KR100395308B1 - 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염, 그 제조방법 및치매 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염, 그 제조방법 및치매 치료를 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페룰릭산(Ferulic Acid) 이합체 및 그의 약학적 허용염, 그 제조방법과 치매 치료를 위한 그의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 이합체 구조를 가짐으로써 생체 내 (in vivo) 조건에서 학습 및 기억력 향상에 탁월한 효과를 보였으며, 따라서 치매 치료제 및 유사성이 있는 질환에도 이용할 수 있다.
화학식 1
(상기 식에서, X 및 n은 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)

Description

페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염, 그 제조방법 및 치매 치료를 위한 그의 용도 {Ferulic Acid Dimers and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation and the use thereof for treating anti-dementia}
본 발명은 생체 내에서 학습 및 기억력 향상에 탁월한 효능을 보이는 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염, 그 제조방법 및 치매 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
치매는 70대 이상 노인에게서 50 % 이상 발병률을 가진 퇴행성 질환이다. 이미 선진국에서는 평균연령이 80 대에 육박하므로 치매를 앓고 있는 노인의 숫자와 이들의 치료와 보호에 사용되는 돈의 액수는 이미 사회적으로 큰 문제를 일으킬만한 숫자에 이르고 있다. 비교적 치매환자가 적었던 우리나라도 평균 연령이 증가하면서, 치매 환자의 숫자가 급증하고 있으며, 이들의 치료 관리가 사회적인 문제로 시급하게 요구되고 있다.
치매에 걸린 환자를 병리학적으로 관찰하면 뇌 세포 사이에 또는 뇌 조직에 β-아밀로이드 단백질의 집적에 의해 생성되는 플라그(plaque)가 형성되어 있는 것을 흔히 관찰할 수 있다. 그러나 이와 같은 플라그가 병원으로 작용하는지, 또는 이와 같은 플라그가 병원의 산물로 집적되는 것인지 조차도 잘 알려져 있지 않다. 다만 치매 환자의 대부분에 있어서 이와 같은 퇴행성 플라그(senile plaque)가 형성되며, 이것이 감소되면 치매의 증상이 많이 호전되는 것을 관찰하였을 뿐이다. 많은 연구자들이 치매의 발병원인과 이에 따른 치료법의 개발을 위해 노력하고 있지만, 아직 그 원인은 밝혀지지 않았다.
이처럼 아직 원인이 밝혀지지 않은 질병에 대하여 많은 나라에서 대체 의약품이나 의약성 식품 등을 사용하여 질병을 치료하는 방법에 대한 연구가 진행중에 있다. 본 발명자들에 의한 대한민국 특허출원번호 제19330/2000호 및 국제 특허출원번호 제PCT/KR00/19330호는 하이드록시신남산 유도체 또는 이를 포함하는 당귀추출물을 제시하고 있으며, 상기 화합물은 4-하이드록시-3-메톡시신남산(이하, 페룰릭산(Ferulic Acid))이라는 비교적 간단한 화합물이며, 그 구조는 아래에 도시되어 있다. 페룰릭산의 탁월한 치매 치료효과는 단위체로 분리하여 이를 쥐에 먹인 생체 내 실험에서 현저하게 쥐의 기억력이 증진되는 것으로 확인되었다. 상기 인용문헌은 그 전체로서 본 발명에 포함된다. 하지만, 페룰릭산이 어떻게 치매를 치유할 수 있는지에 관한 연구는 아직 밝혀지지 아니하였다.
한편, 혈액 내에 고농도로 존재하는 트랜스사이레틴(transthyretin) 단백질은 플라그를 형성하는 대표적인 단백질로 알려져 있으며, 치매 환자의 뇌의 척수에서도 발견되기도 하며, 아밀로이드 형성(amyloidosis) 기전의 모델로 사용되는 물질이다.
