TW200922623A - Polymeric drug delivery systems containing an aromatic allylic acid - Google Patents

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TW200922623A TW097126252A TW97126252A TW200922623A TW 200922623 A TW200922623 A TW 200922623A TW 097126252 A TW097126252 A TW 097126252A TW 97126252 A TW97126252 A TW 97126252A TW 200922623 A TW200922623 A TW 200922623A
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Description

200922623 九、發明說明： 相關申請案之交互參照 上本:請案主張2007年7月U曰申請之美國臨時專利 申請案第60/949,195號之優先權，該申請案之内容以引用 之方式併入本文。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藥物傳遞系統。詳言之，本發明係關於 包括芳族烯丙醯基部分之以聚合物為主之藥物傳遞系統。 發明背景 【先前技術】 當醫藥劑得以水溶性鹽形式利用時可相肖容易地包括 於醫藥調配物中 '然而，當所要醫藥劑不溶於水性流體或 在活體内快速降解時，便出現問題。舉例而言，常常難以 溶解諸如生物鹼之醫藥劑，而蛋白質常常在投予至體内後 過早降解。 多年來’已提出各種建 障礙之嘗試之一為將該等醫 分來包括。該等運輸系統可 或前藥。詳言之，聚合物運 及穩定性。 議以解決該等障礙。解決該等 藥劑作為可溶性運輸系統之部 I括以永久結合物為主之系統 輸系統可改良醫藥劑之溶解度 諸如蛋白質之多功能治療劑可 ,^ Λ π 包括聚合物之以水 久&物為主之運輪系統中。用於 、°亥4系統中之蛋白質維 持生物活性以達成治療效果。美 、+、疋二# 啤寻利第4,179,337號中描 述蛋白質之聚合物結合物之實例， 通專利之揭示内容以引 200922623 用之方式併入本文。 方面，前藥常常為母體或活性藥物之 實質上非活性形式。在f彡響母體藥物 Μ性或 解速率）4多因素中，釋放速率尤亦印水 _ 怦还平兀再又將母體藥躲如 樂純之剩餘部分連接之鍵聯來調節。因此必須小心以: 免前藥在足夠量之水解發生以釋放母體藥物之前，經由： 或網狀内皮系統等被消除。包括聚合物之前藥可改良藥物 =循環半衰期。前藥鍵聯可將活體内水解調節至在投予後 f生足里母體藥物之速率，從而提供治療部分（如小 分子藥物及其類似物）<藥物動力學之改良控制。共同讓 ，之美國專利第6，18G，G95及，鳩號中描述聚合物前 藥之-些實例’各專利之内容以引用之方式併入本文。 雖然已有嘗試及進展，但仍然持續需要改良聚合物傳 遞平台。本發明解決此需要及其他需要。 【發明内容】 發明摘述 在本發明之一態樣中，提供式⑴化合物：
其中： A為封端基團或 200922623
R!為實質上非抗原水溶性聚合物；&及X、獨立地為 〇、S、so、so2、Nr6 或一鍵；
Ar及Ar獨立地為芳基或雜芳基部分； Υι及Υ’ι獨立地為〇、S或Nr6 ;
Ll及L'1為經獨立選擇之雙官能連接基；
Di及〇丨獨立地選自氫、〇H、脫離基、官能基、乾向 基團、診斷劑及生物活性部分； (P)及（P’）獨立地為〇或正整數，較佳〇或i ; (qi)、（q’0、（q2)、（q'2)、（q3)、（q，3)、（q4)及（心）獨立地 為0或1 ;
(s)及（s’）獨立地為〇或正整數； R 2、R3、Ri3及R6獨立地選自氫、胺基、經取代 胺土且氮基、羧基、氰基、函基、羥基、硝基、矽烷基 m '、醯基、巯基、C!_6烷基巯基、芳基酼基、經取代芳基 ^基經取代Ci 6統基硫基、Ci 6燒基、婦基、c2 6块 土 ，3 19支鏈烷基、C3_8環烷基、c“6經取代烷基、c2 6經 取㈣基、c2.6經取代炔基、C3 8經取代環炫基、芳基、經 取代芳基雜芳基、經取代雜芳基、雜烷基、經取代 C16雜烷基、C1_6烷氧基、芳氧基、c丨_6雜烷氧基、雜芳基 200922623 氧基、C2-6烧酿基、芳基綠基、f ,κλ> a- . m丞Cm烷氣基羰基、芳氧基羰 基、c2-6烷醯基氧基、芳基羰基氧基、經取代烷醯基、 經取代芳基m基、c2.6經取代烧醯基氧基、經取代芳氧基幾 基、c2.6經取代烧醯基氡基、經取代芳基幾基氧基，且 ' R*4 ' R5 ' R'5 ' Qi 4 JL O' yw .
Vl-4汉Q 1-4獨立地選自可用於R2 之相同部分或各自可為：
f 其中 R2者相同的基團 R7及獨立地選自與定義 Υ2 為 〇、s 或 nr6 ; μ句雙官能連接基； ⑴獨立地為〇或1;⑻為〇或正整數；且
〇Η脫離基、官能基、㈣基®&生物 0時’ 0)不為0。 態樣中，聚合物藥物傳遞系統包 其限制條件為當（u)為 在本發明之某些較佳 括肉桂酸。 公牧佳態樣中，連接於* & — 個官能其盥^ 接於系統之方族部分之至少 g月匕基與靶向部分結合。 在-些尤其較佳態樣中， —醇）殘基，其分子量為約5 =域或多臂聚（ 1 ;且Yi為Ω + ，至約60,000 ;且（ρ)為0 η為0。在一特定態 r R2-5及r，2.5選自氫、 200922623 基及乙基，且各自更佳為氫。 在本發明之另一態樣中，提供製備本 、 物之方法及使用本文中所述之化合 户斤述之化合 ’台療'方法·。 本文中所述之以芳族烯丙酸為主之聚人 -個優點為熟習此項技術者能夠犖：为運輪系統的 a %樂劑之負載。 本文中所述之以芳族部分為主之 -優點為聚合物傳遞系統具有改良之穩：運的另 論=，聚合物與諸如宫能基、生物活性部分=二 2:刀之間的共價鍵周圍的疏水性微環境保 暴你於可修飾共價鍵之驗性水性介質或酶， ^免 穩定1合物系統之穩定性亦允許在連接乾 ^鍵 活性部分之前長期儲存。 ° ®或生物 本文中所述之聚合物系統之另一優點 — 劑。取代可容易地排列在芳族 ‘ 11 二藥 連接m j在方族％上以便熟習此項技術者可 接弟—樂物以對療法具有協同效應或連接用於 向傳遞之t向基團。本文中所述之聚合統 醫藥劑乾向治療位點中。聚合物系統之芳族將 經由化學官能部分經乾向部分取代。、。刀雙鍵可 :有芳族埽丙醯基之聚合物傳遞系統亦可改
率且從而降低製造成本。本發明之另-優點允； 以南純度奥借太+ + T 勻之藥物動力學„之聚合物系統且從而使其具有均 驟。為=\先前連接第二藥劑所需之多個步 °某二雙官能基團可直接連接於第二藥劑且 200922623 «> 因此消除活化聚合物系統之步驟。 對本發明之目的而言，術語「殘基」應理解為意謂其 所涉及之化合物（亦即PEG等）在已經歷用另一化合物之 取代反應後保留之部分。 對本發明之目的而言，術語「生物活性部分」及「生 物活性部分之殘基」應理解為意謂在生物活性化合物已經 歷其中已連接運輸載體部分之取代反應後保留的生物活性 化合物之部分。 f '
對本發明之目的而言，術語r聚合物殘基」或「pEG 殘基」將各自理解為意謂聚合物或pEG在已經歷與其他化 合物、部分等之反應後保留之部分。 對本發明之目的而言，如本文中所使用之術語「烷基」 係指飽和脂族烴，包括直鏈、支鏈及環狀烷基。術語「烷 基」亦包括烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜 %烷基、C!·6烴基。烷基較佳具有i至12個碳。其更佳為 、 具有約1至7個碳、更佳約1至4個碳之低碳烷基。烷基 可為經取代或未經取代的。當取代時，經取代基團較佳包 括_基、氧基、φ氮基、碑基、氮基、院基、烧氧基、烧 基-硫基、烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、烷基胺基、三齒 甲基、羥基、巯基、羥基、氰基、烷基矽烷基、環烷基、 環烧基烧基、雜環烧基、雜芳基、稀基、块基、Cl.6烴基、 方基及胺基。 對本發明之目的而言，如本文中所使用之術語「經取 代」係扣用來自以下群組之部分之一加成或置換官能基或 200922623 化合物内所含之一或多個原子：_基、氧基、疊氮基、石肖 基、乳基、烧基、炫乳基、烧基-硫基、炫《基-硫基_院基、 烷氧基烷基、烷基胺基、三i甲基、羥基、巯基、經基、 氰基、烷基矽烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烧基、雜 芳基、烯基、炔基、Cu烴基、芳基及胺基。
