JP2023543265A - 副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングの改善 - Google Patents

副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングの改善 Download PDF

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Abstract

本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための徐放性PTH化合物であって、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出する徐放性PTH化合物に関する。別の態様では、本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、患者に徐放性PTH化合物を投与するステップを含み、徐放性PTH化合物が、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出することによって、患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する、方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための徐放性PTH化合物であって、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出する徐放性PTH化合物に関する。
副甲状腺機能低下症は、低カルシウム血症、及びPTH不在又は不足を特徴とする、障害である。標準的処置は、経口カルシウム及びビタミンD補給からなる。このアプローチは、大量のカルシウム及びビタミンDを必要とすることが多く、それに付随して長期合併症への懸念が示されることが多いため、治療上の課題を提示する。副甲状腺機能低下症を有する多くの患者は、生活の質(QoL)の低下を訴える。標準的治療法での生化学的制御によって機能又はウェルビーイングの感覚の改善が見られることは滅多にない。認知機能障害の愁訴がよく見られ、「ブレインフォグ」という用語がこれらの症状を記載するために患者によって典型的に使用される。
PTHとPTHrPの両方によって活性化されるPTH1受容体は、主に骨及び腎臓に見られるが、PTH及び39残基の隆起漏斗系ペプチド(TIP39)によって活性化されるPTH2受容体は、脳に特に多く存在する。霊長類の脳内のPTH2受容体の位置は、恐れ及び不安の調節への関与を示唆する。
したがって、PTH 1-84及びPTH 1-34の間欠投与は、副甲状腺機能低下症に苦しんでいる患者の生活の質の改善を伴うかどうかが、詳しく調査されてきた。非盲検非対照研究ではQoLの改善の兆候が観察されたが、これは、プラセボ対照臨床研究で再現できていない。
Cusanoらによる1つの非盲検非対照コホート研究(J Clin Endocrinol Metab 98: 2356-2361、2013)では、副甲状腺機能低下症を有する患者54名においてRAND 36-Item Health Surveyにより測定された全てのパラメーターで規範的基準範囲と比較してQoLの低下が観察された。1日置きのPTH 1-84 100μgでの1年の処置後、彼らは、精神的側面のスコア(mental component score)と身体的側面のスコア(physical component score)の両方で、QoLの改善を見いだした。
異なる研究で、Winerら(Winer KK、Ko CW、Reynolds JC、Dowdy K、Keil M、Peterson D、Gerber LH、McGarvey C、Cutler GB Jr (2003) Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 88:4214-4220)は、無作為化、並行群、非盲検試験を行い、この試験では、患者27名が、従来の処置(カルシトリオールを加えたカルシウムサプリメント)又はPTH 1-34のどちらかで1日2回、3年間、処置された。この研究では、疲労が、従来の処置で処置された患者間によく見られる愁訴であったが、数名の患者は、PTH処置中により少ない疲労及びより大きい身体持久力を記載した。しかし、PTH 1-34での3年の処置前及び処置後に患者7名において行われた9分歩行-走行テストは、PTHでの処置に応答して有意な変化を示さなかった。
しかし、プラセボ対照臨床研究では、プラセボに対する改善がないことが実証されていた。Sikjaerらによる研究(T. Sikjaer、L. Rolighed、A. Hess、A. Fuglsang-Frederiksen、L. Mosekilde & L. Rejnmark Osteoporosis International volume 25、1717-1726頁 (2014))では、筋肉機能に対してもQoLに対してもPTH補充療法の即時的有益効果は、観察されなかった。
慢性副甲状腺機能低下症を有する成人におけるVokesらによるより大規模な研究(J Clin Endocrinol Metab 103: 722-731、2018)では、QoLは、SF-36を使用して測定された。カルシウム及び/又は活性ビタミンDサプリメントが標的血清カルシウムレベル(8.0～9.0mg/dL、2.0～2.2mmol/L)に達するように調整される最適化期間の後、患者は、プラセボ又はrhPTH 1-84(開始用量、50mg/d、この用量が100mg/dまで漸増され得る)を受けるように無作為に割り当てられ、サプリメント用量は、標的血清カルシウムレベルを維持するように調整された。この研究では、群間差は、統計的に有意でなかった。
したがって、副甲状腺機能低下症を有する患者における認知機能障害の改善された処置が必要とされている。
J Clin Endocrinol Metab 98: 2356-2361、2013 Winer KK、Ko CW、Reynolds JC、Dowdy K、Keil M、Peterson D、Gerber LH、McGarvey C、Cutler GB Jr (2003) Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 88:4214-4220 T. Sikjaer、L. Rolighed、A. Hess、A. Fuglsang-Frederiksen、L. Mosekilde & L. Rejnmark Osteoporosis International volume 25、1717-1726頁 (2014) J Clin Endocrinol Metab 103: 722-731、2018
本発明の目的は、上記欠点を少なくとも部分的に克服することである。
この目的は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための徐放性PTH化合物であって、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出する徐放性PTH化合物によって達成される。
驚くべきことに、徐放性PTH化合物がプラセボと比較される対照臨床研究において、SF-36機能的健康及びウェルビーイングのアウトカムに対する統計的に有意な処置効果が観察されること、及びこれらが臨床的に意義のあるものであることが、判明した。それに加えて、血清カルシウムは、正常範囲内である。さらに、驚くべきことに、そのような結果が、C末端切断型PTH薬によって達成可能であり、完全長PTH、すなわち配列番号1のPTH、の存在を必要としないことが、判明した。
本発明では、以下のような意味を有する用語を使用する。
本明細書で使用する用語「PTH」は、血清カルシウムを及び腎臓リン排泄を増すこと、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じることを特徴とする、全てのPTHポリペプチド、好ましくは哺乳動物種からの、より好ましくはヒト及び哺乳動物種からの、より好ましくはヒト及びネズミ科の種からの前記PTHポリペプチドはもちろん、それらのバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、並びにそれらの誘導体及び断片も指す。用語「PTH」は、共通のPTH/PTHrP1受容体と結合し、それを活性化する、全てのPTHrPポリペプチド、例えば、配列番号121のポリペプチドも指す。好ましくは、用語「PTH」は、配列番号51のPTHポリペプチド、並びに本質的に同じ生物活性を示す、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じる、そのバリアント、ホモログ及び誘導体を指す。
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、以下のペプチド配列を指す:
配列番号1 (PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
配列番号2 (PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
配列番号3 (PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
配列番号4 (PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
配列番号5 (PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK配列番号6 (PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT配列番号7 (PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
配列番号8 (PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
配列番号9 (PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
配列番号10 (PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
配列番号11 (PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
配列番号12 (PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
配列番号13 (PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
配列番号14 (PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
配列番号15 (PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
配列番号16 (PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
配列番号17 (PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
配列番号18 (PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
配列番号19 (PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
配列番号20 (PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
配列番号21 (PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
配列番号22 (PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
配列番号23 (PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
配列番号24 (PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
配列番号25 (PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
配列番号26 (PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
配列番号27 (PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
配列番号28 (PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
配列番号29 (PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
配列番号30 (PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
配列番号31 (PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
配列番号32 (PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
配列番号33 (PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
配列番号34 (PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
配列番号35 (PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
配列番号36 (PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
