RU2682676C2 - Диагностика, профилактика и лечение болезней суставов - Google Patents
Диагностика, профилактика и лечение болезней суставов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2682676C2 RU2682676C2 RU2015117539A RU2015117539A RU2682676C2 RU 2682676 C2 RU2682676 C2 RU 2682676C2 RU 2015117539 A RU2015117539 A RU 2015117539A RU 2015117539 A RU2015117539 A RU 2015117539A RU 2682676 C2 RU2682676 C2 RU 2682676C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogel
- alkyl
- prodrug
- Prior art date
Links
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 193
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 193
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 192
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 184
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 71
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 11
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 160
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 43
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 13
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 12
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019775 Back disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 claims 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 146
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- -1 diazoalkane Chemical compound 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 51
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 51
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 45
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 42
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 21
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 21
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 21
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 11
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 6
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 6
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IQVLXQGNLCPZCL-ZDUSSCGKSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2,6-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IQVLXQGNLCPZCL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 4
- 101710204282 Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 108010069898 fibrinogen fragment X Proteins 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000010557 suspension polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUNUCVXNAHYFJP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O UUNUCVXNAHYFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPQCWPTZVCIWAD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylmethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HPQCWPTZVCIWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003072 Ellman's test Methods 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 3
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N N2,N6-Bis{[(2-methyl-2-propanyl)oxy]carbonyl}lysine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FBVSXKMMQOZUNU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N heptafluorobutyric anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UFFSXJKVKBQEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 3
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 3
- HDNANNZNASDAGQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN1C(=O)C=CC1=O HDNANNZNASDAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 2
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical class ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLDGDTPNAKWAIR-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-trimethyl-1,4,7-triazonane Chemical compound CN1CCN(C)CCN(C)CC1 WLDGDTPNAKWAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=NCCO1 PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 2
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 2
- YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N Aloe emodin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(CO)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YDQWDHRMZQUTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 2
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028412 Fibroblast growth factor 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 2
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 2
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 2
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 2
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 2
- 101000917237 Homo sapiens Fibroblast growth factor 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 2
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 2
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001060261 Homo sapiens Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 2
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700042805 TRU-015 Proteins 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-azaniumyl-1-imino-2-methylpropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanimidoyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 2
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N benzpiperylone Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 2
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 2
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 2
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001727 diffuse idiopathic skeletal hyperostosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 2
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 2
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 2
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 2
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 2
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-bis[2-(dimethylamino)ethyl]-n,n-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(CCN(C)C)CCN(C)C VMGSQCIDWAUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWFKOMDBEKIATP-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]ethyl]-n,n,n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)CCN(C)C DWFKOMDBEKIATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N pamapimod Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CCO)CCO)=NC=C2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F JYYLVUFNAHSSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CN[C@H](C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- MZGIKNSLLFWGKL-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C MZGIKNSLLFWGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWCNJMUSWLTSCW-SFQUDFHCSA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 GWCNJMUSWLTSCW-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMMVODKVLXCBB-UHFFFAOYSA-N 1-n-cyclohexyl-4-n-phenylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1CCCCC1NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZRMMVODKVLXCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC(CC)CC2=C1 MYQXHLQMZLTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical class OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEUFPARIOFOAI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpropanedioic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C(O)=O DQEUFPARIOFOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKMSCHYQWAVTRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrrol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN1 QKMSCHYQWAVTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O IUTPJBLLJJNPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=NCCO1 VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFDKLXSFADOBU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-(2-tritylsulfanylethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCOCCOCCOCCOCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FHFDKLXSFADOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid Chemical class OC=C(C)C(O)=O KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dianilinophthalimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC=1C=C2C(=O)NC(=O)C2=CC=1NC1=CC=CC=C1 AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAKTIDYMSNPOV-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(4-fluorophenyl)-2-methyl-5-pyridin-4-ylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC2=NN(C)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 VMAKTIDYMSNPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC(O)=O HIDJWBGOQFTDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(O)=O)CCN RSUDLACLOAKYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 5-[(3-carboxylato-4-nitrophenyl)disulfanyl]-2-nitrobenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)[O-])=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C([O-])=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]-3-(2,2-dimethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.N1=C2N(CC(C)(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C=1N=C(C(C)(C)C)NC=1C1=CC=C(F)C=C1 NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046305 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane Drugs 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFVRHWVFINADV-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=N1 OMFVRHWVFINADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIFIISOIFYMVLS-UHFFFAOYSA-N 6-acetylsulfanylhexanoic acid Chemical compound CC(=O)SCCCCCC(O)=O PIFIISOIFYMVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C)=CCCCO YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003253 Arthritis enteropathic Diseases 0.000 description 1
- 206010003256 Arthritis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 206010003274 Arthritis viral Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000025196 Blount disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- UXATYGADPZEWJN-UHFFFAOYSA-O C(C(=C)C)(=O)C(CP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C)O Chemical class C(C(=C)C)(=O)C(CP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C)O UXATYGADPZEWJN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008723 Chondrodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000000724 Chronic recurrent multifocal osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical class CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- 206010073767 Developmental hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015079 Epiphysiolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000025127 Erdheim-Chester disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZXGOVUUBYMFO-UHFFFAOYSA-N FP(F)(F)Br Chemical compound FP(F)(F)Br DRZXGOVUUBYMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000786 Fascin Proteins 0.000 description 1
- 102000004204 Fascin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004067 Flatfoot Diseases 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020111 Freiberg disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007446 Hip Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001673102 Jaya Species 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027414 Legg-Calve-Perthes disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 1
- 101000653787 Mus musculus Protein S100-A11 Proteins 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKAIDKUDLCBRU-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-5-thiazolyl]-2-pyridinyl]benzamide Chemical compound S1C(CC)=NC(C=2C=C(C)C=CC=2)=C1C(C=1)=CC=NC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 HEKAIDKUDLCBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000928591 Ochanostachys amentacea Species 0.000 description 1
- 201000010394 Ochronosis Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000026616 Ollier disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010175 Opsin Human genes 0.000 description 1
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000020971 Osgood-Schlatter disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000006024 Osteochondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031262 Osteomyelitis salmonella Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAJXIDMCNPGHZ-UHFFFAOYSA-N PH 797804 Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(C)C(N2C(C(Br)=C(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)F)C=C2C)=O)=C1 KCAJXIDMCNPGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008713 Piriformis Muscle Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010332 Plantar Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001311 Poly(hydroxyethyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKYPYXTTXKZST-UHFFFAOYSA-N SB-202190 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 QHKYPYXTTXKZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002226 Slipped Epiphyses Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006490 Spondylolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007875 V-40 Substances 0.000 description 1
- VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N VX-745 Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1SC1=NN2C=NC(=O)C(C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=C2C=C1 VEPKQEUBKLEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027207 Whipple disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- ALFJRGAXCQIFQW-UHFFFAOYSA-N [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 ALFJRGAXCQIFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000008919 achondroplasia Diseases 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- MOULNFHEXIVCEW-UHFFFAOYSA-M azanium;potassium;dihydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].[OH-].[K+] MOULNFHEXIVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- WUCFIKBNZQGYDF-UHFFFAOYSA-N bis(5-amino-1h-pyrazol-4-yl)methanone Chemical class N1N=CC(C(=O)C2=C(NN=C2)N)=C1N WUCFIKBNZQGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N bromochloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Br GEHJBWKLJVFKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N bronidox Chemical compound [O-][N+](=O)C1(Br)COCOC1 XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005043 chondromalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005521 doramapimod Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229950010931 furofenac Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005033 granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000004327 hypermobility syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000012690 ionic polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 description 1
- LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N laureth-5 Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical class CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940048848 lauryl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000016809 linear scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011201 multicentric reticulohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028197 multiple epiphyseal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical class CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical class CC(=C)C(=O)NCCCO ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 206010057887 neonatal lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029347 ochronosis disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical class CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950001749 pamapimod Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 206010049433 piriformis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000005528 popliteal cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 1
- XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-dimethoxyphosphorylcarbamate Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)OC(C)C XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003131 sacroiliac joint Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045885 sodium lauroyl sarcosinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003001 spinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000001898 sternoclavicular joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229940117986 sulfobetaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Substances CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2006—IL-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/545—IL-1
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Предложено применение полимерного пролекарства, которое является конъюгатом D-L для внутрисуставной инъекции для лечения заболевания сустава, где D – биологически активный фрагмент, содержащий первичный или вторичный амин, и L – биологически не активный линкерный фрагмент L1 формулы (VII), причем L1 замещен одной группой L2-Z, где L2 – одинарная химическая связь или спейсер и где Z – водонерастворимый гидрогель на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ) и гиалуроновой кислоты. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая указанное полимерное пролекарство совместно с одним или более фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и способ лечения заболевания суставов путем введения терапевтически эффективного количества указанного полимерного пролекарства или указанной фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает терапию заболевания суставов путем внутрисуставной инъекции. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 22 пр., 1 ил.
Description
Болезни суставов представляют собой значительное отягощение для пациента, так как подвижность ног или пальцев может быть значительно ограничена. Распространенным заболеванием суставов является артропатия, одна форма которой представляет собой артрит. Известно более 100 различных форм артрита. Наиболее распространенной формой является остеоартрит, дегенеративное заболевание суставов, которое может быть результатом травмы сустава, инфекции сустава или возраста. Другими формами артрита являются ревматоидный артрит, псориатический артрит и связанные с аутоиммунными заболеваниями. Септический артрит вызывается инфекцией сустава.
Пациенты с артропатией страдают от боли в суставах, которая часто бывает длительной и может быть локализована в пораженном суставе(ах). В пораженном суставе(ах) боль может возникать вследствие воспаления, которое происходит вокруг или внутри сустава, повреждения сустава вследствие болезни, ежедневного износа сустава, мышечного напряжения, вызванного интенсивными движениями против тугоподвижных, болезненных суставов и усталости.
В США артрит является наиболее распространенной причиной инвалидности, и более чем 20 миллионов пациентов испытывают ограничения в своей повседневной жизни. Отсутствие на работе и частые посещения врача пациентами, страдающих артритом, приводят к значительным расходам, которые оцениваются почти в 100 млрд. долларов, из которых почти 50% приходится на неполученный доход.
Многие формы заболевания суставов не могут быть вылечены, и конкретное лечение зависит от конкретного типа заболевания суставов. Лечение включает в себя физиотерапию, изменение образа жизни, ортопедические приспособления, лекарства, а иногда и хирургическая замена суставов. Лекарства могут помочь уменьшить воспаление в суставе, что уменьшает боль. Кроме того, за счет уменьшения воспаления могут быть уменьшены повреждения суставов.
Заболевания суставов могут лечиться либо с помощью системного, либо местного введения подходящих лекарств или с помощью комбинации системного и местного введения. Примеры препаратов для системного введения, используемых для лечения ревматоидного артрита, представляют собой этанерцепт (Enbrel) и инфликсимаб (Remicade) или метотрексат.
Примером для местного лечения является введение кортизона в пораженный сустав. Местное введение препаратов в суставы являются предпочтительными по многим причинам. Системные побочные эффекты могут быть подавлены или полностью предотвращены, и терапевтические концентрации в пораженном участке могут достигаться намного легче. К сожалению, тем не менее отток лекарств, введенных в сустав, очень высок и клиренс синовиальной жидкости может привести к вымыванию препарата в течение суток из области сустава.
Например, было обнаружено, что инъекции в сустав IL-1ra существенно не снижают симптомы остеоартрита (Chevalier et al, J. Rheumatol 32 (2005) 1317-23), и замеченная плохая эффективность была связана с коротким периодом полураспада IL-1ra в синовиальной оболочке (Richette et al. J Rheumatol 35 (2008) 1650-4).
Следовательно, терапевтическая эффективность значительно снижается, и необходимо повторное частое введение, что создает проблемы, так как инъекции в суставы являются обременительной процедурой как для пациента, так и для медицинского специалиста, выполняющего введение.
Различные подходы были протестированы для обеспечения долговременной доставки терапевтических агентов в композициях для местного введения для лечения заболеваний суставов, такими как рецептуры замедленного всасывания или генная терапия. Однако значительные неудачи были зафиксированы при тестировании таких систем доставки. Препятствия остаются при введении малого объема, так как пространство в суставе, доступное для внутрисуставной инъекции, может содержать только 1 мл синовиальной жидкости или меньше. По той же причине, как вязкость инъекционного лекарственного средства, так и размер иглы должны соответствовать требованиям инъекции в небольшое пространство сустава. Кроме того, должен достигаться эффективный контроль профиля действия болезнь-модифицирующего препарата.
В свете вышесказанного существует потребность в создании способа введения, который преодолевает эти недостатки, по меньшей мере частично.
Эта задача достигается с помощью полимерного пролекарства и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов.
Предпочтительным является профилактика и/или лечение заболевания суставов.
Кроме того, изобретение относится к полимерному пролекарству и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство для применения для внутрисуставной инъекции.
Изобретение также относится к полимерному пролекарству и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для применения для внутрисуставной инъекции для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов.
Было неожиданно обнаружено, что полимерные пролекарства обеспечивают длительный эффект депо, который полезен для профилактики, диагностики и/или лечения болезни сустава. Такие полимерные пролекарства представляют собой пролекарства, связанные с носителем, в которых носитель представляет собой полимер, к которому присоединены биологически активные фрагменты через обратимые пролекарственные линкеры, и которые высвобождают биологически активные фрагменты из полимерного пролекарства в форме лекарства.
Изобретение также относится к способу профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов, причем указанный способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества полимерного пролекарства или фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Так как лекарственное средство высвобождается в терапевтически эффективных концентрациях в течение продолжительного периода времени, следует избегать избыточной концентрации лекарственного средства.
В настоящем изобретении термины используются в следующих значениях:
Как применяется в настоящем описании, «болезнь сустава» представляет собой любую болезнь, состояние или заболевание, поразившие один или более суставов млекопитающего.
Термин "внутрисуставное введение" относится к инъекции в сустав. Виды суставов для внутрисуставного введения представляет собой фиброзные суставы, хрящевое соединение и синовиальные суставы. Анатомически суставы, подходящие для внутрисуставного введения в соответствии с изобретением, представляют собой сочленение руки, локтевые суставы, суставы запястья, подмышечные сочленения, грудиноключичный сустав, вертебральные сочленения, височно-нижнечелюстные суставы, крестцово-подвздошные суставы, тазобедренные суставы, коленные суставы, суставы стопы.
Введение полимерного депо по изобретению может быть выполнено в моноартикулярным или полиартикулярным способом, т.е. инъекции могут быть выполнены на одном или более чем на одном суставе.
Как применяется в настоящем описании, термин "гидрогель" означает гидрофильную или амфифильную полимерный сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая нерастворима вследствие наличия ковалентных химических поперечных сшивок. Поперечные сшивки обеспечивают сетевую структуру и физическую целостность. Гидрогели демонстрируют термодинамическую совместимость с водой, что позволяет им набухать в водной среде.
Как применяется в настоящем описании, термин "реагент" означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого реагента или фрагмента.
Как применяется в настоящем описании, термин "реагент основной цепи" означает реагент, который пригоден в качестве исходного материала для формирования гидрогелей. Как применяется в настоящем описании, реагент основной цепи предпочтительно не содержит биоразлагаемые связи. Реагент основной цепи может содержать «разветвляющееся ядро», которое относится к атому или фрагменту которому присоединяется несколько других фрагментов.
Как применяется в настоящем описании, термин "сшивающий реагент" означает линейный или разветвленный реагент, который пригоден в качестве исходного материала для сшивания реагентов основной цепи. Предпочтительно, если сшивающий реагент представляет собой линейное химическое соединение. Сшивающий реагент содержит по меньшей мере две биологически разрушаемые связи.
Как применяется в настоящем описании, термин "фрагмент" означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атом(ов) по сравнению с соответствующим реагентом. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующий фрагмент продукта реакции имеет структуру "Н-Х-" или "-Х-", тогда каждый "-" указывает на место присоединения к другому фрагменту.
Соответственно, биологически активный фрагмент высвобождается из пролекарства как лекарство.
Соответственно, выражение "в связанной форме" применяется для обозначения соответствующего фрагмента реагента, то есть «лизин в связанной форме» относится к фрагменту лизина, в котором отсутствует один или более атом(ов) лизинового реагента и является частью молекулы.
Как применяется в настоящем описании, термин "функциональная группа" означает группу атомов, которые могут реагировать с другими функциональными группами. Функциональные группы включают, но не ограничиваются этим, следующие группы: карбоновая кислота (-(С=O)ОН), первичный или вторичный амин (-NH2, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидрокси (-ОН), альдегид (-(С=O)Н), кетон (-(С=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(Р=O)ОНОН), фосфоновая кислота O(Р=O)ОНН), галогенацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.
Если химическая функциональная группа соединена с другой функциональной группой, получающаяся химическая структура упоминается как "связь". Например, реакция аминогруппы с карбоксильной группой приводит к амидной связи.
Как применяется в настоящем описании, термин "активированная функциональная группа" означает функциональную группу, которая соединена с активирующей группой, т.е. функциональную группу подвергали реакции с активирующим реагентом. Предпочтительные активированные функциональные группы включают, но не ограничиваются этим, активированные сложноэфирные группы, активированные карбаматные группы, активированные карбонатные группы и активированные тиокарбонатные группы. Предпочтительные активирующие группы выбираются из формул от (f-i) до (f-vi):
где
пунктирные линии указывают присоединение к остальной части молекулы;
b равно 1, 2, 3 или 4; и
XH представляет собой Cl, Br, I или F.
Соответственно, предпочтительный активированный сложный эфир имеет формулу
где
XF выбирается из формулы (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).
Соответственно, предпочтительный активированный карбамат имеет формулу
где
XF выбирается из формулы (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).
Соответственно, предпочтительный активированный карбонат имеет формулу
где
XF выбирается из формулы (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).
Соответственно, предпочтительный активированный сложный тиоэфир имеет формулу
где
XF выбирается из формулы (f-i), (f-ii), (f-iii), (f-iv), (f-v) и (f-vi).
Соответственно, "активированная концевая функциональная группа" представляет собой активированную функциональную группу, которая локализована в конце фрагмента или молекулы, то есть представляет собой терминальную активируемую функциональную группу.
Как применяется в настоящем описании, термин "блокирующая группа" означает фрагмент, который необратимо, то есть постоянно, соединен с функциональной группой, чтобы сделать его неспособной реагировать с функциональными группами других реагентов или фрагментов.
Как применяется в настоящем описании, термин "защитная группа" означает фрагмент, который обратимо соединяется с функциональной группой, чтобы сделать ее неспособной к реакции, например, с другой функциональной группой. Подходящими для спирта (-ОН) являются защитные группы, например, ацетильная, бензоильная, бензильная, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, диметокситритильная, метоксиметиловый эфир, метокситритильная, п-метоксибензиловый эфир, метилтиометилофый эфир, пивалоильная, тетрагидропиранильная, тритильная, триметилсилильная, трет.-бутилдиметилсилильная, три-изо-пропилсилилоксиметил, триизопропилсилиловый эфир, метиловый эфир, и этоксиэтиловый эфир. Подходящими защитными группами для аминов являются, например, карбобензилокси, п-метоксибензилкарбонильная, трет.-бутилоксикарбонильная, 9-флуоренилметилоксикарбонильная, ацетильная, бензоильная, бензильная, карбаматная, п-метоксибензильная, 3,4-диметоксибензильная, п-метоксифенильная и тозильная. Подходящими защитными группами для карбонила являются, например, ацетальные и кетальные, ацилальные и дитиановые. Подходящими защитными группами для карбоновой кислоты являются, например, сложные метиловые эфиры, сложные бензиловые эфиры, трет.-бутиловые эфиры, 2,6-диметилфенольная, 2,6-диизопропилфенольная, 2,6-ди-трет.-бутилфенольная, силильные эфиры, ортоэфиры и оксазолин. Подходящими защитными группами для фосфата, являются, например, 2-цианоэтильная и метальная.
Как применяется в настоящем описании, термины «обработать» и «обработка» относятся к серии манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов) химической реакции, в частности, полимеризации.
Как применяется в настоящем описании, термин "полимер" означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, соединенные химическими связями линейным, циклическим, разветвленным, сшитым или дендритным образом или их сочетанием, которые могут быть синтетического или биологического происхождения или сочетанием того и другого. Следует понимать, что полимер может, например, также содержать функциональные группы или защитные группы. Предпочтительно, полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере 0,5 кДа, например молекулярная масса по меньшей мере 1 кДа, молекулярная масса по меньшей мере 2 кДа, молекулярная масса по меньшей мере 3 кДа или молекулярная масса по меньшей мере 5 кДа.
Как применяется в настоящем описании, термин «полимерный» означает реагент или фрагмент молекулы, содержащие один или более полимер(ов).
Специалист в данной области техники понимает, что продукты полимеризации, полученные в результате реакции полимеризации не все имеют одинаковую молекулярную массу, а демонстрируют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярной массы, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящем описании, относятся к среднечисленной молекулярной массе и среднему числу мономеров. Как применяется в настоящем описании, термин "среднечисленная молекулярная масса" означает обычные арифметические значения молекулярных масс отдельных полимеров.
Как применяется в настоящем описании, термин "полимеризация" или "полимеризующийся" означает процесс реакции мономера или макромономерных реагентов в химической реакции с образованием полимерных цепей или сетей, в том числе, но не ограничиваясь этим, гидрогелей.
Как применяется в настоящем описании, термин "макромономер" означает молекулу, которую получают в результате полимеризации мономерных реагентов.
Как применяется в настоящем описании, термин "поликонденсация" или "реакции конденсации" означает химическую реакцию, в которой функциональные группы двух реагентов реагируют с образованием одной молекулы, т.е. продукта реакции, и освобождается низкомолекулярная молекула, например вода.
Как применяется в настоящем описании, термин «суспензионная полимеризация» означает гетерогенную и/или двухфазную реакцию полимеризации, где мономерные реагенты, растворяются в первом растворителе с образованием дисперсной фазы, которая эмульгируются во втором растворителе, образуя непрерывную фазу. В настоящем изобретении, мономерные реагенты представляют собой по меньшей мере один реагент основной цепи и по меньшей мере один сшивающий реагент. Как первый растворитель, так и мономерные реагенты не растворимы во втором растворителе. Такая эмульсия образуется посредством перемешивания, встряхивания, воздействия ультразвука или эмульгирования с помощью Microsieve™, и более предпочтительно при перемешивании или эмульгирования с помощью Microsieve™ и более предпочтительно при перемешивании. Эту эмульсию стабилизируют с помощью соответствующего эмульгатора. Полимеризация инициируется посредством добавления основания в качестве инициатора, который растворим в первом растворителе. Подходящее известное основание, пригодное в качестве инициатора, может быть третичным основанием, например, тетраметилэтилендиамином (TMEDA).
Как применяется в настоящем описании, термин "инертный" относится к фрагменту, который не является химически реактивным, то есть не вступает в реакцию с другими фрагментами или реагентами. Специалист в данной области техники понимает, что термин "инертный" сам по себе не исключает наличие функциональных групп, но понимает, что функциональные группы, присутствующие в потенциально инертном остатке, не реагируют с функциональными группами/фрагментами реагентов, введенных в контакт с инертным остатком, например, в последующих реакциях. В частности, инертный остаток Z не реагирует с Ах0 или Ах2 или с присутствующими функциональными группами, например, в реагентах с обратимым пролекарственным линкером, лекарствах, реагентах конъюгата обратимого пролекарственного линкерного фрагмента и биологически активного фрагмента или спейсерных агентах, которые могут быть ковалентно конъюгированы с гидрогелем по настоящему изобретению, чтобы получить пролекарство, связанное с гидрогелем по настоящему изобретению.
Как применяется в настоящем описании, термин "несмешиваемый" означает свойство, при котором два вещества не способны объединяться с образованием гомогенной смеси.
Как применяется в настоящем описании, термин "полиамин" означает реагент или фрагмент, содержащий более одного амина (-NH- и/или -NH2), например от 2 до 64 аминов, от 4 до 48 аминов, от 6 до 32 аминов, от 8 до 24 аминов или от 10 до 16 аминов. Особенно предпочтительные полиамины содержат от 2 до 32 аминов.
Как применяется в настоящем описании, термин "на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере Х% ПЭГ" по отношению к фрагменту или реагенту, означает, что указанный фрагмент или реагент содержит по меньшей мере Х% (масса/масса) звеньев этиленгликоля (-СН2СН2О-), где этиленгликолевые звенья могут быть расположены блочным образом, чередуясь, или могут быть распределены случайным образом в пределах фрагмента или реагента и предпочтительно все этиленгликолевые звенья указанного фрагмента или реагента присутствует в одном блоке; остальные массовые проценты фрагмента на основе ПЭГ или реагента находятся в других фрагментах, в особенности выбранных из следующих заместителей и связей:
- С1-50 алкил, С2-50 алкенил, С2-50 алкинил, С3-10 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил; нафтил; инденил; инданил; и тетралинил; и
- связи, выбранные из группы, содержащей
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы или реагента, и
R1 и R1a обозначают независимо друг от друга, выбранные из Н и С1-6 алкила.
Выражение "на основе гиалуроновой кислоты", как понимается в настоящем описании, означает, что массовая доля цепей гиалуроновой кислоты в гидрогеле в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере 10% по массе, предпочтительно по меньшей мере 20% по массе, и еще более предпочтительно по меньшей мере 25% по массе в расчете на общую массу гидрогеля в соответствии с изобретением. Остальная часть может быть составлена из других полимеров.
Как применяется в настоящем описании, выражение "C1-4-алкил", одно или в комбинации, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Если она присутствует в конце молекулы, примерами неразветвленных и разветвленных C1-4 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством С1-4 алкильной группы, то примерами таких С1-4 алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)-, -С(СН3)2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2(СН3)-. Каждый атом водорода в С1-4-алкильной группе может быть замещен заместителем, как определено ниже.
Как применяется в настоящем описании, выражение "C1-6 алкил", одно или в комбинации, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Если она присутствует в конце молекулы, примерами неразветвленной и разветвленной C1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством C1-6 алкильной группой, то примерами таких C1-6-алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)- и -С(СН3)2-. Каждый атом водорода C1-6-алкильной группы может быть замещен заместителем, как определено ниже.
Соответственно, как применяется в настоящем описании, выражение "С1-20-алкил", одно или в комбинации, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода. Выражение "C8-18-алкил", одно или в комбинации, означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 8 до 18 атомов углерода. Соответственно, как применяется в настоящем описании, выражение "С1-50 алкил", одно или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода из С1-20 алкильной группы, С8-18 алкильной группы и С1-50 алкильной группы может быть замещен заместителем. В каждом случае алкильная группа, которая может присутствовать в конце молекулы или двух фрагментов молекулы, может быть связана посредством алкильной группы.
Как применяется в настоящем описании, выражение "С2-6-алкенил", одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если он присутствует в конце молекулы, примерами являются -СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН=СНСН2-СН3 и -СН=СН-СН=СН2. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством С2-6 алкенильной группы, то примером такого С2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода в С2-6 алкенильной группе может быть замещен заместителем, как определено ниже. При необходимости, может присутствовать одна или несколько тройных связей.
Соответственно, как применяется в настоящем описании, выражение "С2-20 алкенил", один или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющий от 2 до 20 атомов углерода. Выражение "С2-50-алкенил", одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, имеющий от 2 до 50 атомов углерода. Если он присутствует в конце молекулы, примерами являются -СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН=СНСН2-СН3 и -СН=СН-СН=СН2. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством алкенильной группы, тогда в качестве примера можно, привести, например -СН=СН-. Каждый атом водорода в С2-20 алкенильной или С2-50 алкенильной группах могут быть замещены заместителем, как определено ниже. При необходимости, может присутствовать одна или несколько тройных связей.
Как применяется в настоящем описании, выражение "С2-6-алкинил", один или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если он присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН2-С≡СН, -СН2-СН2-С≡СН и -СН2-С≡С-СН3. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством алкинильной группы, то примером такого является: -С≡С-. Каждый атом водорода в С2-6 алкинильной группе может быть замещен заместителем, как определено ниже. При необходимости, могут присутствовать одна или несколько двойных связей.
Соответственно, как применяется в настоящем описании, выражение "С2-20 алкинил", один или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 20 атомов углерода, и "С2-50 алкинил" один или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющий от 2 до 50 атомов углерода. Если присутствует в конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН2-С≡СН, -СН2-СН2-С≡СН и -СН2-С≡С-СН3. Когда два фрагмента молекулы соединены посредством алкинильной группы, то в качестве примера можно представить -С≡С-. Каждый атом водорода в С2-20 алкинильной или С2-50 алкинильной группе может быть замещен заместителем, как определено ниже. При необходимости могут присутствовать одна или несколько двойных связей.
Как применяется в настоящем описании, выражения "С3-8 циклоалкил" или "С3-8 циклоалкильное кольцо" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил. Каждый атом водорода циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено ниже. Выражения "С3-8 циклоалкил" или "С3-8 циклоалкильное кольцо" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен. Соответственно, "С3-5-циклоалкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 5 атомов углерода, и С3-10 циклоалкил, имеющий от 3 до 10 атомов углерода.
Соответственно, как это применяется в настоящем описании, выражение "С3-10 циклоалкил» означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил. Выражение "С3-10 циклоалкил" включает также по меньшей мере частично насыщенный карбомоно- и -бициклы.
Как применяется в настоящем описании, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Особенно предпочтительными является фтор или хлор.
Как применяется в настоящем описании, выражение «4-7-членный гетероциклилический» или «4-7-членный гетероцикл» означает кольцо с 4 5, 6 или 7 кольцевыми атомами, которые могут содержать вплоть до максимального числа двойных связей (ароматический или неароматический цикл, который является полностью, частично или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 4 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранными из группы, состоящей из серы (в том числе -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примеры 4-7-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются этим: азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин и гомопиперазин. Каждый атом водорода 4-7-членного гетероциклила или 4-7-членной гетероциклической группы могут быть замещен заместителем, как определено ниже.