對本發明之目的而言’術語「烯基」係指含有至少_ 個碳碳雙鍵之基團，包括直鏈、支鏈及環狀基團。稀基較 佳具有約2至12個碳。其更佳為具有約2至7個碳、更佳 約2至4個碳之低碳烯基。烯基可為經取代或未經取代的。 當取代時，經取代基團較佳包括鹵基、氧基、疊氮基、石肖 基、鼠基、炫基、競•氧基、烧基-硫基、烧基_硫基-烧基、 烧氧基烷基、烷基胺基、三鹵曱基、羥基、騎基、經基、 氰基、烷基矽烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜 芳基、烯基、炔基、C!.6烴基、芳基及胺基。 對本發明之目的而言，術語「炔基」係指含有至少一 個碳碳參鍵之基團，包括直鏈、支鏈及環狀基團。炔基較 佳具有約2至12個碳。其更佳為具有約2至7個碳、更佳 約2至4個碳之低碳炔基。炔基可為經取代或未經取代的。 當取代時，經取代基團較佳包括自基、氧基、疊氮基、硝 基、氰基、烷基、烷氧基、烷基_硫基、烷基_硫基-烷基、 烷氧基烷基、烷基胺基、三_甲基、羥基、巯基、羥基、 氰基、烷基矽烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜 芳基、烯基、炔基、（^·6烴基、芳基及胺基。「炔基」之實 例包括炔丙基、丙炔及3-己块。 11 200922623 對本發明之目 個芳族環之芳族烴 他方式連接於其他 括例如苯基、萘基 例包括苯基及萘基 产而言，術語「芳基」係指含有至少— :糸統。芳族環可視需要祠合於或以其 方族烴環或非芳族烴環。芳基之實例包 、如肛四氫萘及聯苯。芳基之較佳二 對本發明之目的而 術語「環烷基」係:
IS -W- A 必」诉 展烧基之實例包括環 畏丙基、環丁基、環戊基 庚基及環辛基。 C3-8環烴。 環己基、環 ’：㈣之目的而言，術語「環烯基」係指含有至少 “碳雙鍵之h環烴。輯基之實例包括環戊稀基: t-細基、環己烯基、環已二烯基、環庚烯基 浠基及環辛稀基。 對本發明之目的而言，術語「環烷基烷基」係指經q ^ 裱烷基取代之烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基及 環戊基乙基。
對本發明之目的而言，如本文中所使用之術語「烧氧 基」係指具有所指示碳原子數且經由氧橋連接於母體分子 部分的烷基。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、丙 氧基及異丙氧基。 對本發明之目的而言，「烧基芳基J係指經燒基取代 之芳基。 對本發明之目的而言，「芳炫基」係指經芳基取代之 烷基。 對本發明之目的而言，術語「烷氧基烷基」係指經烷 12 200922623 氧基取代之烷基。 對本發明之目的而言，術語「烷基_硫基_烷基」係指烷 基-s-烧基硫鍵’例如甲基硫基甲基或甲基硫基乙基。 對本發明之目的而言，如本文中所使用之術語「胺基」 係指如此項技術中已知，藉由一或多個氫基經有機基團置 換而自氨衍生而來之含氮基團。舉例而言，術語「醯基胺 基」及「烷基胺基」係指分別具有醯基及烷基取代基之特 定N-經取代有機基團。 r 對本發明之目的而言，術語「烧基幾基」係指經烧基 取代之羰基。 對本發明之目的而言，如本文中所使用之術語 或「_基」係指氟、氯、溴及碘。 I、一對本發明之目的而[術語「雜環烷基」係指含有至 = ϋ、氧及硫之雜原子之非芳族環系、統。雜環烧 土衣可視需要稠合於或以其他方式 „ , , db ^ , 万式運接於其他雜環烷基環 及/或非芳知烴環。較佳雜環烷基呈 ^ a ^ , α 、有3至7個成貝。雜環 土之實例包括例如哌啩、嗎啉、 ^ 咹》_ a ^ 定、四虱呋喃、吡咯 疋及比唑。較佳雜環烷基包括 吡咯啶基。 匕牯辰定基、哌畊基、嗎啉基及 W +赞明之目的而 —個撰白惫 匕 々签」係才曰含有至少 们選自氮、氧及硫之雜原子之芳族严 稠合於或以兑他方1# 士々衣系統。雜芳基環可 "他方式連接於一或多個 +奴 芳族烴環或4% ί#& π 她奸 ’、方基裱、^族或非 Τ 乂雜％烷基5哀。雜芳基之實 喃、噻吩、5 6 7 S ^ w ^ J包括例如吡啶、呋 5,6,7,8_四氫異喹琳及嘧吩 °雜芳基之較佳實例 13 200922623 包括嗟吩基、本并嗟吩基、π比咬基、嗜淋基、D比啡基、嘴 啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑 基、苯并噻唑基、異聘唑基、聘二唑基、異噻唑基、苯并 異噻唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基及 苯并π比α坐基。 對本發明之目的而言，術語「雜原子」係指氮、氧及 硫。
在一些具體實例中，經取代烷基包括羧基烷基、胺基 烷基、二烷基胺基、羥基烷基及巯基烷基；經取代烯基包 括叛基稀基、胺基烯基、二稀基胺基、經基烯基及疏基稀 基；經取代炔基包括羧基炔基、胺基炔基、二炔基胺基、 羥基炔基及酼基炔基；經取代環烷基包括諸如4_氯環己基 之部分；芳基包括諸如萘基之部分；經取代芳基包括諸如 3-溴苯基之部分；芳烷基包括諸如甲苯基之部分；雜烷基包 括諸如乙基嗟吩之部分；經取代雜烧基包括諸如3•甲氧基_ 嗟吩之部分；炫氧基包括諸如甲氧基之部分；且苯氧基包 括諸如3-硝基苯氧基之部分。齒基應理解為包括氣、氯、 碘及溴。 應理解為包括等於 般技術者之合理範 在一些具體實例中 對本發明之目的而言，「正整數」 或大於1且將由一般技術者所理解在一 圍内之整數，亦即，較佳為i至約1〇, 更佳為1或2。 到个霄明之目的而言 個基團與另一個基團之共價（較, 」應理解為包括一或非共價連接，亦 14 200922623 即，由於化學反應之連接。 對本發明之目的而言，術語「鍵」應理解為意謂不存 在原子且鄰接於指定為「鍵」之基團之部分直接連接。 對本發明之目的而言，應瞭解醫藥活性化合物包括小 分子量分子。醫藥活性化合物通常具有小於約道爾頓 之分子量及視需要經含胺、羥基或硫醇之部分衍生以提供 用於與聚合物結合之反應性位點。
i 對本發明之目的而言，術語「有效量」及「足夠量」 將意謂達成所要效果或治療效果之量，該效果為一般技^ 者所瞭解。 廣泛而言，與在不存在用本文中所述之化合物進行治 療時所觀察到的情況_ ’當獲得所要反應時，應認為： 生成功治療（亦即腫瘤生長抑制或炎症抑制）。舉例而言ΚΙ 可藉由獲得與癌症或炎症相關之基因之例如1〇%或ι〇%以 上（亦即20%、30。/。、40% )下調或上調來定義成功治療（亦 即腫瘤生長抑制或炎症抑制）。 另外，在說明書中為方便起見所使用之單數術語決不 欲做如此限制。因此，例如，對包含酶之組合物之提及涉 及該酶之-或多種分子。亦應瞭解，本發明不限於本文； 所揭不之特定組態、方法步驟及物質，因為該等組態、方 法步驟及物質可稍微變化。 亦應瞭解，本文中使用之術語僅用於描述特定具體實 例之目的且不欲構成限制，®為本發明之料將㈣加申 請專利範圍及其等效物來限制。 15 200922623 【實施方式】 發明詳細說明 A.概述 在本發明之一態樣中，提供式（I )化合物：
其中： A為封端基團或
RS I4 RS !〇· -ΧΊ- R!為實質上非抗原水溶性聚合物； Χι及XS獨立地為Ο、S、SO、S02、NR6或一鍵；
Ar及Ar1獨立地為芳基或雜芳基部分； Y,及Y、獨立地為Ο、S或NR6,且Υι及YS較佳為0 ; L〗及ΙΛ為經獨立選擇之雙官能連接基；
Di及D、獨立地選自氳、0H、脫離基、官能基、靶向 基團、診斷劑及包括醫藥活性小分子量_化合物之生物活性 部分； 16 200922623 (P)及（P')獨立地為〇或正整數，較佳約〇至約1〇(例如， 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ),更佳約 0 至約 6 (例如0、1、2、3、4、5或6 )，且最佳0、1或2 ; (qi)、（q’l)、（q2)、（q’2)、（q3)、（q,3)、（q4)及（q’4)獨立地 為0或1 ; (s)及（s’）獨立地為〇或正整數，較佳約〇至約6 (例如 0、1、2、3、4、5或6)且更佳〇、1或2; 尺2、R 2、R3、R'3及獨立地選自氫、胺基、經取代 胺基、疊氮基、羧基、氰基、自基、羥基、硝基、矽烷基 醚、磺醯基、巯基、Cu烷基巯基、芳基酼基、經取代芳基 巯基、經取代Cl_6烷基硫基、ci 6烷基、c2 6烯基、^^炔 基、C3-,9支鏈烷基、C3·8環烷基、經取代烷基、c2 6經 取代烯基、C2_6經取代炔基、C3 8經取代環烷基、芳基、經 取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、c16雜烷基、經取代 C,-6雜烷基、Cl_6烷氧基、芳氧基、6雜烷氧基、雜芳基
、’·二取代烧醯基氧基、經取代芳基幾 2-6烧氧基幾基、芳氧基幾 芳基幾基氧基、C2_6經取代烷醯基、 經取代烷醯基氧基、經取代芳氧基羰 '經取代芳基羰基氧基；且
之相同部分或各自可為
Qi-4及Q’i·4獨立地選自可用於
17 200922623 其中 R7及Rs獨立地選自與定義r2者相同的基團； γ2 為 Ο、s 或 NR6 ; L3為雙官能連接基； (r)為0或1 ; (U)為0或正整數，較佳約0至約4 (例如0、1、2、3、 4、5或6)，更佳〇、i或2，且仍更佳丨；且 〇3選自氫、OH、脫離基、官能基、靶向基團及生物活 性部分；且 其限制條件為當（U)為〇時，（r)不為〇。 在—較佳態樣中，當（P)為〇時，Χι及X、獨立地為〇、 s、SO 或 s〇2。 在替代態樣中，本文中所述之化合物經選擇以便（qi) + (q2) + (q3) + (q4)之總和不為〇 (例如較佳i )，且、R,4、 R5 R 5、Qi-4及Q’i-4中之至少一個（例如，i、2或3個）
基團、診斷密丨丨月zt抓壬，沾却么知> i _、， ’其中Da選自由脫離基、官能基、靶向
基、乙烯基及砜之殘基。