配列番号37 (PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
配列番号38 (PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
配列番号39 (PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
配列番号40 (PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
配列番号41 (PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
配列番号42 (PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
配列番号43 (PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
配列番号44 (PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
配列番号45 (PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
配列番号46 (PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
配列番号47 (PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
配列番号48 (PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
配列番号49 (PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
配列番号50 (PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
配列番号51 (PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号52 (PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
配列番号53 (PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
配列番号54 (PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
配列番号55 (PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
配列番号56 (PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
配列番号57 (PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
配列番号58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
配列番号59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
配列番号60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
配列番号61(アミド化PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号62 (アミド化PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号63 (アミド化PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号64 (アミド化PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号65 (アミド化PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号66 (アミド化PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号67 (アミド化PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号68 (アミド化PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号69 (アミド化PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号70 (アミド化PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号71 (アミド化PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号72 (アミド化PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号73 (アミド化PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号74 (アミド化PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号75 (アミド化PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号76 (アミド化PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号77 (アミド化PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号78 (アミド化PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号79 (アミド化PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号80 (アミド化PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号81 (アミド化PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号82 (アミド化PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号83 (アミド化PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号84 (アミド化PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号85 (アミド化PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号86 (アミド化PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号87 (アミド化PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号88 (アミド化PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号89 (アミド化PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号90 (アミド化PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号91 (アミド化PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号92 (アミド化PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号93 (アミド化PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号94 (アミド化PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号95 (アミド化PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号96 (アミド化PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号97 (アミド化PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号98 (アミド化PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号99 (アミド化PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号100 (アミド化PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号101 (アミド化PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号102 (アミド化PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号103 (アミド化PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号104 (アミド化PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号105 (アミド化PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号106 (アミド化PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号107 (アミド化PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号108 (アミド化PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号109 (アミド化PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号110 (アミド化PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号111 (アミド化PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号112 (アミド化PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号113 (アミド化PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号114 (アミド化PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号115 (アミド化PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号116 (アミド化PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号117 (アミド化PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号118 (アミド化PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号119 (アミド化PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号120 (アミド化PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号121 (PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
及びそれと少なくとも90%、例えば、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の相同性を有する配列。
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、以下のポリペプチド配列を指す:
配列番号122
AVAEIQLMHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI
配列番号123
AVX1EIQLMHQX2AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI;(配列中、X1は、Aib(α-アミノ酪酸)であり、X2は、Har(ホモアルギニン)である);
配列番号124
AVAEIQLXHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI;(配列中、Xは、Nle(ノルロイシン)である);
配列番号125
AVAEIQLLHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI
配列番号126
AVX1EIQLX2HQX3AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI;(配列中、X1はAibであり、X2はNleであり、X3はHarである);
配列番号127
AVX1EIQLLHQX2AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI;(配列中、X1はAibであり、X2はHarである);
配列番号128
METPAQLLFLLLLWLPDTTG SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
VHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADDKTHTC
PPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK
ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD
IAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号129
METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
VHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEDKTHTCPPCPAPEAAG
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHN
AKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI
SKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ
PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSPG
配列番号130
METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
VHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP
VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号131
METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
VHNASALGAPLAPRDKTHTCPPCPAPEAAG GPSVFLFPPKPKDTLMISRT
PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVL
TVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRD
ELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL
YSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号132
SVSEIQLMHNLGKWLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号133
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114及び115の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号50、51、52、110、111及び112の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号51の配列を指す。
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号122、123、124、125、126及び127の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号122の配列を指す。
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号128、129、130及び131の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号128の配列を指す。
指す。
ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号132の配列を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、配列番号133の配列を指す。
本明細書において使用する用語「PTHポリペプチドバリアント」は、基準PTH又はPTHrPポリペプチドとは異なる、同じ種からのポリペプチドを指す。ある特定の実施形態において、そのような基準は、PTHポリペプチド配列であり、配列番号51の配列を有する。一般に、差は限られており、したがって、基準及びバリアントのアミノ酸配列は、全体にわたって近似しており、多くの領域において同一である。ある特定の実施形態において、PTHポリペプチドバリアントは、基準PTH又はPTHrPポリペプチド、例えば、配列番号51のPTHポリペプチドと、少なくとも70%、80%、90%又は95%同一である。クエリアミノ酸配列と少なくとも例えば95%「同一の」アミノ酸配列を有するポリペプチドは、対象ポリペプチドのアミノ酸配列が、クエリアミノ酸配列のアミノ酸100個ごとに5個以下のアミノ酸変化を含むことがあることを除いて、クエリ配列と同一であることを意味する。基準配列のこれらの変化は、基準アミノ酸配列のアミノ末端(N末端)若しくはカルボキシ末端(C末端)位置に存在してもよく、又は基準配列内の残基の中に個々に散在する、若しくは基準配列内の1つ以上の隣接する基内に散在する、これらの末端位置の間のいずれの位置に存在してもよい。クエリ配列は、基準配列の全アミノ酸配列であってもよく、又は本明細書に記載するように指定されるいずれの断片、例えば、配列番号51の配列であってもよい。
そのようなPTHペプチドバリアントは、染色体若しくは生物の所与の座位を占有するPTH又はPTHrPの幾つかの代替形態のうちの1つによってコードされた天然に存在するアレルバリアントなどの、天然に存在するバリアントであってもよく、又は単一の一次転写産物に由来する天然に存在するスプライスバリアントによってコードされたアイソフォームであってもよい。或いは、PTHポリペプチドバリアントは、天然に存在することが公知でないバリアントであって、当技術分野において公知の変異誘発法によってつくることができるバリアントであってもよい。
生物学的機能を実質的に失うことなく、生物活性ポリペプチドのN末端又はC末端から1つ以上のアミノ酸を欠失させることができることは、当技術分野において公知である。そのようなN及び/又はC末端欠失も、用語PTHポリペプチドバリアントによって包含される。
PTH又はPTHrPポリペプチドの一部のアミノ酸配列を、該ポリペプチドの構造又は機能に有意に影響を与えることなく変えることができることも、当業者は認識している。そのような変異体は、活性に殆ど影響を与えないように当技術分野において公知の一般則に従って選択される、欠失、挿入、反転、反復及び置換を含む。例えば、表現型的にサイレントなアミノ酸置換を行う方法に関するガイダンスは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられているBowieら(1990)、Science 247:1306-1310に提供されており、この参考文献の著者は、変化に対するアミノ酸配列の許容度を研究するための2つの主要アプローチがあることを示している。
用語PTHポリペプチドは、PTH又はPTHrPアナログ、オルソログ、及び/又は種ホモログによってコードされた全てのPTH又はPTHrPポリペプチドも包含する。PTHrP及びPTHrPアナログが共通のPTH/PTHrP1受容体に結合して該受容体を活性化させるため、用語PTHポリペプチドが全てのPTHrPアナログも包含することも、当業者は認識している。本明細書において使用する用語「PTHアナログ」は、異なる無関係の生物のPTH又はPTHrPであって、各生物において同じ機能を達成するが、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源ではないPTH又はPTHrPを指す。そのような起源ではなく、類似のPTH及びPTHrPが別々に生じ、そしてその後、同じ又は同様の機能を果たすように進化した。言い換えると、類似のPTH及びPTHrPポリペプチドは、同じ生物活性を果たす、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じるが、全く異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
本明細書において使用する用語「PTHオルソログ」は、2つの異なる種内のPTH又はPTHrPであって、祖先種における共通の相同PTH又はPTHrPによって互いの配列に関連性はあるが、互いに異なるものになるように進化したPTH又はPTHrPを指す。
本明細書において使用する用語「PTHホモログ」は、異なる生物又は人工PTH配列のPTH及びPTHrPであって、同じ機能を果たし、それらの生物の祖先が共通して持っていた祖先構造が起源である、PTH及びPTHrPを指す。言い換えると、相同PTHポリペプチドは、同じ生物活性を果たす、すなわち、血清カルシウム及び腎臓リン排泄を増し、血清リン及び腎臓カルシウム排泄を減じる、全く同様のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。好ましくは、PTHポリペプチドホモログは、基準PTH又はPTHrPポリペプチド、例えば、配列番号51のPTHポリペプチドと少なくとも40%、50%、60%、70%、80%、90%又は95%の同一性を示すポリペプチドと定義されうる。
したがって、本発明によるPTHポリペプチドは、例えば、(i)アミノ酸残基の少なくとも1つが、保存又は非保存アミノ酸残基、好ましくは保存アミノ酸残基で置換されており、そのような置換されたアミノ酸残基が遺伝コードによってコードされているものであってもよく、又はなくてもよいもの、及び/又は(ii)アミノ酸残基の少なくとも1つが置換基を含むもの、及び/又は(iii)PTHポリペプチドが、別の化合物、例えば、該ポリペプチドの半減期を増すための化合物(例えば、ポリエチレングリコール)と融合しているもの、及び/又は(iv)IgG Fc融合領域ポリペプチド若しくはリーダー若しくは分泌配列、又は上記形態のポリペプチドの精製に用いられる配列、又はタンパク質前駆体配列などの、さらなるアミノ酸がPTHポリペプチドに融合しているものであってもよい。
本明細書において使用する用語「PTHポリペプチド断片」は、PTH又はPTHrPポリペプチド、例えば、配列番号51のポリペプチドのアミノ酸配列の一部についての連続する範囲を含む任意のポリペプチドを指す。
より具体的には、PTHポリペプチド断片は、PTH又はPTHrPポリペプチドの、例えば、配列番号51のポリペプチドの、少なくとも6、例えば、少なくとも8、少なくとも10又は少なくとも17の連続するアミノ酸を含む。さらに、PTHポリペプチド断片は、少なくとも6のアミノ酸を含むPTH又はPTHrPポリペプチドの亜属と記載されることがあり、この場合の「少なくとも6」は、6と、PTH又はPTHrPポリペプチドの、好ましくは配列番号51の、C末端アミノ酸を表す整数との間の、任意の整数と定義する。N末端及びC末端位置に関してさらに指定されている、上に記載したような、長さ少なくとも6アミノ酸のPTH又はPTHrPポリペプチド断片の種をさらに含む。N末端及びC末端位置によって特に指定されうる、上に記載したような長さ少なくとも6アミノ酸の全てのPTH又はPTHrPポリペプチド断片も、個々の種として用語「PTHポリペプチド断片」に包含される。すなわち、PTH又はPTHrPポリペプチド、例えば、配列番号51のPTHポリペプチドの所与のいずれかのアミノ酸配列上の、連続する少なくとも6アミノ酸の長さの断片が占有しうる、N末端位置とC末端位置のあらゆる組合せが、本発明に含まれる。
用語「PTH」は、上記の配列を有するが、例えばデプシペプチドのような、アミド結合と非アミド結合、例えばエステル結合の両方を含む骨格を有する、ポリ(アミノ酸)コンジュゲートも含む。デプシペプチドは、骨格がアミド(ペプチド)結合とエステル結合の両方を含む、アミノ酸残基の鎖である。したがって、本明細書において使用する用語「側鎖」は、アミノ酸部分構造がアミン結合によって連結されている場合、例えばポリペプチドの場合、アミノ酸部分構造のアルファ-炭素に結合している部分構造を指し、又は例えばデプシペプチドの場合のようなポリ(アミノ酸)コンジュゲートの骨格に結合している任意の炭素原子含有部分構造を指す。ある特定の実施形態において、用語「PTH」は、アミド(ペプチド)結合によって形成される骨格を有するポリペプチドを指す。
用語PTHは、PTH又はPTHrPの上記バリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片を含むので、基準配列内の特定の位置への全ての言及は、具体的に述べていない場合でも、PTH又はPTHrP部分構造のバリアント、アナログ、オルソログ、ホモログ、誘導体及び断片内の同等の位置も含む。
本明細書において使用する用語「C末端切断型PTH」は、PTH 1-84(配列番号1)の配列に基づいて少なくとも35の連続するアミノ酸のC末端欠失を有するPTHポリペプチド、及びPTH 1-84の配列に基づいて少なくとも35の連続するアミノ酸のそのようなC末端欠失を有するPTHポリペプチドであってPTH 1-84のそれぞれのアミノ酸と少なくとも90%の相同性を有するPTHポリペプチドを指す。ある特定の実施形態において、PTH 1-84と比較してC末端欠失は、最大で50アミノ酸である。
本明細書において使用する用語「徐放性PTH化合物」は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含み、この少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造が少なくとも12時間の放出半減期で放出される、任意の化合物、コンジュゲート、結晶又は混合物を指す。
本明細書において使用する用語「放出半減期」及び「半減期」は、生理条件(すなわち、水性緩衝液、pH7.4、37℃)下で徐放性PTH化合物の全てのPTH又はPTH部分構造それぞれの半分が前記徐放性PTH化合物から放出されるまでに必要な時間を指す。
