JP2010503708A - 多官能性リンカーを含む標的化ポリマープロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
各D2は、生物活性部分、官能基および脱離基、好ましくは生物活性部分から独立して選択され;
各L1は、独立して、永続的リンカーまたは遊離可能なリンカー、好ましくは永続的リンカーであり;
L2は多官能性リンカーであり;
各L3は、独立して、永続的リンカーまたは遊離可能なリンカー、好ましくは遊離可能なリンカーであり;および
(a)および(b)は独立して0または正の整数、好ましくは0または1である。
「アルキル」の語は、直鎖、分岐鎖、置換、たとえばハロ−、アルコキシ−、およびニトロ−C1−12アルキル、C3−8シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、などを含むと理解され;
「置換」の語は、官能基または化合物中に含まれる1つ以上の原子に1つ以上の別の原子を加えるかまたは置き換えることを含むと理解され;
「置換アルキル」の語は、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルおよびメルカプトアルキルを含むと理解され;
「置換シクロアルキル」の語は4−クロロシクロヘキシルといった部分を含み; アリールはナフチルといった部分を含み;置換アリールは3−ブロモフェニルといった部分を含み;アラルキルはトルイルといった部分を含み;ヘテロアルキルはエチルチオフェンといった部分を含み;
「置換ヘテロアルキル」の語は3−メトキシ−チオフェンといった部分を含み;アルコキシはメトキシといった部分を含み;およびフェノキシは3−ニトロフェノキシといった部分を含み;
「ハロ」の語はフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを含むと理解され;および
「十分量」および「有効量」の語は本発明の目的では、当業者に理解される効果として治療効果を達成する量を意味するものとする。
各D1は独立して、標的部分、官能基および脱離基、好ましくは標的部分から選択され;
各D2は独立して、生物活性部分、官能基および脱離基、好ましくは生物活性部分から選択され;
各L1は独立して、永続的リンカーまたは遊離可能なリンカー、好ましくは永続的リンカーであり;
L2は多官能性リンカーであり;
各L3は独立して、永続的リンカーまたは遊離可能なリンカー、好ましくは遊離可能なリンカーであり;および
(a)および(b)は独立して、0または正の整数、好ましくは0または1である。
R2およびR’2は独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−19分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C2−6置換アルケニル、C2−6置換アルキニル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2−6アルカノイル、アリールカルボニル、C2−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2−6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシおよび置換アリールカルボニルオキシから選択され;
(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c'6)、(c''6)、(c7)および(c8)は独立して、0または正の整数、好ましくは0または約1〜約10の整数、およびより好ましくは0、1または2であり;
(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)および(d7)は独立して、0または正の整数、好ましくは0または約1〜約10の整数、およびより好ましくは0または約1〜約4の整数であり;および
すべての他の変数は先に定義されるとおりである。
本発明の構造の観点からは、多官能性リンカーは、(遊離可能なまたは永続的な)3つ以上の成分、すなわち標的剤、ポリマーおよびSN38のような生物活性細胞毒性化合物を結合することを可能にする。少なくとも3つの独立した官能基を含む他の分子もまた使用されうることが当業者に理解される。1つの好ましい多官能性リンカーは、アスパラギン酸またはリジンの残基でありうる。
R2およびR’2は独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−19分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C2−6置換アルケニル、C2−6置換アルキニル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2−6アルカノイル、アリールカルボニル、C2−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2−6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシおよび置換アリールカルボニルオキシから選択され;
(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c’6)、(c”6)、(c7)および(c8)は先に定義されるとおりであり;
(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)および(d7)もまた先に定義されるとおりである。
本発明のプロドラッグは、ポリマー残基R1を含み、それは好ましくは水溶性および実質的に非抗原性である。そのようなポリマーの適当な例は、ポリエチレングリコールといったポリアルキレンオキサイド(PAO)を含む。一部の好ましいポリマーは、mPEGといったポリエチレングリコールである。そのようなポリマーの非限定的な一覧は、したがって、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリプロピレングリコールといったポリアルキレンオキサイドホモポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール、その共重合体およびそのブロック共重合体を含む。
−O−(CH2CH2O)n−
ここで(n)は約10〜約2,300の整数であり、マルチアームポリマーが用いられる場合はポリマーアームの数に依存する。水溶性ポリマーはリンカーの結合のために官能化されることが理解される。
Y71およびY73は独立してO、S、SO、SO2、NR73または結合であり;
Y72はO、S、またはNR74であり;
R71−74は独立して、R2に使用されうる同一の部分であり;
(a71)、(a72)、および(b71)は、独立して0または正の整数、好ましくは0−6、およびより好ましくは1であり;および
(n)は約10〜約2300の整数である。
-C(=Y74)-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、
-C(=Y74)-Y-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、
-C(=Y74)-NR11-(CH2)m-(CH2CH2O)n- 、
-CR75R76-(CH2)m-(CH2CH2O)n-
ここで、
R75およびR76は独立して、H、C1−6アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキルおよび置換C1−6アルキルから選択され;
mは0または正の整数であり、好ましくは1であり;
Y74はOまたはSであり;
nは重合度を表す。
CH3O-PEG-O-(CH2)m-CO2H;
PEG−NHS;
CH3O-PEG-O-(CH2)m-NR11R12; および
CH3O-PEG-O-(CH2)2 −S-(CH2)m-CO2H;
SC―PEG;
または本分野で知られている活性化PEGのうち任意のもの。
Y61−62は独立してO、SまたはNR61であり;
Y63はO、NR62、S、SOまたはSO2であり;
(w62)、(w63)および(w64)は独立して、0または正の整数、好ましくは約0〜約10、より好ましくは約1〜約6であり;
(w61)は0または1であり;