Как применяется в настоящем описании, выражение "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую систему из двух колец с 8-11 атомами в кольце, где по меньшей мере один кольцевой атом является общим для обоих колец и которые могут содержать вплоть до максимального количества двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью или частично ненасыщенным), где по меньшей мере от одного циклического атома до 6 циклических атомов в кольце замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей серы (в том числе -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая =N(O)-) и, где кольцо связано с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются: индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин и птеридин. Выражение 8-11-членный гетеробицикл также включает спироструктуры двух колец, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробициклического углерода может быть замещен заместителем, как определено ниже.
Термин "замещенный" означает, что один или более -Н атом(ов) молекулы или фрагмента заменены другим атомом или группой атомов, которые называются "заместитель". Подходящие заместители выбираются из группы, состоящей из галогена; CN; COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; C1-50 алкил; C2-50 алкенил; или C2-50 алкинил, где T; С1-50 алкил; C2-50 алкенил; и С2-50 алкинил являются при необходимости замещенными одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными и где С1-50 алкил; С2-50 алкенил; и С2-50 алкинил, при необходимости прерываются одной или несколькими группой(ами), выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; и -OC(O)N(R11R11a);
где
R9, R9a, R9b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; Т; и С1-50 алкила; С2-50 алкенила; или С2-50 алкинила, где Т; С1-50 алкил; С2-50 алкенил; и С2-50 алкинил при необходимости являются замещенными одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными и в которых С1-50 алкил; С2-50 алкенил и С2-50 алкинил, при необходимости прерываются одним или несколькими группой(ами), выбранными из группы, состоящей из Т, -C(O)O-; -O-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)- и -OC(O)N(R11R11a);
T выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила; или 8-11-членного гетеробициклила, где Т при необходимости является замещенным одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными;
R10 представляет собой галоген; CN; оксо (=O); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a) или C1-6 алкил, где C1-6 алкил при необходимости является замещенным одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
R11, R11a, R12, R12a, R12b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; или С1-6 алкил а, где С1-6 алкил при необходимости является замещенным одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными.
В одном варианте выполнения R9, R9a, R9b могут быть независимо друг от друга Н.
В одном варианте выполнения R10 представляет собой C1-6 алкил.
В одном варианте выполнения Т представляет собой фенил.
Предпочтительно, максимум 6 Н-атомов в молекуле независимо замещаются заместителем, например 5 Н-атомов независимо замещаются заместителем, 4 Н-атомов независимо замещаются заместителем, 3 Н-атомов независимо замещаются заместителем, 2 Н-атомов независимо замещаются заместителем или 1 Н-атом замещается заместителем.
Как применяется в настоящем описании, термин "прерывается" означает, что между двумя атомами углерода или на конце углеродной цепи между соответствующим атомом углерода и атомом водорода вставлены один или более атом(ов).
Как применяется в настоящем описании, термин "пролекарство" означает соединение, которое подвергается биотрансформации перед демонстрацией своих фармакологических эффектов. Пролекарства могут, таким образом, рассматриваться как биологически активные фрагменты, соединенные с специализированными нетоксичными защитными группами, используемыми временным образом, чтобы изменить или устранить нежелательные свойства в исходной молекуле, то есть в пролекарстве биологически активный фрагмент конъюгирован с помощью обратимой связи со специализированной группой. Это также включает в себя усиление желательных свойств в лекарственном препарате и подавление нежелательных свойств.
Как применяется в настоящем описании, выражение «пролекарство, связанное с носителем" означает пролекарство, содержащее временную связь биологически активного фрагмента с временной группой носителя, что приводит улучшенными физико-химическими или фармакокинетическим свойствам и которая может быть легко удалена in vivo, как правило, посредством гидролитического расщепления, то есть в пролекарстве, связанным с носителем, биологически активный фрагмент конъюгирован с помощью обратимой связи с фрагментом носителя, и что приводит к улучшенным физико-химическим или фармакокинетическим свойствам. При расщеплении обратимой связи биологически активный фрагмент высвобождается в виде соответствующего лекарственного препарата. Соответственно, "полимерное пролекарство" является пролекарством, связанным с носителем, в которой носитель является полимерным.
Как применяется в настоящем описании, выражение «временная защитная группа» означает часть пролекарства, которое не является лекарственным препаратом, таким образом, линкером и носителем и/или любыми необязательными спейсерными фрагментами.
Как применяется в настоящем описании, выражение "обратимый линкерный фрагмент пролекарства" означает фрагмент, который на одном своем конце прикреплен к биологически активному фрагменту D с помощью обратимой связи, а на другом конце прикреплен с помощью постоянной связи, которая в соответствии с настоящим изобретением образуется посредством реакции аминной функциональной группы фрагмента основной цепи или Ax2 с Ay1, таким образом соединяя биологически активный фрагмент с гидрогелевым носителем в пролекарстве, связанном с носителем по настоящему изобретению. "Обратимая связь" представляет собой связь, которая является ферментативно гидролитически расщепляемой, т.е. расщепляемой в физиологических условиях (водном буфере при pH 7,4, 37°С) с периодом полураспада в диапазоне от одного часа до двенадцати месяцев.
В отличие от этого, "постоянная связь" или "стабильная связь" не является ферментативно гидролитически расщепляемой в физиологических условиях (водный буфер при pH 7,4, 37°С) с периодом полураспада более двенадцати месяцев.
"Биодеградабельная связь" представляет собой связь, которая является ферментативно и/или неферментативно гидролитически расщепляемой, т.е. расщепляется в физиологических условиях (водном буфере при pH 7,4, 37°С) с периодом полураспада в диапазоне от одного часа до двенадцати месяцев.
Предпочтительно также, чтобы биодеградабельная связь не являлась бы ферментативно гидролитически расщепляемой в физиологических условиях.
Как применяется в настоящем описании, выражение "бесследный пролекарственный линкер" означает обратимый пролекарственный линкер, который при расщеплении высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящем описании, выражение "свободная форма" лекарственного препарата означает лекарственный препарат в его немодифицированной, фармакологически активной форме.
Как применяется в настоящем описании, термин "пептид" означает короткий полимер из аминокислотных мономеров, соединенных пептидными связями. Термин "полипептид" означает пептид, содержащий вплоть до 50 аминокислотных мономеров. Термин "белок" означает пептид из более чем 50 аминокислотных мономеров.
Как применяется в настоящем описании, термин "олигонуклеотид" означает короткий полимер нуклеиновой кислоты, содержащий до 100 оснований.
Как применяется в настоящем описании, выражение "фармацевтическая композиция" означает один или более активных ингредиентов и один или более инертных ингредиентов, а также любой продукт, который получается прямо или косвенно при комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную посредством смешивания пролекарства, соединенного с носителем, по настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Как применяется в настоящем описании, термин "вспомогательное вещество" означает разбавитель, адъювант или наполнитель, с которым вводится терапевтическое средство. Такое фармацевтическое вспомогательное вещество может представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включающие вещества, получаемые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но не ограничиваясь этим: арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Вода является предпочтительным вспомогательным веществом, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Физиологический раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными вспомогательными веществами, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина являются предпочтительно используемыми в качестве жидких вспомогательных веществ для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное.
Фармацевтическая композиция, необязательно, может также содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих агентов, рН буферные агенты, как например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), MES (2-(N-морфолино) этансульфоновая кислота), или могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Эти фармацевтические композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде суппозитория с традиционными связующими веществами и вспомогательными веществами, такими как триглицериды. Пероральные препараты могут включать стандартные вспомогательные вещества, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния и т.п. Примеры подходящих фармацевтических вспомогательных веществ описаны в «Remington Pharmaceutical Sciences» by E.W. Martin. Такие композиции будут содержать терапевтически эффективное количество лекарственного препарата или биологически активного вещества, вместе с пригодным количеством вспомогательного вещества так, чтобы обеспечить форму для надлежащего введения пациенту. Состав должен соответствовать способу введения.
Выражение "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регулирующим органом, такими как ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным регулирующим органом для применения для животных, предпочтительно у человека.
Как правило, термин "содержать" или "содержащий" охватывает также "состоят из" и "состоящий из".
Настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов.
Дополнительно изобретение относится к полимерному пролекарству и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство для применения для внутрисуставной инъекции.
Изобретение также относится к полимерному пролекарству и/или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для применения для внутрисуставной инъекций для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству,
(i) в котором полимерное пролекарство содержит полимерный носитель, содержащий по меньшей мере один полимер, и
(ii) в котором один или более биологически активные фрагментов обратимо соединены через обратимые линкерные фрагменты пролекарства с указанным полимерным носителем.
В предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству или его фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство по настоящему изобретению, для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов,
(i) в котором полимерное пролекарство содержит полимерный носитель, содержащий по меньшей мере один полимер, и
(ii) в котором один или более биологически активных фрагментов обратимо соединены через обратимые линкерные фрагменты пролекарства с указанным полимерным носителем.
Полимерное пролекарство или фармацевтическая композиция, содержащая один или более полимерных пролекарств для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов предпочтительно является предназначенной для инъекций в сустав.
Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения для инъекций в сустав.
Полимерное пролекарство содержит полимерный носитель, причем носитель содержит по меньшей мере один полимер, и к этому полимерному носителю обратимо присоединены одно или нескольких биологически активных фрагментов через обратимые линкерные фрагменты пролекарства, и которые высвобождают биологически активные фрагменты из полимерного пролекарства в качестве лекарственных средств при внутрисуставном введении, т.е. при введении в сустав.
Полимерный носитель содержит, предпочтительно состоит по меньшей мере из одного полимера, который более предпочтительно выбирается из группы полипептидов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси)полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартатамида), поли(масляной кислоты), поли(капролактона), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламида), поли(сложных эфиров), поли(этилена), поли(этиленгликоля), поли(этиленоксида), поли(этилоксазолина), поли(гликолевой кислоты), поли(гидроксиэтилакрилата), поли(гидроксиэтилоксазолина), поли(гидроксипропилметакриламида), поли(гидроксипропил метакрилата), поли(гидроксипропилоксазолина), поли(иминокарбонатов), поли(N-изопропилакриламида), поли(молочной кислоты), поли(молочной-со-гликолевой кислоты), поли(метакриламида), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолина), поли(пропилен фумарата), поли(органофосфазенов), поли(сложных ортоэфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликоля), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметилового эфира), поли(винилпирролидона), силиконов, рибонуклеиновой кислоты, дезоксирибонуклеиновой кислоты, альбуминов, антител и их фрагментов, белков плазмы крови, коллагенов, эластина, фасцина, фибрина, кератинов, полиаспартата, полиглутамата, проламинов, трансферринов, цитохромов, флавопротеида, гликопротеинов, гемопротеинов, липопротеинов, металлопротеинов, фитохромов, фосфопротеинов, опсинов, агара, агарозы, альгината, арабинанов, арабиногалактанов, каррагинана, целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и других полимеров на основе углеводов, хитозана, декстрана, декстрина, желатина, гиалуроновой кислоты и производных, маннана, пектинов, рамногалактуронанов, крахмала, гидроксиалкилкрахмала, ксилана и сополимеров и функционализованных производных вышеперечисленного.
В одном варианте выполнения полимерный носитель представляет собой растворимый полимерный носитель. В этом варианте выполнения предпочтительно, чтобы растворимый полимерный носитель содержал, предпочтительно состоял из неразветвленной, разветвленной или дендритный цепи на основе ПЭГ.
В другом варианте выполнения полимерный носитель представляет собой нерастворимый в воде полимерный носитель. В этом варианте выполнения предпочтительно, чтобы водонерастворимый полимерный носитель содержал, предпочтительно состоял из гидрогеля, более предпочтительно гидрогеля на основе гиалуроновой кислоты или гидрогеля на основе ПЭГ. Наиболее предпочтительно, чтобы водонерастворимый полимерный носитель являлся бы гидрогелем на основе ПЭГ.
Гидрогель представляет собой изделие, имеющее определенную форму, предпочтительно форму микрочастиц. Более предпочтительно, если гидрогель будет в форме гранул микроразмера. Еще более предпочтительно, такие гранулы микроразмера имеют диаметр от 1 до 1000 мкм, более предпочтительно от 5 до 500 мкм, более предпочтительно от 10 до 100 мкм, еще более предпочтительно от 20 до 80 мкм. В равной степени предпочтительными являются гранулы микроразмера с диаметром от 10 до 250 мкм, более предпочтительно от 10 до 200 мкм, еще более предпочтительно от 30 до 190 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 180 мкм. Диаметр гранул измеряют, когда гранулы микроразмера суспендировали в изотоническом водном буфере.
Такой гидрогель может быть полимеризован различными путями, как например, посредством радикальной полимеризации, ионной полимеризации или реакций лигирования. Предпочтительные гидрогели, пролекарства, связанные с гидрогелем и методы их полимеризации раскрыты в WO-A 2006/003014 и WO-2011/012715, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
В особенно предпочтительном варианте выполнения, носитель полимерного пролекарства представляет собой гидрогель, получаемый способом, включающим стадии:
(а) получение смеси, содержащей
(a-i) по меньшей мере один реагент основной цепи, где по меньшей мере один реагент основной цепи имеет молекулярную массу в диапазоне от 1 до 100 кДа, и содержит по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH-);
(a-ii) по меньшей мере один сшивающий реагент, где по меньшей мере один сшивающий реагент имеет молекулярную массу в диапазоне от 0,5 кДа до 40 кДа или от 0,5 кДа до 15 кДа, предпочтительно от 1 кДа до 40 кДа или от 1 кДа до 10 кДа, еще более предпочтительно от 2 до 40 кДа или от 2 кДа до 5 кДа, еще более предпочтительно от 6 до 40 кДа, по меньшей мере один сшивающий реагент, содержащий
(i) по меньшей мере, две карбонилокси группы (-(С=O)-O- или -O-(С=O)-), и дополнительно
(ii) по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, состоящей из активированных сложноэфирных групп, активированных карбаматных групп, активированных карбонатных групп и активированных тиокарбонатных групп,
и на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 70% ПЭГ; и
(a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, причем второй растворитель не смешивается с первым растворителем,
в массовом соотношении по меньшей мере один реагент основной цепи к по меньшей мере одному сшивающему реагенту в пределах от 1:99 до 99:1;
(b) полимеризация смеси по стадии (а) в суспензионной полимеризации в гидрогель; и
(c) при необходимости обработка гидрогеля.
Смесь на стадии (а) содержит первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель. Указанный первый растворитель предпочтительно выбирается из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, N-метилпирролидон, метанол, этанол, изопропанол и воду и их смеси.
По меньшей мере один реагент основной цепи и по меньшей мере один сшивающий реагент растворяют в первом растворителе, т.е. дисперсной фазе суспензионной полимеризации. В одном варианте выполнения реагент основной цепи и сшивающий реагент растворяют по отдельности, то есть в разных контейнерах, используя либо тот же самый, либо другой растворитель и предпочтительно используя одинаковый растворитель для обоих реагентов. В другом варианте выполнения реагент основной цепи и сшивающий реагент растворяют вместе, то есть в одном и том же контейнере и, используя одинаковый растворитель.
Подходящим растворителем для реагента основной цепи является органический растворитель. Предпочтительно, растворитель выбирается из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана, этилацетата, диметилформамида, ацетонитрила, диметилсульфоксида, пропиленкарбоната, N-метилпирролидона, метанола, этанола, изопропанола и воды и их смесей. Более предпочтительно, реагент основной цепи растворяется в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетонитрил, диметилсульфоксид, метанол или их смеси. Наиболее предпочтительно, реагент основной цепи растворяется в диметилсульфоксиде.
В одном варианте выполнения реагент основной цепи растворяется в растворителе в концентрации от 1 до 300 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 60 мг/мл и наиболее предпочтительно от 10 до 40 мг/мл.
Подходящим растворителем для сшивающего реагента является органический растворитель. Предпочтительно, растворитель выбирается из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, N-метилпирролидон, метанол, этанол, изопропанол, воду или их смеси. Более предпочтительно, сшивающий реагент растворяют в растворителе, выбранном из группы, включающей диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, метанол или их смеси. Наиболее предпочтительно, сшивающий агент реагент растворяют в диметилсульфоксиде.
В одном варианте выполнения сшивающий реагент растворяется в растворителе в концентрации в диапазоне от 5 до 500 мг/мл, более предпочтительно от 25 до 300 мг/мл и наиболее предпочтительно от 50 до 200 мг/мл.
По меньшей мере один реагент основной цепи и по меньшей мере один сшивающий реагент смешивают в массовом соотношении в диапазоне от 1:99 до 99:1, например, в соотношении в диапазоне от 2:98 до 90:10, в массовом соотношении в диапазоне от 3:97 до 88:12, в массовом соотношении в диапазоне от 3:96 до 85:15, в массовом соотношении в диапазоне от 2:98 до 90:10, и в массовом соотношении в диапазоне от 5:95 до 80:20; особенно предпочтительным в массовом соотношении от 5:95 до 80:20, в котором первое число указывает реагент основной цепи и второе число относится к сшивающему реагенту.
Предпочтительно, соотношение выбирают таким образом, чтобы смесь на стадии (а) содержала бы молярный избыток аминогрупп из реагента основной цепи по сравнению с активированными функциональными концевыми группами сшивающего реагента. Следовательно, гидрогель, получающийся в результате способа по настоящему изобретению, имеет свободные аминогруппы, которые могут быть применены для соединения пролекарственного линкерного реагента, с гидрогелем, либо непосредственно, либо через спейсерный фрагмент.
По меньшей мере один второй растворитель, т.е. непрерывная фаза суспензионной полимеризации, предпочтительно представляет собой органический растворитель, более предпочтительно органический растворитель, выбранный из группы, включающей неразветвленные, разветвленные или циклические С5-30 алканы; неразветвленные, разветвленные или циклические С5-30 алкены; неразветвленные, разветвленные или циклические С5-30 алкины; неразветвленные или циклические поли(диметилсилоксаны); ароматические С6-20 углеводороды и их смеси. Еще более предпочтительно по меньшей мере второй растворитель выбирается из группы, включающей неразветвленные, разветвленные или циклические С5-16 алканы; толуол; ксилол; мезитилен; гексаметилдисилоксан или их смеси. Наиболее предпочтительно по меньшей мере второй растворитель выбирается из группы, включающей линейные С7-11 алканы, такие как гептан, октан, нонан, декан и ундекан.
Предпочтительно, смесь со стадии (а) дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой Cithrol DPHS, Hypermer 70А, Hypermer В246, Hypermer 1599A, Hypermer 2296 и Hypermer 1083.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от 0,1 г до 100 г на 1 л общей смеси, то есть суммарно в дисперсной фазе и непрерывной фазе. Более предпочтительно, поверхностно-активное вещество имеет концентрацию 0,5 г до 10 г на 1 л общей смеси, и наиболее предпочтительно поверхностно-активное вещество имеет концентрацию от 0,5 г до 5 г на 1 л общей смеси.
Предпочтительно смесь со стадии (а) представляет собой эмульсию.
Полимеризацию на стадии (b) инициируют посредством добавления основания. Предпочтительно основание представляет собой ненуклеофильное основание, растворимое в алканах, более предпочтительно основание выбирается из N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (TMEDA), 1,4-диметилпиперазина, 4-метилморфолина, 4-этилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,1,4,7,10,10-гексаметилтриэтилентетрамина, 1,4,7-триметил-1,4,7-триазациклононана, трис[2-(диметиламино)этил]амина, триэтиламина, DIPEA, триметиламина, N,N-диметилэтиламина, N,N,N',N'-тетраметил-1,6-гександиамина, N,N,N',N'',N''-пентаметилдиэтилентриамина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и гексаметилентетрамина. Еще более предпочтительно, основание выбирается из TMEDA, 1,4-диметилпиперазина, 4-метилморфолина, 4-этилморфолина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,1,4,7,10,10-гексаметилтриэтилентетрамина, 1,4,7-триметил-1,4,7-триазациклононан, трис[2-(диметиламино)этил]амина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и гексаметилентетрамина. Наиболее предпочтительно, чтобы основанием являлось TMEDA.
Основание добавляют к смеси стадии (а) в количестве от 1 до 500 эквивалентов на активированные функциональные концевые группы в смеси, предпочтительно в количестве от 5 до 50 эквивалентов, более предпочтительно в количестве от 5 до 25 эквивалентов, и наиболее предпочтительно в количестве 10 эквивалентов.
На стадии (b) способа полимеризация гидрогеля по настоящему изобретению представляет собой реакцию конденсации, которая предпочтительно происходит при непрерывном перемешивании смеси со стадии (а). Предпочтительно, окружная скорость конца лопатки (окружная скорость конца лопатки = π × скорость вращения мешалки × диаметр мешалки) находится в диапазоне от 0,2 до 10 метров в секунду (м/с), более предпочтительно от 0,5 до 4 м/с и наиболее предпочтительно от 1 до 2 м/с.
В предпочтительном варианте выполнения стадии (b) реакцию полимеризации проводят в цилиндрическом сосуде, снабженном перегородками. Отношение диаметра к высоте резервуара может составлять от 4:1 до 1:2, более предпочтительно отношение диаметра к высоте сосуда составляет от 2:1 до 1:1.
Предпочтительно реакционный сосуд снабжен мешалкой осевого потока, выбранной из группы, включающей мешалку с наклонными лопастями, мешалку морского типа или Lightnin А-310. Более предпочтительной мешалкой является мешалка с наклонными лопастями.
Стадия (b) может проводиться в широком диапазоне температур, предпочтительно при температуре от 10°С до 100°С, более предпочтительно при температуре от 0°С до 80°С, еще более предпочтительно при температуре 10°С до 50°С и наиболее предпочтительно при температуре окружающей среды. "Температура окружающей среды" относится к температуре, характерной для типичных лабораторных условий и предпочтительно означает температуру в пределах от 17 до 25°С.
Предпочтительно, гидрогель, полученный в результате полимеризации, является формованном изделием, таким как покрытие, сетка, стент, наночастицы или микрочастицы. Более предпочтительно, гидрогель получают в виде гранул наноразмеров, имеющих диаметр от 1 до 500 микрометров, более предпочтительно с диаметром от 10 до 300 микрометров, еще более предпочтительно с диаметром от 20 до 150 микрометров и наиболее предпочтительно с диаметром от 30 до 130 микрометров. Вышеупомянутые диаметры измеряются, когда микрочастицы из гидрогеля полностью гидратированы в воде.
Необязательная стадия (с) включает одну или несколько из следующих стадий:
(c1) удаление избыточной жидкости из реакции полимеризации,
(с2) промывание гидрогеля для удаления растворителей, используемых в процессе полимеризации,
(с3) перенос гидрогеля в буферный раствор,
(с4) фракционирование по размеру/просеивание гидрогеля,
(с5) перенос гидрогеля в контейнер,
(с6) высушивание гидрогеля,
(с7) перенос гидрогеля в определенный растворитель, пригодный для стерилизации, и
(с8) стерилизация гидрогеля, предпочтительно гамма-излучением
Предпочтительно, необязательная стадия (с) включает все из следующих стадий
(c1) удаление избыточной жидкости от реакции полимеризации,
(с2) промывание гидрогеля для удаления растворителей, используемых в процессе полимеризации,
(с3) перенос гидрогеля в буферный раствор,
(с4) фракционирование по размеру/просеивание гидрогеля,
(с5) перенос гидрогеля в контейнер,
(с7) перенос гидрогеля в определенный растворитель, пригодный для стерилизации, и
(с8) стерилизация гидрогеля, предпочтительно гамма-излучением.
По меньшей мере один реагент основной цепи имеет молекулярную массу в диапазоне от 1 до 100 кДа, предпочтительно от 2 до 50 кДа, более предпочтительно от 5 до 30 кДа, еще более предпочтительно от 5 до 25 кДа и наиболее предпочтительно от 5 до 15 кДа.
Предпочтительно, реагент основной цепи на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% ПЭГ, более предпочтительно содержит по меньшей мере 20% ПЭГ, еще более предпочтительно содержит по меньшей мере 30% ПЭГ и наиболее предпочтительно содержит по меньшей мере 40% ПЭГ.
В одном варианте выполнения реагент основной цепи присутствует в виде своей кислой соли, предпочтительно в виде кислотно-аддитивной соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, изотионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат и тозилат. Особенно предпочтительно, чтобы реагент основной цепи присутствовал бы в виде своей гидрохлоридной соли.
В одном варианте выполнения по меньшей мере один реагент основной цепи выбирается из группы, состоящей из
Соединение формулы (а-I)
где
В представляет собой разветвляющееся ядро,
SP представляет собой спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила,
Р представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
Hyp1 представляет собой фрагмент, содержащий амин (-NH2 и/или -NH-) или полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH2 и/или -NH-),
х обозначает целое число от 3 до 16,
x1, x2 обозначают независимо друг от друга 0 или 1, при условии, что x1=0, если х2=0,
А0, А1, А2 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбираются из Н и C1-6 алкила;
соединения формулы (а-II)
где
Р определен, как указано выше в соединении формулы (а-I),
Hyp2, Hyp3 представляют собой независимо друг от друга полиамин, содержащий по меньшей мере два амина (-NH2 и/или -NH-) и
А3 и А4 независимо выбираются из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбираются из Н и C1-6 алкила;
соединение формулы (а-III)
где
Р1 представляет собой полимерную цепь на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 80% ПЭГ, предпочтительно по меньшей мере 85% ПЭГ, более предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% ПЭГ,
Hyp4 представляет собой полиамин, содержащий по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH-), и
А5 выбирается из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбираются из Н и С1-6 алкила;
и
соединение формулы (a-IV),
где
Hyp5 является полиамином, содержащим по меньшей мере три амина (-NH2 и/или -NH-), и
А6 выбирается из группы, состоящей из
где R1 и R1a независимо друг от друга выбираются из Н и C1-6 алкила;
Т1 выбирается из группы, состоящей из С1-50 алкила, С2-50 алкенила или С2-50 алкинила, фрагмент которого необязательно прерывается одной или более группой(ами), выбранными из -NH-, -N(C1-4 алкил)-, -О-, -S-, -С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4алкил)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4-7-членного гетероциклила, фенила или нафтила.
В следующих разделах термин "Нурх" относится к Hyp1, Hyp2, Hyp3, Hyp4 и Hyp5 в совокупности.
Предпочтительно, реагент основной цепи представляет собой соединение формулы (а-I), (а-II) или (а-III), более предпочтительно реагент основной цепи представляет собой соединение формулы (а-I) или (а-III), а наиболее предпочтительно реагент основной цепи представляет собой соединение формулы (а-I).
В предпочтительном варианте выполнения в соединении формулы (а-I) х равно 4, 6 или 8. Предпочтительно, в соединении формулы (а-I) х равно 4 или 8, наиболее предпочтительно, х равен 4.
В предпочтительном варианте выполнения в соединениях формул (а-I) - (a-IV), А0, А1, А2, А3, А4, А5 и А6, выбираются из группы, включающей
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((а-I), А0 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((а-I), А1 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((а-I), А2 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((а-II), А3 представляет собой
и А4 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((а-III), А5 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((a-IV), А6 представляет собой
Предпочтительно, когда в соединении формулы ((a-IV), Т1 выбирается из Н и С1-6алкила.
В одном варианте выполнения в соединении формулы (А1) разветвляющееся ядро В выбирается из следующих структур:
где
пунктирные линии показывают место прикрепления к А0, или, если как x1, так и х2 равны 0, к А1,
t равно 1 или 2; предпочтительно t равно 1,
v равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14; предпочтительно, v равно 2, 3, 4, 5, 6; более предпочтительно v равно 2, 4 или 6; наиболее предпочтительно, v равно 2.
В предпочтительном варианте выполнения, В имеет структуру формулы (a-i), (а-ii), (a-iii), (a-iv), (a-v), (a-vi), (a-vii), (a-viii), (a-ix), (a-x), (a-xiv), (a-xv) или (a-xvi). Более предпочтительно, В имеет структуру формулы (a-iii), (a-iv), (a-v), (a-vi), (a-vii), (a-viii), (a-ix), (a-x) или (a-iv). Наиболее предпочтительно, В имеет структуру формулы (a-xiv).
Предпочтительный вариант представляет собой сочетание В и А0 или, если как x1, так и х2 равны 0, предпочтительная комбинация В и А1, которая выбирается из следующих структур:
где
пунктирные линии показывают место прикрепления к SP или, если как x1, так и х2 равны 0, к Р.
Более предпочтительно, комбинация В и А0 или, если как x1, так и х2 равны 0, комбинация В и А1 имеет структуру формулы (b-i), (b-iv), (b-vi) или (b-viii) и наиболее предпочтительно имеет структуру формулы (b-i).
В одном варианте выполнения, x1 и х2 формулы (а-I) равны 0.
В одном варианте выполнения полимерная цепь Р на основе ПЭГ имеет молекулярную массу от 0,3 кДа до 40 кДа; например от 0,4 до 35 кДа, от 0,6 до 38 кДа, от 0,8 до 30 кДа, от 1 до 25 кДа, от 1 до 15 кДа или от 1 до 10 кДа. Наиболее предпочтительно Р имеет молекулярную массу от 1 до 10 кДа.
В одном варианте выполнения полимерная цепь Р1 на основе ПЭГ имеет молекулярную массу от 0,3 кДа до 40 кДа; например, от 0,4 до 35 кДа, от 0,6 до 38 кДа, от 0,8 до 30 кДа, от 1 до 25 кДа, от 1 до 15 кДа или от 1 до 10 кДа. Наиболее предпочтительно Р1 имеет молекулярную массу от 1 до 10 кДа.
