ES2340374T3 - Compuesto de oligopeptido policarboxilico polimerico hidrofilico y medicinas, composicion medica que comprende el compuesto mencionado y el uso del compuesto mencionado en medicinas. - Google Patents
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Abstract
Un conjugado de oligopéptido policarboxílico polimérico hidrofílico y molécula de fármaco de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** donde: P es un polímero hidrosoluble en agua seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol de polivinilo, poliacrilmorfolina y copolímeros de los mismos; m es un número entero de 2-12; j es un número entero de 1-6; Ri es un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, C1-12 alquilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroalquileno y alquilo sustituido; X es un grupo de la conexión seleccionado de (CH2)i, (CH2)i OCO, (CH2)i NHCO y (CH2)iCO, donde i es un número entero de 0-10; Z es un grupo de conexión seleccionado de O y NH; y TA es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cinobufagina, ácido glicirretínico, paclitaxel, camptotecina, hidroxilcamptotecina y etoposida.
Description
Compuesto de oligopéptido policarboxílico
polimérico hidrofílico y medicinas, composición médica que comprende
el compuesto mencionado y el uso del compuesto mencionado en
medicinas.
\global\parskip0.950000\baselineskip
La presente invención se refiere a un nuevo
conjugado de oligopéptido policarboxílico hidrofílico y molécula de
fármaco, comprendiendo una composición farmacéutica el conjugado y
el uso farmacéutico del conjugado.
Entre los ingredientes activos de medicina
natural, proteínas, polipéptidos, esferoides terpenoides,
alcaloides, flavonoides, antraquinonas, y fenoles fenilpropanoides,
todos muestran diferentes propiedades eficaces en el término de
actividad biológica, y por lo tanto han sido ampliamente utilizados
en medicina. Su glucósido, nucleósido y derivados de polipéptido
también han mostrado aplicaciones considerables. Como componentes
naturales activos, tienen las ventajas de una tasa de biodegradación
rápida, pequeña o sin residuo, toxicidad baja, y pocos o ningún
efecto secundario. No obstante, todavía presentan algunas
desventajas, tales como la baja biodisponibilidad, vida media
fisiológica corta, solubilidad pobre, inmunogenicidad.
Para resolver los problemas, derivados de PEG
han sido utilizados ampliamente para conjugar con proteínas,
péptidos u otros agentes terapéuticos con el fin de prolongar su
vida media fisiológica y para reducir su inmunogenicidad y
toxicidad. Clínicamente, PEG y sus derivados han sido ampliamente
utilizados como portadores para la fabricación de preparados de
fármacos comerciales. Y el intento de conjugación de PEG a molécula
de fármaco tiene un progreso impresionante en los últimos 10 años y
ha sido aplicado para muchos medicamentos aprobados oficialmente.
Por ejemplo, PEG-intron®, un conjugado de PEG y
\alpha-interferón, muestra una vida media de
circulación más larga y mejor efecto terapéutico en comparación con
la forma nativa de \alpha-interferón. Se ha
demostrado que el conjugado de PEG y paclitaxel reduce
correspondientemente la toxicidad y prolonga la bioactividad. Los
procesos del metabolismo de estos conjugados son bien conocidos,
mostrando que PEG es un modificador seguro de fármaco.
Al conjugar PEG a fármacos, se usa
frecuentemente un proceso llamado PEGilación, en el que uno o dos de
los grupos terminales de PEG son activados químicamente para tener
un grupo funcional apropiado que es reactivo a por lo menos un grupo
funcional del fármaco para formar un enlace estable. Este enlace
estable puede ser eliminado por degradación bajo condiciones
apropiadas in vivo y de ese modo se libera la sustancia
activa.
Se informa que PEG puede ser utilizado para
conjugar a muchos fármacos. Los profármacos de derivados de PEG
conjugados con paclitaxel han sido descritos en las patentes US Nr.
