JP2010533233A - 芳香族アリル酸を含むポリマー性薬剤送達システム - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、参照によりその内容を本明細書に組み込む、2007年7月11日に出願された米国特許仮出願第60/949,195号に基づく優先権を主張する。
本発明は薬剤送達システムに関する。特に、本発明は芳香族アリルアシル部分を含むポリマーベースの薬剤送達システムに関する。
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり;
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり;
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり;
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり;
D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分から選択され;
(p)および(p')は独立して0または正の整数、好ましくは0または1であり;
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり;
(s)および(s')は独立して0または正の整数であり;
R2、R'2、R3、R'3およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され;そして
R4、R'4、R5、R'5、Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれが以下のものであって良く;
R7およびR8は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択され;
Y2はO、SまたはNR6であり;
L3は二官能性リンカーであり;
(r)は独立して0または1であり;
(u)は0または正の整数であり;そして
D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分から選択される。]
ただし、(u)が0である場合に(r)は0ではないことを条件とする。
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり;
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり;
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり、好ましくはY1およびY'1はOであり;
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり;
D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤、および薬学的に活性な低分子量化合物を含む生物学的活性部分から選択され;
(p)および(p')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10(例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)、より好ましくは約0〜約6(例えば0、1、2、3、4、5または6)、最も好ましくは0、1、または2であり;
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり;
(s)および(s')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約6(例えば0、1、2、3、4、5または6)、より好ましくは0、1または2であり;
R2、R'2、R3、R'3およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され;そして
R4、R'4、R5、R'5、Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれ以下のものであって良く;
R7およびR8は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択され;
Y2はO、SまたはNR6であり;
L3は二官能性リンカーであり;
(r)は0または1であり;
(u)は0または正の整数、好ましくは約0〜約4(例えば0、1、2、3、4、5または6)、より好ましくは0、1または2、更により好ましくは1であり;そして
D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分から選択される。]
ただし、(u)が0の場合に(r)が0でないことを条件とする。
本明細書に記載する化合物で使用するポリマーは、好ましくは水溶性ポリマーであり、そして実質的に非抗原性であり、例えばポリアルキレンオキシド(PAO)である。
-O-(CH2CH2O)n-
ここで、(n)はポリマーの重合度を示し、そしてポリマーの分子量に依存する。あるいはまた、本発明のポリエチレングリコール(PEG)残基部分は以下のものから選択され得る:
-X11-(CH2CH2O)n-CH2CH2X11-、
-X11-(CH2CH2O)n-CH2C(=Y11)-X11-、
-X11-C(=Y11)-(CH2)a'-Y12-(CH2CH2O)n-CH2CH2-Y12-(CH2)a'-C(=Y11)-X11-、および
-X11-(CR31R32)a'-Y12-(CH2)b'-O-(CH2CH2O)n-(CH2)b'-Y12-(CR31R32)a'-X11-
式中、
X11はO、S、SO、SO2、NR33または結合であり;
Y11およびY12は独立してO、S、またはNR33であり;
R31-33は独立して、R2について使用できるものと同じ部分であり;
(a’)および(b’)は独立して0または正の整数、好ましくは0-6、より好ましくは1であり;そして
(n)は約10〜約2300の整数である。
R51-52はポリアルキレンオキシドであり;
Y11およびY51-52は独立してO、SまたはNR33であり;
X21はO、NR6、S、SOまたはSO2であり;
(c')および(t1')は独立して0または正の整数、例えば1、2、3、4および5であり;
(d')は0または1であり;
mPEGはメトキシPEGであり、
ここで、PEGは先に規定したものであり、そのポリマー部分の総分子量は約2,000〜約100,000ダルトンである。R6およびR33は先に規定したものである。
(x)は0および正の整数、すなわち約0〜約28であり;そして
(n)は重合度である。
(u’)は約4〜約455の整数であり;そして残基の3個までの末端部分がメチルまたは他の低級アルキルでキャッピングされている。