В одном варианте выполнения в соединениях формул (а-I) или (а-II) Р имеет структуру формулы (c-i):
где n изменяется в диапазоне от 6 до 900, более предпочтительно n изменяется от 20 до 700 и наиболее предпочтительно n изменяется в диапазоне от 20 до 250.
В одном варианте выполнения в соединениях формул (а-III), Р1 имеет структуру формулы (c-ii):
где
n изменяется в диапазоне от 6 до 900, более предпочтительно n изменяется в диапазоне от 20 до 700 и наиболее предпочтительно n изменяется в диапазоне от 20 до 250;
Т0 выбирается из группы, включающей С1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил, которые необязательно прерываются одним или несколькими группой(ами), выбранными из -NH-, -N(C1-4 алкил)-, -О-, -S-, -С(О)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4 алкил)-, -О-С(О)-, -S(O)- или -S(O)2-.
В одном варианте выполнения в соединениях формул (a-I) - (a-IV), остаток Нурх является полиамином и предпочтительно включает в связанной форме и, где это применимо, фрагмент формул (d-i), (d-ii), (d-iii) и/или (d-iv) в R- и/или S-конфигурации:
где
z1, z2, z3, z4, z5, z6 независимо друг от друга равны 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
Более предпочтительно Нурх включает в связанной форме лизин, орнитин, диаминопропионовую кислоту и/или диаминомасляную кислоту в R- и/или S-конфигурации. Нурх включает в связанном виде лизин в R- и/или S-конфигурации.
Нурх имеет молекулярную массу от 40 Да до 30 кДа, предпочтительно от 0,3 кДа до 25 кДа, более предпочтительно от 0,5 кДа до 20 кДа, еще более предпочтительно от 1 кДа до 20 кДа и наиболее предпочтительно от 2 кДа до 15 кДа.
Нурх предпочтительно выбирается из группы, состоящей из
фрагмент формулы (e-i)
где
p1 представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно p1 равно 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I) и к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II);
фрагмент формулы (e-ii)
где
р2, р3 и р4 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 5, предпочтительно р2, р3 и р4 равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV);
фрагмент формулы (e-iii)
где
p5-p11 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 5, предпочтительно, чтобы р5-p11 были равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет формулу (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет формулу (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет формулу (a-IV);
фрагмент формулы (e-iv)
где
р12-р26 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 5, предпочтительно, чтобы р12-р26 были равны 4, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV);
фрагмент формулы (e-v)
где
р27 и р28 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 5, предпочтительно р27 и р28 равны 4,
q представляет собой целое число от 1 до 8, предпочтительно q равно 2 или 6, а наиболее предпочтительно q равно 6, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV);
фрагмент формулы (e-vi)
где
Р29 и Р30 являются одинаковыми или различными и каждый независимо от другого обозначает целое число от 2 до 5, предпочтительно Р29 и Р30 равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV);
фрагмент формулы (e-vii)
где
р31-р36 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначает целое число от 2 до 5, предпочтительно, чтобы р31 р36 были равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV);
фрагмент формулы (e-viii)
где
р37-р50 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга и обозначают целое число от 2 до 5, предпочтительно, чтобы р37-р50 были равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV); и
фрагмент формулы (e-ix):
где
р51-р80 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга обозначают целое число от 2 до 5, предпочтительно, чтобы р51-р80 были равны 3, и
пунктирная линия показывает место присоединения к А2, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), к А3 или А4, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), к А5, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III) и к А6, если реагент основной цепи имеет структуру формулы (a-IV); и
где фрагменты (e-i) - (e-v), могут быть в каждом хиральном центре любо R-, либо S-конфигурации, предпочтительно, все хиральные центры фрагмента (e-i) - (e-v) имеют одинаковую конфигурацию.
Предпочтительно, Нурх имеет структуру формул (e-i), (e-ii), (e-iii), (e-iv), (e-vi), (e-vii), (e-viii) или (e-ix). Более предпочтительно, Hypx имеет структуру формул (e-ii), (e-iii), (e-iv), (e-vii), (e-viii) или (e-ix), еще более предпочтительно Нурх имеет структуру формул (e-ii), (e-iii), (e-vii) или (e-viii) и наиболее предпочтительно Нурх имеет структуру формулы (e-iii).
Если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), предпочтительный фрагмент - А2 - Hyp1 представляет собой фрагмент формулы
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Р; и
Е1 выбирается из формул (e-i) - (e-ix).
Если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-II), предпочтительным фрагмент Hyp2 - А3 - представляет собой фрагмент формулы
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Р; и
Е1 выбирается из формул (e-i) - (e-ix).
и предпочтительный фрагмент - А4 - Hyp3 представляет собой фрагмент формулы
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Р; и
Е1 выбирается из формул (e-i) - (e-ix).
Если реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-III), предпочтительный фрагмент - А5 - Hyp4 представляет собой фрагмент формулы
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Р1; и
Е1 выбирается из формул (e-i) - (e-ix).
Более предпочтительно, реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I) и В имеет структуру формулы (a-xiv).
Еще более предпочтительно, реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), В имеет структуру формулы (a-xiv), x1 и х2 равны 0, и А1 представляет собой -О-.
Еще более предпочтительно, реагент основной цепи имеет структуру формулы (а-I), В имеет структуру формулы (a-xiv), А1 обозначает -О-, и Р имеет структуру формулы (c-i).
Еще более предпочтительно, реагент основной цепи соответствует формуле (а-I), В имеет формулу (a-xiv), x1 и х2 равны 0, А1 обозначает -О-, Р имеет структуру формулы (c-i), А2 обозначает -NH-(C=O)- и Hyp1 имеет формулу (e-iii).
Наиболее предпочтительно, реагент основной цепи имеет следующую формулу:
где
n находится в интервале от 10 до 40, предпочтительно от 10 до 30, более предпочтительно от 10 до 20.
Также предпочтительно, n находится в интервале от 20 до 30 кДа и наиболее предпочтительно n равно 28.
SP обозначает спейсерный фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил, предпочтительно SP обозначает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)-, -С(СН3)2-, -СН=СН- или -СН=СН-, наиболее предпочтительно SP обозначает -СН2-, -СН2-СН2- или -СН=СН-.
По меньшей мере один сшивающий реагент содержит по меньшей мере две карбонилокси группы (-(С=O)-O- или -O-(С=O)-), которые являются биодеградабельными связями. Эти биодеградабельные связи необходимы, чтобы превратить гидрогель в биодеградабельный. Кроме того, по меньшей мере один сшивающий реагент содержит по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, которые в процессе полимеризации на стадии (b) реагируют с аминами по меньшей мере с одним реагентом основной цепи.
Сшивающий реагент имеет молекулярную массу в диапазоне от 6 до 40 кДа, более предпочтительно в диапазоне от 6 до 30 кДа, еще более предпочтительно в диапазоне от 6 до 20 кДа, еще более предпочтительно в диапазоне от 6 до 15 кДа и наиболее предпочтительно в диапазоне от 6 до 10 кДа.
В равной степени предпочтительном варианте сшивающий реагент имеет молекулярную массу в диапазоне от 0,5 кДа до 15 кДа, предпочтительно от 1 кДа до 10 кДа и наиболее предпочтительно от 2 до 5 кДа.
Сшивающий реагент содержит по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы, выбранные из группы, включающей активированные сложноэфирные группы, активированные карбаматные группы, активированные карбонатные группы и активированные тиокарбонатные группы, которые в процессе полимеризации реагируют с амино-группами реагентов основной цепи, образуя амидные связи.
В одном предпочтительном варианте выполнения сшивающий реагент представляет собой соединение формулы (V-I):
где
каждый D1, D2, D3 и D4 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга выбирается из группы, включающей -О-, -NR5-, -S- и -CR6R6a-;
каждый R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R6 и R6a являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга выбирается из группы, включающей -Н, -OR7, -NR7R7a, -SR7 и C1-6 алкил; при необходимости каждая пара(ы) R1/R2, R3/R4, R1a/R2a и R3a/R4a могут независимо образовать химическую связь и/или каждая из пар R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R4/R4a, R6/R6a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a и R3a/R4a независимо друг от друга соединены с атомом, к которому они присоединены, образуют С3-8 циклоалкил или, образуя кольцо А, или соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, образуя 4-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил или адамантил;
каждый R5 независимо выбирается из -Н и C1-6 алкила; при необходимости, каждая пара(ы) R1/R5, R2/R5, R3/R5, R4/R5 и могут независимо образовать химическую связь и/или соединены с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил или 8-11-членный гетеробициклил;
каждый R7, R7a независимо выбирается из Н и С1-6 алкила;
А выбирается из группы, состоящей из инденила, инданила и тетралинила;
Р2 представляет собой
m находится в интервале от 120 до 920 или от 10 до 340, предпочтительно от 120 до 460 или от 20 до 220 и более предпочтительно от 120 до 230 или от 45 до 110;
r1, r2, r7, r8 независимо равны 0 или 1;
r3, r6 независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;
r4, r5 независимо равны 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
s1, s2 независимо равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y1, Y2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо друг от друга выбираются из формул (f-i) до (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
Предпочтительно, сшивающий реагент представляет собой соединение формулы (V-II):
где
D1, D2, D3 и D4 являются одинаковыми или различными и каждый из них независимо друг от друга выбирается из группы, включающей О, NR5, S и CR5R5a;
R1, R1a, R2, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5 и R5a могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо от других, выбирается из группы, включающей Н и С1-6 алкил; необязательно, один или более из пары(пар) R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R4/R4a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a и R3a/R4a образуют химическую связь или связаны вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкила, или с образованием кольца А, или связаны вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-7-членного гетероциклила или 8-11-членного гетеробициклила или адамантила
А выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила;
Р2 представляет собой
m находится в интервале от 120 до 920 или от 10 до 340, предпочтительно от 120 до 460 или от 20 до 220 и более предпочтительно от 120 до 230 или от 45 до 110;
r1, r2, r7, r8 независимо равны 0 или 1;
r3, r6 независимо равны 0, 1, 2, 3 или 4;
r4, r5 независимо равны 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
s1, s2 независимо равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y1, Y2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо друг от друга выбираются из формул (f-i) до (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4
XH обозначает Cl, Br, I или F.
Понятно, что фрагменты
представляют, по меньшей мере две активированные функциональные концевые группы.
Предпочтительно, Y1 и Y2 в формуле (V-I) и (V-II) имеют структуру формулы (f-i), (f-ii) или (f-v). Более предпочтительно, Y1 и Y2 имеют структуру формулы (f-i) или (f-ii) и наиболее предпочтительно, Y1 и Y2 имеют структуру формулы (f-i).
Предпочтительно, чтобы оба фрагмента Y1 и Y2 в формуле (V-I) и (V-II) имели бы одинаковую структуру. Более предпочтительно, оба фрагмента Y1 и Y2 имели бы структуру формулы (f-i).
Предпочтительно, r1 в формуле (V-I) и (V-II) равен 0.
Предпочтительно, r1 и s1 в формуле (V-I) и (V-П) оба равны 0.
Предпочтительно, одна или несколько из пары(пар) R1/R1a, R2/R2a, R3/R3a, R4/R4a, R1/R2, R3/R4, R1a/R2a и R3a/R4a в формуле (VI) и (V-II) образуют химическую связь или соединены вместе с атомом, которому они присоединены, с образованием С3-8 циклоалкила или с образованием кольца А.
Предпочтительно, одна или несколько из пары (пар) R1/R2, R1a/R2a, R3/R4, R3a/R4a в формуле (VI) и (V-II) соединены вместе с атомом, которому они присоединены, с образованием 4-7-членного гетероциклила или 8-11-членного гетеробициклила.
Предпочтительно, сшивающий реагентом формулы (V-I) и (V-II), является симметричным, т.е. фрагмент
имеет ту же структуру, что и фрагмент
В одном предпочтительном варианте выполнения s1, s2, r1 и r8 в формуле (V-I) и (V-II), равны 0.
В другом предпочтительном варианте выполнения s1, s2, r1 и r8 в формуле (V-I) и (V-II), равны 0 и r4 в формуле (V-I) и (V-II), и r5 равны 1.
Предпочтительные сшивающие реагенты соответствуют формулам (V-1) - (V-54):
где
каждый сшивающий реагент может быть в виде его рацемической смеси, где это применимо; и
m, Y1 и Y2 обозначают, что указано выше.
Еще более предпочтительными сшивающими реагентами являются соединения формулы (Va-1) - (Va-54):
где
каждый сшивающий реагент может быть в виде его рацемической смеси, где это применимо; и
m, Y1 и Y2 являются такими, как указано выше.
Неожиданно было обнаружено, что применение сшивающих реагентов с разветвлениями, т.е. остатками, отличными от Н, у альфа-углерода карбонилокси-группы, приводит к образованию гидрогелей, которые более устойчивы в отношении ферментативного расщепления, такому как деградация посредством эстераз.
Кроме того, было неожиданно обнаружено, что чем меньше атомов находится между (С=О) карбонилокси-группы и (С=О) соседнего активированного сложного эфира, активированного карбамата, активированного карбоната или активированного тиокарбамата, тем большая устойчивость к деградации полученных гидрогелей, такой как большая устойчивость против деградации посредством эстераз.
Соответственно, сшивающие реагенты V-11-V-53, V-1 и V-2 являются более предпочтительными сшивающими реагентами.
В другом варианте выполнения сшивающие реагенты V-1, V-2, V-5, V-6, V-7, V-8, V-9, V-10, V-11, V-12, V-13, V-14, V-15, V-16, V-17, V-18, V-19, V-20, V-21, V-22, V-23, V-24, V-25, V-26, V-27, V-28, V-29, V-30, V-31, V-32, V-33, V-34, V-35, V-36, V-37, V-38, V-39, V-40, V-41, V-42, V-43, V-44, V-45, V-46, V-47, V-48, V-49, V-50, V-51, V-52, V-53 и V-54 являются предпочтительными сшивающими реагентами. Более предпочтительно, по меньшей мере один сшивающий реагент соответствует формуле V-5, V-6, V-7, V-8, V-9, V-10, V-14, V-22, V-23, V-43, V-44, V-45 или V-46, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере один сшивающий реагент соответствует формуле V-5, V-6, V-9 или V-14.
В другом варианте выполнения сшивающий реагенты Va-1, Va-2, Va-5, Va-6, Va-7, Va-8, Va-9, Va-10, Va-11, Va-12, Va-13, Va-14, Va-15, Va-16, Va-17, Va-18, Va-19, Va-20, Va-21, Va-22, Va-23, Va-24, Va-25, Va-26, Va-27, Va-28, Va-29, Va-30, Va-31, Va-32, Va-33, Va-34, Va-35, Va-36, Va-37, Va-38, Va-39, Va-40, Va-41, Va-42, Va-43, Va-44, Va-45, Va-46, Va-47, Va-48, Va-49, Va-50, Va-51, Va-52, Va-53 и Va-54 являются еще более предпочтительными сшивающими реагентами. Более предпочтительно, по меньшей мере один сшивающий реагент соответствует формуле Va-5, Va-6, Va-7, Va-8, Va-9, Va-10, Va-14, Va-22, Va-23, Va-43, Va-44, Va-45 или Va-46, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере один сшивающий реагент соответствует формуле Va-5, Va-6, Va-9 или Va-14.
Предпочтительные варианты соединения формулы (V-I) и (V-II), как указано выше, применимы, соответственно, к предпочтительным соединениям формулы от (V-1) до (V-53).
Гидрогель содержит от 0,01 до 1 ммоль/г первичных аминогрупп (-NH2), более предпочтительно, от 0,02 до 0,5 ммоль/г первичных аминогрупп и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,3 ммоль/г первичных аминогрупп. Выражение "X ммоль/г первичных аминогрупп" означает, что 1 г сухого гидрогель содержит X ммоль первичных аминогрупп. Измерение содержания амина в гидрогеле может быть осуществлено в соответствии с литературным источником Gude et al. (Letters in Peptide Science, 2002, 9(4): 203-206, который включен посредством ссылки во всей ее полноте).
Предпочтительно, термин "сухой", как применяется в настоящем описании, означает, имеющий остаточное содержание воды максимум 10%, предпочтительно менее чем 5% и более предпочтительно менее чем 2% (определенное по методу Карла Фишера). Предпочтительным способом сушки является лиофилизация.
В одном варианте выполнения гидрогелевый носитель полимерного пролекарства дополнительно модифицируют перед тем как «обратимый линкер пролекарства-биологически активный фрагмент» конъюгируют с гидрогелем.
Предпочтительно, гидрогель модифицируют посредством способа, включающего следующие стадии
(A) обеспечение гидрогелем, имеющего группы Ах0, в котором группы Ах0 представляют собой одинаковые или различные, предпочтительно одинаковые функциональные группы;
(B) необязательно ковалентное конъюгирование спейсерного реагента формулы (VI)
где
SP2 является С1-50 алкилом, С2-50 алкенилом или С2-50 алкинилом, в которых С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной группой или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -NH-, -N(C1-4 алкил)-, -О-, -S, -С(О)-, -C(O)NH, -C(O)N(C1-4 алкил)-, -О-С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4-7-членного гетероциклила, фенила и нафтила;
Ах1 представляет собой функциональную группу для реакции с Ах0 гидрогеля; и
Ax2 представляет собой функциональную группу;
к Ах0 гидрогеля со стадии (А); и
(С) взаимодействие гидрогеля стадии (А) или стадии (В) с реагентом формулы (VII)
где
Ах3 представляет собой функциональную группу; и
Z представляет собой инертный фрагмент, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 10 Да до 1000 кДа;
вследствие чего не более 99 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3.
Предпочтительно, Ах0 стадии (А), выбирается из группы, состоящей из малеимида, амина (-NH2 или -NH-), гидроксила (-ОН), тиола (-SH), карбоксила (-СООН) и активированного карбоксила (-COY1, где Y1 выбирается из формул (f-i) в (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4;
XH обозначает Cl, Br, I или F.
Более предпочтительно, Ах0 стадии (А) представляет собой амин или малеимид.
Понятно, что функциональные группы Ах0 стадии (А) соответствуют аминам по меньшей мере одного реагента основной цепи, если гидрогельный носитель полимерного пролекарства получают по способу, описанному выше.
В предпочтительном варианте выполнения Ах0 стадии (А) представляет собой амин и Ах1 стадии (В) представляет собой ClSO2-, R1(С=O)-, I-, Br-, Cl-, SCN-, CN-, O=C=N-, Y1-(C=O)-, Y1-C=O)-NH-, или Y1-(C=O)-O-,
где
R1 представляет собой H, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил; и
Y1 выбирается из формул (f-i) до (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ах0 стадии (А) представляет собой гидроксильную группу (-ОН) и Ах1 стадии (В) представляет собой O=C=N-, I-, Br-, SCN- или Y1-(C=O)-NH-,
где Y1 выбирается из формул (f-i) - (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ах0 стадии (А) представляет собой карбоновую кислоту (-(С=O)ОН) и Ах1 стадии (В) представляет собой первичный амин или вторичный амин.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ах0 стадии (А) представляет собой малеимид и Ах1 стадии (b) представляет собой тиол.
Более предпочтительно, Ах0 стадии (А) представляет собой амин и Ах1 стадии (В) представляет собой Y1-(C=O)-, Y1-(C=O)-NH- или Y1-(C=O)-O- и наиболее предпочтительно Ах0 стадии (А) представляет собой амин и Ах1 стадии (В) представляет собой Y1-(C=O)-.
Ax1 стадии (В) необязательно может присутствовать в защищенной форме.
Подходящими активирующими реагентами для получения активированной карбоновой кислоты являются, например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-карбодиимид (EDC), бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РуВОР), бромтрипирролидинфосфоний гексафторфосфат (PyBrOP), (1-циано-2-этокси-2-оксиэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений гексафторфосфат (COMU), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT), O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний (HCTU), 1-Н-безотриазолий (HBTU), (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний (HATU), и O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний (TBTU). Эти реагенты коммерчески доступны и хорошо известны специалистам в данной области техники.
Предпочтительно, Ax2 стадии (В) выбираются из группы, состоящей из малеимида, -SH, -NH2, -SeH, -N3, -C≡CH, -CR1=CR1aR1b, -ОН, -(CH=X)-R1, -(C=O)-S-R1, -(C=O)-H, -NH-NH2, -O-NH2, -Ar-X0, -Ar-Sn(R1)(R1a)(R1b), -Ar-B(OH)(OH), Br, I, Y1-(C=O)-, Y1-(C=O)-NH-, Y1-(C=O)-O-,
где
пунктирные линии показывают место присоединения к SP2;
X представляет собой О, S, или NH,
Х0 представляет собой -ОН, -NR1R1a, -SH или -SeH,
XH обозначает Cl, Br, I или F;
Ar представляет собой фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил;
R1, R1a, R1b являются независимо друг от друга Н, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил; и
Y1 выбирается из формул (f-i) до (f-vi):
с необязательными защитными группами;
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
Более предпочтительно, Ax2 стадии (В) представляет собой -NH2, малеимид или тиол и наиболее предпочтительно Ax2 стадии (В) представляет собой малеимид. В равной степени предпочтительно, Ax2 стадии (В) представляет собой тиол.
Ax2 стадии (В) может быть необязательно в защищенной форме.
Если гидрогель стадии (А) ковалентно конъюгирован со спейсерным фрагментом, полученный конъюгат «гидрогель-спейсерный фрагмент» соответствует формуле (VIII):
где
пунктирная линия показывает место присоединения к гидрогелю стадии (А);
Ау1 представляет собой связь, образованную между Ах0 и Ах1; и
SP2 и Ax2 используются как в формуле (VI).
Предпочтительно, Ау1 формулы (VIII) представляет собой стабильную связь.
Предпочтительно, Ау1 формулы (VIII) выбираются из группы, состоящей из
где
пунктирные линии, помеченные звездочкой, показывают место присоединения к гидрогелю; и
немаркированные пунктирные линии показывают место присоединения к SP2.
Подходящие условия реакции описаны в разделах примеров и известны специалистам в данной области техники.
Стадию (В) можно проводить в присутствии основания. Подходящие основания включают обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидриды, гидроксиды, амиды, алкоголяты, ацетаты, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как, например, гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет.-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, ацетат аммония, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия или карбонат аммония, и третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), диазабициклоундецен (DBU) или коллидин.
Стадию (В) можно проводить в присутствии растворителя. Подходящие растворители для проведения стадии (В) по настоящему изобретению включают органические растворители. К ним предпочтительно относятся вода и алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как, например, петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; галогенированные углеводороды, такие как, например, хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; спирты, такие как метанол, этанол, н- или изопропанол, н-, изо-, втор.- или трет.-бутанол, этандиол, пропан-1,2-диол, этоксиэтанол, метоксиэтанол, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля; ацетонитрил, N-метил-2-пирролидон (NMP), диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), N,N-диметилацетамид, нитрометан, нитробензол, гексаметилфосфорамид (НМРТ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1Н)-пиримидинон (DMPU), этилацетат, ацетон, бутанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир, метил-трет.-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; или их смеси. Предпочтительно растворитель выбирается из группы, состоящей из воды, ацетонитрила и N-метил-2-пирролидона.
Предпочтительно, Ах3 стадии (С) выбирается из группы, состоящей -SH, -NH2, -SeH, -малеимид, -С≡СН, -N3, -CR1=CR1aR1b, -(C=X)-R1, -ОН, -(C=O)-S-R1, -NH-NH2, -O-NH2, -Ar-Sn(R1)(R1a)(R1b), -Ar-B(OH)(OH), -Ar-X0,
где
пунктирные линии показывают место присоединения к Z;
X представляет собой О, S, или NH,
Х0 -ОН, -NR1R1a, -SH или -SeH;
R1, R1a, R1b независимо друг от друга обозначают Н, С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил; и
Ar представляет собой фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил.
Y1 представляет собой активированную карбоновую кислоту, активированный карбонат или активированный карбамат, предпочтительно Y1 выбирается из формул (fi) - (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F
В предпочтительном варианте выполнения, Y1 выбирается из формул (fi) - (f-vi):
где
пунктирные линии, b и XH используются, как указано выше.
Более предпочтительно, Ах3 стадии (С) обозначает -SH или -малеимид и наиболее предпочтительно Ах3 стадии (С) обозначает -SH.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ах3 стадии (С) представляет собой формулу (aI)
где
пунктирная линия показывает место присоединения к Z формулы (VII);
PG0 обозначает фрагмент, активирующий серу; и
S представляет собой атом серы;
Предпочтительно, PG0 формулы (AI) выбирается из группы, состоящей из
где
пунктирные линии показывают место присоединения к сере формулы (aI);
Ar представляет ароматическую группу, которая необязательно дополнительно замещена;
R01, R02, R03, R04 независимо друг от друга обозначают -Н; C1-50 алкил; C2-50 алкенил; или C2-50 алкинил, где алкил C1-50; C2-50 алкенил; и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими R3, которые являются одинаковыми или различными и в которых C1-50 алкил; C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Q-, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R4)-; -S(O)2N(R4)-; -S(O)N(R4)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R4)S(O)2N(R4a)-; -S-; -N(R4)-; -OC(O)R4; -N(R4)C(O)-; -N(R4)S(O)2-; -N(R4)S(O)-; -N(R4)C(O)O-; -N(R4)C(O)N(R4a)- и -OC(O)N(R4R4a);
Q выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила, где Т необязательно замещен одним или несколькими R3, которые являются одинаковыми или различными;
R3 представляет собой галоген; -CN; оксо (=O); -COOR5; -OR5; -C(O)R5; -C(O)N(R5R5a); -S(O)2N(R5R5a); -S(O)N(R5R5a); -S(O)2R5; -S(O)R5; -N(R5)S(O)2N(R5aR5b); -SR5; -N(R5R5a); -NO2; -OC(O)R5; -N(R5)C(O)R5a; -N(R5)S(O)2R5a; -N(R5)S(O)R5a; -N(R5)C(O)OR5a; -N(R5)C(O)N(R5aR5b); -OC(O)N(R5R5a); или C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; и
R4, R4a, R5, R5a, R5b независимо выбираются из группы, состоящей из Н;
или С1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными.
Предпочтительно, R01, R03 и R04 обозначают независимо друг от друга С1-6 алкил.
Предпочтительно, R02 выбирается из Н и C1-6 алкила.
Предпочтительно Ar выбирается из группы, состоящей из
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части PG0 формулы (aI);
W обозначает независимо друг от друга О, S, или N;
W' обозначает N; и
где Ar представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими заместителем(ями), независимо выбранными из группы, состоящей из NO2, Cl и F.
Более предпочтительно, PG0 формулы (aI) выбирается из группы, состоящей из
где
пунктирные линии показывают место присоединения к сере формулы (aI); и
Ar, R01, R02, R03 и R04, используются, как описано выше.
Более предпочтительно, PG0 формулы (aI) обозначает
где
пунктирная линия показывает место присоединения к сере формулы (aI).
Ах3 стадии (С) может быть необязательно в защищенной форме.
Предпочтительными комбинациями Ax2 стадии (В) и AX3 стадии (С) являются следующие:
где
X обозначает О, S, или NH;
Х0 обозначает -ОН, -NR1R1a, -SH или -SeH;
R1, R1a, R1b независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, С2-6-алкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, содержащих 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил и тетралинил; и
Ar представляет собой фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ax2 обозначает -SH, а Ах3 соответствует формуле (aI), где PG0 соответствует формуле (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) или (viii). Более предпочтительно, PG0 формулы (aI) соответствует формуле (i), (ii), (iii), (iv) или (v), и еще более предпочтительно, PG0 формулы (aI) соответствует формуле (i). Наиболее предпочтительно, PG0 формулы (aI) соответствует формуле
где
пунктирная линия показывает место присоединения к сере формулы (aI).
В одном предпочтительном варианте выполнения, Ax2 стадии (В) представляет собой амин, а Ах3 стадии (С) представляет собой Y1-(C=O)-, Y1-(C=O)-NH-, или Y1-(C=O)-O- и наиболее предпочтительно Ax2 стадии (В) представляет собой амин, а Ах3 стадии (С) представляет собой Y1-(C=O)-.
В другом предпочтительном варианте выполнения Ax2 стадии (В) представляет собой малеимид, а Ах3 стадии (С) представляет собой -SH.
В одном варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 стадии (А) представляет собой амин, а Ах3 стадии (С) представляет собой ClSO2-, R1(C=O)-, I-, Br-, Cl-, SCN-, CN-, O=C=N-, Y1-(C=O)-, Y1-(C=O)-NH- или Y1-(С=O)-O-,
где
R1 представляет собой Н, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил или тетралинил; и
Y1 выбирается из формул (f-i) - (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
В другом варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 стадии (А) представляет собой гидроксильную группу (-ОН), а Ах3 стадии (С) представляет собой O=C=N-, I-, Br-, SCN- или Y1-(C=O)-NH-,
где Y1 выбирается из формул (fi) - (f-vi):
где
пунктирные линии показывают место присоединения к остальной части молекулы,
b равно 1, 2, 3 или 4,
XH обозначает Cl, Br, I, или F.
В другом варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ax0 стадии (А) представляет собой карбоновую кислоту (-(C=O)ОН), а Ах3 стадии (C) представляет собой первичный амин или вторичный амин.
В другом варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 стадии (А) представляет собой амин, а Ах3 стадии (C) представляет собой Y1-(C=O)-, Y1-(C=O)-NH-, или Y1-(C=O)-O-.
В другом варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 стадии (А) представляет собой малеимид, а Ах3 стадии (C) представляет собой тиол.
В предпочтительном варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 стадии (А) представляет собой амин, а Ax3 стадии (C) представляет собой Y1-(C=O)-.