mPEGはメトキシPEGであり
ここでPEGは既に規定されており、およびポリマー部分の総分子量は約2、000〜約100、000であり;
R61およびR62は独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−19分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C2−6置換アルケニル、C2−6置換アルキニル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2−6アルカノイル、アリールカルボニル、C2−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2−6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシ、および置換およびアリールカルボニルオキシから選択される。
(x)は0および正の整数、すなわち約0〜約28であり;および
(n)は重合度である。
(u’)は約4〜約455の整数であり、残基の3つまでの終端部分がメチルまたは他の低級アルキルでキャップ化されている。
ここに記載のポリマー化合物へ標的剤が、複合体をインビボにおいて標的領域へ導くために結合されうる。標的剤は、医薬活性化合物およびオリゴヌクレオチドといった生物活性部分が、標的領域、すなわち腫瘍部位で、治療効果を有することを可能にする。インビボにおける標的送達は、これらの分子の細胞取り込みを促進し、より良好な治療効果を持たせる。一部の態様では、一部の細胞透過ペプチドは、腫瘍部位への標的化送達のために、さまざまな標的ペプチドで置換されうる。
C−TAT: (配列番号 1) CYGRKKRRQRRR ;
C−(Arg)9: (配列番号 2) CRRRRRRRRR ;
RGD は 直鎖 または 環状でありうる:
さまざまな生物活性部分が、ここに記載される活性化ポリマーに結合されうる。生物活性部分は、医薬活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、1本鎖抗体およびペプチドを含む。
本発明のプロドラッグ組成物に含まれる化合物の一分類がタキサンである。本発明の目的では、「タキサン」の語はテルペンのタキサンファミリー内のすべての化合物を含む。したがって、タキソール(登録商標)(パクリタキセル)、3'−置換tert−ブトキシ−カルボニル−アミン誘導体(タキソテール(登録商標))などおよびたとえば、ミズーリ州セントルイスの Sigma Chemicalから入手可能な他の類似体は本発明の範囲内である。
これらの化合物は、有効な抗がん剤であることが見出されている。多数の研究が、当該の薬物がいくつかの悪性腫瘍に対する活性を有することを示す。現在まで、それらの使用は、特にそれらの供給不足、低い水溶性、および過敏性によって厳しく制限されている。本発明と同一の譲受人に譲渡された米国特許第5,622,986号および5,547,981号の各明細書で開示される7−アリール−カルバメートおよび7−カルバザートを含む他のタキサンもまた、本発明のプロドラッグに含まれうる。前記米国特許の内容は参照により本開示に含まれる。
カンプトテシンは中国原産の樹木camptoteca accuminataおよびインド原産の樹木nothapodytes foetidによって産生される非水溶性細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシンおよび関連化合物および類似体はまた強力な抗がん剤または抗腫瘍剤であることが知られており、これらの活性をインビトロ および インビボで示すことが明らかになっている。カンプトテシンおよび関連化合物はまた、本発明のプロドラッグへの変換の候補である。たとえば、米国特許第5,004,758号明細書およびHawkins,Oncology,December 1992,pages 17−23を参照。カンプトテシンおよび関連類似体は、たとえば、トポテカン、イリノテカン(CPT−11)またはSN38である。
本発明の範囲をより完全に理解するために、下記の用語が定義される。当業者は、「核酸」または「ヌクレオチド」の語が、特記されない限り、1本鎖でも2本鎖でも、デオキシリボ核酸(「DNA」)、リボ核酸(「RNA」)、およびその任意の化学修飾に適用されることを認識するであろう。「オリゴヌクレオチド」は、たとえば長さ約2〜約200塩基、またはより好ましくは約10〜約30塩基の範囲にわたる大きさの、一般的に相対的に短いポリヌクレオチドである。本発明に記載のオリゴヌクレオチドは、特記されない限り、一般的に合成核酸であり、1本鎖である。「ポリヌクレオチド」および「ポリ核酸」の語はまた、ここでは同意語として使用されうる。
天然ホスホロジエステル骨格またはホスホロチオエート骨格または任意の他の修飾骨格類似体を有するオリゴヌクレオチドおよびオリゴデオキシヌクレオチド;
LNA(ロックされた核酸);
PNA(ペプチド骨格を有する核酸);
短鎖干渉RNA(siRNA);
マイクロRNA(miRNA);
ペプチド骨格を有する核酸(PNA);
ホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PMO);
トリシクロ−DNA;
デコイODN(2本鎖オリゴヌクレオチド);
触媒RNA配列(RNAi);
リボザイム;
アプタマー;
シュピーゲルマー(L−配座オリゴヌクレオチド);
CpG オリゴマーなど、たとえば下記で開示されるもの:
参照により本開示に含まれる、Tides 2002,Oligonucleotide and Peptide Technology Conferences,May 6−8,2002,Las Vegas,NVおよび
Oligonucleotide & Peptide Technologies,18th & 19th November 2003,Hamburg,Germany。
(i) アンチセンス スルビビン LNA (配列番号 3)
(ii) アンチセンス Bcl2 siRNA:
センス 5'-GCAUGCGGCCUCUGUUUGAdTdT-3' (配列番号 4)
アンチセンス 3'-dTdTCGUACGCCGGAGACAAACU-5' (配列番号 5)
ここでdTはDNAを表す;
(iii) ジェナセンス (ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチド):
(配列番号6)
(iv) アンチセンス HIF1α LNA (配列番号:7)
5'-sTsGsGscsasasgscsastscscsTsGsTsa-3’
(配列番号 7)
ここで大文字はLNAを表し、「s」はホスホロチオエート骨格を表す。
センス 5'-(NH2-C6)GCAUGCGGCCUCUGUUUGAdTdT-3'
アンチセンス 3'-dTdTCGUACGCCGGAGACAAACU-5'
5'-NH2-C6-sTsGsGscsasasgscsastscscsTsGsTsa-3';
(iii) C6−NH2末端で修飾されたアンチセンススルビビンLNA :
5'-NH2-C6-s mCsTs mCsAsastscscsastsgsgs mCsAsGsc-3';
(iv) C6−SH末端で修飾されたアンチセンススルビビンLNA
5'-HS-C6- s mCsTs mCsAsastscscsastsgsgs mCsAsGsc-3';
(v) ヒンダードエステル末端で修飾されたジェナセンス:
前記の分子に加えて、本発明の化合物は、多数の他の化合物を用いて調製されうる。たとえば、OH基を含むシスプラチン誘導体、フロクスウリジン、ポドフィロトキシン、および関連化合物といった生物活性化合物が含まれうる。