本明細書に記載する化合物で使用される芳香族部分(Ar)には、多置換の芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素が含まれる。重要な特徴は、Ar/Ar'基が本質的に芳香族であることである。一般的に、π電子は、環状分子の平面の上下双方の「雲」の中で共有されなければならない。更に、π電子の数はヒュッケル則(4n+2)を満たすものでなければならない。当業者は、無数の部分がこの部分の芳香族としての要件を満たし、従ってここで使用するのに好適であることを認識するであろう。
二官能性リンカーとしては、アミノ酸、アミノ酸誘導体およびペプチドが挙げられる。アミノ酸は天然および非天然のアミノ酸由来であり得る。天然のアミノ酸の誘導体および類似体、並びに当分野で公知の種々の非天然のアミノ酸(DまたはL)、疎水性または非疎水性のものも、本発明の範囲内のものであると考えられる。非天然アミノ酸の好適な非制限的な例として、2-アミノアジピン酸、3-アミノアジピン酸、β-アラニン、β-アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸、4-アミノ酪酸、ピペリジン酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、2,4-アミノ酪酸、デスモシン、2,2-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチルアスパラギン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、N-メチルグリシン、サルコシン、N-メチル-イソロイシン、6-N-メチル-リシン、N-メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンが挙げられる。いくつかの好ましいアミノ酸残基はグリシン、アラニン、メチオニンおよびサルコシンから選択され、より好ましくはグリシンである。
-[C(=O)]v(CR22R23)t-O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t-NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-
R21-29は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
(t)および(t')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10(例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10)、より好ましくは約0〜約6(例えば0、1、2、3、4、5または6)、更により好ましくは0、1または2であり;そして
(v)および(v')は独立して0または1である。
-[C(=O)]r1NH(CH2)2(CH2CH2O)2(CH2)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1NH(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1S(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1O(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)(CH2)NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)s1(CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NHCH2CH2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)2O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2NH(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2O(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2S(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3NH[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3O[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1CH2NHCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]rCH2OCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1CH2SCH2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1S(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1(CH2)3[C(=O)]r1’-、
(r1)および(r1')は独立して0または1であり;そして
(s1)および(s1')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約4(例えば0、1、2、3、または4)、より好ましくは0、1または2であり、
ただし、(r1)および(r1')が同時に0ではないことを条件とする。
1. 脱離基および官能基
いくつかの態様において、好適な脱離基としては、限定するものではないが、ハロゲン(Br、Cl)、活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミジル、パラ-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、トシレート、メシレート、トレシレート(tresylate)、ノシレート(nosylate)、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、オルト-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5-トリクロロフェノキシ、および1,3,5-トリフルオロフェノキシ、または当業者に明白であろう他の好適な脱離基が挙げられる。
多種多様の生物学的活性部分を本明細書に記載する活性化ポリマーに結合させることができる。生物学的活性部分としては、薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドが挙げられる。更に、本発明の活性化ポリマーは更に、アミン-、ヒドロキシル-、またはチオール-含有化合物を含むD1、D'1およびD3等の生物学的活性部分を含み得る。こうした好適な化合物の非制限的な例として、有機化合物、酵素、タンパク質、ポリペプチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体またはオリゴヌクレオチド等が挙げられる。