18 200922623 對應於R2、R'2、R3、R'3、R6、R7及尺8之該等部分指示為 可能經取代的）可包括例如醯基、胺基、醯胺基、肺、芳 烧基、芳基、疊氮基、烷基酼基、芳基毓基、羰基、羧酸 醋、氰基、酯、醚、甲醯基、鹵素、雜芳基、雜環烷基、 輕基、亞胺基、硝基、硫羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代 甲酸醋、烷氧基、磷醯基、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、 疏氫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、績醯胺及磺醯基。 對本發明之目的而言，當（p)及/或（pi)等於或大於2時， C(R2)(R_3)為相同或不同的。 對本發明之目的而言’當（s)、（s，）及（U)等於或大於2 時’ L!、L]及乙3各自為相同或不同的。 在本發明之某些態樣中，當（P)為〇時，在Xl/X、與 Cdd/CPY’】）之間較佳存在足夠數量之原+，例如超過5 :或6個原子，以便不形成可釋放環狀部分。舉例而言， (P)為0柃在本基環上含有h之取代基不在相對於Di C或D、）之鄰位中。 在本發明之另一態樣中 含經基部分及含硫醇部分。 生物學部分包括含胺部分、 在另一態樣中， 院氧基及Cu貌基。 甲基、乙基、甲氧基 甲氧基。 A 可選自 Η、NH2、OH、C02H、Cm 在—些其他較佳具體實例中，A可為1 、乙氧基、H*OH。A更佳為甲基或 在另一較佳具體實例中 式： 本文中所述之化合物具有下 19 200922623 Λ-Ri-Χι-r
C==C—C—(-L, r5
Yf 其中A為封端基團或 Y’,
CH-x’ RS 本文中所述之化合物更佳可為例如
CH,—R,—X,——HC q3 'V4A|4 (Qi々 >Q2)t|2 平4 Y,
I II , A <=C—-c—D, I s R=-
在另一具體貫例中，本文中所述之化合物具有下式： 20 200922623
PEG、 'PEG
H2C—PEG™Ra HC—PEG-Ra CH〇 ch2 HC—PEG-Ra CH〇
〇 CH2 HC—PEG-Ra H2C—PEG-Ra 其中 Ra為
且至少一個Di為靶向基團、診斷劑或生物活性部分。 多臂聚合物較佳包括至少一個靶向基團及至少一個生 物活性部分。涵蓋含有一或多個生物活性部分之多臂聚合 物結合物。 在更佳具體實例中，（qi) + (q2) + (q3) + (q4)之總和或 (q'i) + (q'2) + (q、）+ (qU)之總和等於〇或1。本發明之化合 21 200922623
22 200922623
23 200922623 在一些較佳呈體每 氫或CH3。在此、/歹中’ L、RU、I及化5獨立地為 ㈣為鱼广些尤其較佳具體實例 王邛為氫或CH3。扃贫π , ' 在其他特定具體實例中，1及R8包括氫 3。在其他特定具體實例中，I包括Q及NR6，且Ql“ 包括氳、C!·6烷基、環烷基、芳基及芳烷基。 在更佳具體實例中，（r)為〇且（U)為1。說明性實例具 有下式： \ /=\ K\' Vi II (1-^D., =c—1- f丨七丨)； R·， 1?* Y, R? Λ 1 (七1¾ 或t A-R(-Xj
«··-Ynnc
Vi R
24 200922623 B.實質上非抗原水溶性聚合物 用於本文中所述之化合物中之聚合物較佳為水溶性聚 合物且為實質上非抗原性的，諸如聚環氧烷（PAO )。 在本發明之一態樣中，本文中所述之化合物包括直 鏈、末端支鏈或多臂聚環氧烷。在一些較佳具體實例中， 聚環氧烷包括聚乙二醇及聚丙二醇。 聚環氧烷具有約2,000至約100,000道爾頓、較佳約 5,000至約60,000道爾頓之平均分子量。聚環氧烷可更佳為 約5,000至約25,000或者約20,000至約45,000道爾頓（較 佳為當具有小於1，500道爾頓、更佳1,200道爾頓之平均分 子量之小分子量化合物與聚合物結合時之情況）。在一些 尤其較佳具體實例中，本文中所述之化合物包括具有約 12,000至約20,000道爾頓或約30,000至約45,000道爾頓之 平均分子量之聚環氧烷。在一特定具體實例中，聚合物部 分具有約12,000或40,000道爾頓之分子量。 聚環氧烷包括聚乙二醇及聚丙二醇。聚環氧烷更佳包 括聚乙二醇（PEG ) 。PEG通常由以下結構表示： -0-(CH2CH20)n- 其中（η)表示聚合物之聚合度且視聚合物之分子量而定。或 者，本發明之聚乙二醇（PEG )殘基部分可選自： -Xu-(CU2CR2〇\-CU2CH2Xn-, -Xir(CH2CH2〇)n-CH2C(=Y„)-X„-， 25 200922623 -X11-C(=Y11).(CH2)a..Y12-(CH2CH20)n-CH2CH2-Y12-(CH2)a>-C(=Y1,)-X1i -及 -Xn-(CR3iR32)a’-Y12_(CH2)b，-0-(CH2CH20)n-(CH2)b，-Y12-(CR31R32)a，-Xir 其中：
Xu 為 Ο、S、SO、so2、NR33 或一鍵；
Yu及Yi2獨立地為ο、s或NR33 ;
Rn.33獨立地為可用於r2之相同部分； (a )及（b )獨立地為〇或正整數，較佳〇_6且更佳1 ;且 (η)為約至約23 00之整數。 美國專利第 5,643,575、5,919,455、6,1 13,906 及 6,566,506號中描述支鏈或u_PEG衍生物，各專利之揭示内 容以引用之方式併入本文。該等聚合物之非限制性清單對 應於具有以下結構之聚合物系統（丨）_ ( vU ): 0 II —0—C、 π
R 52 0 II -0-C. -ch2 I CH 一 \ ^ch5 r52 (!) 26 200922623
m-PEG
ΟΗ II Ν—C Η , m-PEG—Ν—CII ο 〇II Η m-PEG-O—C—Ns pH—(x21ch士 c(o)—(γ”ν (ϋ)
m-PEG-O一C—NT II H o o II m-PEG-O—C—NH (CH2)4 i (iii) (CH2)c.
I N—— -(CHsXrCiOH^,),- m-PEG-O—C*
K XCH2)c. 〇 (iv) 〇 m_PEG_〇u m-PEG-O—C- -ff 0 (CH2)c.I HC—(XaCHAqOHY^.-,(CH2)c. (Vi) 27
II 200922623
rn-PEG—C—NH m-PEG—C-MII H o (CH2)c. HC—— I ,(ch2)c. (X21CH2)d>C(0)—(Y11)d-- (vii) 其中： R51-52為聚環氧炫；
Yll及Y51-52獨立地為Ο、s或NR33 ; X21 為 〇、NR6、s、SO 或 s〇2 ; (c')及（tl’）獨立地為0或正整數，諸如1、2、3、4及Ια)為 0 或 1 ; mPEG為甲氧基peg ; 其中PEG如先前所定義且聚合物部分之總分子量為約 2,000至約1〇〇,〇〇〇道爾頓。尺6及R33如先前所定義。 在另一態樣中，聚合物包括多臂PEG_〇H或「星形MG (star-PEG)」產品，諸如N〇F公司之藥物傳遞系統目錄 (Drug Delivery System catalog),第 8 版，2006 年 4 月中 所述之彼等產品，其揭示内容以引用之方式併入本文。亦 參見 Shearwater 公司之 2001 年目錄“p〇lyethylene and Derivatives for Biomedical AppliCati〇n” ，其揭示内容 以引用之方式併入本文。多臂聚合物結合物含有4個或以 上聚合物臂且較佳4個或8個聚合物臂。 出於說明而非限制之目的，多臂聚乙二醇（pEG )殘基 28 200922623 可為 H2c——o—(CH2CH20)nH HC-0—(CH^CH-O^H CH2
〇 I ch2 I
HC——0—{CH2CH2〇)nH
CH2 HC ——0—(CH2CH20)nH H2C——0—(CH2CH2〇)rH 其中：(x)為0及正整數，亦即約0至約28 ;且 (η)為聚合度。在本發明之一特定具體實例中，多臂PEG具有以下結 H2c-0—(CH2CH20)广Η HC——Ο—(CH2CH?〇)nH CH?
Ο I
CH? I HC-0 —(CH2CH2〇)nH
2 <4 0 1
CH? I
HC-Ο—(ΟΗ2〇Η2〇)ηΗ H?C——O—(CH2CH 必 H 其中（n)為正整數。在本發明之一較佳具體實例中，聚 合物具有約5,000 Da至約60,000 Da且較佳20,000 Da至 29 200922623 45,000 Da之總分子量。 在另一特定具體實例中，多臂PEG具有以下結構：
HO(CH2CH2〇), 其中（η)為正整數。在本發明之一較佳具體實例中，多 臂聚合物之聚合度（η)為約28至約350以提供具有約5，000 Da至約60,000 Da且較佳12,000 Da至45,000 Da之總分子 量之聚合物。此表示聚合物鏈中之重複單元數量且視聚合 物分子量而定。 可使用美國專利第5,122,614或5,808,096號中所述之 活化技術將聚合物轉化成經適當活化之聚合物。特定而 言，該PEG可具有下式： (ch2ch2o)u〜
、〇、CH2CH2-(OCH2CH2)u,—a 〜ch2ch2- (OCH2CH2)u.
