上可利用之鹽。因此，包含酸基之本發明化合物可根據本發明用作例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或用作銨鹽。該等鹽之更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或用氨或有機胺形成之鹽，該等有機胺諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胺基酸及四級銨鹽，如四丁基銨或十六基三甲銨。包含一或多種鹼基，亦即可質子化之基團的本發明化合物可存在，且可根據本發明呈其與無機酸或有機酸之加成鹽形式使用。適合酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺磺酸(sulfaminic acid)、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸、三氟乙酸及熟習此項技術者已知之其他酸。熟習此項技術者已知用於將鹼基轉化成陽離子(如使胺基烷基化)，從而產生帶正電之銨基及鹽之適當相對離子的其他方法。若本發明化合物同時包含酸基及鹼基，則本發明除所提及之鹽形式之外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。可藉由熟習此項技術者已知之慣用方法獲得各別鹽，該等方法例如使此等前藥與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明化合物之所有鹽，其由於低生理學相容性而不適合直接用於醫藥中，但其可例如用作化學反應之中間物或用於製備醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受」意謂在向患者投與時不會造成傷害的物質，且在某些實施例中意謂經監管機構(諸如EMA (歐洲)、FDA (US)或任何其他國家監管機構)批准用於動物，諸如用於人類。
如本文所用，術語「賦形劑」係指與諸如本發明之藥物或結合物的治療劑一起投與的稀釋劑、佐劑或媒劑。該醫藥賦形劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，包括但不限於花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當醫藥組合物經口投與時，水為較佳賦形劑。當醫藥組合物經靜脈內投與時，鹽水及右旋糖水溶液為較佳賦形劑。鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液較佳用作可注射溶液之液體賦形劑。適合的醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、丙三醇單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、玻尿酸、丙二醇、水、乙醇及其類似物。視需要，醫藥組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑，例如乙酸鹽、丁二酸鹽、tris、碳酸鹽、磷酸鹽、HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES (2-(N -(N-嗎啉基))乙磺酸)；或可含有清潔劑，例如Tween® 、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙胺(poloxamine)、CHAPS、Igepal® 或胺基酸(例如甘胺酸、離胺酸或組胺酸)。此等醫藥組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放型調配物及其類似物形式。醫藥組合物可用傳統黏合劑及賦形劑(諸如三酸甘油酯)調配為栓劑。經口調配物可包括標準賦形劑，諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等組合物可含有治療有效量之藥物，諸如本發明之結合物，以及適合量之賦形劑，從而提供向患者適當投與之形式。調配物應適於投與模式。
如本文所用之術語「肽」係指具有至少2個及多達且包括50個可為直鏈、分支鏈或環狀的胺基酸單體部分(其亦可稱為由肽(醯胺)鍵聯連接的「胺基酸殘基」)的鏈。胺基酸單體可選自由蛋白型胺基酸及非蛋白型胺基酸組成之群，且可為D-胺基酸或L-胺基酸。術語「肽」亦包括肽模擬物，諸如類肽、β肽、環肽及縮肽，且涵蓋具有多達且包括50個單體部分之該等肽模擬物鏈。
如本文所用，術語「蛋白質」係指超過50個由肽鍵聯連接之胺基酸單體部分(亦可稱為「胺基酸殘基」)之鏈，其中較佳不超過12000個胺基酸單體由肽鍵聯連接，諸如不超過10000個胺基酸單體部分、不超過8000個胺基酸單體部分、不超過5000個胺基酸單體部分或不超過2000個胺基酸單體部分。
如本文所用，術語「小分子藥物」係指作為分子量不超過1 kDa，諸如多達900 Da之有機化合物的藥物。
如本文所用，術語「生物製劑」或「生物醫藥」係指在生物來源中製造、自生物來源提取或由生物來源半合成之任何醫藥學藥物。不同於完全合成之醫藥品，其可包括疫苗、血液、血液組分、過敏原、體細胞、基因療法、組織、重組治療蛋白及細胞療法中所用之活細胞。生物製劑可由糖、蛋白質或核酸或此等物質之複雜組合構成，或可為活細胞或組織。將其或其前驅體或組分與活來源(諸如來自人類、動物、植物、真菌或微生物來源)分離。
一般而言，術語「包含(comprise/comprising)」亦涵蓋「由…組成(consist of/consisting of)」。
在某些實施例中，-D選自由以下組成之群：受體酪胺酸激酶抑制劑、胞內激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、核因子κ-β激酶抑制劑(IKK)及Wee-1抑制劑。在某些實施例中，-D選自由以下組成之群：受體酪胺酸激酶抑制劑、胞內激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、核因子κ-β激酶抑制劑(IKK)及Wee-1抑制劑。
在某些實施例中，-D為受體酪胺酸激酶抑制劑。該等受體酪胺酸激酶抑制劑之實例為EGF受體抑制劑、VEGF受體抑制劑、C-KIT受體抑制劑、ERBB2 (HER2)抑制劑、ERBB3受體抑制劑、FGF受體抑制劑、AXL受體抑制劑及MET受體抑制劑。
在某些實施例中，-D為EGF受體抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)及馬妥昔單抗(margetuximab)。
在某些實施例中，-D為VEGF受體抑制劑，諸如阿西替尼(axitinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、派加替尼(pegaptanib)及立尼法尼(linifanib) (ABT-869)。在某些實施例中，-D為阿西替尼。在某些實施例中，-D為樂伐替尼。
在某些實施例中，-D為C-KIT受體抑制劑，諸如CDX0158 (KTN0158)。
在某些實施例中，-D為ERBB2 (HER2)抑制劑，諸如賀癌平(herceptin) (曲妥珠單抗(trastuzumab))。
在某些實施例中，-D為ERBB3受體抑制劑，諸如CDX3379 (MEDI3379、KTN3379)及AZD8931 (沙匹替尼(sapitinib))。
在某些實施例中，-D為FGF受體抑制劑，諸如厄達替尼(erdafitinib)。
在某些實施例中，-D為AXL受體抑制劑，諸如BGB324 (BGB 324、R 428、R428、貝西替尼(bemcentinib))及SLC391。
在某些實施例中，-D為MET受體抑制劑，諸如CGEN241或提瓦替尼(tivantinib)。在某些實施例中，-D為提瓦替尼。
在某些實施例中，-D為胞內激酶抑制劑。該等胞內激酶抑制劑之實例為布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑、脾臟酪胺酸激酶抑制劑、Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑、傑納斯激酶(Janus kinase)抑制劑及多特異性酪胺酸激酶抑制劑。
在某些實施例中，-D為BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、GS-4059、斯比布魯替尼(spebrutinib)、BGB-3111、HM71224、贊布替尼(zanubrutinib)、ARQ531、BI-BTK1及維卡替尼(vecabrutinib)。
在某些實施例中，-D為脾臟酪胺酸激酶抑制劑，諸如福他替尼(fostamatinib)。
在某些實施例中，-D為Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)及尼羅替尼(nilotinib)。
在某些實施例中，-D為傑納斯激酶抑制劑，諸如盧佐替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)及非達替尼(fedratinib)。
在某些實施例中，-D為多特異性酪胺酸激酶抑制劑，諸如伯舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、達沙替尼(dasatinib)、恩曲替尼(entrectinib)、拉帕替尼(lapatinib)、木利替尼(mubritinib)、帕佐泮尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、SU6656及凡德他尼(vandetanib)。在某些實施例中，-D為克唑替尼。在某些實施例中，-D為卡博替尼，其為c-Met、VEGFR2、AXL及RET之抑制劑。
在某些實施例中，-D為細胞週期素依賴性激酶抑制劑。細胞週期素依賴性激酶抑制劑之實例為考班昔布(copanlisib)、利波西利(ribociclib)、帕柏西利(palbociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、帕拉隆A (purvalanol A)、奧洛木辛II (olomucine II)及MK-7965。在某些實施例中，-D為考班昔布。
在某些實施例中，-D為磷酸肌醇-3-激酶抑制劑。磷酸肌醇-3-激酶抑制劑之實例為IPI549、GDc-0326、匹替利司(pictilisib)、塞雷利司(serabelisib)、IC-87114、AMG319、塞來利司(seletalisib)、依地利司(idealisib)及CUDC907。
在某些實施例中，-D為促分裂原活化蛋白激酶抑制劑。促分裂原活化蛋白激酶抑制劑之實例為Ras/法呢基轉移酶抑制劑(Ras/farnesyl transferase inhibitor)、Raf抑制劑、MEK抑制劑及ERK抑制劑。
在某些實施例中，-D為Ras/法呢基轉移酶抑制劑，諸如替拉非尼(tipirafinib)及LB42708。
在某些實施例中，-D為Raf抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)、恩拉非尼(encorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼、PLX-4720、GDC-0879、AZ628、利維拉非尼(lifirafenib)、PLX7904及RO5126766。
在某些實施例中，-D為MEK抑制劑，諸如考比替尼(cobimetinib)、曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法美替尼(refametinib)及PD0325901。在某些實施例中，-D或藥物為考比替尼。
在某些實施例中，-D為ERK抑制劑，諸如MK-8353、GDC-0994、優立替尼(ulixertinib)及SCH772984。
在某些實施例中，-D為核因子抑制劑IKK。核因子κ-β激酶抑制劑(IKK)之實例為BPI-003及AS602868。
在某些實施例中，-D為Wee-1抑制劑。Wee-1抑制劑之實例為阿達替布(adavosertib)。
在某些實施例中，-D選自由以下組成之群：樂伐替尼、阿西替尼、考比替尼、克唑替尼、提瓦替尼、考班昔布及卡博替尼。
在某些實施例中，-D為基於壬吲哚啉酮之酪胺酸激酶抑制劑。
在某些實施例中，本發明結合物之所有部分-D皆相同。應理解，此不排除由於例如分子重排或降解而出現個別TKI藥物分子或TKI部分之化學結構變化，正如可例如在儲存期間出現。在某些實施例中，本發明結合物包含超過一種類型之-D，亦即兩種或更多種不同類型之-D，諸如兩種不同類型之-D、三種不同類型之-D、四種不同類型之-D或五種不同類型之-D。
若本發明結合物包含超過一種類型之-D，則所有-D可連接至相同類型之-L1 -，或可連接至不同類型之-L1 -，亦即第一類型之-D可連接至第一類型之-L1 -，第二類型之-D可連接至第二類型之-L1 -等等。在某些實施例中，使用不同類型之-L1 -可允許不同類型之-D具有不同釋放動力學，諸如第一類型之-D具有更快釋放，第二類型之-D具有中等釋放且第三類型之-D具有緩慢釋放。因此，在某些實施例中，本發明結合物包含一種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含兩種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含三種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含四種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含五種類型之-L1 -。
在某些實施例中，本發明結合物包含一種類型之-D及一種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含兩種類型之-D及兩種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含三種類型之-D及三種類型之-L1 -。在某些實施例中，本發明結合物包含四種類型之-D及四種類型之-L1 -。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為阿西替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為阿西替尼。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為樂伐替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為樂伐替尼。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為考比替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為考比替尼。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為克唑替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為克唑替尼。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為提瓦替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為提瓦替尼。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為考班昔布，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為考班昔布。
在某些實施例中，結合物之所有部分-D中之至少10%為卡博替尼，諸如所有部分-D中之至少20%，諸如所有部分-D中之至少30%，諸如所有部分-D中之至少40%，諸如所有部分-D中之至少50%，諸如所有部分-D中之至少60%，諸如所有部分-D中之至少70%，諸如所有部分-D中之至少80%，諸如所有部分-D中之至少90%。在某些實施例中，結合物之所有部分-D皆為卡博替尼。
在某些實施例中，結合物進一步包含非TKI部分-D，亦即結合物包含呈TKI部分形式的至少一個部分-D及至少一種不同類別之藥物的一或多個藥物部分-D，以使得結合物之部分-D中之一些為如上所述之TKI部分，且另外，結合物包含來自一或多種不同類別之藥物的部分-D或非TKI部分。
在某些實施例中，呈不同類別之藥物形式之此等非TKI部分-D選自由以下組成之群：細胞毒性劑/化學治療劑、免疫檢查點抑制劑或拮抗劑、免疫促效劑、多特異性藥物、抗體-藥物結合物(ADC)、放射核種或靶向性放射核種治療劑、DNA損傷修復抑制劑、腫瘤代謝抑制劑、模式辨別受體促效劑、趨化因子及化學吸引因子受體促效劑、趨化因子或趨化因子受體拮抗劑、細胞介素受體促效劑、死亡受體促效劑、CD47或SIRPα拮抗劑、溶瘤藥物、信號轉換蛋白、表觀遺傳修飾劑、腫瘤肽或腫瘤疫苗、熱休克蛋白(HSP)抑制劑、蛋白水解酶、泛素及蛋白酶體抑制劑、黏附分子拮抗劑以及包括激素肽及合成激素之激素。
在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為細胞毒性劑/化學治療劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為免疫檢查點抑制劑或拮抗劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為多特異性藥物。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為抗體-藥物結合物(ADC)。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為靶向性放射核種治療劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為DNA損傷修復抑制劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為腫瘤代謝抑制劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為模式辨別受體促效劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為趨化因子及化學吸引因子受體促效劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為趨化因子或趨化因子受體拮抗劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為細胞介素受體促效劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為死亡受體促效劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為CD47拮抗劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為SIRPα拮抗劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為溶瘤藥物。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為信號轉換蛋白。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為表觀遺傳修飾劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為腫瘤肽或腫瘤疫苗。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為熱休克蛋白(HSP)抑制劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為蛋白水解酶。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為泛素及蛋白酶體抑制劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為黏附分子拮抗劑。在某些實施例中，一或多個非TKI部分-D為包括激素肽及合成激素之激素。
細胞毒性劑或化學治療劑之實例為烷基化劑、抗代謝物、抗微管劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素、奧瑞他汀(auristatin)、烯二炔、萊克希托普森(lexitropsin)、倍癌黴素(duocarmycin)、環丙基吡咯并吲哚、嘌呤黴素(puromycin)、海兔毒素(dolastatin)、美登素(maytansine)衍生物、烷基磺酸鹽、三氮烯及哌嗪。
烷基化劑之實例為氮芥，諸如甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、異環磷醯胺及白消安(busulfan)；亞硝基脲，諸如N-亞硝基-N-甲基脲、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、福莫司汀(fotemustine)及鏈佐黴素(streptozotocin)；四嗪，諸如達卡巴嗪(dacarbazine)、米托唑胺(mitozolomide)及替莫唑胺(temozolomide)；乙烯亞胺，諸如六甲蜜胺(altretamine)；氮丙啶(aziridine)，諸如噻替派(thiotepa)、絲裂黴素(mitomycin)及地吖醌(diaziquone)；順鉑(cisplatin)及衍生物，諸如順鉑、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)；及非經典烷基化劑，諸如丙卡巴肼(procarbazine)及六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)。
抗代謝物之實例為抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及培美曲塞(pemetrexed)；氟嘧啶，諸如氟尿嘧啶(fluorouracil)及卡培他濱(capecitabine)；去氧核苷類似物，諸如阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、地西他濱(decitabine)、氮雜胞苷(azacytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)及噴司他汀(pentostatin)；及硫代嘌呤，諸如硫鳥嘌呤及巰基嘌呤。
抗微管劑之實例為長春花生物鹼(Vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)及長春氟寧(vinflunine)；紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)；足葉草毒素(podophyllotoxin)及衍生物，諸如鬼臼毒素(podophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)；芪類酚及衍生物，諸如康普瑞汀磷酸二鈉(zybrestat) (CA4P)；及BNC105。
拓樸異構酶抑制劑之實例為拓樸異構酶I抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin)；及拓樸異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷、小紅莓(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊甙、新生黴素(novobiocin)、美巴酮(merbarone)及阿柔比星(aclarubicin)。
細胞毒性抗生素之實例為蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及艾達黴素(idarubicin)；吡柔比星(pirarubicin)、阿柔比星、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、米托蒽醌、放線菌素(actinomycin)、放線菌素d、阿德力黴素(adriamycin)、光神黴素(mithramycin)及替拉紮明(tirapazamine)。
奧瑞他汀之實例為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)及單甲基奧瑞他汀F (MMAF)。
烯二炔之實例為新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、力達黴素(lidamycin) (C-1027)、卡奇黴素(calicheamicin)、埃斯波黴素(esperamicin)、達內黴素(dynemicin)及高爾弗黴素A (golfomycin A)。
美登素衍生物之實例為安絲菌素(ansamitocin)、美坦辛(mertansine) (美坦新(emtansine)，DM1)及拉夫坦辛(ravtansine) (索拉夫坦辛(soravtansine)，DM4)。
免疫檢查點抑制劑或拮抗劑之實例為細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4；CTLA-4)之抑制劑，諸如伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002及CP675206；PD-1 (計劃性死亡1)之抑制劑，諸如派立珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、BMS-936559、賽咪單抗(cemiplimab)及PDR001；PD-L1 (計劃性細胞死亡蛋白1)之抑制劑，諸如MDX-1105、MEDI4736、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、BMS-936559及德瓦魯單抗(durvalumab)；PD-L2 (計劃性死亡配位體2)之抑制劑；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptor；KIR)之抑制劑，諸如利利單抗(lirlumab) (IPH2102)及IPH2101；B7-H3之抑制劑，諸如MGA271；B7-H4之抑制劑，諸如FPA150；B淋巴球及T淋巴球弱化子(B- and T-lymphocyte attenuator；BTLA)之抑制劑；淋巴球活化基因3 (lymphocyte-activation gene 3；LAG3)之抑制劑，諸如IMP321 (艾法莫德α (eftilagimod α))、瑞拉單抗(relatlimab)、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075及XmAb22841；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之蛋白3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3；TIM-3)之抑制劑，諸如LY3321367、MBG453及TSR-022；T細胞活化之V域Ig抑制因子(V-domain Ig suppressor of T cell activation；VISTA)之抑制劑，諸如JNJ-61610588；Ig樣轉錄物2/白血球Ig樣受體1 (Ig-like transcript 2/leukocyte Ig-like receptor 1；ILT2/LILRB1)之抑制劑；Ig樣轉錄物3/白血球Ig樣受體4 (Ig-like transcript 3/leukocyte Ig-like receptor 4；ILT3/LILRB4)之抑制劑；Ig樣轉錄物4/白血球Ig樣受體2 (Ig-like transcript 4/leukocyte Ig-like receptor 2；ILT4/LILRB2)，諸如MK-4830；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains；TIGIT)之抑制劑，諸如MK-7684、PTZ-201、RG6058及COM902；NKG2A之抑制劑，諸如IPH-2201；及PVRIG之抑制劑，諸如COM701。
在某些實施例中，該一或多種非TKI部分-D為PD-1之抑制劑。在某些實施例中，該一或多種非TKI藥物部分-D為PD-L1之抑制劑。
免疫促效劑之實例為CD27，諸如重組CD70，諸如HERA-CD27L及瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)；CD28促效劑，諸如重組CD80、重組CD86、TGN1412及FPT155；CD40促效劑，諸如重組CD40L、CP-870,893、達西珠單抗(dacetuzumab) (SGN-40)、Chi Lob 7/4、ADC-1013及CDX1140；4-1BB (CD137)促效劑，諸如重組4-1BBL、烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab)及ATOR-1017；OX40促效劑，諸如重組OX40L、MEDI0562、GSK3174998、MOXR0916及PF-04548600；GITR促效劑，諸如重組GITRL、TRX518、MEDI1873、INCAGN01876、MK-1248、MK-4166、GWN323及BMS-986156；及ICOS促效劑，諸如重組ICOSL、JTX-2011及GSK3359609。
多特異性藥物之實例為生物製劑及小分子免疫檢查點抑制劑。生物製劑之實例為多特異性免疫檢查點抑制劑，諸如CD137/HER2脂質運載蛋白、PD1/LAG3、FS118、XmAb22841及XmAb20717；及多特異性免疫促效劑。該等多特異性免疫促效劑可選自由以下組成之群：Ig超家族促效劑，諸如ALPN-202；TNF超家族促效劑，諸如ATOR-1015、ATOR-1144、ALG.APV-527、脂質運載蛋白/PRS-343、PRS344/ONC0055、FAP-CD40 DARPin、MP0310 DARPin、FAP-0X40 DARPin、EGFR-CD40 DARPin、EGFR41BB/CD137 DARPin、EGFR-0X40/DARFPin、HER2-CD40 DARPin、HER2-41BB/CD137 DARPin、HER2-0X40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-CD40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-41BB/CD137及FIBRONECTIN ED-B-0X40 DARPin；CD3多特異性促效劑，諸如布林莫單抗(blinatumomab)、索利托單抗(solitomab)、MEDI-565、鄂托默單抗(ertumaxomab)、抗HER2/CD3 1Fab-免疫球蛋白G TDB、GBR 1302、MGD009、MGD007、EGFRBi、EGFR-CD Probody、RG7802、PF-06863135、PF-06671008、MOR209/ES414、AMG212/BAY2010112及CD3-5T4；及CD16多特異性促效劑，諸如1633 BiKE、161533 TriKE、OXS-3550、OXS-C3550、AFM13及AFM24。
小分子免疫檢查點抑制劑之實例為CA-327 (TIM3/PD-L1拮抗劑)。
抗體-藥物結合物之實例為靶向造血癌症之ADC，諸如吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、SAR3419、BT062、SGN-CD19A、IMGN529、MDX-1203、保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin) (RG7596)、匹納土珠單抗維多汀(pinatuzumab vedotin) (RG7593)、RG7598、米拉珠單抗-小紅莓(milatuzumab-doxorubicin)及OXS-1550；及靶向實體腫瘤抗原之ADC，諸如曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)、格巴妥莫單抗維多汀(glembatumomab vedotin)、SAR56658、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、BIIB015、沃爾希珠單抗馬佛多坦(vorsetuzumab mafodotin) (SGN-75)、ABT-414、ASG-5ME、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin) (ASG-22ME)、ASG-16M8F、IMGN853、因杜薩土單抗維多汀(indusatumab vedotin) (MLN-0264)、伐朵土珠單抗維多汀(vadortuzumab vedotin) (RG7450)、索菲土珠單抗維多汀(sofituzumab vedotin) (RG7458)、立伐土珠單抗維多汀(lifastuzumab vedotin) (RG7599)、RG7600、DEDN6526A (RG7636)、PSMA TTC、來自Progenics Pharmaceuticals之1095、洛瓦土珠單抗美坦辛(lorvotuzumab mertansine)、洛瓦土珠單抗美坦新(lorvotuzumab emtansine)、IMMU-130、薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan) (IMMU-132)、PF-06263507及MEDI0641。
放射核種之實例為β-發射體，諸如177 鎦、166 鈥、186 錸、188 錸、67 銅、149 鉕、199 金、77 溴、153 釤、105 銠、89 鍶、90 釔、131 碘；α-發射體，諸如213 鉍、223 鐳、225 錒、211 砹；及歐傑電子發射體(Auger electron-emitter)，諸如77 溴、111 銦、123 碘及125 碘。
靶向性放射性核種治療劑之實例為澤瓦林(zevalin) (90 Y-替伊莫單抗替歇坦(ibritumomab tiuxetan))、百克沙(bexxar) (131 I-托西莫單抗(tositumomab))、奧科立姆(oncolym) (131 I-Lym 1)、林弗希德(lymphocide) (90 Y-依帕珠單抗(epratuzumab))、科塔拉(cotara) (131 I-chTNT-1/B)、拉貝珠單抗(labetuzumab) (90 Y或131 I-CEA)、瑟拉金(theragyn) (90 Y-潘妥莫單抗(pemtumomab))、利卡汀(licartin) (131 I-美妥昔單抗(metuximab))、拉德瑞單抗(radretumab) (131 I-L19)、PAM4 (90 Y-昔瓦土單抗特拉歇坦(clivatuzumab tetraxetan))、西奧弗果(xofigo) (223 Ra二氯化物)、鑥氧奧曲肽(lutathera) (177 Lu-DOTA-Tyr3 -奧曲肽(Octreotate))及131 I-MIBG。
DNA損傷修復抑制劑之實例為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、蘆卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、維利帕尼(veliparib)、CEP 9722及E7016；CHK1/CHK2雙抑制劑，諸如AZD7762、V158411、CBP501及XL844；CHK1選擇性抑制劑，諸如PF477736、MK8776/SCH900776、CCT244747、CCT245737、LY2603618、LY2606368/普瑞替布(prexasertib)、AB-IsoG、ARRY575、AZD7762、CBP93872、ESP01、GDC0425、SAR020106、SRA737、V158411及VER250840；CHK2抑制劑，諸如CCT241533及PV1019；ATM抑制劑，諸如AZD0156、AZD1390、KU55933、M3541及SX-RDS1；ATR抑制劑，諸如AZD6738、BAY1895344、M4344及M6620 (VX-970)；及DNA-PK抑制劑，諸如M3814。
腫瘤代謝抑制劑之實例為腺苷路徑抑制劑、色胺酸代謝抑制劑及精胺酸路徑抑制劑。
腺苷路徑抑制劑之實例為：腺苷A2A受體(A2AR)抑制劑，諸如ATL-444、伊曲茶鹼(istradefylline) (KW-6002)、MSX-3、普雷迪南(preladenant) (SCH-420,814)、SCH-58261、SCH412,348、SCH-442,416、ST-1535、咖啡鹼(caffeine)、VER-6623、VER-6947、VER-7835、韋帕迪蘭(vipadenant) (BIIB-014)、ZM-241,385、PBF-509及V81444；CD73抑制劑，諸如IPH53及SRF373；及CD39抑制劑，諸如IPH52。
色胺酸代謝抑制劑之實例為：IDO抑制劑，諸如英多莫德(indoximod) (NLG8189)、依多司他(epacadostat)、那沃莫德(navoximod)、BMS-986205及MK-7162；TDO抑制劑，諸如680C91；及IDO/TDO雙抑制劑。
精胺酸路徑抑制劑之實例為精胺酸酶抑制劑，諸如INCB001158。
模式識別促效劑之實例為鐸樣受體促效劑、NOD樣受體、RIG-I樣受體、胞溶質DNA感測器、STING及芳基烴受體(AhR)。
鐸樣受體促效劑之實例為TLR1/2促效劑，諸如肽聚糖、脂蛋白、Pam3CSK4、安普利特(Amplivant)、SLP-安普利特、HESPECTA、ISA101及ISA201；TLR2促效劑，諸如LAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、酵母聚糖(zymosan)、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、熱殺傷型單核球增多性李斯特菌(heat killedListeria monocytogenes )；TLR3促效劑，諸如聚(A:U)、聚(I:C) (聚ICLC)、瑞他立德(rintatolimod)、阿伯辛(apoxxim)、IPH3102、聚ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、瑞博希姆(Riboxxim) (RGC100、RGIC100)、瑞博希勒(Riboxxol) (RGIC50)及瑞博希隆(Riboxxon)；TLR4促效劑，諸如脂多醣(LPS)、尼塞汀-3 (neoceptin-3)、葡糖哌喃糖基脂質佐劑(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、臨床中心參考內毒素(CCRE)、單磷醯基脂質A、grass MATA MPL、PEPA10、ONT-10 (PET-脂質A，奧康瑞恩(oncothyreon))、G-305、ALD046、CRX527、CRX675 (RC527、RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP及SAR439794；TLR2/4促效劑，諸如脂質A、OM174及PGN007；TLR5促效劑，諸如鞭毛蛋白(flagellin)、恩托莫德(entolimod)、莫比蘭(mobilan)、普洛替康(protectan) CBLB501；TLR6/2促效劑，諸如二醯化脂蛋白、二醯化脂肽、FSL-1、MALP-2及CBLB613；TLR7促效劑，諸如CL264、CL307、咪喹莫特(imiquimod) (R837)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、TMX-302、加德莫特(gardiquimod)、S-27609、851、UC-IV150、852A (3M-001、PF-04878691)、洛索立賓(loxoribine)、聚尿苷酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018 (ANA773、RG7795)、RO7020531、艾沙托立賓(isatoribine)、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025 (AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863 (RO6870868)、索替莫特(sotirimod)、SZU101及TQA3334；TLR8促效劑，諸如ssPolyUridine、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337 (莫托莫特(motolimod))、VTX-1463、TMX-302、VTX-763、DN1508052及GS9688；TLR7/8促效劑，諸如CL075、CL097、聚(dT)、雷西莫特(resiquimod) (R-848、VML600、S28463)、MEDI9197 (3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201及VTX1463；TLR9促效劑，諸如CpG DNA、CpG ODN、勒菲妥莫特(lefitolimod) (MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909 (PF-3512676)、GNKG168、EMD 1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS 954、1018 ISS、阿迪隆(actilon) (CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、海普薩烏(heplisav) (V270)、卡帕普特(kappaproct) (DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609及托拉姆巴(tolamba)；及TLR7/9促效劑，諸如DV1179。
在某些實施例中，非TKI部分-D為如EP 19150384中所述之TLR7/8促效劑。詳言之，在某些實施例中，非TKI部分-D具有式(1)
Figure 02_image041
， 其中虛線指示與PEG水凝膠的連接。應理解，多個式(1)之部分與該水凝膠結合。
CpG ODN之實例為ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362及ODN D-SL03。
NOD樣受體之實例為NOD1促效劑，諸如C12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys及Tri-DAP；及NOD2促效劑，諸如L18-MDP、MDP、M-TriLYS、莫拉布胺(murabutide)及N-羥乙醯基-MDP。
RIG-I樣受體之實例為3p-hpRNA、5'ppp-dsRNA、5'ppp RNA (M8)、具有扭接之5'OH RNA (CBS-13-BPS)、5'PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、聚(dA:dT)、SB9200、RGT100及希托洛(hiltonol)。
胞溶質DNA感測器之實例為cGAS促效劑、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG (A151)、聚(dG:dC)及VACV-70。
STING之實例為MK-1454、ADU-S100 (MIW815)、2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-二-AMP、c-二-GMP、cAIMP (CL592)、二氟cAIMP (CL614)、二氟cAIM(PS)2 (Rp/Sp)(CL656)、2'2'-cGAMP、2'3'-cGAM(PS)2 (Rp/Sp)、氟化3'3'-cGAM、氟化c-二-AMP、2'3'-c-二-AMP、2'3'-c-二-AM(PS)2 (Rp,Rp)、氟化c-二-GMP、2'3'-c-二-GMP、c-二-IMP、c-二-UMP及DMXAA (瓦迪美占(vadimezan)，ASA404)。
芳基烴受體(AhR)之實例為FICZ、ITE及L-犬尿胺酸。
趨化因子受體及化學吸引因子受體促效劑之實例為CXC趨化因子受體、CC趨化因子受體、C趨化因子受體、CX3C趨化因子受體及化學吸引因子受體。
CXC趨化因子受體之實例為CXCR1促效劑，諸如重組CXCL8及重組CXCL6；CXCR2促效劑，諸如重組CXCL8、重組CXCL1、重組CXCL2、重組CXCL3、重組CXCL5、重組CXCL6、MGTA 145及SB251353；CXCR3促效劑，諸如重組CXCL9、重組CXCL10、重組CXCL11及重組CXCL4；CXCR4促效劑，諸如重組CXCL12、ATI2341、CTCE0214、CTCE0324及NNZ4921；CXCR5促效劑，諸如重組CXCL13；CXCR6促效劑，諸如重組CXCL16；及CXCL7促效劑，諸如重組CXCL11。
CC趨化因子受體之實例為CCR1促效劑，諸如重組CCL3、ECI301、重組CCL4、重組CCL5、重組CCL6、重組CCL8、重組CCL9/10、重組CCL14、重組CCL15、重組CCL16、重組CCL23、PB103、PB105及MPIF1；CCR2促效劑，諸如重組CCL2、重組CCL8、重組CCL16、PB103及PB105；CCR3促效劑，諸如重組CCL11、重組CCL26、重組CCL7、重組CCL13、重組CCL15、重組CCL24、重組CCL5、重組CCL28及重組CCL18；CCR4促效劑，諸如重組CCL3、ECI301、重組CCL5、重組CCL17及重組CCL22；CCR5促效劑，諸如重組CCL3、ECI301、重組CCL5、重組CCL8、重組CCL11、重組CCL13、重組CCL14、重組CCL16、PB103及PB105；CCR6促效劑，諸如重組CCL20；CCR7促效劑，諸如重組CCL19及重組CCL21；CCR8促效劑，諸如重組CCL1、重組CCL16、PB103及PB105；CCR9促效劑，諸如重組CCL25；CCR10促效劑，諸如重組CCL27及重組CCL28；及CCR11促效劑，諸如重組CCL19、重組CCL21及重組CCL25。
C趨化因子受體之實例為XCR1促效劑，諸如重組XCL1或重組XCL2。
CX3C趨化因子受體之實例為CX3CR1促效劑，諸如重組CX3CL1。
化學吸引因子受體之實例為甲醯基肽受體促效劑，諸如N-甲醯基肽、N-甲醯甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸、恩夫韋地(enfuvirtide)、T21/DP107、磷脂結合蛋白A1、Ac2-26及Ac9-25；C5a受體促效劑；及趨化因子樣受體1促效劑，諸如趨化素。
趨化因子拮抗劑之實例為CXCL趨化因子抑制劑，諸如UNBS5162；CXCL8抑制劑，諸如BMS986253及PA620；CXCL10抑制劑，諸如TM110、埃迪魯單抗(eldelumab)及NI0801；CXCL12抑制劑，諸如NOX-A12及JVS100；CXCL13抑制劑，諸如VX5；CCL2抑制劑，諸如PA508、ABN912、AF2838、BN83250、BN83470、C243、CGEN54、CNTO888、NOXE36、VT224及SSR150106；CCL5抑制劑，諸如HGS1025及NI0701；CCL2/CCL5抑制劑，諸如BKTP46；CCL5/FMLP受體抑制劑，諸如RAP160；CCL11抑制劑，諸如柏替木單抗(bertilimumab)及RAP701；CCL5/CXCL4抑制劑，諸如CT2008及CT2009；CCL20抑制劑，諸如GSK3050002；及CX3CL1抑制劑，諸如奎莫利單抗(quetmolimab)。
趨化因子受體拮抗劑之實例為CXCR1抑制劑，諸如瑞派他辛(repertaxin)、CCX832、FX68及KB03；CXCR2抑制劑，諸如AZD5069、AZD5122、AZD8309、GSK1325756、GSK1325756H、PS291822、SB332235及SB656933；CXCR1/CXCR2抑制劑，諸如DF1970、DF2156A、DF2162、DF2755A、瑞帕銳星(reparixin)、SX576、SX682、PACG31P、AZD4721及PA401；CXCR3抑制劑；CXCR4抑制劑，諸如BL8040；CXCR4/E-選擇蛋白抑制劑，諸如GMI1359；CXCR6抑制劑，諸如CCX5224；CCR1抑制劑，諸如AZD4818、BAY865047、BMS817399、CCX354、CCX634、CCX9588、CP481715、MLN3701、MLN3897、PS031291、PS375179及PS386113；CCR2抑制劑，諸如AZD2423、BL2030、BMS741672、CCX140、CCX598、CCX872、CCX915、CNTX6970、INCB3284、INCB3344、INCB8696、JNJ17166864、JNJ27141491、MK0812、OPLCCL2LPM、PF4136309、賽洛希昂(serocion)、STIB0201、STIB0211、STIB0221、STIB0232、STIB0234、TAK202、TPI526；CCR2/CCR5抑制劑，諸如PF04634817、RAP103及TBR652；CCR2 CCR5/CCR8抑制劑，諸如RAP310；CCR3抑制劑，諸如ASM8、AXP1275、BMS639623、CM101、DPC168、GW766994、GW824575、MT0814、OPLCCL11LPM及QAP642；CCR4抑制劑，諸如AT008、AZD2098、CCX6239、FLX193、FLX475、GBV3019、GSK2239633、IC487892及博特利格(poteligeo)；CCR5抑制劑，諸如5P12-RANTES、AZD5672、AZD8566、CMPD167、ESN196、GSK706769、GW873140、HGS004、INCB15050、INCB9471、L872、殺微生物劑、PF232798、PRO140、RAP101、SAR113244、SCH350634、SCH351125、SCH417690、希爾特利(selzentry)、TAK779、TBR220、TD0232及VX286；CCR5/CXCR4抑制劑，諸如AMD887、ND401及SP01A；CCR6抑制劑，諸如CCX507、CCX9664及STIB100X；CCR6抑制劑，諸如CCX025、CCX507、CCX807、eut22、MLN3126、POL7085、traficet-EN；CXCR3抑制劑，諸如AMG487、AT010、STIA120X；CXCR4抑制劑，諸如AD114、AD214、ALX0651、ALX40-4C、AMD070、AT007、AT009、BKT170、BMS936564、賽利西弗(celixafor)、CTCE9908、GBV4086、GSK812397、KRH2731、KRH3140、LY2510924、LY2624587、莫唑比(mozobil)、OPLCXCL12LPM、PF06747143、POL6326、Q122、瑞韋希爾(revixil)、TG0054、USL311、X4P001及X4P002；及CXCR7抑制劑，諸如CCX650以及IFNα/β受體促效劑、IFNγ受體促效劑、FLT3受體促效劑。
細胞介素受體促效劑之實例為mRNA、DNA或編碼IL-2、IL-15、IL-7、IL-10、IL-12、IL-21、IFNα 1-17、IFNβ、IFNγ、IL-18、IL-27、TNFα、GM-CSF、FLT3L及TRAIL之基因的質體以及重組蛋白，諸如IL-2/IL-15 β/γ受體促效劑、IL-10受體促效劑、IL-12受體促效劑、IL-18受體促效劑、IL-21受體促效劑、IL-7受體促效劑及TNFα受體促效劑。
IL-2/IL-15 β/γ受體促效劑之實例為重組IL-2、重組IL-15、ALKS4230、ALT803、APN301、MDNA109、NKTR214、RG7461、RG7813、AM0015、NIZ985、NKTR255、RTX-212、SO-C101、XmAb24306、L19-IL2、THOR-707及PB101。
在某些實施例中，非TKI部分-D如PCT/EP2019/057709中所描述，該文獻以全文引用之方式併入本文中。詳言之，在某些實施例中，該非TKI部分-D為包含以下SEQ ID NO:1之IL-2蛋白之結合物： PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTCMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT， 其中SEQ ID NO:1之位置37處的半胱胺酸之硫與式(2)之部分結合
Figure 02_image043
， 其中虛線指示與該硫的連接，且 n為約113或約226； 且其中離胺酸殘基中之任一者(亦即，選自由以下組成之群的離胺酸殘基中之一者：SEQ ID NO:1之位置7、8、31、34、42、47、48、53、63、75及96處的離胺酸殘基)之側鏈的胺之氮與式(3)之部分結合
Figure 02_image045
， 其中虛線指示與該離胺酸殘基之側鏈的該氮的連接；且 p1、p2、p3及p4獨立地為在200至250範圍內之整數。
在某些實施例中，IL-2蛋白之序列與SEQ ID NO:1之序列相差至少一個胺基酸，諸如相差一個胺基酸、兩個胺基酸、三個胺基酸、四個胺基酸或五個胺基酸。
在某些實施例中，IL-2蛋白之序列具有SEQ ID NO:2： APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTCMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT
因此，在某些實施例中，非TKI部分-D為包含以下SEQ ID NO:2之IL-2蛋白之結合物： APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTCMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT， 其中SEQ ID NO:2之位置38處的半胱胺酸之硫與式(2)之部分結合
Figure 02_image047
， 其中虛線指示與該硫的連接，且 n為約113或約226； 且其中離胺酸殘基中之任一者(亦即，選自由以下組成之群的離胺酸殘基中之一者：SEQ ID NO:2之位置8、9、32、35、43、48、49、54、64、76及97處之離胺酸殘基)之側鏈的胺之氮與式(3)之部分結合
Figure 02_image049
， 其中虛線指示與該離胺酸殘基之側鏈的該氮的連接；且 p1、p2、p3及p4獨立地為在200至250範圍內之整數。
在某些實施例中，式(2)之n為約113。在某些實施例中，式(2)之n為約226。
在某些實施例中，p1、p2、p3及p4獨立地為在220至240範圍內之整數。在某些實施例中，p1、p2、p3及p4為相同整數。
IL-10受體促效劑之實例為AG011、得卡維(dekavil)、EG10、IL10Nanocap、伊洛白介素(Ilodecakin)、AM0010、特羅維(tenovil)及VT310 VIRON。
IL-12受體促效劑之實例為AM0012、AS1409、狄德金(dodekin)、HemaMax、LipoVIL12、MSB0010360N及NHS-IL12。
IL-18受體促效劑之實例為SB485232。
IL-21受體促效劑之實例為BMS982470 (德尼白介素(denenicokin))。
IL-7受體促效劑之實例為CYT107、CYT99007及GX-I7。
TNFα受體促效劑之實例為L19-TNFα、奧瑞姆(aurimune)、貝洛姆(beromun)、BreMel/TNFα、非洛姆(fibromun)、瑞弗諾特(refnot)及TNFPEG20。
死亡受體促效劑之實例為TRAILR1/DR4促效劑，諸如AMG951 (杜拉樂明(dulanermin))、APG350、APG880、HGSETR1 (馬帕木單抗(mapatumumab))及SL231；及TRAILR2/DR5促效劑，諸如AMG655、DS8273、HGSETR2 (來沙木單抗(lexatumumab))、HGSTR2J、IDD004/GEN1029、INBRX109、LBY135、MEDI3039、PRO95780、RG7386及TAS266。