В другом предпочтительном варианте выполнения необязательная стадия (В) опущена, Ах0 представляет собой -SH, а Ах3 имеет формулу (aI), в которой PG0 соответствует формуле (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) или (viii). Более предпочтительно, PG0 формулы (aI) является соединением формулы (i), (ii), (iii), (iv) или (v), и еще более предпочтительно, PG0 формулы (aI) соответствует формуле (i). Наиболее предпочтительно, PG0 формулы (aI) соответствует формуле
где
пунктирная линия показывает место присоединения к сере формулы (aI).
Гидрогель, полученный на стадии (С), имеет структуру формулы (IXa) или (IXb):
где
пунктирная линия показывает место присоединения к гидрогелю стадии (А);
Ay0 представляет собой связь, образованную между Ах0 и Ax3,
Ау1 применяется, как указано в формуле (VIII);
Ау2 представляет собой связь, образованную между Ax2 и Ах3;
SP2 применяется, как указано в формуле (VI); и
Z применяется, как указано в формуле (VII).
Предпочтительно, Ау0 стадии (А) и Ау2 формулы (IXb), выбираются из группы, состоящей из амида, карбамата,
где
пунктирные линии, помеченные звездочкой, показывают место присоединения к гидрогелю или SP2, соответственно; и
не маркированные пунктирные линии показывают место присоединения к Z формулы (VII).
В одном варианте выполнения Z на стадии (С) выбирается из группы, состоящей из С1-50 алкила, С2-50 алкенила, С2-50 алкинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила; нафтила; инденила; инданила и тетралинила; в которых С1-50 алкил, С2-50 алкенил, С2-50 алкинил, С3-10 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил; нафтил; инденил; инданил и тетралинил необязательно замещены одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными и, в которых С1-50 алкил; С2-50 алкенил; и С2-50 алкинил необязательно прерывается одной группой или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R9)-; -S(O)2N(R9)-; -S(O)N(R9)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R9)S(O)2N(R9a)-; -S-; -N(R9)-; -OC(O)R9; -N(R9)C(O)-; -N(R9)S(O)2-; -N(R9)S(O)-; -N(R9)C(O)O-; -N(R9)C(O)N(R9a)- и -OC(O)N(R9R9a);
где
R9, R9a независимо выбираются из группы, состоящей из Н; Т; С1-50 алкила; С2-50 алкенила и С2-50 алкинила, где Т; С1-50 алкил; С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил; С2-50 алкенил и С2-50 алкинил, необязательно прерываются одной группой или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)- и -OC(O)N(R11R11a);
T выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила, где Т необязательно замещен одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными;
R10 представляет собой галоген; CN; оксо (=О); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); NO2; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a) или С1-6 алкил, С1-6 алкил, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
R11, R11a, R12, R12a, R12b независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из Н; и С1-6 алкила, C1-6 алкила, которые необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными.
В другом варианте выполнения Z на стадии (С) представляет собой инертный полимер, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 0,5 кДа до 1000 кДа, предпочтительно имеющий молекулярную массу в диапазоне от 0,5 до 500 кДа, более предпочтительно, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 0,75 до 250 кДа, еще более предпочтительно в диапазоне от 1 до 100 кДа, более предпочтительно от 5 до 60 кДа, еще более предпочтительно от 10 до 50 и наиболее предпочтительно Z имеет молекулярную массу 40 кДа.
Предпочтительно, Z стадии (С) представляет собой инертный полимер, выбранный из группы, включающий в свой состав 2-метакрилоил-оксиэтилфосфорилхолины, поли(акриловые кислоты), поли(акрилаты), поли(акриламиды), поли(алкилокси)полимеры, поли(амиды), поли(амидоамины), поли(аминокислоты), поли(ангидриды), поли(аспартамиды), поли(бутановые кислоты), поли(гликолевые кислоты), полибутилен терефталаты, поли(капролактоны), поли(карбонаты), поли(цианоакрилаты), поли(диметилакриламиды), поли(сложные эфиры), поли(этилены), поли(этиленгликоли), поли(этиленоксиды), поли(этилфосфаты), поли(этилоксазолины), поли(гликолевые кислоты), поли(гидроксиэтилакрилаты), поли(гидроксиэтил-оксазолины), поли(гидроксиметакрилаты), поли(гидроксипропилметакриламиды), поли(гидроксипропилметакрилаты), поли(гидроксипропилоксазолины), поли(иминокарбонаты), поли(молочные кислоты), поли(молочные-со-гликолевые кислоты), поли(метакриламиды), поли(метакрилаты), поли(метилоксазолины), поли(органофосфазены), поли(сложные ортоэфиры), поли(оксазолины), поли(пропиленгликоли), поли(силоксаны), поли(уретаны), поли(виниловые спирты), поли(виниламины), поли(винилметиловые эфиры), поли(винилпирролидоны), силиконы, целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, хитины, хитозаны, декстраны, декстрины, желатины, гиалуроновые кислоты и их производные, функционализированные гиалуроновые кислоты, маннаны, пектины, рамногалактуронаны, крахмалы, гидроксиалкилкрахмалы, гидроксиэтилкрахмалы и другие полимеры на основе углеводов, ксиланы и их сополимеры.
В предпочтительном варианте выполнения Z стадии (С) представляет собой инертный линейный или разветвленный полимер на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 70% ПЭГ, или полимер на основе гиалуроновой кислоты, содержащей по меньшей мере 70% гиалуроновой кислоты. Более предпочтительно, Z стадии (С) представляет собой инертный линейный или разветвленный полимер на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 70% ПЭГ, еще более предпочтительно содержит по меньшей мере 80% ПЭГ и наиболее предпочтительно содержит по меньшей мере 90% ПЭГ.
В другом предпочтительном варианте выполнения Z стадии (С) представляет собой цвиттерионный полимер. Предпочтительно, такой цвиттерионный полимер содержит поли(аминокислоты) и/или поли(акрилаты).
Как применяется в настоящем описании, выражение «цвиттерион» и "цвиттерионный" относятся к нейтральной молекуле или фрагменту с положительными и отрицательными зарядами в различных местах в пределах этой молекулы или фрагмента одновременно.
В соответствии с Zhang et al. (Nature Biotechnology, 2013, volume 31, number 6, pages 553-557) гидрогели из цвиттерионных полимеров устойчивы к реакции на инородное тело.
Стадия (С) включает взаимодействие гидрогеля стадии (А) или стадии (В) с реагентом формулы (VII) таким образом, что не более чем 99 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3. Это может быть достигнуто, например, посредством реакции по меньшей мере 0,99 химических эквивалентов реагента формулы (VII) по отношению к Ах0 или Ax2 с гидрогелем на стадии (А) или (В).
Для того чтобы предотвратить реакцию более чем 0,99 химических эквивалентов, реагент формулы (VII) может быть применен в количестве не более 0,99 химических эквивалентов относительно Ах0 или Ax2 или, альтернативно, контролируется скорость реакции и реакция прерывается, когда в большая часть 0,99 химических эквивалентов по отношению к Ах0 или Ax2 прореагировали, особенно, когда больше чем 0,99 химических эквивалентов используются. Следует понимать, что также из-за физических ограничений, таких как стерические затруднения, гидрофобные свойства или другие характеристики инертного фрагмента Z, не более чем 0,99 химических эквивалентов могут быть способны вступать в реакцию с Ах0 или Ax2, даже если больше химических эквивалентов добавляются в реакцию.
Предпочтительно, стадия (С) включает взаимодействие гидрогеля стадии (А) или стадии (В) с реагентом формулы (VII) таким образом, что не более чем 80 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3, еще более предпочтительно таким образом, что не более чем 60 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3, еще более предпочтительно, таким образом, что не более чем 40 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ax3, еще более предпочтительно, таким образом, что не более чем 20 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3 и наиболее предпочтительно, таким образом, что не более чем 15 мол. % Ах0 или Ax2 реагируют с Ах3.
Это может быть достигнуто, например, посредством реакции не более чем 0,8, 0,6, 0,4, 0,2 или 0,15 химических эквивалентов реагента формулы (VII) по отношению Ах0 или Ax2 с гидрогелем на стадии (А) или (В), соответственно,
Методы для предотвращения реакции на большее количество химических эквивалентов описаны выше.
На основании измерений количества вещества Ах0 стадии (А) и после стадии (С) количество вещества, прореагировавшего с Ах0, можно рассчитать по уравнению (1):
(1) Количество прореагировавшего вещества Ах0 в ммоль/г = (Ax0 1-Ах0 2) / (Ax0 2×MWZ+1),
где
Ах0 1 это количество вещества функциональных групп Ах0 гидрогеля на стадии (А) в ммоль/г;
Ах0 2 это количество вещества функциональных групп Ах0 гидрогеля после стадии (С) в ммоль/г; и
MWZ молекулярная масса Z в г/ммоль.
Если необязательный спейсерный реагент ковалентно конъюгирован с гидрогелем на стадии (А), расчет количества прореагировавшего Ax2, делается соответственно.
Процент прореагировавших функциональных групп Ах0 по отношению к функциональным группам Ах0 гидрогеля на стадии (А) рассчитывают в соответствии с уравнением (2):
(2) мол.% прореагировавших Ах0=100×[(Ах0 1-Ах0 2) / (Ах0 2 × MWZ+1)]/Ах0 1,
где переменные используются, как описано выше.
В одном варианте выполнения Z стадии (С) конъюгируют с поверхностью гидрогеля. Это может быть достигнуто посредством выбора размера и структуры реагентов Ax3-Z такими, что они будут слишком большими, чтобы войти в поры или сеть гидрогеля. Соответственно, минимальный размер Ax3-Z зависит от свойств гидрогеля. Специалист в данной области техники однако знает о методах, как проверить, способен ли реагент Ax3-Z входить в гидрогель с применением стандартных экспериментов, например с помощью гель-проникающей хроматографии с гидрогелем в качестве неподвижной фазы.
Биологически активный фрагмент связывается с гидрогелем полимерного пролекарства через обратимый пролекарственный линкер. Обратимые пролекарственные линкеры полимерного пролекарства могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно, обратимые пролекарственные линкеры полимерного пролекарства являются одинаковыми.
Подходящий обратимый пролекарственный линкер может быть выбран в зависимости от одного или нескольких функциональных групп, присутствующих в соответствующем лекарстве биологически активного фрагмента. Подходящие обратимые пролекарственные линкерные фрагменты известны специалистам в данной области техники, и предпочтительные примеры приведены в следующих разделах.
В предпочтительном варианте выполнения обратимые пролекарственные линкерные фрагменты, соединяющие полимерный носитель с биологически активным фрагментом, являются не оставляющими следов пролекарственными линкерами. Предпочтительно, чтобы все обратимые пролекарственные линкерные фрагменты полимерного пролекарства являлись бы не оставляющими следов пролекарственными линкерами.
Предпочтительный обратимый пролекарственный линкер для препаратов, содержащих амины, описан в WO-A 2005/099768. Таким образом, следующие подструктуры выбранные из общих формул (II) и (III), являются предпочтительными вариантами выполнения для конъюгатов «обратимый пролекарственный линкер-биологически активный фрагмент:
где пунктирная линия показывает место присоединения к полимерному носителю или к спейсерному фрагменту, который соединен с полимерным носителем, и где X, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R2, R3, R4, Nu, W, m и D формул (II) и (III) имеют следующий смысл:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий амин, который присоединен к остальной части субструктуры, показанной в формуле (II) или (III) посредством образования -O-(C=O)-N-; -O-(C=S)-N-; -S-(C=O)-N- или -S-(C=S)-N- связи;
X представляет собой спейсерный фрагмент R5-Y6;
Y1 и Y2 каждый независимо обозначает О, S или NR6;
Y3 представляет собой О или S;
Y4 обозначает О, NR6 или -C(R7)(R8)-;
Y5 обозначает О или S;
Y6 представляет собой О, S, NR6, сукцинимид, малеимид, ненасыщенные связи углерод-углерод или любой гетероатом, содержащий свободную электронную пару или отсутствует;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных или гетероалкильных групп, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов, цианогрупп, нитрогрупп, галогенов, карбоксильных групп, карбоксиалкильных групп, алкилкарбонильных групп и карбоксамидоалкильных групп;
R4 выбирается из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкилов или гетероалкилов, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкокси, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических гетероалкилокси, арилокси или гетероарилокси, цианогрупп и галогенов;
R5 выбирается из замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила или гетероалкила, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов;
R6 выбирается из водорода, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкилов или гетероалкилов, арилов, замещенных арилов и замещенных или незамещенных гетероарилов;
R7 и R8 каждый независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкилов или гетероалкилов, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов, карбоксиалкильных групп, алкилкарбонильных групп, карбоксиамидоалкилов, цианогрупп и галогенов;
W выбирается из замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкилов, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических гетероалкилов, замещенных или незамещенных гетероарилов;
Nu обозначает нуклеофил;
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и
Ar представляет собой полизамещенный ароматический углеводород или полизамещенный ароматический гетероцикл.
Необязательно, конъюгаты «обратимый пролекарственный линкер-биологически активный фрагмент» формулы (II) или (III) могут быть дополнительно замещены.
Предпочтительно, Nu формул (II) и (III) выбирается из группы, включающей первичные, вторичные и третичные амины; тиол; карбоновую кислоту; гидроксиламин; гидразин и азотсодержащий гетероарил.
Предпочтительно Ar формул (II) и(III) выбирается из одной из следующих структур:
где каждый В независимо выбирается из О, S, N.
Предпочтительно, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и W формул (II) и (III) независимо выбираются из водорода, метила, этила, этокси, метокси и других C1-6 линейных, циклических или разветвленных алкилов и гетероалкилов.
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент для препаратов, содержащих амины, описан в WO-A 2006/136586. Соответственно, следующие субструктуры, выбранные из общих формул (IV), (V) и (VI), являются предпочтительными вариантами для конъюгатов «обратимый пролекарственный линкер-биологически активный фрагмент»:
где пунктирная линия показывает место присоединения к гидрогелю или спейсерному фрагменту, который соединен с гидрогелем, и где X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и D формул (IV), (V) и (VI), имеют следующие значения:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий амин;
X представляет собой спейсер R13-Y1;
Y1 обозначает О, S, NR6, сукцинимид, малеимид, ненасыщенную связь углерод-углерод, или любой гетероатом, содержащий свободную электронную пару, или Y1 отсутствует;
R2 и R3 независимо выбираются из водорода, ацильных групп и защитных групп для гидроксильных групп;
R4-R12 независимо выбираются из водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила или гетероалкила, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов, циано, нитро, галоген, карбокси и карбоксамида; и
R13 выбирается из замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила или гетероалкила, арилов, замещенных арилов, замещенных или незамещенных гетероарилов.
Необязательно, конъюгаты «обратимый пролекарственный линкер-биологически активный фрагмент» формулы (IV), (V) или (VI) дополнительно замещены.
Другие подходящие обратимые пролекарственные линкерные фрагменты для лекарственных препаратов, содержащие первичный или вторичный амин, описаны в WO-A 2009/095479. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство указано с учетом пролекарственного конъюгата D-L, в котором
-D обозначает биологически активный фрагмент, содержащий первичный амин или вторичный амин; и
-L обозначает не биологически активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VII),
где пунктирная линия указывает на место присоединения к первичной или вторичной аминогруппе биологически активного фрагмента D, содержащего амин, посредством образованием амидной связи; и где X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3 и R3a формулы (VII), имеют следующие значения:
X представляет собой C(R4R4a); N(R4); О; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С; или S(O);
X2 представляет собой C(R7, R7a); или C(R7, R7a)-C(R8, R8a);
X3 обозначает О, S или N-CN;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбираются из группы, состоящей из Н; и С1-4 алкила; или
необязательно один или более из пар R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образуют химическую связь;
необязательно один или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, образуя С3-7 циклоалкил; или 4-7-членный гетероциклил;
необязательно один или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя кольцо А;
необязательно R3/R3a соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 4-7-членный гетероцикл;
А выбирается из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (VII), не замещен заместителем, предпочтительно при условии, что R3 и R3a обозначают независимо друг от друга Н или соединены с N, через SP3-гибридизированный атом углерода; и
где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой полимерный носитель полимерного пролекарства.
Предпочтительно, X3 формулы (VII) представляет собой О.
Таким образом, полимерный носитель присоединяется к любому из R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, X2 или X2 формулы (VII), либо непосредственно (если L2 представляет собой одинарную химическую связь) или через спейсерный фрагмент (если L2 представляет собой спейсер).
Необязательно L1 в формуле (VII) дополнительно замещен при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (VII), незамещен заместителем. Предпочтительно, один или более дополнительных необязательных заместителей независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, CN, COOR9, OR9, C(O)R9, C(O)N(R9R9a), S(O)2N(R9R9a), S(O)N(R9R9a), S(O)2R9, S(O)R9, N(R9)S(O)2N(R9aR9b), SR9, N(R9R9a), NO2, OC(O)R9, N(R9)C(O)R9a, N(R9)S(O)2R9a, N(R9)S(O)R9a, N(R9)C(O)OR9a, N(R9)C(O)N(R9aR9b), OC(O)N(R9R9a), T, C1-50 алкила, C2-50 алкенила, C2-50 алкинила и,
где Т, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил; С2-50 алкенил и С2-50 алкинил, необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из Т, -С(O)O-; -О-; -С(О)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; и -OC(O)N(R11R11a);
T выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила, где Т представляет собой необязательно замещенный одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными,
R9, R9a, R9b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; Т и С1-50 алкила; С2-50 алкенила и С2-50 алкинила,
R10 представляет собой галоген, CN, оксо (=О), COOR12, OR12, C(O)R12, C(O)N(R12R12a), S(O)2N(R12R12a), S(O)N(R12R12a), S(O)2R12, S(O)R12, N(R12)S(O)2N(R12aR12b), SR12, N(R12R12a), NO2, OC(O)R12, N(R12)C(O)R12a, N(R12)S(O)2R12a, N(R12)S(O)R12a, N(R12)C(O)OR12a, N(R12)C(O)N(R12aR12b), OC(O)N(R12R12a) или C1-6 алкил, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными,
R11, R11a, R12, R12a, R12b независимо выбираются из группы, состоящей из Н или С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными.
Термин "прерывается" означает, что вставляется группа между двумя атомами углерода или на конце углеродной цепи между углеродом и водородом.
Предпочтительные фрагменты L1 в соответствии с формулой (VII), которые выбираются из группы, состоящей из:
где
пунктирные линии показывают место присоединения к D формулы (VII);
R представляет собой Н или С1-4 алкил;
Y обозначает NH, О или S; и
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2 имеют значения, указанные в формуле (VII).
Еще более предпочтительные фрагменты L1 формулы (VII) выбираются из группы, состоящей из:
где
пунктирные линии показывают место присоединения к D формулы (VII), и
R обозначает Н или С1-4 алкил;
Другое предпочтительное полимерное пролекарство указано с учетом конъюгата D-L, в котором
-D является биологически активным фрагментом; и
-L не является биологически активным линкерным фрагментом -L1, представленным формулой (VIII),
где пунктирная линия показывает место присоединения к биологически-активному фрагменту D, содержащему первичный амин или вторичный амин, с образованием амидной связи; и где X, R1 и R1a формулы (VIII) имеют следующие значения:
X представляет собой Н или С1-50 -алкил, необязательно прерванный одной или несколькими группами, выбранными из -NH-, -С(С1-4-алкил) -, -О-, -С(О) - или -C(O)NH-;
R1 и R1a независимо выбираются из группы, состоящей из Н и С1-С4 алкила;
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен; где
L2 представляет одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет полимерный носитель полимерного пролекарства.
Таким образом, полимерный носитель присоединен к любому из R1, R1a или X в формуле (VIII), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный фрагмент (если L2 представляет собой спейсер).
Необязательно, субструктура формулы (VIII), дополнительно замещена.
Более предпочтительно, L1 формулы (VIII), содержит один из фрагментов формул (VIIIb) или (VIIIc), где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает место присоединения к D с помощью образования амидной связи с ароматической аминогруппой D, и немаркированная пунктирная линия показывает место присоединения к остальной части L1 формулы (VIII), и в котором структуры формул (VIIIb) и (VIIIc) необязательно дополнительно замещены:
Более предпочтительно, L1 формулы (VIII), содержит один из фрагментов формул (VIIIba), (VIIIca) или (VIIIcb), где пунктирная линия, отмеченная звездочкой показывает место присоединения к D формулы (VIII) посредством образования амидной связи с ароматической аминогруппой D, и немаркированная пунктирная линия показывает место присоединения к остальной части L в формуле (VIII):
Другой подходящий фрагмент обратимого пролекарственного линкера для лекарственных препаратов, содержащих ароматические амины, описан в WO-A 2011/012721. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство указано с учетом конъюгата D-L, в котором
-D является биологически активным фрагментом; и
-L не является биологически активным линкерным фрагментом -L1, представленным формулой (IX),
где пунктирная линия указывает на место присоединения к ароматической аминогруппе биологически активного фрагмента D, содержащего ароматический амин, с образованием амидной связи; и где X1, X2, R2 и R2a формулы (IX), имеют следующие значения:
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила и 9-11-членного гетеробициклила,
X2 представляет собой химическую связь или выбирается из C(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O и O-C(R3R3a),
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, C(R3R3a), N(R3) или О,
необязательно в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой C(R3R3a), порядок следования фрагмента X1 и фрагмента X2, показанный в формуле (IX) может быть изменен,
R1, R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, С1-4 алкила и - N(R5R5a),
R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a независимо выбираются из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила,
необязательно одна из пар R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a соединена с образованием 4-7-членного по меньшей мере частично насыщенного гетероцикла,
R5 обозначает C(O)R6,
R6 обозначает C1-4-алкил,
необязательно, одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь; и
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен; и где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой полимерный носитель полимерного пролекарства.
Таким образом, полимерный носитель присоединен к одному из X1, X2, R1, R1a R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a или R6 формулы (IX), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный фрагмент (если L2 представляет собой спейсер).
Более предпочтительно, фрагмент L1 в соответствии с формулой (IX), выбирается из следующих формул:
где пунктирная линия показывает место присоединения к биологически активного фрагмента D, и
R1 и R2 используются, как определено в формуле (IX).
Предпочтительно, R1a, R2, R2a, R3a, R4a и R5a формулы (IX), независимо выбираются из группы, состоящей из Н, и С1-4 алкила.
Другой подходящий обратимый пролекарстввенный линкерный фрагмент для лекарственных препаратов, содержащих ароматический амин, описан в WO 2011/012722. Соответственно, предпочтительная линкерная структура для полимерного пролекарства задается посредством конъюгации D-L, в котором
-D является биологически активный фрагментом; и
-L не является биологически активный линкером -L1, представленной формулой (X),
где пунктирная линия показывает место присоединения к ароматической аминогруппе биологически активного фрагмента D, содержащего ароматический амин; и где X1, X2 и R2 формулы (X), имеют следующие значения:
X1 представляет собой C(R1R1a) или циклический фрагмент, выбранный из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила и 9-11-членного гетеробициклила;
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, указанный циклический фрагмент инкорпорирован через два соседних атомов и кольцевой атом X1, который является соседним с атомом углерода амидной связи, является также углеродным атомом;
X2 представляет собой химическую связь или выбирается из C(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O и O-C(R3R3a);
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, X2 представляет собой химическую связь, C(R3R3a), N(R3) или О;
необязательно в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент и X2 представляет собой C(R3R3a), порядок следования фрагмента X1 и фрагмента X2, показанный в формуле (X), может быть изменен, и циклический фрагмент является инкорпорированным в субструктуру формулы (X) с помощью двух соседних кольцевых атомов;
R1, R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, C1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R2, R3a, R4a и R5a независимо выбираются из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила;
R5 обозначает C(O)R6;
R6 обозначает С1-4-алкил;
необязательно одна из пар R1a/R4a, R3a/R4a или R1a/R3a образует химическую связь при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (X), не замещен;
где L1 замещен одной группой L2-Z и необязательно дополнительно замещен при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (X), незамещен; и где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер; и
Z представляет собой полимерный носитель полимерного пролекарства.
Таким образом, полимерный носитель присоединен к одному из X1, X2, R1, R1a, R2, R3, R3a, R4, R5, R5a или R6 формулы (X), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный фрагмент (если L2 представляет собой спейсер).
Более предпочтительно, фрагмент L1 формулы (X) выбирается из группы, состоящей из формул (i) - (xxix):
где пунктирная линия показывает место присоединения D, и
R1, R1a, R2, R3, и R5 используются, как определено в формуле (X).
Аминозаместитель ароматического фрагмента D образует вместе с карбонильным фрагментом (-С(О)-) с правой стороны L1 (как показано в формуле (X)) амидную связь между L1 и D. Как следствие D и L1 формулы (X) связаны (химически связаны) посредством амидного фрагмента общей структуры Y1-C(O)-N(R)-Y2. Y1 обозначает остальные части субструктуры формулы (X) и Y2 обозначает ароматический фрагмент D. R представляет собой заместитель, такой как С1-4-алкил или, что предпочтительно, водород.
Как указано выше, X1 формулы (X) может также быть циклическим фрагментом, таким как С3-7 циклоалкил, фенил или инданил. В случае, если X1 является таким циклическим фрагментом, соответствующий циклический фрагмент инкорпорируют в L1 формулы (X) с помощью двух соседних кольцевых атомов (упомянутого циклического фрагмента). Например, если X1 представляет собой фенил, фенильный фрагмент L1 связан с X2 L1 через первый кольцевой атом (фенил), расположенный в α-положении (соседний) ко второму (фенил) кольцевому атому, который сам по себе связан с углеродным атомом карбонильного фрагмента на правой стороне L1 в соответствии с формулой (X), т.е. карбонильный фрагмент, который вместе с ароматической аминогруппой D образует амидную связь.
Предпочтительно, L1 формулы (X) определяется следующим образом:
X1 представляет собой C(R1R1a), циклогексил, фенил, пиридинил, норборненил, фуранил, пирролил или тиенил,
где в случае, если X1 представляет собой циклический фрагмент, указанный циклический фрагмент инкорпорируют в L1 формулы (X) с помощью двух соседних кольцевых атомов;
X2 представляет собой химическую связь или выбирается из C(R3R3a), N(R3), О, C(R3R3a)-O или C(R3R3a)-C(R4R4a);
R1, R3 и R4 независимо выбираются из Н, С1-4 алкила и -N(R5R5a);
R1a, R3a, R4a и R5a независимо выбираются из Н и С1-4 алкила;
R2 обозначает С1-4-алкил;
R5 обозначает C(O)R6;
R6 обозначает С1-4-алкил;
Более предпочтительно, L1 формулы (X) выбирается из следующих формул (i) -(xxix):
где пунктирная линия показывает место присоединения к D,
R5 обозначает C(O)R6, и
R1, R1a, R2, R3 и R6 обозначают независимо друг от друга 1-4 алкил.
Другие подходящие обратимые пролекарственные линкерные фрагменты для лекарственных препаратов, содержащих гидроксильные группы, описаны в WO 2011/012721. Соответственно, предпочтительным полимерным пролекарством дается формула (XI):
где,
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий гидроксильную группу, содержащий, О, т.е. кислород формулы (XI), который соединен с фрагментом Z0 через указанный кислород гидроксильной группы; и где Z0 формулы (XI) имеет следующее значение:
Z0 обозначает C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1 или P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;
R1, R2 независимо выбираются из группы, состоящей из C1-6 алкила; или
R1, R2 совместно образуют С1-6 алкиленовую мостиковую группу;
Х0 обозначает (X0A)m1-(X0B)m2;
m1 и m2 независимо равны 0 или 1;
Х0А обозначает Т0;
X0B представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-10 алкиленовую группу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими R3, которые являются одинаковыми или различными;
R3 представляет собой галоген; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a) или T0;
R4, R4a, R4b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; Т0; С1-4 алкила; С2-4 алкенила и С2-4 алкинила, где С1-4 алкил; С2-4 алкенил и С2-4 алкинил необязательно замещены одним или несколькими R5, которые являются одинаковыми или различными;
R5 представляет собой галоген; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a);
R6, R6a, R6b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; С1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где С1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6-алкинил являются необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
Т0 обозначает фенил; нафтил; азуленил; инденил; инданил; С3-7 циклоалкил; 3-7-членный гетероциклил; или 8-11-членный гетеробициклил, где Т0 необязательно замещен одним или несколькими R7, которые являются одинаковыми или различными;
R7 обозначает галоген; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); оксо (=О), где кольцо является по меньшей мере частично насыщенным; C1-6 алкил; С2-6 алкенил или С2-6 алкинил, где С1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6-алкинил необязательно замещены одним или несколькими R9, которые являются одинаковыми или различными;
R8, R8a, R8b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; С2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6-алкинил, необязательно замещены одним или несколькими R10, которые являются одинаковыми или различными;
R9, R10 независимо выбираются из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a и OC(O)N(R11R11a);
R11, R11a, R11b независимо выбираются из группы, состоящей из Н; C1-6 алкила; 2-6 алкенила и С2-6 алкинила, где C1-6 алкил; С2-6 алкенил и С2-6-алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными;
Z1 означает полимерный носитель полимерного пролекарства, который ковалентно присоединен к Х0.
Предпочтительно, Z0 обозначает C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1 или S(O)2-X0-Z1. Более предпочтительно, Z0 обозначает C(O)-X0-Z1 или C(O)O-X0-Z1. Еще более предпочтительно, Z0 обозначает C(O)-X0-Z1.
Предпочтительно, Х0 является незамещенным.
Предпочтительно, m1 равно 0 и m2 равно 1.
Предпочтительно, X0-Z0 представляет собой C(R1R2)CH2-Z0, где R1, R2 независимо выбираются из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 отличается от Н; или (CH2)n-Z0, где N=3, 4, 5, 6, 7 или 8.
Предпочтительно, Z1 ковалентно присоединен к Х0 через амидную группу.