O_ν-，Γ12ν-，Γ12 、(ch2ch2o)u.—ch2ch2,〇〆^
多臂 30 200922623 其中： (U·)為約4至約455之整數；且殘基之至多3個末端部 分經曱基或其他低碳烷基封端。 在一些較佳具體實例中，所有4個PEG臂可轉化成適 合之活化基團以有助於與芳族基連接。轉化之前的該等化 合物包括： ,(CH2CH20)u- ( H3C、(och2ch2),0 -(OCH2CH2)u 〇
\(ch2ch2o)u.' ΌΗ CH, ,(ch2ch2o)u.、, H3C、'(〇CH2CH2)u_、 Ό
、(ch2ch2o)u‘、 ch2ch2、〇h H:iC、 -ch2ch2、 •(OCH2CH2)u〆 ΌΗ H3C- (OCH2CH2)u; 0
〇、‘ (ch2ch2o)u.、 〇,(ch2ch2〇wCH2CH2^〇h HO- ch2ch2、 -CH2CH2-.(〇ch2CH2)u^ ΌΗ ho、.ch2ch. 〇/(CH2CH.p),^CH?CH2_
OH
、(CH2CH20)u.、 2、(och2ch2)u.、〇 ,〇、
HO〜CH2CH2、(〇ch2CH2)/O ch2ch2、
OH
H3C-(〇CH2CH2)u-—(CH2CH20)U'-CH2CH2—OH '0 H3C-(OCH2CH2)u ''(CHzCH20)u.-CH3 H3C~(〇CH2CH2)u，一〇 H3C-{OCH2CH2)u·
o—(CH2CH20)u-CH3
〜(ch2ch2o)u.—ch2ch 厂 OH 31 200922623 H3C-(OCH2CH2)u--〇. H3C-(OCH2CHz)u.
o—(CH2CH20)u.-CHzCH2—OH
'(CH2CH20)u.—CH2CH2—OH H〇-CH2CH2-(OCH2CH2)U'-~〇v H3C-(OCH2CH2)u- ^^o_(ch2ch2o)u.-ch2ch2—OH u〜(CH2CH20)u.—ch3 r h3c-(och2ch2).厂 a H〇-CH2CH2-(OCH2CH2)u·^0
0—(CH2CH2〇V'-CH2CH2—OH 、(ch2ch2o)u.—ch3 、cr 0· H3C-(OCH^CH2)u--Os H0-CH?CH2-(0CH2CH2)^0^
.〇—(ch2ch2o)u，-ch2ch2—OH
^(CH2CH20)u.-CH2CH2—OH H0-CH2CH2-(0CH2CH2^-0 h3c-(〇ch2ch2v
o—(CH2CH20)u.-CH2CH2—OH
\(CH2CH20)u，一CH2CH2—OH 及 H0-CH2CH2-(0CH2CH2)u.-0. HO—CH?CH；t(OCH2CH2)u，
0—(CH2CH20)u.-CH2CH2—OH 、(ch2ch2o>u·—ch2ch2-oh 本文中所包括之聚合物質較佳在室溫下為水溶性的。 該等聚合物之非限制性清單包括聚環氧烷均聚物，諸如聚 乙二醇（PEG )或聚丙二醇、聚氧化乙烯化多元醇、其共聚 物及其嵌段共聚物，其限制條件為維持嵌段共聚物之水溶 性。 在另一具體實例中且作為以PAO為主之聚合物之替代 物，可使用一或多種有效非抗原物質，諸如葡聚糖、聚乙 32 200922623 烯醇、以碳水化合物為主之聚合物、羥基丙基甲基丙烯醯 胺（HPMA)、聚環氧烧及/或其共聚物。亦參見共同讓渡 之美國專利第6,153,655號，其内容以引用之方式併入本 文。一般技術者應瞭解，如本文中對諸如pEG之pA〇所述， 使用相同類型之活化。一般技術者將另外瞭解，上述清單 僅僅為說明性的且涵蓋具有本文所述品質之所有聚合物 質。對本發明之目的而纟，「實f上或有效非抗原的」意 謂此項技術中所瞭解之所有物質為無毒的且不在哺乳動物 中引出可觀的免疫原性反應。 在一些態樣中’具有末端胺基之聚合物可用以製造本 文中所述之化合物。美國專利申請案第1 1/508,507及 1 1/53 7,172號中描述製備高純度之含有末端胺之聚合物的 方法，各專利之内容以引用之方式併入。舉例而言，具有 疊氮化物之聚合物與諸如三苯基膦之以膦為主之還原劑或 諸如NaBK之鹼金屬硼氫化物還原劑反應。或者，包括脫 離基之聚合物與經保護胺鹽（諸如醯亞胺基二碳酸曱基-第 二丁酯之鉀鹽（KNMeBoc )或醯亞胺基二碳酸二第三丁酯 之鉀鹽（KNBoc2))反應，接著將經保護胺基去保護。藉 由該等方法形成之含有末端胺之聚合物的純度大於約95〇/〇 且較佳大於99%。 在替代態樣中，具有末端羧酸基團之聚合物可用於本 文中所述之聚合物傳遞系統中。美國專利申請案第 1 1/3 28,662號中描述製備高純度之具有末端羧酸之聚合物 的方法，該專利之内容以引用之方式併入本文。該等方法 33 200922623 包括先製備聚環氧烷之第三烷基酯，接著將其轉化成其敌 酸衍生物。該方法之PAO羧酸製備的第一步驟包括形成中 間體’諸如聚環氧烷羧酸之第三丁酯。藉由使PAO與_乙 酉文弟二丁酿在諸如第三丁醉卸之驗存在下反應來形成該中 間體。一旦已形成第三丁酯中間體，可容易地以超過92%、 較佳超過97%、更佳超過99%且最佳超過99.5%純度之純度 來提供聚環氧烧之羧酸衍生物。 C.芳族部分 用於本文中所述之化合物之芳族部分（Ar)包括多取 戈方族或雜方族經。關鍵特徵為Ar/Ar1基團本質上為芳族 的。通常’ π電子必須在環狀分子之平面上方及下方之「電 子雲（cloud)」中共用。另外，π電子之數量必須滿足休 克爾（Hiickle )規則（4η+2)。一般技術者將瞭解，許多部分 將滿足部分之芳族要求且因此適用於本文中。
在本發明之一特定具體實例中，芳族部分包括 其他適合芳族部分包括：
¢¢¢.0
34 200922623 NRi3 ;且 S或NR" ; £及Z各自獨立地為CRd 2 可選自可用於…同部分。 山从 及6貝裱之異構體以及苯并及二苯并環，諸 °恩及萘’且其相關同類物亦涵蓋於本發明之範疇内。 你^外’芳族或雜芳族部分可視需要經函素及/或侧鏈取 。、用於本發明之Ar部分之所有結構能夠允許芳族基上 之取代基在相同平面内對準。可使用經鄰位、間位及對位 取代之芳族環。 D·雙官能連接基 雙官能連接基包括胺基酸、胺基酸衍生物及肽。胺基 酉欠可為天然存在及非天然存在胺基酸。天然存在胺基酸之 衍生物及類似物’以及各種此項技術中已知之非天然存在 胺基酸（D或L)’疏水性或非疏水性者，亦涵蓋於本發明 之範疇内。非天然存在胺基酸之適合非限制性清單包括2_ 胺基己二酸、3-胺基己二酸、β-丙胺酸、β_胺基丙酸、2-胺 基丁酸、4-胺基丁酸、哌啶酸、6-胺基己酸' 2-胺基庚酸、 2-胺基異丁酸、3-胺基異丁酸、2-胺基庚二酸、2,4·胺基丁 酸、鎖鏈素（desmosine )、2,2-二胺基庚二酸、2,3-二胺基 丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基天冬醯胺、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、異鎖鏈素、別-異白胺酸、N-甲基甘胺酸、肌 胺酸、N-曱基-異白胺酸、6-N-甲基-離胺酸、N-甲基纈胺酸、 正纈胺酸、正白胺酸及鳥胺酸。一些較佳胺基酸殘基選自 甘胺酸、丙胺酸、甲硫胺酸及肌胺酸，且更佳為甘胺酸。 或者，L!、L!'及L3可選自 -[C(=0)]v(CR22R23)t[C(=〇)]v-, 35 200922623 -[C(=0)]v(CR22R23)t-0[C(=0)]v，_， -[C(=0)]v(CR22R23)rNR26[C(=0)]v，-， _[C(=0)]v0(CR22R23)t[C(=0)]v’_， -[C(=0)]v0(CR22R23)t0[C(=0)]v，-, -[C(0)]vO(CR22R23)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t[Ce〇)]v.-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， f -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，_, -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=0)]v，_, _[C(=0)]v0(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，·， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，_, _[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t’[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， _[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v’_， , -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v’_， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，_, -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v，_, -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，-， _[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，[C(=0)]v，_， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，[C(=0)]v，-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，0[C(=0)]v，-， -[C(K))]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)t，[C(=0)]v’-， -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)t，NR26[C(=0)]v，·， 36 200922623 -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，0[C(=0)]v，_, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)t，[C(=0)]v，-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)t，NR26[C(=0)]v-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)tO[C(=0)]vi-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]VNR_21 (CR22R23)t(CR24R>25CR28R~29〇)t，NR_26 [c(=0)]v，-，
R-27