5824701 y 5840900 y la patente CN1283643. En estas patentes, cada
uno de los dos grupos terminales de PEG es conjugado con una
molécula del paclitaxel. Para aumentar la carga de la molécula del
fármaco, la patente US nº. 6153655 expone una estructura de PEG
terminalmente ramificada, en la que dos grupos funcionales son
formados por medio de enlace de amino en los dos terminales de PEG,
no obstante, la introducción de pequeñas moléculas no biológicas
ramificadas también hace la propiedad del fármaco indefinida. La
patente US Nr. 5977163 y 6262107 y la patente china CN1164533
revelan un profármaco de paclitaxel con ácido poliglutámico como
portador, en el que paclitaxel se une de forma aleatoria a los
grupos carboxilo activos de ácido glutámico a lo largo del esqueleto
del ácido poliglutámico. La amplia polidispersidad e incertitud de
la toxicidad del ácido poliglutámico limitan la aplicación de estas
invenciones. WO01/57067 describe ligandos peptídicos que son capaces
de enlace específico en la alta afinidad del
receptor-1 de factor del crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y receptores similares de estructura. Ejemplo 8 de
esta solicitud de patente internacional describe la síntesis de un
conjugado de poliglutamato, un polipéptido con una alta afinidad a
VEGF receptor-1, y paclitaxel.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención es proporcionar un conjugado del polímero policarboxílico
oligopéptido hidrofílico y molécula de fármaco representada por la
fórmula siguiente
donde:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- P es un polímero hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol polivinilo, poliacrilmorfolina y copolímeros de los mismas;
- \quad
- m es un número entero de 2 a 12;
- \quad
- j es un número entero de 1 a 6;
- \quad
- R_{i} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, C_{1-12} alquilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroalquileno y alquilo sustituido;
- \quad
- X es un grupo de conexión seleccionado de (CH_{2})_{i}, (CH_{2})_{i}OCO, CH_{2})_{i}NHCO y (CH_{2})_{i}Co, donde i es un número entero de 0-10;
- \quad
- Z es un grupo de la conexión seleccionado de O y NH; y
- \quad
- TA es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cinobufagina, ácido glicirretínico, escopoletina, paclitaxel, camptotecina, hidroxilcamptotecina y etoposida.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende el conjugado
de arriba como sustancia activa.
Según todavía otro aspecto de la invención, se
proporciona un conjugado para el uso en tratamiento terapéutico.
El conjugado de la presente invención puede
mejorar la absorción de fármacos, prolongar la duración terapéutica,
aumentar el efecto terapéutico, reducir la dosificación y evitar
toxicidad y otros efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente es una descripción más detallada de
la presente invención refiriéndose a los siguientes dibujos, en los
que:
Fig. 1 muestra la síntesis de derivados de
oligopéptido de ácido glutámico de PEG;
Fig. 2 muestra la síntesis de conjugados de
unión de éster de derivados de oligopéptido de ácido glutámico de
PEG y fármacos; y
Fig. 3 muestra la síntesis de otra especie de
conjugados de derivados de oligopéptido de ácido glutámico de PEG y
fármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
El polímero hidrofílico usado en el conjugado de
la presente invención es polietileno glicol, polipropileno, alcohol
polivinílico, poliacrilmorfolina o copolímero de los mismos, entre
éstos, polietileno glicol y su copolímero son preferibles. El
oligopéptido acídico de aminoácido, especialmente oligopéptido de
ácido glutámico se conjuga con el polímero progenitor para modificar
el hidróxilo final libre de polímero hidrofílico de este tipo. Esta
conjugación proporciona conectar sitios entre el polímero y la
molécula del fármaco. De esta manera, amino e hidróxilo libres de
proteínas, péptidos u otros de los ingredientes activos de medicina
natural pueden ser vinculados al polímero. Especialmente para la
sustancia activa de molécula pequeña de medicina natural, una o más
moléculas del fármaco pueden ser vinculadas al oligopéptido del
polímero multicarboxilo hidrofílico para asegurar de esta manera una
concentración del fármaco apropiado y liberación sostenida.
En el conjugado, según la presente invención,
grupos policarboxílicos de oligopéptido de ácido glutámico
proporcionan muchos sitios de conjugación, y de esta manera, el
conjugado tiene una carga del fármaco más alta que el portador PEG
lineal usual. La diferencia entre oligopéptido de ácido glutámico y
ácido poliglutámico es que el oligopéptido de ácido glutámico tiene
un número definido de grupos carboxílicos activos por cadena de
oligopéptidos. Por lo tanto, al conjugarlo con una molécula de
fármaco tal como paclitaxel, será fácil de confirmar y repetir la
cantidad de la carga del fármaco. Al mismo tiempo, debido a la no
hidrofilicidad de los fármacos tal como el paclitaxel, el conjugado
de molécula de fármaco de oligopéptido de ácido hidrofílico de
polímero glutámico formará una estructura molecular de la
micela/microesfera que consiste en varias moléculas que se agregan
en solución acuosa. Esta estructura mantendrá las propiedades
favorables del polímero hidrofílico, tales como hidrofilicidad,
flexibilidad, y fagocitosis anti-macrófaga. Mientras
tanto, la estructura proporciona la liberación sostenida de la
molécula del fármaco y del tiempo de retención prolongada in
vivo para el fármaco, especialmente medicina
natural.
natural.