いくつかの態様において、本明細書に記載する化合物はターゲティング基を含む。ターゲティング基としては、受容体リガンド、抗体もしくは抗体断片、単鎖抗体、細胞接着ペプチドおよび細胞侵入性(penetrating)ペプチド(CPP)等のターゲティングペプチド、ターゲティング炭水化物分子またはレクチンが挙げられる。ターゲティング基は、本明細書に記載する化合物の標的組織および細胞集団への結合または取り込みを促進する。例えば、ターゲティング基の非制限的な例として、血管内皮細胞増殖因子、FGF2、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体、トランスフェリン、メラノトロピン、ApoEおよびApoEペプチド、フォン・ヴィルブランド因子(von Willebrand's Factor)およびフォン・ヴィルブランド因子ペプチド;アデノウイルス線維タンパク質およびアデノウイルス線維タンパク質ペプチド;PD1およびPD1ペプチド、EGFおよびEGFペプチド、RGDペプチド、葉酸塩等が挙げられる。他の好適なターゲティング基としてはセレクチン、TAT、ペネトラチン、およびArg9が挙げられる。
一般に、本明細書に記載する化合物を調製する方法は、ポリマーを芳香族の酸エステルと反応させてポリマー-芳香族酸を形成することを含む。本発明の一態様において、本明細書に記載する化合物の調製方法は以下を含む:
下記式(II)の化合物:
A1−R1−X1−M1 (II)
を、下記式(III)の化合物:
M1は脱離基であり;
M2は-OH、-SHまたは-NHR41であり;
D4およびD'4は独立して水素、OH、OR42、官能基および脱離基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択され;
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり;
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり;
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり;
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり;
R2、R'2、R3、R'3、R6およびR41は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシから選択され;
R42はC1-6アルキルであり;
(p)および(p')は独立して0または正の整数、好ましくは約0〜約10、より好ましくは約0〜約4、最も好ましくは0または1であり;
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)、(q'4)、(s)および(s')は独立して0または1であり;
R4、R'4、R5、R'5、Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択されるか、またはそれぞれ以下のものであって良く;
R7およびR8は独立して、R2について使用できるものと同じ部分から選択され;
Y2はO、S、NR6であり;
L3は二官能性リンカーであり;
(r)および(u)は0または1であり;そして
(u)は0または正の整数であり;そして
D5は水素、OH、OR42、官能基および脱離基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択される。]
ただし、(u)が0の場合に(r)が0でないことを条件とする。
(n)は約10〜約2300の整数であり;
D2はアミン含有部分であり;そして
Abは抗体である。
本発明のもう一つの態様は、哺乳動物における種々の医学的状態のための治療方法を提供する。該方法は、こうした治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む。ポリマー性コンジュゲート化合物は、特に、親化合物で治療されるものと同様の疾患、例えば酵素置換療法、新生物疾患の治療、腫瘍による負担の軽減、新生物の転移の抑制、および哺乳動物における腫瘍/新生物増殖の再発の予防のために有用である。
以下の実施例は本発明の更なる評価を提供するために役立つものであるが、いかなる意味においても本発明の範囲を制限することを意味するものではない。実施例で挙げる太字の数は図1および2に示すものと対応する。実施例を通じて以下のような略号を使用する:DCM(ジクロロメタン)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DMF(N,N'-ジメチルホルムアミド)、DSC(ジスクシンイミジルカーボネート)、EDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)、IPA(イソプロパノール)、NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)、PEG(ポリエチレングリコール)、SCA-SH(単鎖抗体)、およびTEA(トリエチルアミン)。
反応は全て、乾燥窒素雰囲気下で実施した。市販の試薬および無水溶媒は更に精製することなく使用した。NMRスペクトルは指示された重水素を含む溶媒を用いてVarian Mercury 300MHz NMR分光計で記録した。化学シフト(δ)はテトラメチルシラン(TMS)から低磁場側への百万分率(ppm)で報告され、カップリング定数(J値)はヘルツ(Hz)で示す。
4-ヒドロキシケイ皮酸(化合物1a、20.0 g、0.12 mol)および5滴の濃硫酸を500 mLの試薬等級のメタノールに溶解した溶液を4日間55℃で攪拌し、その間TLCによってモニタリングした。次いでロータリーエバポレーター(rotovap)で反応混合液から溶媒を除去し、固形物の残渣を200 mLのエタノールおよび200 mLの水の混合液から再結晶させて、61%の収率で13.3 gの生成物を得た:13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 168.18, 157.88, 144.85, 129.95, 126.91, 115.86, 114.87, 51.81。
塩化トルエンスルホニル(21.5 g、113 mmol)を50 mLのDCMに溶解した溶液を、mPEG5K-OH(化合物3、113.0 g、22.6 mmol)およびDMAP(14.1 g、116 mmol)を700mLのDCMに溶解した溶液に室温で5時間かけて添加した。次いでこの反応混合液を500 mLのDCMで希釈し、0.1N HClで2回洗浄した。DCM相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。ロータリーエバポレーターで溶媒を部分的に除去し、粗生成物をエーテルを添加して沈殿させ、真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を12% DMF/IPA (v/v)から再結晶させて、90%の収率で105.0 gの生成物を得た:13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 144.18, 132.50, 129.31, 127.42, 71.49-68.22 (PEG), 58.36, 21.32。