상기 트랜스사이레틴은 생리학적인 pH 조건에서 사합체 (tetramenr) 의 안정한 구조를 이루고 있다. 그러나, 낮은 pH 또는 변이점(point mutation)에 따른 단백질 구조의 불안정화 및 압력에 따른 단백질 구조의 변화로 인해 불안정한 사합체로 되며, 더 나아가 단일체로 변화하게 되고, 형성된 단일체는 서로 엉키어 플라그를 형성하게 된다. 즉, 사합체에서 단일체로 분해되는 과정이 퇴행성 플라그(senile plaque)형성의 직접적인 원인이 되고 트랜스사이레틴의 사합체의 안정성이 깨어진 돌연변이 형태로 가족성 아밀로이드 신경병(familial amyloid neuropathy)으로 발현되어 심한 경우에는 사망까지 초래한다.
따라서 트랜스사이레틴의 농도와 아밀로이드 플라그의 형성과는 반비례 관계가 있는 것으로, 트랜스사이레틴 단백질은 안정한 사합체를 구성하며, 사합체가 구성되면 플라그 형성이 현저하게 감소하는 것을 알 수 있다.
실제 혈액 내에서, 트랜스사이레틴은 타이로이드계 호르몬(thyroid hormone)인 타이록신(thyroxine) 의 전체 25 % 정도와 접합하고 있어, 타이록신이 트랜스사이레틴의 사합체의 안정성을 높히고 플라그의 원인이 되는 단일체의 생성을 방지하는 역할을 하고 있다. 그러나, 플라그의 침착을 방해하는데 좋은 결과를 제공하더라도 타이로이드계 호르몬인 타이록신은 과량 투여시 호르몬의 심각한 부작용으로 이어질 수 있다.
상기 트랜스사이레틴 단백질과 타이록신의 결합체에 대한 X-선 결정 구조에 따르면, 사합체 속에 두 개의 타이록신이 두 개의 트란스사이레틴 이합체 사이에 샌드위치된 구조를 보이고 있으며, 이합체 두 개가 거울상을 하고 있고 머리에서 머리 (head to head) 또는 꼬리에서 꼬리(tail to tail)의 구조로 되어 있다. 이러한 트랜스사이레틴 단백질의 X-선 결정 구조는 타이록신을 포함한 광범위한 화합물에서 관찰되고 있다.
본 발명자들은 새로운 치매 치료제를 개발하고자 노력한 결과, 트랜스사이레틴이 2개의 타이록신에 의해 안정화된다는 사실과 타이록신과 유사한 구조를 갖는 페룰릭산이 치매 치료에 효능을 가지고 있다는 사실에 근거하여, 두 개의 페룰릭산을 탄소 사슬 또는 산소 또는 질소를 포함하는 사슬로 연결한 페룰릭산 이합체를 고안 및 합성하였으며, 얻어진 페룰릭산 이합체가 치매 치료제로서 향상된 효능을가지고 있으며, 호르몬의 특성을 갖지 않아 과량투여에 따른 부작용을 최소화할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 페룰릭산 이합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 페룰릭산 이합체의 치매 치료제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 페룰릭산 이합체의 중간체를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 피롤릭산 이합체의 수동회피 반응시간증가와 비교예에 따른 화합물의 수동회피 반응시간증가를 비교한 그래프이다.
A: 역방향 베타아밀로이드를 처리한 생쥐
B: 베타이밀로이드를 처리한 생쥐
C: 피롤릭산 이합체 및 베타아밀로이드를 처리한 생쥐
D: 피롤릭산 및 베타아밀로이드를 처리한 생쥐
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용염이 제공된다.
상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내며, 바람직하게는 X는 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 1을 나타낸다. 보다 바람직하기로는 X가 탄소이고, n은 0이다.
상기 화학식 1의 페룰릭산 이합체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 무기염 또는 안젤산(angelic acid), 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 α-토코페롤과의 유기염을 들 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 페룰릭산 이합체는 트리터펜 알콜(triterpene alcohol) 또는 식물 스테롤(plant sterols), 예를 들어, 사이클로아테놀(cycloartenol)과의 에스테르 형태로 제조될 수 있다.