本明細書において使用する用語「安定したPTH化合物」は、少なくとも1つのPTH部分構造と別の部分構造との任意の共有結合性コンジュゲートを指し、前記少なくとも1つのPTH部分構造は、安定した結合によって前記他の部分構造と連結されている。
本明細書において使用される用語「精神的ウェルビーイングを改善する」及び「身体的ウェルビーイングを改善する」は、精神的及び身体的ウェルビーイングのQoL側面を測定する検査、例えばショートフォーム36(SF-36)、におけるベースラインからの測定可能な改善を意味する。ある特定の実施形態において、そのような改善は、統計的に有意である。SF-36は、精神的側面のサマリースコア(Mental Component Summary)(MCS)と身体的側面のサマリースコア(Physical Component Summary)(PCS)の両方を提供する。Tスコアにおける最小重要差(MID)は、PCSについては2点、MCSについては3点である。
本明細書において使用される「最小重要差(MID)」は、臨床的に有益性であると判断される目的のドメインにおけるスコアの最小差を意味する。
処置開始前のそれぞれの患者又は患者の群におけるSF-36 PCS又はSF-36 MCS数値スコアに対して本明細書において使用される用語「ベースライン」(BL)。変化は、p値が0.05以下である場合、統計的に有意である。ある特定の実施形態において、Tスコアにおける最小重要差(MID)は、PCSについては2点、MCSについては3点である。SF-36 PCS及びSF-36 MCSスコアの両方は、規範的スコアリングシステムを使用して、一般集団の規範として50のスコアを用いて生成される。ある特定の実施形態において、SF-36 PCSは、少なくとも3、改善する。ある特定の実施形態において、SF-36 PCSは、少なくとも4、改善する。ある特定の実施形態において、SF-36 PCSは、少なくとも5、改善する。ある特定の実施形態において、SF-36 MCSは、少なくとも3、改善する。ある特定の実施形態において、SF-36 MCSは、少なくとも4、改善する。ある特定の実施形態において、SF-36 MCSは、少なくとも5、改善する。
本明細書において使用する用語「ミセル」は、液体コロイド中に分散されている両親媒性分子の凝集体を意味する。水溶液中で、典型的なミセルは、界面活性剤分子の親水性部分構造が周囲の溶媒に向いており、界面活性剤の疎水性部分構造が内側に向いている、「順相ミセル」とも呼ばれる凝集体を形成する。「逆ミセル」は、内側に向いている親水性部分構造、及び周囲の溶媒に向いている疎水性部分構造を有する。
本明細書において使用する用語「リポソーム」は、少なくとも1つの脂質二重層を有する小胞、例えば、球状小胞を指す。ある特定の実施形態において、リポソームは、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンを含む。用語「リポソーム」は、様々な構造及びサイズを指し、例えば、1つより多くの同心脂質二重層と100～1000nmの平均直径を有する、多層リポソーム小胞(MLV)、1つの脂質二重層及び25～100nmの平均直径を有する、小さな単層リポソーム小胞(SUV)、1つの脂質二重層及び約1000μmの平均直径を有する、大きな単層リポソーム小胞(LUV)、並びに1つの脂質二重層及び1～100μmの平均直径を有する、巨大単層小胞(GUV)などを指す。用語「リポソーム」は、弾性小胞、例えば、トランスフェロソーム(transferosome)及びエトソーム(ethosome)なども含む。
本明細書において使用する用語「アクアソーム(aquasome)」は、少なくとも3層の自己集合構造、すなわち、修飾されている又はされていない薬物の薬物分子が吸着されているオリゴマーフィルムで覆われた固相ナノ結晶コア、を含む、60～300nmの直径を有する球状ナノ粒子を指す。
本明細書において使用する用語「エトソーム」は、リン脂質、並びに比較的高濃度のエタノール及び/又はイソプロパノール、並びに水を含み、数十ナノメートル～マイクロメートルの範囲のサイズを有する、脂質小胞を指す。
本明細書において使用する用語「LeciPlex」は、ダイズPC、カチオン性薬剤、及び生体適合性溶媒、例えば、PEG 300、PEG 400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル又は2-ピロリドン若しくはN-メチル-2-ピロリドンを含む、正電荷を有するリン脂質系小胞システムを指す。
本明細書において使用する用語「ニオソーム」は、非イオン性界面活性剤を含む単層又は多層小胞を指す。
本明細書において使用する用語「ファーマコソーム(pharmacosome)」は、生物活性部分構造に共有結合している脂質からの、超微細小胞、ミセル又は六角形の凝集体を指す。
本明細書において使用する用語「プロニオソーム(proniosome)」は、再水和させて軽く撹拌するとニオソームになる、界面活性剤被覆担体の乾燥製剤を指す。
本明細書において使用する用語「ポリマーソーム」は、両親媒性合成ブロックコポリマーから形成された膜を含む人工球状小胞であって、そのコアの中に水溶液を場合により含むこともある人工球状小胞を指す。ポリマーソームは、50nmから5μm及びそれより大きいものまで多岐にわたる直径を有する。この用語は、ある特定の化学物質が膜を通って小胞内に入る又は小胞内から出て行くことを可能にするチャネルを含むように設計されたポリマーソームである、シントソーム(syntosome)も含む。
本明細書において使用する用語「スフィンゴソーム」は、水性体積が、天然又は合成スフィンゴ脂質で主として構成されている膜状脂質二重層により完全に内包されている、同心二重層小胞を指す。
本明細書において使用する用語「トランスフェロソーム」は、水性コアを含む超柔軟な脂質小胞であって、共通の極性を有する好適な末端活性化脂質の混合物から形成される脂質小胞を指し、共通の極性を有することで高度に湾曲した二重層の形成が助長され、この湾曲した二重層が、トランスフェロソームを高度に変形可能にする。
本明細書において使用する用語「ウファソーム(ufasome)」は、不飽和脂肪酸を含む小胞を指す。
本明細書において使用する用語「ポリペプチド」は、50以下のアミノ酸モノマーを含む、ペプチドを指す。単純化のために、全てのPTH薬及び薬部分構造を、それが50アミノ酸より長い、例えば、配列番号1の配列などである場合であっても、「ポリペプチド」と呼ぶ。
本明細書において使用する用語「タンパク質」は、50より多くのアミノ酸残基を含むポリペプチドを指す。好ましくは、タンパク質は、最大で20000アミノ酸残基、例えば最大で15000アミノ酸残基、例えば最大で10000アミノ酸残基、例えば最大で5000アミノ酸残基、例えば最大で4000アミノ酸残基、例えば最大で3000アミノ酸残基、例えば最大で2000アミノ酸残基、例えば最大で1000アミノ酸残基を含む。
本明細書において使用する用語「生理条件」は、37℃、pH7.4の水性緩衝液を指す。
本明細書において使用する用語「医薬組成物」は、1つ以上の活性成分、例えば少なくとも1つの徐放性PTH化合物などと、1つ以上の賦形剤とを含有する組成物、並びに前記組成物の成分のいずれか2つ以上についての組合せ、複合体化若しくは凝集から、又は前記成分の1つ以上についての解離から、又は前記成分の1つ以上についての他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接又は間接的に得られる任意の産物を指す。したがって、本発明の医薬組成物は、1つ以上の徐放性PTH化合物と医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
本明細書において使用する用語「液体組成物」は、水溶性徐放性PTH化合物と1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物を指す。
用語「懸濁組成物」は、水不溶性徐放性PTH化合物と、1つ以上の溶媒、例えば水とを含む混合物を指す。
本明細書において使用する用語「乾燥組成物」は、医薬組成物が乾燥形態で提供されることを意味する。好適な乾燥方法は、噴霧乾燥、及び凍結乾燥、すなわちフリーズドライである。そのような乾燥組成物は、カールフィッシャーによって判定して、最大10%、好ましくは5%未満、及びより好ましくは2%未満の残留水分を有する。ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥によって乾燥される。
本明細書において使用する用語「賦形剤」は、治療に役立つもの、例えば、薬物又はプロドラッグを投与するために用いられる希釈剤、アジュバント又はビヒクルを指す。そのような医薬賦形剤は、滅菌液、例えば、水及び油(ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物、植物又は合成由来のものを含む)であることができる。水は、医薬組成物が経口投与される場合の例示的な賦形剤である。食塩水及びデキストロース水溶液は、医薬組成物が静脈内投与される場合の例示的な賦形剤である。食塩溶液、並びにデキストロース及びグリセロール水溶液は、注射用溶液のための液体賦形剤としてよく用いられる。好適な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、tris、炭酸塩、リン酸塩、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)なども含有することがあり、又は界面活性剤、例えば、Tween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、又はアミノ酸、例えば、グリシン、リシン若しくはヒスチジンなどを含有することがある。これらの医薬組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態をとることができる。医薬組成物は、旧来の結合剤及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて、座剤として製剤化されることもある。経口製剤は、標準的な賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含むことができる。そのような組成物は、患者への適切な投与のための剤形を生じさせるために好適な量の賦形剤と共に、治療有効量の薬物又は薬物部分構造を含有することになる。製剤は、投与方法にふさわしいものであるべきである。
徐放性PTH化合物が1つ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する医薬的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む徐放性PTH化合物を、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用することができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど)若しくはアミノ酸との塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化されうる基を含む徐放性PTH化合物が存在することもあり、無機又は有機酸とそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェノールプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。正電荷アンモニウム基及びその塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のような、塩基性基をカチオンに転化させるさらなる方法は、当業者には公知である。本発明の徐放性PTH化合物が酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、例えば、これらの化合物を溶媒若しくは分散液中で有機若しくは無機酸若しくは塩基と接触させることによる、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような、当業者に公知である慣習的方法によって得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いため、直接的には医薬品における使用に適さないが、例えば、中間体として化学反応に又は医薬的に許容される塩の製造に使用することができる、本発明の化合物の全ての塩も含む。
用語「医薬的に許容される」は、患者に投与されたとき害を及ぼさない物質を意味し、特に、規制機関、例えば、EMA(欧州)及び/又はFDA(米国)及び/又は任意の他の国家の規制機関によって、動物での使用に、好ましくはヒトでの使用に認可されていることを意味する。
本明細書において使用する用語「薬物」は、疾患の治療、治癒、予防若しくは診断に使用される、又は身体的若しくは精神的ウェルビーイングを別様に向上させるために使用される物質、例えばPTHなどを指す。薬物を別の部分構造とコンジュゲートさせる場合、結果として得られる生成物の、その薬物に由来する部分構造を、「薬物部分構造」と呼ぶ。
本明細書において使用する用語「プロドラッグ」は、薬物部分構造が、その薬物部分構造との可逆的結合を含む可逆的リンカー部分構造を介して、特殊な保護基に可逆的に共有結合で連結されている、コンジュゲートを指し、前記可逆的リンカー部分構造を「可逆的プロドラッグリンカー部分構造」とも呼び、前記特殊な保護基は、親分子の望ましくない特性を変える、又は除去するものである。これは、薬物の望ましい特性の強化及び望ましくない特性の抑制も含む。特殊な非毒性保護基を「担体」と呼ぶ。プロドラッグは、可逆的に共有結合されている薬物部分構造を、その対応する薬物の形態で放出する。言い換えると、プロドラッグは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造を介して担体部分構造に可逆的に共有結合でコンジュゲートされている薬物部分構造を含むコンジュゲートであり、前記担体の前記可逆的リンカー部分構造への可逆的な共有結合は、直接的であるか、スペーサーを介している。そのようなコンジュゲートは、それまでコンジュゲートされていた薬物部分構造を遊離薬物の形態で放出する。