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент для лекарственных препаратов, содержащих ароматические гидроксильные группы, описан в WO-A 2011/089214. Соответственно, предпочтительный полимерное пролекарство задается посредством конъюгата D-L, в котором
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий ароматическую гидроксильную группу; и
L не является биологически активным линкером, который содержит
i) фрагмент L1, представленный формулой (XII),
где пунктирная линия указывает на место присоединения L1 к ароматической гидроксильной группе D посредством образования карбаматной группы и R1, R2, R2a, R3, R3a и m формулы (XII), имеют следующие значения:
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-4 алкила, гетероалкила, С3-7 циклоалкила, и
каждый R2, каждые R2a, R3, R3a независимо выбираются из водорода, замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического С1-4 алкила или гетероалкила,
m равно 2, 3 или 4.
ii) фрагмент L2, который является химической связью или спейсером, и L2 связан с полимерным носителем полимерного пролекарства;
где L1 замещен одним L2 фрагментом.
Необязательно, L дополнительно замещен.
Таким образом, полимерный носитель присоединяется к любому из R1, R2, R2a, R3 или R3a формулы (XII), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный остаток (если L2 представляет собой спейсер).
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкер для лекарственных препаратов, содержащих алифатический амин, описан в WO-A 2011/089216. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство задается посредством конъюгата D-L,
где
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий алифатический амин; и
L не является биологически активным линкером, содержащим
i) фрагмент L1, представленного формулой (XIII),
где пунктирная линия указывает на место присоединения к L1 к алифатической аминогруппе D с образованием амидной связи и где X1, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 и R4a формулы (XIII), имеют следующие значения:
X1 выбирается из О, S и CH-R1a;
R1 и R1a независимо выбираются из Н, ОН и СН3;
R2, R2a, R4 и R4a независимо выбираются из Н и С1-4 алкила;
R3, R3a независимо выбираются из Н, С1-4 алкила, и R5
R5 выбирается из
ii) фрагмент L2, который является химической связью или спейсером, и L2 связан с Z, который является полимерным носителем полимерного пролекарства;
где L1 замещен одним L2 фрагментом,
необязательно L дополнительно замещен.
Таким образом, полимерный носитель присоединяется к одному из X1, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 или R4a формулы (XIII), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный остаток (если L2 представляет собой спейсер).
Предпочтительно, один из пары R3/R3a формулы (XIII) представляет собой Н, а другой выбирается из R5.
Предпочтительно, один из R4/R4a формулы (XIII) представляет собой Н.
Необязательно одна или несколько из пар R3/R3a, R4/R4a, R3/R4 формулы (XIII) могут независимо образовать один или более циклических фрагментов, выбранных из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, или 9-11-членного гетеробициклила.
Необязательно R3, R3a, R4 и R4a формулы (XIII) дополнительно замещены. Подходящие заместители представляют собой алкильные (например, C1-6 алкил), алкенильные (например, С2-6 алкенил), алкинильные (например, С2-6 алкинил), арильные (например, фенил), гетероалкильные, гетероалкенильные, гетероалкинильные, гетероарилльные (например, ароматический 4-7-членный гетероцикл) или галогенные фрагменты.
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент для лекарственных препаратов, содержащих ароматический амин, описан в WO-A 2011/089215. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство задается посредством конъюгата D-L,
где
D представляет собой ароматический амин, содержащий биологически активный фрагмент; и
L не является биологически активным линкером, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XIV),
где пунктирная линия указывает на место присоединения L1 к ароматической аминогруппе D с образованием амидной связи и где R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 и R4a формулы (XIV), имеют следующие значения:
R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 и R4a независимо выбираются из Н и С1-4 алкила,
необязательно любые два из R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 и R4a могут независимо образовать один или более циклических фрагментов, выбранных из С3-7 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила, фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила или 9-11-членного гетеробициклила,
необязательно R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 и R4a дополнительно замещены; подходящие заместители представляют собой алкильные, алкеновые, алкиновые, арильные, гетероалкильные, гетероалкеновые, гетероалкиновые, гетероарильные или галогенные фрагменты.
ii) фрагмент L2, который является химической связью или спейсером, и L2 связывается с Z, который является полимерным носителем полимерного пролекарства;
где L1 замещен одним фрагментом L2,
необязательно L дополнительно замещен.
Подходящие заместители представляют собой алкильные (например, C1-6 алкил), алкенильные (например, С2-6 алкенил), алкинильные (например, С2-6 алкинил), арильные (например, фенил), гетероалкильные, гетероалкенильные, гетероалкинильные, гетероарильные (например, ароматический 4-7-членный гетероцикл) или галогенные фрагменты.
Таким образом, полимерный носитель присоединяется к любому из R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 или R4a формулы (XIV), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный фрагмент (если L2 является спейсером).
Предпочтительно, один из R4 или R4a формулы (XIV) представляет собой Н.
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент описан в патенте США 7585837. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство задается посредством пролекарственного конъюгата D-L, в котором
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий амин, карбоксил, фосфат, гидроксил или меркаптогруппу; и
L не является биологически активным линкером, содержащий
i) фрагмент L1, представленный формулой (XV):
где пунктирная линия указывает на место присоединения L1 к функциональной группе лекарства D, причем такая функциональная группы выбирается из амино, карбоксила, фосфата, гидроксила и меркапто; и где R1, R2, R3 и R4 формулы (XV), определяются следующим образом:
R1 и R2 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, аралкила, галогена, нитро, -SO3H, -SO2NHR5, амино, аммония, карбоксила, PO3H2, и OPO3H2;
R3, R4 и R5 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкила, арила и;
ii) фрагмент L2, который является химической связью или спейсером, и L2 связан с полимерным носителем полимерного пролекарства и
где L1 замещен одним L2 фрагментом.
Необязательно, L дополнительно замещен.
Таким образом, гидрогель прикрепляется к любому из R1, R2, R3 или R4 формулы (XV), либо непосредственно (если L2 является одинарной химической связью) или через спейсерный остаток (если L2 представляет собой спейсер).
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент описан в WO-A 2002/089789. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство показано в формуле (XVI):
где D, X, у, Ar, L1, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 формулы (XVI) определяются следующим образом:
D представляет собой биологически активный фрагмент;
L1 представляет собой бифункциональную связывающую группу;
Y1 и Y2 обозначают независимо О, S или NR7;
R1 представляет собой полимерный носитель;
R2-7 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкилов, С3-12 разветвленных алкилов, С3-8 циклоалкилов, C1-6 замещенных алкилов, С3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C1-6 гетероалкилов, замещенных C1-6 гетероалкилов, C1-6 алкокси, фенокси и C1-6 гетероалкокси;
Ar представляет собой фрагмент, который при включении в формулу XI, образует полизамещенный ароматический углеводород или полизамещенную гетероциклическую группу;
Z представляет собой либо химическую связь, либо группу, которая активно транспортируется в клетку-мишень, гидрофобный фрагмент или их комбинации;
у равен 0 или 1;
X представляет собой химическую связь или группу, которая активно транспортируется в клетку-мишень, гидрофобный фрагмент или их комбинации.
Другой подходящий обратимый пролекарственный линкер описан в WO-A 2001/47562. Соответственно, предпочтительным полимерное пролекарство задается формулой (XVII):
где D, L, z и Ar формулы (XVII), имеют следующие значения:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий амин, содержащий NH;
L представляет собой ковалентную связь, предпочтительно гидролитически стабильную связь;
Ar представляет собой ароматическую группу; и
z представляет собой полимерный носитель.
Еще один подходящий обратимый пролекарственный линкерный фрагмент описан в патенте США 7393953 В2. Соответственно, предпочтительное полимерное пролекарство задается формулой (XVIII):
где R1, L1, Y1, р и D формулы (XVIII), имеют следующие значения:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий гетероароматический амин, связанный через гетероароматический амин группы D с остальной частью субструктуры формулы (XVIII);
Y1 представляет собой О, S, или NR2;
р равно 0 или 1;
L1 представляет собой бифункциональный линкер, такой как, например, -NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-, -NH(CH2CH2O)mC(O)-, -NH(CR4R5)mOC(O)-, -C(O)(CR4R5)mNHC(O)(CR8R7)qNR3, -C(O)O(CH2)mO-, -C(O)(CR4R5)mNR3-, -C(O)NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-, -C(O)O-(CH2CH2O)mNR3-, -C(O)NH(CR4R5)mO-, -C(O)O(CR4R5)mO, -C(O)NH(CH2CH2O)m-,
R2, R3, R4, R5, R7 и R8 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкилов, C3-12 разветвленных алкилов, C3-8 циклоалкилов, C1-6 замещенных алкилов, С3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C1-6 гетероалкилов, замещенных C1-6 гетероалкилов, C1-6 алкокси, фенокси и C1-6 гетероалкокси;
R6 выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкилов, С3-12 разветвленных алкилов, С3-8 циклоалкилов, C1-6 замещенных алкилов, С3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C1-6 гетероалкилов, замещенных C1-6 гетероалкилов, C1-6 алкокси, фенокси и C1-6 гетероалкокси, NO2, галогеналкила и галогена; и
m и q выбираются независимо друг от друга, и каждый представляет собой положительное целое число.
Другое предпочтительное полимерное про лекарство задается формулой (XIX):
где D, R1, R2, R3, R4, Y1 и n формулы (XIX), имеют следующие значения:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащих карбоксильную группу, содержащий О формулы (XIX),
R1 выбирается из группы незамещенного алкила; замещенного алкила; незамещенного фенила; замещенного фенила; незамещенного нафтила; замещенного нафтила; незамещенного инденила; замещенного инденила; незамещенного инданила, замещенного инданила; незамещенного тетралинила; замещенного тетралинила; незамещенного С3-10 циклоалкила; замещенного С3-10 циклоалкила; незамещенного 4-7-членного гетероциклила; замещенного 4-7-членного гетероциклила; незамещенного 9-11-членного гетеробициклила и замещенного 9-11-членного гетеробициклила;
R2 выбирается из Н, незамещенного алкила и замещенного алкила;
R3 и R4 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, незамещенного алкила, замещенного алкила и;
Q обозначает спейсерный фрагмент;
n равен 0 или 1,
необязательно R1 и R3 соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А,
А выбирается из группы, состоящей из С3-10 циклоалкила; 4-7-членного алифатического гетероциклила и 9-11-членного алифатического гетеробициклила, где А является незамещенным или замещенным;
Y1 представляет собой полимерный носитель.
Предпочтительно R1 формулы (XIX), является C1-6 алкилом или замещенным C1-6-алкилом, более предпочтительно C1-4-алкилом или замещенным С1-4-алкилом.
Более предпочтительно R1 формулы (XIX), выбирается из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила и бензила.
Предпочтительно, R2 формулы (XIX) представляет собой Н.
Предпочтительно, R3 формулы (XIX), представляет собой Н, С1-6 алкил или замещенный C1-6-алкил, более предпочтительно C1-4-алкил или замещенный C1-4-алкил. Более предпочтительно, R3 выбирается из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила и бензила.
Более предпочтительно, R3 формулы (XIX) представляет собой Н.
Предпочтительно, R4 формулы (XIX), обозначает S Н, C1-6 алкил или замещенный C1-6-алкил, более предпочтительно С1-4-алкил или замещенный С1-4-алкил. Более предпочтительно, R4 выбирается из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор.-бутила, трет.-бутила, и бензила.
Более предпочтительно, R4 формулы (XIX) представляет собой Н.
В другом предпочтительном варианте выполнения R1 и R3 формулы (XIX) соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованиям кольца А, где А выбирается из группы, состоящей из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и циклогептана.
Другое предпочтительное полимерное пролекарство задается формулой (XX):
где D, Y1 и W формулы (XX) имеют следующие значения:
D представляет собой биологически активный фрагмент, содержащий карбоксильную группу, содержащий О формулы (XX),
W выбирается из линейного C1-15 алкила; и
Y1 представляет собой полимерный носитель полимерного пролекарства.
Полимерное пролекарство содержит один или более биологически активных фрагментов, которые соединены с полимерным носителем посредством обратимых пролекарственных линкеров. В одном варианте выполнения биологически активные фрагменты высвобождаются в сустав из полимерного пролекарства в качестве лекарственных молекул.
В предпочтительном варианте выполнения один или более биологически активных фрагментов полимерных пролекарств, предпочтительно выбирается из группы, состоящей из (i) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), (ii) модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (МЗПРП)), (iii) и кортикостероидов (iv) биологических препаратов (например, антитела, их фрагменты и слитые белки, связывающие белки, пептиды и рекомбинантные белки). Любой специалист в данной области техники легко опознает соединения, принадлежащие к каждой из этих категорий, и такие препараты, принадлежащие к этим категориям, включены в данный документ в качестве пригодных для настоящего изобретения.
Более предпочтительно, один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств предпочтительно выбираются из группы, состоящей из (i) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), (ii) модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (МЗПРП), (iii) кортикостероидов и (iv) биологических препаратов (например, антител, их фрагментов и слитых белков, связывающих белков, пептидов и рекомбинантных белков). Любой специалист в данной области техники легко опознает соединения, принадлежащие к каждой из этих категорий, и такие препараты, принадлежащие к этим категориям, включены в данном документ в качестве пригодных для настоящего изобретения.
В другом предпочтительном варианте выполнения один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств выбирается из группы, состоящей из индометацина; нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен и другие производные пропионовой кислоты (таких как алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, напроксен, миропрофен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофенова кислота и тиоксапрофен); производные уксусной кислоты (такие как индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, сулиндак, оксипинак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак); производные фенамовой кислоты (такие как флуфенаминовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота); производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал); оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам); салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и опиоидных анальгетиков (например, такие как фентанил, морфин, суфентанил, гидроморфон, метадон, оксикодон, бупреморфин); метотрексат, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (например, целекоксиб), анти-TNF агенты (такие как адалимумаб, цертолизимаб пегол, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб); анти-IL-1, -6, -12, -15, -18 и -21 и -23 агенты (такие как анакинр, тоцилизумаб); ингибиторы фактора роста нервов, антагонисты рецепторов фактора роста нервов (NGFR), RN64, REGN475, фазинумаб, танезумаб, MEDI578, АВТ110, анти-NGF антитела и производные антител, и анти-NGFR антитела и производные антител; TrkA антагонисты (такие как ARRY-470, FX007, ARRY 872) глюкокортикоиды или стероиды (например, кортизон, преднизолон, дексаметазон, фторметолон, медризон, лотепреднол, флуазакорт, гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, клобетазон, преднизон, метилпреднизолон, триамцинолона гексацетонид, параметазона ацетата, дифлоразон, флуоцинонид, флуоцинолон, триамцинолон, их производные и их смеси); местные анальгетики (например, лидокаин, бупивакаин, прокаин); лефлуномид; иммуномодулирующие агенты (такие как циклоспорин, такролимус, азатиоприн, циклофосфамид, миноциклин, ритуксимаб); соединения золота; D-пеницилламин; сульфасалазин; производные хлорохина (включая, но не ограничиваясь этим, гидроксихлорохин); антитела направленные против CD20, такие как окрелизумаб и офатумумаб; RANKL ингибиторы, такие как деносумаб; TRU-015; INCB018424; VX-V02; костный морфогенетический белок (BMP) (например, BMP-I, ВМР-2, ВМР-3, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-8, ВМР-9, ВМР-10, BMP-11, ВМР-12, ВМР-13, ВМР-14, ВМР-15, ВМР-16, ВМР-17, ВМР-18, ВМР-19, ВМР-20, ВМР-21); FGF (факторы роста фибробластов, например, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF10, FGF19, FGF21, FGF23); TGF-β (трансформирующий фактора роста β, такой как TGF β1); гормон роста; IGF (инсулиноподобный фактор роста, такой как IGF-1); NELL пептиды; VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста); PDGF (тромбоцитарный фактор роста); РТН (паратгормон)/PTHrp (РТНрегулируемый белок); оксистеролы; липофильные статины, статины (например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин); фактор роста/дифференциации 5 (GDF5); LIM белки минерализации (LMPS); матричные металлопротеиназы; аггреканазы (ADAMTSs); цистеин-зависимые катепсины; факторы роста, и молекулы клеточной адгезии (САМ); бисфосфонаты(ы) (включающие как N-содержащие, так и несодержащие N бисфосфонаты(ы), выбранные из группы, включающей: памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат. Несодержащими бисфосфонатами, являются, например, этидронат, клодронат и тилудронат).
Более предпочтительно, один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств выбирается из группы, состоящей из индометацина; нестероидных противовоспалительные препараты (НПВП), таких как аспирин, ибупрофен и других производных пропионовой кислоты (таких как алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, индопрофен, кетопрофен, напроксен, мерипрофен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен); производных уксусной кислоты (таких как индометацин, ацеметацин, альклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, fuirofenac, ибуфенак, изоксепак, сулиндак, оксипинак, тиопинак, толметин зидометацин и зомепирак); производные фенамовой кислоты (такие как флуфенаминовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота); производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал); оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам); салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и опиоидные анальгетики (например, такие как фентанил, морфин, суфентанила, гидроморфон, метадон, оксикодон, бупреморфин); метотрексат, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (например, целекоксиб), анти-TNF агенты (такие как адалимумаб, цертолизимаб пегол, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб); анти-IL-1, -6, -12, -15, -18 и -21 и -23 агенты (такие как анакинр, тоцилизумаб); глюкокортикоиды или стероиды (например, кортизон, преднизолон, дексаметазон, фторметолон, медризон, лотепреднол, флуазакорт, гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, преднизолон, клобетазон, метилпреднизолон, триамцинолона гексацетонид, параметазона ацетат, дифлоразон, флуоцинонид, флуоцинолон, триамцинолон, их производные и их смеси); местные анальгетики (например, лидокаин, бупивакаин, прокаин); лефлуномид; иммуномодулирующие агенты (такие как циклоспорин, такролимус, азатиоприн, циклофосфамид, миноциклин, ритуксимаб); соединения золота; D-пеницилламин; сульфасалазин; производные хлорохина; окрелизумаб; офатумумаб; деносумаб; TRU-015; INCB018424; VX-V02; костный морфогенетический белок (BMP) (например, BMP-I, ВМР-2, ВМР-3, ВМР-4, ВМР-5, ВМР-6, ВМР-7, ВМР-8, ВМР-9, ВМР-10, BMP-11, ВМР-12, ВМР-13, ВМР-14, ВМР-15, ВМР-16, ВМР-17, ВМР-18, ВМР-19, ВМР-20, ВМР-21); FGF (факторы роста фибробластов, например, FGF1, FGF2, FGF4, FGF7, FGF10, FGF19, FGF21, FGF23); TGF-β (трансформирующий фактор роста β, такие как TGF β1); гормон роста; IGF (инсулиноподобный фактор роста, такой как IGF-1); NELL пептиды; VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста); PDGF (тромбоцитарный фактор роста); РТН (паратгормон)/ PTHrp (РТНрегулируемый белок); оксистеролы; липофильные статины; фактор роста/дифференциации 5 (GDF5); LIM белки минерализации (LMPS); матричные металлопротеиназы; аггреканазы (ADAMTSs); цистеин-зависимые катепсины; факторы роста; и молекулы клеточной адгезии (САМ).
Один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств могут быть также натуральным продуктом, выделенным или синтезированным, и его производным, включая антрахиноны и их пролекарства, такие как реин, диацереин, аргиреин и алоэ-эмодин.
Один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств могут также быть ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (MAP) Р38, такие как FX-005, ARRY-797, дорамапимод, памапимод, SB203580, SB202190, LY2228820, VX-702, РН-797804, ТАК715, VX-745, SCIO469, ORG48762-0, производные пиразолопиридина, R1503, 5-аминопиразол-4-ил кетоны и AMG-548; ингибитор активности матричной металлопротеиназы (ММР), такие, как ALS 1-0635, AC-RCGVPD-NH2 пептид, N-замещенные 4-арилсульфонилпиперидин-4-гидроксамовые кислоты, 4-аминопролины, бензиловые эфиры 6-бензил-5,7-диоксо 6,7-дигидро-5Н-тиазол[3,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты, 4-[1-метил-2,4-диоксо-6-(3-фенил-проп-1-инил)-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил]бензойные кислоты и галардин; ингибитор тирозин-киназы, такой как генистеин, гербимицин А, 4,5-дианилинофталимид (DAPH), тирфостин AG 82, тирфостин AG 556, антрапиразолоны иматиниб, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, полиоксипрегнан полигидроксипрегнан гликозид (PPG) и сорафениб.
В другом предпочтительном варианте выполнения один или более биологически активных фрагментов для полимерных пролекарств представляют собой диагностический агент, такой как контрастирующий агент. Такие агенты известны в данной области техники.
Полимерное пролекарство или фармацевтическая композиция, содержащая полимерное пролекарство, может содержать один или более биологически активных фрагментов. Высвобождение биологически активных фрагментов может происходить с одинаковым или различным периодами полувысвобождения.
В особенно предпочтительном варианте выполнения изобретения полимерное пролекарство содержит дексаметазон в качестве биологически активного фрагмента, т.е. полимерное пролекарство представляет собой полимерное пролекарство дексаметазона.
Предпочтительно, пролекарство дексаметазона содержит гидрогель, более предпочтительно, гидрогель на основе ПЭГ. Предпочтительными вариантами гидрогеля на основе ПЭГ являются такими, как описано выше.
Предпочтительно, пролекарство дексаметазона содержит обратимый пролекарственный линкерный фрагмент формулы (IX).
Еще более предпочтительно, пролекарство дексаметазона соответствует формуле (IXc):
где
n равно 2.
В особенно предпочтительном варианте выполнения изобретения полимерное пролекарство содержит IL-1ra в качестве биологически активного фрагмента, т.е. полимерное пролекарство представляет собой полимерное пролекарство IL-1ra.
Предпочтительно, чтобы пролекарство IL-1ra содержало бы гидрогель, более предпочтительно, гидрогель на основе ПЭГ. Предпочтительными вариантами гидрогеля на основе ПЭГ являются такими, как описано выше.
Предпочтительно, пролекарство IL-1ra содержит обратимый пролекарственный линкерный фрагмент формулы (VII).
Предпочтительно, обратимый пролекарственный линкер формулы (VII) соединен с гидрогелем на основе ПЭГ посредством спейсерного фрагмента. Предпочтительно, спейсерный фрагмент имеет молекулярную массу в диапазоне от 14 г/моль до 750 г/моль.
Предпочтительно, спейсерный фрагмент присоединен к гидрогелю на основе ПЭГ с помощью терминальной группы, выбранной из
В случае, если спейсерный фрагмент имеет такую терминальную группу, предпочтительно, чтобы спейсерный фрагмент имел бы молекулярную массу в диапазоне от 14 г/моль до 500 г/моль, рассчитанной без такой терминальной группы.
Наиболее предпочтительно, чтобы пролекарство IL-1ra было представлено формулой (VIIa) или (VIIb):
где
D представляет собой фрагмент IL-1ra, который соединен с остальной частью молекулы через аминную функциональную группу IL-1ra с образованием амидной связи;
R3, R3 и R10b независимо друг от друга выбираются из Н и C1-6 алкила; и
SP2 является спейсерным фрагментом.
Предпочтительно, R10b формулы (VIIb) представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет.-бутил. Более предпочтительно, R10b формулы (VIIb) представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. Еще более предпочтительно, R10b формулы (VIIb) представляет собой метил или этил, и наиболее предпочтительно, R10b формулы (VIIb) представляет собой метил.
Полимерное пролекарство или фармацевтическая композиция, содержащая полимерное пролекарство, может быть применены для профилактики, диагностики и/или лечения множества заболеваний суставов.
Болезни суставов, которые могут быть предотвращены, диагностированы и/или вылечены согласно настоящему изобретению, включают (нозология в скобках): инфекционные артропатии (М00-М03), воспалительные полиартропатии (М05-М14), артроз (М15-М19), другие заболевания суставов (М20-М25), и системные заболевания соединительной ткани (М30-М36), дорсопатии (М40-М54), нарушения мягких тканей (М60-М79), остеопатии и хондропатии (М80-М94).
Таким образом, в одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к полимерному пролекарству или фармацевтической композиции для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов, где заболевание суставов выбирается из инфекционных артропатии (М00-М03), воспалительных полиартропатии (М05-М14), артрозов (М15-М19), других заболеваний суставов (М20-М25) и системных заболеваний соединительной ткани (М30-М36), дорсопатии (М40-М54), нарушения мягких тканей (М60-М79), остеопатии и хондропатии (М80-М94).
Заболевания суставов включают боль и воспаление после инвазивных процедур, таких как внутрисуставные инъекции, синовиальная аспирация, синовэктомия, хирургия и артроскопические процедуры.
Предпочтительные заболевания суставов представляют собой артрит и родственные заболевания, которые, в частности, выбирается из группы, заболеваний, состоящих из остеоартрита, ревматоидного артрита, ахиллесова тендиниты, ахондроплазия, акромегалическая артропатия, адгезивный капсулита, болезни Стилла, развившаяся у взрослых, анкилозирующего спондилоартрита, анзеринового бурсита, аваскулярного некроза, синдрома Бехчета, двухголового тендинити, болезни Блаунта, бруцеллезного спондилита, бурсита, пяточного бурсити, болезни отложения пирофосфата кальция (CPPD), болезни осаждение кристаллов, синдроми Каплана, кистевого туннельного синдрома, хондрокальциноза, хондромаляциа надколенника, хронического синовита, хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита, синдрома Черджа-Стросса, синдрома Когана, остеопороза, индуцированного кортикостероидами, реберно-грудинного синдрома, КРЕСТ синдрома, криоглобулинемии, дегенеративных заболеваний суставов, дерматомиозита, диабетического пальцевого склероза, диффузногор идиопатического скелетного гиперостоза (DISH), дисцита, дискоидной красной волчанки, медикаментозной красной волчанки, мышечной дистрофии Дюшенна, контрактуры Дюпюитрена, синдромы Элерса-Данлоса, энтеропатического артрита, эпикондилита, эрозивного воспалительного остеоартрита, синдрома сдавления, вызванного физической нагрузкой, болезни Фабри, семейной средиземноморской лихорадки, липогранулематоза Фарбера, синдрома Фелти, фибромиалгим, инфекционной эритемы, плоскостопия, синовита, обусловленного инородным телом, болезни Фрайберга, грибковых артритов, болезни Гоше, гигантского артериита, гонококкового артрита, синдрома Гудпасчера, подагры, гранулематозного артериита, гемартроза, гемохроматоза, пурпуры Шенлейна-Геноха, болезни поверхностного антигена гепатита В, дисплазии тазобедренного сустава, синдроми Гурлера, синдроми гипермобильности, васкулити гиперчувствительности, гипертрофической остеоартропатии, болезни иммунных комплексов, импинджмент-синдроми, артропатии Жакку, ювенильного анкилозирующего спондилоартрита, ювенильного дерматомиозита, ювенильного ревматоидного артрита, болезни Кавасаки, болезни Кинбека, болезни Легг-Кальве-Пертеса, синдрома Леша-Нихана, линейная склеродермия, липоидный дерматоартрита, синдрома Лефгрена, болезни Лайма, злокачественной синовиомы, синдрома Марфана, синдрома медиальной складки, метастатического карциноматозного артрита, смешанной болезни соединительной ткани (MCTD), смешанной криоглобулинемии, мукополисахаридоза, многоочагового ретикулогистиоцитоза, множественной эпифизарной дисплазии, микоплазменного артрита, миофасциального болевого синдрома, неонатальной волчанки, нейрогенной артропатии, подкожного диссеминированного липогранулематоза, охроноза, бурсита локтевого отростка, болезни Осгуда-Шлаттера, остеоартрита, остеохондроматоза, несовершенного костеобразования, остеомаляции, остеомиелита, остеонекроза, остеопороза, перекрывающегося синдрома, пахидермопериостоза, болезни костей Педжета, палиндромного ревматизма, пателлофеморальной болевой синдрома, синдрома Пеллегрини-Штиды, пигментного виллезонодулярного синовит, синдрома грушевидной мышцы, подошвенного фасциита, узелкового полиартрита, ревматической полимиалгии, полимиозита, кисты подколенной ямки, тендинита задней большеберцовой мышцы, болезни Потта, преднадколенникового бурсита, инфекции протезного сустава, эластической псевдоксантомы, псориатического артрита, синдрома Рейно, реактивного артрита/синдрома Рейтера, синдрома рефлекторной симпатической дистрофии, рецидивирующего полихондрита, ахиллобурсита, ревматизма, ревматоидного артрита, ревматоидного васкулита, тендинита мышцы-вращатели плеча, сакроилеита, сальмонелла-остеомиелита, саркоидоза, свинцовой подагры, остеохондроза Шойермана, склеродермии, септического артрита, серонегативного артрита, артрита шигеллы, синдрома "плечо-кисть", серповидноклеточной артропатии, синдрома Шегрена, эпифизеолиза, стеноза позвоночного канала, спондилолиза, стафилококкового артрита, синдрома Стиклера, подострой кожной красной волчанки, синдрома Свита, хореи Сиденгама, сифилитического артрита, системной красной волчанки (СКВ), артериита Такаясу, синдрома предплюсневого канала, теннисного локтя, синдрома Титце, транзиторного остеопороза, травматического артрита, вертлужного бурсита, туберкулезного артрита, язвенного колита, недифференцированной дисплазии соединительной ткани (UCTS), уртикарного васкулита, вирусного артрита, гранулематоза Вегенера, болезни Уиппла, болезни Уилсона и иерсиниозного артрита.
Более предпочтительные заболевания суставов представляют собой остеоартрит и ревматоидный артрит.