Una de las ventajas de la presente invención es
que, además de las características del polímero hidrofílico tales
como PEG o sus derivados, por ejemplo, solubilidad, no
inmunogenicidad y la no toxicidad, los grupos del oligopéptido
proporcionan muchos sitios de carga para las moléculas del fármaco,
para asegurar la concentración eficaz de la sangre y la liberación
gradual del fármaco.
Ahora vamos a tomar los derivados de PEG como un
ejemplo para explicar la conexión entre el polímero hidrofílico y
oligopéptidos multicarboxílicos.
La estructura de los derivados de PEG incluye la
parte de la cadena polimérica ramificada y la parte del grupo
terminal funcional, que son descritos respectivamente de la
siguiente manera. Glicoles de polietileno (PEG) son representados
por la siguiente fórmula general que veremos a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R es H o C_{1-12} alquilo;
y
n es un número entero, representando el grado de
polimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
Como un alquilo inferior, R puede ser cualquier
grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, Isobutilo, n-pentilo y
n-hexilo. Como un cicloalquilo, R es preferiblemente
un cicloalquilo conteniendo de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclohexilo. Entre estos, el
ciclohexilo es preferible. El compuesto típico es (mPEG) de metoxi
polietileno glicol. Otros análogos y derivados de polietilenglicol,
tales como polipropileno glicol, alcoholes de polivinilo, y
poliacrilmorfolinas y similares, pueden también ser usados en la
presente invención.
Con respecto a los PEG, éstos son normalmente
medidos por peso molecular. Es preferible el peso molecular de PEG
que forma las caídas conjugadas en el rango de 300 a 60000 Daltons,
que significa que n es aproximadamente 6\sim1300. Es más
preferible que n sea 28, 112 y 450, respectivamente que corresponde
a peso molecular 1325, 5000, y 20000. Debido a la no homogeneidad
potencial de los PEG de inicio que son normalmente definidos según
su peso molecular, mejor que la unidad de auto repetición n, los PEG
están normalmente caracterizados por un promedio de peso del peso
molecular, en cambio esos PEG se caracterizan por sus unidades auto
repetitivas representadas por n. Los compuestos del PEG de inicio
con pesos moleculares diferentes son fácilmente sintetizados usando
los métodos conocidos de la técnica o son comercialmente
disponibles.
Los oligopéptidos policarboxílicos son
representados por la siguiente fórmula general:
donde:
m es un número entero de 2\sim12,
representando el grado de polimerización;
j es un número entero de 1\sim6; y
R_{i} es un grupo seleccionado del grupo que
consiste en H, C_{1-12} alquilo, arilo sustituido,
aralquilo, heteroalquileno y alquilo sustituido.
Como un alquilo inferior, R_{i} puede ser
cualquier grupo alquilo inferior que tiene 1-12
átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n- propilo,
isopropilo, n-butilo, Isobutilo,
n-pentilo y n-hexilo, y posible
cicloalquilo. Como un aralquilo, R_{i} es preferiblemente bencilo
o feniletil. El arilo sustituido preferido es bencilo.
La síntesis del oligopéptido puede ser realizada
según el método de la síntesis general. Con aminoácidos de
protección, el polímero de aminoácido puede ser producido con alto
rendimiento bajo el efecto deshidratado. Por supuesto, porque el
oligopéptido de la presente invención es un homo polipéptido, no hay
ningún problema de la secuencia estructural aquí. Por lo tanto,
métodos más fáciles pueden ser usados aquí, tales como método de
anhídridos de ácido mezclados, método de éster activo y método de
n-carboxi-a-amino
ácido (NCA) etc.
Tomando como ejemplo el método anhídridos de
n-carboxi-a-aminoácido,
la síntesis se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción tiene las ventajas de velocidad de
reacción rápida y ciclo de síntesis corta. Cuando la reacción es
completa, los péptidos obtenidos con grupo amino libre pueden ser
usados directamente en la siguiente fase de síntesis de
oligopéptidos sin separación. La cadena lateral necesita
generalmente menos protección. La protección de cadena lateral es
normalmente necesaria para la cadena lateral de NCA. Para el
componente de amino, sólo las cadenas laterales de lisina y cisteína
necesitan ser protegidas.