CD47拮抗劑之實例為ALX148、CC-90002、Hu5F9G4、SRF231、TI061、TTI-621、TTI-622、AO176、IBI188、IMC002及LYN00301。
SIRPα拮抗劑之實例為FSI89。
溶瘤藥物之實例為CAVATAK、BCG、莫比蘭、TG4010、Pexa-Vec (JX-594)、JX-900、JX-929及JX-970。
信號轉換蛋白之實例為Fn14-TRAIL (KAHR101)、CTLA4-FasL (KAHR102)、PD1-41BBL (DSP 105)、PD1-CD70 (DSP 106)及SIRPα-41BBL (DSP 107)。
表觀遺傳修飾劑之實例為DNA甲基轉移酶抑制劑、離胺酸特異性去甲基酶1抑制劑、Zeste同系物2抑制劑、溴域及額外末端模體(BET)蛋白抑制劑(諸如GSK525762)及組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(諸如貝牛達克(beleodaq)、SNDX275及CKD-M808)。
腫瘤肽/疫苗之實例為NY-ESO、WT1、MART-1、IO102及PF-06753512。
熱休克蛋白(HSP)抑制劑之實例為HSP90之抑制劑，諸如PF-04929113 (SNX-5422)。
蛋白水解酶之實例為重組玻尿酸酶，諸如rHuPH20及PEGPH20。
泛素及蛋白酶體抑制劑之實例為泛素特異性蛋白酶(USP)抑制劑，諸如P005091；20S蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezimib)、卡非佐米(carfilzomib)、依薩佐米(ixazomib)、奧普洛佐米(oprozomib)、迪蘭佐米(delanzomib)及南蛇藤醇(celastrol)；及免疫蛋白酶體抑制劑，諸如ONX-0914。
黏著分子拮抗劑之實例為β2-整合素拮抗劑，諸如因普拉姆(imprime) PGG；及選擇蛋白拮抗劑。
激素之實例為激素受體促效劑及激素受體拮抗劑。
激素受體促效劑之實例為生長抑素受體促效劑，諸如生長抑素、蘭瑞肽(lanreotide)、奧曲肽(octreotide)、FX125L、FX141L及FX87L。
激素受體拮抗劑之實例為抗雄激素、抗雌激素及抗孕激素。抗雄激素之實例為：類固醇抗雄激素，諸如乙酸環丙孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、螺內酯、異乙諾酮(oxendolone)及乙酸奧沙特隆(osaterone acetate)；非類固醇抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、托匹魯胺(topilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)；雄激素合成抑制劑，諸如酮康唑(ketoconazole)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、司維特奈(seviteronel)、胺魯米特(aminoglutethimide)、非那雄安(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)及阿法雌二醇(alfatradiol)。抗雌激素之實例為：選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、克羅米芬(clomifene)、法樂通(Fareston)及雷洛昔芬(raloxifene)；ER沉默拮抗劑及選擇性雌激素受體降解劑(degrader) (SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant)；芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏羅唑(vorozole)、福美司坦(formestane)及法屈唑(fadrozole)；及抗促性腺激素，諸如睾固酮、孕激素及GnRH類似物。抗孕激素之實例為米非司酮(mifepristone)、利洛司酮(lilopristone)及奧那司酮(onapristone)。
在某些實施例中，該等細胞毒性劑或化學治療劑選自由以下組成之群：烷基化劑、抗代謝物、抗微管劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞毒性抗生素、奧瑞他汀、烯二炔、萊克希托普森、倍癌黴素、環丙基吡咯并吲哚、嘌呤黴素、海兔毒素、美登素衍生物、烷基磺酸鹽、三氮烯及哌嗪。
在某些實施例中，烷基化劑選自由以下組成之群：氮芥，諸如甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、異環磷醯胺及白消安；亞硝基脲，諸如N-亞硝基-N-甲基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀及鏈佐黴素；四嗪，諸如達卡巴嗪、米托唑胺及替莫唑胺；乙烯亞胺，諸如六甲蜜胺；氮丙啶，諸如噻替派、絲裂黴素及地吖醌；順鉑及衍生物，諸如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑；及非經典烷基化劑，諸如丙卡巴肼及六甲三聚氰胺。
在某些實施例中，抗代謝物選自由以下組成之群：抗葉酸劑，諸如甲胺喋呤及培美曲塞；氟嘧啶，諸如氟尿嘧啶及卡培他濱；去氧核苷類似物，諸如阿糖胞苷、吉西他濱、地西他濱、氮雜胞苷、氟達拉濱、奈拉濱、克拉屈濱、氯法拉濱及噴司他汀；及硫代嘌呤，諸如硫鳥嘌呤及巰基嘌呤。
在某些實施例中，抗微管劑選自由以下組成之群：長春花生物鹼，諸如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱、長春地辛及長春氟寧；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；足葉草毒素及衍生物，諸如鬼臼毒素、依託泊苷及替尼泊甙；芪類酚及衍生物，諸如康普瑞汀磷酸二鈉(CA4P)；及BNC105。
在某些實施例中，拓樸異構酶抑制劑選自由以下組成之群：拓樸異構酶I抑制劑，諸如伊立替康、拓朴替康及喜樹鹼；及拓樸異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷、小紅莓、米托蒽醌、替尼泊甙、新生黴素、美巴酮及阿柔比星。
在某些實施例中，細胞毒性抗生素選自由以下組成之群：蒽環黴素，諸如小紅莓、道諾黴素、表柔比星及艾達黴素；吡柔比星、阿柔比星、博萊黴素、絲裂黴素C、米托蒽醌、放線菌素、放線菌素d、阿德力黴素、光神黴素及替拉紮明。
在某些實施例中，奧瑞他汀選自由以下組成之群：單甲基奧瑞他汀E (MMAE)及單甲基奧瑞他汀F (MMAF)。
在某些實施例中，烯二炔選自由以下組成之群：新抑癌蛋白、力達黴素(C-1027)、卡奇黴素、埃斯波黴素、達內黴素及高爾弗黴素A。
在某些實施例中，美登素衍生物選自由以下組成之群：安絲菌素、美坦辛(美坦新，DM1)及拉夫坦辛(索拉夫坦辛，DM4)。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑或拮抗劑選自由以下組成之群：CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關蛋白4)之抑制劑，諸如伊匹單抗、曲美木單抗、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002及CP675206；PD-1 (計劃性死亡1)之抑制劑，諸如派立珠單抗、納武單抗、皮立珠單抗、AMP-224、BMS-936559、賽咪單抗及PDR001；PD-L1 (計劃性細胞死亡蛋白1)之抑制劑，諸如MDX-1105、MEDI4736、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559及德瓦魯單抗；PD-L2 (計劃性死亡配位體2)之抑制劑；KIR (殺手細胞免疫球蛋白樣受體)之抑制劑，諸如利利單抗(IPH2102)及IPH2101；B7-H3之抑制劑，諸如MGA271；B7-H4之抑制劑，諸如FPA150；BTLA (B淋巴球及T淋巴球弱化子)之抑制劑；LAG3 (淋巴球活化基因3)之抑制劑，諸如IMP321 (艾法莫德α)、瑞拉單抗、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075及XmAb22841；TIM-3 (含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之蛋白3)之抑制劑，諸如LY3321367、MBG453及TSR-022；VISTA (T細胞活化之V域Ig抑制因子)之抑制劑，諸如JNJ-61610588；ILT2/LILRB1 (Ig樣轉錄物2/白血球Ig樣受體1)之抑制劑；ILT3/LILRB4 (Ig樣轉錄物3/白血球Ig樣受體4)之抑制劑；ILT4/LILRB2 (Ig樣轉錄物4/白血球Ig樣受體2)，諸如MK-4830；TIGIT (具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體)之抑制劑，諸如MK-7684、PTZ-201、RG6058及COM902；NKG2A之抑制劑，諸如IPH-2201；及PVRIG之抑制劑，諸如COM701。
在某些實施例中，免疫促效劑選自由以下組成之群：CD27，諸如重組CD70，諸如HERA-CD27L及瓦里木單抗(CDX-1127)；CD28促效劑，諸如重組CD80、重組CD86、TGN1412及FPT155；CD40促效劑，諸如重組CD40L、CP-870,893、達西珠單抗(SGN-40)、Chi Lob 7/4、ADC-1013及CDX1140；4-1BB (CD137)促效劑，諸如重組4-1BBL、烏瑞魯單抗、烏圖木單抗及ATOR-1017；OX40促效劑，諸如重組OX40L、MEDI0562、GSK3174998、MOXR0916及PF-04548600；GITR促效劑，諸如重組GITRL、TRX518、MEDI1873、INCAGN01876、MK-1248、MK-4166、GWN323及BMS-986156；及ICOS促效劑，諸如重組ICOSL、JTX-2011及GSK3359609。
在某些實施例中，多特異性藥物選自由生物製劑及小分子免疫檢查點抑制劑組成之群。生物製劑之實例為多特異性免疫檢查點抑制劑，諸如CD137/HER2脂質運載蛋白、PD1/LAG3、FS118、XmAb22841及XmAb20717；及多特異性免疫促效劑。該等多特異性免疫促效劑可選自由以下組成之群：Ig超家族促效劑，諸如ALPN-202；TNF超家族促效劑，諸如ATOR-1015、ATOR-1144、ALG.APV-527、脂質運載蛋白/PRS-343、PRS344/ONC0055、FAP-CD40 DARPin、MP0310 DARPin、FAP-0X40 DARPin、EGFR-CD40 DARPin、EGFR41BB/CD137 DARPin、EGFR-0X40/DARFPin、HER2-CD40 DARPin、HER2-41BB/CD137 DARPin、HER2-0X40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-CD40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-41BB/CD137及FIBRONECTIN ED-B-0X40 DARPin；CD3多特異性促效劑，諸如布林莫單抗、索利托單抗、MEDI-565、鄂托默單抗、抗HER2/CD3 1Fab-免疫球蛋白G TDB、GBR 1302、MGD009、MGD007、EGFRBi、EGFR-CD Probody、RG7802、PF-06863135、PF-06671008、MOR209/ES414、AMG212/BAY2010112及CD3-5T4；及CD16多特異性促效劑，諸如1633 BiKE、161533 TriKE、OXS-3550、OXS-C3550、AFM13及AFM24。
在某些實施例中，該免疫檢查點抑制劑或拮抗劑選自由以下組成之群：CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球相關蛋白4)之抑制劑，諸如伊匹單抗、曲美木單抗、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002及CP675206；PD-1 (計劃性死亡1)之抑制劑，諸如派立珠單抗、納武單抗、皮立珠單抗、AMP-224、BMS-936559、賽咪單抗及PDR001；PD-L1 (計劃性細胞死亡蛋白1)之抑制劑，諸如MDX-1105、MEDI4736、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559及德瓦魯單抗；PD-L2 (計劃性死亡配位體2)之抑制劑；KIR (殺手細胞免疫球蛋白樣受體)之抑制劑，諸如利利單抗(IPH2102)及IPH2101；B7-H3之抑制劑，諸如MGA271；B7-H4之抑制劑，諸如FPA150；BTLA (B淋巴球及T淋巴球弱化子)之抑制劑；LAG3 (淋巴球活化基因3)之抑制劑，諸如IMP321 (艾法莫德α)、瑞拉單抗、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075及XmAb22841；TIM-3 (含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域之蛋白3)之抑制劑，諸如LY3321367、MBG453及TSR-022；VISTA (T細胞活化之V域Ig抑制因子)之抑制劑，諸如JNJ-61610588；ILT2/LILRB1 (Ig樣轉錄物2/白血球Ig樣受體1)之抑制劑；ILT3/LILRB4 (Ig樣轉錄物3/白血球Ig樣受體4)之抑制劑；ILT4/LILRB2 (Ig樣轉錄物4/白血球Ig樣受體2)，諸如MK-4830；TIGIT (具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體)之抑制劑，諸如MK-7684、PTZ-201、RG6058及COM902；NKG2A之抑制劑，諸如IPH-2201；及PVRIG之抑制劑，諸如COM701。
部分-L1 -經由-D之官能基與-D結合，該官能基在某些實施例中選自由以下組成之群：羧酸、一級胺、二級胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、胺基甲酸酯、羥基、醛、酮、肼、異硫氰酸酯、磷酸、膦酸、丙烯醯基、羥胺、硫酸酯、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷烴、胍、氮丙啶、醯胺、醯亞胺、亞胺、脲、脒、胍、磺醯胺、膦醯胺、磷醯胺、醯肼及硒醇。在某些實施例中，-L1 -經由-D之官能基與-D結合，該官能基選自由以下組成之群：羧酸、一級胺、二級胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、胺基甲酸酯、羥基、醛、酮、肼、異硫氰酸酯、磷酸、膦酸、丙烯醯基、羥胺、硫酸酯、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷烴、胍、脒及氮丙啶。在某些實施例中，-L1 -經由-D之官能基與-D結合，該官能基選自由羥基、一級胺、二級胺、脒及羧酸組成之群。
在某些實施例中，-L1 -經由-D之羥基與-D結合。在某些實施例中，-L1 -經由-D之一級胺基與-D結合。在某些實施例中，-L1 -經由-D之二級胺基與-D結合。在某些實施例中，-L1 -經由-D之羧酸基與-D結合。在某些實施例中，-L1 -經由-D之脒基與-D結合。
部分-L1 -可經由任何類型之鍵聯連接至-D，其限制條件為該鍵聯係可逆的。在某些實施例中，-L1 -經由選自由以下組成之群的鍵聯連接至-D：醯胺、酯、胺基甲酸酯、縮醛、胺縮醛(aminal)、亞胺、肟、腙、二硫化物、醯基胍、醯基脒、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、醯肼、硫酯、硫代磷酸酯、硫代硫酸酯、磺醯胺、磺醯脒、磺醯胍、磷醯胺、磷醯脒、磷醯胍、膦醯胺、膦醯脒、膦醯胍、膦酸酯、硼酸酯及醯亞胺。在某些實施例中，-L1 -經由選自由以下組成之群的鍵聯連接至-D：醯胺、酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、縮醛、胺縮醛、亞胺、肟、腙、二硫化物、醯基脒及醯基胍。在某些實施例中，-L1 -經由選自由以下組成之群的鍵聯連接至-D：醯胺、酯、碳酸酯、醯胺及胺基甲酸酯。應理解，此等鍵聯中之一些本身可並非可逆的，但在本發明中，-L1 -中存在之相鄰基團使得此等鍵聯可逆。
在某些實施例中，-L1 -經由酯鍵聯連接至-D。在某些實施例中，-L1 -經由碳酸酯鍵聯連接至-D。在某些實施例中，-L1 -經由醯基脒鍵聯連接至-D。在某些實施例中，-L1 -經由胺基甲酸酯鍵聯連接至-D。在某些實施例中，-L1 -經由醯胺鍵聯連接至-D。
部分-L1 -為連接子部分部分，-D以其游離形式，亦即常常以D-H或D-OH形式自該連接子部分部分釋放。該等部分亦稱為「前藥連接子」或「可逆前藥連接子」且為此項技術中已知的，諸如WO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1、WO 2013/024053 A1、WO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1及WO 2013/160340 A1中所揭示之可逆連接子部分，該等文獻以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，部分-L1 -如WO 2009/095479 A2中所揭示。因此，在某些實施例中，部分-L1 -具有式(I)：
Figure 02_image051
， 其中虛線指示與-D之氮、羥基或硫醇的連接； -X-   選自由以下組成之群：-C(R4 R4a )-、-N(R4 )-、-O-、-C(R4 R4a )-C(R5 R5a )-、-C(R5 R5a )-C(R4 R4a )-、-C(R4 R4a )-N(R6 )-、-N(R6 )-C(R4 R4a )-、-C(R4 R4a )-O-、-O-C(R4 R4a )-及-C(R7 R7a )-， X1 選自由C及S(O)組成之群； -X2 - 選自由-C(R8 R8a )-及-C(R8 R8a )-C(R9 R9a )-組成之群； =X3 選自由=O、=S及=N-CN組成之群； -R1 、-R1a 、-R2 、-R2a 、-R4 、-R4a 、-R5 、-R5a 、-R6 、-R8 、-R8a 、-R9 及-R9a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群； -R3 及-R3a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群，其限制條件為在-R3 及-R3a 中之一者或兩者不為-H之情況下，其連接至其經由sp3 雜交之碳原子所連接之N； -R7 選自由-N(R10 R10a )及-NR10 -(C=O)-R11 組成之群； -R7a 、-R10 、-R10a 及-R11 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群； 可替代地，-R1a /-R4a 、-R1a /-R5a 、-R1a /-R7a 、-R4a /-R5a 及-R8a /-R9a 對中之一或多者形成化學鍵； 可替代地，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、-R4 /-R4a 、-R5 /-R5a 、-R8 /-R8a 及-R9 /-R9a 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基或3員至10員雜環基； 可替代地，-R1 /-R4 、-R1 /-R5 、-R1 /-R6 、-R1 /-R7a 、-R4 /-R5 、-R4 /-R6 、-R8 /-R9 及-R2 /-R3 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成環A； 可替代地，R3 /R3a 與其所連接之氮原子接合在一起以形成3員至10員雜環； A      選自由以下組成之群：苯基；萘基；茚基；二氫茚基；四氫萘基；C3-10 環烷基；3員至10員雜環基；及8員至11員雜雙環基；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代，其限制條件為式(I)中用星號標記之氫不經-L2 -或取代基置換。
式(I)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(I)之-L1 -不進一步經取代。
應理解，若式(I)之-R3 /-R3a 與其所連接之氮原子接合在一起以形成3員至10員雜環，則僅可形成其中與氮直接連接之原子為sp3 雜交之碳原子的該等3員至10員雜環。換言之，由-R3 /-R3a 與其所連接之氮原子一起形成之該等3員至10員雜環具有以下結構：
Figure 02_image053
Figure 02_image054
， 其中 虛線指示與-L1 -之其餘部分的連接； 環包含3至10個原子，其包含至少一個氮；且 R# 及R## 表示sp3 雜交之碳原子。
亦應理解，3員至10員雜環可進一步經取代。
由式(I)之-R3 /-R3a 與其所連接之氮原子一起形成之適合的3員至10員雜環之例示性實施例如下：
Figure 02_image056
Figure 02_image057
Figure 02_image058
Figure 02_image059
Figure 02_image060
Figure 02_image061
Figure 02_image062
Figure 02_image063
， 其中 虛線指示與分子之其餘部分的連接；且 -R選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
式(I)之-L1 -可視情況進一步經取代。一般而言，只要裂解原理不受影響，就可使用任何取代基，亦即式(I)中用星號標記之氫未經置換，且式(I)之部分
Figure 02_image065
之氮仍為一級、二級或三級胺之部分，亦即-R3 及-R3a 彼此獨立地為-H或經由sp3 雜交之碳原子連接至-N＜。
在某些實施例中，式(I)之-R1 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R1a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R2 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R2a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R3 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R3a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R4 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R5 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R5a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R6 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R7 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R7a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R8 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R8a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R9 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R9a 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R10 為-H，該-H經-L2 -取代。在某些實施例中，式(I)之-R11 為-H，該-H經-L2 -取代。
另一部分-L1 -揭示於WO 2016/020373 A1中。因此，在某些實施例中，部分-L1 -具有式(II)：
Figure 02_image067
， 其中 虛線指示分別在形成醯胺或酯鍵聯時與-D之一級或二級胺或羥基的連接； -R1 、-R1a 、-R2 、-R2a 、-R3 及-R3a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(R8 R8a R8b )、-C(=O)R8 、-C≡N、-C(=NR8 )R8a 、-CR8 (=CR8a R8b )、-C≡CR8 及-T； -R4 、-R5 及-R5a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(R9 R9a R9b )及-T； a1及a2彼此獨立地為0或1； 各-R6 、-R6a 、-R7 、-R7a 、-R8 、-R8a 、-R8b 、-R9 、-R9a 、-R9b 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵素、-CN、-COOR10 、-OR10 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 R10a )、-S(O)2 N(R10 R10a )、-S(O)N(R10 R10a )、-S(O)2 R10 、-S(O)R10 、-N(R10 )S(O)2 N(R10a R10b )、-SR10 、-N(R10 R10a )、-NO2 、-OC(O)R10 、-N(R10 )C(O)R10a 、-N(R10 )S(O)2 R10a 、-N(R10 )S(O)R10a 、-N(R10 )C(O)OR10a 、-N(R10 )C(O)N(R10a R10b )、-OC(O)N(R10 R10a )、-T、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基；其中-T、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R11 取代，且其中C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12 )-、-S(O)2 N(R12 )-、-S(O)N(R12 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R12 )S(O)2 N(R12a )-、-S-、-N(R12 )-、-OC(OR12 )(R12a )-、-N(R12 )C(O)N(R12a )-及-OC(O)N(R12 )-； 各-R10 、-R10a 、-R10b 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基；其中-T、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R11 取代，且其中C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12 )-、-S(O)2 N(R12 )-、-S(O)N(R12 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R12 )S(O)2 N(R12a )-、-S-、-N(R12 )-、-OC(OR12 )(R12a )-、-N(R12 )C(O)N(R12a )-及-OC(O)N(R12 )-； 各T彼此獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；其中各T獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R11 取代； 各-R11 彼此獨立地選自：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COOR13 、-OR13 、-C(O)R13 、-C(O)N(R13 R13a )、-S(O)2 N(R13 R13a )、-S(O)N(R13 R13a )、-S(O)2 R13 、-S(O)R13 、-N(R13 )S(O)2 N(R13a R13b )、-SR13 、-N(R13 R13a )、-NO2 、-OC(O)R13 、-N(R13 )C(O)R13a 、-N(R13 )S(O)2 R13a 、-N(R13 )S(O)R13a 、-N(R13 )C(O)OR13a 、-N(R13 )C(O)N(R13a R13b )、-OC(O)N(R13 R13a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 各-R12 、-R12a 、-R13 、-R13a 、-R13b 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、-R3 /-R3a 、-R6 /-R6a 、-R7 /-R7a 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基或3員至10員雜環基； 視情況，-R1 /-R2 、-R1 /-R3 、-R1 /-R4 、-R1 /-R5 、-R1 /-R6 、-R1 /-R7 、-R2 /-R3 、-R2 /-R4 、-R2 /-R5 、-R2 /-R6 、-R2 /-R7 、-R3 /-R4 、-R3 /-R5 、-R3 /-R6 、-R3 /-R7 、-R4 /-R5 、-R4 /-R6 、-R4 /-R7 、-R5 /-R6 、-R5 /-R7 、-R6 /-R7 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成環A； A選自由以下組成之群：苯基；萘基；茚基；二氫茚基；四氫萘基；C3-10 環烷基；3員至10員雜環基；及8員至11員雜雙環基；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
式(II)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(II)之-L1 -不進一步經取代。
-L1 -之額外實施例揭示於EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2及US8618124B2中，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
-L1 -之其他實施例揭示於US8946405B2及US8754190B2中，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。因此，在某些實施例中，-L1 -具有式(III)：
Figure 02_image069
， 其中 虛線指示經由-D之官能基與-D的連接，該官能基選自由-OH、-SH及-NH2 組成之群； m          為0或1； -R1 及-R2 中之至少一者或兩者彼此獨立地選自由以下組成之群：-CN、-NO2 、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、-C(O)R3 、-S(O)R3 、-S(O)2 R3 及-SR4 ， -R1 及-R2 中有且只有一者選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； -R3 選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基烷基、-OR9 及-N(R9 )2 ； -R4 選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各-R5 獨立地選自由以下組成之群：-H、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基烷基、視情況經取代之炔基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳基烷基； -R9 選自由-H及視情況經取代之烷基組成之群； -Y-       不存在，且-X-為-O-或-S-；或 -Y-       為-N(Q)CH2 -且-X-為-O-； Q                   選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳基烷基； 視情況，-R1 及-R2 可接合以形成3至8員環；且 視情況，兩個-R9 與其所連接之氮一起形成雜環；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
僅在式(III)之上下文中，所用術語具有以下含義：
如本文所用，術語「烷基」包括具有1至8個碳原子，或在一些實施例中具有1至6個或1至4個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀飽和烴基。
術語「烷氧基」包括與氧鍵結之烷基，包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基及類似基團。
術語「烯基」包括具有碳-碳雙鍵之非芳族不飽和烴。
術語「炔基」包括具有碳-碳參鍵之非芳族不飽和烴。
術語「芳基」包括具有6至18個碳原子，較佳具有6至10個碳原子之芳族烴基，包括諸如苯基、萘基及蒽基之基團。術語「雜芳基」包括包含含有至少一個N、O或S原子之3至15個碳，較佳包含含有至少一個N、O或S原子之3至7個碳的芳環，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基及類似基團之基團。
在一些實例中，烯基、炔基、芳基或雜芳基部分可經由伸烷基鍵聯與分子之其餘部分偶聯。在彼等情形下，取代基將稱作烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，此表明伸烷基部分在烯基、炔基、芳基或雜芳基部分與烯基、炔基、芳基或雜芳基所偶聯之分子之間。
術語「鹵素」包括溴、氟、氯及碘。
術語「雜環」係指包含3至7個碳原子及至少一個N、O或S原子之4至8員芳環或非芳環。實例為哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯啶及四氫呋喃基以及針對上述術語「雜芳基」所提供之例示性基團。
當環系統視情況經取代時，適合之取代基選自由烷基、烯基、炔基或另一環組成之群，其各自視情況進一步經取代。任何基團(包括上述基團)上視情況存在之取代基包括鹵基、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2 、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2 、-SOR、-SO2 R、-SONR2 、-SO2 NR2 ，其中各R獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或兩個R基團與其所連接之原子一起形成環。
-L1 -之另一實施例揭示於WO2013/036857A1中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。因此，在某些實施例中，-L1 -具有式(IV)：
Figure 02_image071
， 其中 虛線指示經由-D之胺官能基與-D的連接； -R1 選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C6 直鏈、分支鏈或環狀烷基；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；烷氧基；及-NR5 2 ； -R2 選自由以下組成之群：-H；視情況經取代之C1 -C6 烷基；視情況經取代之芳基；及視情況經取代之雜芳基； -R3 選自由以下組成之群：-H；視情況經取代之C1 -C6 烷基；視情況經取代之芳基；及視情況經取代之雜芳基； -R4 選自由以下組成之群：-H；視情況經取代之C1 -C6 烷基；視情況經取代之芳基；及視情況經取代之雜芳基； 各-R5 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H；視情況經取代之C1 -C6 烷基；視情況經取代之芳基；及視情況經取代之雜芳基；或當兩個-R5 連在一起時可為環烷基或環雜烷基；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
僅在式(IV)之上下文中，所用術語具有以下含義：
「烷基」、「烯基」及「炔基」包括具有1-8個碳或1-6個碳或1-4個碳之直鏈、分支鏈或環狀烴基，其中烷基為飽和烴，烯基包括一或多個碳-碳雙鍵，且炔基包括一或多個碳-碳參鍵。除非另外指定，否則此等基團含有1-6個C。
「芳基」包括具有6-18個碳、較佳6-10個碳之芳族烴基，包括諸如苯基、萘基及蒽之基團。「雜芳基」包括包含含有至少一個N、O或S原子之3-15個碳，較佳包含含有至少一個N、O或S原子之3-7個碳的芳環，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基及類似基團之基團。
術語「經取代」意謂烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基包含代替一或多個氫原子的一或多個取代基。取代基通常可選自：鹵素，包括F、Cl、Br及I；低碳數烷基，包括直鏈、分支鏈及環狀低碳數烷基；低碳數鹵烷基，包括氟烷基、氯烷基、溴烷基及碘烷基；OH；低碳數烷氧基，包括直鏈、分支鏈及環狀低碳數烷氧基；SH；低碳數烷硫基，包括直鏈、分支鏈及環狀低碳數烷基硫基；胺基、烷基胺基、二烷基胺基；矽烷基，包括烷基矽烷基、烷氧基矽烷基及芳基矽烷基；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酸醯胺、胺基羰基；胺基醯基；胺基甲酸酯；脲；硫代胺基甲酸酯；硫脲；酮；碸；磺醯胺；芳基，包括苯基、萘基及蒽基；雜芳基，包括5員雜芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑及四唑，6員雜芳基，包括吡啶、嘧啶、吡嗪，及稠合雜芳基，包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并異噁唑及苯并異噻唑。
-L1 -之另一實施例揭示於US7585837B2中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。因此，在某些實施例中，-L1 -具有式(V)：
Figure 02_image073
Figure 02_image074
， 其中 虛線指示經由-D之胺官能基與-D的連接； R1 及R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、鹵素、硝基、-SO3 H、-SO2 NHR5 、胺基、銨、羧基、PO3 H2 及OPO3 H2 ； R3 、R4 及R5 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基及芳基；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
式(V)之適合取代基為烷基(諸如C1-6 烷基)、烯基(諸如C2-6 烯基)、炔基(諸如C2-6 炔基)、芳基(諸如苯基)、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基(諸如芳族4至7員雜環)或鹵素部分。
僅在式(V)之上下文中，所用術語具有以下含義：
術語「烷基」、「烷氧基」、「烷氧基烷基」、「芳基」、「烷芳基」及「芳烷基」意謂具有1-8、較佳1-4個碳原子之烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基，及具有6-10個碳原子之芳基，例如苯基及萘基。術語「鹵素」包括溴、氟、氯及碘。
在某些實施例中，式(V)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，-L1 -如WO2002/089789A1中所揭示，該文獻以全文引用之方式併入本文中。因此，在某些實施例中，-L1 -具有式(VI)：
Figure 02_image076
Figure 02_image077
Figure 02_image078
， 其中 虛線指示經由-D之胺官能基與-D的連接； L1 為雙官能性連接基團， Y1 及Y2 獨立地為O、S或NR7 ； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C3-12 分支鏈烷基、C3-8 環烷基、C1-6 經取代之烷基、C3-8 經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、C1-6 雜烷基、經取代之C1-6 雜烷基、C1-6 烷氧基、苯氧基及C1-6 雜烷氧基； Ar係當包括於式(VI)中時形成經多取代之芳族烴或經多取代之雜環狀基團的部分； X為化學鍵或主動轉運至目標細胞中之部分、疏水性部分或其組合， y為0或1；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
僅在式(VI)之上下文中，所用術語具有以下含義：
術語「烷基」應理解為包括例如直鏈、分支鏈、經取代之C1-12 烷基，包括烷氧基、C3-8 環烷基或經取代之環烷基等。
術語「經取代」應理解為包括添加一或多個不同原子或用一或多個不同原子置換官能基或化合物內所含之一或多個原子。
經取代之烷基包括羧基烷基、胺基烷基、二烷基胺基、羥烷基及巰基烷基；經取代之環烷基包括諸如4-氯環己基之部分；芳基包括諸如萘基之部分；經取代之芳基包括諸如3-溴-苯基之部分；芳烷基包括諸如甲苯甲醯基之部分；雜烷基包括諸如乙基噻吩之部分；經取代之雜烷基包括諸如3-甲氧基噻吩之部分；烷氧基包括諸如甲氧基之部分；且苯氧基包括諸如3-硝基苯氧基之部分。鹵基-應理解為包括氟、氯、碘及溴。
在某些實施例中，式(VI)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，-L1 -包含式(VII)之子結構：
Figure 02_image080
， 其中 用星號標記之虛線指示形成醯胺鍵時與-D之氮的連接； 未標記之虛線指示與-L1 -之其餘部分的連接；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
式(VII)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(VII)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，-L1 -包含式(VIII)之子結構：
Figure 02_image082
， 其中 用星號標記之虛線指示形成胺基甲酸酯鍵時與-D之氮的連接； 未標記之虛線指示與-L1 -之其餘部分的連接；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
式(VIII)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如上文所描述。
在某些實施例中，式(VIII)之-L1 -不進一步經取代。
在一個實施例中，-L1 -具有式(VIII-a)：
Figure 02_image084
， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之氮的連接，且未標記之虛線指示與-L2 -的連接； n 為0、1、2、3或4； =Y1 、=Y5 彼此獨立地選自由=O及=S組成之群； -Y2 - 選自由-O-及-S-組成之群； -Y3 -  選自由-O-及-S-組成之群； -Y4 - 選自由-O-、-NR5 -及-C(R6 R6a )-組成之群； -R3 、-R5 、-R6 、-R6a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基； -R4 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基； -W- 選自由以下組成之群：C1-20 烷基，其視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：C3-10 環烷基、8員至30員碳多環基、3員至10員雜環基、-C(O)-、-C(O)N(R7 )-、-O-、-S-及-N(R7 )-； -Nu   為選自由以下組成之群的親核試劑：-N(R7 R7a )、-N(R7 OH)、-N(R7 )-N(R7a R7b )、-S(R7 )、-COOH、
Figure 02_image086
； -Ar- 選自由以下組成之群：
Figure 02_image088
； 其中 虛線指示與-L1 -之其餘部分的連接， -Z1 - 選自由-O-、-S-及-N(R7 )-組成之群，且 -Z2 -  為-N(R7 )-；且 -R7 、-R7a 、-R7b 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中-L1 -視情況進一步經取代。
在一個實施例中，式(VIII-a)之-L1 -不進一步經取代。
在另一實施例中，-L1 -具有式(VIII-b)：
Figure 02_image090
， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之氮的連接，且未標記之虛線指示與-L2 -的連接； n 為0、1、2、3或4； =Y1 、=Y5 彼此獨立地選自由=O及=S組成之群； -Y2 - 選自由-O-及-S-組成之群； -Y3 -  選自由-O-及-S-組成之群； -Y4 - 選自由-O-、-NR5 -及-C(R6 R6a )-組成之群； -R2 、-R3 、-R5 、-R6 、-R6a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基； -R4 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基及3,3-二甲基丙基； -W- 選自由以下組成之群：C1-20 烷基，其視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：C3-10 環烷基、8員至30員碳多環基、3員至10員雜環基、-C(O)-、-C(O)N(R7 )-、-O-、-S-及-N(R7 )-； -Nu   為選自由以下組成之群的親核試劑：-N(R7 R7a )、-N(R7 OH)、-N(R7 )-N(R7a R7b )、-S(R7 )、-COOH、
Figure 02_image092
； -Ar- 選自由以下組成之群：
Figure 02_image094
。 其中 虛線指示與-L1 -之其餘部分的連接， -Z1 - 選自由-O-、-S-及-N(R7 )-組成之群，且 -Z2 -  為-N(R7 )-；且 -R7 、-R7a 、-R7b 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基； 其中-L1 -視情況進一步經取代。
在一個實施例中，式(VIII-b)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，-L1 -具有式(IX)
Figure 02_image096
， 其中 虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接； n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3及4； =X1 選自由=O、=S及=N(R4 )組成之群； -X2 -選自由以下組成之群：-O-、-S-、-N(R5 )-及-C(R6 )(R6a )-； -X3 -選自由以下組成之群：
Figure 02_image098
、 -C(R10 )(R10a )-、-C(R11 )(R11a )-C(R12 )(R12a )-、-O-及-C(O)-； -R1 、-R1a 、-R6 、-R6a 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R11a 、-R12 、-R12a 以及-R2 及-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； -R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；其中各T獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代； 其中-R13 選自由以下組成之群：-H、-NO2 、-OCH3 、-CN、-N(R14 )(R14a )、-OH、-C(O)OH及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 其中-R14 及-R14a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、兩個相鄰R2 、-R6 /-R6a 、-R10 /-R10a 、-R11 /-R11a 及-R12 /-R12a 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基、3員至10員雜環基或8員至11員雜雙環基； 視情況，-R1 /-R2 、-R1 /-R5 、-R1 /-R6 、-R1 /-R9 、-R1 /-R10 、-R3 /-R6a 、-R4 /-R5 、-R4a /-R5 、-R4 /-R6 、-R5 /-R10 、-R6 /-R10 及-R4a /-R6 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成環-A-； 其中-A-選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基； 視情況，-R1 及相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，其限制條件為n選自由1、2、3及4組成之群； 視情況，兩個相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，其限制條件為n選自由2、3及4組成之群； 其限制條件為若-X2 -為-N(R5 )-，則-X3 -選自由
Figure 02_image100
組成之群，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為5、6或7個原子，且若存在，則形成於-R1 與-R2 之間或兩個相鄰-R2 之間的該碳-碳雙鍵呈順式組態；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
應理解，僅在n為至少2時，式(IX)中才可存在兩個相鄰-R2 。
應理解，表述「用星號標記之氮原子與用星號標記之碳原子之間的距離」係指用星號標記之氮原子與碳原子之間的最短距離中之原子總數目，且亦包括用星號標記之氮原子及碳原子。舉例而言，在下方結構中，n為1，且用星號標記之氮與用星號標記之碳之間的距離為5：
Figure 02_image102
且在下方結構中，n為2，-R1 及-R1a 形成環六邊，且用星號標記之氮與用星號標記之碳之間的距離為6：
Figure 02_image104
。
式(IX)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=S。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=N(R4 )。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-O-。在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-S-。在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-。在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-C(R6 )(R6a )-。
在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image106
。
在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image108
。
在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image110
。
在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為-C(R10 )(R10a )-。在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為-C(R11 )(R11a )-C(R12 )(R12a )-。在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為-O-。在某些實施例中，式(IX)之-X3 -為-C(O)-。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image112
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為5個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image114
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為6個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image116
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為7個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image118
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為5個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image120
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為6個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image122
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為7個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image124
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為5個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image126
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為6個原子。
在某些實施例中，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )-，-X3 -為
Figure 02_image124
，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為7個原子。
在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-C(R6 )(R6a )-，式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image129