本明細書において使用する用語「可逆的プロドラッグリンカー部分構造」は、薬物部分構造、例えばPTH部分構造を、担体部分構造に直接的に又はさらなるスペーサー部分構造を介して連結させる、スペーサー部分構造であり、この可逆的プロドラッグリンカー部分構造と前記薬物部分構造の間の結合は可逆的である。ある特定の実施形態において、担体部分構造と可逆的プロドラッグリンカー部分構造の間の結合は安定している。
「生分解性結合」又は「可逆的結合」は、半減期が12時間～3カ月、ある特定の実施形態では24時間～2カ月、ある特定の実施形態では30時間～6週間、ある特定の実施形態では36時間～1カ月、ある特定の実施形態では48時間～3週間の範囲である、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下、酵素不在で加水分解により分解されうる、すなわち切断されうる結合である。したがって、「安定した結合」は、生理条件(pH7.4の水性緩衝液、37℃)下で3カ月より長い半減期を有する結合である。
本明細書において使用する用語「痕跡を残さないプロドラッグリンカー」は、切断されると薬物をその遊離形態で放出する可逆的プロドラッグリンカー、すなわち、薬物部分構造を担体と可逆的に共有結合で連結させるリンカー部分構造を意味する。本明細書において使用する用語「遊離形態」の薬物は、その未修飾の薬理活性形態での薬物を意味する。
本明細書において使用する用語「試薬」は、少なくとも1つの官能基を別の化合物又は薬物の官能基との反応のために含む化合物を意味する。官能基を含む薬物も試薬であることが理解される。
本明細書において使用する用語「部分構造」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子がない、分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、その反応生成物の対応する部分構造は、構造「H-X-」又は「-X-」を有するが、各「-」は、別の部分構造への結合を示す。したがって、薬物部分構造は、プロドラッグから薬物として放出される。
原子団が、2つの部分構造に結合している又は1つの部分構造に割り込んでいる、原子団の配列又は化学構造が提供されている場合、別段の明確な記述がない限り、前記配列又は化学構造は、いずれの配向で前記2つの部分構造に結合していてもよいことが理解される。例えば、部分構造「-C(O)N(R1)-」は、「-C(O)N(R1)-」として、又は「-N(R1)C(O)-」として、2つの部分構造に結合していることもあり、又は1つの部分構造に割り込んでいることもある。同様に、部分構造
Figure 2023543265000001
 は、
Figure 2023543265000002
 として、2つの部分構造に結合している又は1つの部分構造に割り込んでいることがある。
本明細書において使用する用語「官能基」は、他の原子団と反応することができる原子団を意味する。官能基は、これらに限定されるものではないが、以下の基を含む:カルボン酸、一級アミン、二級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、スルホン酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン及びアジリジン。
本明細書において数値と組み合わせて使用される用語「約」は、その数値そのものに加えて、数値プラス/マイナス前記数値の10%以下、ある特定の実施形態において前記数値の8%以下、ある特定の実施形態において前記数値の5%以下、ある特定の実施形態において前記数値の2%以下の範囲を示すために使用される。例えば、「約200」という句は、200+/-10%の範囲を意味し、すなわち、180～220の範囲、ある特定の実施形態において200+/-8%の範囲、すなわち、184～216の範囲、ある特定の実施形態において200+/-5%の範囲、すなわち、190～210の範囲、ある特定の実施形態において200+/-2%の範囲、すなわち、196～204の範囲を意味するために使用される。「約20%」として示される百分率は、「20%+/-10%」、すなわち10～30%の範囲であることを意味せず、「約20%」は、18～22%、すなわち、20である数値のプラス/マイナス10%の範囲であることを意味することが理解される。
本明細書において使用する用語「ポリマー」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている反復構造単位、すなわちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても、生体起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。ポリマーは、例えば1つ以上の官能基などの、1つ以上の他の化学基及び/又は部分構造も含むことがあることが理解される。ある特定の実施形態において、可溶性ポリマーは、少なくとも0.5kDaの分子量、例えば、少なくとも1kDaの分子量、少なくとも2kDaの分子量、少なくとも3kDaの分子量、又は少なくとも5kDaの分子量を有する。ポリマーが可溶性である場合、ある特定の実施形態において、最大で1000kDa、例えば最大で750kDa、例えば最大で500kDa、例えば最大で300kDa、例えば最大で200kDa、例えば最大で100kDaの分子量を有する。ヒドロゲルなどの不溶性ポリマーについては、意味ある分子量範囲を提供することができないことが理解される。タンパク質は、各アミノ酸の側鎖がたとえ異なっていることがあっても、アミノ酸が反復構造単位であるポリマーであることも理解される。
本明細書において使用する用語「高分子の」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分構造を含む試薬又は部分構造を意味する。高分子試薬又は部分構造は、1つ以上の他の部分構造も場合により含むことがあり、そのような他の部分構造は、好ましくは、以下のものからなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
Figure 2023543265000003
 (式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
当業者には、重合反応から得られる重合生成物は、全て同じ分子量を有するとは限らず、むしろ分子量分布を示すことが理解される。それ故、本明細書において使用する分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、すなわち、ポリマー又は高分子部分構造の分子量の算術平均、及びポリマー又は高分子部分構造のモノマー数の算術平均を指す。
したがって、「x」個のモノマー単位を含む高分子部分構造の場合、「x」に当てはめられるいずれの整数もモノマーの算術平均数に相当する。「x」に当てはめられる整数のいずれの範囲も、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数が、x+/-10%、例えばx+/-8%、例えばx+/-5%、特にx+/-2%の整数範囲内に存することを意味する。
本明細書において使用する用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
化合物に関して本明細書において使用する用語「水溶性」は、そのような化合物の少なくとも1gを20℃で1リットルの水に溶解して、均質な溶液を形成することができることを意味する。したがって、化合物に関しての用語「水不溶性」は、均質な溶液を形成するために、20℃で1リットルの水に前記化合物を1g未満しか溶解できないことを意味する。
本明細書において使用する用語「ヒドロゲル」は、共有結合性化学結合の存在のため不溶性である、ホモポリマー又はコポリマーで構成されている親水性又は両親媒性の高分子網目を意味する。架橋剤は、網目構造及び物理的整合性をもたらす。
本明細書において使用する用語「熱ゲル化」は、約0℃～約10℃の間の範囲である低温で約0.1/秒のせん断速度で、25℃で500cps未満の粘度を有する液体又は低粘度溶液であるが、約30℃～約40℃の間の範囲であるより高温で、例えば約37℃で、約0.1/秒のせん断速度で、約25℃で10000cps未満のより高粘度の化合物である化合物を意味する。
部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「PEG系」は、前記部分構造又は試薬がPEGを含むことを意味する。ある特定の実施形態において、PEG系部分構造又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば、少なくとも95%などの、少なくとも90%(w/w)PEGを含む。前記PEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、以下の部分構造及び結合から好ましくは選択される他の部分構造である:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
Figure 2023543265000004
 (式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
部分構造又は試薬に関して本明細書において使用する用語「少なくともX% PEGを含むPEG系」は、前記部分構造又は試薬が少なくともX%(w/w)エチレングリコール単位(-CH2CH2O-)を含むことを意味し、前記エチレングリコール単位は、交互ブロック状に配列されていることもあり、又は前記部分構造若しくは試薬内にランダムに分布していることもあり、ある特定の実施形態において、前記部分構造又は試薬の全てのエチレングリコール単位が1つのブロック内に存在し、そのPEG系部分構造又は試薬の残りの重量百分率は、下記の部分構造及び結合から選択されることもある:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
Figure 2023543265000005
 (式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
用語「少なくともX%ヒアルロン酸を含むヒアルロン酸系」は適宜使用される。
本明細書において使用する用語「スペーサー部分構造」は、2つの他の部分構造を連結させる任意の部分構造を意味する。ある特定の実施形態において、スペーサー部分構造は、-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じである又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各-Ry2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じである又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
本明細書において使用する用語「置換されている」は、分子又は部分構造の1個以上の-H原子が別の原子又は原子団によって置き換えられていることを意味し、前記別の原子又は原子団を「置換基」と呼ぶ。
ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、互いに独立して、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、1つ以上のさらなる任意選択の置換基は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、場合により置換されている分子の最大6個の-H原子は、独立して置換基によって置き換えられており、例えば、5個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、4個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、3個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、2個の-H原子が独立して置換基によって置き換えられており、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられている。
用語「割り込んでいる」は、部分構造が、2個の炭素原子間に挿入されていること、又は挿入がその部分構造の末端のうちの1つにおけるものである場合、炭素又はヘテロ原子と水素原子の間に挿入されていること、ある特定の実施形態では炭素と水素原子の間に挿入されていることを意味する。
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-4アルキル」は、1～4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖又は分岐C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分構造がC1-4アルキルによって結合されている場合には、そのようなC1-4アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-4アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C1-6アルキル」は、1～6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、直鎖及び分岐C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分構造がC1-6アルキル基によって結合されている場合には、そのようなC1-6アルキル基の例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1-6炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-6アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