L1およびL3リンカーは、二官能性リンカーを含む。二官能性は永続的または遊離可能なリンカーでありうる。二官能性リンカーはアミノ酸またはアミノ酸誘導体を含む。アミノ酸は天然に存在するおよび非天然に存在するアミノ酸でありうる。天然に存在するアミノ酸の誘導体および類似体、およびさまざまな本分野で公知である非天然に存在するアミノ酸(DまたはL)、疎水性または非疎水性、もまた本発明の範囲内と考えられる。非天然に存在するアミノ酸の適当な非限定的なリストとしては、2−アミノアジピン酸、3−アミノアジピン酸、ベータ−アラニン、ベータ−アミノプロピオン酸、2−アミノ酪酸、4−アミノ酪酸、ピペリジン酸、6−アミノカプロン酸、2−アミノヘプタン酸、2−アミノイソ酪酸、3−アミノイソ酪酸、2−アミノピメリン酸、2,4−アミノ酪酸、デスモシン、2,2−ジアミノピメリン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、N−エチルグリシン、N−エチルアスパラギン、3−ヒドロキシプロリン、4−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、N−メチルグリシン、サルコシン、N−メチル−イソロイシン、6−N−メチル−リジン、N−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンが挙げられる。一部の好ましいアミノ酸残基は、グリシン、アラニン、メチオニンおよびサルコシンから選択され、より好ましくは、グリシンである。
R21−29は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、フェノキシおよびC1−6ヘテロアルコキシから選択され;
(t)および(t’)は独立して、0または正の整数、好ましくは0または約1〜約12の整数、より好ましくは約1〜約8の整数、および非常に好ましくは1または2であり;
(v)および(v’)は独立して0または1である。
本発明の好ましい1つの実施の形態では、ここに記載の化合物は、遊離可能なリンカーに結合した生物活性部分を含む。本発明の1つの長所は、生物活性部分が調節された方法で放出されうることである。
Y11−19は独立してO、SまたはNR48であり;
R31−48、R50−51およびA51は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、フェノキシおよびC1−6ヘテロアルコキシの中から選択され;
Arはアリールまたはヘテロアリール部分であり;
L11−15は独立して選択される二官能性スペーサーであり;
JおよびJ’は独立して、標的細胞内へ能動輸送される部分、疎水性部分、二官能性結合部分およびその組み合わせの中から選択され;
(c11)、(h11)、(k11)、(111)、(m11)および(n11)は独立して選択される正の整数、好ましくは1であり;
(a11)、(e11)、(g11)、(j11)、(o11)および(q11)は独立して、0または正の整数、好ましくは1であり;および
(b11)、(x11)、(x’11)、(f11)、(i11)および(p11)は独立して0または1である。
本発明の好ましい態様では、SCAのような標的部分が、多官能性リンカーへ、永続的リンカーを介して結合される。永続的リンカーは標的部分および多官能性リンカーを複合体化させることができる。1つの好ましい永続的リンカーは、チオエーテル結合を提供できる、マレイミジルを含む分子のような分子でありうる。
一部の態様では、適当な脱離基としては、制限はしないが、当業者には明らかなように、ハロゲン(Br、Cl)、活性化カルボナート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアナート、N−ヒドロキシスクシンイミジル、パラ−ニトロフェノキシ、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾリル,イミダゾール、トシラート、メシラート、トレしラート、ノシラート、C1−C6アルキルオキシ、C1−C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、オルト−ニトロフェノキシ、N−ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5−トリクロロフェノキシ、および1,3,5−トリフルオロフェノキシまたは他の適当な脱離基が挙げられる。
mPEGは式:CH3−O(CH2CH2O)n−を有し;
PEGは式−O(CH2CH2O)n−を有し;
(n)は約10〜約2、300の正の整数であり;
R51およびR52は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、フェノキシおよびC1−6ヘテロアルコキシの中から選択され;
D1は標的部分、官能基または脱離基であり;および
D2は生物活性部分、官能基または脱離基である。
mPEGは式:CH3−O(CH2CH2O)n−を有し;
PEGは式−O(CH2CH2O)n−を有し;および
(n)は約10〜約2,300の正の整数である。
一般的に、複合体は、ポリマー、細胞毒および標的部分を多官能性リンカーへ順に結合することによって作製されうる。付加の正確な順序はこの順序に限定されず、および当業者に明らかになる通り、PEGが最初に多官能性リンカーへ付加され、次いで細胞毒性剤が放出可能に付加され、次いでモノクローナル 抗体のような標的剤剤が付加される態様がある。この一実施形態の一部の好ましい態様に関する詳細は下記の実施例に示される。
M1は官能基であり;
D22は生物活性部分であり;
M2はOHまたは脱離基であり;
M3はOH、NH2、またはSHであり;
L1は永続的リンカーまたは遊離可能なリンカーであり;
L2は多官能性リンカーであり;
L3は永続的リンカーまたは遊離可能なリンカーであり;
(a)および(b)は独立して0または正の整数である。
M1は官能基であり;
D21は標的部分であり;および
M4はOH、NH2、またはSHである。
本発明の代替的な態様では、式(I)の本発明の化合物を含む医薬組成物を有効量で、それらを必要とする患者へ投与することを含む、哺乳類を治療する方法もまた提供される。
本発明の別の一態様は、哺乳類におけるさまざまな症状のための治療の方法を提供する。要約すると、PEG ポリマーに結合されうる任意の 生物活性部分が、そのような治療を必要とする哺乳類 へ投与されうる。 非複合体化状態で治療効果を有する任意のオリゴヌクレオチドなどが、本明細書に記載される通り作製された複合体の形態で使用されうる。
すべての 反応は乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で実施される。 市販試薬はさらなる精製なしに使用される。すべてのPEG 化合物は使用前に減圧してまたはトルエンとの共沸蒸留によって乾燥される。特記されない限り、1H NMRスペクトルは300 MHzにて、および 13C NMRスペクトルは75.46 MHzにて、Varian Mercury 300 NMR分光計および重水素化クロロホルムを溶媒として用いて得られた。化学シフト(δ)はテトラメチルシラン(TMS)から下方領域のppmで記録される。
反応混合物、および中間体および最終生成物の純度は、Beckman Coulter System Gold(登録商標)HPLC装置を用いてモニタされる。それはZORBAX(登録商標)300SB C8逆相カラム (150 × 4.6mm) またはPhenomenex Jupiter(登録商標)300A C18逆相カラム(150×4.6 mm)を168ダイオードアレイUV検出器と共に、0.05 % トリフルオロ酢酸(TFA)を含む10〜90%アセトニトリルの勾配を用いて流速1 mL/分にて使用する)。
クロロギ酸メチル(4.4mL、56.7mmol、1当量)をマレイミド(5.5g、56.7mmol、1当量)およびNMM(6.2mL、56.7mmol、1当量)を含むEtOAc 200mLの溶液に0℃にて加えた。懸濁液を0℃にて30分間かくはん、ろ過およびEtOAcで洗浄した。ろ液および洗液を合わせ、および冷水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過および減圧下で乾燥後、桃色の固体が得られた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン−EtOAc、1:1、v/v)が生成物を得た(4.8g、55%)。