Los compuestos de multicarboxilo y oligopéptido
son fácilmente sintetizados usando métodos conocidos en la técnica o
son comercialmente disponibles.
La fracción del ácido oligopéptido hidrofílico
glutámico de polímero de la presente invención se sintetiza a partir
de polímero hidrofílico y ácido oligopéptido glutámico por los
métodos conocidos en la técnica.
En la aplicación práctica, los grupos terminales
del polímero hidrofílico necesitan ser activados para asegurar que
es capaz de reaccionar con amino o grupos carboxilo del oligopéptido
para formar el conjugado. Respecto al uso destinado, los grupos
terminales funcionales pueden ser modificados con los métodos
siguientes:
- a.
- Aminación. El amino que es de reactividad superior toma la posición de hidróxilo después de que el polímero hidrofílico es arrimado. Es especialmente importante cuando el polímero reacciona con una molécula que comprende el grupo de ácido carboxílico para producir un conjugado.
- b.
- Carboxilación. Carboxilar el polímero hidrofílico mejora su reactividad y lo hace capaz de conjugar las moléculas que contienen amino o grupos de carboxilo.
- c.
- Otros métodos, tales como, modificaciones por cloruro de acilo, hidracina, maleimida, disulfuro de piridina etc. también pueden ser todos adoptados apropiadamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los métodos mencionados, arriba llevarán a
la formación de enlaces químicos entre los grupos funcionales de
polímero hidrofílico y oligopéptido. Así es posible hacer un buen
uso de las ventajas de los dos compuestos.
Todos los fármacos usados actualmente,
especialmente en medicina natural, comprenden grupos funcionales
tales como amino, grupos carboxilo de hidróxilo. In vivo,
estos grupos funcionales pueden conjugar con monosacárido,
polisacárido, nucleósido, polinucléosido, y fosforil, etc. para
formar una estructura farmacológicamente activa in vivo.
En consecuencia, el
polímero-multioligopéptido hidrofílico se puede
conjugar en las moléculas del fármaco de la misma manera para
reemplazar moléculas biorgánicas y superar sus defectos de vida
media fisiológica corta y duración terapéutica corta. El
oligopéptido de polímero-multicarboxi hidrofílico de
la presente invención tiene la fórmula siguiente:
donde:
- \quad
- P es un polímero hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol polivinilo, poliacrilmorfolina y sus copolímeros, polietileno y siendo preferido su copolímero; m es un número entero de 2 a 12;
- \quad
- j es un número entero de 1 a 6;
- \quad
- R_{i} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, C_{1-12} alquilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroalquileno y alquilo sustituido;
- \quad
- X es un grupo de la conexión seleccionado de (CH_{2})_{i}, (CH_{2})_{i}OCO, (CH_{2})_{i}NHCO y (CH_{2})_{i}Co, donde i es un número entero de 0-10, preferiblemente de 1 -10;
- \quad
- Z es un grupo de conexión seleccionado de O y NH; y
- \quad
- TA es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cinobufagina, ácido glicirretínico, escopoletina, paclilaxel, camptotecina, hidroxilcamptotecina y etoposida.
\vskip1.000000\baselineskip
Si el polímero hidrofílico comprende grupos de
hidróxilo libre, los grupos de hidróxilo pueden ser bloqueados por
C_{1-12} alcoxilo, cicloalkoxilo o aroxilo,
preferiblemente por metoxilo, etoxilo, iso-propoxi,
ciclopropilo, ciclo butoxil, cidohexoxil o benzoxilo.
Adicionalmente, la molécula objetivo, tal como
anticuerpo etc., puede ser vinculada al polímero hidrofílico con el
fin de entregar el conjugado de la presente invención.
El polímero hidrofílico puede ser conjugado a
molécula de fármaco a través de la reacción de esterificación. Este
proceso puede ser simplemente representado de la siguiente
manera:
El grupo éster puede ser eliminado de
biodegradación in vivo para liberar la sustancia activa.
El conjugado de la presente invención puede ser
administrado en forma de compuestos puros o composiciones aceptables
farmacéuticamente a través de cualquier vía de administración
aceptable o estando incluido en el reactivo que tiene el uso
similar. Así, el conjugado puede ser administrado por vía oral,
nasal, parenteral, tópica, transdérmica o rectal en la dosificación
en polvo sólido, semisólido, liofilizado o líquido, tales como
comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blanda y
dura, polvos, soluciones, suspensiones y aerosoles. Las formas de
dosificación unitaria adecuadas para una dosificación precisa y
administración fácil son preferibles. La composición incluye soporte
farmacéutico convencional o excipiente y el conjugado como sustancia
activa (una o más). La composición también puede incluir otros
agentes médicos, portador y adyuvante.