したがって、「C1-10アルキル」、「C1-20アルキル」又は「C1-50アルキル」は、それぞれ、1～10、1～20、又は1～50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1-10、C1-20又はC1-50炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C1-10又はC1-50アルキルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルケニル」は、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分構造がC2-6アルケニルによって結合されている場合には、そのようなC2-6アルケニルの例は、-CH=CH-である。C2-6アルケニル部分構造の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-6アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
したがって、単独で又は組合せでの用語「C2-10アルケニル」、「C2-20アルケニル」又は「C2-50アルケニル」は、2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-6アルキニル」は、2～6個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。分子の末端に存在する場合、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部分構造がアルキニル基によって結合されている場合には、例は、-C≡C-である。C2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-6アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
したがって、単独で又は組合せで本明細書において使用する用語「C2-10アルキニル」、「C2-20アルキニル」又は「C2-50アルキニル」はそれぞれ、2～10、2～20、又は2～50個の炭素原子を有する、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐炭化水素部分構造を意味する。C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義したような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。場合により、1つ以上の二重結合が存在してもよい。場合により、C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニルに下で定義するような1つ以上の部分構造が割り込んでいてもよい。
上で述べたように、C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-10アルキル、C1-20アルキル、C1-50アルキル、C2-6アルケニル、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル、C2-50アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10アルキニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルキニルに、1つ以上の部分構造が場合により割り込んでいてもよく、前記1つ以上の部分構造は、好ましくは、
Figure 2023543265000006
 (式中、
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
本明細書において使用する用語「C3-10シクロアルキル」は、飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよい、3～10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義したような置換基によって置き換えられていてもよい。用語「C3-10シクロアルキル」は、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋した二環も含む。
用語「8～30員カルボポリシクリル」又は「8～30員炭素多環(carbopolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有している、2環以上の環状部分構造であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる環状部分構造を意味する。ある特定の実施形態において、8～30員カルボポリシクリルは、2、3、4又は5環、より好ましくは2、3又は4環の環状部分構造を意味する。
本明細書において使用する用語「3～10員ヘテロシクリル」又は「3～10員複素環」は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の環原子を有し、少なくとも1個の環原子、最大で4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている環であって、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができ、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している環を意味する。3～10員複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。3～10員ヘテロシクリル又は3～10員複素環式基の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
本明細書において使用する用語「8～11員ヘテロビシクリル」又は「8～11員複素二環」は、8～11個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2環の複素環式部分構造であって、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、少なくとも1個の環原子、最大で6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。8～11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンザゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8～11員複素二環は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造、又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。8～11員ヘテロビシクリル又は8～11員複素二環炭素の各水素原子は、下で定義するような置換基によって場合により置き換えられていてもよい。
同様に、用語「8～30員ヘテロポリシクリル」又は「8～30員複素多環(heteropolycycle)」は、8～30個の環原子を有し、最大数までの二重結合(完全に飽和されている、部分的に飽和されている、又は不飽和である、芳香族又は非芳香族環)を含有することができる、2つより多くの環、好ましくは3、4又は5環の複素環式部分構造であって、2つの隣接する環が、少なくとも1個の環原子を共有しており、少なくとも1個の環原子、最大で10個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素、及び窒素(=N(O)-を含む)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、前記環が、炭素又は窒素原子によって分子の残部に結合している、複素環式部分構造を意味する。
構造:
Figure 2023543265000007
 の部分構造に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することが理解される:
Figure 2023543265000008
 (式中、Rは、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルである)。
構造:
Figure 2023543265000009
 の部分構造に関して、「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という句は、Rx及びRyが、下記構造を形成することを意味することも理解される:
Figure 2023543265000010
本明細書において使用する「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある特定の実施形態において、ハロゲンはフルオロ又はクロロである。
一般に、用語「含む」又は「含むこと」は、「からなる」又は「からなること」も包含する。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的ウェルビーイングを改善する方法における使用のためのものである。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的ウェルビーイングを処置する方法における使用のためのものである。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、副甲状腺機能低下症を有する患者の精神的ウェルビーイングを改善する方法における使用のためのものである。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、副甲状腺機能低下症を有する患者の精神的ウェルビーイングを処置する方法における使用のためのものである。
ある特定の実施形態において、患者は、哺乳動物患者、例えばヒト患者である。ある特定の実施形態において、患者は、成人である。ある特定の実施形態において、患者は、青少年である。ある特定の実施形態において、患者は、子供である。
ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症は、手術によって生じる。ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症は、自己免疫疾患によって生じる。ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症は、ディジョージ症候群の結果である。ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症は、特発性である。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、12時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、12時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、24時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、24時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、36時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、36時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、48時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、48時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、72時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、72時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、96時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、96時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、120時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、120時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、144時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、144時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、168時間ごとにしか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、168時間ごとに投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、2週間に1回しか投与されない。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、2週間に1回投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、連日投与される。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、週1回投与される。