상기 화학식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 페룰릭산 이합체는 페룰릭산이 갖는 4 개의 작용기를 그대로 유지하며 페룰릭산 모핵의 벤젠 고리의 메타 위치에 치환되어 있는 메톡시기를 적당한 길이의 사슬, 즉 2 ∼ 10 개의 탄소를 포함하는 사슬 또는 산소나 질소를 포함하는 사슬로 연결되어 있는 구조를 갖고 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 페룰릭산 이합체는 트랜스사이레틴의 두 개의 이합체, 보다 구체적으로 두 개의 트랜스사이레틴 호모(homo) 이합체에 샌드위치 형태로 삽입되어 트랜스사이레틴을 안정화시켜 트랜스사이레틴이 플라크로 전환되는 것을 방지할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 실시예에 따르면, 세포 내또는 세포와 세포 사이의 플라그를 형성하는 데 직·간접적으로 관련되어 있는 씨뉴클레인(synuclein) 및 플라코필린(plakophilin)을 저해할 수 있을 것으로 기대된다. 본 발명의 실험예에 따르면, 생쥐의 뇌실 내로 직접 투여함으로써 학습 및 기억력 향상에 현저한 효능을 나타내었으며, 기억력이 감소된 알쯔하이머 질환을 포함하는 치매의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 보여준다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 페룰릭산 이합체의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 아래의 반응식 1에 도시한 바와 같이 화학식 2의 히드록시벤즈알데히드 화합물을 말론산과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1의 페룰릭산 이합체를 생성하는 단계로 구성된다. 상기 반응은 "크노에베나겔(Knoevenagel) 반응"이라는 이름 하에 유기화학 분야에서 통상 널리 알려져 있으며, 반응 조건(사용되는 용매, 반응 온도 및 반응 시간 등)은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 예를 들면, 용매로는 피페리딘 및 피리딘을 포함한 다양한 염기성 유기용매를 사용할 수 있으며, 그 예로는 루티딘, 디메틸포름아미드등을 들 수 있다. 또한, 반응온도는 통상 20 ∼ 80 ℃이며, 반응시간은 통상 2 ∼ 6 시간이다. 피페리딘 및 피리딘의 존재하에 40 ∼ 60 ℃에서 3 ∼ 5 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내며, 바람직하게는 X는 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 1을 나타낸다. 보다 바람직하기로는 X가 탄소이고, n은 0이다.
본 발명의 페룰릭산 이합체를 제조하기 위해 출발물질로 사용된 화학식 2의 히드록시벤즈알데히드는 아래의 반응식 2에서 도시한 방법에 의해 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는, 이것은 화학식 4의 히드록시벤즈알데히드 화합물을 염기의 존재하에 화학식 5의 디토실 화합물과 반응시켜 화학식 3의 알데히드 화합물을 얻고, 얻어진 화학식 3의 알데히드 화합물을 산용액으로 처리하여 탈보호화시켜 화학식 2의 히드로시벤즈알데히드 화합물을 얻는 단계에 의해 얻을 수 있다.
상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내며, 바람직하게는 X는 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 1을 나타낸다. 보다 바람직하기로는 X가 탄소이고, n은 0이다. PMB는 파라메톡시벤질기를 나타낸다.
상기의 방법에 사용될 수 있는 염기의 예로는 LiH, NaH, KH등을 들 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며 산성을 나타내는 벤젠 고리내의 히드록시기에서 수소를 분리해낼 수 있는 것이면 특별히 제한되지 아니한다. 탈보호화에 사용되는 산의 예로는 염산, 황산, 질산과 같은 산류를 들 수 있으나, 염산이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 페룰릭산 유도체의 제조에 사용되는 화학식 2 및 화학식 3의 중간체를 제공한다.
상기 화학식 2에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내며, 바람직하게는 X는 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 1을 나타낸다. 보다 바람직하기로는 X가 탄소이고, n은 0이다.
상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내며, 바람직하게는 X는 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 1을 나타낸다. 보다 바람직하기로는 X가 탄소이고, n은 0이다. PMB는 파라메톡시벤질기를 나타낸다.