Generalmente, dependiendo de la vía de
administración deseada, la composición aceptable farmacéuticamente
incluye aproximadamente 1-99% de peso del conjugado
de la presente invención, y 99-1% de peso del
excipiente farmacéuticamente adecuado. Preferiblemente, la
composición incluye 5-75% de peso del conjugado y lo
demás es excipiente farmacéuticamente adecuado.
La composición que puede ser administrada en
forma de líquido, tal como solución y suspensión, puede ser
preparada siendo disuelta o dispersando el conjugado de la presente
invención (aproximadamente 0.5-20%) y el adyuvante
farmacéutico opcional en el portador. Ejemplos del portador para la
formación de solución o suspensión incluyen agua, solución salina,
glucosa acuosa, glicerol, etanol.
Si es necesario, la composición de la presente
invención puede incluir algún otro aditivo, tales como agente
humectante, emulsionante, tampón pH y antioxidante etc., por ejemplo
ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina,
butilhidroxitolueno.
Los métodos de la preparación práctica de las
formas de este tipo de dosificación son conocidas u obvias para el
técnico en la técnica, por ejemplo haciendo referencia a Ramington's
Pharmaceutical Science, 18th edition, (Mack Publishing Company,
Easton, Pennsylvania). En cualquier caso, según las técnicas de la
presente invención, la composición usada incluye una cantidad eficaz
del conjugado según la presente invención para tratar enfermedades
correspondientes.
El conjugado de la presente invención y su
método de preparación serán adicionalmente descritos haciendo
referencia a los siguientes ejemplos.
La fig. 1 muestra el método de síntesis en el
que se disolvieron 10 g de metoxipolietileno glicol (peso molecular
es 5000) y 2 g de N, N'-disuccinimidil carbonato en
100 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de piridina seca también fue
añadida. La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a
temperatura ambiente bajo la protección de nitrógeno. Los excesos de
solventes fueron eliminados por evaporación giratoria y el residuo
fue secado al vacío. El sólido obtenido fue añadido en 20 ml de
diclorometano seco y la mezcla fue filtrada para eliminar lo no
disuelto. La capa orgánica fue lavada una vez con solución tamponada
de acetato sódico (0,1 m, pH 5.5), secada con sulfato de sodio
anhidro y fue concentrada. El producto fue transferido con éter,
filtrado y secado al vacío. Rendimiento: 9,0 g (90%). RMN (DMSO):
3,5 (br m, HS de PEG), 3,24(3H, s), 4,45(2H, t),
2,82(4H, s).
0.6 g de dipéptido de ácido glutámico
(Glu-Glu) fue disuelto en 50 ml solución de tampón
de fosfato (0.1 m, pH 7.4), y 4 g de carbonato metoxipolietileno
succinimidil glicol (peso molecular 5000, preparado en el paso
anterior) también fue agregado. La solución fue agitada durante 6
horas a temperatura ambiente y extraída 3 veces con diclorometano.
La fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro. El
solvente fue eliminado por evaporación giratoria bajo presión
reducida. El residuo fue añadido en 100 ml alcohol isopropílico y
filtrado. El producto se secó al vacío y purificó por cromatografía
de intercambio iónico. Rendimiento: 3,6 g (90%). RMN (DMSO): 3,5 (br
m, HS en PEG), 3,24(3H, s), 4,41 (2H, t), 2,32 (4H, t).
La Fig. 1 muestra el método de la síntesis en la
que fueron disueltos 30 g de polietileno glicol (peso molecular
35,000) y 2 g de N, carbonato N'-disucinimidil en
200 ml de acetonitrilo y también fue añadida 0,5 ml piridina seca.
La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche a
temperatura ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El exceso
de solvente fue eliminado por evaporación giratoria y el residuo fue
secado al vacío. El sólido obtenido fue añadido a 50 ml de
diclorometano seco y la mezcla fue filtrada para eliminar lo no
disuelto. El estrato orgánico fue lavado una vez con tampón de
acetato sódico (0,1 m, pH 5.5), secado con sulfato de sodio anhidro
y fue concentrado. El producto fue transferido por éter, filtrado, y
secado al vacío. Rendimiento: 27,2 g (90%). RMN (DMSO): 3,5 (br m,
HS de PEG,), 4,45 (4H, t), 2.82 (8H, s).