徐放性PTH化合物の投与は、ある特定の実施形態では皮下投与による投与である。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物の投与は、静脈内投与による投与である。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物の投与は、筋肉内投与による投与である。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも12時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも24時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも36時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも48時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも60時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも72時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも84時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも96時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも108時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも120時間の半減期で放出する。ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、PTHを少なくとも144時間の半減期で放出する。
ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、C末端切断型PTH、例えば、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択されるC末端切断型PTHである。
ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号110、配列番号111、配列番号112及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号50の配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号52の配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号110の配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号111の配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、放出されるPTHは、配列番号51の配列を有する。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、水不溶性である。
ある特定の実施形態において、そのような水不溶性徐放性PTH化合物は、結晶、ナノ粒子、マイクロ粒子、ナノスフェア及びマイクロスフェアからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、結晶である。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、ナノ粒子である。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、マイクロ粒子である。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、ナノスフェアである。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、マイクロスフェアである。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、小胞、例えば、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、ミセルである。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、リポソーム、例えば、アクアソーム、非イオン性界面活性剤小胞、例えばニオソーム及びプロニオソーム、カチオン性リポソーム、例えばLeciPlex、トランスフェロソーム、エトソーム、ウファソーム、スフィンゴソーム、並びにファーマコソームからなる群から選択されるリポソームである。ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、少なくとも1つのPTH分子又はPTH部分構造を含む、ポリマーソームである。
ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、水不溶性ポリマーに非共有結合で組み込まれている少なくとも1つのPTH分子であって、水不溶性ポリマーが、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含むものである、少なくとも1つのPTH分子を含む。
ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)に非共有結合で組み込まれている少なくとも1つのPTH分子を含む。
ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、水不溶性ポリマーに共有結合で可逆的にコンジュゲートされている少なくとも1つのPTH部分構造であって、水不溶性ポリマーが、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されうるものである、少なくとも1つのPTH部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、水不溶性徐放性PTH化合物は、担体部分構造Z'を含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であって、担体部分構造Z'に1つ以上の部分構造-L2-L1-D(式中、
各-L2-は、個々に、化学結合又はスペーサー部分構造であり、
各-L1-は、個々に、-Dが可逆的に共有結合でコンジュゲートされているリンカー部分構造であり、
各-Dは、個々にPTH部分構造である)
がコンジュゲートされている、コンジュゲート又はその医薬的に許容される塩である。
複数の部分構造-L2-L1-Dが水不溶性担体Z'と連結されていること及び意味のある範囲が提供され得ないことは理解される。そのような水不溶性徐放性PTH化合物は、PTHプロドラッグ、より具体的には、担体と連結されているPTHプロドラッグとしても公知である。
-D、-L1-及び-L2-についての具体的な実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
ある特定の実施形態において、Z'は、ヒドロゲル、例えば、ポリマーを含むヒドロゲルであって、ポリマーが、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるものである、ヒドロゲルである。
ある特定の実施形態において、Z'は、ポリ(アルキレングリコール)系ヒドロゲル、例えば、ポリ(プロピレングリコール)系ヒドロゲル若しくはポリ(エチレングリコール)系(PEG系)ヒドロゲル、又はヒアルロン酸系ヒドロゲルである。ある特定の実施形態において、Z'は、PEG系ヒドロゲルである。そのようなPEG系ヒドロゲルは、分解性であることもあり、又は非分解性、すなわち安定性、であることもある。ある特定の実施形態において、そのようなPEG系ヒドロゲルは、分解性である。ある特定の実施形態において、そのようなPEG系ヒドロゲルは、非分解性である。好適なヒドロゲルは、当技術分野において公知である。例は、参照により本明細書に組み込まれる、WO 2006/003014、WO 2011/012715及びW O2014/056926である。ある特定の実施形態において、Z'は、ヒアルロン酸系ヒドロゲルである。
ある特定の実施形態において、Z'は、WO 2013/036847に開示されているようなヒドロゲルである。特に、ある特定の実施形態では、Z'は、少なくとも第1の反応性ポリマーを切断性架橋剤化合物と反応させるステップを含む方法により生成されるヒドロゲルであり、前記切断性架橋剤化合物は、第1の反応性ポリマーと反応する第1の官能基-Y1を含み、生理条件下で脱離により切断される部分構造をさらに含み、前記部分構造は、第2の反応性ポリマーと反応する第2の官能基-Y2を含む。ある特定の実施形態において、切断性架橋剤化合物は、式(PL-1)
Figure 2023543265000011
 (式中、
mは、0又は1であり、
-Xは、生理条件下で脱離可能である反応性ポリマーに連結できる官能基、及び前記第2の官能基、-Y2を含み、
-R1、-R2及び-R5のうちの少なくとも1つは、ポリマーに連結できる前記第1の官能基-Y1を含み、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1及び-R2は、一緒になって3～8員環を形成することもあり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、独立して、-CN、-NO2、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、-COR3、-SOR3、-SO2R3及び-SR4からなる群から選択され、
-R3は、-H、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR9及び-NR9 2からなる群から選択され、
-R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、(OCH2CH2)pO-アルキル(式中、pは、1～1000の範囲の整数である)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R9は、独立して、-H及びアルキルからなる群から選択されるか、又は両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒に複素環式環を形成する)
を有し、式(PL-1)の部分構造は、場合によりさらに置換されている。
以下の段落は、そのようなヒドロゲルをより詳細に記載する。
ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Xは、スクシンイミジルカーボネート、スルホスクシンイミジルカーボネートハロゲン化物、チオエーテル、エステル、ニトロフェニルカーボネート、クロロホルメート、フルオロホルメート、場合により置換されているフェノール及び式(PL-2)
Figure 2023543265000012
 (式中、
破線は、式(PL-1)の残部への結合を示し、
-T*-は、-O-、-S-及び-NR6-からなる群から選択され、
zは、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数であり、
-X'-は、不在であるか、又は-OR7-及び-SR7-からなる群から選択され、
-Y2は、反応性ポリマーと連結できる官能基であり、
-R6は、-H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R7は、アルキレン、フェニレン及び(OCH2CH2)p(式中、pは、1～1000の範囲の整数である)からなる群から選択される)
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Xは、活性化カーボネート、例えば、スクシンイミジルカーボネート、スルホスクシンイミジルカーボネート、又はニトロフェニルカーボネートを含む。ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Xは、ハロゲン化カルボニル、例えば、O(C=O)Cl又はO(C=O)Fを含む。ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Xは、式(PL-2)を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Xは、OR7又はSR7であり、前記R7は、場合により置換されているアルキレン、場合により置換されているフェニレン又は(OCH2CH2)p(式中、pは、1～1000である)である。
ある特定の実施形態において、式(PL-2)のpは、1～100の範囲の整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-2)のpは、1～10の範囲の整数である。
ある特定の実施形態において、式(PL-1)の-Y1、及び式(PL-2)の-Y2は、独立して、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート又はアクリルアミドを含み、ここで、tBuは、tert-ブチルであり、及びここで、Y1又はY2の一方がN3を含む場合、他方はアルキンもシクロオクチンも含まず、-Y1又は-Y2の一方がSHを含む場合、他方はマレイミドもアクリレートもアクリルアミドも含まず、-Y1又は-Y2の一方がNH2を含む場合、他方はCO2Hを含まず、-Y1又はY2の一方が1,3-ジエン又はシクロペンタジエンを含む場合、他方はフランを含まない。