，且式(IX)之-R3 不包含胺。
在某些實施例中，式(IX)之-R1 、-R1a 、-R6 、-R6a 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R11a 、-R12 、-R12a 以及-R2 及-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R1 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R1a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R1a 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R6 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R6a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R6a 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R10 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R10a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R10a 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R11 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R11a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R11a 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R12 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R12a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R12a 選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2 中之每一者選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為鹵素。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為-F。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R2a 中之每一者選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基及1-乙基丙基。
在某些實施例中，式(IX)之-R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基及C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、-CN及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由-H、-T及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(IX)之-R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，式(IX)之-R3 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R3 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R4 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R4 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R5 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R5 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R7 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R7 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R8 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R8 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之-R9 選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為-T。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(IX)之-R9 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(IX)之T選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(IX)之T為苯基。在某些實施例中，式(IX)之T為萘基。在某些實施例中，式(IX)之T為茚基。在某些實施例中，式(IX)之T為二氫茚基。在某些實施例中，式(IX)之T為四氫萘基。在某些實施例中，式(IX)之T為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(IX)之T為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(IX)之T為8員至11員雜雙環基。
在某些實施例中，式(IX)之T經一或多個相同或不同的-R13 取代。
在某些實施例中，式(IX)之T經一個-R13 取代。
在某些實施例中，式(IX)之T不經-R13 取代。
在某些實施例中，式(IX)之-R13 選自由以下組成之群：-H、-NO2 、-OCH3 、-CN、-N(R14 )(R14a )、-OH、-C(O)OH及C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-NO2 。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-OCH3 。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-CN。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-N(R14 )(R14a )。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-OH。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(IX)之-R13 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(IX)之-R14 及-R14a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(IX)之-R14 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R14 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(IX)之-R14a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之-R14a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(IX)之n選自由以下組成之群：0、1、2及3。在某些實施例中，式(IX)之n選自由0、1及2組成之群。在某些實施例中，式(IX)之n選自由0及1組成之群。在某些實施例中，式(IX)之n為0。在某些實施例中，式(IX)之n為1。在某些實施例中，式(IX)之n為2。在某些實施例中，式(IX)之n為3。在某些實施例中，式(IX)之n為4。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由選自由以下組成之群的鍵聯連接至-D：醯胺、胺基甲酸酯、二硫代胺基甲酸酯、O-硫代胺基甲酸酯、S-硫代胺基甲酸酯、脲、硫脲、硫醯胺、脒及胍。應理解，此等鍵聯中之一些本身可能不可逆，但在本發明中，-L1 -中存在之相鄰基團(諸如醯胺、一級胺、二級胺及三級胺)使得此等鍵聯可逆。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由醯胺鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=O且-X2 -為-C(R6 )(R6a )-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由胺基甲酸酯鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=O且-X2 -為-O-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由二硫代胺基甲酸酯鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=S且-X2 -為-S-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由O-硫代胺基甲酸酯鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=S且-X2 -為-O-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由S-硫代胺基甲酸酯鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=O且-X2 -為-S-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由脲鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=O且-X2 -為-N(R5 )-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由硫脲鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=S且-X2 -為-N(R5 )-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由硫醯胺鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=S且-X2 -為-C(R6 )(R6a )-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由脒鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=N(R4 )且-X2 -為-C(R6 )(R6a )-。
在某些實施例中，式(IX)之-L1 -經由胍鍵聯與-D結合，亦即=X1 為=N(R4 )且-X2 -為-N(R5 )-。
在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，且式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為乙基。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為乙基，且式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均-H。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中式(IX)之-R5 為乙基，式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均為-H，且式(IX)之n為0。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中式(IX)之-R5 為乙基，式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均為-H，式(IX)之n為0，且式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image131
，其中-R7 為-H。
在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，且式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為乙基。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為乙基，且式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均為-H。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，式(IX)之-R5 為乙基，式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均為-H，且式(IX)之n為0。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，式(IX)之-R5 為乙基，式(IX)之-R1 及-R1a 兩者均為-H，式(IX)之n為0，且式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image133
，其中-R7 為-H。
在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，且式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為甲基。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，其中-R5 為甲基，式(IX)之-R1 為甲基，且式(IX)之-R1a 為-H。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，式(IX)之-R5 為甲基，式(IX)之-R1 為甲基，式(IX)之-R1a 為-H，且式(IX)之n為0。在某些實施例中，式(IX)之=X1 為=O，式(IX)之-X2 -為-N(R5 )，式(IX)之-R5 為甲基，式(IX)之-R1 為甲基，式(IX)之-R1a 為-H，式(IX)之n為0，且式(IX)之-X3 -為
Figure 02_image135
，其中-R7 為-H。
在某些實施例中，-L1 -具有式(IX´)：
Figure 02_image137
， 其中虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接；且 -R1 、-R1a 、-R3 及-R5 如式(IX)中所定義使用。
在某些實施例中，式(IX´)之-R1 及-R1a 均為-H。在某些實施例中，式(IX´)之-R1 為-H，且式(IX´)之-R1a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(IX´)之-R3 為C1-6 烷基。在某些實施例中，-R3 為T。在某些實施例中，-R3 為C3-10 環烷基，諸如C5 -環烷基或C6 -環烷基。
在某些實施例中，式(IX´)之-R5 為甲基。
在某些實施例中，式(IX´)之-R5 為乙基。
在某些實施例中，-R1 /-R5 與其所連接之原子接合在一起以形成如關於式(IX)所定義之環-A-。在某些實施例中，-R1 /-R5 與其所連接之原子接合在一起以形成3員至10員雜環基，諸如5員雜環基。
在某些實施例中，-L1 -選自由以下組成之群：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接，且未標記之虛線指示與-L2 -的連接。
在某些實施例中，-L1 -選自由以下組成之群：(IX-a)、(IX-k)、(IX-m)、(IX-q)及(IX-t)。
在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-a)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-b)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-c)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-d)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-e)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-f)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-g)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-h)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-i)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-j)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-k)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-l)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-m)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-n)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-o)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-p)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-q)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-r)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-s)。在某些實施例中，-L1 -具有式(IX-t)。
在某些實施例中，-L1 -具有式(X)
Figure 02_image145
其中 用星號標記之虛線指示與-L2 -的連接； 未標記之虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接； -Y-選自由-N(R3 )-、-O-及-S-組成之群； -R1 、-R2 及-R3 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R4 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5 )-、-S(O)2 N(R5 )-、-S(O)N(R5 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R5 )S(O)2 N(R5a )-、-S-、-N(R5 )、-OC(OR5 )(R5a )-、-N(R5 )C(O)N(R5a )-及-OC(O)N(R5 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各T獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R4 取代； 其中-R4 、-R5 及-R5a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
式(X)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(X)之-L1 -不進一步經取代。
在某些實施例中，式(X)之-Y-為-N(R3 )-。
在某些實施例中，式(X)之-Y-為-O-。
在某些實施例中，式(X)之-Y-為-S-。
在某些實施例中，式(X)之-R1 、-R2 及-R3 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(X)之-R1 獨立地選自由以下組成之群：–H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(X)之-R1 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R1 為-T。在某些實施例中，式(X)之-R1 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(X)之-R1 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(X)之-R1 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(X)之-R2 獨立地選自由以下組成之群：–H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(X)之-R2 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R2 為-T。在某些實施例中，式(X)之-R2 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(X)之-R2 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(X)之-R2 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(X)之-R3 獨立地選自由以下組成之群：–H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(X)之-R3 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R3 為-T。在某些實施例中，式(X)之-R3 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(X)之-R3 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(X)之-R3 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(X)之T選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(X)之T為苯基。在某些實施例中，式(X)之T為萘基。在某些實施例中，式(X)之T為茚基。在某些實施例中，式(X)之T為二氫茚基。在某些實施例中，式(X)之T為四氫萘基。在某些實施例中，式(X)之T為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(X)之T為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(X)之T為8員至11員雜雙環基。
在某些實施例中，式(X)之T經一或多個-R4 取代。
在某些實施例中，式(X)之T經一個-R4 取代。
在某些實施例中，式(X)之T不經-R4 取代。
在某些實施例中，式(X)之-R4 、-R5 及-R5a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，式(X)之-R4 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(X)之-R4 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R4 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(X)之-R5 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(X)之-R5 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R5 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(X)之-R5a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(X)之-R5a 為-H。在某些實施例中，式(X)之-R5a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(X)之-L1 -經由半胺縮醛鍵聯與-D連接。
在某些實施例中，式(X)之-L1 -經由胺縮醛鍵聯與-D連接。
在某些實施例中，式(X)之-L1 -經由半硫胺縮醛鍵聯與-D連接。
適合於藥物D之部分-L1 -具有式(XI)，該等藥物在結合至-L1 -時包含供應電子之雜芳族N+ 部分或四級銨陽離子且在與-L1 -鍵聯後變成部分-D+
Figure 02_image147
其中 用星號標記之虛線指示與-L2 -的連接，且未標記之虛線指示與-D+ 之N+ 的連接； -Y# -選自由-N(R#3 )-、-O-及-S-組成之群； -R#1 、-R#2 及-R#3 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T# 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R#4 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T# -、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5 )-、-S(O)2 N(R#5 )-、-S(O)N(R#5 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R#5 )S(O)2 N(R#5a )-、-S-、-N(R#5 )、-OC(OR#5 )(R#5a )-、-N(R#5 )C(O)N(R#5a )-及-OC(O)N(R#5 )-； 各T# 獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各T# 獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R#4 取代；且 其中-R#4 、-R#5 及-R#5a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 各-L1 -經-L2 -取代且視情況進一步經取代。
應理解，在某些實施例中，-D+ 可包含供應電子之雜芳族N+ 及四級銨陽離子兩者，且類似地，對應的D可包含供應電子之雜芳族N及三級胺兩者。亦應理解，若D與-L1 -結合，則-D+ 及-L1 -形成四級銨陽離子，其中可存在抗衡陰離子。抗衡陰離子之實例包括但不限於氯離子、溴離子、乙酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、硝酸根、碳酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根及磷酸根。
該藥物部分-D+ 包含至少一個(諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)供應電子之雜芳族N+ 或四級銨陽離子，且類似地，對應的所釋放藥物D包含至少一個(諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)供應電子之雜芳族N或三級胺。包括向芳族π 系統供應電子之雜芳族氮(亦即N+ 或N)的化學結構之實例包括但不限於吡啶、噠嗪、嘧啶、喹啉、喹唑啉、喹喏啉、吡唑、咪唑、異吲唑、吲唑、嘌呤、四唑、三唑及三嗪。舉例而言，在以下咪唑環中，向芳族π 系統供應一個電子的雜芳族氮用「§」標記：
Figure 02_image149
該等供應電子之雜芳族氮原子不包含向芳族π 系統供應一個電子對(亦即，並非一個電子)的雜芳族氮原子，諸如在上述咪唑環結構中用「#」標記之氮。藥物D可以一或多種互變異構形式存在，諸如其中一個氫原子在至少兩個雜芳族氮原子之間移動。在所有該等情況下，連接子部分以共價及可逆方式連接在向芳族π 系統供應電子的雜芳族氮處。
在某些實施例中，式(XI)之-Y# -為-N(R#3 )-。在某些實施例中，式(XI)之-Y# -為-O-。在某些實施例中，式(XI)之-Y# -為-S-。
在某些實施例中，式(XI)之-R#1 、-R#2 及-R#3 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T# 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XI)之-R#1 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T# 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XI)之-R#1 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#1 為-T# 。在某些實施例中，式(XI)之-R#1 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XI)之-R#1 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XI)之-R#1 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XI)之-R#2 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T# 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XI)之-R#2 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#2 為-T# 。在某些實施例中，式(XI)之-R#2 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XI)之-R#2 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XI)之-R#2 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XI)之-R#3 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T# 、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XI)之-R#3 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#3 為-T# 。在某些實施例中，-R#3 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XI)之-R#3 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XI)之-R#3 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XI)之T# 選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為苯基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為萘基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為茚基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為二氫茚基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為四氫萘基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(XI)之T# 為8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XI)之T# 經一或多個-R4 取代。
在某些實施例中，式(XI)之T# 經一個-R4 取代。
在某些實施例中，式(XI)之T# 不經-R4 取代。
在某些實施例中，式(XI)之-R#4 、-R#5 及-R#5a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，式(XI)之-R#4 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(XI)之-R#4 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#4 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XI)之-R#5 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(XI)之-R5 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#5 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XI)之-R#5a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(XI)之-R#5a 為-H。在某些實施例中，式(XI)之-R#5a 為C1-6 烷基。
適合於藥物D之部分-L1 -具有式(XII)，該等藥物在結合至-L1 -時包含供應電子之雜芳族N+ 部分或四級銨陽離子且在與-L1 -鍵聯後變成部分-D+
Figure 02_image151
其中 虛線指示與-D+ 之N+ 的連接； t選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5及6； -A-為選自由單環或雙環芳基及雜芳基組成之群的環，其限制條件為-A-經由碳原子連接至-Y及-C(R1 )(R1a )-；其中該單環或雙環芳基及雜芳基視情況經一或多個相同或不同的-R2 取代； -R1 、-R1a 及各-R2 獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-鹵素、-NO2 、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R3 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4 )-、-S(O)2 N(R4 )-、-S(O)N(R4 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R4 )S(O)2 N(R4a )-、-S-、-N(R4 )-、-OC(OR4 )(R4a )-、-N(R4 )C(O)N(R4a )-及-OC(O)N(R4 )-； 各-T-獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各-T-獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R3 取代； 其中-R3 選自由以下組成之群：-H、-NO2 、-OCH3 、-CN、-N(R4 )(R4a )、-OH、-C(O)OH及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 其中-R4 及-R4a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； -Y選自由以下組成之群：
Figure 02_image153
Figure 02_image155
及肽基部分； 其中 用星號標記之虛線指示與-A-的連接； -Nu為親核試劑； -Y1 -選自由以下組成之群：-O-、-C(R10 )(R10a )-、-N(R11 )-及-S-； =Y2 選自由=O、=S及=N(R12 )組成之群； -Y3 -選自由-O-、-S-及-N(R13 )組成之群； -E-選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及-Q-；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R14 取代； -R5 、-R6 、各-R7 、-R8 、-R9 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R12 及-R13 獨立地選自由以下組成之群：C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基及-Q；其中C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R14 取代；且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15 )-、-S(O)2 N(R15 )、-S(O)N(R15 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R15 )S(O)2 N(R15a )-、-S-、-N(R15 )-、-OC(OR15 )R15a -、-N(R15 )C(O)N(R15a )-及-OC(O)N(R15 )-； 各Q獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各Q獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R14 取代； 其中-R14 、-R15 及-R15a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 各-L1 -經-L2 -取代且視情況進一步經取代。
應理解，在某些實施例中，-D+ 可包含供應電子之雜芳族N+ 及四級銨陽離子兩者，且類似地，對應的D可包含供應電子之雜芳族N及三級胺兩者。亦應理解，若D與-L1 -結合，則-D+ 及-L1 -形成四級銨陽離子，其中可存在抗衡陰離子。抗衡陰離子之實例包括但不限於氯離子、溴離子、乙酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫酸氫根、硝酸根、碳酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根及磷酸根。
式(XII)之-L1 -之視情況存在之其他取代基如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，式(XII)之-L1 -不進一步經取代。
該藥物部分-D+ 包含至少一個(諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)供應電子之雜芳族N+ 或四級銨陽離子，且類似地，對應的所釋放藥物D包含至少一個(諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)供應電子之雜芳族N或三級胺。包括向芳族π 系統供應電子之雜芳族氮(亦即N+ 或N)的化學結構之實例包括但不限於吡啶、噠嗪、嘧啶、喹啉、喹唑啉、喹喏啉、吡唑、咪唑、異吲唑、吲唑、嘌呤、四唑、三唑及三嗪。舉例而言，在以下咪唑環中，向芳族π 系統供應一個電子的雜芳族氮用「§」標記：
Figure 02_image157
該等供應電子之雜芳族氮原子不包含向芳族π 系統供應一個電子對(亦即，並非一個電子)的雜芳族氮原子，諸如在上述咪唑環結構中用「#」標記之氮。藥物D可以一或多種互變異構形式存在，諸如其中一個氫原子在至少兩個雜芳族氮原子之間移動。在所有該等情況下，連接子部分以共價及可逆方式連接在向芳族π 系統供應電子的雜芳族氮處。
如本文所用，術語「單環或雙環芳基」意謂可為單環或雙環之芳族烴環系統，其中單環芳環由至少5個環碳原子組成且可包含多達10個環碳原子，且其中雙環芳環由至少8個環碳原子組成且可包含多達12個環碳原子。單環或雙環芳基之各氫原子可由如下文所定義之取代基置換。
如本文所用，術語「單環或雙環雜芳基」意謂可包含2至6個環碳原子及1至3個環雜原子之單環芳族環系統或可包含3至9個環碳原子及1至5個環雜原子之雙環芳族環系統，該等環雜原子諸如氮、氧及硫。單環或雙環雜芳基之實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、四嗪基、四唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三唑基、噻唑基及噻吩基。單環或雙環雜芳基之各氫原子可由如下文所定義之取代基置換。
如本文所用，術語「親核試劑」係指藉由供應兩個鍵結電子而與其反應搭配物(亦即親電試劑)形成鍵的試劑或官能基。
在某些實施例中，式(XII)之t為0。在某些實施例中，式(XII)之t為1。在某些實施例中，式(XII)之t為2。在某些實施例中，式(XII)之t為3。在某些實施例中，式(XII)之t為4。在某些實施例中，式(XII)之t為5。在某些實施例中，式(XII)之t為6。
在某些實施例中，式(XII)之-A-為選自由單環或雙環芳基及雜芳基組成之群的環。在某些實施例中，式(XII)之-A-經一或多個相同或不同的-R2 取代。在某些實施例中，式(XII)之-A-不經-R2 取代。在某些實施例中，式(XII)之-A-選自由以下組成之群：
Figure 02_image159
； 其中各V獨立地選自由O、S及N組成之群。
在某些實施例中，式(XII)之-R1 、-R1a 及各-R2 獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-鹵素、-CN、-NO2 、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-鹵素。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-F。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-CN。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-NO2 。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為-OH。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R1 為C2-6 烯基。在某些實施例中，-R1 為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-鹵素。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-F。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-CN。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-NO2 。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為-OH。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R1a 為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、-鹵素、-CN、-NO2 、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-C(O)OH。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-鹵素。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-F。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-CN。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-NO2 。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為-OH。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R2 中之每一者為C2-6 炔基。
在某些實施例中，式(XII)之T選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XII)之T為苯基。在某些實施例中，式(XII)之T為萘基。在某些實施例中，式(XII)之T為茚基。在某些實施例中，式(XII)之T為二氫茚基。在某些實施例中，式(XII)之T為四氫萘基。在某些實施例中，式(XII)之T為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(XII)之T為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(XII)之T為8員至11員雜雙環基。
在某些實施例中，式(XII)之T經一或多個相同或不同的-R3 取代。在某些實施例中，式(XII)之T經一個-R3 取代。在某些實施例中，式(XII)之T不經-R3 取代。
在某些實施例中，式(XII)之-R3 選自由以下組成之群：-H、-NO2 、-OCH3 、-CN、-N(R4 )(R4a )、-OH、-C(O)OH及C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-NO2 。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-OCH3 。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-CN。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-N(R4 )(R4a )。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-OH。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為-C(O)OH。在某些實施例中，式(XII)之-R3 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R4 及-R4a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在某些實施例中，式(XII)之-R4 為-H。在某些實施例中，-R4 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R4a 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R4a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image161
， 其中-Nu、-E、-Y1 -、=Y2 及-Y3 -如本文中其他處所定義，且用星號標記之虛線指示與式(XII)之-A-的連接。
在某些實施例中，式(XII)之-Nu為選自由以下組成之群的親核試劑：一級胺、二級胺、三級胺及醯胺。在某些實施例中，式(XII)之-Nu為一級胺。在某些實施例中，式(XII)之-Nu為二級胺。在某些實施例中，式(XII)之-Nu為三級胺。在某些實施例中，式(XII)之-Nu為醯胺。
在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -選自由以下組成之群：-O-、-C(R10 )(R10a )-、-N(R11 )-及-S-。在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -為-O-。在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -為-C(R10 )(R10a )-。在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -為-N(R11 )-。在某些實施例中，-Y1 -為-S-。
在某些實施例中，式(XII)之=Y2 選自由以下組成之群：=O、=S及=N(R12 )。在某些實施例中，式(XII)之=Y2 為=O。在某些實施例中，式(XII)之=Y2 為=S。在某些實施例中，式(XII)之=Y2 為=N(R12 )。
在某些實施例中，式(XII)之-Y3 -選自由以下組成之群：-O-、-S-及-N(R13 )。在某些實施例中，式(XII)之-Y3 -為-O-。在某些實施例中，式(XII)之-Y3 -為-S-。在某些實施例中，式(XII)之-Y3 -為-N(R13 )。
在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -為-N(R11 )-，式(XII)之=Y2 為=O且-Y3 -為-O-。
在某些實施例中，式(XII)之-Y1 -為-N(R11 )-，式(XII)之=Y2 為=O，式(XII)之-Y3 -為-O-且式(XII)之-Nu為-N(CH3 )2 。
在某些實施例中，式(XII)之-E-選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及-Q-。在某些實施例中，式(XII)之-E-為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-E-為C2-6 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-E-為C2-6 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-E-為-Q-。
在某些實施例中，式(XII)之Q選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XII)之Q為苯基。在某些實施例中，式(XII)之Q為萘基。在某些實施例中，式(XII)之Q為茚基。在某些實施例中，式(XII)之Q為二氫茚基。在某些實施例中，式(XII)之Q為四氫萘基。在某些實施例中，式(XII)之Q為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(XII)之Q為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(XII)之Q為8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XII)之Q經一或多個相同或不同的-R14 取代。在某些實施例中，式(XII)之Q不經-R14 取代。
在某些實施例中，式(XII)之-R5 、-R6 、各-R7 、-R8 、-R9 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R12 及-R13 獨立地選自由以下組成之群：C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基及-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R5 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R5 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R5 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R5 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R6 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R6 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R6 為C2-20 炔基。在某些實施例中，-R6 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R7 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：C1-20 烷基、C2-20 烯基、C2-20 炔基及-Q。在某些實施例中，式(XII)之-R7 中之每一者為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R7 中之每一者為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R7 中之每一者為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R7 中之每一者為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R8 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R8 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R8 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R8 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R9 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R9 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R9 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R9 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R10 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R10 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R10 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R10 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R10a 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R10a 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R10a 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R10a 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R11 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R11 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R11 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R11 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R12 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R12 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R12 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R12 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R13 為C1-20 烷基。在某些實施例中，式(XII)之-R13 為C2-20 烯基。在某些實施例中，式(XII)之-R13 為C2-20 炔基。在某些實施例中，式(XII)之-R13 為-Q。