В одном варианте выполнения фармацевтическая композиция в дополнение к полимерному пролекарству содержит другие биологически активные фрагменты, либо в их свободной форме или в виде пролекарств.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство по настоящему изобретению, и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения для профилактики, диагностики и/или лечении заболевания суставов.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство по настоящему изобретению, и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества могут быть классифицированы как буферные агенты, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, агенты, препятствующие адсорбции, агентов для защиты от окисления, загустители/агенты, усиливающие вязкость, или другие вспомогательные вещества. В некоторых случаях, эти ингредиенты могут иметь двойные или тройные функции. Фармацевтическая композиция может содержать один или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из:
(i) Буферные агенты: физиологически переносимые буферы для поддержания pH в желаемом диапазоне, например, фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват. Можно также использовать антациды, такие как Mg(ОН)2 или ZnCO3.
Буферная емкость может быть скорректирована в соответствии с условиями, наиболее чувствительными к стабильности pH;
(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы свести к минимуму боль, которые могут возникнуть в результате повреждения клеток вследствие различий осмотического давления при инъекции препарата замедленного всасывания. Глицерин и хлорид натрия являются примерами. Эффективные концентрации могут быть определены с помощью осмометрии, используя предполагаемую осмоляльность 285-315 мОсмол/кг для сыворотки;
(iii) Консерванты и/или противомикробные агенты: многодозовые препараты для парентерального введения требуют добавления консервантов в достаточной концентрации, чтобы свести к минимуму риск заражения пациентов после инъекции и соответствующие установленным нормативным требованиям. Типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, нитрат фенилртути, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол и хлорид бензалкония;
(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается посредством усиления сил стабилизирующих белки, дестабилизацией денатурированного состояния, или посредством прямого связывания вспомогательных веществ с белком. Стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентных металлов (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные. Кроме того, могут быть применены олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA;
(v) Агенты, препятствующие адсорбции: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры используются для покрытия или адсорбции конкурентно на внутренней поверхности контейнера для композиций или композиций. Подходящие поверхностно-активные вещества, например, алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат аммония и лаурилсульфат натрия; алкиловые эфиры сульфатов, такие как лаурет сульфат натрия и мирет сульфат натрия; сульфонаты, такие как диоктил сульфосукцинат натрия, перфтороктансульфонаты, перфторбутансульфонаты, алкилбензолсульфонаты; фосфаты, такие как алкилариловые эфиры фосфатов и алкиловые эфиры фосфатов; карбоксилаты, такие как соли жирных кислот (мыла) или стеарат натрия, лауроил саркозината натрия, перфторнонатансульфонаты, перфтороктаноат; октенидин дигидрохлорид; четвертичные аммониевые катионы, такие как цетил триметиламмоний бромид, цетилтриметиламмоний хлорид, хлорид цетилпиридиния, полиэтоксилированный талловый амин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, диметилдиоктадециламмония хлорид, диоктадецилдиметиламмония бромид; цвиттерионы, такие, как 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат, кокамидопропил гидрокси сульфобетаин, аминокислоты, иминокислоты, кокамидопропилбетаин, лецитин; жирные спирты, такие как цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, олеиловый спирт; полиоксиэтилен гликолевые эфиры, такие как октаэтиленгликоль монододециловый эфир, пентаэтиленгликоль монододециловый эфир; алкиловые эфиры полиоксипропиленгликоля; глюкозид алкиловые эфиры, такие как децилглюкозид, лаурилглюкозид, октилглюкозид; полиоксиэтилен октил феноловые эфиры, такие как Triton Х-100; полиоксиэтилен-алкилфеноловые эфиры, такие как ноноксинол-9; алкиловые эфиры глицерина, такие как глицериллаурат; алкиловые эфиры сорбитана полиоксиэтилена, такие как полисорбаты; алкиловые эфиры сорбитана; кокамид МЕА и кокамид DEA; додецилдиметиламин оксид; блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, такие как полоксамеры (Pluronic F-68), додециловый эфир ПЭГ (Brij 35), полисорбаты 20 и 80; другие агенты, препятствующие адсорбции, представляют собой декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатин. Выбранная концентрация и тип вспомогательного вещества зависит от эффекта, которого требуется избежать, но, как правило, образуется монослой поверхностно-активного вещества на границе раздела при значениях чуть выше значения ККМ;
(vi) Лио- и/или криопротекторы: Во время замораживания или сушки распылением, вспомогательные вещества могут противодействовать дестабилизирующим эффектам, вызванным нарушением водородных связей и удалением воды. Для этой цели могут быть применены сахара и полиолы, но соответствующие положительные эффекты наблюдались также и для поверхностно-активных веществ, аминокислот, неводных растворителей и других пептидов. Трегалоза особенно эффективна для уменьшения агрегации, вызванной увлажнением, она также улучшает термическую стабильность, потенциально вызываемую экспозицией белковых гидрофобных групп в воду. Маннит и сахарозу можно также использовать либо в качестве единственного лио/криопротектора, либо в комбинации друг с другом, в которой более высокие соотношения маннит: сахароза, как известно, увеличивают физическую стабильность лиофилизированного осадка. Маннит также можно комбинировать с трегалозой. Трегалозу можно также комбинировать с сорбитом или сорбит использовать в качестве единственного протектанта. Также могут быть применены крахмал или производные крахмала;
(vii) Агенты для защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глютатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат, витамин Е, хелатирующие агенты, такие лимонная кислота, ЭДТА, гексафосфат, тиогликолевая кислота;
(viii) Добавка, усиливающая растекание или диффузию: изменяет проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса в интерстициальном пространстве, таких как, но не ограничиваясь этим гиалуроновой кислоты, полисахарида, найденного в межклеточном пространстве соединительной ткани. Добавка, усиливающая растекание, такая как, но не ограничиваясь этим, гиалуронидаза временно уменьшает вязкость внеклеточного матрикса и способствует диффузии инъекционных лекарственных препаратов;
(ix) Другие вспомогательные вещества: такие как смачивающие агенты, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза. Кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными агентами, необходимыми для регулирования pH в процессе производства;
Фармацевтическая композиция в сухой или жидкой форме может обеспечиваться в виде однодозовой или мультидозовой фармацевтической композиции.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения жидкая или сухая фармацевтическая композиция обеспечивается в виде однократной дозы, что означает, что контейнер, в котором он поступает, содержит одну фармацевтическую дозу.
В качестве альтернативы жидкая или сухая фармацевтическая композиция представляет собой множество доз фармацевтической композиции, означает, что контейнер, в котором она поступает, содержит более одной терапевтической дозы, т.е., композиция многократного приема содержит по меньшей мере 2 дозы. Такие многократные дозы фармацевтической композиции могут быть либо применены для разных пациентов, нуждающихся в этом, либо могут быть применены для одного пациента, причем остальные дозы хранятся после введения первой дозы до тех пор, пока не потребуются.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в контейнере. Подходящие контейнеры для жидких или сухих фармацевтических композиций представляют собой, например, шприцы, флаконы, флаконы с пробкой и уплотнением, ампулы и инъекционные патроны. В частности, жидкая или сухая фармацевтическая композиция обеспечивается в шприце. Если фармацевтическая композиция представляет собой сухую фармацевтическую композицию, контейнер предпочтительно представляет собой двухкамерный шприц. В таком варианте выполнения указанная сухая фармацевтическая композиция обеспечивается в первой камере из двухкамерного шприца, а растворитель обеспечивается во второй камере двухкамерного шприца.
В одном варианте выполнения настоящее изобретение относится контейнеру, содержащему полимерное пролекарство или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, в котором контейнер подходит для заполнения инъекционного устройства для применения для профилактики, диагностики и/или лечения болезни суставов.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится контейнеру, содержащему полимерное пролекарство или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, в котором контейнер подходит для заполнения инъекционного устройства.
Перед нанесением сухой фармацевтической композиции нуждающемуся пациенту сухую композицию разводят. Разведение может иметь место в контейнере, в котором сухая композиция обеспечивается, например, во флаконе, шприце, двухкамерном шприце, ампуле и инъекционном картридже. Разведение осуществляется посредством добавления предварительно определенного количества растворителя к сухой композиции. Растворы для разведения должны быть стерильными жидкостями, такими как вода или буфер, которые могут содержать дополнительные добавки, такие как консерванты и/или противомикробные препараты, такие как, например, бензиловый спирт и крезол. Предпочтительно, растворителем является стерильная вода. Если разводят сухую фармацевтическую композицию, это упоминается как "разведение фармацевтической композиции" или "разведенная фармацевтической композиции" или "разведенная композиция".
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к способу введения разведенной или жидкой фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов по настоящему изобретению. Предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят с помощью внутрисуставной инъекции.
Еще один объект относится к способу приготовления разведенной фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов, при этом способ содержит стадию
- контактирования сухой фармацевтической композиции с растворителем.
Другим объектом является разведенная фармацевтическая композиция, содержащая полимерное пролекарство для применения в лечении, диагностике и/или профилактики заболеваний суставов по настоящему изобретению, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В случае диагностики, биологически активный фрагмент предпочтительно представляет собой фрагмент, который включает по меньшей мере одну метку, например, флуоресцентную, фосфоресцирующую, люминесцентную или радиоактивную метки.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ изготовления сухой фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для применения для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов. В одном варианте выполнения, например сухую фармацевтическую композицию изготовляют
(i) смешиванием полимерного пролекарства необязательно с одним или несколькими вспомогательными веществами,
(ii) переносом количества, эквивалентного одной или нескольким дозам в подходящий контейнер,
(iii) высушиванием фармацевтической композиции в указанном контейнере, и
(iv) герметизацией контейнера.
Подходящие контейнеры представляют флаконы, шприцы и двухкамерные шприцы, ампулы, и инъекционные картриджи.
Другой объект изобретения представляет собой набор компонентов.
Если устройство для инъекции представляет собой просто шприц для подкожных инъекций, то набор может содержать шприц, иглы и контейнер, содержащий сухую фармацевтическую композицию для применения в шприце, и второй контейнер, содержащий растворитель.
Если фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, то набор может включать шприц, иглы и контейнер, содержащий жидкую фармацевтическую композицию для применения в шприце.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для применения для профилактики, диагностики и/или лечении заболевания суставов, содержащуюся в контейнере, пригодном для размещения инъекционного устройства.
В предпочтительном варианте выполнения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме инъекции, в частности в шприце.
В более предпочтительных вариантах выполнения инъекционное устройство отличается от простого шприца для подкожных инъекций и поэтому отдельный контейнер с разведенной или жидкой фармацевтической композиции приспособлен для заполнения инъекционного устройства, таким образом, что при применении жидкая фармацевтическая композиция в контейнере находится в жидкостном соединении с выпускным отверстием устройства для инъекций. Примеры инъекционных устройств включают, но не ограничиваются этим: шприцы для подкожных инъекций и шприц-ручка. Особенно предпочтительными являются инъекционные устройства шприц-ручка, в этом случае контейнер представляет собой инъекционный картридж, предпочтительно одноразовый инъекционный картридж. Необязательно, набор компонентов содержит защитное приспособление для иглы, которое может быть применено как крышечка или защитный колпачок иглы после применения для предотвращения травм.
Предпочтительный набор компонентов содержит иглу и контейнер, содержащий фармацевтическую композицию и необязательно дополнительно содержащий растворитель, причем контейнер приспособлен для применения иглы. Предпочтительно, контейнер представляет собой двухкамерный шприц.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой медицинское устройство, содержащее по меньшей мере одно полимерное пролекарство или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Предпочтительно, например, медицинское устройство представляет собой шприц с иглой, более предпочтительно с тонкой иглой, такой как игла с внутренним диаметром меньше 0,6 мм, предпочтительно игла с внутренним диаметром меньше 0,3 мм, более предпочтительно, игла с внутренним диаметром меньше 0,25 мм, еще более предпочтительно игла с внутренним диаметром меньше 0,2 мм, и наиболее предпочтительно, игла с внутренним диаметром меньше 0,16 мм.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение относится к средству доставки лекарств, содержащему полимерное пролекарство или фармацевтическую композицию, содержащую полимерное пролекарство по настоящему изобретению, для применения для профилактики, диагностики и/или лечении заболевания суставов.
Настоящее изобретение также относится к полимерному пролекарству или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство, для получения лекарственного средства для профилактики, диагностики и/или лечения заболевания суставов.
Настоящее изобретение также относится к полимерному пролекарству по настоящему изобретению для применения для профилактики, диагностики и/или лечении заболевания суставов.
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения заболевания суставов, причем указанный способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества полимерного пролекарства или фармацевтической композиции, содержащей полимерное пролекарство по настоящему изобретению, пациенту нуждающемуся в этом. Предпочтительно полимерное пролекарство или фармацевтическую композицию, содержащую полимерное пролекарство, вводят посредством внутрисуставной инъекции.
Фиг. 1: Концентрация дексаметазона в плазме после внутрисуставного введения пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель» 10с.
Примеры
Материалы и методы
Амино 4-arm ПЭГ 5kDa получили от JenKem Technology, Beijing, P.R. China.
N-(3-Малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаокса-генэйкозановая кислота, NHS эфир (Mal-ПЭГ6-NHS) получали от Celares GmbH, Berlin, Germany.
6-(S-Тритилмеркапто) капроновую кислоту получили от Polypeptide, Strasbourg, France.
Boc-4-Аминобутановюу кислоту, Boc-β-аланин, РуВОР и EDC HCl были приобретены у Novabiochem, Darmstadt, Germany.
Дексаметазон получали от Alfa Aesar,
Modmoc-Chloride был заказан у Chemzone, Petaling Jaya, Malaysia
IL-1ra (Anakinra, Kineret(R), Swedish Orphan Biovitrum AB) готовые к применению шприцы были получены из местной аптеки.
Все другие химические вещества были из Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany.
15-Тритилтио-4,7,10,13-тетраокса-пентадекановую кислоту (Trt-8-ПЭГ4-СООН) получили от Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany.
Очистка с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе:
ОФ-ВЭЖХ проводили на колонке 100×20 мм или 100×40 мм С18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5 (Dr. Maisch, Ammerbuch, Germany) или на колонке 30×150 мм С18 ВЕН 300 10 мкм (Waters), подключенной к Waters 600 HPLC System и Waters 2487 Absorbance detector, если не указано иное. Были применены линейные градиенты раствора А (0,1% TFA или 0,01% HCl в H2O) и раствора В (0,1% TFA или 0,01% HCl в ацетонитриле). ВЭЖХ Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали.
Флэш-хроматография
Очистку с помощью флэш-хроматографии проводили на Isolera One system от Biotage AB, Sweden, с применением силикагелевых картриджей Biotage KP-Sil и н-гептана и этилацетата в качестве элюентов. Продукты детектировали при 254 нм.
Для гидрогелевых гранул шприцы, оснащенные полиэтиленовыми фриттами, были применены в качестве реакционных сосудов или для стадий промывки.
PBSTE буфер готовили посредством растворения одной таблетки PBS-Tween (Calbiochem) и 5 мМ ЭДТА в 1 л дистиллированной воды и доведением pH до 7,40 с помощью водного раствора NaOH (4 н.). Полученный раствор затем фильтровали через стерильный 0,22 мкм фильтр на крышке флакона (Nalgene).
Цитратный буфер с pH 6,5 готовили посредством растворения 7,5 ммоль тринатрийцитрата, 140 ммоль NaCl, 0,5 ммоль ЭДТА динатриевой соли и 1,0 мг Полисорбата 80 в 950 мл воды, доведением pH до pH 6,50 добавлением 1 н. HCl и заполнения водой для 1000 мл. Буфер фильтровали через стерильный 0,22 мкм фильтр на крышке флакона Nalgene.
Аналитическую сверхпроизводительную жидкостную хроматографию (СВЭЖХ) - MC проводили на системе Waters Acquity, снабженной колонкой Waters С18 ВЕН300 (2,1×50 мм, размер частиц 1,7 мкм) в сочетании с масс-спектрометром LTQ Orbitrap Discovery от Thermo Scientific или ZQ 4000 ESI instrument (режим анализа положительных ионов) от Waters.
MC продуктов ПЭГ показали серию фрагментов (СН2СН2О)n из-за полидисперсности исходных материалов ПЭГ. Для облегчения интерпретации только один сигнал одного представителя m/z приведен в примерах.
Эксклюзионную ВЭЖХ проводили на системе Agilent 1260 с применением колонки TSK-Gel G2000SWXL от Tosoh Bioscience. Буфер подвижной фазы: 1,059 мМ KH2SO4, 2,966 мМ Na2HPO4 и 300 мМ NaCl, доведенные водой до 980 мл, pH доводили до 7,40 и объем доводили до 1000 мл с последующим добавлением 100 мл абсолютного этанола. Скорость потока: 0,5 мл/мин, время работы 35 мин, детектор с длиной волны: 220 нм, опорная длина волны: 360 нм, калибровали с помощью стандартных растворов IL-1ra перед каждым измерением.
Концентрация IL-1ra в растворе определяли фотометрически при 280 нм с применением коэффициента экстинкции 14077 М-1см-1 для IL1RA и 14202 М-1см-1 для окисленного IL1RA (внутренний дисульфид)/
Количественный аминокислотный анализ (QAAA)
Аликвоту суспензии гидрогеля в водном буфере взвешивали в 10 мл пробирке, предназначенной для работы под давлением. Добавили внутренний стандартный раствор, содержащий аминомасляную кислоту и d8-валин и растворители упаривали. В дополнение к этим образцам, несколько стандартов получали из сток-растворов аминокислот (смеси валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина) и внутреннего стандарта. В каждую пробирку добавляли смесь для гидролиза (600 мкл 6 М HCl/TFA 2:1) и мешальник.
Образцы подвергали гидролизу в течение 30 мин при 190°С в микроволновой печи. Гидролизный раствор переносили в мерную колбу 5 мл. Стеклянный сосуд промывали охлажденным 100 мМ цитратным буфером (рН=3,0) и раствор добавляли к мерной колбе. Раствор в мерной колбе нейтрализовали охлажденным 4 М NaOH и мерную колбу заполняли до отметки 100 мМ цитратным буфером (рН=3,0).
Аликвоты из мерных колб разбавляли 1:5 смесью 1:1 100 мМ цитратного буфера (рН=3,0) и 50 мМ HFBA в воде. После встряхивания и центрифугирования супернатант анализировали с помощью ЖХ-МС/МС.
ЖХ-МС/МС осуществляли на Agilent Technologies 1290 Infinity LC в сочетании с Agilent Technologies 6460 Triple Quad с применением колонки Waters Accq-Tag Ultra C18, 2,1×100 мм, 1,7 мкм (0,36 мл/мин, 45°C). Элюент: 0,2% водный HFBA Элюент В: 0,2% HFBA в метаноле. Использовали линейный градиент 15 мин 0,1-38% элюента В.
Количество белка в образце рассчитывали посредством усредненных значений, полученных для содержания валина, лейцина, изолейцина и фенилаланина.
Количественное определение концентрации дексаметазона в плазме проводили с помощью ЖХ-МС/МС-анализа с применением Agilent 1290 UPLC, соединенным с масс-спектрометром Agilent 6460 через зонд ESI. Хроматографию проводили на аналитической колонке Waters Acquity ВЕН С18(100×2,1 мм I.D., размер частиц 1,7 мкм) с предварительным фильтром при скорости потока 0,50 мл/мин (Т=45°С). Воду (UPLC квалификации), содержащую 0,1% муравьиной кислоты использовали в качестве подвижной фазы А и ацетонитрил (UPLC квалификации) с 0,1% муравьиной кислоты использовали в качестве подвижной фазы В. Градиентная система включала короткую изократическую стадию при начальных параметрах 20% В в течение 0,1 мин с последующим линейными градиентными стадиями от 20% В до 50% В в течение 3,9 мин и от 50% до 99% в течение 1,0 мин. Детекцию ионов проводили посредством режима мониторинга множественных реакций (ММР), детектируя переходные пары при m/z 393,2 ионов-предшественников до m/z 373,2 ионов продукта для дексаметазона и m/z 397,2 ионов-предшественников до m/z 377,2 ионов продукта для внутреннего стандарта (IS) D4-дексаметазона.
В размороженные образцы плазмы (100 мкл) в каждый вносили по 90 пг D4-дексаметазона (10 мкл метанольно-водного раствора D4-дексаметазон С=900 пг/мл) и разбавляли 4%-ной фосфорной кислотой. Для удаления плазмы с матрицы и предварительного концентрирования аналита образцы впоследствии экстрагировали затем с помощью твердофазной экстракции (SPE) с применением 96-луночных планшетов Oasis HLB μElution (Waters). Двухступенчатую процедуру промывки с применением 100 мкл 2%-ной фосфорной кислоты и 100 мкл смеси метанол/вода 2:8 (объем/объем) (содержащей 0,1% муравьиной кислоты), за которым следует стадия элюирования с 2×50 мкл смеси метанол/вода 9:1 (объем/объем) (содержащей 0,1% муравьиной кислоты) в 96-луночных планшетах применяли для селективного удаления плазмы с матрицы и количественного извлечения дексаметазона и внутреннего стандарта. Элюаты переносили в пробирки и упаривали досуха при слабом потоке азота при 35°С. Остатки в различные моменты времени восстанавливали в 50 мкл смеси метанол/вода 1:1 (объем/объем) и аликвоты по 10 мкл вводили в систему UPLC-MS.
Контрольные образцы плазмы были применены для получения стандартов калибровок: вносили 100 мкл аликвоты предварительно дозированной пулированной плазмы с различным количеством дексаметазона (30-6000 пг/мл) и внутренний стандарт (900 пг/мл). Образцы обрабатывали и анализировали, как описано выше. Калибровочные кривые получали посредством построения графика отношения площади пика ММР-сигналов дексаметазона и D4-дексаметазона (IS) в зависимости от концентрации аналита. Для количественного определения дексаметазона в образцах плазмы использовали анализ стандартных кривых регрессией по методу взвешенных наименьших квадратов (1/х2) (Agilent MassHunter quantification программное обеспечение).
Пример 1
Синтез реагента основной цепи 1g
Реагент основной цепи 1g синтезировали из амино 4-arm ПЭГ5000 1а согласно следующей схеме:
Для синтеза соединения 1b, добавили амино-4 arm ПЭГ5000 1а (MW приблизительно 5200 г/моль, 5,20 г, 1,00 ммоль, HCl-соль) растворяли в 20 мл DMSO (безводный). Добавляли Вос-Lys(Вос)-ОН (2,17 г, 6,25 ммоль) в 5 мл DMSO (безводный), ЕВС HCl (1,15 г, 6,00 ммоль), HOBt H2O (0,96 г, 6,25 ммоль) и коллидин (5,20 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли 1200 мл дихлорметана и промывали 600 мл 0,1 н. H2SO4 (2×), рассолом (1×), 0,1 М NaOH (2×), и смесью 1/1 (объем/объем) рассол/вода (4×). Водные слои повторно экстрагировали 500 мл дихлорметана. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением 6,3 г неочищенного продукта 1b в виде бесцветного масла. Соединение 1b очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Выход 3,85 г (59%) бесцветного стеклообразного продукта 1b.
МС: m/z=1294,4 [М+5Н]5+ (расчетное = 1294,6).
Соединение 1с получали перемешиванием 3,40 г соединения 1b (0,521 ммоль) в 5 мл метанола и 9 мл 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре в течение 15 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме. Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z=1151,9 [M+5Н]5+ (расчетное = 1152,0).
Для синтеза соединения 1d, 3,26 г соединения 1с (0,54 ммоль) растворяли в 15 мл DMSO (безводного). Добавляли 2,99 г Boc-Lys (Вос)-ОН (8,64 ммоль) в 15 мл DMSO (безводный), 1,55 г EDC HCl (8,1 ммоль), 1,24 г HOBt⋅H2O (8,1 ммоль) и 5,62 мл коллидина (43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли 800 мл дихлорметана и промывали 400 мл 0,1 н. H2SO4 (2×), рассолом (1×), 0,1 M NaOH (2×) и смесью 1/1 (объем/объем) рассол/вода (4×). Водные слои повторно экстрагировали 800 мл дихлорметана. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением стеклообразного неочищенного продукта.
Продукт растворяли в дихлорметане и осаждали охлажденным (-18°С) диэтиловым эфиром. Эту процедуру повторяли дважды и осадок сушили в вакууме.
Выход: 4,01 г (89%) бесцветного стекловидного продукта 1d, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z=1405,4 [M+6Н]6+ (расчетное = 1405,4).
Соединение 1e получали посредством перемешивания раствора соединения 1d (3,96 г, 0,47 ммоль) в 7 мл метанола и 20 мл 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре в течение 15 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме. Продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z=969,6 [М+7Н]7+ (расчетное = 969,7).
Для синтеза соединения 1f соединение 1е (3,55 г, 0,48 ммоль) растворяли в 20 мл DMSO (безводный). Добавляли Вос-Lys (Вос)-ОН (5,32 г, 15,4 ммоль) в 18,8 мл DMSO (безводный), EDC HCl (2,76 г, 14,4 ммоль), HOBt H2O (2,20 г, 14,4 ммоль), и 10,0 мл коллидина (76,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли 800 мл дихлорметана и промывали 400 мл 0,1 н. H2SO4 (2×), рассолом (1×), 0,1 М NaOH (2×), и смесью 1/1 (объем/объем) рассол/вода (4×). Водные слои повторно экстрагировали 800 мл дихлорметана. Органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта 1f в виде бесцветного масла.
Продукт растворяли в дихлорметане и осаждали охлажденным (-18°С) диэтиловым эфиром. Эту стадию повторяли дважды, и осадок сушили в вакууме.
Выход: 4,72 г (82%) бесцветного стекловидного продукта 1f, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: m/z=1505,3 [М+8Н]8+ (расчетное = 1505,4).
Реагент основной цепи 1g получали перемешивании раствора соединения 1f (MW приблизительно 12035 г/моль, 4,72 г, 0,39 ммоль) в 20 мл метанола и 40 мл 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли в вакууме.
Выход: 3,91 г (100%) стекловидного продукта реагента основной цепи 1g.
МС: m/z=977,2 [М+9Н]9+ (расчетное = 977,4).
Альтернативный путь синтеза на 1g
Для синтеза соединения 1b к суспензии 4-arm-ПЭГ5000 тетраамина (1а) добавили (50,0 г, 10,0 ммоль) в 250 мл изопропиловом спирте (безводного), Вос-Lys (Boc) - OSu (26,6 г, 60,0 ммоль) и DIEA (20,9 мл, 120 ммоль) при 45°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин.
Впоследствии добавляли н-пропиламин (2,48 мл, 30,0 ммоль). Через 5 мин раствор разбавляли в 1000 мл МТБЭ и хранили в течение ночи при -20°C без перемешивания. Приблизительно 500 мл супернатанта декантировали и отбрасывали. Добавляли 300 мл холодного МТБЭ и после 1 мин встряхивания продукт собирали фильтрованием через стеклянный фильтр и промывали 500 мл холодного МТБЭ. Продукт сушили в вакууме в течение 16 ч.
Выход: 65,6 г (74%) 1b в виде белого твердого комковатого вещества.
МС: m/z=937,4 [М+7Н]7+ (расчетное = 937,6).
Соединение 1с получали перемешиванием соединения 1b с предыдущей стадии (48,8 г, 7,44 ммоль) в 156 мл 2-пропанола при 40°С. Смесь 196 мл 2-пропанола и 78,3 мл ацетилхлорида добавляли при перемешивании в течение 1-2 мин. Раствор перемешивали при 40°С в течение 30 мин и охлаждали до -30°С в течение ночи без перемешивания. Добавляли 100 мл холодного МТБЭ, суспензию перемешивали в течение 1 мин и охлаждали в течение 1 ч при -30°С. Продукт собирали фильтрованием через стеклянный фильтр и промывали 200 мл холодного МТБЭ. Продукт сушили в вакууме в течение 16 ч.
Выход: 38,9 г (86%) 1 с в виде белого порошка.
МС: m/z=960,1 [М+6Н]6+ (расчетное = 960,2).
Для синтеза соединения 1d Вос-Lys (Вос)-OSu (16,7 г, 37,7 ммоль) и DIPEA (13,1 мл, 75,4 ммоль) добавляли к суспензии 1с из предыдущей стадии (19,0 г, 3,14 ммоль) в 80 мл 2-пропанола при 45°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 45°С. Впоследствии добавляли н-пропиламин (1,56 мл, 18,9 ммоль). Через 5 мин раствор осаждали 600 мл холодного МТБЭ и центрифугировали (3000 мин-1, 1 мин). Осадок высушивали в вакууме в течение 1 ч и растворяли в 400 мл ТГФ. Добавляли 200 мл диэтилового эфира, и продукт охлаждали до -30°С в течение 16 ч без перемешивания. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр и промывали 300 мл холодным МТБЭ. Продукт сушили в вакууме в течение 16 ч.
Выход: 21,0 г (80%) 1d в виде белого твердого вещества.
МС: m/z=1405,4 [М+6Н]6+ (расчетное = 1405,4).
Соединение 1е получали, растворяя соединение 1d из предыдущей стадии (15,6 г, 1,86 ммоль) в 3 н. HCl в метаноле (81 мл, 243 ммоль) и перемешивая в течение 90 мин при 40°С. Добавляли 200 мл МеОН и 700 мл изопропилового спирта и смесь хранили в течение 2 ч при -30°С. Для полноты кристаллизации добавляли 100 мл МТБЭ и суспензию хранили при -30°С в течение ночи. Добавляли 250 мл холодного МТБЭ, суспензию перемешивали в течение 1 мин и фильтровали через стеклянный фильтр и промывали 100 мл холодного МТБЭ. Продукт сушили в вакууме.
Выход: 13,2 г (96%) 1е в виде белого порошка.
МС: m/z=679,1 [М+10Н]10+ (расчетное = 679,1).