-[C(=0)]vNR21(CR22R23)t-\ /^(CR24R25)tO[C(=〇)]v- 其中： R2 1-29獨立地選自由以下基團組成之群.氮、Ci.6烧基、 C3-I2支鍵炫*基、C3-8環烧基、Ci-6經取代烧基、C3.8經取代 環烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、Cw雜烷基、經取代 CN6雜烷基、Cw烷氧基、苯氧基及Cu雜烷氧基； (t)及（t')獨立地為0或正整數，較佳約0至約10(例如， 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10)，更佳約 0 至約 6 37 200922623 (例如0、1、2、3、4、5或6 )，且仍更佳Ο、1或2 ;且 (ν)及〇')獨立地為0或1。 對本發明之目的而言，當⑴或（t')等於或大於2時， C(R24)(R25)為相同或不同的。 L!、’及L3較佳可選自： -[C(=〇)]riNH(CH2)2CH=N-NHC(=0)-(CH2)2-, -[C(=0)]rlNH(CH2)2(CH2CH20)2(CH2)2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)(CH2CH20)2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)slNH(CH2CH2)sl，[C(=0)]rl，-, .*· -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)slS(CH2CH2)sl’[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)(CH2CH20)[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)sl0(CH2CH2)sl，[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)(CH2)NH[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)2(CH2)[C(=0)]rl>-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)sl(CH2)sl，[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rlNHCH2CH2NH[Ce〇)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)20[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)[C(=0)]rr-5 I -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)2[C(=0)]rl>-, -[C(=0)]rlNH(CH2)3[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2CH20)2(CH2)[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rl0(CH2)2NH(CH2)2[C(=0)]rl，_, -[C(=0)]rl0(CH2CH20)2NH[C(=0)]rl-, -[C(=0)]rl0(CH2)20(CH2)2[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2)2S(CH2)2[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rl0(CH2CH2)NH[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rl0(CH2CH2)0[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rl0(CH2)3NH[C(=0)]rl，-， 38 200922623 -[C(=0)]rl0(CH2)30[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rl0(CH2)3[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rlCH2NHCH2[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rCH20CH2[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]rlCH2SCH2[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlS(CH2)3[C(=0)]rl，-, -[C(=〇)]rl(CH2)3[C(=0)]rl，-， -[C(=0)]r10CH2 CH2NH[C(=0)]r1_- 5 -[C(=0)]r10CH2 CH20[C(=0)]rr— f _ ， 一 [C(=0)]M NHCH2^^CH2NH 丨 c(=o)]M.-及 —[C(=〇)]nNHCH2 o CH20[C(=0)]rr— 其中 (1"1)及（1^)獨立地為0或1;且 (si)及（si')獨立地為0或正整數，較佳約0至約4 (例 如0、1、2、3或4)，更佳0、1或2， I 其限制條件為（rl)及（rl')不同時為0。 在本發明之其他替代態樣中，h、L'!及L3包括：
39 200922623
在另一具體實例中且作為替代物，、LS及L3包括對 應於上文所示者但具有乙烯基、砜之殘基、胺基、羧基、 酼基、醯肼、肼基甲酸酯及其類似物替代馬來醯亞胺基之 結構。該等雙官能基團允許直接結合第二藥劑且因此消除 連接用於結合第二藥劑之官能基之需要。 E. Di、DS及D3基困 1.脫離基及官能基 在一些態樣中，適合脫離基包括（而不限於）鹵素（Br、 ci )、活化碳酸酯、羰基咪唑、環狀醯亞胺硫酮 '異氰酸酯、 N-輕基琥轴醯亞胺基、對硝基苯氧基、N_羥基鄰苯二甲醯 亞胺、N-經基苯并三嗤基、咪唾、曱苯續酸酯、曱續酸酯、 二氟乙磺酸酯、硝基苯磺酸酯、Ci_c6烷氧基、Ci_C6烷醯 基氧基、芳基羰基氧基、鄰硝基苯氧基、N_羥基苯并三唑 基、五氟苯氧基、1,3,5-三氯苯氧基及丨，3,5_三氟苯氧基或 一般技術者顯而易見之其他適合脫離基。 對本發明之目的而言，脫離基欲理解為能夠與見於所 要目標，亦即生物活性部分、診斷劑、靶向部分、雙官能 間隔基、中間體等上之親核基團反應之基團。這些目標因 δ有用於置換之基團，諸如見於蛋白質、肽、酶、天然 或諸如阿黴素（d〇x〇rubicin)之化學合成治療分子及諸如單 保護二胺之間隔基上之〇H、NH2或SH基團。 200922623 在些較佳具體實例中，將聚合物運輸系統連接於生 物活性部分之官能基包括馬來醯亞胺基、乙烯基、砜之殘 基、胺基、羧基、疏基、醯肼、肼基甲酸酯及其類似物， 其可另外與生物活性基團結合。 在本發明之尤其較佳具體實例中，Di、DIi& 〇3可選自 OH甲氧基、第二丁氧基、N-羥基破珀醯亞胺基及馬來醯 亞胺基。 2.生物活性部分 多種生物活性部分可連接於本文中所述之活化聚合 物。生物活性部分包括醫藥活性化合物、酶、蛋白質、募 核苷酸、抗體、單株抗體、單鏈抗體及肽。另外，本發明 之活化聚合物可另外含有如D卜D、及Da之生物活性部分， 其包括含胺、羥基或硫醇之化合物。該等適合化合物之非 限制性清單包括有機化合物、酶、蛋白質、多肽、抗體' 單株抗體、單鏈抗體或寡核苷酸等。 對本發明之目的而言，應瞭解醫藥活性化合物包括小 分子量分子。通常，醫藥活性化合物具有小於約15〇〇道爾 頓之刀子星且視需要經含SH之部分衍生以提供用於與聚合 物結合之反應性位點。 在本發明之一些態樣中，生物活性部分包括含胺、羥 基或硫醇之化合物。該等適合化合物之非限制性清單包括 有機化合物、酶、蛋白質、多肽、抗體、單株抗體、單鏈 抗體或寡核苷酸等。有機化合物包括（而不限於）諸如以 下部分：喜樹鹼及類似物（例如SN38及伊立替康 41 200922623 (lrmotecan ))，及相關拓撲異構酶[抑制劑、紫杉烷 (taxane )及太平洋紫杉醇（paclitaxel )衍生物；包括AZT 之核苷；包括道諾黴素（daun〇rubicin)、阿黴素之蒽環黴 素（anthracycline )化合物；對胺基苯胺氮芥（p amin〇anUine mustard )、美法侖（melphalan )、Ara_c (胞嘧啶阿拉伯 糖苷）及相關抗代謝物化合物，例如吉西他濱（gemchabine ) 等。或者，生物活性部分可包括心血管劑、抗贅瘤劑、抗 广 感染劑、抗真菌劑（諸如制黴菌素（nystatin )及兩性黴素 B ( amphotericin B ))、抗焦慮劑、胃腸道藥劑、中樞神 經系統活化劑、止痛劑、致孕藥劑、避孕藥劑、消炎劑、 田私藥劑、杬血尿劑（anti_urecemic牦⑽◦、血管擴張劑 及血s收縮劑等。應瞭解，亦涵蓋未特定提及但具有適合 含胺、經基或硫醇基團之其他生物活性物質，且其在本發 明之範疇内。 在本發明之另一態樣中，生物活性化合物適於在醫學 c 《#斷學上用於治療動物（例如哺乳動物，包括人類）之 需要該治療之病狀。 、對適於包括在本文中之生物活性部分之類型的唯一限 制為存在至4 -個可用之可與載體部分反應且與其連接 之含胺、經基或硫醇位置，以及呈與本文中所述之聚合物 1遞系統結合之形式時，不存在生物活性之實質損失。或 t於併入本發明之聚合物運輸結合物複合物中之母體 7合物可在自所連接化合物水解釋放後具有活性，或在水 釋放後不具有活性但在經歷另—化學方法/反應後變得具 42 200922623 有'舌性。舉例而言’藉由聚合物運輸系統傳遞至血流之抗 癌藥物可仍為非活性的直至進入癌症或腫瘤細胞’其後其 藉由癌症或腫瘤細胞化學作用（例如藉由該細胞獨有之酶 促反應）來活化。 本發明之另一態樣提供視需要用與本文中所述之聚合 物傳遞系統連接之診斷標籤製備的結合物複合物，其中標 錢經選擇用於診斷或成像目的。因此，藉由將例如胺基酸 殘基之任何適合部分連接至以下物質來製備適合標籤：任 何此項技術中標準之發射同位素、放射性不能穿透之標 。己磁共振標記或適用於磁共振成像之其他非放射性同位 素標記、螢光型標記、顯示可見色彩及/或能夠在紫外、紅 外或電化學刺激下發螢光以允許在外科程序期間使腫瘤組 織成像之標記等。視需要，將診斷標籤併入結合治療部分 中及/或與結合治療部分連接，從而允許在動物或人類患者 體内監測治療生物活性物質之分布。 在本發明之另一態樣中，藉由此項技術令已知之方法 用包括例如放射性同位素標記之任何適合標記來容易地製 備本發明之經標記結合物。僅作為例子而言，該等標記包 括⑴碘、⑵碘、鉻及/或⑴銦以產生用於活體内選擇性 吸收至腫瘤細胞中之放射性免疫閃爍攝影劑。舉例而言， 存在許多此項技術中已知之將肽連接至Tc_99m之方法，僅 作為例子而言，包括由美國專利第5,328,679、5,888,474、 5’997’844及5’997’845號所示之彼等方法，該等專利以引用 之方式併入本文。 43 200922623 3.靶向基團 在一些態樣中’本文中所述之化合物包括靶向基團。 靶向基團包括受體配體、抗體或抗體片段、單鏈抗體、靶 向肽（諸如細胞黏著肽及細胞滲透肽（cpp ))、靶向碳水 化合物分子或凝集素。乾向基團增強本文中所述之化合物 在目標組織及細胞群體中之結合或吸收。舉例而言，靶向 基團之非限制性清單包括金管内皮細胞生長因子、FGF2、 生長抑素及生長抑素類似物、運鐵蛋白、促黑素、ap〇e及 ApoE肽、溫韋伯氏因子（v〇n willebrand’s factor)及溫韋 伯氏因子肽；腺病毒纖維蛋白質及腺病毒纖維蛋白質肽； PD1及PD1肽、EGF及EGF肽、RGD肽、葉酸等。其他適 合革巴向基團包括選擇素、T AT、滲透素及Arg9。 在本發明之另一態樣中，可視需要藉由此項技術中已 知之方法用生物素、螢光化合物、經放射性標記之化合物 來標記靶向基團。 F·聚合物傳遞系统之合成 通常’製備本文中所述之化合物之方法包括使聚合物 與^族酸醋反應以形成聚合物·芳族酸。在本發明之一態樣 中’製備本文中所述之化合物之方法包括 使式（II)化合物：