在某些實施例中，式(XII)之-R14 、-R15 及-R15a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，式(XII)之-R14 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R14 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XII)之-R15 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R15 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XII)之-R15a 為-H。在某些實施例中，式(XII)之-R15a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image163
，其中-R5 如上文所定義，且用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在某些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image165
，其中-R6 如上文所定義，且用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在某些實施例中，式(XII)之-R6 具有式(XIIa)：
Figure 02_image167
， 其中-Y4 -選自由以下組成之群：C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其視情況經一或多個相同或不同的-R18 取代； -R16 及-R17 獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R18 取代；且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-A´-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19 )-、-S(O)2 N(R19 )、-S(O)N(R19 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R19 )S(O)2 N(R19a )-、-S-、-N(R19 )-、-OC(OR19 )R19a -、-N(R19 )C(O)N(R19a )-、-OC(O)N(R19 )-及-N(R19 )C(NH)N(R19a )-； 各A´獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各A´視情況獨立地經一或多個相同或不同的-R18 取代； 其中-R18 、-R19 及-R19a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 其中用星號標記之虛線指示與-Y之其餘部分的連接。
在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -選自由以下組成之群：C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -為8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -為經一或多個相同或不同的-R18 取代。在某些實施例中，式(XIIa)之-Y4 -不經-R18 取代。
在某些實施例中，式(XIIa)之-R16 及-R17 選自由以下組成之群：C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R16 為C1-10 烷基。在某些實施例中式(XIIa)之，-R16 為C2-10 烯基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R16 為C2-10 炔基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R17 為C1-10 烷基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R17 為C2-10 烯基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R17 為C2-10 炔基。
在某些實施例中，式(XIIa)之A´選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為苯基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為萘基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為茚基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為二氫茚基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為四氫萘基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為C3-10 環烷基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為3員至10員雜環基。在某些實施例中，式(XIIa)之A´為8員至11員雜雙環基。
在某些實施例中，式(XIIa)之A´經一或多個相同或不同的-R18 取代。在某些實施例中，式(XIIa)之A´不經-R18 取代。
在某些實施例中，式(XIIa)之-R18 、-R19 及-R19a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，式(XIIa)之-R18 為-H。在某些實施例中，式(XIIa)之-R18 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R19 為-H。在某些實施例中，式(XIIa)之-R19 為C1-6 烷基。在某些實施例中，式(XIIa)之-R19a 為-H。在某些實施例中，式(XIIa)之-R19a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XII)之-R6 具有式(XIIb)：
Figure 02_image169
， 其中-Y5 -選自由以下組成之群：-Q´-、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R23 取代；且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-Q´-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24 )-、-S(O)2 N(R24 )、-S(O)N(R24 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R24 )S(O)2 N(R24a )-、-S-、-N(R24 )-、-OC(OR24 )R24a -、-N(R24 )C(O)N(R24a )-、-OC(O)N(R24 )-及-N(R24 )C(NH)N(R24a )-； -R20 、-R21 、-R21a 及-R22 獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R23 取代；且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-Q´-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24 )-、-S(O)2 N(R24 )、-S(O)N(R24 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R24 )S(O)2 N(R24a )-、-S-、-N(R24 )-、-OC(OR24 )R24a -、-N(R24 )C(O)N(R24a )-、-OC(O)N(R24 )-及-N(R24 )C(NH)N(R24a )-； 各Q´獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各Q´視情況獨立地經一或多個相同或不同的-R23 取代； 其中-R23 、-R24 及-R24a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R21 /-R21a 對與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基、3員至10員雜環基或8員至11員雜雙環基；且 其中用星號標記之虛線指示與-Y之其餘部分的連接。
在一些實施例中，式(XIIb)之-Y5 -選自由以下組成之群：-Q´-、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIb)之-Y5 -為-Q´-。在一些實施例中，式(XIIb)之-Y5 -為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-Y5 -為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIb)之-Y5 -為C2-10 炔基。
在一些實施例中，式(XIIb)之Q´選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為苯基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為萘基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為茚基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為二氫茚基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為C3-10 環烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為3員至10員雜環基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´為8員至11員雜雙環基。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´經一或多個相同或不同的-R23 取代。在一些實施例中，式(XIIb)之Q´不經-R23 取代。
在一些實施例中，式(XIIb)之-R20 、-R21 、-R21a 及-R22 選自由以下組成之群：-H、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R20 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R20 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R20 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R20 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21a 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21a 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21a 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R21a 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R22 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R22 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R22 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R22 為C2-10 炔基。
在一些實施例中，式(XIIb)之-R23 、-R24 及-R24a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在一些實施例中，式(XIIb)之-R23 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R23 為C1-6 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R24 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R24 為C1-6 烷基。在一些實施例中，式(XIIb)之-R24a 為-H。在一些實施例中，式(XIIb)之-R24a 為C1-6 烷基。
在某些實施例中，式(XIIb)之-R21 /-R21a 對與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基。
在一些實施例中，式(XIIb)之-R6 具有式(XIIc)：
Figure 02_image171
， 其中 -R25 、-R26 、-R26a 及-R27 獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R28 取代；且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29 )-、-S(O)2 N(R29 )、-S(O)N(R29 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R29 )S(O)2 N(R29a )-、-S-、-N(R29 )-、-OC(OR29 )R29a -、-N(R29 )C(O)N(R29a )-、-OC(O)N(R29 )-及-N(R29 )C(NH)N(R29a )-； 各Q*獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基，其中各Q*視情況獨立地經一或多個相同或不同的-R28 取代； 其中-R28 、-R29 及-R29a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R26 /-R26a 對與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基、3員至10員雜環基或8員至11員雜雙環基；且 其中用星號標記之虛線指示與-Y之其餘部分的連接。
在一些實施例中，式(XIIc)之-R25 、-R26 、-R26a 及-R27 選自由以下組成之群：-H、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R25 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R25 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R25 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R25 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26a 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26a 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26a 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26a 為C2-10 炔基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R27 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R27 為C1-10 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R27 為C2-10 烯基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R27 為C2-10 炔基。
在一些實施例中，式(XIIc)之Q*選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為苯基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為萘基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為茚基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為二氫茚基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為四氫萘基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為C3-10 環烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為3員至10員雜環基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*為8員至11員雜雙環基。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*經一或多個相同或不同的-R28 取代。在一些實施例中，式(XIIc)之Q*不經-R28 取代。
在一些實施例中，式(XIIc)之-R28 、-R29 及-R29a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。在一些實施例中，式(XIIc)之-R28 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R28 為C1-6 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R29 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R29 為C1-6 烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R29a 為-H。在一些實施例中，式(XIIc)之-R29a 為C1-6 烷基。
在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 /-R26a 對與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基。在一些實施例中，式(XIIc)之-R26 /-R26a 對與其所連接之原子接合在一起以形成環丁基。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image173
，其中各-R7 如上文所定義，且用星號標記之虛線指示與-A-的連接。應理解，在此情況下，藥物D之釋放可由諸如磷酸酶之酶觸發。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image175
，其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image177
，其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image179
，其中-R8 如上文所定義，且用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image181
，其中-R9 如上文所定義，且用星號標記之虛線指示與-A-的連接。應理解，在此情況下，藥物D之釋放可由諸如硫酸酯酶之酶觸發。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image183
，其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。應理解，在此情況下，藥物D之釋放可由諸如α -半乳糖苷酶之酶觸發。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image185
，其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。應理解，在此情況下，藥物D之釋放可由諸如β -葡萄糖醛酸酶之酶觸發。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image187
，其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。應理解，在此情況下，藥物D之釋放可由諸如β -葡萄糖醛酸酶之酶觸發。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為肽基部分。
應理解，若式(XII)之-Y為肽基部分，則藥物D之釋放可由諸如蛋白酶之酶觸發。在某些實施例中，蛋白酶選自由組織蛋白酶B及組織蛋白酶K組成之群。在某些實施例中，蛋白酶為組織蛋白酶B。在某些實施例中，蛋白酶為組織蛋白酶K。
在某些實施例中，式(XII)之-Y為肽基部分，諸如二肽基、三肽基、四肽基、五肽基或六肽基部分。在某些實施例中，式(XII)之-Y為二肽基部分。在某些實施例中，式(XII)之-Y為三肽基部分。在某些實施例中，式(XII)之-Y為四肽基部分。在某些實施例中，式(XII)之-Y為五肽基部分。在某些實施例中，式(XII)之-Y為六肽基部分。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為選自由以下組成之群的肽基部分：
Figure 02_image189
， 其中用星號標記之虛線指示與-A-的連接。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image191
。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image193
。
在一些實施例中，式(XII)之-Y為
Figure 02_image195
。
在某些實施例中，式(XII)之-R1a 給出之一個氫由-L2 -置換，且-L1 -具有式(XII´)：
Figure 02_image197
其中 未標記之虛線指示與-D+ 之N+ 的連接，且用星號標記之虛線指示與-L2 -的連接；且 -R1 、-Ar-、-Y、R2 及t如式(XII)中所定義。
在某些實施例中，式(XII)之-R2 給出之一個氫由-L2 -置換，且-L1 -具有式(XII´´)：
Figure 02_image199
其中 未標記之虛線指示與-D+ 之N+ 的連接，且用星號標記之虛線指示與-L2 -的連接； -R1 、-Ar-、-Y及R2 如式(XII)中所定義；且 t'選自由以下組成之群：0、1、2、3、4及5。
在一些實施例中，式(XII´´)之t´為0。在一些實施例中，式(XII´´)之t´為1。在一些實施例中，式(XII´´)之t´為2。在一些實施例中，式(XII´´)之t´為3。在一些實施例中，式(XII´´)之t´為4。在一些實施例中，式(XII´´)之t´為5。
在一些實施例中，-L1 -具有式(XIII)：
Figure 02_image201
， 其中 虛線指示與-D之一級胺或二級胺之氮的連接； v選自由0或1組成之群； -X1 -選自由-C(R8 )(R8a )-、-N(R9 )-及-O-組成之群； =X2 選自由=O及=N(R10 )組成之群； -X3 選自由-O、-S及-Se組成之群； 各p獨立地選自由0或1組成之群，其限制條件為至多一個p為0； -R6 、-R6a 、-R10 獨立地選自由-H、-C(R11 )(R11a )(R11b )及-T組成之群； -R9 選自由-C(R11 )(R11a )(R11b )及-T組成之群； -R1 、-R1a 、-R2 、-R2a 、-R3 、-R3a 、-R4 、-R4a 、-R5 、-R5a 、-R7 、-R8 、-R8a 、-R11 、-R11a 及-R11b 獨立地選自由以下組成之群：-H、鹵素、-CN、-C(O)OR12 、-OR12 、-C(O)R12 、-C(O)N(R12 )(R12a )、-S(O)2 N(R12 )(R12a )、-S(O)N(R12 )(R12a )、-S(O)2 R12 、-S(O)R12 、-N(R12 )S(O)2 N(R12a )(R12b )、-SR12 、-NO2 、-N(R12 )C(O)OR12a 、-N(R12 )C(O)N(R12a )(R12b )、-OC(O)N(R12 )(R12a )、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； -R12 、-R12a 、-R12b 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中-T、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代，且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； 其中各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；其中各T視情況獨立地經一或多個相同或不同的-R13 取代； -R13 選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基、-C(O)OR15 、-OR15 、-C(O)R15 、-C(O)N(R15 )(R15a )、-S(O)2 N(R15 )(R15a )、-S(O)N(R15 )(R15a )、-S(O)2 R15 、-S(O)R15 、-N(R15 )S(O)2 N(R15a )(R15b )、-SR15 、-N(R15 )(R15a )、-NO2 、-OC(O)R15 、-N(R15 )C(O)R15a 、-N(R15 )S(O)2 R15a 、-N(R15 )S(O)R15a 、-N(R15 )C(O)OR15a 、-N(R15 )C(O)N(R15a )(R15b )、-OC(O)N(R15 )(R15a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 其中-R14 、-R14a 、-R15 、-R15a 及-R15b 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、-R3 /-R3a 、-R4 /-R4a 、-R5 /-R5a 或-R8 /-R8a 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成C3-10 環烷基、3員至10員雜環基或8員至11員雜雙環基； 視情況，-R1 /-R2 、-R1 /-R8 、-R1 /-R9 、-R2 /-R9 或-R2 /-R10 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起以形成環-A-； 其中-A-選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基； 視情況，-R3 /-R6 、-R4 /-R6 、-R5 /-R6 、-R6 /-R6a 或-R6 /-R7 對中之一或多者與其所連接之原子一起形成環-A´-； 其中-A´-選自由3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基組成之群；且 各-L1 -經至少一個-L2 -取代，且視情況進一步經取代，其限制條件為式(XIII)中用星號標記之氫不經取代基置換。
應理解，部分-L2 -L1 -D經由-L2 -與-Z之共價連接連接至Z。在某些實施例中，-L2 -經由穩定共價鍵聯連接至Z。在某些實施例中，-L1 -經由穩定共價鍵聯連接至-L2 -。
在某些實施例中，本發明結合物之所有部分-L2 -皆相同。在某些實施例中，本發明結合物包含超過一種類型之-L2 -，諸如兩種、三種或四種不同類型之-L2 -。
在本發明結合物中，-L2 -為化學鍵或間隔子部分。在某些實施例中，-L2 -不包含可逆鍵聯，亦即-L2 -中之所有鍵聯皆為穩定鍵聯。在某些實施例中，-L2 -經由穩定鍵聯連接至Z。
在某些實施例中，-L2 -為化學鍵。
在某些實施例中，-L2 -為間隔子部分。
在某些實施例中，-L2 -為選自由以下組成之群的間隔子部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 N(Ry1 )-、-S(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry1 )S(O)2 N(Ry1a )-、-S-、-N(Ry1 )-、-OC(ORy1 )(Ry1a )-、-N(Ry1 )C(O)N(Ry1a )-、-OC(O)N(Ry1 )-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 N(Ry4 )-、-S(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry4 )S(O)2 N(Ry4a )-、-S-、-N(Ry4 )-、-OC(ORy4 )(Ry4a )-、-N(Ry4 )C(O)N(Ry4a )-及-OC(O)N(Ry4 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基；其中各T視情況獨立地經一或多個相同或不同的-Ry2 取代； 各-Ry2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COORy5 、-ORy5 、-C(O)Ry5 、-C(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 N(Ry5 Ry5a )、-S(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 Ry5 、-S(O)Ry5 、-N(Ry5 )S(O)2 N(Ry5a Ry5b )、-SRy5 、-N(Ry5 Ry5a )、-NO2 、-OC(O)Ry5 、-N(Ry5 )C(O)Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)2 Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)Ry5a 、-N(Ry5 )C(O)ORy5a 、-N(Ry5 )C(O)N(Ry5a Ry5b )、-OC(O)N(Ry5 Ry5a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 其中-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群，其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-L2 -為選自以下之間隔子部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 N(Ry1 )-、-S(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry1 )S(O)2 N(Ry1a )-、-S-、-N(Ry1 )-、-OC(ORy1 )(Ry1a )-、-N(Ry1 )C(O)N(Ry1a )-、-OC(O)N(Ry1 )-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 N(Ry4 )-、-S(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry4 )S(O)2 N(Ry4a )-、-S-、-N(Ry4 )-、-OC(ORy4 )(Ry4a )-、-N(Ry4 )C(O)N(Ry4a )-及-OC(O)N(Ry4 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基；其中各T視情況獨立地經一或多個相同或不同的-Ry2 取代； -Ry2 選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COORy5 、-ORy5 、-C(O)Ry5 、-C(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 N(Ry5 Ry5a )、-S(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 Ry5 、-S(O)Ry5 、-N(Ry5 )S(O)2 N(Ry5a Ry5b )、-SRy5 、-N(Ry5 Ry5a )、-NO2 、-OC(O)Ry5 、-N(Ry5 )C(O)Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)2 Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)Ry5a 、-N(Ry5 )C(O)ORy5a 、-N(Ry5 )C(O)N(Ry5a Ry5b )、-OC(O)N(Ry5 Ry5a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 各-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-L2 -為選自由以下組成之群的間隔子部分：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 N(Ry1 )-、-S(O)N(Ry1 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry1 )S(O)2 N(Ry1a )-、-S-、-N(Ry1 )-、-OC(ORy1 )(Ry1a )-、-N(Ry1 )C(O)N(Ry1a )-、-OC(O)N(Ry1 )-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基； 各-Ry2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基；且 各-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-L2 -為C1-20 烷基鏈，其視情況間雜有一或多個獨立地選自-O-、-T-及-C(O)N(Ry1 )-之基團；且該C1-20 烷基鏈視情況經一或多個獨立地選自-OH、-T及-C(O)N(Ry6 Ry6a )之基團取代；其中-Ry1 、-Ry6 、-Ry6a 獨立地選自由H及C1-4 烷基組成之群，且其中T選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基。
在某些實施例中，-L2 -之分子量介於14 g/mol至750 g/mol之範圍內。
在某些實施例中，-L2 -包含選自
Figure 02_image203
之部分。
在某些實施例中，-L2 -之鏈長為1至20個原子。
如本文所使用，關於部分-L2 -之術語「鏈長」係指-L1 -與-Z之間的最短連接中存在的-L2 -之原子數目。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -選自由以下組成之群：
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接，且未標記之虛線指示與Z、尤其與Z之胺之氮的連接； -Ra 、各-Rb1 、各-Rb2 、-Rc1 、-Rc2 、各-Rd1 、各-Rd2 、-Re 、各-Rf1 、各-Rf2 及-Rg 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群； n為選自由1、2及3組成之群的整數； m為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10； p為選自由以下組成之群的整數：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及20； A為C3-10 環烷基；且 視情況，-Ra 及相鄰-Rb1 與其所連接之原子接合在一起以形成環-A-；
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(a-1)。在某些實施例中，式(a-1)之-Ra 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Ra 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Ra 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Ra 為乙基。在某些實施例中，式(a-1)之n選自由1、2及3組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之n選自由1及2組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之n為1。在某些實施例中，式(a-1)之n為2。在某些實施例中，-Rb1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb1 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb1 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb1 為乙基。在某些實施例中，-Rb2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb2 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb2 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Rb2 為乙基。在某些實施例中，式(a-1)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-1)之n為1，且式(a-1)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-1)之n為1，式(a-1)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基，且-Rb2 為-H。在某些實施例中，-Rg 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rg 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rg 為甲基。在某些實施例中，-Rc1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rc1 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rc1 為甲基。在某些實施例中，-式(a-1)之Rc1 為乙基。在某些實施例中，-Rc2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rc2 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rc2 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Rc2 為乙基。在某些實施例中，-Rd1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd1 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd1 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd1 為乙基。在某些實施例中，-Rd2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd2 為-H。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd2 為甲基。在某些實施例中，式(a-1)之-Rd2 為乙基。在某些實施例中，式(a-1)之m選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5及6。在某些實施例中，式(a-1)之m為0。在某些實施例中，式(a-1)之m為1。在某些實施例中，式(a-1)之m為2。在某些實施例中，式(a-1)之m為4。在某些實施例中，式(a-1)之m為5。在某些實施例中，式(a-1)之m為6。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(a-2)。在某些實施例中，式(a-2)之-Ra 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Ra 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Ra 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Ra 為乙基。在某些實施例中，式(a-2)之n選自由1、2及3組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之n選自由1及2組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之n為1。在某些實施例中，式(a-2)之n為2。在某些實施例中，-Rb1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb1 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb1 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb1 為乙基。在某些實施例中，-Rb2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb2 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb2 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rb2 為乙基。在某些實施例中，式(a-2)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-2)之n為1，且式(a-2)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-2)之n為1，式(a-2)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基，且-Rb2 為-H。在某些實施例中，-Rg 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rg 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rg 為甲基。在某些實施例中，-Rc1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc1 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc1 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc1 為乙基。在某些實施例中，-Rc2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc2 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc2 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rc2 為乙基。在某些實施例中，-Rd1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd1 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd1 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd1 為乙基。在某些實施例中，-Rd2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd2 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd2 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rd2 為乙基。在某些實施例中，式(a-2)之m選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5及6。在某些實施例中，式(a-2)之m為0。在某些實施例中，式(a-2)之m為1。在某些實施例中，式(a-2)之m為2。在某些實施例中，式(a-2)之m為4。在某些實施例中，式(a-2)之m為5。在某些實施例中，式(a-2)之m為6。在某些實施例中，-Re 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Re 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Re 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Re 為乙基。在某些實施例中，式(a-2)之p選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5及6。在某些實施例中，式(a-2)之p為0。在某些實施例中，式(a-2)之p為1。在某些實施例中，式(a-2)之p為2。在某些實施例中，式(a-2)之p為4。在某些實施例中，式(a-2)之p為5。在某些實施例中，式(a-2)之p為6。在某些實施例中，-Rf1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf1 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf1 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf1 為乙基。在某些實施例中，-Rf2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf2 為-H。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf2 為甲基。在某些實施例中，式(a-2)之-Rf2 為乙基。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(a-3)。在某些實施例中，式(a-3)之-Ra 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之-Ra 為-H。在某些實施例中，式(a-3)之-Ra 為甲基。在某些實施例中，式(a-3)之-Ra 為乙基。在某些實施例中，式(a-3)之n選自由1、2及3組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之n選自由1及2組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之n為1。在某些實施例中，式(a-3)之n為2。在某些實施例中，-Rb1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb1 為-H。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb1 為甲基。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb1 為乙基。在某些實施例中，-Rb2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb2 為-H。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb2 為甲基。在某些實施例中，式(a-3)之-Rb2 為乙基。在某些實施例中，式(a-3)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-3)之n為1，且式(a-3)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-3)之n為1，式(a-3)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基，且-Rb2 為-H。在某些實施例中，-Rg 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-3)之-Rg 為-H。在某些實施例中，式(a-3)之-Rg 為甲基。在某些實施例中，式(a-3)之A為C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-3)之A為C6 環烷基。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(a-4)。在某些實施例中，式(a-4)之-Ra 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Ra 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Ra 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Ra 為乙基。在某些實施例中，式(a-4)之n選自由1、2及3組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之n選自由1及2組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之n為1。在某些實施例中，式(a-4)之n為2。在某些實施例中，-Rb1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb1 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb1 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb1 為乙基。在某些實施例中，-Rb2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb2 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb2 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Rb2 為乙基。在某些實施例中，式(a-4)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-4)之n為1，且式(a-4)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-4)之n為1，式(a-4)之-Ra 及-Rb1 形成C5 環烷基，且-Rb2 為-H。在某些實施例中，-Rg 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Rg 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Rg 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之A為C5 環烷基。在某些實施例中，式(a-4)之A為C6 環烷基。在某些實施例中，-Re 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Re 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Re 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Re 為乙基。在某些實施例中，式(a-4)之p選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5及6。在某些實施例中，式(a-4)之p為0。在某些實施例中，式(a-4)之p為1。在某些實施例中，式(a-4)之p為2。在某些實施例中，式(a-4)之p為4。在某些實施例中，式(a-4)之p為5。在某些實施例中，式(a-4)之p為6。在某些實施例中，-Rf1 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf1 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf1 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf1 為乙基。在某些實施例中，-Rf2 選自由-H、甲基及乙基組成之群。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf2 為-H。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf2 為甲基。在某些實施例中，式(a-4)之-Rf2 為乙基。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -選自由以下組成之群：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N的連接，且未標記之虛線指示與Z、尤其與Z之胺之氮的連接。
在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(a)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(b)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(c)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(d)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(e)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(f)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(g)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(h)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(i)之結構。在某些實施例中，部分-L1 -L2 -具有式(j)之結構。