화학식 1의 페룰릭산 이합체는 통상적인 방법에 따라 적절한 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 치매 치료용 약학 조성물을 제조할 수 있다. 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물,메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 약학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 포유 동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이(sachet), 엘릭서(elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 1일 투여량은 통상 10 ∼ 30 ㎎/㎏ 체중의 범위이고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 중증도등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 페룰릭산 이합체는 랫트를 사용한 시험에서 급성 독성 등의 독성을 전혀 나타내지 않으며 간 기능에 부작용을 나타내지 아니하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 1,2-[2-(파라-메톡시-5-(카르복실비닐)]페녹시에탄의 합성
(단계 1): 1,2-[2-(파라-메톡시벤질옥시)-5-포밀]페녹시에탄의 합성
무수 디메틸포름아미드 200 ml에 4-(파라-메톡시벤질옥시)-3-하이드록시벤즈알데하이드 10 g (38.7 mmol)을 용해한 다음, 이 용액에 60 % NaH 1.55 g (38.7 mmol)을 상온에서 천천히 가하였다. 반응용액을 상온에서 30 분간 교반하여 가스의 생성이 멈춘 것을 확인하고 에틸렌글라이콜 디토실레이트(ethyleneglycol ditosylate) 7.17 g (19.4 mmol)을 가하였다. 반응액을 30 ℃에서 48 시간동안 교반하여 반응의 종결을 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인한 다음 반응액을 물 3000 mL에 부가하고 격렬하게 교반하였다. 생성된 고체의 화합물을 여과하고 물 2000 mL 및 헥산 1000 mL로 세척한 후, 진공 건조기에서 건조하여 1,2-[2-(파라-메톡시벤질옥시)-5-포밀]페녹시에탄 9.25 g (87.9 %)을 옅은 갈색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.79 (s, 2H), 7.52 (d, 2H,J=8.25 Hz), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 4H,J=8.52 Hz), 7.24 (d, 2H,J=8.25 Hz), 6.83 (d, 4H,J=8.52 Hz), 5.11 (s, 4H), 4.20 (s, 4H).
(단계 2): 1,2-(2-하이드록시-5-포밀)페녹시에탄의 합성
에탄올 250 mL에 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물 6.87 g (12.6 mmol)을 용해한 다음 1 N 염산 수용액 100 mL를 부가한 후 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후 반응액을 감압 농축하고 여기에 물 500 mL를 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물 500 mL 및 헥산 500 mL로 세척한 후 진공 건조기로 건조하여 1,2-(2-하이드록시-5-포밀)페녹시에탄 3.7 g (97 %)을 미황색 고체로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.78 (s, 2H), 7.49 (d, 2H,J=1.74 Hz), 7.44 (dd, 2H,J=1.74, 8.06 Hz), 6.99 (d, 2H,J=8.06 Hz), 4.42 (s, 4H).
(단계 3): 1,2-[2-하이드록시-5-(2-카르복실비닐)]페녹시에탄의 합성
무수 피리딘 27 mL에 상기 단계 2에서 제조된 화합물 2의 화합물 1g (3.31 mmol)과 말론산 1.38 g (13.2 mmol)을 완전히 용해시킨 후 피페리딘 1.01 mL를 첨가하였다. 반응액을 50 ℃에서 4 시간동안 교반하고 반응의 종결을 확인한 다음 반응액을 실온으로 냉각하여 생성된 결정을 여과하였다. 생성된 결정을 물에 용해시키고 2 N 염산 수용액을 액성이 산성이 될 때까지 가한 후 생성된 결정을 여과하고 계속하여 여과된 결정을 물 200 mL로 세척하였다. 얻어진 결정을 진공 건조기에서 건조시켜 1,2-[2-하이드록시-5-(2-카르복실비닐)]-페녹시에탄 0.67 g (52.4%)을 백색 결정으로 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO):δ 12.2 (bs, 2H), 9.55 (s, 2H), 7.49 (d, 2H,J=15.87 Hz), 7.31 (s, 2H), 7.11 (d, 2H,J=8.19 Hz), 6.83 (d, 2H,J=8.19 Hz), 6.37 (d, 2H,J=15.87 Hz), 4.39 (s, 4H).