mPEG5K トシレート(化合物4、40.0g、7.76 mmol)、4-ヒドロキシケイ皮酸メチルエステル(化合物3、13.0 g、73.0 mol)、および無水炭酸カリウム(10.1 g、73.4 mmol)を400mLの試薬等級のアセトンに入れた混合液を一晩灌流し、続いてロータリーエバポレーターで反応混合液から溶媒を除去した。固形物残渣をDCMに溶解し、0.2N HClで2回洗浄した。DCM相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。ロータリーエバポレーターで溶媒を部分的に除去し、粗生成物をエーテルを添加して沈殿させ、真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を12% DMF/IPA (v/v)から再結晶させ、95%の収率で38.2 gの生成物を得た:13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 167.18, 160.16, 144.04, 129.28, 126.79, 114.92, 114.58, 71.63-67.25 (PEG), 58.74, 51.30。
mPEG5K ケイ皮酸メチルエステル(化合物5a、37.6 g、7.26 mmol)を300mLの水に溶解した水溶液に、水酸化ナトリウム(0.58g、14.5 mmol)を80 mLの水に溶解した水溶液を添加した。この混合液を室温で一晩攪拌し、続いて反応混合液をHClで酸性化し、DCMで抽出した。DCM相を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。次いでロータリーエバポレーターで溶媒を部分的に除去し、生成物をエーテルで沈殿させ、回収し、エーテルで洗浄して、97%の収率で36.4 gの生成物を得た:13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 168.22, 160.08, 144.42, 129.25, 126.75, 115.11, 114.50, 71.54-67.16 (PEG), 58.65.
実施例5. mPEG 5K ケイ皮酸NHS エステル(化合物7a)
mPEG5K ケイ皮酸(化合物6、8.9 g、1.72 mmol)、NHS(0.80 g、6.9 mmol)、DIEA(1.3 g、10.3 mmol)、およびDMAP(50 mg、0.4 mmol)を75 mLの無水DCMに溶解した溶液を氷浴中で0℃に冷却し、続いてEDC HCl(1.66g、8.6 mmol)を添加した。この混合液を一晩で室温まで加温させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を部分的に除去し、生成物をエーテルを添加して沈殿させ、真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。この粗生成物を12% DMF/IPA (v/v)から再結晶させて、96%の収率で8.6 gの生成物を得た。25℃におけるベンジルアミンとのコンジュゲーション(%):T = 0、93%;T = 4 週間、94%:13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ 169.06, 161.90, 161.27, 149.31, 130.20, 126.01, 114.84, 108.38, 71.67-67.38 (PEG), 58.81, 25.47。
化合物7bは、4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシケイ皮酸(化合物1b)から出発して、実施例1および3に記載した反応と同様の手順に従って調製する。
PEGリンカー(化合物7a、0.0
84 mmol)を、天然の(L)-アスパラギナーゼ(0.00027 mmol)を3 mLのリン酸ナトリウム緩衝液(0.1 M、pH 7.8)に溶解した溶液に、穏やかに攪拌しながら添加する。溶液を30℃で30分間攪拌する。PEGコンジュゲーションをモニタリングするためにGPCカラム(Zorbax GF-450)を使用する。反応終了時点で(天然の酵素がないことで証明される)、混合液を12 mLの調製用(formulation)緩衝液(0.05 M リン酸ナトリウム、0.85% 塩化ナトリウム、pH 7.3)で希釈し、Centriprep濃縮器 (Amicon)を用いてダイアフィルターにかけて(diafiltered)未反応のPEGを除去する。ダイアフィルターは、等量の濾液および0.1% PMA(0.1M HCl中のポリメタクリル酸)を混合することによって遊離のPEGが検出されなくなるまで必要に応じて4℃で継続する。
化合物5cを、実施例1および3に記載したものと類似の反応手順を用い、4-ヒドロキシ-3-ニトロケイ皮酸(Synth. Comm. (2004) 34 (18) 3317-3324(その内容を参照により本明細書に組み入れる)に記載された手順を用いて調製する)から調製し、チオ亜硫酸ナトリウムを用いて還元して化合物9を得る。アミンをDCM中のEDCおよびDMAPの存在下で5-マレイミジルペンタン酸(化合物10)とコンジュゲートさせて化合物11を得る。化合物11のメチルエステルをNaOH水溶液を用いて加水分解し、得られたカルボン酸をEDCおよびDMAPの存在下でNHSとカップリングして化合物12を得る。化合物12のアスパラギナーゼとのコンジュゲーション、続いて緩衝水溶液中での抗体(SCA-SH)とのコンジュゲーションによって化合物13を得る。
本明細書に記載するポリマー性送達システムは、タンパク質等の目的の化合物を含む。従って、目的の化合物にコンジュゲートさせる前のポリマーシステムの安定性が重要である。ポリマーシステムの安定性は、化合物へのコンジュゲーションの割合(%)で示すことができる。
Claims (28)
- 式(I)の化合物。
Aはキャッピング基または以下のものであり;
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり;
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり;
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり;
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり;
D1およびD'1は独立して水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択され;
(p)および(p')は独立して0または正の整数であり;