N−(メトキシカルボニル)マレイミド(315mg、2.03mmol、1当量)を、Boc−L−リジン(500mg、2.03mmol、1当量)を含む飽和NaHCO3水溶液10mLに0℃にて加えた。混合物を0℃にて40分間および室温にてさらに1時間激しくかくはんした。0℃へ冷却後、溶液をpH3.0へ濃H2SO4を用いて酸性化し、その後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を合わせ、および無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧して除去後、残渣をCHCl3−MeOHの混合物(5:1、v/v)を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た(458 mg,69%): 1H NMR δ 1.39−1.87 (6 H,m,(CH2)3),1.44 (9H,s,Boc),3.52 (2H,t,J = 7.2 Hz,NCH2),4.25−4.30 (1H,m,CH),5.15 (1H,d,NH),6.70 (2H,s,マレイミド)。
Nε−マレオイル−α−(Boc)−L−リジン(172mg,0.53mmol)を含む無水DCM溶液5mLを、2N HClを含むエチルエーテル10mL中で1時間室温にて処理し、次いで無水エチルエーテル10mLを加えた。結果として生じる固体をろ過し、Nε−マレオイル−α−L−リジンのHCl塩82 mg (59%)を得た: 1H NMR (CD3OD) δ 1.36−1.54 (2 H,m,CH2),1.65 (2 H,q,J = 7.2 Hz,CH2),1.83−2.02 (2 H,m,CH2),1.44 (9H,s,Boc),3.53 (2H,t,J = 6.9 Hz,NCH2),3.95 (1H,t,6.2 Hz,CH),6.82 (2H,s,マレイミド); 13C NMR (CD3OD) δ 23.17,29.03,31.01,37.96,135.26,172.34,175.20。
5KmPEGCOONHS(805mg、0.16mmol、1当量)を含む無水DCM 8mLの溶液に、Nε−マレオイル−α−L−リジン(3、82mg、0.31mmol、2当量)を含むDMS 2mLを、次いでDIEA(109μL、0.62mmol、4当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、ろ過し、減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶した。13C NMR (CDCl3): δ 22.53,28.02,31.69,37.32,51.18,58.86,70.11−71.73 (PEG),133.84,169.51,170.38,172.41。
5KmPEG−Lys(Nε−マレオイル)−COOH(4)およびNHSを含むDCMを、0℃にてDCCで処理する。混合物を室温にて一夜かくはんする。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をDCM/エーテルで沈澱し、次いでCH3CN/IPAで再結晶する。
5KmPEGCOONHS(5g、0.98mmol、1当量)を含む無水DCM溶液45 mLに、Nε−マレオイル−α−L−リジン (3、514 mg、1.95 mmol、2 当量)を含むDMF 5 mL、次いでDIEA (0.7 mL、3.92 mmol、4 当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、ろ過し、減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エチルエーテルで沈澱し、次いでCH3CN/IPAで再結晶し、化合物6を得た: 13C NMR δ 22.30,28.01,31.89,37.29,53.26,58.89,64.06,69.31−71.77 (PEG),133.87,155.60,170.42,172.82。
5KmPEG−カルバメート−Lys(Nε−マレオイル)−COOH(6、1g、0.19mmol、1当量)およびNHS(88mg、0.76mmol、4当量)を含むDCM溶液10mLに、0℃にてDIPC(118μL、0.76mmol、4当量)を加えた。混合物を室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をDCM/エーテルで沈澱し、次いでCH3CN/IPAで再結晶し、化合物7を得た: 13C NMR δ 22.31,25.90,28.25,32.39,37.44,52.42,59.30,64.92,69.64−72.18 (PEG),134.25,155.59,167.75,168.55,170.91。
5’extGS(5mg、0.85μmol)を含むPBS緩衝液(2.5mL、pH7.8)の溶液に、化合物7(92mg、17μmol、20当量)を加え、混合物を室温にて2時間かくはんした。反応混合物を水で10mLに希釈し、ろ過し、20mM Tris−HCl緩衝液、pH7.0(緩衝液A)で予め平衡化させたPorosHQ強陰イオン交換カラム(10mm×1.5mm、ベッドボリューム〜16mL)に装填した。カラムを3〜4カラム体積の緩衝液Aで洗浄して過剰なPEGリンカーを除去した。次いで生成物を0から100%1M NaClを含む20mM Tris−HCl緩衝液、pH7.0、緩衝液Bへ10分間の勾配で、次いで100%緩衝液Bで10分間流速10mL/minにて溶出した。溶出した生成物を、HiPrep脱塩カラム(50mL)を用いて脱塩し、凍結乾燥して化合物8を得た(1mgオリゴ当量、収率40%)。
化合物8(1mgオリゴ当量)を含むPBS緩衝液(1mL、pH7.0)の溶液にペプチドcRGDfC(1mg、1.7μmol)を加え、混合物を室温にて2時間かくはんした。反応混合物を水で20mLに希釈し、20mM Tris−HCl緩衝液、pH7.0(緩衝液A)で予め平衡化させたPorosHQ強陰イオン交換カラム(10mm×1.5mm、ベッドボリューム〜16mL)に装填した。カラムを3〜4カラム体積の緩衝液Aで洗浄して過剰なPEGリンカーを除去した。次いで生成物を0から100%1M NaClを含む20mM Tris−HCl緩衝液、pH7.0、緩衝液Bへ10分間の勾配で、次いで100%緩衝液Bで10分間流速10mL/minにて溶出した。溶出した生成物を、HiPrep脱塩カラム(50mL)を用いて脱塩し、凍結乾燥して化合物9を得た(0.78mgオリゴ当量、収率78%)。
p−アミノ−ベンジルアルコール(1g、8.12mmol、1当量)を含む無水THFの溶液80mLに、DIEA(1.4mL、8.12mmol、1当量)およびBoc2O(1.9mL、8.12mmol、1当量)を加えた。混合物を一夜加熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸発した。残渣をEtOAcに溶解した。有機層を0.1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(Hex−EtOAc、1:1、v/v)、生成物1.85g(定量的収量)を得た: 1H NMR δ 0.1.49 (9H,s),2.17 (1H,s),4.53 (2H,s),6.83 (1H,s),7.19 (2H,d,J = 8.5 Hz),7.28 (2H,d,J = 8.2 Hz); 13 C NMR δ28.28,64.54,80.37,118.49,127.59,135.31,137.46,152.72。
化合物10(220mg、0.98mmol、1当量)およびDIEA(188μL、1.08mmol、1.1当量)を含む無水DCM8mLの−20℃溶液へ、MsCl(84μL、1.08mmol、1.1当量)を含む無水DCM2mLの溶液を滴下して加えた。混合物を室温へ温め、および次いで1時間かくはんした。反応混合物を飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液および鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗化合物をさらに精製せずに次の段階に用いた。