在某些實施例中，式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)及(j)中用星號標記之虛線指示與阿西替尼之供應π 電子對之雜芳族N的連接。在某些實施例中，式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)及(j)中未標記之虛線指示與水凝膠、尤其與基於PEG之水凝膠的連接。
在某些實施例中，Z包含聚合物。
在某些實施例中，Z不可降解。在某些實施例中，Z可降解。可降解部分Z具有載體部分隨時間降解之作用，這在某些應用中可為有利的。
在某些實施例中，Z為水凝膠。該水凝膠可為可降解或不可降解的，亦即穩定的。在某些實施例中，該水凝膠可降解。在某些實施例中，該水凝膠不可降解。
在某些實施例中，該水凝膠Z包含選自由以下組成之群的聚合物：2-甲基丙烯醯基-氧基乙基磷醯基膽鹼、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯醯胺)、聚(烷基氧基)聚合物、聚(醯胺)、聚(醯胺基胺)、聚(胺基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬胺酸醯胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚對苯二甲酸伸丁酯、聚(己內酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯醯胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(烷二醇) (諸如聚(乙二醇)及聚(丙二醇))、聚(氧化乙烯)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羥乙酯)、聚(羥乙基噁唑啉)、聚(羥甲基丙烯酸酯)、聚(羥丙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羥丙酯)、聚(羥丙基噁唑啉)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)、聚(甲基丙烯醯胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有機磷氮烯)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(矽氧烷)、聚(胺基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯吡咯啶酮)、聚矽氧、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖、糊精、明膠、玻尿酸及衍生物、經官能化之玻尿酸、甘露聚糖、果膠、鼠李半乳糖醛酸聚糖、澱粉、羥基烷基澱粉、羥乙基澱粉及其他基於碳水化合物之聚合物、木聚糖及其共聚物。
在某些實施例中，Z為基於聚(烷二醇)之水凝膠，諸如基於聚(丙二醇)之水凝膠或基於聚(乙二醇) (基於PEG)之水凝膠或基於玻尿酸之水凝膠。在某些實施例中，該水凝膠可降解。在某些實施例中，該水凝膠不可降解，亦即穩定。
在某些實施例中，Z為基於PEG之水凝膠。適合之水凝膠為此項技術中已知的。實例為WO2006/003014、WO2011/012715及WO2014/056926，該等文獻以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，該基於PEG之水凝膠包含複數個主鏈部分，其經由交聯子部分-CLp -交聯。視情況，主鏈部分與交聯子部分之間存在間隔子部分-SP1 -。在某些實施例中，該間隔子-SP1 -如上文針對-L2 -所描述加以定義。
在某些實施例中，主鏈部分之分子量介於1 kDa至20 kDa之範圍內。
在某些實施例中，主鏈部分具有式(A) B*-(A-Hyp)x (A)， 其中 B*為分支鏈核心， A為基於PEG之聚合物， Hyp為分支鏈部分， x為3至16之整數； 且其中各主鏈部分連接至一或多個交聯子部分且連接至一或多個部分-L2 -，該等交聯子部分及部分-L2 -直接或經由間隔子部分-SP1 -連接至Hyp。
在某些實施例中，式(A)之B*選自由多元醇部分及多元胺部分組成之群。在某些實施例中，式(A)之B*為多元醇部分。在某些實施例中，式(A)之B*為多元胺部分。
在某些實施例中，式(A)之B*之多元醇部分選自由以下組成之群：季戊四醇部分、三季戊四醇部分、三羥甲基丙烷部分、蔗糖部分、山梨糖醇部分、果糖部分、甘露糖醇部分及葡萄糖部分。在某些實施例中，式(A)之B*為季戊四醇部分，亦即式
Figure 02_image217
之部分，其中虛線指示與-A-的連接。
在某些實施例中，式(A)之B*之多元胺部分選自由以下組成之群：鳥胺酸部分、二胺基丁酸部分、三離胺酸部分、四離胺酸部分、五離胺酸部分、六離胺酸部分、七離胺酸部分、八離胺酸部分、九離胺酸部分、十離胺酸部分、十一離胺酸部分、十二離胺酸部分、十三離胺酸部分、十四離胺酸部分及十五離胺酸部分。在某些實施例中，式(A)之B*選自由鳥胺酸部分、二胺基丁酸部分及三離胺酸部分組成之群。
式(A)之主鏈部分可由相同或不同的基於PEG之部分-A-組成，且可獨立地選擇各部分-A-。在某些實施例中，式(A)之主鏈部分中存在之所有部分-A-具有相同結構。應理解，關於聚合部分，諸如關於基於PEG之聚合物-A-之片語「具有相同結構」意謂聚合物之單體之數目，諸如乙二醇單體之數目可由於聚合物之多分散性性質而改變。在某些實施例中，單體單元之數目在水凝膠之所有部分-A-之間不改變超過2倍。
在某些實施例中，式(A)之各-A-之分子量介於0.3 kDa至40 kDa；例如0.4至30 kDa、0.4至25 kDa、0.4至20 kDa、0.4至15 kDa、0.4至10 kDa或0.4至5 kDa之範圍內。在某些實施例中，各-A-之分子量為0.4至5 kDa。在某些實施例中，-A-之分子量為約0.5 kDa。在某些實施例中，-A-之分子量為約1 kDa。在某些實施例中，-A-之分子量為約2 kDa。在某些實施例中，-A-之分子量為約3 kDa。在某些實施例中，-A-之分子量為約5 kDa。
在某些實施例中，式(A)之-A-具有式(A-i) -(CH2 )n1 (OCH2 CH2 )n X- (A-i)， 其中 n1為1或2； n為介於3至250之範圍內，諸如介於5至200之範圍內，諸如介於8至150之範圍內或介於10至100之範圍內的整數；且 X為共價連接A與Hyp之化學鍵或鍵聯。
在某些實施例中，式(A)之-A-具有式(A-ii) -(CH2 )n1 (OCH2 CH2 )n -(CH2 )n2 X- (A-ii)， 其中 n1為1或2； n為介於3至250之範圍內，諸如介於5至200之範圍內，諸如介於8至150之範圍內或介於10至100之範圍內的整數； n2為0或1；且 X為共價連接A與Hyp之化學鍵或鍵聯。
在某些實施例中，式(A)之-A-具有式(A-iii)
Figure 02_image219
， 其中 用星號標記之虛線指示與B*的連接， 未標記之虛線指示與-Hyp的連接；且 n3為介於10至50之範圍內的整數。
在某些實施例中，式(A-iii)之n3為25。在某些實施例中，式(A-iii)之n3為26。在某些實施例中，式(A-iii)之n3為27。在某些實施例中，式(A-iii)之n3為28。在某些實施例中，式(A-iii)之n3為29。在某些實施例中，式(A-iii)之n3為30。
在某些實施例中，部分B*-(A)4 具有式(A-iv)
Figure 02_image221
， 其中 虛線指示與Hyp的連接；且 各n3獨立地為選自10至50之整數。
在某些實施例中，式(A-iv)之n3為25。在某些實施例中，式(A-iv)之n3為26。在某些實施例中，式(A-iv)之n3為27。在某些實施例中，式(B-a)之n3為28。在某些實施例中，式(A-iv)之n3為29。在某些實施例中，式(A-iv)之n3為30。
式(A)之主鏈部分可由相同或不同的樹突狀部分-Hyp組成，且可獨立地選擇各-Hyp。在某些實施例中，式(A)之主鏈部分中存在之所有部分-Hyp具有相同結構。
在某些實施例中，式(A)之各-Hyp之分子量介於0.3 kDa至5 kDa之範圍內。
在某些實施例中，-Hyp選自由以下組成之群：具有式(A-va)之部分
Figure 02_image223
， 其中 用星號標記之虛線指示與-A-的連接， 未標記之虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接；且 p2、p3及p4相同或不同，且各自彼此獨立地為1至5之整數； 具有式(A-vb)之部分
Figure 02_image225
， 其中 用星號標記之虛線指示與-A-的連接， 未標記之虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接；且 p5至p11相同或不同，且各自彼此獨立地為1至5之整數； 具有式(A-vc)之部分
Figure 02_image227
， 其中 用星號標記之虛線指示與-A-的連接， 未標記之虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接；且 p12至p26相同或不同，且各自彼此獨立地為1至5之整數；且 具有式(A-vd)之部分
Figure 02_image229
， 其中 用星號標記之虛線指示與-A-的連接， 未標記之虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接； p27及p28相同或不同，且各自彼此獨立地為1至5之整數；且 q為1至8之整數； 其中部分(A-va)至(A-vd)可在各對掌性中心處呈R或S組態。
在某些實施例中，部分(A-va)、(A-vb)、(A-vc)或(A-vd)之所有對掌性中心呈相同組態。在某些實施例中，部分(A-va)、(A-vb)、(A-vc)或(A-vd)之所有對掌性中心呈R組態。在某些實施例中，部分(A-va)、(A-vb)、(A-vc)或(A-vd)之所有對掌性中心呈S組態。
在某些實施例中，式(A-va)之p2、p3及p4為4。
在某些實施例中，式(A-vb)之p5至p11為4。
在某些實施例中，式(A-vc)之p12至p26為4。
在某些實施例中，式(A-vd)之q為2或6。在某些實施例中，式(A-vd) q之q為6。
在某些實施例中，式(A-vd)之p27及p28為4。
在某些實施例中，式(A)之-Hyp包含分支鏈多肽部分。
在某些實施例中，式(A)之-Hyp包含離胺酸部分。在某些實施例中，式(A)之各-Hyp選自由以下組成之群：三離胺酸部分、四離胺酸部分、五離胺酸部分、六離胺酸部分、七離胺酸部分、八離胺酸部分、九離胺酸部分、十離胺酸部分、十一離胺酸部分、十二離胺酸部分、十三離胺酸部分、十四離胺酸部分、十五離胺酸部分、十六離胺酸部分、十七離胺酸部分、十八離胺酸部分及十九離胺酸部分。
在某些實施例中，-Hyp包含3個離胺酸部分。在某些實施例中，-Hyp包含7個離胺酸部分。在某些實施例中，-Hyp包含15個離胺酸部分。在某些實施例中，-Hyp包含七離胺醯基。
在某些實施例中，式(A)之x為3。在某些實施例中，式(A)之x為4。在某些實施例中，式(A)之x為6。在某些實施例中，式(A)之x為8。
在某些實施例中，主鏈部分具有式(A-vi)
Figure 02_image231
， 其中 虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接；且 n介於10至40之範圍內。
在某些實施例中，式(A-vi)之n為約28。
在某些實施例中，主鏈部分具有式(A-vi)其中其中n介於100至140之範圍內，且為約113，且其中離胺酸部分可呈D構形或L構形。
在某些實施例中，主鏈部分具有式(A-vii)
Figure 02_image233
， 其中 虛線指示與間隔子部分-SP1 -、交聯子部分-CLp -或與-L2 -的連接；且 n介於10至40之範圍內。
在某些實施例中，主鏈部分與交聯子部分-CLp -之間不存在間隔子部分-SP1 -，亦即-CLp -直接鍵聯至-Hyp。
在某些實施例中，基於PEG之水凝膠之交聯子-CLp -係基於聚(烷二醇) (PAG)。在某些實施例中，交聯子係基於聚(丙二醇)。在某些實施例中，交聯子-CLp -係基於PEG。
在某些實施例中，該基於PAG之交聯子部分-CLp -具有式(A-viii)
Figure 02_image235
， 其中 虛線指示與主鏈部分或與間隔子部分-SP1 -的連接； -Y1 -具有式
Figure 02_image237
， 其中用星號標記之虛線指示與-D1 -的連接，且未標記之虛線指示與-D2 -的連接； -Y2 -具有式
Figure 02_image239
， 其中用星號標記之虛線指示與-D4 -的連接，且未標記之虛線指示與-D3 -的連接； -E1 -具有式
Figure 02_image241
， 其中用星號標記之虛線指示與-(C=O)-的連接，且未標記之虛線指示與-O-的連接； -E2 -具有式
Figure 02_image243
， 其中用星號標記之虛線指示與-G1 -的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -G1 -具有式
Figure 02_image245
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-E2 -的連接； -G2 -具有式
Figure 02_image247
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -G3 -具有式
Figure 02_image249
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -D1 -、-D2 -、-D3 -、-D4 -、-D5 -及-D6 -相同或不同，且各自彼此獨立地選自包含以下之群：-O-、-NR11 -、-N+ R12 R12a -、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2 )-、-C(O)-、-P(O)R13 -、-P(O)(OR13 )及-CR14 R14a -； -R1 、-R1a 、-R2 、-R2a 、-R3 、-R3a 、-R4 、-R4a 、-R5 、-R5a 、-R6 、-R6a 、-R7 、-R7a 、-R8 、-R8a 、-R9 、-R9a 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R12 、-R12a 、-R13 、-R14 及-R14a 相同或不同，且各自彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、-R3 /-R3a 、-R4 /-R4a 、-R1 /-R2 、-R3 /-R4 、-R1a /-R2a 、-R3a /-R4a 、-R12 /-R12a 及-R14 /-R14a 對中之一或多者形成化學鍵，或與其所連接之原子接合在一起以形成C3-8 環烷基或形成環A，或與其所連接之原子接合在一起以形成4員至7員雜環基或8員至11員雜雙環基或金剛烷基； A選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基及四氫萘基； r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及r16獨立地為0或1； r3、r4、r7、r8、r9、r10、r11、r12獨立地為0、1、2、3或4； r17、r18、r19、r20、r21及r22獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； s1、s2、s4、s5獨立地為1、2、3、4、5或6；且 s3介於1至900之範圍內。
在某些實施例中，s3介於1至500之範圍內。在某些實施例中，s3介於1至200之範圍內。
在某些實施例中，式(A-viii)之r1為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r1為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r2為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r2為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r5為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r5為1。
在某些實施例中，式(A-viii)之r1、r2、r5及r6為0。
在某些實施例中，式(A-viii)之r6為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r6為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r13為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r13為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r14為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r14為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r15為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r15為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r16為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r16為1。
在某些實施例中，式(A-viii)之r3為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r3為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r4為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r4為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r3及r4兩者均為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r3及r4兩者均為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r3及r4兩者均為3。
在某些實施例中，式(A-viii)之r7為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r7為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r7為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r8為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r8為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r8為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r9為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r9為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r9為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r10為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r10為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r10為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r11為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r11為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r11為2。在某些實施例中，式(A-viii)之r12為0。在某些實施例中，式(A-viii)之r12為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r12為2。
在某些實施例中，式(A-viii)之r17為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r18為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r19為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r20為1。在某些實施例中，式(A-viii)之r21為1。
在某些實施例中，式(A-viii)之s1為1。在某些實施例中，式(A-viii)之s1為2。在某些實施例中，式(A-viii)之s2為1。在某些實施例中，式(A-viii)之s2為2。在某些實施例中，式(A-viii)之s4為1。在某些實施例中，式(A-viii)之s4為2。
在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於5至500之範圍內。在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於10至250之範圍內。在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於12至150之範圍內。在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於15至100之範圍內。在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於18至75之範圍內。在某些實施例中，式(A-viii)之s3介於20至50之範圍內。
在某些實施例中，式(A-viii)之-R1 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R1 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R1 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R1a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R1a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R1a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R2a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R3a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R4a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R5a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R6a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R7 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R7 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R7 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R8a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R9a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R10a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R11 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R11 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R11 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R12a 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R13 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R13 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R13 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14 為乙基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14a 為-H。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14a 為甲基。在某些實施例中，式(A-viii)之-R14a 為乙基。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D1 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D2 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D3 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D4 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-(S=O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D5 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-O-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-S-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(A-viii)之-D6 -為-CR14 R14a -。
在一個實施例中，-CLp -具有式(A-ix)
Figure 02_image251
， 其中 用星號標記之虛線指示上方子結構與下方子結構之間的連接點， 未標記之虛線指示與主鏈部分或與間隔子部分-SP1 -的連接； -Rb1 、-Rb1a 、-Rb2 、-Rb2a 、-Rb3 、-Rb3a 、-Rb4 、-Rb4a 、-Rb5 、-Rb5a 、-Rb6 及-Rb6 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群； c1、c2、c3、c4、c5及c6獨立地選自由以下組成之群：1、2、3、4、5及6； d為介於2至250之範圍內的整數。
在某些實施例中，式(A-ix)之d介於3至200之範圍內。在某些實施例中，式(A-ix)之d介於4至150之範圍內。在某些實施例中，式(A-ix)之d介於5至100之範圍內。在某些實施例中，式(A-ix)之d介於10至50之範圍內。在某些實施例中，式(A-ix)之d介於15至30之範圍內。在某些實施例中，式(A-ix)之d為約23。
在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb1 及-Rb1a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb1 及-Rb1a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb2 及-Rb2a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb3 及-Rb3a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb4 及-Rb4a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb5 及-Rb5a 為-H。在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb6 及-Rb6a 為-H。
在某些實施例中，式(A-ix)之-Rb1 、-Rb1a 、-Rb2 、-Rb2a 、-Rb3 、-Rb3a 、-Rb4 、-Rb4a 、-Rb5 、-Rb5a 、-Rb6 及-Rb6 皆為-H。
在某些實施例中，式(A-ix)之c1為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c1為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c1為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c1為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c1為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c1為6。
在某些實施例中，式(A-ix)之c2為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c2為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c2為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c2為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c2為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c2為6。
在某些實施例中，式(A-ix)之c3為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c3為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c3為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c3為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c3為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c3為6。
在某些實施例中，式(A-ix)之c4為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c4為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c4為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c4為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c4為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c4為6。
在某些實施例中，式(A-ix)之c5為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c5為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c5為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c5為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c5為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c5為6。
在某些實施例中，式(A-ix)之c6為1。在某些實施例中，式(A-ix)之c6為2。在某些實施例中，式(A-ix)之c6為3。在某些實施例中，式(A-ix)之c6為4。在某些實施例中，式(A-ix)之c6為5。在某些實施例中，式(A-ix)之c6為6。
在某些實施例中，交聯子部分-CLp -具有式(A-x)
Figure 02_image253
， 其中 虛線指示與主鏈部分或與間隔子部分-SP1 -的連接。
在某些實施例中，-CLp -為包含2至3.3 kDa之PEG部分之C6 、C8 或C9 二酸。
在某些實施例中，-Z為基於玻尿酸之水凝膠。該基於玻尿酸之水凝膠為此項技術中已知的，諸如WO2018/175788，其以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，基於玻尿酸之水凝膠由分子量介於100至150 kDa之範圍內的直鏈玻尿酸股形成，該等直鏈玻尿酸股與交聯子部分交聯。
若-Z為基於玻尿酸之水凝膠，則在某些實施例中，本發明結合物為包含經交聯之玻尿酸股的結合物，複數個藥物部分以共價及可逆方式與該等經交聯之玻尿酸股結合，其中該結合物包含複數個選自由以下組成之群的經連接之單元
Figure 02_image255
Figure 02_image257
， 其中 未標記之虛線指示與用#標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與氫的連接點； 用#標記之虛線指示與未標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與羥基的連接點； 用§標記之虛線指示至少兩個單元Z3 之間經由部分-CL-之連接點； 各-D、-L1 -及-L2 如上文所定義使用； 各-CL-獨立地為連接至少兩個單元Z3 之部分，且其中由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間之直接連接中存在至少一個可降解鍵； 各-SP-獨立地不存在或為間隔子部分； 各-Ra1 獨立地選自由以下組成之群：-H、C1-4 烷基、銨離子、四丁基銨離子、十六基甲基銨離子、鹼金屬離子及鹼土金屬離子； 各-Ra2 獨立地選自由-H及C1-10 烷基組成之群； 其中 結合物中存在之所有單元Z1 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z2 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z3 可相同或不同； 每玻尿酸股存在至少一個單元Z3 ，其連接至另一玻尿酸股上之至少一個單元Z3 ；且 結合物包含至少一個部分-L2 -L1 -D。
第一部分Z3 中用*標記之碳原子與第二部分Z3 中用*標記之碳原子之直接連接之間存在至少一個可降解鍵，其確保在所有該等可降解鍵裂解之後，該結合物中存在的玻尿酸股不再交聯，從而允許清除玻尿酸網狀物。
應理解，在可降解鍵位於第一部分Z3 中用*標記之碳原子與第二部分Z3 中用*標記之碳原子之直接連接中所存在的環結構中的情況下，該可降解鍵不足以允許完全裂解，且因此第一部分Z3 中用*標記之碳原子與第二部分Z3 中用*標記之碳原子之直接連接中存在一或多個額外可降解鍵。
應理解，片語「用§標記之虛線指示至少兩個單元Z3 之間經由部分-CL-之連接點」係指以下結構
Figure 02_image259
若-CL-例如連接至兩個單元Z3 ，則該兩個部分Z3 經由部分-CL-連接在用§指示之位置處。
應理解，若本發明結合物之所有玻尿酸股僅包含一個單元Z3 ，其僅連接至另一玻尿酸股上之一個單元Z3 ，則無法形成三維交聯之水凝膠。然而，若第一單元Z3 連接至另一股上之超過一個單元Z3 (亦即，若-CL-為分支鏈的)，則該第一單元Z3 可交聯至兩個或更多個不同玻尿酸股上之兩個或更多個其他單元Z3 。因此，交聯之玻尿酸水凝膠所需的每玻尿酸股之單元Z3 數目視-CL-之分支度而定。在某些實施例中，結合物中存在的所有玻尿酸股之至少30%連接至至少兩個其他玻尿酸股。應理解，若其餘玻尿酸股僅連接至一個其他玻尿酸股亦係足夠的。
應理解，該水凝膠亦包含部分反應或未反應的單元，且無法避免該等部分之存在。在某些實施例中，該等部分反應或未反應的單元之總和不超過結合物中存在的單元總數目之25%，諸如不超過10%，諸如不超過15%或諸如不超過10%。
此外，應理解，除單元Z1 、Z2 及Z3 、部分反應及未反應的單元以外，結合物亦可包含由-D與-L1 -之間的可逆鍵之裂解或由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間之直接連接中存在的可降解鍵中之一或多者之裂解所產生的單元，亦即由結合物之降解產生的單元。
在某些實施例中，本發明結合物中存在的各股包含至少20個單元，諸如20至2500個單元、25至2200個單元、50至2000個單元、75至100個單元、75至100個單元、80至560個單元、100至250個單元、200至800個單元、20至1000個、60至1000個、60至400個或200至600個單元。
在某些實施例中，Z中存在之部分-CL-具有不同結構。在某些實施例中，Z中存在之部分-CL-具有相同結構。
一般而言，連接至少兩個其他部分之任何部分適用作部分-CL-，其亦可稱為「交聯子部分」。
經由部分-CL-連接的至少兩個單元Z3 可位於同一玻尿酸股上或不同玻尿酸股上。
部分-CL-可為直鏈或分支鏈的。在某些實施例中，-CL-為直鏈的。在某些實施例中，-CL-為分支鏈的。
在某些實施例中，-CL-連接兩個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接三個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接四個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接五個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接六個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接七個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接八個單元Z3 。在某些實施例中，-CL-連接九個單元Z3 。
若-CL-連接兩個單元Z3 ，則-CL-可為直鏈或分支鏈的。若-CL-連接超過兩個單元Z3 ，則-CL-為分支鏈的。
分支鏈部分-CL-包含至少一個分支點，自該至少一個分支點延伸出至少三個分支，該等分支亦可稱為「臂」。該分支點可選自由以下組成之群：
Figure 02_image261
， 其中 虛線指示與臂的連接；且 -RB 選自由以下組成之群：-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-RB1 取代，且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2 )-、-S(O)2 N(RB2 )-、-S(O)N(RB2 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(RB2 )S(O)2 N(RB2a )-、-S-、-N(RB2 )-、-OC(ORB2 )(RB2a )-、-N(RB2 )C(O)N(RB2a )-及-OC(O)N(RB2 )-；其中-RB1 、-RB2 及-RB2a 選自-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
在某些實施例中，-RB 選自由-H、甲基及乙基組成之群。
分支鏈部分-CL-可包含複數個分支點，諸如1、2、3、4、5、6、7或更多個分支點，該等分支點可相同或不同。
若部分-CL-連接三個單元Z3 ，則該部分-CL-包含至少一個分支點，自該至少一個分支點延伸出至少三個臂。
若部分-CL-連接四個單元Z3 ，則該部分-CL-可包含一個分支點，自該一個分支點延伸出四個臂。然而，替代性幾何結構為可能的，諸如自其各延伸出至少三個臂的至少兩個分支點。經連接之單元Z3 之數目愈大，可能的幾何結構之數目愈大。
在第一實施例中，本發明結合物之玻尿酸股數目之至少70%，諸如至少75%，諸如至少80%，諸如至少85%，諸如至少90%或諸如至少95%包含至少一個部分Z2 及至少一個部分Z3 。在該實施例中，本發明結合物中存在之基本所有玻尿酸股中可存在單元Z2 及Z3 。
因此，此第一實施例之結合物包含複數個藥物部分與其以共價及可逆方式結合之交聯玻尿酸股，其中本發明結合物包含複數個選自由以下組成之群的經連接之單元：
Figure 02_image263
Figure 02_image265
， 其中 未標記之虛線指示與用#標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與氫的連接點； 用#標記之虛線指示與未標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與羥基的連接點； 用§標記之虛線指示至少兩個單元Z3 之間經由部分-CL-之連接點； -D、-L1 -、-L2 -如上文所定義使用； 其中 結合物中存在之所有單元Z1 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z2 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z3 可相同或不同； Z1 單元數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至98%之範圍內； Z2 單元數目介於結合物中存在之單元總數目的1%至98%之範圍內，其限制條件為本發明結合物中存在至少一個單元Z2 ； Z3 單元數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至97%之範圍內，其限制條件為每股存在至少一個單元Z3 ；且 其中所有玻尿酸股之至少70%包含至少一個部分Z2 及至少一個部分Z3 。
在根據此第一實施例之本發明結合物中，單元Z2 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的1至70%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至15%、2至10%、16至39%、40至65%、50至60%之範圍內。
在根據此第一實施例之本發明結合物中，單元Z3 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的1至30%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至5%、5至20%、10至18%或14至18%之範圍內。
在根據此第一實施例之本發明結合物中，單元Z1 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的10至97%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的20至40%，諸如25至35%，諸如41至95%，諸如45至90%，諸如50至70%之範圍內。
由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間之直接連接中存在的各可降解鍵可能不同，或本發明結合物中存在之所有該等可降解鍵可能相同。
由部分-CL-連接的用*標記之兩個碳原子之間的各直接連接可具有相同或不同數目個可降解鍵。
在某些實施例中，在由部分-CL-連接的用*標記之兩個碳原子之所有組合之間，本發明結合物中存在的可降解鍵之數目相同，且所有該等可降解鍵具有相同結構。
在第一實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間之直接連接中存在的至少一個可降解鍵可選自由以下組成之群：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵。應理解，胺基甲酸酯及醯胺本身並非可逆的，且在此上下文中，相鄰基團使得此等鍵可逆。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在一個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在兩個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵，該等可降解鍵可相同或不同。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在三個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵，該等可降解鍵可相同或不同。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在四個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵，該等可降解鍵可相同或不同。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在五個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵，該等可降解鍵可相同或不同。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在六個選自由以下組成之群的可降解鍵：酯、碳酸酯、硫酸酯、磷酸酯鍵、胺基甲酸酯及醯胺鍵，該等可降解鍵可相同或不同。應理解，若超過兩個單元Z3 由-CL-連接，則存在經連接的用*標記之多於兩個碳，且由此存在其中存在至少一個可降解鍵的多於一個最短連接。各最短連接可具有相同或不同數目個可降解鍵。
在某些實施例中，至少一個可降解鍵，諸如一個、兩個、三個、四個、五個、六個可降解鍵位於-CL-內。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個酯鍵。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個碳酸酯鍵。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個磷酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個磷酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個磷酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個磷酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個磷酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個磷酸酯鍵。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個硫酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個硫酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個硫酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個硫酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個硫酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個硫酸酯鍵。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個胺基甲酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個碳酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個胺基甲酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個胺基甲酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個胺基甲酸酯鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個胺基甲酸酯鍵。
在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之任何兩個碳原子之間的直接連接中存在的至少一個可降解鍵為一個醯胺鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為兩個醯胺鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為三個醯胺鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為四個醯胺鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為五個醯胺鍵。在其他實施例中，至少一個可降解鍵為六個醯胺鍵。
在一些實施例中，-CL-為C1-50 烷基，其視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的原子或基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rc1 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-S-、-N(Rc1 )-、-OC(ORc1 )(Rc1a )-及-OC(O)N(Rc1 )-； 其中-T-選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；且 -Rc1 及-Rc1a 選自由-H及C1-6 烷基組成之群。
在某些實施例中，-CL-為式(B)之部分
Figure 02_image267
， 其中 -Y1 -具有式
Figure 02_image269
， 其中用星號標記之虛線指示與-D1 -的連接，且未標記之虛線指示與-D2 -的連接； -Y2 -具有式
Figure 02_image271
， 其中用星號標記之虛線指示與-D4 -的連接，且未標記之虛線指示與-D3 -的連接； -E1 -具有式
Figure 02_image273
， 其中用星號標記之虛線指示與-(C=O)-的連接，且未標記之虛線指示與-O-的連接； -E2 -具有式
Figure 02_image275
， 其中用星號標記之虛線指示與-G1 -的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -G1 -具有式
Figure 02_image277
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-E2 -的連接； -G2 -具有式
Figure 02_image279
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -G3 -具有式 (C-vii)，
Figure 02_image281
， 其中用星號標記之虛線指示與-O-的連接，且未標記之虛線指示與-(C=O)-的連接； -D1 -、-D2 -、-D3 -,-D4 -、-D5 -、-D6 -及-D7 -相同或不同，且各自彼此獨立地選自包含以下之群：-O-、-NR11 -、-N+ R12 R12a -、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2 )、-C(O)-、-P(O)R13 及-CR14 R14a -； -R1 、-R1a 、-R2 、-R2a 、-R3 、-R3a 、-R4 、-R4a 、-R5 、-R5a 、-R6 、-R6a 、-R7 、-R7a 、-R8 、-R8a 、-R9 、-R9a 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R12 、-R12a 、-R13 、-R14 及-R14a 相同或不同，且各自彼此獨立地選自包含-H及C1-6 烷基之群； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、-R3 /-R3a 、-R4 /-R4a 、-R1 /-R2 、-R3 /-R4 、-R1a /-R2a 、-R3a /-R4a 、-R12 /-R12a 及-R14 /-R14a 對中之一或多者形成化學鍵，或與其所連接之原子接合在一起以形成C3-8 環烷基或形成環A，或與其所連接之原子接合在一起以形成4員至7員雜環基或8員至11員雜雙環基或金剛烷基； A選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基及四氫萘基； r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及r16獨立地為0或1； r3、r4、r7、r8、r9、r10、r11、r12獨立地為0、1、2、3或4； r17、r18、r19、r20、r21及r22獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且 s1、s2、s4、s5獨立地為1、2、3、4、5或6。 s3介於1至200之範圍內，較佳介於1至100之範圍內，且更佳介於1至50之範圍內。
在某些實施例中，式(B)之r1為0。在某些實施例中，式(B)之r1為1。在某些實施例中，式(B)之r2為0。在某些實施例中，式(B)之r2為1。在某些實施例中，式(B)之r5為0。在某些實施例中，式(B)之r5為1。在某些實施例中，式(B)之r6為0。在某些實施例中，式(B)之r6為1。在某些實施例中，式(B)之r13為0。在某些實施例中，式(B)之r13為1。在某些實施例中，式(B)之r14為0。在某些實施例中，式(B)之r14為1。在某些實施例中，式(B)之r15為0。在某些實施例中，式(B)之r15為1。在某些實施例中，式(B)之r16為0。在某些實施例中，式(B)之r16為1。
在某些實施例中，式(B)之r3為0。在某些實施例中，式(B)之r3為1。在某些實施例中，式(B)之r4為0。在某些實施例中，式(B)之r4為1。在某些實施例中，式(B)之r3及式(B)之r4均為0。
在某些實施例中，式(B)之r7為0。在某些實施例中，式(B)之r7為1。在某些實施例中，式(B)之r7為2。在某些實施例中，式(B)之r8為0。在某些實施例中，式(B)之r8為1。在某些實施例中，式(B)之r8為2。在某些實施例中，式(B)之r9為0。在某些實施例中，式(B)之r9為1。在某些實施例中，式(B)之r9為2。在某些實施例中，式(B)之r10為0。在某些實施例中，式(B)之r10為1。在某些實施例中，式(B)之r10為2。在某些實施例中，式(B)之r11為0。在某些實施例中，式(B)之r11為1。在某些實施例中，式(B)之r11為2。在某些實施例中，式(B)之r12為0。在某些實施例中，式(B)之r12為1。在某些實施例中，式(B)之r12為2。
在某些實施例中，式(B)之r17為1。在某些實施例中，式(B)之r18為1。在某些實施例中，式(B)之r19為1。在某些實施例中，式(B)之r20為1。在某些實施例中，式(B)之r21為1。
在某些實施例中，式(B)之s1為1。在某些實施例中，式(B)之s1為2。在某些實施例中，式(B)之s2為1。在某些實施例中，式(B)之s2為2。在某些實施例中，式(B)之s4為1。在某些實施例中，式(B)之s4為2。
在某些實施例中，式(B)之s3介於1至100之範圍內。在某些實施例中，式(B)之s3介於1至75之範圍內。在某些實施例中，式(B)之s3介於2至50之範圍內。在某些實施例中，式(B)之s3介於2至40之範圍內。在某些實施例中，式(B)之s3介於3至30之範圍內。在某些實施例中，式(B)之s3為約3。