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり;
(s)および(s')は独立して0または正の整数であり;
R2、R'2、R3、R'3およびR6は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシよりなる群から選択され、そして
R4、R'4、R5、R'5、Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択されるか、または以下のものであり;
R7およびR8は独立してR2を規定するものと同じ群から選択され;
Y2はO、SまたはNR6であり;
L3は二官能性リンカーであり;
(r)は0または1であり;
(u)は0または正の整数であり;そして
D3は水素、OH、脱離基、官能基、ターゲティング基および生物学的活性部分よりなる群から選択される。]
ただし、(u)が0の場合に(r)が0でないことを条件とする。] - (p)が0の場合にX1およびX'1が独立してO、S、SOまたはSO2である、請求項1記載の化合物。
- 脱離基が、ハロゲン、活性化カーボネート、カルボニルイミダゾール、環状イミドチオン、イソシアネート、N-ヒドロキシスクシンイミジル、パラ-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、トシレート、メシレート、トレシレート(tresylate)、ノシレート(nosylate)、C1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、オルト-ニトロフェノキシ、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、イミダゾール、ペンタフルオロフェノキシ、1,3,5-トリクロロフェノキシ、および1,3,5-トリフルオロフェノキシよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 官能基が、マレイミジル、ビニル、スルホン残基、アミノ、カルボキシ、メルカプト、ヒドラジド、およびカルバゼートよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- D1、D'1およびD3 が独立してOH、メトキシ、tert-ブトキシ、N-ヒドロキシスクシンイミジルおよびマレイミジルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 生物学的活性部分が、アミン含有部分、ヒドロキシル含有部分およびチオール含有部分よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- 生物学的活性部分が、薬学的活性化合物、酵素、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体およびペプチドよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- L1、L'1およびL3が独立して以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
-[C(=O)]v(CR22R23)t[C(=O)]v'-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t-O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t-NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tO-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)tNR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vO(CR22R23)t(CR24CR25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)t’O[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’[C(=O)]v’-、
-[C(=O)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)t’NR26[C(=O)]v’-、
R21-29は独立して水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル(aralkyls)、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシおよびC1-6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
(t)および(t')は独立して0または正の整数であり;そして
(v)および(v')は独立して0または1である。] - L1、L'1およびL3が独立して以下よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
-[C(=O)]r1NH(CH2)2CH=N-NHC(=O)-(CH2)2-、
-[C(=O)]r1NH(CH2)2(CH2CH2O)2(CH2)2NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1NH(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1S(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)(CH2CH2O)[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)s1O(CH2CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)(CH2)NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)s1(CH2)s1’[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1NHCH2CH2NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2)2O[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2CH2O)2[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1NH(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2(CH2)[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2NH(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