Для синтеза соединения 1f Вос-Lys(Вос)-OSu (11,9 г, 26,8 ммоль) и DIPEA (9,34 мл, 53,6 ммоль) добавляли к суспензии 1е из предыдущей стадии (8,22 г, 1,12 ммоль) в 165 мл 2-пропанола при 45°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Впоследствии добавляли н-пропиламин (1,47 мл, 17,9 ммоль). Через 5 мин раствор охлаждали до -18°C в течение 2 ч, Добавляли затем 165 мл холодного МТБЭ, суспензию перемешивали в течение 1 мин и фильтровали через стеклянный фильтр. Впоследствии осадок на фильтре промывали 4×200 мл холодной смеси МТБЭ/изопропиловый спирт 4:1 и 1×200 мл холодного МТБЭ.
Продукт сушили в вакууме в течение 16 ч.
Выход: 12,8 г, MW (90%) 1f в виде бледно-желтого твердого комковатого вещества.
МС: m/z=1505,3 [М+8Н]8+ (расчетное = 1505,4).
Реагент основной цепи 1g получали посредством растворения 4АrmПЭГ5 кДа (-LysLys2Lys4(boc)8)4 (1f) (15,5 г, 1,29 ммоль) в 30 мл МеОН и охлаждения до 0°С. 4 н. HCl в диоксане (120 мл, 480 ммоль, охлажденной до 0°С), добавляли в течение 3 мин, и ледяную баню удаляли. Через 20 мин, 3 н. HCl в метаноле (200 мл, 600 ммоль, охлажденной до 0°С) добавляли в течение 15 мин и раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор продукта осаждали 480 мл холодного МТБЭ и центрифугировали при 3000 оборотах в минуту в течение 1 мин. Осадок сушили в вакууме в течение 1 ч и снова растворяли в 90 мл МеОН, осаждали 240 мл холодного МТБЭ и суспензию центрифугировали при 3000 оборотах в минуту в течение 1 мин. Продукт 1g сушили в вакууме.
Выход: 11,5 г (89%) в виде бледно-желтых хлопьев.
МС: m/z=1104,9 [М+8Н]8+ (расчетное = 1104,9).
Синтез реагента основной цепи (1h)
Реагент основной цепи 1h синтезировали, как описано для 1g, за исключением применения Boc-D-Lys(BOC)-OSu вместо Boc-Lys(BOC)-OSu.
Выход: 12,99 г (76%) в виде белой пены.
МС: m/z 910,50=[М+10Н]10+ (расчетное = 910,57).
Пример 2
Синтез сшивающего реагента 2d
Сшивающий реагент 2d получали из моно-бензилового эфира адипиновой кислоты (English, Arthur R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347) и ПЭГ2000 в соответствии со следующей схемой:
Раствор ПЭГ 2000 (2а) (11,0 г, 5,5 ммоль) и бензиловый моноэфир адипиновой кислоты (4,8 г, 20,6 ммоль) в дихлорметане (90,0 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли дициклогексилкарбодиимид (4,47 г, 21,7 ммоль) с последующим добавлением каталитического количества ЭМАР (5 мг), и раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи (12 ч). Колбу хранили при +4°C в течение 5 ч. Твердое вещество отфильтровывали и растворитель полностью удаляли перегонкой в вакууме. Остаток растворяли в 1000 мл смеси диэтиловый эфир/этилацетат 1/1 (объем/объем) и хранили при комнатной температуре в течение 2 часов пока не образовалось небольшое количество хлопьев. Твердое вещество удаляли фильтрованием через слой целита. Раствор хранили в герметично закрытой колбе при -30°C в морозильной камере в течение 12 ч до тех пор, пока кристаллизация не была завершена. Кристаллический продукт фильтровали через стеклянный фильтр и промывали охлажденным диэтиловым эфиром (-30°C). Осадок на фильтре сушили в вакууме.
Выход: 11,6 г (86%) 2b в виде бесцветного твердого вещества. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
МС: m/z=813,1 [М+3Н]3+ (расчетное = 813,3).
В стеклянном автоклаве на 500 мл растворяли ПЭГ2000-бис-адипиновая кислота-бис-бензиловый эфир 2b (13,3 г, 5,5 ммоль) в этилацетате (180 мл) и добавляли 10% палладий на угле (0,4 г). Раствор гидрировали при давлении 6 бар, 40°С до тех пор, пока не прекратилось потребление водорода (5-12 ч). Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и растворитель упаривали в вакууме.
Выход: 12,3 г (количественный) 2 с в виде желтоватого масла. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
МС: m/z=753,1 [М+3Н]3+ (расчетное = 753,2)
Раствор моноэфира ПЭГ2000-бис-адипиновой кислоты 2 с (9,43 г, 4,18 ммоль), N-гидроксисукцинимида (1,92 г, 16,7 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (3,44 г, 16,7 ммоль) в 75 мл дихлорметана (безводный) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осадок отфильтровывали. Дихлорметан упаривали и остаток перекристаллизовывали из ТГФ.
Выход: 8,73 г (85%) сшивающего реагента 2d виде бесцветного твердого вещества.
МС: m/z=817,8 [М+3Н]3+ (расчетное = 817,9 г/моль).
Синтез 2е
Соединение 2е синтезировали, как описано для 26. за исключением того, что использовали глутаровую кислоту вместо адипиновой кислоты.
МС: m/z=764,4 [М+3Н]3+ (расчетное = 764,5).
Сшивающий реагент 2k получали из монобензилового эфира изопропилмалоновой кислоты и ПЭГ3300 в соответствии со следующей схемой:
Для синтеза монобензилового эфира изопропилмалоновой кислоты rac-2h, растворяли изопропилмалоновую кислоту (35,0 г, 239 ммоль), бензиловый спирт (23,3 г, 216 ммоль) и DMAP (1,46 г, 12,0 ммоль) в 100 мл ацетонитрила. Смесь охлаждали до 0°С в бане со льдом. Раствор DCC (49,4 г, 239 ммоль) в 150 мл ацетонитрила добавляли в течение 15 мин при 0°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат упаривали при 40°С в вакууме и остаток растворяли в 300 мл МТБЭ. Этот раствор экстрагировали 2×300 мл насыщенным водным раствором NaHCO3, затем объединенные водные фазы подкисляли до рН=1-3 с помощью 6 н. соляной кислотой. Полученную эмульсию экстрагировали 2×300 мл МТБЭ и растворитель упаривали. Объединенные органические фазы промывали 200 мл насыщенным водным раствором NaCl и сушили над MgSO4. Продукт очищали на 340 г силикагеле с применением смеси этилацетат/гептан (10:90→20:80) в качестве элюента. Элюент упаривали и остаток сушили в вакууме в течение ночи.
Выход 9,62 г (17%) бесцветного масла rac-2h.
МС: m/z=237,11 [М+Н]+ (рассчитано = 237,11).
Для синтеза соединения 2i, монобензиловый эфир изопропилмалоновой кислоты rac-2h (5,73 г, 24,24 ммоль) и ПЭГ3300 (20,0 г, 6,06 ммоль) растворяли в 110 мл дихлорметана и охлаждали в бане со льдом. Добавляли раствор DCC (5,00 г, 24,24 ммоль) и DMAP (37 мг, 0,30 ммоль) в 20 мл дихлорметана. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество отфильтровывали. Растворитель упаривали в вакууме.
Остаток растворяли в 70 мл дихлорметана и разбавляли 800 мл МТБЭ при комнатной температуре. Полученную смесь хранили в течение ночи при -20°С. Осадок собирали посредством фильтрации через стеклянный фильтр Por. 3, и промывали 650 мл охлажденного МТБЭ (-20°С). Продукт сушили в вакууме в течение ночи. Процедуру осаждения повторяли. Продукт сушили в вакууме в течении ночи.
Выход 20,49 г (90%) белого порошка rac-21
МС: m/z 671,39=[М+6Н]6+ (расчетное = 671,47).
Для синтеза соединения rac-2j, соединение rac-2i (20,38 г, 5,42 ммоль) растворяли в метилацетате (130 мл) и добавляли 242 мг палладия на угле (10%). В атмосфере водорода при атмосферном давлении смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрат упаривали и сушили в вакууме в течение ночи.
Выход 18,24 г (94%) стекловидного твердого вещества rac-2j.
МС: m/z 641,38=[М+6Н]6+ (расчетное = 641,43).
Для синтеза соединения rac-2k, соединение rac-2j (11,98 г, 3,35 ммоль) и TSTU (4,03 г, 13,39 ммоль) растворяли в 145 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем добавляли DIPEA (1,73 г, 13,39 ммоль) и смесь перемешивали в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат промывали 175 мл 0,5 М фосфатным буфером рН=6,5. Органическую фазу разбавляли 350 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над MgSO4 и растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 100 мл толуола, разбавляли 25 мл МТБЭ при комнатной температуре и хранили в течение ночи при -20°С. Осадок собирали посредством фильтрации через стеклянный фильтр Por. 3 и промывали 600 мл охлажденного МТБЭ (-20°С). Продукт сушили в вакууме в течение ночи.
Выход 8,50 г (67%) белого порошка rac-2k.
МС: m/z 673,72=[М+6Н]6+ (расчетное = 673,77).
Пример 3
Получение гидрогелевых гранул 3а, 3b, 3с и 3d, содержащих свободные аминогруппы
Получение гидрогелевых гранул 3а, содержащих свободные аминогруппы.
Раствор 1200 мг 1g и 3840 мг 2е в 28,6 мл DMSO добавляли к раствору 425 мг Arlacel P135 (Croda International PLc) в 100 мл гептана. Смесь перемешивали при 650 оборотах в минуту пропеллерной мешалкой в течение 10 мин при 25°С с образованием суспензии в реакторе на 250 мл, снабженном перегородками. Добавляли 4,3 мл TMEDA для осуществления полимеризации. Через 2 ч скорость мешалки уменьшали до 400 оборотов в минуту и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Добавляли 6,6 мл уксусной кислоты, а затем через 10 мин добавляли 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Через 5 мин перемешивание прекращали и водную фазу сливали.
Для фракционирования гранул суспензию вода-гидрогель подвергали влажному просеиванию на 75, 50, 40, 32 и 20 мкм стальных ситах. Фракции гранул, которые были сохранены на 32, 40 и 50 мкм ситах, объединяли и промывали 3 раза водой, 10 раз этанолом и сушили в течение 16 ч при 0,1 мбар с получением 3а в виде белого порошка.
Содержание аминогрупп гидрогеля определяли посредством присоединения Fmoc-аминокислоты к свободным аминогруппам гидрогеля и последующего определения Fmoc, как описано в Gude, М, J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206.
Содержание аминогрупп в 3а была определена в пределах от 0,11 и 0,16 ммоль/г.
Получение гидрогелевых гранул 3b, содержащих свободные аминогруппы.
Раствор 2850 мг 1g и 3705 мг 2d в 32,81 мл DMSO добавляли к раствору 505 мг Arlacel P135 (Croda International PLC) в 120 мл гептана. Смесь перемешивали при 800 оборотах в минуту с пропеллерной мешалкой в течение 10 мин при 25°С с образованием суспензии в реакторе на 250 мл, снабженном перегородками. 9,51 мл TMEDA добавляли дл осуществления полимеризации. Через 2 ч скорость мешалки уменьшали до 400 оборотов в минуту и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Добавляли 14,6 мл уксусной кислоты, а затем через 10 мин добавляли 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Через 5 мин перемешивание прекращали и водную фазу сливали.
Для фракционирования гранул по размерам, суспензию вода-гидрогель подвергали влажному просеиванию на 75, 50, 40, 32 и 20 мкм стальных ситах. Фракции гранул, которые были сохранены на 32, 40 и 50 мкм ситах, объединяли и промывали 3 раза водой, 10 раз этанолом и сушили в течение 16 ч при 0,1 мбар с получением 3b в виде белого порошка.
Получение гидрогелевых гранул 3с, содержащих свободные аминогруппы
Зв синтезировали в соответствии с той же процедурой за исключением того, что 1h использовали вместо 1g.
Содержание аминогрупп в 3b и 3с 0,7-1,0 ммоль/г.
Получение гидрогелевых гранул 3d, содержащих свободные аминогруппы
(ПЭГ-модифицированный гидрогель)
Суспензию гидрогеля 3с в DMSO, соответствующую 460 мг высушенного гидрогеля (425 мкмоль, 1 экв.) помещали в шприц, снабженный полиэтиленовой фриттой, и промывали шесть раз DMSO. Раствор ПЭГ-реагента (NHS-активированный Carboxy-ПЭГ 10 кДа, 850 мг, 85 мкмоль, 0,2 экв., RAPP Polymere, , Germany) в 8 мл DMSO и добавляли 1,5 мл раствора TMEDA в DMSO (127 мкл, 850 мкмоль, 2 экв.), и шприц встряхивали в течение 22 ч при комнатной температуре. ПЭГ модифицированный гидрогель 3d затем промывали 10 раз с 10 мл DMSO, и отбирали аликвоты для определения содержания свободных аминогрупп. Гидрогелевую суспензию хранили при 4°С.
Содержание аминогруппа 3d, как было установлено, равно 0,42-0,46 ммоль/г.
3е получали, как описано для 3а за исключением применения реактора на 1 л с диаметром 100 мм, 400 мл ундекана, 1000 мг 1h, 5698 мг rac-2k, 60,3 г DMSO, 595 мг Cithrol™ DPHS, 4,5 мл TMEDA и 6,7 мл уксусной кислоты с получением 1,24 г (фракции гранул на 100 мкм сите) 3е в виде белого порошка.
Содержание аминогрупп в 3е, как было установлено, равно 0,068 ммоль/г.
3f получали, как описано для 3а за исключением применения 740 мг 1h, 3362 мг rac-2k, 36,9 г DMSO, 365 мг CithrolTM DPHS, 3,3 мл TMEDA и 5,1 мл уксусной кислоты, что приводило к 950 мг (фракции гранул на 75 мкм сите) 3f в виде белого порошка.
Содержание аминогрупп в 3f, как было установлено, равно 0,179 ммоль/г.
Пример 4
Получение суспензии функционализированного малеимидом гидрогеля 4 и определение малеимид-замещения
Гидрогель 3а предварительно промывали смесью DMSO/DIPEA 99/1 (объем/объем), промывали DMSO и инкубировали в течение 45 мин с раствором Mal-ПЭГ6-NHS (2,0 экв. относительно теоретического количества аминогрупп на гидрогеле) в DMSO. Гидрогель промывали пять раз с DMSO и пять раз с сукцинатом pH 3,0 (20 мм, 1 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20). Образец промывали три раза фосфатом натрия pH 6,0 (50 мМ, 50 мМ этаноламина, 0,01% Твин-20) и инкубировали в том же буфере в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем гидрогель промывали пять раз сукцинатом натрия pH 3,0 (20 мМ, 1 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20) и выдерживали в этом буфере, чтобы получить функционализированного малеимидом гидрогель 4 в виде суспензии.
Для определения содержания малеимида аликвоту гидрогеля 4 промывали три раза водой и этанолом каждым. Аликвоту сушили при пониженном давлении и определяли массу гидрогеля в аликвоте. Другую аликвоту гидрогеля 4 подвергали взаимодействию с избытком меркаптоэтанола (в 50 мМ натрий-фосфатной буфере 30 мин при комнатной температуре), и потребление меркаптоэтанола детектировали с помощью теста Эллмана (Ellman, G.L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95). Рассчитывали содержание малеимида - 0,10-0,15 ммоль/г высушенного гидрогеля.
Пример 5
Получение реагента «бетаметазон-линкер» 5
Реагент «бетаметазон-линкер» 5 синтезировали в соответствии со следующей схемой:
21-Глицил-бетаметазон получали в соответствии с литературным источником (Benedini, Francesca; Biondi, Stefano; Ongini, Ennio, PCT Int. Appl. (2008), WO 2008095806 A1 20080814). К раствору гидрохлорида 21-глицил-бетаметазона (MW 486 г/моль, 600 мг, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (сухой, над молекулярными ситами, 40 мл) добавляли Trt-S-ПЭГ4-COOH (MW 480,6 г/моль, 960 мг, 2,0 ммоль), EDC HCl (191,7 г/моль, 383 мг, 2,0 ммоль) и DIEA (129,2 г/моль, d 0,742 мг/мл, 0,7 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор обрабатывали 5%-ным раствором Н3РО4 (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2 мл дихлорметана и 8 мл HFIP. Добавляли 0,4 мл TES и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и соединение 5 очищали ВЭЖХ с обращенной фазой.
Пример 6
Синтез «бетаметазон-линкер-гидрогель» 6
Суспензию функционализированного малеимидом гидрогеля 4 в сукцинатном буфере pH 3,0 (20 мМ, 1 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20)/ацетонитрил 1/2 (объем/объем), (соответствует 250 мг высушенного гидрогеля, загрузка малеимида 0,1 ммоль/г высушенного гидрогеля) загружали в шприц, снабженный фильтрующей фритой. Гидрогель промывали десять раз смесью ацетонитрил/вода 2/1 (объем/объем), содержащей 0,1% TFA (объем/объем). Раствор «бетаметазон-линкер-гидрогель» 6 (MW 669,8 г/моль, 18,5 мг, 27,5 мкмоль) в смеси ацетонитрил/вода 2/1 (объем/объем), содержащей 0,1% TFA (3,7 мл) втягивали в шприц и встряхивали в течение 2 мин при комнатной температуре чтобы получить стабилизированную суспензию. Добавляли 334 мкл фосфатного буфера (pH 7,4, 0,5 М) и шприц встряхивали при комнатной температуре. Потребление тиола контролировали с помощью теста Эллмана. Гидрогель промывали 10 раз смесью ацетонитрил/вода 1/1 (объем/объем), содержащей 0,1% TFA (объем/объем).
Меркаптоэтанол (47 мкл) растворяли в смеси 1/1 (объем/объем) ацетонитрил/вода с 0,1% TFA (3 мл) и фосфатного буфера (0,5 мл, pH 7,4, 0,5 М). Раствор втягивали в шприц и шприц встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Гидрогель промывали десять раз смесью ацетонитрил/вода 1/1 (объем/объем) с 0,1% TFA и десять раз стерильным сукцинатным буфером (10 мМ, 46 г/л маннита, 0,05% Твин-20, pH доводили до 5,0 с помощью 5 М NaOH). Объем доводили до 5 мл с получением 50 мг/мл «бетаметазон-линкер-гидрогель» 6 в виде суспензии в сукцинатном буфере.
Содержание бетаметазона определяли по потреблению тиола в течение реакции (тест Эллмана).
Пример 7
Кинетика высвобождения in vitro
Аликвоту «бетаметазон-линкер-гидрогель» 6 переносили в шприц, снабженный фильтрующей фриттой и промывали 5 раз фосфатным буфером с рН 7,4 (60 мМ, 3 мМ ЭДТА, 0,01% Твин-20). Гидрогель суспендировали в том же буфере и инкубировали при 37°С. В определенных временных точках (через 1-7 дней времени инкубации каждого) супернатант меняли и высвобожденный бетаметазон можно было измерить с помощью ОФ-ВЭЖХ при 215 нм. УФ-сигналы, коррелирующие с высвобожденным бетаметазоном, интегрировали и строили график в зависимости от времени инкубации.
Программное обеспечение для подбора аппроксимирующей кривой применяли для оценки соответствующего времени полувысвобождения.
Пример 8
Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость бетаметазона после внутрисуставной инъекции «бетаметазон-линкер-гидрогель» в антиген-индуцированный артрит кролика
Артрит индуцируется в суставах кролика посредством овальбуминового метода (Horisawa E, Hirota Т, Kawazoe S, Yamada J, Yamamoto H, Takeuchi H, Kawashima Y. Prolonged anti-inflammatory action of DL-lactide/glycolide copolymer nanospheres containing betamethasone sodium phosphate for an intra-articular delivery system in antigen-induced arthritic rabbit, Pharm Res. 2002 Apr; 19(4):403-10.). 14 самцов новозеландских белых кроликов иммунизировали подкожной инъекцией полного адъюванта Фрейда, содержащего 5 мг/мл овальбумина. Через недели после иммунизации индуцировали артрит в левых коленях посредством инъекции 0,5 мл физиологического раствора, содержащего 5 мг овальбумина. Одновременно 200 мкл суспензии «бетаметазон-линкер-гидрогель» 6, содержащей 3 мг бетаметазона, вводили в суставную полость сустава. Контрольные животные получали суспензионный буфер. По два животных умерщвляли через 4 ч и на 1, 3, 7, 14, 28 и 42 день после повреждения сустава. Цельную кровь собирали через медиальную артерию уха или посредством забора крои из сердца под наркозом. Синовиальную жидкость собирали из обоих коленей. Бетаметазон в плазме и синовиальной жидкости определяли количественно с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии в соответствии с литературным источником (Pereira Ados S, Oliveira LS, Mendes GD, Gabbai JJ, De Nucci G. Quantification of betamethasone in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry using atmospheric pressure photoionization in negative mode, J Chromatogr В Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Dec 15; 828(1-2):27-32.). Уменьшение опухания сустава и температуры поверхности кожи, а также качество хряща и гистологическое исследование на биосовместимость осуществляли в соответствии с литературным источником (Horisawa Е, Hirota Т, Kawazoe S, Yamada J, Yamamoto H, Takeuchi H, Kawashima Y. Prolonged anti-inflammatory action of DL-lactide/glycolide copolymer nanospheres containing betamethasone sodium phosphate for an intra-articular delivery system in antigen-induced arthritic rabbit, Pharm Res. 2002 Apr; 19(4):403-10).
Пример 9
Получение реагентов «дексаметазон-линкер» 7а, 7b и 7с
Реагенты «дексаметазон-линкер» 7а, 7b и 7с, синтезировали в соответствии со следующей схемой:
Общая методика синтеза дексаметазоновых полуэфиров дикарбоновых кислот:
Дексаметазон (1 экв.) растворили в растворе дихлорметан/ацетонитрил (5/1, объем/объем, концентрация дексаметазона 5 мг/мл) и добавляли циклический ангидрид (4 экв.) и DМАР (2 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси вода/ацетонитрил (1/1, объем/объем) + 0,1% раствор ТFА и очищали ВЭЖХ на обращенной фазе. Собранные фракции лиофилизовали с получением требуемого продукта в виде белого аморфного твердого вещества.
Синтез реагента «дексаметазон-линкер» 7а:
Соединение 7а синтезировали из 100 мг дексаметазона в соответствии с общей процедурой А с применением янтарного ангидрида.
Выход: 123 мг (0,250 ммоль, 98%).
МС: m/z 493,27=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 492,22).
Синтез реагента дексаметазон-линкер» 7b:
Соединение 7b синтезировали из 40 мг дексаметазона в соответствии с общей процедурой А с применением глутарового ангидрида.
Выход: 37 мг (0,073 ммоль, 72%).
МС: m/z 507,29=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 506,23).
Синтез реагента «дексаметазон-линкер» 7с:
Соединение 7с синтезировали из 80 мг дексаметазона в соответствии с общей процедурой А с применением дигликолевого ангидрида.
Выход: 93 мг (0,183 ммоль, 90%).
МС: m/z 509,25=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 508,21).
Пример 10
Получение реагентов «дексаметазон-линкер» 8а, 8b и 8с
Соединения «дексаметазон-линкер» 8а, 8b и 8с синтезировали в соответствии со следующей схемой:
Общая процедура В для синтеза реагентов «дексаметазон-линкер»:
Дексаметазон (1 экв.) растворяли в растворе дихлорметан/ацетонитрил (6/1, объем/объем) (концентрация дексаметазона 8 мг/мл) и последовательно добавляли Вос-защищенную аминокислоту (1,5 экв.), DMAP (2,5 экв.) и EDC HCl (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и разбавляли дихлорметаном. Раствор промывали три раза водным раствором соляной кислоты (0,1 н.) и один раз рассолом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Затем остаток переносили в раствор HFIP/TFA (1/1, объем/объем) и полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток снова растворяли в дихлорметане. Затем добавляли DIPEA (3 экв.), DMAP (3 экв.) и глутаровый ангидрид (3 экв.) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в растворе смеси вода/ацетонитрил (1/1, объем/объем). Линкерный реагент очищали с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе и последующая лиофилизация собранных фракций приводила к требуемому «дексаметазон-линкер» в виде белого аморфного твердого вещества.
Синтез реагента «дексаметазон-линкер» 8а:
Соединение 8а синтезировали из 150 мг дексаметазона в соответствии с общей процедурой В, используя Вос-глицин в качестве аминокислоты.
Выход: 160 мг (0,284 ммоль, 74%).
МС: m/z 564,34=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 563,25).
Синтез реагента «дексаметазон-линкер» 8b:
Соединение 8b синтезировали из 1,4 г дексаметазона в соответствии с общей процедурой В, используя Вос-β-аланин, в качестве аминокислоты.
Выход: 1,593 г (2,758 ммоль, 77%).
МС: m/z 578,19=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 577,27).
Синтез реагента «дексаметазон-линкер» 8с:
Соединение 8 с синтезировали из 130 мг дексаметазона в соответствии с общей процедурой В с помощью γ-(Вос-амино)масляной кислоты в качестве аминокислоты.
Выход: 160 мг (0,270 ммоль, 82%).
МС: m/z 592,26=[М+Н]+ (MW рассчитанное = 591,28).
Пример 11
Синтез пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель» 9а, 9b и 9с
Общая процедура С синтеза пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель»:
Гидрогель 3b (содержание амина 1 экв.) взвешивали в шприце, снабженном полиэтиленовой фриттой, пять раз промывали DMF и перемешивали в течение 2 ч с 1,3 экв. реагента «дексаметазон-линкер», 1,5 экв. РуВОР и 4 экв. DIPEA в DMF (приблизительно 60 мг гидрогель/мл ЭМР). Пролекарство «дексаметазон-линкер-гидрогель» затем промывали DMF (10 раз), дихлорметаном (10 раз) и этанолом (10 раз) и сушили в вакууме.
Пролекарство «дексаметазон-линкер-гидрогель» 9а, 9b и 9с синтезировали в соответствии с общей процедурой С с применением реагента «дексаметазон-линкер» 7а, 7b и 7с, соответственно.
Загрузку дексаметазона рассчитывали на основе увеличения массы гидрогеля после конъюгации.
Получили загрузку дексаметазон 18-23% (масса дексаметазона/общая масса «дексаметазон-линкер-гидрогель»)
Пример 12
Синтез пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель» 10а, 10b, 10с и 10d
Общий протокол D для синтеза пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель»:
Гидрогель 3b (содержание амина 1 экв.) взвешивали в шприце, снабженным полиэтиленовой фриттой, пять раз промывали DMF и встряхивали в течение 2 ч с 1,5 экв. реагентом «дексаметазон-линкер», 2,5 экв. РуВОР и 4 экв. DIPEA в DMF (60 мг гидрогель/мл DMF). Пролекарство «дексаметазон-линкер-гидрогель» затем промывали DMF (10 раз), дихлорметаном (10 раз) и этанолом (10 раз) и сушили в вакууме.
Пролекарство «дексаметазон-линкер-гидрогель» 10а, 10b, 10с и 10d синтезировали в соответствии с общим протоколом D с помощью гидрогелей 3b, 3b, 3d и 3b, соответственно, и реагента «дексаметазон-линкер» 8а, 8b, 8b и 8с соответственно. NMP (90 мг гидрогель/мл NMP) использовали вместо DMF для синтеза 10с.
Загрузку дексаметазона рассчитывали на основе увеличения массы гидрогеля после конъюгации. Получали загрузку дексаметазон 14-17% (масса дексаметазона/общая масса реагента «дексаметазон-линкер»).
Пример 13
In vitro кинетика высвобождения
In vitro кинетика высвобождения при pH 7,40:
Аликвоты пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель» взвешивали в шприце, снабженным полиэтиленовой фриттой и трижды промывали буфером PBSTE pH 7,40. Шприц заполняли до приблизительно 2 мл тем же буфером и инкубировали при 37°С. В определенных временных точках (через 1-7 дней времени инкубации каждого) супернатант заменяли, и количественно оценивали высвобождение дексаметазона с помощью ОФ-ВЭЖХ при 215 нм. УФ-сигналы, коррелирующие с высвобожденным дексаметазона интегрировали и количество высвободившегося дексаметазона рассчитывали, сравнивая с калибровочной кривой дексаметазона. Строили кривую высвобожденный дексаметазон в зависимости от времени инкубации, и определяли период полувысвобождения с применением программного обеспечения для подбора аппроксимации кривой, предполагая кинетику высвобождения первого порядка.
Период полувысвобождения дексаметазона из пролекарства «дексаметазон-линкер-гидрогель»:
Соединение | pH 7,40 |
9а | 4,8 дней |
9b | 300 дней |
9с | 1,6 дней |
10а | 7,6 дней |
10b | 46 дней |
10c | 49 дней |
10d | 101 день |
Пример 14
Фармакокинетика и фармакодинамика дексаметазона после внутрисуставной инъекции «дексаметазон-линкер-гидрогель» при ACLT-индуцированном артрите кроликов
Артрит индуцировали у кроликов Hyla NG (24 недель, средняя масса 4,4 кг) посредством трансекции передней крестообразной связки (ACLT) правого колена. Четыре дня после операции животным вводили внутрь сустава пролекарство «дексаметазон-линкер-гидрогель» 10с (содержание дексаметазона 4,6 мг) в 350 мкл цитратного буфера pH 6,5 или только 350 мкл цитратного буфера. В определенные моменты времени отбирали кровь и определяли концентрации дексаметазона в плазме, как описано в разделе Материалы и методы. Через восемь недель после инъекции животных умерщвляли. Тяжесть макроскопических изменений на хряще правого колена классифицировали по поглощению китайской туши. Интактный хрящ не показал поглощение туши, в то время как увеличение повреждений хряща коррелирует с увеличением поглощения туши. В дексаметазоновой группе исследуемые животные показали меньше признаков деградации хряща по сравнению с контрольной группой. Кроме того почти никаких признаков формирования остеофитов не наблюдалось в дексаметазоновой группе в отличие от контрольной группы, в которой наблюдалось четкое и интенсивное формирование остеофитов. Данные фармакокинетики показали безинтервальный и равномерный профиль высвобождения дексаметазона в течение восьми недель (Фиг. 1).