<실시예 2>
상기 실시예 1과 같은 방법으로 다양한 페룰릭산 이합체를 합성하였으며, 그 결과를표 1에 나타내었다.
X n NMR 데이터
C 1 9.89 (bs, 2H), 7.49 (d, 2H,J=15.8 Hz), 7.28 (s, 2H), 7.01 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.75 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.35 (d, 2H,J=15.8 Hz),4.12 (t, 4H,J=4.2 Hz), 1.97-2.03(m, 4H), 1.82-1.87 (m, 2H)
C 2 9.77(bs, 2H), 7.46 (d, 2H,J=15.8 Hz),7.27 (s, 2H), 7.06 (d, 2H,J=8. 2Hz), 6.77 (d, 2H,J=8.2 Hz), 6.31 (d, 2H,J=15.8 Hz), 4.16 (t, 4H,J=4.1 Hz), 1.92-2.06 (m, 8H), 1.81-1.88 (m, 2H)
O 1 9.47 (bs, 2H), 7.42 (d, 2H,J=15.8 Hz), 7.25 (s, 2H), 7.04 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.76 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.30 (d, 2H,J=15.8 Hz), 4.13 (t, 4H,J=4.6 Hz), 3.80 (t, 4H,J=4.6 Hz)
O 2 9.52 (bs, 2H), 7.47 (d, 2H,J=15.8 Hz), 7.29 (s, 2H), 7.08 (d, 2H,J=8.0 Hz), 6.81 (d, 2H,J=8.0 Hz), 6.35 (d, 2H,J=15.8 Hz), 4.14 (t, 4H,J=4.4 Hz), 3.80 (t, 4H,J=4.4 Hz), 3.64 (s, 4H)
O 3 9.66 (bs, 2H), 7.45 (d, 2H,J=15.8 Hz), 7.27 (s, 2H), 7.05 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.79 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.32 (d, 2H,J=15.8 Hz), 4.15 (t, 4H,J=4.5 Hz), 3.81 (t, 4H,J=4.5 Hz), 3.78 (t, 4H,J=4.8 Hz), 3.66 (t, 4H,J=4.8 Hz)
N 1 11.2 (bs, 2H), 9.50 (s, 2H), 7.47 (d, 2H, J=15.8 Hz), 7.29 (s, 2H), 7.09 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.80 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.33 (d, 2H, J=15.1 Hz), 4.28 (t, 4H,J=4.2 Hz), 3.17 (t, 4H,J=4.2 Hz)
N 2 9.48 (bs, 2H), 7.42 (d, 2H,J=15.8 Hz), 7.25 (s, 2H), 7.04 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.81 (d, 2H,J=8.1 Hz), 6.29 (d, 2H,J=15.8 Hz), 4.16 (t, 4H,J=4.7 Hz), 3.16 (t, 4H,J=4.7 Hz), 3.01 (s, 4H)
<실험예 1> 쥐에 대한 투여와 학습 및 기억력 효과
(단계 1): 수동회피실험
실험에는 4 ∼ 5주령, 20 ∼25 g 무게의 생쥐를 사용하였으며 각 군별로 10마리씩 사용하였다. 모든 샘플은 1 % DMSO, 1 % CMC 용액에 녹인 후 하루에 한번 존대(Sonde)로 각각 10 마리씩의 생쥐에 투여하였다. (사용된 샘플: A - 역상 베타아밀로이드, B - 베타이밀로이드, C - 실시예 1의 피롤릭산 이합체 및 베타아밀로이드, D - 피롤릭산 및 베타아밀로이드). 3 일간 투여한 후 모든 샘플 1.85 g을 뇌실 내 주사후 1 일, 2 일에 수동회피실험, 3 일, 4 일에 Y-미로 실험을 실시하였다. 모든 자료는 10 마리에서 평균값을 구하였다.