Af —M\ (Π) 與式（III)化合物： 44 (III) 200922623
在足以形成式（IV )化合物之條件下反應： f
(L')rD· (IV) 其中： Α!為封端基團或Mi-XV ; A為封端基團或
κ. >
Ri為實質上非抗原水溶性聚合物； Μι為脫離基； M2 為-OH、-SH 或-NHR41 ; D4及D'4獨立地選自由以下基團組成之群：氫、OH、 OR42、官能基及脫離基、靶向基團、診斷劑及生物活性部 45 200922623 分；
Ar及At獨立地為芳基或雜芳基部分；
Xl及x 1獨立地為〇、S、SO、S02、NR6或一鍵； γι及Υ’ι獨立地為〇、S或NR6 ;
Li及L、為經獨立選擇之雙官能連接基； R2 ' R’2、R3、R'3、R6及r41獨立地選自氳、胺基、經 取代胺基疊氮基、缓基、氰基、鹵基、經基、琐基、秒 烧基醚％醯基、巯基、c i·6烧基疏基、芳基疏基、經取代 芳基酼基、經取代Ci_6烷基硫基、Ci 6烷基、C2 6烯基、c2 6 炔基、Cm支鏈烷基、C3·8環烷基、Ci6經取代烷基、C26 纹取代烯基、C2_6經取代炔基、C3 8經取代環烷基、芳基、 、二取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、C16雜炫基、經取代 C1-6雜烷基、Cl·6烷氧基、芳氧基、cN6雜烷氧基、雜芳基 氧基、C2·6烷醯基、芳基羰基、C2_6烷氧基羰基、芳氧基羰 基C、2-6烷醯基氧基、芳基羰基氧基、c2-6經取代烷醯基、 、、二取代芳基羰基、C2-6經取代烷醯基氧基、經取代芳氧基羰 基、C2·6經取代烷醯基氧基、經取代芳基羰基氧基； R42為Cu烷基； (P)及（P )獨立地為〇或正整數，較佳約〇至約1 〇且更 佳約〇至約4 ’且最佳〇或1 ; (qi)、（q’丨）、（q2)、（q’2)、（q3)、（q，3)、（q4)、（q，4)、⑷ 及（s')獨立地為〇或i ; 4 R 4、R5、、Ql-4及Q’l-4獨立地選自可用於R2 之相同部分或各自可為 46 200922623
〜及R8獨立地選自可用於R2之相同部分： f \ Y2 為 〇、s 或 nr6 ; l3為雙官能連接基；⑴及⑷為^丄 整數；且 D5選自由以下基團組成之群Hh、〇r42、官能基 及脫離基、向基團、診斷劑及生物活性部分；且 其限制條件為當（u)為〇時，⑴不為〇。 在一較佳態樣中，當（p)為0時，^及A獨立地為〇、 s、so 或 S〇2。 在替代態樣中，本文中所述之化合物經選擇以便⑹+ (q2) + (q3) + (q4)之總和不為0 (例如較佳丨），且R4、、 及Q’"中之至少一個（例如，卜2或 為 ^
，其中Ds選自由脫離基、官能基、 向基團、診斷劑及生物活性部分組成之群。在該態樣下 脫離基較佳選自N_經基琥_亞胺基、對石肖基苯氧基、鄭 47 200922623 石肖基本氧基及C!-C6烧氧基，且官能基較佳選自馬來醯亞胺 基、乙烯基及;ε風之殘基。 在本發明之某些態樣中，當（ρ)為〇時，在與 之間較佳存在足夠數量之原子，例如超過$ 個或6個原子’以便不形成可釋放環狀部分。舉例而言， 當（P)為0時，在苯基環上含有A之取代基不在相對於h (或D'4 )之鄰位中。 脫離基吣包括鹵素（Br、C1)、活化碳酸酯、羰基咪 唑、環狀醯亞胺硫酮、異氰酸酯、N_羥基琥珀醯亞胺基、 對硝基苯氧基、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺、N_羥基苯并三唑 基、咪唑、曱苯磺酸醋、甲磺酸醋、三氟乙磺酸醋、确基 苯確酸s旨、cvc6絲基、Ci_C6錢基氧基、芳基幾基氧 基、鄰硝基苯氧基、N_羥基苯并三唑基、咪唑、五氟苯氧 基、1，3,5-三氯苯氧基及丨，3,5_三氟苯氧基或一般技術者顯 而易見之其他適合脫離基。 所付式（IV )化合物可經去保護以形成聚合物-芳族酸。 聚口物彡族I另外經含胺或羥基之化合物活化。或者/另 外’雙官能基團可連接於芳族部分以提供官能基。官能基 可另外與生物活性部分或靶向部分結合。 或者亦預期方去可包括使聚合物與含有脫離基之芳 族部分反應以形成聚合物_芳族酸。 雙官能基團與聚合物部分之連接較佳在偶合劑存在下 進^適合偶合劑之非限制性清單包括m丙基碳化二 亞(DIPC)、任何適合二烷基碳化二亞胺、2_處基小烷 48 200922623 基-D比鍵鹵化物（向山試劑（Mukaiyama reagent ) ) 、ι (3 二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺（EDC)、丙烷膦酸環 酐（PPACA)及二氣磷酸苯酯等，其可購自（例如）諸如 Sigma-Alddch Co•之商業來源，或使用已知技術來合成。
反應較佳在諸如二氯甲院、氯仿、或其混合物之 惰性溶劑中進行。反應可較佳在諸如二甲基胺基d比咬 (DMAP)、二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺等鹼存在下進行 以中和所產生之任何酸。反應可在約〇。〇至約22。〇(室溫） 之溫度下進行。 藉由本文中所述之方法製備之一些特定具體實例包 括：
49 0200922623
MeO
\ OMc
50 200922623
51 200922623
r \ 〇
O
0
9 52 200922623
53 200922623
54 200922623
其中
(η)為約l〇至約23〇〇之整數 Ab為抗體。 D2為含胺部分 且 對本發明之目的而言， 如單株抗體、單鏈抗體及其 G.治療方法 應瞭解「S-Ab」 活性片段。 表示抗體 諸 本發明之另-態樣提供治療哺乳動物之各種醫取 之方法。該等方法包括向泰 ▲ 予病狀 1之本文中所述之化人鉍 ., 卞有效 口物。聚合物結合物複合物尤其適用 於在哺乳動物中治療與用 邛體化〇物所治療者相似之疾病 55 200922623 (例如酶替代療法，贅瘤性疾病）、降低腫瘤負荷、預防 贅瘤轉移及預防腫瘤/贅瘤性生長之復發。 所投予之聚合物結合物之量視包括於其中之母體分子 的董而疋。通常，用於治療方法中之聚合物結合物之量為 在哺乳動物中有效達成所要治療結果之量。自然地，各種 聚合物結合物複合物之劑量將要視母體化合物、聚合物之 分子量1體内水解速率等而猶微變化。熟習此項㈣者 將基於臨床經驗及治療適應症確定所選聚合物運輸結合物 ==量。實際劑量對熟習此項技術者顯而易見而無需 不當貫驗。 本發明之化合物可自括尤 ^ m j匕括在一或多種用於向哺乳動物投 予之適合醫藥組合物中。醫筚 请樂組合物可呈溶液、懸浮液、 •疋知彳、勝囊或其類似物 心式其係根據此項技術中熟知 之方法來製備。亦預期該等 非經腸途徑進行，盆視孰技予可藉由口服及/或 〃、…、1此項技術者之需要而定。組合 此項浮液可例如用作運载媒劑以用於藉由任何 内Ϊ;、Γ之方法（例如藉由靜脈内、肌肉内、腹膜 亦可蕤由私、·e 6 主射或滲入組合物。該投予 徑進杆。 工腔以及错由吸入及/或鼻内途 丁 一而，在本發明之較佳雄馗& # 5 非經腸投予至需要…- 中，將聚合物結合物 丁主而要其之哺乳動物。 貧施例 以下實施例用以提供本發 任何方彳JTP M , $月之進—步理解，但不欲以 U方式限制本發明之範嘻。 實把例中所述之粗體數字對 56 200922623
應於圖1及2中所示者。在實施例通篇使用、縮寫，諸如DCM (二氯甲烷）、DIEA(二異丙基乙胺）、DMAp(4_二甲基 胺基吡啶）、DMF(N，Ni_二甲基甲醯胺）、Dsc (二琥= 醯亞胺基碳酸醋）、EDC (卜斤二甲基胺基丙基）·3_乙基碳 化二亞胺）、ΙΡΑ(異丙醇）、_(_基琥珀醯亞胺）、 peg(聚乙二醇）、SCA_SH(單鏈抗體）及τεα(三乙胺）。 概要 所有反應均在乾燥氮氣氛下進行。使用商業試劑及無 水溶劑而無需另外純化。可使用所指示氖化溶劑在 Mercury 300 MHz NMR光譜儀上記錄nmr光譜。化學位移 (δ)係以四曱基矽烷（TMS)之低磁場百萬分率（卯爪） 來報導且偶合常數值）以赫茲（Hz)為單位給出。 實施例1. 4-羥基肉桂酸甲酯（化合物2a) 在55°C下’將4_羥基肉桂酸（化合物la，20.0 g，0.12 mol )及5滴濃硫酸於500 mL試劑級曱醇中之溶液攪拌4 天，同時藉由TLC監測。隨後在旋轉蒸發器上自反應混合 物移除洛劑且自200 mL乙醇與200 mL水之混合物將固體 殘餘物再結晶，以得到13.3 g產率61%之產物：nc nmr (75.4 MHz, CDC13) δ 168.18, 157.88, 144.85, 129.95, 126.91，1 15.86, 1 14.87, 5 1.81。 實施例2. mPEGSK甲苯磺酸酯（化合物4) 在室溫下，經5小時之時期，將曱苯磺醯基氯（215 g， 113«1111〇1)於50„^1)(：：]^中之溶液添加至1111^(}5、〇11(化 合物 3, 113.0 g，22·6 mmol)及 DmAP( 14.1 g，116 mmol) 57 200922623 於700 mL DCM中之溶液中。隨後，用5〇〇 mL dcm稀釋 該反應混合物且用0.1N HC1洗滌兩次。將dcm層經無水 硫酸鈉脫水且過濾。在旋轉蒸發器上部分移除溶劑且藉由 添加乙醚沈澱粗產物，藉由真空過濾收集且用乙醚洗滌。 自12❶/〇 DMF/IPA (v/v)再結晶該粗產物以得到1〇5 〇 ^產 率 90%之產物：％ NMR (75 4 MHz, cDcy δ ⑷我 132.5G，129.31，127.42, 71.49-68.22 (PEG)，58.36, 21.32。 實施例3. mPEGSK肉桂酸甲酯（化合物5) 將mPEG κ甲苯磺酸酯（化合物4,4〇 〇吕，7 %瓜出⑴）、 4-羥基肉桂酸甲酯（化合物3，13〇 g，73〇 m〇1)及無水碳 酸鉀（10.1 g，73.4 mmol)於400 mL試劑級丙酮中之混合 物回流隔夜，接著在旋轉蒸發器上自反應混合物移除溶 劑。將固體殘餘物溶於DCM中且用0.2N HC1洗滌兩次。 將DCM層經無水硫酸鈉脫水且過濾。在旋轉蒸發器上部分 移除溶劑且藉由添加乙醚沈澱粗產物，藉由真空過濾收集 且用乙醚洗滌。自12% DMF/IPA ( v/v )再結晶該粗產物以 得到 38.2 g 產率 95%之產物：13c NMR (75.4 MHz, CDC13) δ 167.18, 160.16, 144.04, 129.28, 126.79, 1 14.92, 1 14.58, 71.63-67.25 (PEG), 58.74,51.30。 實施例4. mPEG5K肉桂酸（化合物6a)