2O)2NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2O(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2)2S(CH2)2[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1O(CH2CH2)O[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3NH[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3O[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1O(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1CH2NHCH2[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]rCH2OCH2[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1CH2SCH2[C(=O)]r1'-、
-[C(=O)]r1S(CH2)3[C(=O)]r1’-、
-[C(=O)]r1(CH2)3[C(=O)]r1’-、
(r1)および(r1')は独立して0または1であり;そして
(s1)および(s1')は独立して0または正の整数であり、
ただし、(r1)および(r1')は同時に0ではないことを条件とする。] - L1、L'1およびL3が独立してアミノ酸、アミノ酸誘導体、およびペプチドよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- AがH、NH2、OH、CO2H、C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- Aがメチルまたはメトキシである、請求項1記載の化合物。
- R4、R'4、R5およびR'5が独立して水素またはCH3である、請求項1記載の化合物。
- R1が直鎖型、末端分岐型またはマルチアーム型のポリアルキレンオキシドを含む、請求項1記載の化合物。
- ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールよりなる群から選択される、請求項19記載の化合物。
- ポリアルキレンオキシドが式-O-(CH2CH2O)n-[式中(n)は約10〜約2,300の整数である。]のポリエチレングリコールである、請求項19記載の化合物。
- ポリアルキレンオキシドが約2,000〜約100,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項19記載の化合物。
- ポリアルキレンオキシド残基が約5,000〜約60,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項19記載の化合物。
- ポリアルキレンオキシドが約5,000〜約25,000ダルトン、または約20,000〜約45,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項19記載の化合物。
- 芳香族アリル酸を有する実質的に非抗原性のポリマーの調製方法であって、
下記式(II)の化合物:
A1−R1−X1−M1 (II)
を、下記式(III)の化合物:
A1はキャッピング基またはM1-X'1-であり;
Aはキャッピング基または以下のものであり;
M1は脱離基であり;
M2は-OH、-SHまたは-NHR41であり;
D4およびD'4は独立して水素、OH、OR42、官能基および脱離基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択され;
ArおよびAr'は独立してアリールまたはヘテロアリール部分であり;
X1およびX'1は独立してO、S、SO、SO2、NR6または結合であり;
Y1およびY'1は独立してO、S、またはNR6であり;
L1およびL'1は独立して選択された二官能性リンカーであり;
R2、R'2、R3、R'3、R6およびR41は独立して水素、アミノ、置換アミノ、アジド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シリルエーテル、スルホニル、メルカプト、C1-6アルキルメルカプト、アリールメルカプト、置換アリールメルカプト、置換C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-19分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C2-6置換アルケニル、C2-6置換アルキニル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、アリールオキシ、C1-6ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6アルカノイル、アリールカルボニル、C2-6アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-6アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C2-6置換アルカノイル、置換アリールカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換アリールオキシカルボニル、C2-6置換アルカノイルオキシ、置換およびアリールカルボニルオキシよりなる群から選択され;
R42はC1-6アルキルであり;
(p)および(p')は独立して0または正の整数であり;
(q1)、(q'1)、(q2)、(q'2)、(q3)、(q'3)、(q4)および(q'4)は独立して0または1であり;
(s)および(s')は独立して0または正の整数であり;
R4、R'4、R5、R'5、Q1-4およびQ'1-4は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択されるか、または以下のものであり;
R7およびR8は独立して、R2を規定するものと同じ群から選択され;
Y2はO、S、NR6であり;
L3は二官能性リンカーであり;
(r)は0または1であり;
(u)は0または正の整数であり;そして
D5は水素、OH、OR42、官能基および脱離基、ターゲティング基、診断剤および生物学的活性部分よりなる群から選択される。]
ただし、(u)が0の場合に(r)が0でないことを条件とする。] - 有効量の式(I)の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、哺乳動物の治療方法であって、D1、D'1、およびD3のうち少なくとも1個が生物学的活性部分である、該方法。
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