無水DMF15mLに溶解した化合物11(0.98mmol、2当量)にSN38(192mg、0.49mmol、1当量)およびK2CO3(68mg、0.49mmol、1当量)を加えた。反応混合物を60℃へ、予熱した油浴を用いて温めた。2時間後、HPLCはSN38の完全な消失および主生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で蒸発し、残渣をEtOAcに再溶解し、水、飽和NH4Clおよび鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。粗生成物はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2−EtOAc、1:1、v/v)、生成物140mgを得た(収率48%): 1H NMR (DMSO−d6) δ 0.88 (3H,t,J = 7.0 Hz),1.27 (3H,t,J = 7.3 Hz),1.47 (9H,s),1.85−1.88 (2H,m),3.15−3.17 (2H,m),5.25 (2H,s),5.26 (2H,s),5.42 (2H,s),6.49 (1H,s),7.26 (1H,s),7.41−7.56 (6H,m),8.05 (1H,d,J = 9.1 Hz),9.39 (1H,s); 13C NMR (DMSO−d6) δ 7.65,13.31,22.09,27.96,30.11,49.31,65.05,69.47,72.17,78.84,95.74,103.39,117.71,117.92,122.35,127.44,127.99,128.43,129.59,131.07,139.07,143.46,144.06,145.92,149.21,149.69,152.37,156.46,156.82,172.11。
15%(v/v)TFAを含むDCM溶液を化合物12(535mg)に加え、混合物を室温にて1時間またはHPLCが開始材料の完全な消失を示すまでかくはんした。エチルエーテル(200mL)を加え、結果として生じる固体をろ過し、追加のエーテルで洗浄した(307mg、収率58%)。
化合物13(48mg、0.1mmol、1当量)および15(36mg、0.1mmol、1当量)をEEDQ(48mg、0.2mmol、2当量)で処理した。混合物を暗所で室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体残留物をエチルエーテル10mLと共に磨砕した。固体をろ過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(CHCl3:MeOH、15:1to9.1)、目的生成物を得た(8mg、収率9%):13 C NMR (DMSO−d6) δ 7.8,13.49,18.11,18.17,18.58,19.13,19.25,22.25,26.51,26.72,28.19,29.59,30.26,30.41,30.50,49.49,51.67,51.80,52.90,55.98,59.26,59.67,63.03,65.21,69.54,72.33,77.91,78.01,95.92,103.63,118.10,118.95,122.52,127.63,128.21,128.58,131.17,131.27,138.53,143.69,144.25,146.10,149.43,149.86,155.15,155.26,156.63,156.97,158.48,158.66,170.39,171.15,171.33,172.15,172.29。
Boc−Val−NHS(10g、31.81mmol、1当量)を含むDME80mLを、L−シトルリン(5.85g、33.40mmol、1.05当量)を含むTHF20mLおよびNaHCO3(2.8g、33.40mmol、1.05当量)を含む水80mLの溶液へ加えた。混合物を室温にて一夜かくはんした。クエン酸水溶液(15%水溶液200mL)を加え、混合物を10%IPA/EtOAc(2×200mL)で抽出した。懸濁液を水(2×200mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発した。結果として生じる固体をエチルエーテル200mLと共に磨砕し、ろ過して生成物を得た(6.08g、収率51%): 1H NMR (CD3OD) δ 0.92 (3H,d,J = 6.7 Hz),0.97 (3H,d,J = 6.7 Hz),1.44 (9H,s),1.51−2.06 (5H,m),3.12 (2H,t,J = 6.7 Hz),3.90 (1H,d,J = 7.0 Hz),4.37−4.41 (1H,m)。 13C NMR (CD3OD): δ 18.58,19.83,27.58,28.75,30.03,32.09,40.48,53.33,61.38,80.49,157.75,162.05,174.30,174.69。
Boc−Val−Cit(1g.2.67mmol、1当量)およびp−アミノベンジルアルコール(362mg、2.94mmol、1.1当量)を含む2:1DCM/MeOH(26mL/13mL)をEEDQ(1.32g、5.34mmol、2当量)で処理した。混合物を暗所で室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体残留物をエチルエーテル10mLと共に磨砕した。固体をろ過によって回収し、エチルエーテルで洗浄して生成物を得た(900mg、70%):1HNMR(CD3OD) δ 0.93 (3H,d,J = 7.0 Hz),0.97 (3H,d,J = 7.0 Hz),1.44 (9H,s),1.49−2.06 (5H,m),3.07−3.29 (2H,m),3.91 (1H,d,J = 6.7 Hz),4.50−4.55 (3H,m),7.29 (2H,d,J = 8.5 Hz),7.54 (2H,d,J = 8.5 Hz),8.22 (1H,d,J = 7.3 Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 18.64,19.85,27.84,28.75,30.61,31.92,40.28,54.90,54.99,61.73,64.78,80.62,121.09,128.44,138.47,138.55,158.01,162.11,172.00,174.42,174.52。
Boc−Val−Cit−PAB(214mg、0.45mmol、1当量)を含むCH3CN3mLの懸濁液に、DIEA(0.23mL、1.35mmol、3当量)を加え、次いでMsCl(0.1mL、1.35mmol、3当量)を含むCH3CN1mLの溶液を滴下して加えた。1時間後、TLCは開始材料が残っていないことを示した(CHCl3−MeOH、5:1、v/v)。反応混合物を減圧下で蒸発し、結果として生じる残渣をEtOAcに溶解した。有機相を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3および鹹水で洗浄し;MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発した。DMF5mLに溶解した粗残渣に、SN38(88mg、0.22mmol、0.5当量)およびK2CO3(31mg、0.22当量、0.5当量)を加え、混合物を60℃にて3時間加熱した。生成物の生成をモニタし、実施例14で調製された生成物とHPLCによって一致した。
DCMに含まれる化合物14を、2N HClを含むエーテルで処理する。反応の完了後、追加のエーテルを加え、結果として生じる固体をろ過し、エーテルで洗浄して、Val−Cit−PABE−SN38を与える。化合物5の無水DCM溶液をHCl・Val−Cit−PABE−SN38を含む無水DMFへ加え、次いでDIEAを加える。混合物を室温にて一夜かくはんする。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体をDCM/エーテルで沈澱し、CH3CN/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物17(1当量)を含むDCM/DMFの混合物の溶液へ、RGDC(2当量)を加える。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、次いで溶媒を減圧下で蒸発する。残渣をDCM/エチルエーテルで沈澱し、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
20k4アームPEGSC(7g、0.35mmol、1当量)を含む無水DCM60mLの溶液へ、Lys(Boc)−OH(690mg、2.8mmol、2当量)を含むDMF15mL、次いでDIEA(1mL、5.6mmol、4当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、ろ過し、減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エチルエーテルで沈澱し、CH3CN/IPAで再結晶して化合物19を与える:13C NMR δ 21.88,27.97,29.04,31.57,39.60,44.98,53.00,63.44,68.86−70.37 (PEG),78.04,155.26,172.89。