0,1 g de dipéptido del ácido glutámico
(Glu-Glu) fue disuelto en 20 ml de dimetilformamida
y 10 g de glicol de polietileno disucinimidil carbonato preparado
más arriba (peso molecular 35000) fueron añadidos a la solución. La
mezcla reactiva fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente.
Precipitado sólido fue filtrado. La solución del residuo fue
precipitada con 100 ml alcohol isopropílico, filtrada, y secada al
vacío. El producto fue purificado con cromatografía de intercambio
iónico. Rendimiento: 4,2 g (40%). RMN (DMSO): 3,5 (br m, HS de PEG),
4,41 (4H, t), 2,37(4H, s), 2,32 (4H, t).
La Fig. 2 muestra el método de síntesis en el
cual 1,25 g de dipéptido metoxipolietileno de ácido glicol
diglutámico preparado en el ejemplo 1, 0,7 g de paclitaxel y 0,1 g
de 4 piridina de dimetilamino (DMAP) fueron disueltos en 15 ml de
diclorometano seco, y 0,2 g de (DCC) de diciclohexilcarbodiimida
también fue añadido. La mezcla reactiva fue agitada durante toda la
noche a temperatura ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El
exceso de solvente fue eliminado por evaporación giratoria y el
residuo fue disuelto en 8 ml de 1,4-dioxano. La
mezcla fue filtrada para eliminar el precipitado y la solución fue
concentrada. 30 ml de alcohol isopropílico fueron añadidos al
residuo, filtrado, y secado al vacío. Rendimiento: 1,6 g (80%).
M.p.: 59-62ºC.
4,0 g dipéptido polietileno de ácido glicol
diglutámico preparado en el Ejemplo 2, 0,4 g de paclitaxel y 0.08 g
de 4-dimetiloamino de piridina (DMAP) fueron
disueltos en 20 ml de diclorometano seco. Después fueron añadidos
también 0,15 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC). La mezcla reactiva
fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente bajo la
protección de gas nitrógeno y el exceso de solvente fue eliminado
por evaporación giratoria. El residuo fue disuelto en 10 ml de
1,4-dioxano, filtrado para eliminar precipitado y el
líquido madre fue concentrado. El residuo fue añadido a 50 ml de
alcohol isopropílico y filtrado. El producto fue secado al vacío.
Rendimiento: 3,7 g (85%). M.p.: 61-64ºC.
La Fig. 3 muestra la síntesis de esto. 0.7 g de
camptotecina y 0.5 g de N-tert-
butioxilcarboxilglicina (BOC-gly) fueron disueltos
en 10 ml de diclorometano seco. 0.62 g de (DCC) de
diciclohexilcarbodiimida y 0.36 g de 4-dimetilamino
piridina (DMAP) también fueron añadidos. La mezcla reactiva fue
agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido
formado durante la reacción fue filtrado fuera y el líquido madre
fue concentrado bajo presión reducida. La mezcla fue añadida a 50 ml
éter y filtrada fuera. El precipitado fue recogido y secado al
vacío.
0,5 g de camptotecina
N-tert-butioxilcarboxilglicina éster
(obtenida en fase del formador) fue disuelta en 10 ml cloroformo.
Luego, fueron añadidos 10 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla
reactiva fue agitada durante 5 horas a temperatura ambiente y
concentradas bajo presión reducida y luego fueron añadidos 50 ml de
éter dietílico. El precipitado fue recogido por filtración y secado
al vacío.
2,5 g de dipéptido metoxilpolietileno glicol de
ácido glutámico preparado en el Ejemplo 1, 0,6 g de camptotecina
sustituida (preparado en el paso anterior) y 0,2 g de
4-dimexilamino piridina (DMAP) fueron disueltos en
30 ml de diclorometano seco. 0,4 g de diciclocarbodiimida (DCC) fue
añadido después. La mezcla reactiva fue agitada durante toda la
noche a temperatura ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El
exceso de solvente fue eliminado por evaporación giratoria, y el
residuo fue disuelto en 15 ml de 1,4-dioxano. La
precipitación fue filtrada y el líquido madre fue concentrado. El
residuo fue añadido a 50 ml alcohol isopropílico y filtrado. El
sólido obtenido fue secado al vacío. El producto puede ser
purificado por cromatografía de intercambio iónico. Rendimiento: 2,5
g (80%). M.p: 60-63ºC.