뇌실 내 주사는 Laursen Belknap,J. Pharmacol. Methods.1986, 16, 355 에 기재된 방법에 따라 뇌실 내에 주사했다. 50 μl 해밀턴 주사기에 26 게이지 주사바늘을 꼽고 주사 끝 2.4 mm을 두정(bregma)에 삽입하여 투여했다.
수동회피검사는 Song et al.J. Neurochem.1998,71, 875 에 기재된 방법에 따라 실시했다. 밝게 조명된 방과 어두운 방으로 이루어지고 바닥에는 전기충격을 줄 수 있도록 장치된 수동회피상자를 사용했다. 생쥐를 밝은 방에 놓고 생쥐가 어두운 방으로 들어가는 즉시 0.25 mA로 1 초간 전기충격을 주었다. 훈련 후 24 시간 뒤 생쥐를 밝은 방에 놓고 어두운 방으로 들어가기까지의 시간을 측정하여 수동회피반응시간으로 정하였다. 최대 제한시간은 300 초로 정했으며, 300 초가 넘도록 어두운 방으로 들어가지 않으면 수동회피반응시간을 300 초로 처리하였다.
Y-미로를 통하여 자발적인 교차 통행량을 평가했다. Y-미로는 Yamada etal.Eur. J. Pharacolo.1998, 349, 15 에 의하여 수행하였다. Y자 형 모양의 통로에 한 끝에 생쥐의 머리 부분이 향하도록 두고 8 분 동안 자유롭게 세 개의 통로에서 왕래 시켰다. 교차 횟수는 생쥐가 연속적으로 세 통로를 통과 했을 때의 한번 교차 한 것으로 정했다. 자발적인 교차 통행량은 교차 횟수 통로를 통과한 전체 횟수 (number of arm entities) 의 백분비로 계산했다.
얻어진 결과를 도 1에 정리하였다.도 1의 결과에 따르면, 상기 화학식 1의 피롤릭산 이합체의 화합물 및 베타아밀로이드와 실시(C)한 경우가 베타아밀로이드(1-42) 만을 처리한 생쥐(B)보다 잠복단계(Step-Through Latency)를 시간(초)으로 나타낸 결과, 현저하게 증가하는 것을 보이므로 최대 제한시간 300 초에서 쥐에 대한 학습 및 기억력 효과가 우수함을 알 수 있다.
<실험예 2> 당귀 추출물의 경구독성시험
4 주령의 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트 암수 각 20 마리를 온도 22 ± 3 ℃, 상대습도 50 ± 10 %, 조도 150 ∼ 300 룩스(Lux)의 동물실내에서 1주일간 사육한 후 암수 각 5마리씩을 포함하는 4개의 군으로 나누었다.
실시예 1에서 얻은 페룰릭산 이합체를 옥수수유에 녹인 후, 4 그룹의 랫트에게 각각 300, 1,000, 3000 및 10,000 mg/kg의 용량으로 1회 경구 투여하였다. 투여 후 7일 동안 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째에 랫트를 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여 당일부터 매일 체중의 변화를 측정하여 페룰릭산 이합체에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
그 결과, 페룰릭산 이합체의 LD50값은 숫컷의 경우 3,722 mg/kg, 암컷의 경우 2,804 mg/kg으로 나타났다. 생존동물에 대한부검을 실시한 바, 1,000 mg/kg 이하 투여군에서는 아무런 병변 육안 소견이 없었다. 체중의 경우, 1,000 mg/kg 이하 투여군에서는 체중 감소가 일어나지 않았다.