4アーム−PEG−Lys(Boc)−OHを含む無水DCM25mLの溶液へ、4N HClを含むジオキサン溶液(25mL)を加えた。反応を室温にて4時間かくはんし、次いで減圧下で蒸発した。残渣をエチルエーテルの添加によって沈澱した。固体をろ過し、エーテルで洗浄して4アーム−PEG−Lys−OH(1.77g)を得た:13C NMR δ 21.97,26.54,31.22,39.63,45.11,53.16,63.66,69.88−70.51 (PEG),78.04,155.59,172.78。
BocCys(NPys)−OH(300mg、0.80mmol、1当量)およびNHS(97mg、0.84mmol、1.05当量)を含む無水DCMの溶液10mLを0℃にてDCC(173mg、0.84mmol、1.05当量)で処理した。混合物を室温へ温め、および一夜かくはんした。固体DCU副生成物をろ別した。ろ液へ化合物20(1.7g、0.082mmol、1当量)、次いでDIEA(114μL、0.66mmol、8当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エーテルで沈澱し、次いでCH3CN/IPAで再結晶して化合物21(1.5g)を得た:13C NMR δ 22.32,25.52,28.27,28.83,31.90,39.03,42.45,45.38,53.41,53.58,63.91,64.37,69.30−72.38 (PEG),80.11,120.98,133.94,142.54,153.34,155.51,155.71,157.28,169.98,173.32。
化合物21(1.5g、0.07mmol、1当量)およびNHS(125mg、1.09mmol、16当量)を含むDCM溶液15mLへ0℃にてDIPC(168μL、1.09mmol、16当量)を加えた。混合物を室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をDCM/エーテルで沈澱し、次いでCH3CN/IPAで再結晶して生成物(1.3g)を得た:13C NMR δ 22.05,25.76,25.93,28.68,28.92,32.01,38.89,42.49,45.79,52.40,53.97,64.78,69.57−71.77 (PEG),80.47,121.32,134.29,142.93,153.75,155.71,157.60,168.18,169.14,169.71,170.56。
(BocPheLys(Fmoc)−OH)。BocPheOSu(1.5g、4.14mmol、1当量)を含むDCM(10.3mL)およびDMF(10.3mL)の溶液へ、H−Lys(Fmoc)−OH(1.84g、4.55mmol、1.1当量)を、次いでDIEA(2.9mL、16.56mmol、4当量)を加えた。結果として生じる反応混合物を一夜かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液を水(30mL×2)で、および鹹水(30mL×2)で洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を生じた。粗残渣を次いでシリカゲル上でCHCl3−MeOH(3:1、v/v)を用いてクロマトグラフィーし、生成物を得た。MS.[M+1]+ 616。
化合物13(111mg、0.22mmol、1当量)および16(208mg、0.34mmol、1.5当量)をEEDQ(167mg、0.67mmol、3当量)で処理した。混合物を暗所で室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体残留物をエチルエーテル10mLと共に磨砕した。固体をろ過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2−EtOAc、1:1から1:2、v/v)、目的生成物を得た(20mg、収率8%)。MS.[M+1]+1095。
化合物24(8当量)を、4N HClを含むジオキサンで処理する。反応を室温にて4時間かくはんする。エチルエーテルを加え、固体をろ過する。この固体をDMFに溶解し、化合物22(1当量)のDCM溶液へ加える。その混合物へDIEA(16当量)を加え、反応を室温にて一夜かくはんする。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体をDCM/エチルエーテルで沈澱し、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物25のDCM溶液へ、ピペリジンを加える。反応混合物を4時間かくはんする。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体をDCM/エチルエーテルで沈澱し、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物26(1当量)を含むDCM/DMFの混合物の溶液へ、RGDC(2当量)を加える。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、次いで溶媒を減圧下で蒸発する。残渣をDCM/エチルエーテルで沈澱し、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
Fmoc−Val−NHS(2.5g、5.73mmol、1当量)を含むDME15mLを、L−シトルリン(1.05g、6.01mmol、1.05当量)を含むTHF8mLおよびNaHCO3(505mg、6.01mmol、1.05当量)を含む水15mLの溶液へ加えた。混合物を室温にて一夜かくはんした。クエン酸水溶液(15%水溶液75mL)を加え、混合物を10%IPA/EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発した。結果として生じる固体をエチルエーテル100mLと共に磨砕し、ろ過して生成物(1.98g、収率70%)を得た:1H NMR (DMSO−d6) δ 0.86 (3H,d,J = 6.7 Hz),0.90 (3H,d,J = 7.0 Hz),1.40−1.48 (2H,m),1.51−1.75 (2H,m),1.98 (1H,sext,J = 6.8 Hz),2.95 (2H,q,J = 6.2 Hz),3.93 (1H,dd,J = 7.3,8.8 Hz),4.14−4.29 (4 H,m),5.40 (2H,brs),5.96 (1H,t,J = 5.6 Hz),7.32 (2H,t,J = 7.5 Hz),7.39−7.44 (3H,m),7.75 (2H,t,J = 6.3 Hz),7.89 (2H,d,J = 7.3 Hz),8.19 (1H,d,J = 7.3 Hz); 13 C NMR (DMSO−d6) δ 18.31,19.25,26.75,28.40,30.59,46.68,51.91,59.81,64.92,65.65,119.98,125.30,126.94,127.52,140.55,143.61,143.76,155.88,158.58,171.12,173.25。