Пример 15
Синтез линкерного реагента 11с
Линкерный реагент 11с синтезировали в соответствии со следующей схемой:
Синтез 11а:
Fmoc-L-Asp (OtBu)-OH (1,00 г, 2,43 ммоль) растворяли с DCC (0,70 г, 3,33 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Oxyma pure (0,51 г, 3,58 ммоль) и коллидин (0,50 мл, 3,58 ммоль) добавляли одной порцией и раствор N-Boc-этилендиамина (0,41 г, 2,56 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли медленно. После перемешивания смеси в течение 90 мин при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат промывали водным раствором HCl (0,1 М, 50 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл) и объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×25 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии. Промежуточное N-Boc-N'-(N-Fmoc-4-трет.-бутил-L-аспартоил)-этилендиамин получали в виде белого твердого вещества (0,98 г, 1,77 ммоль, 73%).
МС: m/z 554,29=[М+Н]+, (рассчитанное = 554,29).
N-Вос-N'-(N-Fmoc-4-трет.-бутил-L-аспартоил)этилендиамин (0,98 г, 1,77 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл), добавляли DBU (0,31 мл), и раствор перемешивали в течение 12 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали АсОН (0,5 мл), концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 11а (0,61 г, 1,77 ммоль, 73% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
МС: m/z 332,38=[М+Н]+, (рассчитанное = 332,22).
Синтез 11b:
6-Ацетилтиогексановую кислоту (0,37 г, 1,95 ммоль) растворяли в дихлорметане (19,5 мл) и добавляли Oxyma pure (0,35 г, 2,48 ммоль) и DCC (0,40 г, 1,95 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, фильтровали, и фильтрат добавили к раствору 11а (0,61 г, 1,77 ммоль) в дихлорметане (10,5 мл). DIPEA (0,46 мл, 2,66 ммоль) добавляли к раствору и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор промывали водным раствором H2SO4 (0,1 М, 2×30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением N-Boc-N'-(Н-6-ацетилтиогексил-4-трет.-бутил-L-аспартоил)этилендиамина (0,65 г, 1,30 ммоль, 73% за 2 стадии) виде белого твердого вещества.
МС: m/z 504,27=[М+Н]+, (рассчитанное = 504,28).
N-Вос-N'-(N-6-ацетилтиогексил-4-трет.-бутил-L-аспартоил)этилендиамин (0,60 г, 1,18 ммоль) растворяли в TFA (5 мл) и добавляли TES (0,13 мл) и воду (0,13 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. TFA удаляли в потоке N2, и неочищенный 11b растворяли в H2O/ACN 1:1 и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Выход: 0,39 г, 0,85 ммоль (TFA соль), 72%.
MC: m/z 348,25=[М+Н]+, (рассчитанное = 348,16).
Синтез 11с:
11b (TFA соль, 0,38 г, 0,80 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и добавляли (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил 4-нитрофенил карбонат (0,26 г, 0,88 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,6 ммоль). Полученную суспензию разбавляли дихлорметаном (5 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли еще DIPEA (0,28 мл 1,6 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Дихлорметан концентрировали в вакууме, остаток разбавляли H2O/ACN 3:1 и очищали с помощью ОФ-ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил-оксокарбонил-N'-(N-6-ацетилтиогексил-L-аспартил)-этилендиамина (0,31 г, 0,62 ммоль, 77%) в виде бесцветного масла.
MC: m/z 504,16=[М+Н]+, (рассчитанное = 504,17).
N-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил оксокарбонил-N'-(N-6-ацетилтиогексил-L-аспартил)-этилэтилендиамин (150 мг, 0,30 ммоль) растворяли в дихлорметане (17,5 мл) и добавляли NHS (41 мг, 0,36 ммоль), DCC (74 мг, 0,36 ммоль) и DMAP (4 мг, 0,03 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и полученную суспензию фильтровали. Осадок промывали небольшим количеством дихлорметана и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Соединение 11с очищали ОФ-ВЭЖХ с получением бесцветного масла (144 мг, 0,24 ммоль, 80%).
MC: m/z 601,18=[М+Н]+, (рассчитанное = 601,18).
Пример 16
Получение гранул гидрогеля 12, стерилизованных гамма-излучением
Суспензию 523 мг гидрогелевых гранул 3е в 10 мл 1% н-пропиламина в NMP облучали гамма-излучением (60Со) в дозе 30 кГр при комнатной температуре.
Пример 17
Получение ПЕГилированных гидрогелевых гранул 13а и 13b
Суспензию 523 мг гидрогелевых гранул 12 в 1% н-пропиламине в NMP промывали пять раз NMP и пять раз DMSO. 189 мг NHS-активированный карбокси-ПЭГ 20 кДа растворяли в 3 мл DMSO (37°С) и добавляли к гидрогелевым гранулам. Добавляли 52 мкл TMEDA в 1,5 мл DMSO и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Полученные ПЕГилированные гидрогелевые гранулы 13а промывали пять раз DMSO и NMP каждым и использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
Соединение 13b получали, как описано для 13а за исключением того, что использовали 499 мг гидрогелевых гранул 3f, 390 мг NHS активированного карбокси-ПЭГ 20 кДа и 134 мкл TMEDA.
Пример 18
Получение гидрогелевых гранул, функционализированных малеимидом, 14а и 14b
Гидрогелевые гранулы 13а в NMP промывали два раза 2% DIPEA в NMP. 340 мг Mal-ПЭГ6-PFP растворяли в 2 мл NMP и добавляли к промытым гидрогелевым гранулам 6а. Гидрогелевую суспензию инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученные гидрогелевые гранулы, функционализированные малеимидом, 14а промывали пять раз NMP, водой, смесью вода/этанол ч.д.а. 1/1 и этанолом ч.д.а. каждым. Гидрогелевые гранулы 14а сушили при 0,1 мбар до постоянной массы. Получили содержание малеимида 0,048 ммоль/г.
Соединение 14b получали, как описано для 14а за исключением того, что использовали гидрогелевые гранулы 13b и 450 мг Mal-ПЭГ6-PFP. Получили содержание малеимида 0,104 ммоль/г.
Пример 19
Синтез незащищенного «IL-1ra-линкер» 15с
Незащищенный «IL-1ra-линкер» 15с синтезировали в соответствии со следующей схемой:
Синтез окисленного IL-1ra 15а
1000 мг IL-1ra (Kineret®, 10 готовых к применению шприцов, 7450 мкл раствора) разбавляли 30 мл буфера PBSTE. Добавляли раствор 57,4 мг 5,5'-дитиобис (2-нитробензойной кислоты) в 3,54 мл 0,5 М фосфатного буфера, pH 7,4. Смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и у окисленного IL-1ra 15а (образование внутреннего дисульфидного мостика) заменяли буфер на PBSTE буфер.
MC: m/z=1726,54 [М+10Н]10+, (рассчитанное = 1726,56).
Полнота окисления IL-1ra (образование внутреннего дисульфидного мостика) может быть подтверждена с помощью теста на малеимидную реактивность. У окисленного IL-1ra 15а отсутствует малеимидная реактивность вследствие блокировки реактивности цистеина, в то время как IL-1ra показывал полное превращение малеимидного реагента при соотношении 1/1.
Тест на малеимидную реактивность: 2 мкл раствора IL-1ra (23,9 мг/мл), разбавляли 20 мкл PBSTE и подвергали взаимодействию в течение 10 мин с 1,2 мкл 7,5 мг N-малеоил-бета-аланин/мл 0,5 М фосфатного буфера, pH 7,4). Как определено с помощью LCMS, IL-1ra показал полную конверсию с малеимидом в соотношении 1/1, а у окисленного IL-1ra 15а отсутствовала реактивность.
MC (IL-1ra + малеимидный реагент): m/z=1743,61 [М+10Н]10+, (рассчитанное = 1743,67).
МС (окисленный IL-1ra 15а): m/z=1726,54 [М+10Н]10+, (рассчитанное = 1726,56).
Синтез незащищенного «IL-1ra-линкер» 15с
6 мг линкерного реагента 11с растворяли в 100 мкл DMSO с получением концентрации 100 мМ. 115 мкл (0,5 молярного эквивалента линкерного реагента 11с по отношению количеству IL-1ra) добавляли к раствору IL-1ra 15а в PBSTE буфера (17,98 мг/мл, 22,3 мл). Реакционную смесь тщательно перемешивали и инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Впоследствии добавляли 2 дополнительных 0,5 молярных эквивалентов линкерного реагента 11с, и после добавления каждого эквивалента реакционную смесь инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре, получая смесь IL-1ra 15а и защищенного моноконъюгата «IL-1ra-линкер» 15b. Отношение IL-1ra 15а и защищенного моноконъюгата «IL-1ra-линкер» 15b составляло приблизительно 2/1, как определено с помощью МС [М+10Н]10+. Буфер заменяли на цитратный буфер pH 6,5. Получали конечный объем 22 мл.
МС (защищенный «IL-1ra-линкер» 15b): m/z=1775,05 [М+10Н]10+, (рассчитанное = 1775,07).
Для удаления защитных групп из 15b 0,5 М NH2OH цитратный буфер рН 6,5 (NH2OH гидрохлорид растворили в цитратным буфере pH 6,5, pH которого доводили до 6,50 посредством добавления 4 н. NaOH) добавляли до конечной концентрации 70 мМ NH2OH к раствору 15b в 22 мл цитратного буфера, pH 6,5. Реакции удаления защитной группы инкубировали при комнатной температуре в течение 6 ч, что приводило к смеси незащищенного «IL-1ra-линкер» 15с и IL-1ra 15а. Смесь концентрировали (Centrifugal Filter Units, Amicon Ultra 15, MWCO 10 кДа), буфер заменяли на цитратный буфер pH 6,5 и фильтровали стерильно через 0,22 мкм шприцевой фильтр.
Получали конечный объем 15 мл и общую концентрацию белка 22,06 мг/мл различных видов IL-1ra. Отношение IL-1ra 15а и незащищенного «IL-1ra-линкер» 15с равно приблизительно 2/1, как определено с помощью МС [М+10Н]10+.
МС (незащищенный «IL-1ra-линкер» 15с): m/z=1755,29 [M+10Н]10+, (рассчитанное = 1755,24).
Пример 20
Синтез пролекарства «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16а и 16b
33 мг гидрогелевых гранул, функционализированных малеимидом 14а, промывали пять раз цитратным буфером с pH 6,5. Добавляли 3,4 мл смеси IL-1ra 15a/«IL-1ra-линкер» 15с в цитратном буфере pH 6,5 (22,06 мг общее содержание белка/мл) к гидрогелю и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Гидрогель промывали 5 раз цитратным буфером с pH 6,5. Для того, чтобы дезактивировать остававшиеся малеимидные группы, добавляли раствор 2,4 мкл меркаптоэтанола в 3 мл цитратного буфера с pH 6,5 к гидрогелю и встряхивали в течение 1 ч. Гидрогель промывали пять раз цитратным буфером с pH 6,5. Восстановление IL-1ra дисульфида осуществляли посредством промывания гидрогеля три раза раствором DTT (0,1 M DTT в 90% PBSTE и 10% 0,5 M фосфатным буфером pH 7,4, pH которого доводили до 7,4). 3 мл раствора ДТТ вводили в гидрогель и суспензию инкубировали в течение 1 сут. при 37°С. Гидрогель промывали двенадцать раз цитратным буфером с pH 6,5. Пролекарство «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16а переносили в тарированный флакон и разбавляли цитратным буфером с pH 6,5, чтобы получить сыпучую суспензию.
Загрузку гидрогеля IL-1ra определяли посредством анализа аликвоты пролекарства «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16а с помощью количественного аминокислотного анализа (QAAA).
Получали загрузку 0,67 мг IL1ra/мг гидрогеля.
Пролекарство «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16b синтезировали соответственно за исключением применения 11 мг гидрогелевых гранул 14b, смеси 3,5 мл IL-1ra 15a/«IL-1ra-линкер» 15с в цитратном буфере с pH 6,5 (22,06 мг/мл) и 0,8 мкл меркаптоэтанола.
Получали загрузку 1,64 мг IL-1ra/мг гидрогеля.
Пример 21
Кинетика высвобождения in vitro - определение время полужизни in vitro
Аликвоты пролекарства «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16а или 16b (содержащие приблизительно 5 мг IL-1ra) промывали пять раз буфером PBSTE и инкубировали в приблизительно 1 мл PBSTE при 37°С. Буфер заменяли через различные временные интервалы и высвободившийся IL-1ra количественно определяли с помощью SEC-HPLC при 220 нм. Пики, соответствующие высвобожденному IL-1ra, интегрировали и общее количество высвобожденного IL-1ra рассчитывали в зависимости от общего времени инкубации. Для определения скорости расщепления первого порядка использовали программное обеспечение для подбора аппроксимирующей кривой (GraphPad Prism 5.04). Получали время полувысвобождения 6 недель.
Идентичность высвобожденного IL-1ra подтверждали с помощью SEC-HPLC и MS. Высвобожденный IL-1ra оказался реактивным в малеимидном тесте (пример 19), что подтверждает успешное восстановление дисульфидных связей окисленного IL-1ra на гидрогеле.
Пример 22
Хондрозащитный эффект внутрисуставной инъекции пролекарства «IL-1ra-линкер-гидрогель» в ACLT-индуцированном артрите кроликов
Артрит индуцировали у кроликов самок Hyla NG возраста 24 недель (средняя масса 4,4 кг) посредством трансекции передней крестообразной связки (ACLT) правого колена. Через четыре дня после операции животным вводили внутрь сустава пролекарство «IL-1ra-линкер-гидрогель» 16а (содержащее 7,5 мг IL-1ra) в 350 мкл цитратного буфера с pH 6,5 или только 350 мкл цитратного буфера с pH 6,5. Через восемь недель после инъекции животных умерщвляли. Тяжесть макроскопических изменений на хряще правого колена классифицировали по поглощению китайской туши. Интактный хрящ не показывал поглощение туши, в то время как увеличение повреждений хряща коррелирует с увеличением поглощения туши. В группе IL-1ra хрящ показал гораздо меньше признаков деградации по сравнению с контрольной группой. Формирование остеофитов на медиальном мыщелке было менее интенсивным в группе IL-1ra по сравнению с контрольной группой. В отличие от контрольной группы никаких признаков формирования остеофитов не наблюдалось на плато большеберцовой кости в группе IL-1ra.
Сокращения
ACLT - трансекция передней крестообразной связки
АсОН - уксусная кислота
AcOEt - этилацетат
Bn - бензил
Boc - трет.-бутил оксикарбонил
DBU - 1,3-диазабицикло[5.4.0]ундецен
DCC - N,N-дициклогексилкарбодиимид
DCM - дихлорметан
DIPEA - диизопропилэтиламин
DMAP - диметиламинопиридин
DMF - N,N-диметилформамид
DMSO - диметилсульфоксид
DTT - DL дитиотреитол
EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота
eq - экв.
EtOH - этанол
Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонил
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt - N-гидроксибензотриазол
iPrOH - 2-пропанол
LCMS - масс-спектрометрия в сочетании с жидкостной хроматографией
Mal - 3-малеимидопропил
Mal-ПЭГ6-NHS - N-(3-малеимидопропил)-21-амино-4,7,10,13,16,19-гексаокса-генэйкозановая кислота NHS эфир
Me - метил
МеОН - метанол
Mmt - 4-метокситритил
MS, МС - масс-спектр/масс-спектрометрия
МТБЭ - метил-трет.-бутиловый эфир
MW - молекулярная масса
NHS - N-гидроксисукцинимид
PBSTE - фосфатно-солевой буфер с Tween и ЭДТА
ПЭГ - поли(этиленгликоль)
РуВОР - бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторфосфат
ОФ-ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография на обращенной фазе
rpm - оборотов в минуту
RT - комнатная температура
SEC - гель-проникающая хроматография
ТСЕР - трис(2-карбоксиэтил)фосфин гидрохлорид
TES - триэтилсилан
TFA - трифторуксусная кислота
THF - тетрагидрофуран
TMEDA - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин
Trt - трифенилметил, тритил
UPLC - ультра жидкостная хроматография
v - объем
Claims (25)
1. Применение полимерного пролекарства для внутрисуставной инъекции для лечения заболевания сустава, где в полимерном пролекарстве один или более биологически активный фрагмент обратимо соединен через линкерные фрагменты с полимерным носителем и причем полимерное пролекарство явялется конъюгатом D-L, в котором
D обозначает биологически активный фрагмент, содержащий первичный амин или вторичный амин; и
L обозначает биологически не активный линкерный фрагмент -L1, представленный формулой (VII)
где пунктирная линия указывает на место присоединения к первичной или вторичной аминогруппе биологически активного фрагмента D, содержащего амин, посредством образованием амидной связи и где X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3 и R3a формулы (VII) имеют следующие значения:
X представляет собой C(R4R4a), N(R4), О, C(R4R4a)-C(R5R5a), C(R5R5a)-C(R4R4a), C(R4R4a)-N(R6), N(R6)-C(R4R4a), C(R4R4a)-O или O-C(R4R4a);
X1 представляет собой С или S(O);
X2 представляет собой C(R7,R7a) или C(R7,R7a)-C(R8,R8a);
X3 обозначает О, S или N-CN;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a независимо выбираются из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила; или
в альтернативном варианте одна или более из пар R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a образует химическую связь;
в альтернативном варианте одна или более из пар R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a соединена вместе с атомом, к которому она присоединена, образуя С3-7 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
в альтернативном варианте одна или более из пар R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 соединена вместе с атомами, к которым она присоединена, образуя кольцо А;
в альтернативном варианте R3/R3a соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя 4-7-членный гетероцикл; А выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеробициклила; и
где L1 замещен одной группой L2-Z при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (VII), не замещен заместителем, и при условии, что R3 и R3a обозначают независимо друг от друга Н или соединены с N через SP3-гибридизированный атом углерода, и где
L2 представляет собой одинарную химическую связь или спейсер и
Z представляет собой полимерный носитель полимерного пролекарства, где Z является водонерастворимым гидрогелем, выбранным из группы, состоящей из гидрогелей на основе ПЭГ и на основе гиалуроновой кислоты.
2. Применение полимерного пролекарства по п. 1, где заболевание сустава выбирается из инфекционных артропатий (М00-М03), воспалительных полиартропатий (М05-М14), артроза (М15-М19), других заболеваний суставов (М20-М25), системных заболеваний соединительной ткани (М30-М36), дорсопатий (М40-М54), нарушения мягких тканей (М60-М79), остеопатий и хондропатий (М80-М94).
3. Применение полимерного пролекарства по п. 1 или 2, где один или более биологически активный фрагмент выбирается из группы, состоящей из (i) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), (ii) модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (МЗПРП), (iii) кортикостероидов и (iv) биопрепаратов.
4. Применение полимерного пролекарства по любому из пп. 1-3, где один или более биологически активный фрагмент представляет собой IL-1 ra.
5. Фармацевтическая композиция для применения в лечении заболевания сустава путем внутрисуставной инъекции, где композиция содержит полимерное пролекарство, как определено в одном из пп. 1-4, и одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где заболевание сустава, выбирается из инфекционных артропатий (М00-М03), воспалительных полиартропатий (М05-М14), артроза (М15-М19), других заболеваний суставов (М20-М25) и системных заболеваний соединительной ткани (М30-М36), дорсопатий (М40-М54), нарушения мягких тканей (М60-М79), остеопатий и хондропатий (М80-М94).
7. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, где один или более биологически активный фрагмент выбирается из группы, состоящей из (i) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), (ii) модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (МЗПРП), (iii) кортикостероидов и (iv) биопрепаратов.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5 или 6, где один или более биологически активный фрагмент представляет собой IL-1 ra.
9. Способ лечения заболевания суставов, где указанный способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества полимерного пролекарства, как определено в п. 1, или фармацевтической композиции по п. 5 пациенту, нуждающемуся в этом.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12188227 | 2012-10-11 | ||
EP12188227.8 | 2012-10-11 | ||
PCT/EP2013/070949 WO2014056915A1 (en) | 2012-10-11 | 2013-10-08 | Diagnosis, prevention and treatment of diseases of the joint |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015117539A RU2015117539A (ru) | 2016-12-10 |
RU2682676C2 true RU2682676C2 (ru) | 2019-03-20 |
Family
ID=47115335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015117539A RU2682676C2 (ru) | 2012-10-11 | 2013-10-08 | Диагностика, профилактика и лечение болезней суставов |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10980860B2 (ru) |
EP (1) | EP2906245B1 (ru) |
JP (1) | JP6355636B2 (ru) |
CN (1) | CN104755104A (ru) |
AU (2) | AU2013328774B2 (ru) |
BR (1) | BR112015007814B1 (ru) |
CA (1) | CA2885169C (ru) |
HK (2) | HK1208813A1 (ru) |
IL (3) | IL237649B (ru) |
MX (2) | MX363462B (ru) |
MY (1) | MY186106A (ru) |
RU (1) | RU2682676C2 (ru) |
SG (1) | SG11201501920PA (ru) |
WO (1) | WO2014056915A1 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2988732T3 (da) * | 2013-04-22 | 2023-06-26 | Ascendis Pharma As | Modificerede hydrogeler |
WO2015052154A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S | Hydrogel-linked il-1ra prodrug |
EP3220961B1 (en) | 2014-10-22 | 2023-07-05 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin d conjugates |
BR112018017091A2 (pt) | 2016-03-01 | 2019-01-02 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | profármacos de pth |
WO2018060310A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Dosage regimen for a controlled-release pth compound |
PL3518961T3 (pl) | 2016-09-29 | 2023-08-14 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Związki pth o niskim stosunku wartości maksymalnej do minimalnej |
CN115651056A (zh) | 2016-11-08 | 2023-01-31 | 里珍纳龙药品有限公司 | 类固醇类化合物及其蛋白质-偶联物 |
JOP20190245A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-10-15 | Novartis Ag | أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط |
CN110944718A (zh) | 2017-05-18 | 2020-03-31 | 里珍纳龙药品有限公司 | 环糊精蛋白质药物偶联物 |
BR112020013492A2 (pt) | 2018-01-08 | 2020-12-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Esteroides e conjugados de anticorpo dos mesmos |
BR112020022400A2 (pt) | 2018-05-09 | 2021-02-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | anticorpos anti-msr1 e métodos de uso dos mesmos |
MX2021003186A (es) * | 2018-09-26 | 2021-07-16 | Ascendis Pharma As | Nuevos conjugados de hidrogel. |
TW202027794A (zh) | 2018-10-03 | 2020-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 血管生成素樣3多肽之持續遞送 |
IT201800009444A1 (it) * | 2018-10-15 | 2020-04-15 | Fidia Farm Spa | Coniugati tra acido ialuronico e amminobisfosfonati e loro impiego terapeutico |
CA3143278A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | Tyrosine kinase inhibitor conjugates |
WO2021224169A1 (en) * | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel irradiation |
WO2023096899A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Amacathera | Hydrogel pharmaceutical compositions |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060233855A1 (en) * | 2003-12-22 | 2006-10-19 | Regentis Biomaterials Ltd. | Matrix composed of a naturally-occurring protein backbone cross linked by a synthetic polymer and methods of generating and using same |
WO2009095479A2 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ascendis Pharma As | Prodrug comprising a self-cleavable linker |
RU2394552C2 (ru) * | 2005-05-20 | 2010-07-20 | Фидия Фармачеутичи С.П.А. | Биорассасывающиеся наполнители, образованные фосфолипидными липосомами и гиалуроновой кислотой и/или ее производными |
WO2011012715A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
US20110097302A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-04-28 | Ta Tung Yuan | Il-1ra-polymer conjugates |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
WO2000000222A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
EP1494757A2 (en) | 2002-04-04 | 2005-01-12 | Enzon, Inc. | Polymeric acyl derivatives of indoles |
JP4698579B2 (ja) | 2003-04-08 | 2011-06-08 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 可逆的peg化薬物 |
JP4927536B2 (ja) * | 2004-03-05 | 2012-05-09 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸−メトトレキサート結合体 |
WO2005099768A2 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-27 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
CA2677290A1 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing steroids |
WO2009045539A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-corticosteroid conjugates |
LT2279007T (lt) | 2008-04-29 | 2016-10-10 | Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S | Pegiliuoto rekombinantinio žmogaus augimo hormono junginiai |
CN102413843A (zh) | 2009-03-05 | 2012-04-11 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 干扰素α载体前药 |
WO2011012721A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Carrier linked pramipexole prodrugs |
US9173953B2 (en) * | 2009-07-31 | 2015-11-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker |
US9062094B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-06-23 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
EP2525829A1 (en) | 2010-01-22 | 2012-11-28 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
US9561285B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-02-07 | Ascendis Pharma As | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
WO2012125914A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | University Of Delaware | Injectable delivery system for heparan sulfate binding growth factors |
-
2013
- 2013-10-08 JP JP2015536099A patent/JP6355636B2/ja active Active
- 2013-10-08 MX MX2015004330A patent/MX363462B/es unknown
- 2013-10-08 AU AU2013328774A patent/AU2013328774B2/en not_active Ceased
- 2013-10-08 BR BR112015007814-1A patent/BR112015007814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-08 MY MYPI2015000831A patent/MY186106A/en unknown
- 2013-10-08 US US14/435,367 patent/US10980860B2/en active Active
- 2013-10-08 CN CN201380053348.0A patent/CN104755104A/zh active Pending
- 2013-10-08 SG SG11201501920PA patent/SG11201501920PA/en unknown
- 2013-10-08 RU RU2015117539A patent/RU2682676C2/ru active
- 2013-10-08 EP EP13773786.2A patent/EP2906245B1/en active Active
- 2013-10-08 WO PCT/EP2013/070949 patent/WO2014056915A1/en active Application Filing
- 2013-10-08 CA CA2885169A patent/CA2885169C/en active Active
-
2015
- 2015-03-10 IL IL237649A patent/IL237649B/en active IP Right Grant
- 2015-04-06 MX MX2019003249A patent/MX2019003249A/es unknown
- 2015-09-29 HK HK15109554.2A patent/HK1208813A1/xx unknown
- 2015-10-20 HK HK15110314.1A patent/HK1209618A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-13 AU AU2017276235A patent/AU2017276235A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-12 IL IL260579A patent/IL260579B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-04-02 IL IL265774A patent/IL265774B/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060233855A1 (en) * | 2003-12-22 | 2006-10-19 | Regentis Biomaterials Ltd. | Matrix composed of a naturally-occurring protein backbone cross linked by a synthetic polymer and methods of generating and using same |
RU2394552C2 (ru) * | 2005-05-20 | 2010-07-20 | Фидия Фармачеутичи С.П.А. | Биорассасывающиеся наполнители, образованные фосфолипидными липосомами и гиалуроновой кислотой и/или ее производными |
WO2009095479A2 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ascendis Pharma As | Prodrug comprising a self-cleavable linker |
US20110097302A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-04-28 | Ta Tung Yuan | Il-1ra-polymer conjugates |
WO2011012715A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Xin-Ming Liu et al. The Syntheses of Click PEG - Dexamethasone Conjugates for the Treatment of Rheumatoid Arthritis / Biomacromolecules, 2010, V.11, N.10, pp.2621-2628. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1208813A1 (en) | 2016-03-18 |
MY186106A (en) | 2021-06-22 |
EP2906245B1 (en) | 2021-01-13 |
IL237649A0 (en) | 2015-04-30 |
IL260579B (en) | 2019-05-30 |
IL265774B (en) | 2020-05-31 |
JP6355636B2 (ja) | 2018-07-11 |
BR112015007814B1 (pt) | 2022-04-19 |
CA2885169A1 (en) | 2014-04-17 |
SG11201501920PA (en) | 2015-04-29 |
WO2014056915A1 (en) | 2014-04-17 |
RU2015117539A (ru) | 2016-12-10 |
US20150290337A1 (en) | 2015-10-15 |
IL260579A (en) | 2018-10-31 |
MX363462B (es) | 2019-03-25 |
IL265774A (en) | 2019-06-30 |
EP2906245A1 (en) | 2015-08-19 |
MX2019003249A (es) | 2019-07-04 |
US10980860B2 (en) | 2021-04-20 |
MX2015004330A (es) | 2015-07-06 |
AU2017276235A1 (en) | 2018-01-18 |
CA2885169C (en) | 2021-06-22 |
HK1209618A1 (en) | 2016-04-08 |
IL237649B (en) | 2018-08-30 |
AU2013328774B2 (en) | 2017-11-30 |
CN104755104A (zh) | 2015-07-01 |
BR112015007814A2 (pt) | 2017-07-04 |
AU2013328774A1 (en) | 2015-04-02 |
JP2015534571A (ja) | 2015-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2682676C2 (ru) | Диагностика, профилактика и лечение болезней суставов | |
AU2013328782C1 (en) | VEGF neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions | |
JP6271566B2 (ja) | ヒドロゲルプロドラッグ | |
Pelegri-O’Day et al. | Substituted polyesters by thiol–ene modification: Rapid diversification for therapeutic protein stabilization | |
Luo et al. | Thermoresponsive elastin-b-collagen-like peptide bioconjugate nanovesicles for targeted drug delivery to collagen-containing matrices | |
JP2024016208A (ja) | Cnpプロドラッグ | |
JP2014528465A (ja) | 眼の状態の予防及び治療 | |
KR20230170810A (ko) | 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물 | |
KR20190062498A (ko) | 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 | |
AU2014333953C1 (en) | Hydrogel-linked IL-1ra prodrug | |
US20160271227A1 (en) | Conjugates of somatostatin analogues | |
NZ623439B2 (en) | Prevention and treatment of ocular conditions |