<실험예 3> 화학적 지노믹스 방법을 이용한 단백질 선별
본 발명자들은 화학적 게놈학(chemical genomics) 방법으로 페룰릭산 이합체가 작용하는 기전을 연구하기 위해 페룰릭산과 접합 가능한 여러 가지 단백질을 단백질 라이브러리로부터 선별하는 실험을 수행하였다. 이를 위해, 페룰릭산을 고체 표면에 고정화하였으며, 이를 인간 뇌세포 cDNA 로 제조한 단백질이 T7 파지(phage) 에 표출된 라이브러리를 이용하여 그 중 가장 그 접합력이 좋은 단백질을 골라냈다. 골라내는 방법은 3 ∼ 4 번의 과정을 거쳐 친화도의 선별을 극대화 하였으며 DNA의 서열을 알아냄으로서 이에 해당하는 단백질 서열을 유추할 수 있었다. 이들 페룰릭산과 특정하게 접합하는 단백질 서열 또는 DNA 서열을 BLAST 검색를 통하여 이것과 가장 근접한 단백질을 찾아내었으며, 그 중 가장 주목할 수 있는 것은 씨뉴클레인 및 플라코필린 단백질이였다. 두 단백질 모두 세포 내 또는 세포와 세포 사이의 플라그를 형성하는데 직 ·간접적으로 알려진 단백질들로서 페룰릭산이 이들과 접합하여 플라그의 형성을 저해하여 치매 치료를 효과적으로 영위할 수 있음을 보여준다.
<제제예 1> 경질 젤라틴 캡슐제 제조
실시예 1에서 얻은 페룰릭산 이합체 100 mg, 우유 칼슘 45 mg, 미세결정성 셀룰로스 122 mg, 이소플라본 15 mg, 은행잎 추출물 2.5 mg, 산조인 추출물 2 mg, 비타민 B10.25 mg, 비타민 B20.3 mg, 비타민 D30.0025 mg 및 스테아르산 마그네슘 2.5 mg을 완전히 섞고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하여 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 표시되는 페룰릭산 이합체는 종래의 페룰릭산 보다 이합체 구조를 가짐으로써 플라크 형성을 보다 효과적으로 방해를 할 수 있으며, 따라서 쥐에 대한 학습 및 기억력 향상에 탁월한 효과를 보이므로 치매 치료제 및 유사성이 있는 질환에도 이용할 수 있다. 또한, 타이록신과 달리 호르몬적 특성을 나타내지 아니함으로 인해 장기간 투여하여도 부작용이 적다는 장점이 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표현되는 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염.
    화학식 1
    상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 탄소 또는 질소를 나타내며, n은 0 ∼ 2인 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 탄소이고, n이 0인 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 페룰릭산 이합체의 염은 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염을 포함하는 무기염 또는 안젤산, 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 α-토코페롤을 포함하는 유기염인 것을 특징으로 하는 페룰릭산 이합체 및 그의 약학적 허용 염.
  5. 화학식 2의 히드록시벤즈알데히드 화합물을 말론산과 반응시켜 화학식 1의 페룰릭산 이합체를 생성하는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 페룰릭산 이합체의 제조방법.
    반응식 1
    상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 반응이 피리딘 및 피페리딘의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 반응이 40 ∼ 60 ℃에서 3 ∼ 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 2의 히드록시벤즈알데히드 화합물이 화학식 4의 히드록시벤즈알데히드 화합물을 염기의 존재하에 화학식 5의 디토실 화합물과 반응시켜 화학식 3의 알데히드 화합물을 얻고, 얻어진 화학식 3의 알데히드 화합물을 산용액으로 처리하여 탈보호화시켜 얻어진 것을 특징으로 하는 제조방법.
    반응식 2
    상기 식에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내고, PMB는 파라메톡시벤질기를 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 염기가 LiH, NaH, KH인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 탈보호화에 사용되는 산이 염산, 황산, 질산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 화학식 2로 표시되는 제 1 항에 따른 페룰릭산 이합체의 중간체.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타낸다.
  12. 화학식 3으로 표시되는 제 1 항에 따른 페룰릭산 이합체의 중간체.
    화학식 3
    상기 화학식 3에서, X는 탄소, 산소 또는 질소를 나타내며 n은 0 ∼ 3을 나타내고, PMB는 파라메톡시벤질기를 나타낸다.
  13. 제 1 항에 따른 페룰릭산 및 그의 약학적 허용 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 담체 및 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 치매가 아밀로이드 플라그에 의해 생기는 것을 특징으로 하는 조성물.
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