La Fig. 2 muestra la síntesis en la que 1 g de
dipéptido metoxilpolietileno de ácido glicol glutámico, preparado en
el ejemplo 1, fue disuelto en 10 ml de diclorometano. 60 mg de
cinobufagina, 32 mg de piridina de 4-dimetiloamino
(DMAP) y 40 mg de (DCC) de diciclohexilcarbodiimida fueron añadidos
luego. La mezcla reactiva fue agitada durante toda la noche a
temperatura ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El exceso
de solvente fue eliminado por evaporación giratoria. El residuo fue
disuelto en 20 ml de 1,4-dioxano, filtrado y el
líquido madre fue concentrado. El residuo fue añadido a 100 ml
alcohol isopropílico y filtrado. El producto del sólido obtenido fue
secado al vacío. Rendimiento: 0,8 g (60%). M.p: 58 ''<80ºC.
La Fig. 3 muestra la síntesis de esto. 1 g de
dipéptido metoxilpolietileno de ácido glicol glutámico preparado en
el Ejemplo 1 fue disuelto en 10 ml de diclorometano. 0,2 ml cloruro
de tionil fueron añadidos gota a gota. La mezcla reactiva fue
agitada durante 2 horas. Solvente e impurezas con punto de
ebullición bajo fueron eliminadas por destilación bajo presión
reducida. Una solución de 70 mg de ácido glicirretínico fue añadida
en 10 ml diclorometano y disuelta por agitación. 60 mg de piridina
de 4-dimetiloamino (DMAP) fueron añadidos luego. La
solución de la reacción fue agitada durante 12 horas a temperatura
ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El solvente fue
concentrado al vacío. El residuo fue añadido en 20 ml de alcohol
isopropílico y filtrado. El precipitado fue recogido, lavado con
éter dietílico, secado por succión, y después secado al vacío. El
producto puede ser purificado por cromatografía de intercambio
iónico. Rendimiento: 0,8 g (60%). M.p: 60 ''<62ºC.
La Fig. 2 muestra la síntesis en la que 5 g de
dipéptido metoxilpolietileno de ácido glicol glutámico preparado en
el ejemplo 1 fueron disueltos en 50 ml de diclorometano. 0,70 g de
escopoletina, 0,1 g de 4-dimetiloamino piridina
(DMAP), y 0,82 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) fueron añadidos
luego. La mezcla reactiva fue agitada durante 12 horas a temperatura
ambiente bajo la protección de gas nitrógeno. El solvente fue
concentrado al vacío. El residuo fue añadido a 20 ml de
1,4-dioxano, y filtrado. El precipitado fue
recogido, lavado con éter y secado por succión. El líquido madre fue
evaporado a presión reducida. 100 ml alcohol isopropílico fueron
añadidos al residuo. El precipitado fue recogido, lavado con éter
dietílico y secado al vacío. Los precipitados fueron combinados y
secados al vacío. Rendimiento: 4 g (80%). M.p: 58 ''<61ºC.
Este ejemplo es para explicar el proceso de
preparación de una composición típica parenteral. La composición
comprende el conjugado de la presente invención.
El conjugado preparado en el Ejemplo 3 fue
disuelto en 0,9% solución salina para obtener 100 ml de solución
para inyección intravenosa, que fue filtrada a través de 0,2 \mum
de membrana y esterilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\bullet US 5840900 A [0005]
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\bullet US 5977163 A [0005]
\bullet US 6262107 A [0005]
\bullet CN 1164533 [0005]
\bullet WO 0157067 A [0005]
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet Ramington's Pharmaceutical Sciences
Mack Publishing Company 1990. [0036]
Claims (11)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Un conjugado de oligopéptido policarboxílico polimérico hidrofílico y molécula de fármaco de la siguiente fórmula:7 donde:- \quad
- P es un polímero hidrosoluble en agua seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol de polivinilo, poliacrilmorfolina y copolímeros de los mismos;
- \quad
- m es un número entero de 2-12;
- \quad
- j es un número entero de 1-6;
- \quad
- R_{i} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, C_{1-12} alquilo, arilo sustituido, aralquilo, heteroalquileno y alquilo sustituido;
- \quad
- X es un grupo de la conexión seleccionado de (CH_{2})_{i}, (CH_{2})_{i} OCO, (CH_{2})_{i} NHCO y (CH_{2})_{i}CO, donde i es un número entero de 0-10;
- \quad
- Z es un grupo de conexión seleccionado de O y NH; y
- \quad
- TA es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en cinobufagina, ácido glicirretínico, paclitaxel, camptotecina, hidroxilcamptotecina y etoposida.