化合物28(1g、2.01mmol、1当量)およびp−アミノベンジルアルコール(273mg、2.21mmol、1.1当量)を含むDCM/MeOHの混合物(20mL/10mL)の溶液をEEDQ(996mg、4.03mmol、2当量)で処理した。混合物を暗所で室温にて一夜かくはんした。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じる固体残留物をエチルエーテル10mLと共に磨砕した。固体をろ過によって回収し、エチルエーテルで洗浄して生成物(925mg、収率76%)を得た:1H NMR (DMSO−d6) δ 0.87 (6H,d,t = 7.5 Hz),1.36−1.47 (2H,m),1.51−1.75 (2H,m),1.99 (1H,sext,J = 6.7 Hz),2.90−3.04 (3H,m),3.93 (1H,dd,J = 7.3,8.8 Hz),4.23−4.38 (4 H,m),4.43 (2H,d,J = 5.3 Hz),5.13 (1H,t,J = 5.6 Hz),5.43 (2H,brs),5.99 (1H,t,J = 5.6 Hz),7.23 (2H,d,J = 8.5 Hz),7.32 (2H,t,J = 7.3 Hz),7.39−7.48 (3H,m),7.54 (2H,d,J =8.5 Hz),7.74 (2H,t,J = 6.7 Hz),7.89 (2H,d,J = 7.6 Hz),8.12 (1H,d,J = 7.3 Hz); 13 C NMR (DMSO−d6) δ 18.34,19.28,26.84,29.56,30.47,46.67,53.05,60.05,62.55,65.65,118.71,119.98,125.23,126.79,126.94,127.51,137.27,137.36,140.55,143.60,143.73,155.93,158.69,170.17,171.06。
化合物29(622mg、1.03mmol)を含む無水DMF10mLの溶液に、ピペリジン(2mL)を加えた。混合物を室温にて一夜かくはんし、次いで溶媒を減圧下で蒸発した。残渣DCMと共に磨砕し、結果として生じる固体をろ過し、DCMで洗浄して生成物(283mg、収率72%)を得た:1H NMR (DMSO−d6) δ 0.79 (3H,d,J = 6.7 Hz),0.89 (3H,d,J = 6.7 Hz),1.38−1.42 (2H,m),1.52−1.68 (2H,m),1.94 (1H,sext,J = 6.3 Hz),2.89−3.01 (2H,m),3.05 (1H,d,J = 4.7 Hz),4.46 (2H,s),5.09 (1H,brs),5.40 (2H,s),5.98 (1H,t,J = 5.3 Hz),7.23 (2H,d,J = 8.2 Hz),7.54 (2H,d,J = 8.5 Hz),8.14 (1H,brs),10.03 (1H,s); 13 C NMR (DMSO−d6) δ 16.80,19.33,26.53,29.95,31.10,52.31,59.33,62.35,118.61,126.59,137.06,137.14,158.44,170.06,173.69。
化合物22(1.3g、0.06mmol、1当量)を含む無水DCM15mLの溶液および3mLの無水DMFへ化合物30(175mg、0.46mmol、8当量)を加えた。反応混合物を一夜室温にてかくはんし、次いで溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶して生成物(1.1g)を得た:13C NMR (CDCl3/CD3OD) δ 18.48,19.46,22.85,26.74,28.54,28.94,29.50,30.47,31.81,39.21,42.04,45.79,53.51,54.06,55.32,59.67,64.32,65.04,69.54−70.99 (PEG),80.70,120.23,121.44,127.64,134.31,137.16,142.94,153.86,155.86,156.85,160.44,170.45,171.02,171.87,173.19。
化合物31(1当量)を含む混合物ofDCM/DMFの混合物(4/1、v/v)の溶液へ、DSC(16当量)を加え、混合物を0℃へ冷却する。次いで、ピリジン(16当量)を加え、混合物を徐々に室温へ温め、および一夜かくはんする。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をDCM/エチルエーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物32の溶液へドキソルビシンを加える。反応混合物を室温にて一夜かくはんする。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をDCM/エチルエーテルで沈澱し、次いで、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物33(1当量)を含むDCM/DMFの混合物の溶液に、RGDC(2当量)を加える。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、次いで溶媒を減圧下で蒸発する。残渣をDCM/エチルエーテルで沈澱し、DMF/IPAで再結晶して生成物を得た。
化合物19(6.14g、0.307mmol、1当量)およびNHS(283mg、2.456mmol、8当量)を含む無水DCMの溶液31mLに0℃にてDCC(507mg、2.456mmol、2当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、セライト製パッドでろ過し、減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エチルエーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶して生成物(5.69g、86%)を得た:13C NMR δ 21.59,25.21,28.11,29.03,31.42,39.36,45.13,51.80,64.07,68.90−70.53 (PEG),155.15,155.58,168.17,168.54。
化合物35(5.0g、0.232mmol、1当量)を含む無水DCMおよび無水DMF各23mLの溶液へ、HCl.NH2Cys(NPys)−OH(0.77g、2.78mmol、12当量)を、次いでDIEA(0.65mL、3.71mmol、16当量)を加えた。反応混合物を室温にて一夜かくはんし、セライトのパッドを通してろ過後に減圧下で蒸発した。残渣をまずDCM/エーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶して生成物(4.88g、収率95%)を得た:13C NMR δ 22.17,28.22,29.27,31.85,39.92,45.22,51.85,54.49,63.98,69.06−70.62 (PEG),78.56,120.87,132.88,142.27,153.44,155.67,156.47,162.14,170.74,171.20。
化合物36(4.38g、0.197mmol、1当量)を含むDCM(44mL)の溶液へ、TFA8.8mLを加え、反応混合物を一夜室温にてかくはんした。20時間後、反応混合物を減圧下で蒸発し、残渣をまずDCM/エーテルで沈澱し、次いで、CH3CN/IPAで再結晶して生成物(2.1g、49%)を得た:13C NMR δ 21.47,26.41,31.64,39.47,45.25,52.32,54.11,63.75,69.12−70.65 (PEG),120.85,133.46,142.25,153.67,155.64,156.39,171.53,171.79。
葉酸(124mg、0.28mmol、1当量)を含むDMSO3.1mLの溶液へ室温にてNHS(71mg、0.616mmol、2.2当量)を加え、次いでDCC(64mg、0.308mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン63μLを加えた。反応混合物を一夜暗所でかくはんし、Celite(登録商標)のパッドでろ過してFA−NHSの透明黄色の溶液を得て、それをそのまま、リンカーとの次のカップリング段階に用いた。H2N−Lys(4アーム−PEG)CysNPys(37、381mg、0.0175mmol、1当量)を含む無水DCMおよび無水DMF各4mLの溶液へ、FA−NHSのDMSO溶液(上記に示す通り調製)を、次いでDIEA(49μL、0.28mmol、16当量)を加えた。反応混合物を一夜暗所で室温にてかくはんした。それを次いで蒸留水で4日間透析した。黄色溶液を次いで凍結乾燥して最終生成物197mgを得た。
C6−チオ−LNA−スルビビン(オリゴSH)を含むpH6.5リン酸緩衝液溶液へ、化合物38を加え、溶液を1時間室温にてかくはんする。反応進行を陰イオン交換HPLCによって観察する。反応混合物を0.2ミクロンフィルターを通してろ過し、Poros陰イオン交換カラムに負荷する。生成物を、緩衝液系20mM Tris.HCl 2M NaCl、pH7.0を用いる勾配で溶出する。生成物を脱塩および凍結乾燥する。