向mPEG5K肉桂酸甲酯（化合物5a, 37·6 g, 7.26 mmol) 於300 mL水中之溶液中添加氫氧化鈉（0.58 g，14.5 mmol) 於80 mL水中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌隔夜，接 著用HC1酸化反應混合物且用dcm萃取。將合併之DCM 58 200922623 層經無水硫酸鈉脫水且過濾。隨後在旋轉蒸發器上部分移 除溶劑，且用乙醚沈澱產物，且收集且用乙醚洗條以得到 36_4 g 產率 97%之產物：13c NMR (75.4 MHz, CDC13) δ 168.22, 160.08，144.42，129.25, 126.75，115.11，Π4.50 71.54-67.16 (PEG)，58.65。 實施例5. mPEG5K肉桂酸NHS酯（化合物7a ) 在冰浴中’將mPEG5K肉桂酸（化合物6，8.9 g，1.72 mmol)、NHS( 0.80 g，6.9 mmol)、DIEA( 1.3 g，10.3 mm〇i) 及 DMAP ( 50 mg ’ 0.4 mmol )於 75 ml 無水 DCM 中之溶液 冷卻至 0〇C ’ 接著添加 EDC HC1 ( 1·66 g，8_6 mmol)。使 該混合物升溫至室溫隔夜。在旋轉蒸發器上部分移除溶劑 且藉由添加乙醚沈澱產物，藉由真空過濾收集且用乙醚洗 滌。自12% DMF/IPA ( v/v)再結晶該粗產物以得到8 6 g 產率96。/。之產物。在25〇c下與苄胺之結合百分比：τ = 〇， 93% ; T = 4 週，94% : 13CNMR (75.4 MHz，CDC13) δ 169.06, 161.90, 161.27, 149.31, 130.20, 126.01, 1 14.84, 108.38, 71.67-67.38 (PEG), 58.81, 25.47 ° 貧施例6.化合物7b 按照與實施例1及3中所述相似之反應順序，自4_羥 其 q 土 ·，5-二曱氧基肉桂酸（化合物lb)開始來製備化合物7b。 實施例7·舆（L)-天門冬醯胺酶之結合（化合物8a) 在平緩授拌下’將PEG連接基（化合物7a，0.084 mmol) 添加至天然（L)_天門冬醯胺酶（0.00027 mmol)於3 mL磷 紅鈉緩衝液（〇.i M，pH 7 8)中之溶液中。在3(rc下將溶 59 200922623 液授掉30分鐘。使用GPC管柱（z〇rbax GF-450 )來監測 PEG結合。反應結束時（如藉由天然酶之不存在所證明）， 用12 mL調配物緩衝液（〇.〇5 M磷酸鈉、〇.85%氣化鈉，pH 7·3)稀釋混合物且用Centriprep濃縮器（Amic〇n)透濾 (dialfihration)以移除未反應之pEG。按需要在4。〇下繼 續透濾' ’直至藉由將等量之濾液與〇 1% pma(於〇1 μ HC1 中之聚甲基丙烯酸）混合不再偵測到自由pEG。 實施例8.化合物13
藉由使用與實施例1及3中所述相似之反應順序， 4- 羥基-3,基肉桂酸（藉由使用Synth c〇mm. (2〇〇4) w (18) 33 17-3324中所述之程序製備，其内容以引用之方式併 入本文）製備化合物5c，且使用硫代亞硫酸鈉還原以獲得 化合物9。在於DCM中之EDC& DMAp存在下，將=與 5- 馬來醯亞胺基戊酸（化合物1〇)結合以得到化合物^。 使用NaOH水溶液水解化合物u之甲酯且在EDc及 存在下將所得羧酸與NHS偶合以得到化合物12。化合物 與天門冬醯胺酶結合，接著與抗體（SCA_SH)在緩衝水溶 液中結合以得到化合物13。 實施例9·聚合物傳遞系统之穩定性 本文中所述之聚合物傳遞系統包括諸如蛋白質之所關 注化合物。因此，在與所關注化合物結合之前聚合物系 統之穩定性至關重要。聚合物系統之穩定性可由與化合物 之結合百分比（％)來展示。 ' ° 在4°C或25°C下储存聚合物系統之活化形式，^卩μ 200922623 NHS之化合物7a。儲存〇、卜2、3及4週之時期後，量測 化合物7a與含有反應性胺基（亦即，节胺）之化合物之反 應性。將化合物7a溶於DCM或氯仿中，接著在室溫下與 节胺反應30分鐘。用酸滴定反應溶液以測定剩餘节胺之 里’且從而計算所結合化合物7a之量。結合百分比（0/〇 ) 展示於表1中。 表1.結合百分比 時間 4¾下之結合言 2S°C下之結合百分比 93 0 93 ~~~ 1週 92 ~ 94 2週 94 ~~~ 95 3週 94 ~~~~ 94 4週 94 — ---- 94 結果展不幾乎相同量之化合物7a在4它或在25^下儲 存4週後與含胺化合物結合。資料表明本文中所述之聚合 物系統之活化形式在兩個溫度下均為穩定的。聚合物系統 之該性質允許大規模生產及長期儲存。 【圖式簡單說明】 圖1示意性地說明實施例1 _7中所述之合成方法。 圖2示意性地說明實施例8中所述之合成方法。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 200922623 十、申請專利範困： i.—種式（I)化合物： i.
    A為封端基團或
    c- h' % 、Χ，ι Ri為實質上非抗原水溶性聚合物； X!及X、獨立地為〇、S、SO、S〇2、Nr6或一鍵； Ar及Ar1獨立地為芳基或雜芳基部分； Y]及Υ’ι獨立地為〇、S或NR6 ; L!及ΙΛ為經獨立選擇之雙官能連接基； Di及D、獨立地選自由氫、〇H、脫離基 向基團、診斷劑及生物活性部分組成之群； (P)及（P’）獨立地為0或正整數； 為 〇::;:(qi)、(q2)、(q’2)、(q3)、(qh^ 官能基、乾 立地 ⑷及卜’）獨立地為0或正整數； R2、R 2、R3、R’3及r6獨立地選自 由以下基團組成之 62 200922623 群：氫、胺基、經取代胺基、疊氮基、缓基、氰基、鹵基、 羥基、硝基、矽烷基醚、磺醯基、酼基、c 1 -6烷基巯基、芳 基毓基、經取代芳基酼基、經取代C1 ·6烷基硫基、C i_6烷基、 C2_6烯基、C2-6炔基、C3-19支鏈烷基、C3.8環烷基、Cl.6經 取代烷基、C2_6經取代烯基、C2·6經取代炔基、C3_8經取代 環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、Ci.6 雜烷基、經取代C〗-6雜烷基、C!_6烷氧基、芳氧基、Cl_6雜 垸氧基、雜芳基氧基、C2_6烧醯基、芳基幾基、c2_6烧氧基 羰基、芳氧基羰基、C2-6烷醯基氧基、芳基羰基氧基、c2 6 經取代烧醯基、經取代芳基羰基、C2_6經取代烧醯基氧基、 經取代芳氧基羰基、C2.6經取代烷醯基氧基、經取代芳基数 基氧基；且 R4、R’4、R5、R'5、Qw及q’h獨立地選自與定義 者相同的基團或 Y2 其中 R7及h獨立地選自與定義者相同的基團 γ2 為 〇、S 或 NR6 ; L3為雙官能連接基；（r)為0或i ; (U)為0或正整數；且 63 200922623 脫離基、官能基、靶向基團及生物 〇3選自由氫、OH、 活性部分組成之群； 其限制條件為當（U)為0時，⑴不為〇。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中當（P)為0時 χι及X 1獨立地為0、s、S0或s〇2。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中（qi) + (q2) 〇 且 R4、R，4、R5、R，5、Q14 及 4 (Q3) + (q4)之總和不為 中之至少一個為
    ’其中D3選自由脫離基、官能基、靶 向基團、診斷劑及生物活性部分組成之群。 4.如申明專利範圍第1項之化合物，其中該脫離基選自 由以下基團組成之群：鹵素、活化碳酸酯、羰基咪唑、環 狀醯亞胺硫酮、異氰酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺基、對硝基 笨氧基、N-經基鄰苯二曱醯亞胺、基苯并三唑基、咪 °坐、曱苯續酸酿、甲磺酸酯、三氟乙磺酸酯、硝基苯磺酸 酿、CVC6烧氧基、Cl_c6烷醯基氧基、芳基羰基氧基、鄰 硝基苯氧基、N-羥基苯并三唑基、咪唑、五氟苯氧基、i，3,5_ 三氯笨氧基及1,3，5-三氟苯氧基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該官能基選自 由馬來醯亞胺基、乙烯基、砜之殘基、胺基、羧基、巯基、 醯肼及肼基曱酸酯組成之群。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中D!、D、及D3 64 200922623 獨立地選自由OH、甲氧基、第三丁氧基、N-羥基琥珀醯亞 胺基及馬來醯亞胺基組成之群。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該生物活性部 分選自由含胺部分、含羥基部分及含硫醇部分組成之群。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該生物活性部 分選自由醫藥活性化合物、酶、蛋白質、寡核苷酸、抗體、 單株抗體、單鏈抗體及肽組成之群。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L!、！^及L3 f 1 獨立地選自由以下各物組成之群： -[C(=0)]v(CR22R23)t[C(=0)]v，-， [C(=0)]v(CR22R23)rO[C(0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)t-NR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t[C(=0)]v’_， -[C(=0)]v0(CR22R23)t0[C(=0)]v -, -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t[C(=0)]v，-, _[C(K))]vNR21(CR22R23)t0[C(=0)]v，-， 、 -[C(=0)]vNR2i(CR22R23)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-, -[C(=〇)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，_, -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，[C(=〇)]v，-, -[C(=0)]v0(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t0-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR2i(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t，[C(=0)]v，-, 65 200922623 -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，_, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，_, -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)tNR26[C(=0)]v>-, [C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R290)t[C(=0)]v，_, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，[C(=0)]v-， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]vNR21(CR22R23CR28R29〇)t(CR24R25)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，0[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)t，[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)t，NR26[C(=0)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)t，0[C(=0)]v，-, -[C(=0)] vO(CR22R23KCR24R25CR28R29〇)t，[C(=〇)]v，-， -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)t，NR26[C(=0)]v，-, -[C(=0)]vNR2i(CR22R23CR28R29〇)t(CR24R25)t,〇[C(=0)]v -, -[C(-O)]vNR2i(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)t,[C(=〇)]v -, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R29〇)t，NR26[C(=0)]v，-，