- 2. Conjugado según la reivindicación 1 donde el polímero hidrosoluble es polietileno glicol.
- 3. Conjugado según la reivindicación 2 donde el peso molecular de polietileno glicol es 300-60,000.
- 4. Conjugado según la reivindicación 1 donde el polímero hidrosoluble es seleccionado del grupo que consiste en polietileno glicol, polipropileno glicol, alcohol polivinilo y copolímero del mismo el hidróxilo libre en polímero hidrosoluble es sustituido por C_{1-12} alcoxilo, cicloalkoxilo o aroxilo.
- 5. Conjugado según la reivindicación 1 donde el hidróxilo libre en el polímero hidrosoluble es sustituido por un grupo representado por la fórmula siguiente:
8 Donde: x, m, j, R_{i}, Z y TA son iguales tal y como se define en la reivindicación 1.\global\parskip1.000000\baselineskip
- 6. Conjugado según la reivindicación 1 donde un anticuerpo es enlazado al polímero hidrofílico para llevar a cabo la entrega prevista del conjugado.
- 7. Conjugado de oligopéptido de ácido metoxilpolietileno glicol-glutámico y molécula de fármaco que tiene la fórmula siguiente:
9 donde:- \quad
- n es un número entero de 10-1200;
- \quad
- m es un número entero de 2-12;
- \quad
- X es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en (CH_{2})_{i}, (CH_{2})_{i} OCO, (CH_{2})_{i} NHCO y (CH_{2})_{i}Co, y donde i es un número entero de 0-10;
- \quad
- Z es un grupo de enlace seleccionado de O y NH; y
- \quad
- PT es un fármaco seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, camptotecina, cinobufagin, ácido glicirretínico y escopoletina.
\vskip1.000000\baselineskip
- 8. Composición que comprende un conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y portador farmacéuticamente aceptable o excipiente.
- 9. Composición según la reivindicación 8 que comprende además otra sustancia terapéuticamente activa.
- 10. Composición según la reivindicación 8, donde se formula en la forma de pastilla, supositorio, píldora, cápsulas de gelatina blanda y dura, polvo, solución, suspensión, o aerosol.
- 11. Conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para el uso en tratamiento terapéutico.
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| ITRM20080551A1 (it) * | 2008-10-15 | 2010-04-16 | Univ Catania | Derivati anfifilici del poliossietilenglicole (peg), procedimento di preparazione e loro usi nella preparazione di sistemi farmaceutici. |
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| WO2014093343A2 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Multistage nanoparticle drug delivery system for the treatment of solid tumors |
| WO2014114262A1 (zh) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | 天津键凯科技有限公司 | 水溶性聚合物-氨基酸寡肽-药物结合物及其制备方法和用途 |
| US9700633B2 (en) | 2013-01-28 | 2017-07-11 | Jenkem Technology Co., Ltd., Tianjin Branch | Conjugates of water soluble polymer-amino acid oligopeptide-drug, preparation method and use thereof |
| WO2015081821A1 (zh) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | 北京键凯科技有限公司 | 聚乙二醇-多爪寡肽键合的雷帕霉素衍生物 |
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Family Cites Families (12)
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|---|---|---|---|---|
| JPS6096605A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-30 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 低分子量の水溶性物質の分離方法 |
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| AU6138396A (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-30 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Stable plasmin solution |
| US5672662A (en) * | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
| HU226646B1 (en) * | 1996-03-12 | 2009-05-28 | Pg Txl Company | Water soluble pharmaceutical compositions containing taxane derivatives |
| CN1110681C (zh) * | 1996-04-10 | 2003-06-04 | 丰田自动车株式会社 | 有色金属熔化保持炉与有色金属熔液保持炉 |
| US6824766B2 (en) * | 1998-04-17 | 2004-11-30 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
| US7060708B2 (en) * | 1999-03-10 | 2006-06-13 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| JP2003528824A (ja) * | 2000-02-04 | 2003-09-30 | スプラテック ファーマ インコーポレイティド | 血管内皮成長因子受容体のためのリガンド |
| CN1376785A (zh) * | 2001-03-22 | 2002-10-30 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种多肽——硫氨焦磷酸激酶－26.73和编码这种多肽的多核苷酸 |
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| US7495099B2 (en) * | 2002-10-31 | 2009-02-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivatives of camptothecins |
-
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