在某些實施例中，式(B)之-R1 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R1 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R1 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R1a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R1a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R1a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R2 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R2 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R2 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R2a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R2a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R2a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R3 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R3 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R3 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R3a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R3a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R3a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R4 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R4 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R4 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R4a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R4a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R4a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R5 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R5 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R5 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R5a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R5a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R5a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R6 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R6 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R6 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R6a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R6a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R6a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R7 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R7 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R7 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R8 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R8 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R8 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R8a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R8a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R8a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R9 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R9 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R9 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R9a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R10 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R10 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R10 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R10a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R10a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R10a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R11 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R11 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R11 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R12 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R12 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R12 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R12a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R12a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R12a 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R13 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R13 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R13 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R14 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R14 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R14 為乙基。在某些實施例中，式(B)之-R14a 為-H。在某些實施例中，式(B)之-R14a 為甲基。在某些實施例中，式(B)之-R14a 為乙基。
在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D1 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D2 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D3 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D4 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-(S=O)-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D5 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D6 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-O-。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-NR11 -。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-N+ R12 R12a -。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-S-。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-(S=O)。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-(S(O)2 )-。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-C(O)-。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-P(O)R13 -。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-P(O)(OR13 )-。在某些實施例中，式(B)之-D7 -為-CR14 R14a -。
在某些實施例中，-CL-具有式(B-i)
Figure 02_image283
。 其中 a1及a2獨立地選自由以下組成之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及14；且 b為介於1至50之範圍內的整數。
在某些實施例中，式(B-i)之a1及a2不同。在某些實施例中，式(B-i)之a1及a2相同。
在某些實施例中，式(B-i)之a1為1。在某些實施例中，式(B-i)之a1為2。在某些實施例中，式(B-i)之a1為3。在某些實施例中，式(B-i)之a1為4。在某些實施例中，式(B-i)之a1為5。在某些實施例中，式(B-i)之a1為6。在某些實施例中，式(B-i)之a1為7。在某些實施例中，式(B-i)之a1為8。在某些實施例中，式(B-i)之a1為9。在某些實施例中，式(B-i)之a1為10。
在某些實施例中，式(B-i)之a2為1。在某些實施例中，式(B-i)之a2為2。在某些實施例中，式(B-i)之a2為3。在某些實施例中，式(B-i)之a2為4。在某些實施例中，式(B-i)之a2為5。在某些實施例中，式(B-i)之a2為6。在某些實施例中，式(B-i)之a2為7。在某些實施例中，式(B-i)之a2為8。在某些實施例中，式(B-i)之a2為9。在某些實施例中，式(B-i)之a2為10。
在某些實施例中，式(B-i)之b介於1至500之範圍內。在某些實施例中，式(B-i)之b介於2至250之範圍內。在某些實施例中，式(B-i)之b介於3至100之範圍內。在某些實施例中，式(B-i)之b介於3至50之範圍內。在某些實施例中，式(B-i)之b介於3至25之範圍內。在某些實施例中，式(B-i)之b為3。在某些實施例中，式(B-i)之b為25。
在某些實施例中，-CL-具有式(B-i)
Figure 02_image285
。
在某些實施例中，-CL-具有式(B-ii)
Figure 02_image287
， 其中 a1及a2獨立地選自由以下組成之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及14； b介於1至50之範圍內之整數；且 -R11 選自包含-H及C1-6 烷基之群。
在某些實施例中，式(B-ii)之a1及a2不同。在某些實施例中，式(B-ii)之a1及a2相同。
在某些實施例中，式(B-ii)之a1為1。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為2。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為3。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為4。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為5。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為6。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為7。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為8。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為9。在某些實施例中，式(B-ii)之a1為10。
在某些實施例中，式(B-ii)之a2為1。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為2。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為3。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為4。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為5。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為6。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為7。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為8。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為9。在某些實施例中，式(B-ii)之a2為10。
在某些實施例中，式(B-ii)之b介於1至500之範圍內。在某些實施例中，式(B-ii)之b介於2至250之範圍內。在某些實施例中，式(B-ii)之b介於3至100之範圍內。在某些實施例中，式(B-ii)之b介於3至50之範圍內。在某些實施例中，式(B-ii)之b介於3至25之範圍內。在某些實施例中，式(B-ii)之b為3。在某些實施例中，式(B-ii)之b為25。
在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為-H。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為甲基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為乙基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為正丙基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為異丙基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為正丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為異丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為第二丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為第三丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為正戊基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為2-甲基丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為2,2-二甲基丙基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為正己基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為2-甲基戊基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為3-甲基戊基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為2,2-二甲基丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為2,3-二甲基丁基。在某些實施例中，式(B-ii)之-R11 為3,3-二甲基丙基。
在某些實施例中，-CL-具有式(B-iii)
Figure 02_image289
。
在第二實施例中，部分-CL-選自由以下組成之群
Figure 02_image291
， 其中 各虛線指示與單元Z3 之連接；且 -L1 -、-L2 -及-D如針對Z2 所定義使用。
應理解，在式(B-iv)中，藥物之兩個官能基各自結合至一個部分-L1 -，且在式(B-v)中，藥物之三個官能基各自結合至一個部分-L1 -。式(B-iv)之部分-CL-連接兩個部分Z3 ，且式(B-v)之部分-CL-連接三個部分Z3 ，其可在相同或不同的玻尿酸股上。在此實施例中，若-CL-具有式(B-iv)，則-CL-包含至少兩個可降解鍵，或若-CL-具有式(B-v)，則-CL-包含至少三個可降解鍵，亦即連接D與部分-L1 -之可降解鍵。本發明結合物可僅包含式(B-iv)之部分-CL-，可僅包含式(B-v)之部分-CL-或可包含式(B-iv)及式(B-v)之部分-CL-。
因此，此第二實施例之本發明結合物包含複數個藥物部分與其以共價及可逆方式結合之交聯玻尿酸股，其中本發明結合物包含複數個選自由以下組成之群的經連接之單元：
Figure 02_image293
Figure 02_image295
， 其中 未標記之虛線指示與用#標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與氫的連接點； 用#標記之虛線指示與未標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與羥基的連接點； 用§標記之虛線指示至少兩個單元Z3 之間經由部分-CL-之連接點； 各-CL-包含由部分-CL-連接的用*標記之兩個碳原子之間的至少一個可降解鍵，且各-CL-獨立地選自由式(B-iv)及(B-v)組成之群
Figure 02_image297
， 其中 虛線指示與單元Z3 的連接； -D、-L1 -、-L2 -、-SP-、-Ra1 及-Ra2 如針對Z1 、Z2 及Z3 所定義使用； 其中 結合物中存在之所有單元Z1 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z2 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z3 可相同或不同； Z1 單元數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至98%之範圍內； Z2 單元數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的0%至98%之範圍內； Z3 單元數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至97%之範圍內，其限制條件為每股存在至少一個單元Z3 ，其連接至另一玻尿酸股上之至少一個單元Z3 。
應理解，根據第二實施例之該水凝膠亦包含部分反應或未反應的單元，且無法避免該等部分之存在。在某些實施例中，該等部分反應或未反應的單元之總和不超過結合物中存在的單元總數目之25%，諸如不超過10%，諸如不超過15%或諸如不超過10%。
在根據此第二實施例之本發明結合物中，單元Z2 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的0至70%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至15%、2至10%、16至39%、40至65%或50至60%之範圍內。
在根據此第二實施例之本發明結合物中，單元Z3 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的1至30%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至5%、5至20%、10至18%或14至18%之範圍內。
在根據此第二實施例之本發明結合物中，單元Z1 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的10至97%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的20至40%，諸如25至35%，諸如41至95%，諸如45至90%，諸如50至70%之範圍內。
第二實施例之-D、-L1 -、-L2 -、-SP-、-Ra1 及-Ra2 之更具體實施例如本文中其他處所描述。
在第三實施例中，部分-CL-為部分
Figure 02_image299
， 其中 各虛線指示與單元Z3 的連接。
應理解，式(B-vi)之部分-CL-包含至少一個分支點，該分支點可選自由以下組成之群：
Figure 02_image301
， 其中 虛線指示與臂的連接；且 -RB 選自由以下組成之群：-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-RB1 取代，且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2 )-、-S(O)2 N(RB2 )-、-S(O)N(RB2 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(RB2 )S(O)2 N(RB2a )-、-S-、-N(RB2 )-、-OC(ORB2 )(RB2a )-、-N(RB2 )C(O)N(RB2a )-及-OC(O)N(RB2 )-；其中-RB1 、-RB2 及-RB2a 選自-H、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基。
在某些實施例中，-RB 選自由-H、甲基及乙基組成之群。
因此，第三實施例之本發明結合物包含複數個藥物部分與其以共價及可逆方式結合之交聯玻尿酸股，其中本發明結合物包含複數個選自由以下組成之群的經連接之單元：
Figure 02_image303
Figure 02_image305
， 其中 未標記之虛線指示與用#標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與氫的連接點； 用#標記之虛線指示與未標記之虛線處之相鄰單元的連接點或與羥基的連接點； 用§標記之虛線指示兩個單元Z3 之間經由部分-CL-之連接點； 各-CL-包含由部分-CL-連接的用*標記之兩個碳原子之間的至少一個可降解鍵，且各-CL-獨立地具有式(B-vi)
Figure 02_image307
， 其中 虛線指示與單元Z3 的連接； -D、-L1 -、-L2 -、-SP-、-Ra1 及-Ra2 如針對Z1 、Z2 及Z3 所定義使用； 其中 結合物中存在之所有單元Z1 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z2 可相同或不同； 結合物中存在之所有單元Z3 可相同或不同； 單元Z1 之數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至99%之範圍內； 單元Z2 之數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的0%至98%之範圍內；且 單元Z3 之數目介於本發明結合物中存在之單元總數目的1%至97%之範圍內，其限制條件為每股存在至少一個單元Z3 。
應理解，根據第三實施例之該水凝膠亦包含部分反應或未反應的單元，且無法避免該等部分之存在。在某些實施例中，該等部分反應或未反應的單元之總和不超過本發明結合物中存在的單元總數目之25%，諸如不超過10%，諸如不超過15%或諸如不超過10%。
在根據此第三實施例之本發明結合物中，單元Z2 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的0至70%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至15%、2至10%、16至39%、40至65%、50至60%之範圍內。
在根據此第三實施例之本發明結合物中，單元Z3 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的1至30%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的2至5%、5至20%、10至18%或14至18%之範圍內。
在根據此第三實施例之本發明結合物中，單元Z1 之數目介於本發明結合物中存在之所有單元的10至97%之範圍內，諸如介於本發明結合物中存在之所有單元的20至40%，諸如25至35%，諸如41至95%，諸如45至90%，諸如50至70%之範圍內。
在此第三實施例中，-CL-包含部分-L2 -L1 -D，因此，此實施例中視情況存在單元Z2 。在某一實施例中，第三實施例中不存在單元Z2 。在某些實施例中，根據第三實施例之本發明結合物亦包含單元Z2 。存在單元Z2 可使得在需要高藥物負載(在此實施例中亦意謂高交聯度)的情況下，可藉由存在單元Z2 而避免非所需的高交聯度。
第二實施例之-D、-L1 -、-L2 -、-SP-、-Ra1 及-Ra2 之更具體實施例如本文中其他處所描述。
-SP-不存在或為間隔子部分。在某些實施例中，-SP-不包含可逆鍵聯，亦即-SP-中之所有鍵聯皆為穩定鍵聯。
在某些實施例中，-SP-不存在。
在某些實施例中，-SP-為間隔子部分。
在某些實施例中，-SP-不包含可降解鍵，亦即-SP-之所有鍵為穩定鍵。在某些實施例中，由部分-CL-連接的用*標記之兩個碳原子之間的直接連接中之至少一個可降解鍵中之至少一者由-SP-提供。
在某些實施例中，-SP-為選自由以下組成之群的間隔子部分：-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 N(Ry4 )-、-S(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry4 )S(O)2 N(Ry4a )-、-S-、-N(Ry4 )-、-OC(ORy4 )(Ry4a )-、-N(Ry4 )C(O)N(Ry4a )-及-OC(O)N(Ry4 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基；其中各T視情況獨立地經一或多個相同或不同的-Ry2 取代； 各-Ry2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COORy5 、-ORy5 、-C(O)Ry5 、-C(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 N(Ry5 Ry5a )、-S(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 Ry5 、-S(O)Ry5 、-N(Ry5 )S(O)2 N(Ry5a Ry5b )、-SRy5 、-N(Ry5 Ry5a )、-NO2 、-OC(O)Ry5 、-N(Ry5 )C(O)Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)2 Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)Ry5a 、-N(Ry5 )C(O)ORy5a 、-N(Ry5 )C(O)N(Ry5a Ry5b )、-OC(O)N(Ry5 Ry5a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 各-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群：其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-SP-為選自由以下組成之群的間隔子部分：-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-20 烷基、C2-20 烯基及C2-20 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基；其中-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 N(Ry4 )-、-S(O)N(Ry4 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry4 )S(O)2 N(Ry4a )-、-S-、-N(Ry4 )-、-OC(ORy4 )(Ry4a )-、-N(Ry4 )C(O)N(Ry4a )-及-OC(O)N(Ry4 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基；其中各T視情況獨立地經一或多個相同或不同的-Ry2 取代； -Ry2 選自由以下組成之群：鹵素、-CN、側氧基(=O)、-COORy5 、-ORy5 、-C(O)Ry5 、-C(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 N(Ry5 Ry5a )、-S(O)N(Ry5 Ry5a )、-S(O)2 Ry5 、-S(O)Ry5 、-N(Ry5 )S(O)2 N(Ry5a Ry5b )、-SRy5 、-N(Ry5 Ry5a )、-NO2 、-OC(O)Ry5 、-N(Ry5 )C(O)Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)2 Ry5a 、-N(Ry5 )S(O)Ry5a 、-N(Ry5 )C(O)ORy5a 、-N(Ry5 )C(O)N(Ry5a Ry5b )、-OC(O)N(Ry5 Ry5a )及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代；且 各-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 彼此獨立地選自由以下組成之群：-H及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-SP-為選自由以下組成之群的間隔子部分：-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基；其中-T-、C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況經一或多個相同或不同的-Ry2 取代，且其中C1-50 烷基、C2-50 烯基及C2-50 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 N(Ry3 )-、-S(O)N(Ry3 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(Ry3 )S(O)2 N(Ry3a )-、-S-、-N(Ry3 )-、-OC(ORy3 )(Ry3a )-、-N(Ry3 )C(O)N(Ry3a )-及-OC(O)N(Ry3 )-； -Ry1 及-Ry1a 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、C1-10 烷基、C2-10 烯基及C2-10 炔基； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基； 各-Ry2 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基；且 各-Ry3 、-Ry3a 、-Ry4 、-Ry4a 、-Ry5 、-Ry5a 及-Ry5b 彼此獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代。
在某些實施例中，-SP-為C1-20 烷基鏈，其視情況間雜有一或多個獨立地選自以下之基團：-O-、-T-、-N(Ry3 )-及-C(O)N(Ry1 )-；且該C1-20 烷基鏈視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-T、-N(Ry3 )-及-C(O)N(Ry6 Ry6a )；其中-Ry1 、-Ry6 、-Ry6a 獨立地選自由H及C1-4 烷基組成之群，其中T選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基、8員至11員雜雙環基、8員至30員碳多環基及8員至30員雜多環基。
在某些實施例中，-SP-之分子量介於14 g/mol至750 g/mol之範圍內。
在某些實施例中，-SP-之鏈長介於1至20個原子之範圍內。
在某些實施例中，結合物之所有部分-SP-皆相同。
在某些實施例中，-SP-為C1-10 烷基。在某些實施例中，-SP-為C1 烷基。在某些實施例中，-SP-為C2 烷基。在某些實施例中，-SP-為C3 烷基。在某些實施例中，-SP-為C4 烷基。在某些實施例中，-SP-為C5 烷基。在某些實施例中，-SP-為C6 烷基。在某些實施例中，-SP-為C7 烷基。在某些實施例中，-SP-為C8 烷基。在某些實施例中，-SP-為C9 烷基。在某些實施例中，-SP-為C10 烷基。
在某些實施例中，TKI結合物選自由以下組成之群：
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image315
， 其中 虛線指示與Z，諸如與基於PEG之水凝膠或基於玻尿酸之水凝膠的連接。
在某些實施例中，式(B-i)、(B-ii)、(B-iii)、(B-iv)、(B-v)、(B-vi)、(B-vii)、(B-viii)、(B-ix)、(B-x)、(B-xi)、(B-xii)、(B-xiii)及(B-xiv)之虛線指示與基於PEG之水凝膠、尤其與基於PEG之水凝膠之氮的連接。
在某些實施例中，式(B-i)、(B-ii)、(B-iii)、(B-iv)、(B-v)、(B-vi)、(B-vii)、(B-viii)、(B-ix)、(B-x)、(B-xi)、(B-xii)、(B-xiii)及(B-xiv)之虛線指示與基於玻尿酸之水凝膠、尤其與基於玻尿酸之水凝膠之氮的連接。
在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-i)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-ii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-iii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-iv)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-v)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-vi)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-vii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-viii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-ix)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-x)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-xi)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-xii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-xiii)。在某些實施例中，TKI結合物具有式(B-xiv)。
在某些實施例中，TKI結合物選自由以下組成之群：晶體、奈米顆粒、微米顆粒、奈米球、微米球、直徑大於約1 mm之顆粒及連續凝膠。在某些實施例中，TKI結合物為晶體。在某些實施例中，TKI結合物為奈米顆粒，諸如平均直徑介於5至800 nm之範圍內的奈米顆粒、平均直徑介於10至600 nm之範圍內的奈米顆粒或平均直徑介於20至500 nm之範圍內的奈米顆粒。在某些實施例中，TKI結合物為微米顆粒，諸如平均直徑介於10至950 µm之範圍內的微米顆粒，諸如平均直徑介於20至500 µm之範圍內的微米顆粒，諸如平均直徑介於25至250 µm之範圍內的微米顆粒，諸如平均直徑介於30至250 µm之範圍內的微米顆粒或平均直徑介於35至150 µm之範圍內的微米顆粒。在某些實施例中，TKI結合物為奈米球，諸如平均直徑介於5至800 nm之範圍內的奈米球、平均直徑介於10至600 nm之範圍內的奈米球或平均直徑介於20至500 nm之範圍內的奈米球。在某些實施例中，TKI結合物為微米球，諸如平均直徑介於10至700 µm之範圍內的微米球，諸如平均直徑介於20至500 µm之範圍內的微米球，諸如平均直徑介於25至250 µm之範圍內的微米球，諸如平均直徑介於30至250 µm之範圍內的微米球或平均直徑介於35至150 µm之範圍內的微米球。在某些實施例中，TKI結合物為平均直徑大於約1 mm，諸如平均直徑為至少2 mm、平均直徑為至少4 mm或平均直徑為至少5 mm之顆粒。在某些實施例中，TKI結合物為連續凝膠。
在某些實施例中，在組織內投與單次劑量之本發明結合物後，在投與結合物後7天與21天之間觀測到抗腫瘤活性，且其中如以mmHg為單位量測之平均動脈血壓力變化小於在相同動物物種中觀測到之平均動脈血壓力變化的50%，該等動物物種用每日等莫耳劑量之對應的游離TKI藥物治療。
如以mmHg為單位量測之平均動脈血壓力變化小於平均動脈血壓力變化的50%，諸如不超過40%、不超過30%或不超過25%。
應理解，單次劑量中存在之藥物之量視諸如特定藥物之多種參數而定。一般而言，劑量在投與之後7天與21天之間達成抗腫瘤活性。
在某些實施例中，組織內投與本發明結合物引起血管新生之局部抑制。
血管新生之局部抑制可以若干種方式量測，諸如藉由取局部組織樣品且量測某些標記物，諸如蛋白質或mRNA標記物。在某些實施例中，組織內投與至少五種選自由以下組成之群的mRNA之後24小時的表現量與基線組織相比改變至少50%：Hif1a 、Vegfa 、Vegfb 、Vegfc 、Mmp19 、Plau 、Ptgs2 、Bcl2l1 、Nos3 、Egr3 、Egr1 、Adamts1 、Ackr3 、Rnd1 、Hbegf 、Cxcl8 、Jag1 、Dkk1 、Ccl2 、Amot 、Bmp10 、Rcan1 、Vcam1 、Rcan2 、Mmp10 、Mmp14 、Cyp2c8 、Sod2 、Icam1 、Sele 、Mef2c 、Notch4 、Dll4 、Ctnnb1 、Ccnd1 、Dnajb9 、Herpud1 、Bcl2 、Pecam1 、Il10 、Fos 、Zfp36 、Dusp1 、Fosb 、Nedd9 、Atf3 、Trib1 、Junb 、Bhlhb2 、Dusp5 、Nr4a1 、Klf10 、K3 、Cebpd 、Nr4a3 、Cxcl2 、Il8 、Nfkbiz 、Cxcl1 、Cxcl3 、Il1a 、Dscr1 、Hbegf 、Maff 、Klf9 、Map3k8 、Bmp2 、Stc1 、Apold1 、Kcnj2 、Itgav 、Cnksr3 、Kitlg 、Hivep2 、Creb5 、Nab2 、Klf4 、Rgs2 、Nr4a2 、Per1 、Igfbp3 、Dnajb9 、Ndrg1 、Hlx1 、Crem 、Cited2 、Mycn 、Ccrl1 、Mef2c 及Thbd 。在某些實施例中，至少五種mRNA選自由以下組成之群：Actb 、Aggf1 、Angpt1 、Angpt2 、Angptl1 、Angptl3 、Angptl4 、Anpep 、B2m 、Bai1 、Btg1 、Ccl11 、Cd55 、Cd59b 、Cdh5 、Cga 、Chga 、Cited1 、Col18a1 、Col4a3 、Crhr2 、Csf3 、Ctgf 、Cxcl10 、Cxcl5 、Edil3 、Efna1 、Efnb2 、Egf 、Egfl7 、Eng 、Epas1 、Ephb4 、Erap1 、Erbb2 、Ereg 、F2 、Fgf1 、Fgf2 、Fgf6 、Fgfr3 、Figf 、Flt1 、Fn1 、Foxf1a 、Foxm1 、Foxo4 、Fst 、Fzd5 、Gapdh 、Glmn 、Gna13 、Grn 、Gusb 、Hand2 、Hey1 、Hey2 、Hgf 、Hpse 、Ifnb1 、Ifng 、Igf1 、Il12a 、Il12b 、Il1b 、Il6 、Ipo8 、Itgb3 、Kdr 、Lama5 、Lect1 、Lep 、Mapk14 、Mdk 、Mmp2 、Mmp9 、Myocd 、Npr1 、Nrp1 、Nrp2 、Ntrk2 、Pdgfa 、Pdgfb 、Pf4 、Pgf 、Pgk1 、Plg 、Plxdc1 、Polr2a 、Ppia 、Prl 、Prl2c2 、Prl7d1 、Ptn 、Ptprj 、Qk 、Rasa1 、Rhob 、Rnase4 、Rnh1 、Rplp2 、Runx1 、S1pr1 、Serpinc1 、Serpine1 、Serpinf1 、Shh 、Smad5 、Smo 、Sphk1 、Stab1 、Tbx1 、Tbx4 、Tdgf1 、Tek 、Tgfa 、Tgfb1 、Tgfb2 、Tgfb3 、Tgfbr1 、Thbs1 、Thbs2 、Tie1 、Timp1 、Timp2 、Timp3 、Timp4 、Tmprss6 、Tnf 、Tnfaip2 、Tnfsf12 、Tnni2 、Tnni3 、Wars2 及Wt1 。在某些實施例中，至少五種mRNA選自由以下組成之群：Hif1a 、Vegfa 、Vegfb 、Vegfc 、Mmp19 、Plau 、Ptgs2 、Bcl2l1 、Nos3 、Egr3 、Egr1 、Adamts1 、Ackr3 、Rnd1 、Hbegf 、Cxcl8 、Jag1 、Dkk1 、Ccl2 、Amot 、Bmp10 、Rcan1 、Vcam1 、Rcan2 、Mmp10 、Mmp14 、Cyp2c8 、Sod2 、Icam1 、Sele 、Mef2c 、Notch4 、Dll4 、Ctnnb1 、Ccnd1 、Dnajb9 、Herpud1 、Bcl2 、Pecam1 、Il10 、Fos 、Zfp36 、Dusp1 、Fosb 、Nedd9 、Atf3 、Trib1 、Junb 、Bhlhb2 、Dusp5 、Nr4a1 、Klf10 、K3 、Cebpd 、Nr4a3 、Cxcl2 、Il8 、Nfkbiz 、Cxcl1 、Cxcl3 、Il1a 、Dscr1 、Hbegf 、Maff 、Klf9 、Map3k8 、Bmp2 、Stc1 、Apold1 、Kcnj2 、Itgav 、Cnksr3 、Kitlg 、Hivep2 、Creb5 、Nab2 、Klf4 、Rgs2 、Nr4a2 、Per1 、Igfbp3 、Dnajb9 、Ndrg1 、Hlx1 、Crem 、Cited2 、Mycn 、Ccrl1 、Mef2c 、Thbd 、Actb 、Aggf1 、Angpt1 、Angpt2 、Angptl1 、Angptl3 、Angptl4 、Anpep 、B2m 、Bai1 、Btg1 、Ccl11 、Cd55 、Cd59b 、Cdh5 、Cga 、Chga 、Cited1 、Col18a1 、Col4a3 、Crhr2 、Csf3 、Ctgf 、Cxcl10 、Cxcl5 、Edil3 、Efna1 、Efnb2 、Egf 、Egfl7 、Eng 、Epas1 、Ephb4 、Erap1 、Erbb2 、Ereg 、F2 、Fgf1 、Fgf2 、Fgf6 、Fgfr3 、Figf 、Flt1 、Fn1 、Foxf1a 、Foxm1 、Foxo4 、Fst 、Fzd5 、Gapdh 、Glmn 、Gna13 、Grn 、Gusb 、Hand2 、Hey1 、Hey2 、Hgf 、Hpse 、Ifnb1 、Ifng 、Igf1 、Il12a 、Il12b 、Il1b 、Il6 、Ipo8 、Itgb3 、Kdr 、Lama5 、Lect1 、Lep 、Mapk14 、Mdk 、Mmp2 、Mmp9 、Myocd 、Npr1 、Nrp1 、Nrp2 、Ntrk2 、Pdgfa 、Pdgfb 、Pf4 、Pgf 、Pgk1 、Plg 、Plxdc1 、Polr2a 、Ppia 、Prl 、Prl2c2 、Prl7d1 、Ptn 、Ptprj 、Qk 、Rasa1 、Rhob 、Rnase4 、Rnh1 、Rplp2 、Runx1 、S1pr1 、Serpinc1 、Serpine1 、Serpinf1 、Shh 、Smad5 、Smo 、Sphk1 、Stab1 、Tbx1 、Tbx4 、Tdgf1 、Tek 、Tgfa 、Tgfb1 、Tgfb2 、Tgfb3 、Tgfbr1 、Thbs1 、Thbs2 、Tie1 、Timp1 、Timp2 、Timp3 、Timp4 、Tmprss6 、Tnf 、Tnfaip2 、Tnfsf12 、Tnni2 、Tnni3 、Wars2 及Wt1 。
應理解，術語「改變至少50%」意謂mRNA中之各者獨立於另一mRNA與基線組織相比可上調至少50%或與基線組織相比可下調至少50%。
來自mRNA之上述清單的至少五種mRNA與基線組織相比改變至少50%，諸如5種mRNA、6種mRNA、7種mRNA、8種mRNA、9種mRNA或10種mRNA。
在某些實施例中，來自上述清單之至少五種mRNA改變至少50%，諸如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少100%。
在某些實施例中，組織內投與本發明結合物之後3天局部殘留的TKI部分及TKI藥物分子之總量為藉由組織內投與而投與的TKI部分之量的至少25%。
應理解，該等組織中局部殘留的TKI部分及TKI藥物分子之總量包括自本發明結合物釋放(但殘留在局部組織中)之TKI藥物分子及尚未自本發明結合物釋放之TKI部分，且在該組織內投與之後3天測定局部殘留的TKI部分及TKI藥物分子之總量。
TKI部分及TKI藥物分子之此總量可藉由以下進行量測：使樣品經歷自結合物釋放未釋放之TKI部分(在某些實施例中，釋放半衰期加速)的條件，且隨後測定以每公克組織之TKI藥物的公克數來量測的TKI藥物在該樣品中之量。
3天之後局部殘留的TKI部分及TKI藥物分子之量為所投與TKI部分之量的至少25%，諸如至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。
在某些實施例中，在組織內投與之後24小時內自本發明結合物釋放之TKI藥物之血漿中之最大全身莫耳濃度比組織內投與等莫耳劑量之對應的游離TKI藥物之後24小時內TKI藥物之血漿中之最大全身莫耳濃度低至少50%。
投與之後24小時內血清中之TKI藥物之最大全身莫耳濃度可藉由以下測定：在介於0至24小時之範圍內的一段時間內取多個血清樣品，測定其中之每一者中之TKI藥物含量，繪製隨時間變化之TKI藥物濃度，且使用適合之數學模型測定最大濃度。取樣品之例示性時間點可為組織內投與之後1小時、3小時、6小時、12小時及24小時。
該組織內投與之後24小時內在血漿中自本發明結合物釋放之TKI藥物之最大全身莫耳濃度比組織內投與等莫耳劑量之對應的游離TKI藥物之後24小時內血漿中的TKI藥物之最大全身莫耳濃度低至少50%，諸如低至少55%、低至少60%、低至少65%或低至少70%。
在某些實施例中，組織內投與後7至21天存在抗腫瘤活性，且比起全身投與為達成投與後7至21天的相同程度之抗腫瘤活性所需的一定劑量之對應的游離TKI藥物之後24小時內在血漿中所量測之TKI藥物之最大全身濃度，該組織內投與之後24小時內在血漿中所量測之TKI藥物之最大全身濃度小於50%，諸如不超過45%、不超過40%、不超過35%、不超過30%、不超過25%、不超過20%、不超過15%或不超過10%。
在某些實施例中，一定劑量之對應的游離TKI藥物之全身投與經由經口或靜脈內途徑。在某些實施例中，該全身投與經由經口投與。在某些實施例中，該全身投與經由靜脈內投與。
在另一態樣中，本發明係關於包含至少一種本發明之結合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，該醫藥組合物之pH介於pH 3至pH 8之範圍內且包括pH 3至pH 8。在某些實施例中，該醫藥組合物為懸浮液調配物。在某些實施例中，該醫藥組合物為乾燥調配物。
該懸浮液或乾燥醫藥組合物包含至少一種賦形劑。非經腸調配物中所用之賦形劑可分類為例如緩衝劑、等滲性調節劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑、增黏劑/黏度增強劑或其他輔助劑。然而，在一些情況下，一種賦形劑可具有雙重或三重功能。在某些實施例中，本發明之醫藥組合物中所包含之至少一種賦形劑選自由以下組成之群： (i)       緩衝劑：用以將pH維持在所要範圍內之生理上耐受之緩衝劑，諸如磷酸鈉、碳酸氫鹽、丁二酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽及乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物、丙酮酸鹽；亦可使用抗酸劑，諸如Mg(OH)2 或ZnCO3 ； (ii)      等滲性調節劑：用以使由歸因於注射儲存物之滲透壓差的細胞損傷引起之疼痛降至最低；甘油及氯化鈉為實例；有效濃度可使用血清之285-315 mOsmol/kg之假定滲透壓藉由滲透壓測定法測定； (iii)    防腐劑及/或抗微生物劑：多劑量非經腸調配物需要以足以將注射時患者受感染之風險降至最低的濃度添加防腐劑，且已建立對應的法規要求；典型防腐劑包括間甲酚、酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、苯汞基硝酸鹽、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、氯甲酚及苯紮氯銨； (iv)     穩定劑：穩定藉由強化使蛋白質穩定的力、藉由使變性狀態去穩定或藉由將賦形劑結合至蛋白質來達成；穩定劑可為胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、組胺酸、離胺酸、脯胺酸、糖(諸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖)、多元醇(諸如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇)、鹽(諸如磷酸鉀、硫酸鈉)、螯合劑(諸如EDTA、六磷酸酯)、配位體(諸如二價金屬離子(鋅、鈣等))、其他鹽或有機分子(諸如酚類衍生物)；另外，可使用寡聚物或聚合物，諸如環糊精、聚葡萄糖、樹枝狀聚合物、PEG或PVP或魚精蛋白(protamine)或HSA； (v)      抗吸附劑：使用大部分離子型或非離子型界面活性劑或其他蛋白質或可溶性聚合物競爭性地塗佈或吸附至調配物之容器之內表面；例如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨醇酯20及80、聚葡萄糖、聚乙二醇、PEG-聚組胺酸、BSA及HSA及明膠；賦形劑之所選濃度及類型視要避免之作用而定，但通常單層界面活性劑形成於恰好高於CMC值之界面處； (vi)     氧化保護劑：亦可使用抗氧化劑，諸如抗壞血酸、艾克托因(ectoine)、甲硫胺酸、麩胱甘肽、單硫代甘油、桑色素(morin)、聚伸乙亞胺(PEI)、沒食子酸丙酯及維生素E；螯合劑，諸如檸檬酸、EDTA、六磷酸酯及硫代乙醇酸； (vii)   增黏劑或黏度增強劑：使用小瓶及注射器中之顆粒之延遲沈降以促進顆粒之混合及再懸浮且使懸浮液更易於注射(亦即，對注射器活塞之力較低)；適合之增黏劑或黏度增強劑為例如卡波姆(carbomer)增黏劑(如Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10)、纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素、HPMC)或二乙胺基乙基纖維素(DEAE或DEAE-C))、膠態矽酸鎂(維格姆(Veegum))或矽酸鈉、羥基磷灰石凝膠(hydroxyapatite gel)、磷酸三鈣凝膠、三仙膠(xanthan)、角叉菜膠(如Satia膠UTC 30)、脂族聚(羥基酸) (諸如聚(D,L-乳酸或L-乳酸) (PLA)及聚(乙醇酸) (PGA)及其共聚物(PLGA))、D,L-丙交酯、乙交酯及己內酯之三元共聚物、泊洛沙姆、構成聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)之三嵌段(例如Pluronic®)的親水性聚(氧化乙烯)嵌段及疏水性聚(氧化丙烯)嵌段、聚醚酯共聚物(諸如聚對苯二甲酸乙二醇酯/聚對苯二甲酸伸丁酯共聚物)、蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、聚葡萄糖或其衍生物、右旋糖苷及PEG之組合、聚二甲基矽氧烷、膠原蛋白、聚葡萄胺糖、聚乙烯醇(PVA)及衍生物、聚烷基醯亞胺、聚(丙烯醯胺-共聚-二烯丙基二甲基銨(DADMA))、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、葡糖胺聚糖(GAG) (諸如硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸角質素、肝素、硫酸乙醯肝素、玻尿酸)、由疏水性A-嵌段(諸如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共聚-乙交酯) (PLGA))及親水性B-嵌段(諸如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯啶酮)構成之ABA三嵌段或AB嵌段共聚物；該等嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可展現逆熱膠凝行為(在室溫下呈流體狀態以促進投與，且注射之後在體溫下在高於溶膠-凝膠轉變溫度時呈凝膠狀態)； (viii) 展佈劑或擴散劑：經由使隙內空間中之胞外基質之組分(諸如但不限於玻尿酸)、結締組織之細胞間空間中發現之多醣水解來調節結締組織之滲透率；諸如但不限於玻尿酸酶之展佈劑暫時降低胞外基質之黏度且促進所注射藥物之擴散；及 (ix)     其他輔助劑：諸如濕潤劑、黏度調節劑、抗生素、玻尿酸酶；諸如鹽酸及氫氧化鈉之酸及鹼為製造期間pH調整所必需的輔助劑。