Claims (30)
- L2が、
ここで、
R2 および R’2 が独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−19分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C2−6置換アルケニル、C2−6置換アルキニル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、アリールオキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2−6アルカノイル、アリールカルボニル、C2−6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2−6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2−6置換アルカノイルオキシおよび置換アリールカルボニルオキシからなる群より選択され;
(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c’6)、(c”6)、(c7)および(c8)が独立して0または正の整数であり;
(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)および(d7)が独立して0または正の整数である
ことを特徴とする、化合物。 - 前記生物活性部分が、−NH2を含む部分、−OHを含む部分および−SHを含む部分からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記生物活性部分が、医薬活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、1本鎖抗体およびペプチドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記医薬活性化合物が、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害薬、DNA傷害剤、代謝拮抗薬、ヌクレオシド類似体および抗がん剤からなる群より選択されることを特徴とする、請求項7の化合物。
- 前記生物活性部分がオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ロックされた核酸(LNA)、短鎖干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アプタマー、ペプチド核酸(PNA)、およびホスホロジアミデートモルホリノオリゴヌクレオチド(PMO)からなる群より選択されることを特徴とする、請求項9記載の化合物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、アンチセンスbcl−2オリゴヌクレオチド、アンチセンスHIF−1αオリゴヌクレオチド、およびアンチセンススルビビンオリゴヌクレオチドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項9記載の化合物。
- 前記標的剤が、モノクローナル抗体、1本鎖抗体、細胞接着ペプチド、細胞透過ペプチド、受容体リガンド、標的糖質分子またはレクチンおよびオリゴヌクレオチドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記標的剤が、RGDペプチド、セレクチン、TAT、ペネトラチン、(Arg)9および葉酸からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記遊離可能なリンカーが、ベンジル脱離系リンカー、トリアルキルロック系リンカー、ビシン系リンカー、酸不安定性リンカー、リソソームによって切断可能なペプチドおよびカテプシンBで切断可能なペプチドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記遊離可能なリンカーが、独立して、
ここで、
Y11−19が独立してO、SまたはNR48であり;
R31−48、R50、R100およびA51が独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、フェノキシおよびC1−6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
Arがアリールまたはヘテロアリール部分であり;
L11−15が独立して選択される二官能性スペーサーであり;
ZおよびZ’が独立して、標的細胞内へ能動輸送される部分、疎水性部分、二官能性結合部分およびその組み合わせからなる群より選択され;
(c11)、(h11)、(k11)、(lll)、(mll)および(n11)が独立して選択される正の整数であり;
(a11)、(e11)、(g11)、(j11)、(o11)および(q11)が独立して0または正の整数であり;および
(b11)、(x11)、(x’12)、(f11)、(i11)および(p11)が独立して0または1である
ことを特徴とする、化合物。 - L1およびL3が独立して、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1が直鎖、末端分岐鎖またはマルチアームポリアルキレンオキサイドを含むことを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- 前記ポリアルキレンオキサイドが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項18記載の化合物。
- ポリアルキレンオキサイドが、式:−O−(CH2CH2O)n−のポリエチレングリコールであり、
ここで(n)が約10〜約2,300の整数である
ことを特徴とする、請求項18記載の化合物。 - R1の平均分子量が、約2,000〜約100,000であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1の平均分子量が、約5,000〜約60,000であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- R1の平均分子量が、約 5,000 〜約 25,000 または約 20,000 〜約 45,000 であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
-
ここで、
mPEGは式:CH3−O(CH2CH2O)n−を有し;
PEGは式:−O(CH2CH2O)n−を有し;
(n)は約10〜約2,300の正の整数であり;
R51および R52は独立して、水素、C1−6アルキル、C3−12分岐鎖アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6置換アルキル、C3−8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1−6ヘテロアルキル、置換C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、フェノキシおよびC1−6ヘテロアルコキシからなる群より選択され;
D1は標的部分、官能基または脱離基であり;
D2は生物活性部分、官能基または脱離基である
ことを特徴とする、化合物。 - 多官能性リンカーを含むポリマー複合体を調製する方法であって、該方法が、
式(IIIa)の化合物を:
ここで、
R1は実質的に非抗原性の水溶性ポリマーであり;
A21はキャップ基または:
A22はキャップ基または:
M1は官能基であり;
D22は生物活性部分であり;
M2はOHまたは脱離基であり;
M3はOH、NH2、またはSHであり;
L1は永続的リンカーまたは遊離可能なリンカーであり;
L2は多官能性リンカーであり;
L3は永続的リンカーまたは遊離可能なリンカーであり;および
(a)および(b)は独立して0または正の整数である
ことを特徴とする、方法。 - 式(I)の化合物を有効量で、それらを必要とする患者へ投与することを含む、哺乳類を治療する方法。
- 式(I)の化合物を有効量で、そのような治療を必要とする細胞に送達することを含む、ポリヌクレオチドを哺乳類の細胞へ投与する方法。
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