    -[C(=0)]v0(CR22R23)t (CR24R25),NR26[C(=0)]v-
    -[C(=0)]v0(CR22R23)t (CR24R25)t，0[C(=0)]v- 66 200922623
    -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t-^j>-(CR24R25)t'NR26[C(=0)]v，-^
    -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t (CR24R25)t,0[C(=0)]v- 其中： R21_29獨立地選自由以下基團組成之群：氳、烷基、 C3 — 12支鏈烷基、C3_8環烷基、C"經取代烷基、C3_8經取代 ( 環烷基、芳基、經取代芳基、芳烷基、Cw雜烷基、經取代 Cu雜烷基、Cw烷氧基、苯氧基及Cu雜烷氧基； (t)及（r)獨立地為0或正整數；且 (v)及（ν')獨立地為0或1。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Li、L、及 L3獨立地選自由以下各物組成之群： -[C(=0)]rlNH(CH2)2CH=N-NHC(=0)-(CH2)2-， -[C(=0)]rlNH(CH2)2(CH2CH20)2(CH2)2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)(CH2CH20)2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)slNH(CH2CH2)sr[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)slS(CH2CH2)sr[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)(CH2CH20)[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)sl0(CH2CH2)sr[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)(CH2)NH[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)2(CH2)[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)sl(CH2)sr[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNHCH2CH2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rlNH(CH2CH2)20[C(=0)]rr-5 -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)[C(=0)]rr-, 67 200922623 -[C(=0)]rlNH(CH2CH20)2[C(=0)]rl，_, -[C(=0)]rlNH(CH2)3[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2CH20)2(CH2)[C(=0)]rl，_, -[C(=0)]rl0(CH2)2NH(CH2)2[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl〇(CH2CH20)2NH[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rl0(CH2)20(CH2)2[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2)2S(CH2)2[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2CH2)NH[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2CH2)0[C(=0)]rr-, -[C(=0)]rl0(CH2)3NH[C(K))]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2)3〇[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rl0(CH2)3[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rlCH2NHCH2[C(=0)]rl，_, -[C(=0)]rCH20CH2[C(=0)]rl -, -[C(=0)]rlCH2SCH2[C(=0)]rl，-, -[C(=0)]rlS(CH2)3[C(=0)]rl，-, -[C(-0)]ri(CH2)3[C(=0)]rr-, —[c(=o)]moch2 CH2NH[C(=0)]r1_- ， —[C(=0)]r10CH2 普 CH20[C(=0)]「v— —[c(=o)]M nhch2—<〇>-οη2νη[ο(=ο)]μ.-及 —[C(=0)]r1NHCH2 CH20[C(=0)]rr-， 其中 〇1)及（1^)獨立地為0或1;且 (sl)及（sl')獨立地為0或正整數； 其限制條件為（rl)及（rl1)不同時為0。 68 200922623 U.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Li、L，,及 L3獨立地選自由胺基酸、胺基酸衍生物及肽組成之群。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中L3選自由以 下各物組成之群：
    13·如申請專利範圍第丨項之化合物，並 ΝΗ niT u ' A 選自由 Η、 2' 、 2 Cl_6烷氧基及Cw烷基組成之 14. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其 甲氧基。 八八為曱基或 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 立地選自由以下各物組成之群： r及Ari獨
    69 200922623
    其中 J 為 Ο、S 或 NRn ; E及Z獨立地為CR12或NR13，且 Rn、R12及R13獨立地選自與定義R2者相同的基團。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
    1 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式：
    70 200922623 18_如申請專利範圍第1項之化人 及R'5獨立地為氫或CH3。 〇物’ 19.如申請專利範圍第1項之 鏈、末端支鏈或多臂聚環氧烷。合物 2〇.如申請專利範圍第19項 選自由聚乙-贿化合物 田瓜乙一醇及聚丙二醇組成之群。 21 如申請專利範圍第19項 為式-〇-(CH2CH2〇)n•之聚乙二醇，合物： 其中（η)為約1〇至約2,3〇〇 2.如申請專利範圍第19項之 具有約2，_至約100,00❹道：=，其中 23. 如申請專利範圍第19項 ' 殘某呈古认 之化合物’其令 Κ基α有約5 〇〇〇至約6〇 〇〇〇 24 , Λ 遏爾頓之平均分 24. 如申請專利範圍第19項 α 化合物，： ^有約5,〇〇〇至約25 〇〇〇道爾 、 m *百夕τ 嗎頌或約20,000至 爾頓之平均分子量。 主 25. 如申請專利範圍第1項 物組成之群： 貞之化合物’其驾 其中R 其中 其中 其中 包含直 聚環氧烷 聚環氧烷 聚環氧烷 聚·環氧烷 量。 聚環氧烷 45,000 道 由以下各 71 200922623
    Ο
    OMe OMe 72 200922623
    73 200922623
    74 200922623
    75 200922623
    76 200922623
    其中 (η)為約10至約2300之整數； D2為含胺部分；且 77 200922623 Ab為抗體。 26.如申請專利範圍第25項之化合物，其選自由以下各 物組成之群：
    及
    27. —種製備具有芳族烯丙酸之實質上非抗原聚合物之 方法，其包含： 使式（Π)化合物： A(——R,——X,——Μ, 與式（III)化合物：
    (II) 在足以形成式（IV)化合物之條件下反應： 78 (III) (IV) 200922623 A---R]—X{
    r5 其中： A!為封端基團或ΜγΧ、-; A為封端基團或 f
    X'l— Ri為實質上非抗原水溶性聚合物； Mi為脫離基； M2 為-OH、-SH 或-NHR41 ; D4及D’4獨立地選自由以下基團組成之群：氫、oh、 OR42、s能基及脫離基、靶向基團、診斷劑及生物活性部 分； Ar及Ar’獨立地為芳基或雜芳基部分； &及X、獨立地為〇、S、s〇、s〇2、NR6或一鍵； Υι及Y’】獨立地為〇、S或NR6 ; 及LS為經獨立選擇之雙官能連接基； 79 200922623 鹵基、經基、硝基、石夕燒基醚、續醮基、疏基、C1 _6烧基魏 基、芳基基、經取代芳基酼基、經取代c 1 -6烷基硫基、 Cu烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、c3_19支鏈烷基、c3_8環烷 基、Cw經取代烷基、c2.6經取代烯基、C2 6經取代炔基、 C3_8經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜 芳基、C!·6雜烷基、經取代Ci·6雜烷基、Ci-6烷氧基、芳氧 基、Cu雜烧氧基、雜芳基氧基、c2-6烷醯基、芳基羰基、 C2·6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2_6烷醯基氧基、芳基羰基 氧基、C2·6經取代烷醯基、經取代芳基羰基、C2 6經取代烷 醯基氧基、經取代芳氧基羰基、C2_6經取代烷醯基氧基、經 取代芳基羰基氧基； R42為CK6烷基； (P)及（P’）獨立地為〇或正整數； (qi)、（q’l)、（q2)、（qi2)、（q3)、 為0或1 ; (¾3)、（q，3)、（q4)及（q’4)獨立地 (s)及（s’）獨立地為0或正整數； R4、R’4、R5、R，5、Qi 4 及 Q、 R’5、Ql-4 及 者相同的基團或 Q’"獨立地選自與定義r2
    80 200922623 R7及Rs獨立地選自與定義R2者相同的基團； Y2 為 〇、S 或 NR6 ; L為雙官能連接基； (r)為0或1 ; (u)為0或正整數；且 / 、選自由以下基團組成之群：氫、〇H、〇R42、官能基 及脫離基、革巴向基團、診斷劑及生物活性部分；且 其限制條件為當（U)為0時，⑴不為〇。 I 一认―種申請專利範圍第”員之其中μ、及h中至 生物活性❹之式⑴化合物的用途，其係用於 表備治療哺乳動物之醫藥品。 其包含申請專利 個為生物活性部 29. —種治療哺乳動物之醫藥組合物， 觀圍第1項之其中D丨、D、及〇3中至少一 分之式（I )化合物。
    圈式： 如次頁
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