在另一態樣中，本發明係關於用作藥物，諸如用以治療細胞增殖病症之藥物的TKI結合物。
在另一態樣中，本發明係關於適用於製造藥物，諸如用於製造用以治療細胞增殖病症之藥物的TKI結合物。
在另一態樣中，本發明係關於適用於治療細胞增殖病症的本發明之TKI結合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療有需要之哺乳動物患者的可用TKI藥物治療的一或多種疾病之治療方法，該方法包含以下步驟：向有需要之該患者投與治療有效量之TKI結合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含本發明之TKI結合物的醫藥組合物。
在某些實施例中，在經歷用選自由以下組成之群的至少一種其他藥物或療法治療的患者中治療細胞增殖病症：抗PD1及抗PDL1化合物、其他免疫檢查點拮抗劑療法、模式辨別受體促效劑化合物、免疫促效劑療法、溶瘤病毒療法、抗癌疫苗接種、免疫刺激細胞介素、激酶抑制劑、轉錄因子抑制劑、DNA修復抑制劑、細胞療法、化學療法、放射線療法及手術。
該至少一種額外藥物可在投與本發明之TKI結合物之前、與其同時或之後向患者投與。在某些實施例中，至少一種額外藥物可在投與本發明之TKI結合物之前向患者投與。在某些實施例中，可與投與本發明之TKI結合物同時向患者投與至少一種額外藥物。在某些實施例中，可在投與本發明之TKI結合物之後向患者投與至少一種額外藥物。
在某些實施例中，細胞增殖病症之治療與一或多種其他藥物分子或治療一起向哺乳動物患者投與。應理解，一或多種其他藥物分子可以醫藥學上可接受之鹽形式或以包含該一或多種其他藥物分子或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物形式投與。在某些實施例中，哺乳動物患者選自小鼠、大鼠、非人類靈長類動物及人類。在某些實施例中，哺乳動物患者為人類患者。
在某些實施例中，用本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物進行之治療可在手術移除腫瘤或輻射療法之前、與其同時或之後開始。另外，該治療可視情況與諸如全身免疫療法之至少一種其他癌症治療劑組合。如本文中其他處針對一或多種其他藥物分子提供諸如全身免疫療法之至少一種癌症治療劑之實例。在某些實施例中，在與至少一種全身免疫療法組合之前、與其同時或之後，在輻射療法或手術移除所注射腫瘤之前瘤內投與本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物。在某些實施例中，在與至少一種全身免疫療法組合之前、與其同時或之後，在輻射療法或手術移除腫瘤之後瘤內投與本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物。在某些實施例中，在手術移除腫瘤或輻射療法之前、與其同時或之後將本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物投與至腫瘤引流淋巴結中。在某些實施例中，在與至少一種全身免疫療法組合之前、與其同時或之後，且在手術移除腫瘤或輻射療法之前、與其同時或之後將本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物投與至腫瘤引流淋巴結中。在某些實施例中，將本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物瘤內投與至轉移性腫瘤中，該等轉移性腫瘤可能在對原發腫瘤進行手術移除或輻射療法之前或之後出現。在某些實施例中，將本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物瘤內投與至轉移性腫瘤中，該等轉移性腫瘤可能在與至少一種全身免疫療法組合之前、與其同時或之後且在對原發腫瘤進行手術移除或輻射療法之前、與其同時或之後出現。在某些實施例中，在手術移除腫瘤或輻射療法之前投與至少一種全身療法，隨後瘤內投與本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物。在某些實施例中，首先投與本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物之瘤內投與，隨後與至少一種全身療法組合進行後續治療。在某些實施例中，在手術移除腫瘤之前投與至少一種全身療法，隨後在手術之後將本發明之TKI結合物、其藥理學上可接受之鹽或醫藥組合物投與至腫瘤床，或隨後在未藉由手術移除之腫瘤中進行瘤內投與。
可在投與本發明結合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含本發明結合物之醫藥組合物之前、與其一起或之後向該患者投與該一或多種其他藥物分子。若一或多種其他藥物分子與本發明結合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該結合物之醫藥組合物一起投與，則該一或多種其他藥物分子可存在於同一製劑，諸如同一醫藥組合物中，可存在於本發明結合物中或可存在於不同製劑中。
在某些實施例中，該一或多種其他藥物分子選自以下之群：細胞毒性劑/化學治療劑、免疫檢查點抑制劑或拮抗劑、免疫促效劑、多特異性藥物、抗體-藥物結合物(ADC)、放射核種或靶向性放射核種治療劑、DNA損傷修復抑制劑、腫瘤代謝抑制劑、模式辨別受體促效劑、趨化因子及化學吸引因子受體促效劑、趨化因子或趨化因子受體拮抗劑、細胞介素受體促效劑、死亡受體促效劑、CD47或SIRPα拮抗劑、溶瘤藥物、信號轉換蛋白、表觀遺傳修飾劑、腫瘤肽或腫瘤疫苗、熱休克蛋白(HSP)抑制劑、蛋白水解酶、泛素及蛋白酶體抑制劑、黏附分子拮抗劑以及包括激素肽及合成激素之激素。
在某些實施例中，一或多種其他藥物為細胞毒性劑/化學治療劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為免疫檢查點抑制劑或拮抗劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為多特異性藥物。在某些實施例中，一或多種其他藥物為抗體-藥物結合物(ADC)。在某些實施例中，一或多種其他藥物為放射核種或靶向性放射核種治療劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為DNA損傷修復抑制劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為腫瘤代謝抑制劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為模式辨別受體促效劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為趨化因子及化學吸引因子受體促效劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為趨化因子或趨化因子受體拮抗劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為細胞介素受體促效劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為死亡受體促效劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為CD47拮抗劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為SIRPα拮抗劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為溶瘤藥物。在某些實施例中，一或多種其他藥物為信號轉換蛋白。在某些實施例中，一或多種其他藥物為表觀遺傳修飾劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為腫瘤肽或腫瘤疫苗。在某些實施例中，一或多種其他藥物為熱休克蛋白(HSP)抑制劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為蛋白水解酶。在某些實施例中，一或多種其他藥物為泛素及蛋白酶體抑制劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為黏附分子拮抗劑。在某些實施例中，一或多種其他藥物為包括激素肽及合成激素之激素。
在某些實施例中，該一或多種其他藥物為PD-1之抑制劑。在某些實施例中，該一或多種其他藥物為PD-L1之抑制劑。
細胞毒性劑/化學治療劑、免疫檢查點抑制劑或拮抗劑、免疫促效劑、多特異性藥物、抗體-藥物結合物(ADC)、放射核種或靶向性放射核種治療劑、DNA損傷修復抑制劑、腫瘤代謝抑制劑、模式辨別受體促效劑、趨化因子及化學吸引因子受體促效劑、趨化因子或趨化因子受體拮抗劑、細胞介素受體促效劑、死亡受體促效劑、CD47或SIRPα拮抗劑、溶瘤藥物、信號轉換蛋白、表觀遺傳修飾劑、腫瘤肽或腫瘤疫苗、熱休克蛋白(HSP)抑制劑、蛋白水解酶、泛素及蛋白酶體抑制劑、黏附分子拮抗劑以及包括激素肽及合成激素之激素之實例如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，細胞增殖病症為癌症。該癌症可選自由以下組成之群：唇及口腔癌、口部癌、肝癌/肝細胞癌、原發性肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、皮膚癌、眼內黑素瘤、原發灶隱匿的轉移性鱗狀頸癌、兒童多發性內分泌瘤症候群、蕈樣黴菌病、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、腎上腺皮質癌、AIDS相關惡性病、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、大腦及神經系統癌症、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、胃腸道類癌瘤、癌瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、妊娠期滋養細胞腫瘤、頭頸癌、下咽癌、胰島細胞癌瘤(內分泌胰臟)、腎癌/腎細胞癌、喉癌、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、小腸癌、生殖泌尿道癌、惡性胸腺瘤、甲狀腺癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)及膽管癌。
肺癌之實例為非小細胞肺癌及小細胞肺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在某一實施例中，癌症為小細胞肺癌。
淋巴瘤之實例為AIDS相關淋巴瘤、原發中樞神經系統淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、妊娠期霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、妊娠期非霍奇金氏淋巴瘤及血管免疫母細胞淋巴瘤。在某些實施例中，癌症為皮膚T細胞淋巴瘤。
皮膚癌之實例為黑素瘤及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。在某些實施例中，癌症為皮膚癌。在某些實施例中，癌症為梅克爾細胞癌。
舉例而言，卵巢癌可為上皮細胞癌、生殖細胞腫瘤或低度惡性潛能腫瘤。在某些實施例中，癌症為上皮細胞癌。在某些實施例中，癌症為生殖細胞腫瘤。在某些實施例中，癌症為低度惡性潛能腫瘤。
舉例而言，胰臟癌可為外分泌腫瘤/腺癌、胰臟內分泌腫瘤(PET)或神經內分泌腫瘤(NET)。在某些實施例中，癌症為外分泌腫瘤/腺癌。在某些實施例中，腫瘤為胰臟內分泌腫瘤。在某些實施例中，癌症為神經內分泌腫瘤。
舉例而言，大腦及神經系統癌症可為神經管胚細胞瘤，諸如兒童神經管胚細胞瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤及神經膠質瘤。在某一實施例中，癌症為神經管胚細胞瘤。在某些實施例中，癌症為兒童神經管胚細胞瘤。在某些實施例中，癌症為星形細胞瘤。在某些實施例中，癌症為室管膜瘤。在某些實施例中，癌症為神經外胚層腫瘤。在某些實施例中，腫瘤為神經鞘瘤。在某些實施例中，癌症為腦膜瘤。在某些實施例中，癌症為垂體腺瘤。在某些實施例中，癌症為神經膠質瘤。
星形細胞瘤可選自由以下組成之群：巨細胞神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、繼發性神經膠母細胞瘤、原發性成人神經膠母細胞瘤、原發性兒童神經膠母細胞瘤、少突神經膠質細胞腫瘤、少突神經膠質瘤、退行性少突神經膠質瘤、少突星形細胞腫瘤、少突星形細胞瘤、退行性少突神經膠質瘤、少突星形細胞腫瘤、少突星形細胞瘤、退行性少突星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形態黃星形細胞瘤及小腦星形細胞瘤。
神經外胚層腫瘤之實例為松果體原始神經外胚層腫瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤。
室管膜瘤可選自由以下組成之群：室管膜下室管膜瘤、室管膜瘤、黏液乳頭型室管膜瘤及退行性室管膜瘤。
腦膜瘤可為非典型腦膜瘤或退行性腦膜瘤。
神經膠質瘤可選自由以下組成之群：多形性膠質母細胞瘤、副神經節瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤(sPNET)、腦幹神經膠質瘤、兒童腦幹神經膠質瘤、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、兒童下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤及惡性神經膠質瘤。
乳癌之實例為妊娠期乳癌、三陰性乳癌、乳腺管原位癌(DCIS)、侵襲性乳腺管癌(IDC)、乳房管狀癌、乳房髓性癌、乳房黏液性癌、乳房乳頭狀癌、乳房篩狀癌、侵襲性小葉癌(ILC)、炎性乳癌、小葉原位癌(LCIS)、雄性乳癌、乳頭佩吉特氏病(Paget's disease of the nipple)、乳房葉狀腫瘤及轉移性乳癌。在某些實施例中，癌症為妊娠期乳癌。在某些實施例中，癌症為三陰性乳癌。在某些實施例中，癌症為乳腺管原位癌。在某些實施例中，癌症為侵襲性乳腺管癌。在某些實施例中，癌症為乳房管狀癌。在某些實施例中，癌症為乳房髓性癌。在某些實施例中，癌症為乳房黏液性癌。在某些實施例中，癌症為乳房乳頭狀癌。在某些實施例中，癌症為乳房篩狀癌。在某些實施例中，癌症為侵襲性小葉癌。在某些實施例中，癌症為炎性乳癌。在某些實施例中，癌症為小葉原位癌。在某些實施例中，癌症為雄性乳癌。在某些實施例中，癌症為乳頭佩吉特氏病。在某些實施例中，癌症為乳房葉狀腫瘤。在某些實施例中，癌症為轉移性乳癌。
癌瘤之實例為神經內分泌癌、腎上腺皮質癌及胰島細胞癌。在某些實施例中，癌症為神經內分泌癌。在某些實施例中，癌症為腎上腺皮質癌。在某些實施例中，癌症為胰島細胞癌。
結腸直腸癌之實例為結腸癌及直腸癌。在某些實施例中，癌症為結腸癌。在某些實施例中，癌症為直腸癌。
肉瘤可選自由以下組成之群：卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、軟組織肉瘤、尤文氏家族(Ewing's family)腫瘤/肉瘤、橫紋肌肉瘤、腱鞘透明細胞肉瘤、中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤及子宮肉瘤。在某些實施例中，癌症可為卡堡氏肉瘤。在某些實施例中，癌症可為骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤。在某些實施例中，癌症可為軟組織肉瘤。在某些實施例中，癌症可為尤文氏家族腫瘤/肉瘤。在某些實施例中，癌症可為橫紋肌肉瘤。在某些實施例中，癌症可為腱鞘透明細胞肉瘤。在某些實施例中，癌症可為中心性軟骨肉瘤。在某些實施例中，癌症可為中心性及骨膜軟骨瘤。在某些實施例中，癌症可為纖維肉瘤。在某些實施例中，癌症可為子宮肉瘤。
生殖泌尿道癌之實例為睾丸癌、尿道癌、陰道癌、宮頸癌、陰莖癌及外陰癌。在某些實施例中，癌症可為睾丸癌。在某些實施例中，癌症可為尿道癌。在某些實施例中，癌症可為陰道癌。在某些實施例中，癌症可為宮頸癌。在某些實施例中，癌症可為陰莖癌。在某些實施例中，癌症可為陰道癌。
在某些實施例中，細胞增殖病症為神經膠母細胞瘤。尤其在腦瘤之情況下，腫瘤內投與具有繞過血腦屏障之優勢，且TKI結合物允許治療此等難以注射之腫瘤，該等腫瘤以其他方式無法足夠頻繁地注射對應的游離藥物分子。
在某些實施例中，細胞增殖病症為肺、肝或胰臟之不可手術或手術具有挑戰性的癌症。
在某些實施例中，經由組織內投與向患者投與TKI結合物，該組織內投與在某些實施例中為腫瘤內投與或投與至一或多種腫瘤相關引流淋巴結中。在某些實施例中，組織內投與為腫瘤內投與。在某些實施例中，組織內投與為投與至一或多種腫瘤相關引流淋巴結中。
在某些實施例中，腫瘤內投與為投與至實體腫瘤中。
在某些實施例中，用於腫瘤內投與之腫瘤或腫瘤相關引流淋巴結之腫瘤選自由以下組成之群：唇及口腔癌、口部癌、肝癌/肝細胞癌、原發性肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、皮膚癌、眼內黑素瘤、原發灶隱匿的轉移性鱗狀頸癌、兒童多發性內分泌瘤症候群、蕈樣黴菌病、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、腎上腺皮質癌、AIDS相關惡性疾病、肛門癌、膽管癌、膀胱癌、大腦及神經系統癌症、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、胃腸道類癌瘤、癌瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、妊娠期滋養細胞腫瘤、頭頸癌、下咽癌、胰島細胞癌(內分泌胰臟)、腎癌/腎細胞癌、喉癌、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮里症候群、小腸癌、生殖泌尿道癌、惡性胸腺瘤、甲狀腺癌、威爾姆斯氏腫瘤及膽管癌。此等類型之腫瘤及癌症之實例如本文中其他處所描述。
在某些實施例中，用於腫瘤內投與之腫瘤或腫瘤相關引流淋巴結之腫瘤為神經膠母細胞瘤。尤其在腦瘤之情況下，腫瘤內投與具有繞過血腦屏障之優勢，且本發明之TKI結合物允許治療此等難以注射之腫瘤，該等腫瘤以其他方式無法足夠頻率地注射對應的游離藥物分子。
在某些實施例中，用於腫瘤內投與之腫瘤或腫瘤相關引流淋巴結之腫瘤為肺、肝或胰臟之不可手術或手術具有挑戰性的癌症。材料及方法 化學物質
除非另外陳述，否則所有材料皆獲自商業供應商。胺基水凝膠
基於PEG之胺基水凝膠如WO2011/012715A1之實例3中所描述，使用不同交聯子及交聯度進行合成，得到不同程度之胺含量。所有交聯子皆係基於2 kDa PEG，且如WO2011/012715A1之實例2中所描述，使用己二酸(C6)、辛二酸(C8)或壬二酸(C9)進行合成。交聯子之選擇在括號內，且水凝膠之特徵在於其游離胺含量：HG-1 ：0.309 mmol/g，HG-2 ：0.300 mmol/g (C6)，HG-3 ：0.134 mmol/g (C6)；HG-4 ：0.668 mmol/g (C9)；HG-5 ：0.303 mmol/g (C6)；HG-6 ：0.668 mmol/g (C9)；HG-7 ：0.331 mmol/g (C6)；HG-8 ：0.686 mmol/g (C9)；HG-9 ：0.393 mmol/ g (C9)：HG-10 ：0.474 mmol/g (C8)
以下水凝膠藉由用如WO2011/042450A1之實例5中所述之離胺酸修飾胺水凝膠來製備，且特徵在於其游離胺含量：HG-11 ：0564 mmol/g (來自HG-5 )；HG-12 ：0.614 mmol/g (來自HG-7 )，HG-13 ：0.691 mmol/g (來自HG-9 )，HG-14 ：0.934 mmol/g (來自HG-10 )。HG-15 ：0.621 mmol/g (來自HG-7 )反應
反應用經無水溶劑(CH2 Cl2 、DMF、THF)進行，該等無水溶劑儲存在購自德國慕尼黑的西格瑪-奧德里奇化學公司(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Munich, Germany)之分子篩內。一般而言，反應在室溫下攪拌且藉由LCMS監測。固相合成
固相合成在具有玻璃料之注射器反應器中進行。使用標準Fmoc方案。使用含DIPEA之DCM將2-氯三苯甲基氯化物樹脂(100-200個篩孔)、1% DVB (Merck, Darmstadt, Germany)負載有第一胺基酸。Fmoc脫除保護基使用2:2:96哌啶/DBU/DMF進行。使下一胺基酸偶聯使用含PyBOP/DIPEA或HATU/DIPEA之DMF進行。自樹脂裂解由HFIP或TFA/TES/水/DCM 48:2:2:48實現。真空濃縮產物。RP-HPLC 純化
使用Waters XBridge BEH300 Prep C18 10 µm、150 × 30 mm管柱作為固定相，藉由Waters 600控制器及2487雙波長吸收偵測器(2487 Dual Absorbance Detector)或Agilent Infinity 1260製備型系統來進行製備型RP-HPLC純化。在215 nm、320 nm或360 nm下偵測產物。使用溶劑系統A (含有0.1% TFA v/v之水)及溶劑系統B (含有0.1% TFA v/v之乙腈)的線性梯度。
若未另外陳述，則將含有HPLC溶離份之產物彙集及凍乾。急驟層析
使用Biotage KP-Sil二氧化矽濾筒，在來自Biotage AB, Sweden的Isolera One系統或Isolera Four系統上進行急驟層析純化。在254 nm、280 nm或360 nm下偵測產物。RP-LPLC 純化
使用Biotage SNAP C18濾筒，在來自Biotage AB, Sweden的Isolera One系統或Isolera Four系統上進行低壓力RP層析。在215 nm及360 nm下偵測產物。使用溶劑系統A (含有0.1% TFA v/v之水)及溶劑系統B (含有0.1% TFA v/v之乙腈)的線性梯度。若未另外陳述，則將含有溶離份之產物彙集及凍乾。UPLC-MS 分析
在與Waters Micromass ZQ耦接或與Agilent Single Quad MS系統耦接的配備有Waters BEH300 C18管柱(2.1 × 50 mm，1.7 µm粒度或2.1 × 100 mm，1.7 µm粒度)之Waters Acquity系統或Agilent 1290 Infinity II上進行分析型超效能LC (UPLC)-MS；溶劑A：含有0.04% TFA (v/v)之水，溶劑B：含有0.05% TFA (v/v)之乙腈。自水凝膠進行藥物部分含量測定
水凝膠之藥物部分含量藉由基本培育及LCMS定量(基於UV)之後藥物之總釋放來測定。實例 1
Figure 02_image317
將水凝膠HG-1 (1.13 g，0.350 mmol)分離於兩個20 mL注射器之間，該兩個注射器各自配備有PE玻璃料，且各自用DIPEA於無水DMF中之1% (v/v)溶液洗滌3次。向各注射器中引入乙酸酐(0.33 mL；3.51 mmol；20.0 eq.)及DIPEA (0.61 mL；3.51 mmol；20.00 eq.)於無水DMF (6.81 mL)中之溶液。注射器用無菌蓋封閉，且在室溫下以1000 rpm振盪1.5小時。排出溶劑，且將各注射器用無水DMF洗滌10次且用乙醇洗滌10次。真空乾燥所得水凝膠。
在無菌條件下，將經乾燥之水凝膠(1.09 g；1.00 eq.)轉移至50 ml Falcon試管中。向此試管中添加pH 5.5的20 mM丁二酸鈉水溶液、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑(14 mL)，且將Falcon試管在振盪器上攪動30分鐘，直至形成均質懸浮液。獲得水凝膠1 於pH 5.5緩衝劑中之7% w/w懸浮液。實例 2
Figure 02_image319
將氯甲酸4-硝基苯酯(188 mg，0.93 mmol)溶解於THF (8 mL)中。將此溶液添加至阿西替尼(100 mg，0.26 mmol)中，且將反應物在攪拌下在80℃下加熱7小時(黃色懸浮液)。使反應懸浮液在室溫下靜置隔夜。將懸浮液離心，移除上清液，且用乙酸乙酯洗滌(2次6 ml)沈澱物。高真空乾燥沈澱物。 產量：         139 mg (92%，HCl鹽) MS：          m/z 552.11 = [M+H]+ ，(計算值= 552.14)。實例 3
Figure 02_image321
將6-側氧基-庚酸甲酯(2 g，12.64 mmol)溶解於甲醇(13 mL)及乙酸銨(9.75 g，126.43 mmol)中，且在攪拌下添加氰基硼氫化鈉(1.19 g，18.96 mmol)。所得懸浮液變為溶液，且繼續攪拌隔夜。用水(70 ml)稀釋混合物且添加乙酸乙酯(80 ml)。用25 ml 4 M NaOH將水相之pH調整至大約pH 11。再用70 ml乙酸乙酯萃取水相3次。將經合併之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。將來自第一步驟之粗產物溶解於DMF (20 mL)中，且在攪拌下添加N -Boc-N -乙基甘胺酸(2.55 g，12.56 mmol)、PyBOP (7.19 g，13.82 mmol)及DIPEA (6.56 mL，37.68 mmol)。1小時之後，將反應物用60 ml乙酸乙酯稀釋，且用0.1 M HCl (3次80 ml)、0.5 M NaOH (3次50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。使用急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。將來自前一步驟之產物溶解於THF (10 mL)中，且將LiOH (0.46 g，19.21 mmol)溶解於水(4 mL)中。將溶液合併且劇烈攪拌。3小時之後，用80 ml乙酸乙酯稀釋反應物，添加60 ml 1 M HCl。水相之pH低於2。收集有機相，且用乙酸乙酯(2次50 ml)萃取水相。將經合併之有機溶液乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中，且在劇烈攪拌下在敞口燒瓶中添加TFA (5 mL)。30分鐘之後，將反應物真空濃縮且與5 ml DCM一起共蒸發一次。將粗產物溶解於水(40 ml)中且凍乾。 產量：         2.54 g (59%，TFA鹽) MS：          m/z 230.94 = [M+H]+ ，(計算值= 231.17)。實例 4
Figure 02_image323
遵循使用Fmoc-Ahx-OH及Boc-N -乙基甘胺酸作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成4 。在自樹脂裂解時，同時使用TFA裂解混合液移除BOC保護基。
真空濃縮裂解溶液，且使殘餘物溶解於乙腈/水中且凍乾。 產量：         1.01 g (定量，TFA鹽) MS：          m/z 216.92= [M+H]+ ，(計算值= 217.16)。實例 5
Figure 02_image325
向反-4-羥基環己酸(61 mg，0.43 mmol)於DCM (0.8 ml)中之懸浮液中添加HOBt (63 mg，0.47 mmol)，隨後添加DIC (73 µL，0.47 mmol)。向懸浮液中添加含DMF (0.2 ml)。H-β-Ala-OtBu鹽酸鹽(86 mg，0.47 mmol)之DCM (0.2 ml)。4.5小時之後添加DIPEA (60 µl)。5小時之後，將反應物用DCM (大約10 mL)稀釋且過濾。濾液用0.1 M HCl水溶液，隨後用鹽水洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由RP-HPLC純化產物。
將前一步驟之產物(57.00 mg，0.21 mmol)溶解於DCM (2.5 mL)中，且添加DMAP (26 mg，0.21 mmol)。添加含氯甲酸4-硝基苯酯(85 mg，0.42 mmol)之DCM (0.5 mL)及DIPEA (110 µL，0.63 mmol)。1小時之後，添加0.1 M HCl水溶液(15 mL)，且用乙酸乙酯(30 mL)稀釋混合物。用0.1 M HCl水溶液(2次10 mL)洗滌有機相。用乙酸乙酯(3次10 mL)再萃取水相。將有機相合併，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。 產量：         119 mg (65%) MS：          m/z 437.21 = [M+H]+ ，(計算值= 437.19)。實例 6 6a 及 6b 之合成
Figure 02_image327
將4 (689 mg，2.09 mmol)溶解於4 mL DMF中，且添加DIPEA (0.9 mL，5.2 mmol)。添加2 (0.61 g，0.98 mmol)於DMF (8.2 mL)中之懸浮液。30分鐘之後，將反應物添加至2.6 mL 4 N HCl於二噁烷及237 mL乙酸乙酯中之溶液中。使沈澱物離心，傾析上清液，且用180 ml乙酸乙酯洗滌殘餘物一次。藉由RP-LPLC純化殘餘物，獲得6a 。 產量：         0.34 g (46%，TFA鹽) MS：          m/z 629.34 = [M+H]+ ，(計算值= 629.26)。
將6a (0.34 gg；0.45 mmol)溶解於DMF (6.76 mL)中，且添加雙(五氟苯基)碳酸酯(0.21 mg，0.54 mmol)。添加DIPEA (0.48 mL，2.73 mmol)。45分鐘之後，添加乙酸(0.48 ml)，且藉由RP-LPLC純化產物，獲得6b 。 產量：         0.40 g (98%，TFA鹽) MS：          m/z 795.39 = [M+H]+ ，(計算值= 795.24)。6c 之合成
Figure 02_image329
將2 (8.50 mL，0.13 mol/L；1.04 mmol)於DMF中之懸浮液添加至3 (0.72 g，2.08 mmol)中，且添加DIPEA (0.91 mL，5.21 mmol)。45分鐘之後，將反應物添加至2.6 mL 4 N HCl於二噁烷及160 mL乙酸乙酯中之溶液中。將沈澱物離心，傾析上清液，且藉由RP-LPLC純化殘餘物。將來自前一步驟之產物(0.42 g，0.55 mmol)溶解於DMF (8.40 mL)中，且添加雙(五氟苯基)碳酸酯(0.27 mg，0.67 mmol)。添加DIPEA (0.58 mL，3.33 mmol)。1小時之後，添加乙酸(0.48 ml)，且藉由RP-LPLC純化產物。 產量：         0.27 g (29%，TFA鹽) MS：          m/z 809.36 = [M+H]+ ，(計算值= 809.26)。6d 之合成
Figure 02_image331
將5 (49 mg，0.11 mmol)於THF (1.60 mL)中之溶液添加至阿西替尼(22 mg，56 µmol)中。添加DIPEA (49 µL，0.28 mmol)。將反應物加熱至60℃維持6小時，且在室溫下攪拌隔夜。添加DMF (0.5 ml)。懸浮液變為溶液。在60℃下再次加熱。將反應物加熱至60℃維持6.5小時，且在室溫下攪拌3天。添加DMAP (＞ 1 eq)，且將反應物在室溫下攪拌1天。添加TFA (25 µl)，且藉由RP-HPLC純化產物。將來自前一步驟之產物(16 mg，20 µmol)溶解於DCM (1 mL)及TFA (1 ml)之混合物中。2小時之後，真空移除揮發物，且將殘餘物溶解於3 ml乙腈/水/TFA 1:1:0.002中且凍乾。將來自前一步驟之產物(15 mg，20 µmol)溶解於DMF (0.29 mL)中，且添加雙(五氟苯基)碳酸酯(9.4 mg，24 µmol)。添加DIPEA (21 µL；0.12 mmol)。1.5小時之後，添加TFA (10 µl)，且藉由RP-HPLC純化反應物。 產量：         13 mg (25%，TFA鹽) MS：          m/z 794.25 = [M+H]+ ，(計算值= 794.21)。實例 7 7a-c 之合成
Figure 02_image333
在含有PE玻璃料之注射器反應器中使水凝膠在含1% DIPEA之DMF中溶脹。將注射器反應器填充3次，振盪1分鐘，且排乾。將6 溶解於DMF中，且添加DIPEA。將溶液引入含有水凝膠之注射器中。在室溫下振盪注射器長於16小時。將注射器排乾，且用DMF、水及pH 5.5的20 mM丁二酸鈉水溶液、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑洗滌水凝膠若干次，且獲得含水凝膠懸浮液之緩衝劑。7a ：材料：HG-2 ：0.82 g，DIPEA：0.21 ml，6b ：0.40 g 得到：懸浮液，7.55 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中7b ：材料：HG-3 ：30 mg，DIPEA：3.5 µl，6c ：6.7 mg， 得到：懸浮液，2.93 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中7c ：材料：HG-3 ：30 mg，DIPEA：3.5 µl，16 µmol，6d ：13 mg 得到：懸浮液，3.65 mg/ ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中實例 8 8a 及 8b 之合成
Figure 02_image335
在無菌條件下，將經調配之醯基化水凝膠1 及負載阿西替尼之水凝膠7a 在Falcon試管中合併，且渦旋混合物，得到在pH 5.5 20 mM丁二酸鈉、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑中調配之均質化水凝膠。8a ： 材料：1 ：4.365 mL，7a ：0.485 mL 得到：懸浮液，0.925 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中8b ： 材料：1 ：3.235 mL，7a ：1.615 mL 得到：懸浮液，2.72 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中實例 9 活體外釋放動力學
於水性緩衝劑(pH 7.4 48 mM磷酸鈉、0.1% Pluronic F68、20%乙腈)中在pH 7.4及37℃下監測來自結合物7a-c 之可逆鍵之裂解速率。上清液中所釋放之阿西替尼之增量藉由LCMS (UV偵測)測定，且用作曲線擬合軟體之輸入，以獲得釋放之初始半衰期。化合物 t1/2 (pH 7.4) 所釋放之產物 7a 5.4 d             阿西替尼7b 17.4 d            阿西替尼7c 62 d              阿西替尼實例 10 與 抗 PD1 之活體內抗腫瘤功效及組合功效活性
在腫瘤接種當天，在6-8週齡之雌性C57BL/6小鼠中進行研究。將1 × 106 個MC-38腫瘤細胞植入小鼠之左側腹及右側腹中。當右側腹腫瘤生長至約104 mm3 之平均腫瘤體積時，將小鼠隨機分為治療組。如下表中所示按組治療動物。對於接受瘤內注射之動物，選擇右側腫瘤以進行治療。
組 治療 劑量 給藥溶液 (mg/mL) 暴露途徑 體積，劑量 頻率
1 媒劑(0.5% 羧甲基纖維素) --- --- 經口 100 μL 每天兩次
2 阿西替尼 25 mg/kg 5.0 經口 100 uL 每天兩次
3 1 --- --- IT 50 μL 第0天一次
大鼠IgG2a 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
4 1 ---    IT 50 μL 第0天一次
抗PD1 (RMP1-14) 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
5 7a 378 μg eq.阿西替尼 378  μg IT 50 μL 第0天一次
大鼠IgG2a 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
6 7a 378 μg eq.阿西替尼 378  μg IT 50 μL 第0天一次
抗PD1 (RMP1-14) 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
7 8a 136 μg eq阿西替尼 136  μg IT 50 μL 第0天一次
大鼠IgG2a 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
8 8b 47 μg eq.阿西替尼 47  μg IT 50 μL 第0天一次
大鼠IgG2a 10 mg/kg 2.0 IP 100 μL 每週一及週五，持續2週
*經口=經口管飼，IT =瘤內注射，IP =腹膜內注射 **對於經口給藥之阿西替尼，將阿西替尼懸浮於0.5%羧甲基纖維素中。 ***水凝膠以pH 5.5 20 mM丁二酸鈉、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑中之懸浮液形式投與。 ****D0 =將小鼠隨機分為治療組時的天數
在治療開始之後，藉由根據用測徑規量測之腫瘤大小量測值判定各個時間點處之腫瘤體積來評定抗腫瘤功效。根據下式計算腫瘤體積： 腫瘤體積= (L × W²) * 0.5 其中L為腫瘤之長度且W為寬度(均以mm為單位)。 結果: 右側腹腫瘤之絕對腫瘤體積(mm3 )
      治療後天數
組    0 3 5 7 10 12
媒劑 平均值(mm3 ) 104.12 335.30 524.19 699.70 1108.34 1508.65
SEM (mm3 ) 3.86 41.30 48.54 63.79 93.66 151.35
n 8 8 8 8 8 8
阿西替尼 平均值(mm3 ) 104.22 304.55 419.99 543.06 763.99 994.16†
SEM (mm3 ) 3.76 26.75 38.95 57.70 85.96 96.75
n 8 8 8 8 8 8
1 + rIgG2a 平均值(mm3 ) 104.28 315.83 495.70 731.61 1127.21 1606.63††
SEM (mm3 ) 3.69 42.49 70.13 115.39 214.36 267.56
n 8 8 8 8 8 8
1 +抗PD1 平均值(mm3 ) 104.28 283.62 459.16 667.35 973.48 1200.68‡
SEM (mm3 ) 3.63 16.98 25.03 56.27 96.03 127.10
n 8 8 8 8 8 8
7a +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 104.29 218.73 348.18 471.03 632.50†,‡ 842.49†,‡,‡‡
SEM (mm3 ) 3.65 28.56 47.53 45.60 66.22 96.64
n 8 8 8 8 8 8
7a +抗PD1 平均值(mm3 ) 104.26 304.29 422.70 539.59 661.11†,‡ 833.24†,‡,‡‡
SEM (mm3 ) 3.63 29.36 41.25 64.38 84.86 120.24
n 8 8 8 8 8 8
8a +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 104.19 246.70 402.30 561.01 813.64 1204.69‡
SEM (mm3 ) 3.62 17.54 19.44 45.03 77.26 133.04
n 8 8 8 8 8 8
8b +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 104.30 351.52 455.93 573.02 929.74 1313.79
SEM (mm3 ) 3.66 73.88 90.09 110.03 176.42 230.74
n 8 8 8 8 8 7
SEM =平均值之標準誤差，n =樣品大小；†p＜0.02對比媒劑，‡p＜0.05對比1 + rIgG2a，††p＜0.0001對比阿西替尼，‡‡p＜0.02對比8b +大鼠IgG2a。藉由雙向ANOVA判定顯著性，隨後使用杜凱氏真實顯著性差異(Tukey's Honest Significant Difference；HSD)事後檢驗進行多重比較。此等資料指示在研究過程中，與用1 + rIgG2a治療之對照動物相比，用7a +大鼠IgG2a或7a +抗PD1進行治療之動物產生腫瘤生長抑制。 左側腹腫瘤之絕對腫瘤體積(mm3 )
      治療後天數
組    0 3 5 7 10 12
媒劑 平均值(mm3 ) 112.31 362.33 505.16 729.37 1063.48 1487.75
SEM (mm3 ) 2.88 49.51 44.14 65.12 96.45 154.68
n 8 8 8 8 8 8
阿西替尼 平均值(mm3 ) 112.18 321.44 432.85 601.11 741.81† 967.56†,††
SEM (mm3 ) 4.70 34.00 49.77 66.32 87.30 109.58
n 8 8 8 8 8 8
1 + rIgG2a 平均值(mm3 ) 121.14 327.39 504.59 781.75 1271.27 1747.38
SEM (mm3 ) 2.34 41.86 32.87 52.79 81.19 128.25
n 8 8 8 8 8 8
1 +抗PD1 平均值(mm3 ) 109.55 309.76 446.38 630.89 921.18 1434.99‡‡
SEM (mm3 ) 1.68 30.85 46.83 59.36 109.07 145.90
n 8 8 8 8 8 8
7a +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 103.38 347.57 544.40 724.09 985.40 1376.25‡‡
SEM (mm3 ) 3.94 45.46 64.97 70.66 71.66 129.56
n 8 8 8 8 8 8
7a +抗PD1 平均值(mm3 ) 109.74 275.82 398.52 534.67 695.94†,‡ 913.27†,††,‡,*,**,***
SEM (mm3 ) 4.46 29.51 42.82 63.15 77.53 133.71
n 8 8 8 8 8 8
8a +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 103.86 243.52 452.20 730.36 1072.16 1669.22‡‡
SEM (mm3 ) 3.29 22.45 58.76 127.57 209.95 316.35
n 8 8 8 8 8 8
8b +大鼠IgG2a 平均值(mm3 ) 113.80 340.55 556.26 757.01 1138.57 1555.92‡‡
SEM (mm3 ) 5.19 26.46 62.39 91.22 162.54 176.04
n 8 8 8 8 8 7
SEM =平均值之標準誤差，n =樣品大小；†p＜0.003對比1 + rIgG2a，‡p＜0.03對比8b +大鼠IgG2a，††p＜0.0001對比媒劑，‡‡p＜0.05對比阿西替尼，*p＜0.003對比1 +抗PD1，**p＜0.02對比7a +大鼠IgG2a，***p ＜ 0.0002對比8a +大鼠IgG2a。藉由雙向ANOVA判定顯著性，隨後使用杜凱氏真實顯著性差異(HSD)事後檢驗進行多重比較。此等資料指示在研究過程中，與用1 + rIgG2a治療之對照動物相比，在未注射7a 之腫瘤中，用7a +抗PD1進行治療之動物產生顯著腫瘤生長抑制，早於用1 +抗PD1治療之小鼠。實例 11 9a 、 9b 及 9c 之合成
如實例8中所述，醯基化水凝膠1 及負載阿西替尼之水凝膠7a 以適當比率合併，從而產生具有以下阿西替尼含量之水凝膠懸浮液：9a ：懸浮液，7.38 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中9b ：懸浮液，0.76 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中9c ：懸浮液，2.46 mg/ml阿西替尼於水凝膠懸浮液中實例 12 血漿及腫瘤阿西替尼濃度之活體內 PK 研究
在腫瘤接種當天，在6-8週齡之雌性C57BL/6小鼠中進行研究。將1 × 106 個MC-38/C11G腫瘤細胞植入小鼠之右側腹中。當腫瘤生長至約94 mm3 之平均腫瘤體積時，將小鼠隨機分為治療組(第0天)。在隨機分組之後，動物接受呈50 µL之注射體積之單次瘤內劑量形式的水凝膠1 或水凝膠9c 之單次瘤內注射，或與以100 µl劑量體積中3 mg/kg懸浮於0.5%羧甲基纖維素中的經口投與之阿西替尼一起，一天兩次，持續14天。水凝膠以pH 5.5 20 mM丁二酸鈉、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑中之懸浮液形式投與。
在治療開始之後，藉由根據用測徑規量測之腫瘤大小量測值判定各個時間點處之腫瘤體積來評定抗腫瘤功效。根據下式計算腫瘤體積： 腫瘤體積= (L × W²) × 0.5 其中L為腫瘤之長度且W為寬度(均以mm為單位)。
治療後0.5、1、4、12及24小時之後，處死來自水凝膠9c 及阿西替尼治療組之4隻小鼠，且收集末梢血於EDTA中。血液抽出之後製備血漿。治療後72小時之後，處死來自水凝膠9c 治療組之4隻小鼠，且將腫瘤切除且速凍。在藉由LCMS/MS進行阿西替尼濃度測定之前，血漿樣品藉由固相萃取經歷進一步處理。
所有溶劑(UPLC級)以及甲酸(ULC/MS品質)係購自Biosolve BV, Valkenswaard, The Netherlands。經由藉由質譜分析進行液相層析分離及偵測(LCMS)的固相萃取之後測定血漿中之阿西替尼濃度。使用[13 C，D3 ]-阿西替尼作為內標物。LCMS分析藉由使用Agilent Infinity超高效液相層析(UHPLC)系統耦接至AbSciex 6500+ QTrap三極四極子質譜儀(QQQ)，經由ESI探針進行。層析在C18分析型UHPLC管柱(YMC-Triart，2.1 × 50 mm，1.9 µm顆粒)上進行。含有0.1%甲酸(v/v)之水用作移動相A，且具有0.1%甲酸之乙腈用作移動相B。梯度系統在2.7分鐘內包含15% B至30% B之線性增加。以多反應監測(MRM)模式在阿西替尼及內標物([13 C，D3 ]-阿西替尼)之選定轉變之情況下進行質量分析。阿西替尼在空白血漿中之校準標準物如下製備：均質化解凍的Li-肝素C57BL/6小鼠血漿(Biotrend, Köln, Germany)。將阿西替尼調配物以介於5,000 pg/mL與50 pg/mL之濃度外加至空白血漿中。此等溶液用於產生校準曲線。對校準曲線進行1/x2 加權。為了進行品質控制，相應地製備三種品質控制樣品，其含量為4,000 pg/mL (高QC)、400 pg/mL (中等QC)及90 pg/mL (低QC)。為了進行樣品製備，25 µL樣品外加175 µL含內標物溶液之2.25% H3 PO4 (由85% H3 PO4 製備，ACS品質，Merck KGaA, Darmstadt, Germany)。固相萃取利用標準程序及甲醇/乙腈/水/甲酸(v/v/v/v 24.5/24.5/50/1)之溶離混合物在96孔HLB µ-溶離盤(Waters Corporation, Milford, MA, USA, 186001828BA)中進行。將3 µL注射至LCMS系統中。
將切除之腫瘤樣品(重量介於150與500 mg之間)解凍，且轉移至含有用於細胞溶解之珠粒之均質機試管(MP Biomedicals, Eschwege, Germany，溶解基質D，訂單編號：6913-100)中。將500 µL NMP、224 µL含氘化內標物之NMP及300 µL含KOH (90%，德國慕尼黑的西格瑪-奧德里奇化學公司)之水(1/1，m/m)添加至腫瘤中，且用FastPrep-24 5G均質機(MP Biomedicals, Eschwege, Germany)溶解細胞(以6 m/s之速度進行3次，持續40秒)。所得混合物在50℃及1,800 rpm下進一步培育2小時。培育之後，添加300 µL甲酸，且將溶解之樣品渦旋，離心且在血漿中以1:10,000稀釋。經稀釋之樣品使用用於樣品製備之固相萃取法(參見上文)在選定MRM轉變之情況下經由LCMS/MS法定量。使用稀釋因數及所測定腫瘤重量反演計算阿西替尼在腫瘤樣品中之量。 結果： 絕對腫瘤體積(mm3 )
      治療後天數
組    0 4 7 11 14
1 平均值(mm3 ) 95.772 318.024 539.657 1045.452 2623.041
SEM (mm3 ) 7.906 40.431 65.598 157.601 401.580
n 10 10 10 10 10
阿西替尼 平均值(mm3 ) 93.862 243.647 418.787 710.390 977.619*
SEM (mm3 ) 6.789 21.056 43.028 99.336 100.520
n 10 10 10 9 9
9c 平均值(mm3 ) 95.409 251.745 427.795 656.775 1276.250*
SEM (mm3 ) 3.231 25.014 48.843 66.012 139.650
n 36 12 8 4 4
SEM = 平均值之標準誤差，n =樣品大小；*p＜0.05對比水凝膠1 。藉由單向ANOVA判定顯著性，隨後使用杜凱氏事後檢驗進行多重比較。此等資料展示，在治療開始後14天時，與第1 組治療之動物相比，阿西替尼及水凝膠9c 治療組展示顯著抗腫瘤活性。在阿西替尼與水凝膠9c 治療組之間觀測到之抗腫瘤活性彼此無顯著不同。 血漿樣品中之阿西替尼濃度
時間(h)
治療 0.5 1 4 12 24
9c 3.23 4.12 2.34 2.98 2.19
阿西替尼 101 76.8 - 0.797 -
資料表示為每個時間點及每組的以ng/mL為單位的所測定之平均阿西替尼濃度(水凝膠9c 治療組之n = 4，且阿西替尼治療組之n = 3)；方法LLOQ為50.0 pg/mL；「-」表示未取樣。呈斜體字之值表示在研究過程中，在各別治療組中之血漿中所量測之最大阿西替尼濃度。特定言之，該瘤內注射之後24小時內水凝膠9c 治療組中之阿西替尼濃度產生阿西替尼之最大全身濃度，該最大全身濃度比起全身投與之後24小時內阿西替尼治療組之最大全身阿西替尼濃度小於50%。 總腫瘤藥物含量
一給藥之後腫瘤樣品中之阿西替尼的標稱量為123 µg。給藥之後72小時腫瘤樣品中之阿西替尼的平均測定量為66.3 ± 23.2 µg (N=4)。因此，給藥之後72小時，注射量之至少25%仍存在於所注射腫瘤組織中。實例 13 活體內異種移植抗腫瘤功效及腫瘤血管密度評定
在腫瘤接種當天，在6-8週齡之雌性Balb/c裸小鼠中進行研究。將5 × 106 個MIA-PaCa-2腫瘤細胞植入小鼠之右側腹中。當腫瘤生長至約91 mm3 之平均腫瘤體積時，將小鼠隨機分為治療組(第0天)。在隨機分組之後，動物接受呈50 µL之注射體積之單次瘤內劑量形式的1 、9a 或9b 之單次瘤內注射。水凝膠以pH 5.5 20 mM丁二酸鈉、77 g/l二水合海藻糖、0.2% Pluronic F-68緩衝劑中之懸浮液形式投與。治療後3、7及14天之後，處死來自各治療組之3隻小鼠，且將其腫瘤搜集且置放於10% NBF中，且在室溫下固定24小時，隨後轉移至用於脫水之真空組織處理器(HistoCore PEARL, Leica)中，且使用組織嵌入中心(EG1150, Leica)嵌入FFPE塊中。將該等塊在4um (RM2235, Leica)上進行切片。所得切片用於IHC分析。IHC染色在Leica Bond RX自動染色儀上進行。切片在100℃下用EDTA溶液(pH 9.0) (Bond™ Epitope Retrieval Solution 2, Leica)預處理20分鐘之後用Peroxide Block (Leica)阻斷，隨後在室溫下與兔抗人類CD31 (1:200，Abcam，ab28364)一起培育1小時。此之後為二級抗體(Bond Polymer Refine Detection, Leica) 20分鐘。顏色用DAB溶液(Leica)顯色。切片用蘇木精(hematoxylin)複染。用NanoZoomer-HT 2.0影像系統掃描所有經染色切片，且用HALOTM (version 3.0.311.363)平台分析整個載片影像。排除壞死區域。藉由模組Indica Labs-Object Colocalization v1.3分析血管密度。 絕對腫瘤體積(mm3 )
      治療後天數
組    0 3 7 10 14
1    平均值(mm3 ) 91.033 180.499 322.505 620.297 848.223
SEM (mm3 ) 4.673 14.290 48.233 94.484 183.341
n 9 9 6 3 3
9a    平均值(mm3 ) 91.190 129.422* 180.297 340.033 431.853
SEM (mm3 ) 5.422 8.686 38.714 163.662 241.120
n 9 9 6 3 3
9b 平均值(mm3 ) 91.012 146.969 263.207 348.097 471.920
SEM (mm3 ) 4.825 6.189 27.199 40.648 74.720
n 9 9 6 3 3
SEM = 平均值之標準誤差，n =樣品大小；*p＜0.05對比1 。藉由單向ANOVA判定顯著性，隨後使用杜凱氏事後檢驗進行多重比較。此等資料展示，在治療開始後3天時，與第1 組治療之動物相比，9a 治療之動物展示顯著抗腫瘤活性。 血管密度(計數/平方毫米)
      治療後天數
組    3 7 14
1    平均值(計數/平方毫米) 143.630 96.253 81.427
SEM (mm3 ) 6.509 4.031 4.260
N 3 3 3
1 之變化倍數 1 1 1
9a    平均值(計數/平方毫米) 60.793* 80.653 53.735*
SEM (mm3 ) 16.806 39.656 0.705
N 3 3 2
1 之變化倍數 -2.36 -1.19 -1.52
9b 平均值(計數/平方毫米) 100.187 79.533 76.910
SEM (mm3 ) 19.907 6.095 6.167
N         
1 之變化倍數 -1.43 -1.21 -1.06
SEM = 平均值之標準誤差，N =樣品大小；*p＜0.05對比1 。藉由單向ANOVA判定顯著性，隨後使用杜凱氏事後檢驗進行多重比較。此等資料展示，在研究過程期間，與第1 組治療之動物相比，9a 治療之動物展示顯著抗血管生成活性。實例 14 化合物10a 之合成
Figure 02_image337
將Boc-Sar-OH (99 mg，0.52 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。在攪拌下添加L-纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽(111 mg，0.53 mmol)、EDC HCl (109 mg，0.57 mmol)及DIPEA (276 µL，1.59 mmol)。3小時之後，將反應物用30 mL DCM稀釋，且用30 mL 0.1 N HCl洗滌3次，用飽和NaHCO3洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由RP-HPLC純化產物。將產物溶解於0.5 ml DCM中。在攪拌下在敞口燒瓶中添加0.5 ml TFA。5小時之後，在氮氣流中濃縮反應物，且產物與DCM一起共蒸發3次。 產量：         44 mg (28%，TFA鹽) MS：          m/z 188.88 = [M+H]+ ，(計算值= 189.13)。實例 15 ： 化合物10b 之合成
Figure 02_image339
將N -Boc-N -乙基甘胺酸(100 mg，0.49 mmol)及HOBt (66 mg，0.49 mmol)懸浮於DCM (1 mL)中。添加H-β-Ala-OtBu鹽酸鹽(107 mg，0.59 mmol)，且獲得溶液。添加EDC HCl (99 mg，0.52 mmol)，且攪拌反應物1.5小時。真空移除揮發物，且藉由RP-HPLC純化產物。將產物溶解於0.5 mL DCM中。在攪拌下在敞口燒瓶中添加0.5 mL TFA。30分鐘之後，真空濃縮反應物，且產物與DCM一起共蒸發2次。將殘餘物溶解於乙腈/水1:1 (2 mL)中，且凍乾。 產量：         125 mg (88%，TFA鹽) MS：          m/z 174.98 = [M+H]+ ，(計算值= 175.11)。實例 16 ： 化合物10c 之合成
Figure 02_image341
將Boc-Sar-OH (103 mg，0.54 mmol)溶解於DCM (1 mL)中。添加第三丁基-(3S)-3-胺基丁酸酯(84 mg，0.53 mmol)、EDC HCl (113 mg，0.59 mmol)及DIPEA (0.28 mL，1.58 mmol)。3小時之後，反應混合物用30 mL DCM稀釋，且用30 mL 0.1 N HCl洗滌3次，用飽和NaHCO3 洗滌2次，且用鹽水洗滌一次。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由RP-HPLC純化產物。將產物溶解於0.5 mL DCM中。在攪拌下在敞口燒瓶中添加0.5 ml TFA。3小時之後，真空濃縮反應物，且產物與DCM (5 mL)一起共蒸發3次。 產量：         73 mg (47%) MS：          m/z 437.21 = [M+H]+ ，(計算值= 437.19)。實例 17 ： 化合物11a 之合成
Figure 02_image343
將10b (29 mg，82 µmol)溶解於100 µL DMF中，且添加DIPEA (48 µL，0.27 mmol)。添加3 (40 mg，68 µmol) (0.79 mL於DMF中)之懸浮液。3.5小時之後，添加含10b (14 mg，41 µmol)之50 µL DMF。4.75小時之後，添加TFA (21 µL)，且藉由RP-HPLC純化反應物。 產量：         22 mg (45%，TFA鹽) MS：          m/z 350.06 = [M+H]+ ，(計算值= 350.10)。實例 18 ： 化合物11b 之合成
Figure 02_image345
將10c (28 mg，88 µmol)溶解於100 µL DMF中，且添加DIPEA (38 µL，0.22 mmol)。添加2 (26 mg，44 µmol) (508 µL於DMF中)之懸浮液。30分鐘之後，添加TFA (6.7 µL)，且藉由RP-HPLC純化產物。 產量：         31 mg (定量，TFA鹽) MS：          m/z 587.16 = [M+H]+ ，(計算值= 587.21)。實例 19 ： 化合物11c 之合成
Figure 02_image347
將10a (22 mg，68 µmol)溶解於100 µL DMF中，且添加DIPEA (30 µL，0.17 mmol)。添加2 (20 mg，34 µmol) (393 µL於DMF中)之懸浮液。1小時之後，添加TFA (5.2 µl)，且藉由RP-HPLC純化產物。 產量：         26 mg (定量，TFA鹽) MS：          m/z 601.10 = [M+H]+ ，(計算值= 601.23)。實例 20 ： 化合物12a-d 之合成
Figure 02_image349
在室溫下攪拌甲氧基聚乙二醇胺-5 kDa PEG、PyBOP、DIPEA及選自6a 或11a-c 之酸。反應完成之後，添加乙酸，且藉由RP-HPLC純化產物。12a ：PEG：33 mg，6.0 µmol，PyBOP：3.6 mg，6.9 µmol，DIPEA：3.1 µl，18 µmol，11a ：4.2 mg，6 µmol，產量：21 mg (58%，TFA鹽)。12b ：PEG：21 mg，3.8 µmol，PyBOP：3.5 mg，6.7 µmol，DIPEA：1.9 µl，11 µmol，11b ：2.6 mg，3.7 µmol，產量：18 mg (77%，TFA鹽)。12c ：PEG：47 mg，8.5 µmol，PyBOP：4.9 mg，9.4 µmol，DIPEA：4.4 µl，25 µmol，11 c ：6 mg，8.4 µmol，產量：31 mg (60%，TFA鹽)。12d ：PEG：31 mg，5.6 µmol，PyBOP：3.5 mg，6.8 µmol，DIPEA：2.8 µL，16 µmol，6a ：4 mg，5.4 µmol，產量：34 mg (定量，TFA鹽)。實例 21 ：化合物13a 之合成
Figure 02_image351
將6-側氧基-庚酸甲酯(2 g，12.6 mmol)溶解於甲醇(13 mL)及乙酸銨(9.75 g，126 mmol)中，且在攪拌下添加氰基硼氫化鈉(1.19 g，19.0 mmol)。所得懸浮液變為溶液，且繼續攪拌隔夜。用水(70 mL)稀釋混合物且添加乙酸乙酯(80 mL)。用25 mL 4 M NaOH將水相之pH調整至大約pH 11。用乙酸乙酯(三次70 mL)萃取水相。經合併之有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮，得到黃色油狀物(1.83 g)。將來自第一步驟之一部分原油(200 mg)溶解於DMF (2 mL)中，且在攪拌下添加N -Boc-Sar-OH (238 mg，1.26 mmol)、PyBOP (719 mg，1.38 mmol)及DIPEA (656 µL，3.77 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。混合物用25 mL乙酸乙酯稀釋，且用0.1 N HCl (3次15 mL)、0.5 M NaOH (3次15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。使用急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。將產物(235 mg)溶解於THF (1 mL)中，且將LiOH (51 mg，2.13 mmol)溶解於水(0.4 mL)中。將溶液合併且在室溫下劇烈攪拌。5小時之後，用80 mL乙酸乙酯稀釋混合物，且添加60 mL 1 N HCl。水相之pH低於2。收集有機相，且用乙酸乙酯(三次20 mL)萃取水相。將經合併之有機物乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1.0 mL)中，且在劇烈攪拌下在敞口燒瓶中添加TFA (0.5 mL)。75分鐘之後，將反應物真空濃縮且與5 mL DCM一起共蒸發一次。將粗產物溶解於1:2乙腈/H2 O + 0.1% TFA (20 mL)中且凍乾。 產量：         213 mg (47%，TFA鹽) MS：          m/z 217.05 = [M+H]+ ，(計算值= 217.15)。實例 22 ：化合物13b 之合成
Figure 02_image353
將5-側氧基己酸甲酯(2.00 g，13.9 mmol)溶解於THF (60 mL)中，且添加LiOH (1.00 g，41.6 mmol)及水(20 mL)。在用乙酸乙酯(300 mL)稀釋之前，將混合物在室溫下攪拌5小時。添加1 N HCl水溶液(80 mL)，且用乙酸乙酯(2次100 mL)萃取水相。將經合併之有機物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。將所得無色油狀物(1.6 g)溶解於DMF (32 mL)中，且向混合物中添加PyBOP (7.68 g，14.8 mmol)，隨後添加DIPEA (10.7 mL，61.5 mmol)。攪拌5分鐘之後，添加3-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽(2.69 g，14.8 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌105分鐘。將混合物用乙酸乙酯(400 mL)稀釋，且用0.55 M HCl水溶液(100 mL)、0.1 M HCl水溶液(2次100 mL)、飽和NaHCO3 (3次100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。在藉由急驟層析(乙酸乙酯/庚烷)純化之前，將有機物乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。隨後將純化之材料溶解於MeOH (14.2 mL)中，且添加乙酸銨(6.60 g，85.6 mmol)及氰基硼氫化鈉(801 mg；12.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(70 ml)及乙酸乙酯(80 ml)稀釋混合物。使用4 M NaOH (15 mL)將水相之pH調整至大約pH 2。用乙酸乙酯(3次70 mL)萃取水相，且將有機物合併，且添加TFA (648 µL)。向水相中進一步添加4 M NaOH (5 mL)，且再次將其用乙酸乙酯(3次70 mL)萃取，添加此等經合併之有機相及TFA (400 µL)。將有機物乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空移除揮發物。 產量：         3.40 g (66%，TFA鹽) MS：          m/z 259.12 = [M+H]+ ，(計算值= 259.20)。實例 23 ：化合物13c 之合成
Figure 02_image355
將化合物13b (249 mg，0.62 mmol)溶解於DMF (2.30 mL)中，且添加N-Boc-N-乙基甘胺酸(132 mg，0.65 mmol)及PyBOP (353 mg；0.68 mmol)，隨後添加DIPEA (326 µL，1.87 mmol)，形成淡黃色溶液。在室溫下攪拌90分鐘之後，將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用0.1 M HCl (3次25 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)、鹽水及飽和NaHCO3 水溶液之3:5 v/v混合物(2次40 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機物乾燥(MgSO4 )，且真空移除揮發物。中間物藉由急驟層析(甲醇/DCM)純化，且隨後藉由RP-HPLC純化，得到無色油。將油溶解於DCM (0.5 mL)中，且添加TFA (0.5 mL)。在室溫下攪拌55分鐘之後，在氮氣流下移除揮發物。用乙腈/H2 O 1:1+ 0.1% TFA (2 mL) + 0.1% TFA及水(4 mL)稀釋殘餘物。將混合物凍乾，得到無色油。 產量：         136 mg (52%，TFA鹽) MS：          m/z 288.19 = [M+H]+ ，(計算值= 288.19)。實例 24 ：化合物13d 之合成
Figure 02_image357
將化合物13b (251 mg，0.63 mmol)溶解於DMF (2.30 mL)中，且添加N -Boc-Sar-OH (121 mg，0.64 mmol)及PyBOP (358 mg；0.69 mmol)，隨後添加DIPEA (326 µL，1.87 mmol)，形成淡黃色溶液。在室溫下攪拌90分鐘之後，將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用0.1 M HCl (3次25 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)、鹽水及飽和NaHCO3 水溶液之3:5 v/v混合物(2次40 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥，且真空移除揮發物。藉由急驟層析(甲醇/DCM)純化中間物，得到無色油。將油溶解於DCM (0.5 mL)中，且用TFA (0.5 mL)處理溶液。在室溫下攪拌55分鐘之後，在氮氣流下移除揮發物。用1:1乙腈/H2 O+ 0.1% TFA (2 mL) + 0.1% TFA及水(4 mL)稀釋殘餘物。將混合物凍乾，得到無色油。 產量：         129 mg (51%，TFA鹽) MS：          m/z 274.18 = [M+H]+ ，(計算值= 274.17)。實例 25 ：化合物13e 之合成
Figure 02_image359
遵循使用Fmoc-反-1,4-ACHC-OH及Fmoc-Pro-OH作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成13e 。實例 26 ：化合物13 f 之合成
Figure 02_image361
遵循使用Fmoc-Ahx-OH、(S )-Fmoc-4-胺基戊酸及Fmoc-N -甲基-Ala-OH作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成13f 。實例 27 化合物13 g 之合成
Figure 02_image363
遵循使用Fmoc-Ahx-OH、Fmoc-反-1,4-ACHC-OH及Fmoc-Sar-OH作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成13g 。實例 28 化合物13 h 之合成
Figure 02_image365
遵循使用Fmoc-N-甲基-β-Ala-OH (S )-Fmoc-4-胺基戊酸及Fmoc-N -甲基-Ala-OH作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成13h 。實例 29 化合物13i 之合成
Figure 02_image367
遵循使用Fmoc-Ahx-OH、(S )-Fmoc-4-胺基戊酸及Fmoc-N -乙基-Gly-OH作為結構單元之通用方案，使用固相合成來合成13i 。實例 30 ：14a 之合成
Figure 02_image369
將13a (213 mg，0.64 mmol)溶解於500 µL DMF中，且添加DIPEA (247 µL，1.42 mmol)。添加2 (162 mg，0.28 mmol，於2.0 mL DMF中)之懸浮液。2小時之後，添加TFA (110 µl，1.44 mmol)，且藉由RP-HPLC純化產物。 產量：         111 mg (54%，TFA鹽) MS：          m/z 629.20 = [M+H]+ ，(計算值= 629.25)。實例 31 ：14b 之合成
Figure 02_image371
將化合物13c (136 mg，0.338 mmol)溶解於DMF (0.25 mL)中，且添加DIPEA (147 µL，0.845 mmol)。向經攪拌之無色溶液中添加含2 (100 mg，0.169 mmol)之DMF (1.23 mL)，且混合物立即變成透明黃色。將混合物在室溫下攪拌105分鐘，隨後添加TFA (65 µL，0.845 mmol)。藉由RP-HPLC純化產物，得到黃色固體。 產量：         100 mg (72%，TFA鹽) MS：          m/z 700.24 = [M+H]+ ，(計算值= 700.29)。實例 32 ：14c 之合成
Figure 02_image373
將化合物13d (129 mg，0.333 mmol)溶解於DMF (0.25 mL)中，且添加DIPEA (145 µL，0.83 mmol)。向經攪拌之無色溶液中添加含2 (98 mg，0.169 mmol)之DMF (1.21 mL)，且混合物立即變成透明黃色。將混合物在室溫下攪拌105分鐘，隨後添加TFA (65 µL，0.845 mmol)。藉由RP-HPLC純化產物，得到黃色固體。 產量：         101 mg (75%，TFA鹽) MS：          m/z 686.19 = [M+H]+ ，(計算值= 686.27)。實例 33 ：14d-h 之合成
Figure 02_image375
結合物14d -h 由負載其各別樹脂之Fmoc保護之胺13e -i 製備，將該等胺用96:2:2 DMF/哌啶/DBU (5 ml)處理且在室溫下振盪15分鐘。將濾液排乾，且在用DMF (5次)洗滌樹脂之前重複程序兩次。樹脂隨後用2 於DMF及DIPEA中之懸浮液處理。在用DMF (5次)及DCM (5次)洗滌之前，將混合物在室溫下振盪90至200分鐘。樹脂用1:9 TFA/DCM處理且在室溫下振盪10分鐘。收集濾液，且重複此至少一次。在真空中自經合併之濾液移除揮發物，得到酸。14d ：13e ：493 mg，0.453 mmol，2 ：266 mg，0.453 mmol，DMF：3.5 mL，DIPEA：485 µL，2.72 mmol。 產量：331 mg (95%，TFA鹽)。MS：m/z = 653.29 [M+H]+ ，(計算值= 653.25)。14e ：13f ：195 mg，0.16 mmol，2 ：119 mg，0.20 mmol，DMF：1.5 mL，DIPEA：173 µL，0.97 mmol。 產量：136 mg (定量，TFA鹽)。MS：m/z = 728.36 [M+H]+ ，(計算值= 728.32)。14f ：13g ：312 mg，0.26 mmol，2 ：188 mg，0.32 mmol，DMF：2.3 mL，DIPEA：275 µL，1.54 mmol。 產量：274 mg (定量，TFA鹽)。MS：m/z = 740.34 [M+H]+ ，(計算值= 740.32)。14g ：13 h ：170 mg，0.15 mmol，2 ：108 mg，0.18 mmol，DMF：1.3 mL DIPEA：158 µL，0.88 mmol。 產量：124 mg (定量，TFA鹽)。MS：m/z = 700.32 [M+H]+ ，(計算值= 700.29)。14h ：13i ：201 mg，0.17 mmol2 ：123 mg，0.21 mmol，DMF：1.5 mL DIPEA：0.18 mL，1.00 mmol。 產量：155 mg (定量，TFA鹽)。MS：m/z = 728.34 [M+H]+ ，(計算值= 728.32)。實例 34 ： 化合物15a-f 之合成
Figure 02_image377
Figure 02_image379
將選自14a-e 、h 之各別酸溶解於DCM中，且添加雙(五氟苯基)碳酸酯。添加DIPEA且在室溫下攪拌反應物。一旦反應完成，將其用TFA淬滅，且藉由急驟層析(THF/乙酸乙酯)純化產物。15a ：DCM：4.0 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：213 mg，0.54 mmol，DIPEA：377 µL，2.16 mmol，14d ：331 mg，0.43 mmol，TFA：165 µL，2.16 mmol。 產量：273 mg (68%，TFA鹽)。MS：m/z 819.34 = [M+H]+ ，(計算值= 819.23)。15b ：DCM：2.0 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：70 mg，0.178 mmol，DIPEA：130 µL，0.746 mmol，14a ：111 mg，0.149 mmol，TFA：57 µL，0.746 mmol。 產量：122 mg (90%，TFA鹽)。MS：m/z 795.25 = [M+H]+ ，(計算值= 795.23)。15c ：DCM：1.50 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：91 mg，0.23 mmol，DIPEA：162 µL，0.93 mmol，14e ：156 mg，0.19 mmol，TFA：71 µL，0.93 mmol。 產量：94 mg (50%，TFA鹽)。MS：m/z 894.30 = [M+H]+ ，(計算值= 894.30)。15d ：DCM：1.50 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：91 mg，0.23 mmol，DIPEA：161 µL，0.92 mmol，14h ：155 mg，0.18 mmol，TFA：71 µL，0.92 mmol。 產量：105 mg (56%，TFA鹽)。MS：m/z 894.31 = [M+H]+ ，(計算值= 894.30)。15e ：DCM：2.00 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：58 mg，0.147 mmol，DIPEA：107 µL，0.61 mmol，14b ：100 mg，0.122 mmol，TFA：47 µL，0.61 mmol。 產量：77 mg (64%，TFA鹽)。MS：m/z = 866.26 [M+H]+ ，(計算值= 866.27)。15f ：DCM：2.00 mL，雙(五氟苯基)碳酸酯：59 mg，0.151 mmol，DIPEA：110 µL，0.63 mmol，14c ：101 mg，0.126 mmol，TFA：48 µL，0.63 mmol。 產量：96 mg (79%，TFA鹽)。MS：m/z = 852.21 [M+H]+ ，(計算值= 852.26)。實例 35 ：化合物15g 之合成
Figure 02_image381
向14f (274 mg，0.32 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加雙(五氟苯基)碳酸酯(158 mg，0.40 mmol)，隨後添加DIPEA (280 µL，1.60 mmol)。將另一DCM (2.5 mL)及DIPEA (280 µL，1.60 mmol)添加至懸浮液中。添加乙腈(1 mL)及DMF (2 mL)。在室溫下攪拌懸浮液1天。過濾混合物，且用DCM洗滌沈澱物。經合併之濾液用水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且真空濃縮。用DCM稀釋濃縮物，隨後添加TFA (245 µL，3.18 mmol)，且藉由急驟層析(THF/乙酸乙酯)純化產物。 產量：         66 mg (20%，TFA鹽) MS：          m/z 906.41 = [M+H]+ ，(計算值= 906.30)。實例 36 ：化合物15h 之合成
Figure 02_image383
向14g (124 mg，0.15 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加雙(五氟苯基)碳酸酯(75 mg，0.19 mmol)，隨後添加DIPEA (133 µL，0.76 mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，添加另一雙(五氟苯基)碳酸酯(19 mg，0.05 mmol)，且再1小時之後，添加DIPEA (65 µL，0.37 mmol)。使混合物在室溫下再攪拌18小時。藉由急驟層析(THF/乙酸乙酯)直接純化產物。 產量：         24 mg (16%，TFA鹽) MS：          m/z 866.30 = [M+H]+ ，(計算值= 866.27)。實例 37 ： 化合物16a-q 之合成 根據以下流程，多種水凝膠(胺含量為0.564-0.934 mmol/g)與阿西替尼-連接子-結合物反應：
Figure 02_image385
Figure 02_image387
在含有PE玻璃料之注射器反應器中使水凝膠在含1% DIPEA之DMF中溶脹。將注射器反應器填充3次，振盪1分鐘，且排乾。將選自6b-c 或15a-h 之PFP-酯溶解於DMF中，且添加DIPEA。將溶液引入含有水凝膠之注射器中。在室溫下振盪注射器長於16小時。排乾注射器，且用DMF、隨後用水、隨後用pH 5.5 20 mM丁二酸鈉水性緩衝劑洗滌水凝膠若干次。獲得含水凝膠懸浮液之pH 5.5水性緩衝劑。來自所結合之水凝膠之胺的比例藉由比較產物之所測定藥物含量與初始胺水凝膠之胺含量來測定。16a ：HG-6 ：21 mg，DIPEA：12.1 µL，15a ：29 mg 得到：懸浮液，94%阿西替尼負載，17.93 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16b ：HG-12 ：20 mg，DIPEA：10.8 µL，15a ：27 mg 得到：懸浮液，69%阿西替尼負載，11.69 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16c ：HG-11 ：19 mg，DIPEA：9.3 µL，15b ：17 mg 得到：懸浮液，100%阿西替尼負載，16.24 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16d ：HG-8 ：20 mg，DIPEA：11.7 µL，15b ：22 mg 得到：懸浮液，95%阿西替尼負載，16.10 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16e ：HG-13 ：16 mg，DIPEA：9.5 µL，15b ：18 mg 得到：懸浮液，97%阿西替尼負載，18.63 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16f ：HG-11 ：19 mg，DIPEA：9.5 µL，15c ：20 mg 得到：懸浮液，100%阿西替尼負載，16.43 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16g ：HG-11 ：20 mg，DIPEA：10.0 µL，15g ：21 mg 得到：懸浮液，95% Axitnib loading，14.03 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16h ：HG-11 ：20 mg，DIPEA：9.9 µL，15h ：24 mg 得到：懸浮液，84% Axintib loading，11.17 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16i ：HG-11 ：20 mg，DIPEA：9.9 µL，15d ：20 mg 得到：懸浮液，94%阿西替尼負載，14.66 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16j ：HG-8 ：20 mg，DIPEA：11.8 µL，15d ：25 mg 得到：懸浮液，96%阿西替尼負載，15.72 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16k ：HG-13 ：15 mg，DIPEA：9.1 µL，15d ：19 mg 得到：懸浮液，100%阿西替尼負載，19.46 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16l ：HG-4 ：15 mg，DIPEA：8.5 µL，6b ：15 mg 得到：懸浮液，98%阿西替尼負載，18.27 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16m ：HG-11 ：21 mg，DIPEA：10.2 µL，6b ：19 mg 得到：懸浮液，100%阿西替尼負載，15.60 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16n ：HG-14 ：20 mg，DIPEA：16.2 µL，6b ：32 mg 得到：懸浮液，81%阿西替尼負載，21.15 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16o ：HG-13 ：16 mg，DIPEA：9.4 µL，15e ：19 mg 得到：懸浮液，99%阿西替尼負載，19.28 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16p ：HG-13 ：16 mg，DIPEA：9.7 µL，15f ：19 mg 得到：懸浮液，100%阿西替尼負載，20.66 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。16q ：HG-15 ：20 mg，DIPEA：10.6 µL，6c ：21 mg 得到：懸浮液，93%阿西替尼負載，15.75 mg/mL阿西替尼於水凝膠懸浮液中。實例 38 ： 活體外釋放動力學
來自結合物12a-d 及16a-p 之可逆鍵之裂解速率在37℃下在水性緩衝劑(調節A：pH 7.4 60 mM磷酸鈉、1%乙腈、B：pH 7.4 48 mM磷酸鈉、20%乙腈、0.1% Pluronic F68，C：具有16 mM L-甲硫胺酸2.4 mM EDTA之pH 7.4 48 mM磷酸鈉、0.1% pluronic及20%乙腈，D：具有16 mM L-甲硫胺酸2.4 mM EDTA之pH 7.0 48 mM磷酸鈉、0.1% pluronic及20%乙腈，E：pH 7.4 60 mM磷酸鈉，F：pH 7.4 48 mM磷酸鈉、20%乙腈)中監測。對於可溶性實例，結合物之消失藉由LCMS (UV偵測)判定，且使其與曲線擬合軟體擬合，以獲得釋放之半衰期。對於不可溶實例(水凝膠)，上清液中所釋放之阿西替尼之增量藉由LCMS (UV偵測)測定，且用作曲線擬合軟體之輸入，以獲得釋放之半衰期。僅在pH 7.0下培育之結合物在pH 7.4下之釋放速率經估計增加了2至3倍。化合物 t1/2 pH 緩衝劑 所釋放之產物 6a* 4.6 d         7.4            F                阿西替尼11a* 4.0 d         7.4            F                阿西替尼11b* 11.5 d       7.4            F                阿西替尼11c* 47 d          7.4            F                阿西替尼12a 14 h          7.4            A               阿西替尼12b 19 h          7.4            E                阿西替尼12c 8 h            7.4            E                阿西替尼12d 1.9 d         7.4            E                阿西替尼16b 107 d        7.0            D               阿西替尼16b 181 d        7.4            C                阿西替尼16c 28 d          7.0            D               阿西替尼16c 12 d          7.4            C                阿西替尼16d 26 d          7.0            D               阿西替尼16e 30 d          7.0            D               阿西替尼16f 49 d          7.0            D               阿西替尼16f 20 d          7.4            C                阿西替尼16g 17 d          7.0            D               阿西替尼16g 7 d            7.4            C                阿西替尼16h 51 d          7.0            D               阿西替尼16h 21 d          7.4            C                阿西替尼16i 27 d          7.0            D               阿西替尼16i 12 d          7.4            C                阿西替尼16j 24 d          7.0            D               阿西替尼16k 30 d          7.0            D               阿西替尼16l 17 d          7.0            D               阿西替尼16m 16 d          7.0            D               阿西替尼16m 7 d            7.4            C                阿西替尼16n 8 d            7.4            B                阿西替尼16o 43 d          7.0            D               阿西替尼16p 15 d          7.0            D               阿西替尼16q 38 d          7.4            C                阿西替尼
用「 * 」標記之化合物不係根據本發明的，因為其出於效率原因不鍵聯至部分Z。仍然，其展示該等部分-L1 -之釋放半衰期。縮寫 ： ACHC            胺基環己烷羧酸 Ahx               6-胺基己酸 aq.                水溶液 Bn                 苯甲基 Boc               第三丁氧基羰基 DBU              1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯 DCM             二氯甲烷 DIC               N,N'-二異丙基碳化二亞胺， DIPEA           二異丙基乙胺 DMAP           二甲胺基吡啶 DMF              二甲基甲醯胺 eq                 當量 EDC              1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 Fmoc             芴基甲氧基羰基 HATU            O-(7-氮雜苯并三唑-1-yl)-N,N,N′,N′-四甲基
Figure 109120729-A0101-12-0011
-六氟磷酸 HFIP             1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇 HOBt             1-羥基苯并三唑 HPLC            高效液相層析 KOH              氫氧化鉀 LC                 液相層析 LCMS            液相層析質譜 LCMS/MS      液相層析串聯質譜 LLOQ            定量下限 LPLC             低壓液相層析 MeOH            甲醇 MRM             多反應監測 MS                質譜 NMP              N-甲基-2-吡咯啶酮 PEG              聚乙二醇 PFP               五氟苯基 PK                 藥物動力學 PNP               對硝基苯基 PyBOP           六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻 QQQ              三極四極子質譜儀 RP                 逆相 RT                 室溫 Sar                肌胺酸 sat.                飽和t Bu及t -Bu       第三丁基 TES               三乙基矽烷 TFA               三氟乙酸 THF              四氫呋喃 UHPLC          超高效液相層析 UPLC            超效能液相層析 UPLC-MS      與質譜偶聯之超效能液相層析
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (19)

  1. 一種酪胺酸激酶抑制劑(「TKI」)結合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該結合物包含至少一個經由至少一個部分-L1 -L2 -共價結合至聚合部分Z之TKI部分-D，其中-L1 -以共價及可逆方式結合至-D且-L2 -共價結合至Z，且其中-L1 -為連接子部分且-L2 -為化學鍵或間隔子部分。
  2. 如請求項1之TKI結合物，其中Z包含聚合物。
  3. 如請求項1或2之TKI結合物，其中Z為水凝膠。
  4. 如請求項1至3中任一項之TKI結合物，其中Z為基於PEG或基於玻尿酸之水凝膠。
  5. 如請求項1至4中任一項之TKI結合物，其中Z為基於PEG之水凝膠。
  6. 如請求項1至5中任一項之TKI結合物，其中-D選自由以下組成之群：受體酪胺酸激酶抑制劑、胞內激酶抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、核因子κ-β激酶抑制劑(IKK)及Wee-1抑制劑。
  7. 如請求項1至6中任一項之TKI結合物，其中-D選自由以下組成之群：樂伐替尼(lenvatinib)、阿西替尼(axitinib)、考比替尼(cobimetinib)、克唑替尼(crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、考班昔布(copanlisib)及卡博替尼(cabozantinib)。
  8. 如請求項1至7中任一項之TKI結合物，其中該TKI結合物進一步包含非TKI部分-D。
  9. 如請求項8之TKI結合物，其中該等非TKI部分-D選自由以下組成之群：細胞毒性劑/化學治療劑、免疫檢查點抑制劑或拮抗劑、免疫促效劑、多特異性藥物、抗體-藥物結合物(ADC)、放射核種或靶向性放射核種治療劑、DNA損傷修復抑制劑、腫瘤代謝抑制劑、模式辨別受體促效劑、趨化因子及化學吸引因子受體促效劑、趨化因子或趨化因子受體拮抗劑、細胞介素受體促效劑、死亡受體促效劑、CD47或SIRPα拮抗劑、溶瘤藥物、信號轉換蛋白、表觀遺傳(epigenetic)修飾劑、腫瘤肽或腫瘤疫苗、熱休克蛋白(HSP)抑制劑、蛋白水解酶、泛素及蛋白酶體抑制劑、黏附分子拮抗劑，以及激素，包括激素肽及合成激素。
  10. 如請求項1至9中任一項之TKI結合物，其中-L1 -具有式(IX)
    Figure 03_image389
    ， 其中 虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N連接； n為選自由以下組成之群的整數：0、1、2、3及4； =X1 選自由=O、=S及=N(R4 )組成之群； -X2 -選自由以下組成之群：-O-、-S-、-N(R5 )-及-C(R6 )(R6a )-； -X3 -選自由以下組成之群：
    Figure 03_image391
    、 -C(R10 )(R10a )-、-C(R11 )(R11a )-C(R12 )(R12a )-、-O-及-C(O)-； -R1 、-R1a 、-R6 、-R6a 、-R10 、-R10a 、-R11 、-R11a 、-R12 、-R12a 以及-R2 及-R2a 各獨立地選自由以下組成之群：-H、-C(O)OH、鹵素、-CN、-OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； -R3 、-R4 、-R5 、-R7 、-R8 及-R9 獨立地選自由以下組成之群：-H、-T、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代；且其中C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況間雜有一或多個選自由以下組成之群的基團：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14 )-、-S(O)2 N(R14 )-、-S(O)N(R14 )-、-S(O)2 -、-S(O)-、-N(R14 )S(O)2 N(R14a )-、-S-、-N(R14 )-、-OC(OR14 )(R14a )-、-N(R14 )C(O)N(R14a )-及-OC(O)N(R14 )-； 各T獨立地選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基(tetralinyl)、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基；其中各T獨立地視情況經一或多個相同或不同的-R13 取代； 其中-R13 選自由以下組成之群：-H、-NO2 、-OCH3 、-CN、-N(R14 )(R14a )、-OH、-C(O)OH及C1-6 烷基；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 其中-R14 及-R14a 獨立地選自由-H及C1-6 烷基組成之群；其中C1-6 烷基視情況經一或多個相同或不同的鹵素取代； 視情況，-R1 /-R1a 、-R2 /-R2a 、兩個相鄰R2 、-R6 /-R6a 、-R10 /-R10a 、-R11 /-R11a 及-R12 /-R12a 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起形成C3-10 環烷基、3員至10員雜環基或8員至11員雜雙環基； 視情況，-R1 /-R2 、-R1 /-R5 、-R1 /-R6 、-R1 /-R9 、-R1 /-R10 、-R3 /-R6a 、-R4 /-R5 、-R4a /-R5 、-R4 /-R6 、-R5 /-R10 、-R6 /-R10 及-R4a /-R6 對中之一或多者與其所連接之原子接合在一起形成環-A-； 其中-A-選自由以下組成之群：苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫萘基、C3-10 環烷基、3員至10員雜環基及8員至11員雜雙環基； 視情況，-R1 及相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，限制條件為n選自由1、2、3及4組成之群； 視情況，兩個相鄰-R2 形成碳-碳雙鍵，限制條件為n選自由2、3及4組成之群； 限制條件為若-X2 -為-N(R5 )-，則-X3 -選自由
    Figure 03_image393
    組成之群，且用星號標記之氮原子與式(IX)中用星號標記之碳原子之間的距離為5、6或7個原子，且若存在，形成於-R1 與-R2 之間或兩個相鄰-R2 之間的碳-碳雙鍵呈順式組態；且 其中-L1 -經-L2 -取代，且其中-L1 -視情況進一步經取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之TKI結合物，其中-L1 -具有式(IX´)
    Figure 03_image395
    ， 其中虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N連接；且 -R1 、-R1a 、-R3 及-R5 如請求項10中定義使用。
  12. 如請求項1至8中任一項之TKI結合物，其中-L2 -為間隔子部分。
  13. 如請求項1至12中任一項之TKI結合物，其中部分-L1 -L2 -選自由以下組成之群：
    Figure 03_image397
    Figure 03_image399
    Figure 03_image401
    ， 其中 用星號標記之虛線指示與-D之供應π 電子對之雜芳族N連接，且未標記之虛線指示與Z連接。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之TKI結合物及至少一種賦形劑。
  15. 如請求項1至13中任一項之TKI結合物，其用作藥物。
  16. 如請求項1至13中任一項之TKI結合物或如請求項14之醫藥組合物，其用於治療細胞增殖病症。
  17. 如請求項16之TKI結合物，其中該細胞增殖病症為癌症。
  18. 如請求項16或17之TKI結合物，其中將細胞增殖病症之治療與一或多種其他藥物分子或治療一起向哺乳動物患者投與。
  19. 如請求項18之TKI結合物，其中將該一或多種其他藥物分子在投與如請求項1至13中任一項之結合物或如請求項14之醫藥組合物之前、一起或之後向該患者投與。
TW109120729A 2019-06-21 2020-06-19 酪胺酸激酶抑制劑結合物 TW202114660A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19181798 2019-06-21
EP19181798.0 2019-06-21
EP20150239 2020-01-03
EP20150239.0 2020-01-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202114660A true TW202114660A (zh) 2021-04-16

Family

ID=71094381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109120729A TW202114660A (zh) 2019-06-21 2020-06-19 酪胺酸激酶抑制劑結合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230102309A1 (zh)
EP (1) EP3986478A1 (zh)
AU (1) AU2020295724A1 (zh)
CA (1) CA3143278A1 (zh)
TW (1) TW202114660A (zh)
WO (1) WO2020254609A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116531389B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合雷公藤红素的应用及药物组合物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
JP4698579B2 (ja) 2003-04-08 2011-06-08 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 可逆的ｐｅｇ化薬物
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
CA2824093C (en) 2004-03-23 2016-10-25 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
US7968085B2 (en) 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
EP2063709A2 (en) 2006-09-15 2009-06-03 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
EP2175878A4 (en) 2007-07-11 2014-12-03 Belrose Pharma Inc POLYMER DRUG DISPENSING SYSTEM WITH A MULTIPLE SUBSTITUTED AROMATIC PART
SI2237799T1 (sl) 2008-02-01 2019-07-31 Ascendis Pharma A/S Predzdravilo, ki obsega samo-cepljiv linker
CA2723263A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
WO2011012722A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
BR112012002280B1 (pt) 2009-07-31 2020-04-07 Ascendis Pharma As hidrogel insolúvel em água baseado em polietileno glicol biodegradável, seu processo de preparação, conjugado, composto ligado a veículo e composição farmacêutica.
EP2485767A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ascendis Pharma A/S Carrier linked paliperidone prodrugs
US20120289571A1 (en) 2009-12-31 2012-11-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker
DK2525830T3 (en) 2010-01-22 2016-08-15 Ascendis Pharma As DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES
US20130030359A1 (en) 2010-01-22 2013-01-31 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011089214A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
WO2011140392A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Prolynx Llc Controlled drug release from solid supports
DK2566335T3 (en) 2010-05-05 2016-10-03 Prolynx Llc Controlled release of active ingredients from macromolecular CONJUGATES
EP2741744A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
AU2012296954B2 (en) 2011-08-12 2016-09-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
CA2868925C (en) 2012-04-25 2020-01-21 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
MX2015003792A (es) 2012-10-11 2015-07-14 Ascendis Pharma As Profarmacos de hidrogel.
RU2682676C2 (ru) * 2012-10-11 2019-03-20 Асцендис Фарма Ас Диагностика, профилактика и лечение болезней суставов
EP3193941B1 (en) 2014-08-06 2024-05-22 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
MY195190A (en) * 2016-01-08 2023-01-11 Ascendis Pharma Growth Disorders As Controlled-Release Cnp Agonists With Increased Nep Stability
US10683387B2 (en) * 2016-10-04 2020-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Bottlebrush copolymers and uses thereof
KR102715397B1 (ko) 2017-03-22 2024-10-10 아센디스 파마 에이에스 히드로겔 가교된 히알루론산 전구약물 조성물 및 방법
WO2019092049A1 (en) * 2017-11-07 2019-05-16 Royal College Of Surgeons In Ireland A thermo-responsive hydrogel for intratumoral administration as a treatment in solid tumor cancers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116531389B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合雷公藤红素的应用及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA3143278A1 (en) 2020-12-24
AU2020295724A1 (en) 2021-12-02
EP3986478A1 (en) 2022-04-27
WO2020254609A1 (en) 2020-12-24
US20230102309A1 (en) 2023-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112021011592A2 (pt) Conjugados de agonistas de receptor de reconhecimento de padrão
TW202210502A (zh) 新穎il-2序列及其用途
WO2020254613A1 (en) Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pk properties
WO2020254617A1 (en) Anti-ctla4 compounds with localized pk properties
TW202114660A (zh) 酪胺酸激酶抑制劑結合物
JP2022516314A (ja) 自然免疫アゴニストのための持続性局所性薬物レベル
WO2020141223A1 (en) Induction of sustained local inflammation
AU2020205029A1 (en) Minimization of systemic inflammation
WO2020254612A1 (en) Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pd properties
WO2020254607A1 (en) Anti-ctla4 compounds with localized pd properties
TW202114738A (zh) 抗ctla4結合物
TWI856997B (zh) 模式辨別受體(pattern recognition receptor)促效劑的共軛物
RU2817710C2 (ru) Устойчивые локальные уровни лекарственного средства для агонистов врожденного иммунитета
WO2024231442A1 (en) Novel cancer treatments with il-2 conjugates