ある特定の実施形態において、切断性リンカー化合物は、式(PL-3)
Figure 2023543265000013
 (式中、
mは、0又は1であり、
nは、1～1000から選択される整数であり、
sは、0、1又は2であり、
tは、2、4、8、16又は32からなる群から選択され、
-W-は、-O(C=O)O-、-O(C=O)NH-、-O(C=O)S-、-O(C=O)NR6CH2O-及び-O(C=O)NR6S-からなる群から選択され、
Qは、結合価=tを有するコア基である)
を有し、切断性架橋化合物の複数のアームを連結するものであり、
前記tは、2、4、8、16及び32から選択される整数であり、
-前記R1、-R2及び-R5は、式(PL-1)と同様に定義される。
ある特定の実施形態において、式(PL-3)のtは、2である。ある特定の実施形態において、式(PL-3)のtは、4である。ある特定の実施形態において、式(PL-3)のtは、8である。ある特定の実施形態において、式(PL-3)のtは、16である。ある特定の実施形態において、式(PL-3)のtは、32である。
ある特定の実施形態において、式(PL-3)の-Qは、
Figure 2023543265000014
 (式中、破線は、切断性架橋剤化合物の残部への結合を示す)
からなる群から選択される構造を有する。
ある特定の実施形態において、式(PL-3)の-Qは、式(PL-3-i)の構造を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-3)の-Qは、(PL-3-ii)の構造を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-3)の-Qは、(PL-3-iii)の構造を有する。
ある特定の実施形態において、切断性架橋剤化合物は、式(PL-3)(式中、mは、0であり、nは、おおよそ100であり、sは0であり、tは4であり、-W-は-O(C=O)NH-であり、-Qは(PL-3i)の構造を有し、-R2はHであり、一方の-R5は-Hであり、他方の-R5は(CH2)5N3であり、-R1は、(4-クロロフェニル)SO2、-SO2で置換されているフェニル、モルホリノ-SO2、又は-CNである)を有する。
ある特定の実施形態において、式(PL-3)の-Y1は、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート又はアクリルアミドを含み、前記tBuは、tert-ブチルである。
ある特定の実施形態において、式(PL-1)のZ1は、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート又はアクリルアミドを含む。
ある特定の実施形態において、式(PL-1)又は(PL-3)の-Y1、及び式(PL-2)の-Y2は各々、独立して、N3、NH2、NH-CO2 tBu、SH、StBu、マレイミド、CO2H、CO2 tBu、1,3-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート又はアクリルアミドを含む。
ある特定の実施形態において、-Y1及び-Y2の一方は、アジドであり、他方は、アセチレン、シクロオクチン及びマレイミドからなる群から選択される反応性官能基である。ある特定の実施形態において、-Y1及び-Y2の一方は、チオールであり、他方は、マレイミド、アクリレート、アクリルアミド、ビニルスルホン、ビニルスルホンアミド及びハロカルボニルからなる群から選択される反応性官能基である。ある特定の実施形態において、-Y1及び-Y2の一方は、アミンであり、他方は、カルボン酸及び活性化カルボン酸から選択される選択的反応性官能基である。ある特定の実施形態において、-Y1及び-Y2の一方は、マレイミドであり、他方は、1,3-ジエン、シクロペンタジエン及びフランからなる群から選択される選択的反応性官能基である。
ある特定の実施形態において、第1及び任意の第2のポリマーは、好適な反応性官能基を含むか、又は式[Y3-(CH2)s(CH2CH2O)n]tQ(式中、Y3は、反応性官能基であり、sは、0、1又は2であり、nは、10～1000の範囲をとる群から選択される整数であり、Qは、結合価tを有するコア基であり、tは、2、4、8、16又は32からなる群から選択される)を有する、ホモポリマーの又はコポリマーのポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ(N-ビニルピロリドン)、ポリメタクリレート、ポリホスファゼン、ポリラクチド、ポリアクリルアミド、ポリグリコレート、ポリエチレンイミン、アガロース、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ポリリシン、キトサン、アルギネート、ヒアルロナン、ペクチン及びカラギーナンからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、第1及び第2の反応性ポリマーは、前記切断性架橋剤化合物と逐次的に又は同時に反応させられる。
ある特定の実施形態において、第1及び第2の官能基は、同じである。
WO 2013/036847に開示されているようなヒドロゲル並びに式(PL-1)、(PL-2)及び(PL-3)の文脈での用語は、本明細書に組み込まれるWO 2013/036847の段落[0031]～[0053]で定義されているように使用される。同様に、前記ヒドロゲルの具体的な実施形態は、段落[0054]～[093]において見つけることができ、これらもまた参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、マルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも3つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも4つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも5つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも6つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも7つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、少なくとも8つのアームを含む。
ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、マルチアームポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも3つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも4つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも5つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも6つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも7つのアームを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、少なくとも8つのアームを含む。
ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、2アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、4アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、8アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、16アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第1のポリマーは、32アームポリエチレングリコールポリマーを含む。
ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、2アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、4アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、8アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、16アームポリエチレングリコールポリマーを含む。ある特定の実施形態において、第2のポリマーは、32アームポリエチレングリコールポリマーを含む。
ある特定の実施形態において、第1及び第2の反応性ポリマーは、前記切断性架橋剤化合物と逐次的に又は同時に反応させられる。
ある特定の実施形態において、第1及び第2の官能基は、同じである。
専ら式(PL-1)、(PL-2)及び(PL-3)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「生理条件下で脱離により切断されうる部分構造」は、基H-C-(CH=CH)m-C-X'(式中、mは、0又は1であり、X'は、脱離基である)を含む構造を指し、HX'の要素を除去するための上に記載したような脱離反応は、反応の半減期が生理的pH及び温度条件下で1～10,000時間の間であるような速度で起こり得る。好ましくは、反応の半減期は、生理的pH及び温度条件下で1～5,000時間の間、より好ましくは1～1,000時間の間である。生理的pH及び温度条件とは、7～8の間のpH、及び摂氏30～40度の間の温度を意味する。
用語「反応性ポリマー及び反応性オリゴマー」は、他の官能基に対して、最も好ましくは、ペプチド、タンパク質及び他の生体分子の安定性要件に適合する穏やかな条件下で、反応性である官能基を含む、ポリマー又はオリゴマーを指す。反応性ポリマーに見られる好適な官能基としては、マレイミド、チオール若しくは保護チオール、アルコール、アクリレート、アクリルアミド、アミン若しくは保護アミン、カルボン酸若しくは保護カルボン酸、アジド、シクロアルキンをはじめとするアルキン、シクロペンタジエン及びフランをはじめとする1,3-ジエン、アルファ-ハロカルボニル、並びにN-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル又はニトロフェニルエステル又はカーボネートが挙げられる。
用語「反応性ポリマーに連結できる官能基」は、反応性ポリマーの対応する官能基と反応してポリマーとの共有結合を形成する官能基を指す。反応性ポリマーに連結できる好適な官能基としては、マレイミド、チオール若しくは保護チオール、アクリレート、アクリルアミド、アミン若しくは保護アミン、カルボン酸若しくは保護カルボン酸、アジド、シクロアルキンをはじめとするアルキン、シクロペンタジエン及びフランをはじめとする1,3-ジエン、アルファ-ハロカルボニル、並びにN-ヒドロキシスクシンイミジル、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル又はニトロフェニルエステル又はカーボネートが挙げられる。
用語「置換されている」は、1つ以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を指す。置換基は、一般に、ハロゲン(F、CI、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケトン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール[5員ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールのようなものを含む)、6員ヘテロアリール(ピリジン、ピリミジン、ピラジンを含む)、及び融合ヘテロアリール(ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールを含む)を含む]から選択され得る。
R1及びR2の特性を、電子供与性置換基又は電子吸引性置換基を場合により付加させることによってモジュレートしてもよい。用語「電子供与基」とは、R1R2CHの酸性度を低下させる結果となる置換基を意味し、電子供与基は、典型的に負のハメットσ又はタフトσ*定数を伴い、物理有機化学の技術分野において周知である。(ハメット定数は、アリール/ヘテロアリール置換基に言及するものであり、タフト定数は、非芳香族部分構造上の置換基に言及するものである)。好適な電子供与性置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシリルが挙げられる。
用語「電子吸引基」は、R1R2CH基の酸性度を上昇させる結果となる置換基を指し、電子吸引基は、典型的に正のハメットσ又はタフトσ*定数を伴い、物理有機化学の技術分野において周知である。好適な電子求引性置換基の例としては、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C(=O)-Rx (この式中、-Rxは、H、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはアミノである)、又はS(O)mRY (この式中、mは、1若しくは2であり、-RYは、低級アルキル、アリール若しくはヘテロアリールである)が挙げられる。当技術分野において周知であるように、置換基の電子的影響は、置換基の位置に依存し得る。例えば、アリール環のオルト又はパラ位のアルコキシ置換基は、電子供与性であり、負のハメットσ定数を特徴とし、その一方でアリール環のメタ位のアルコキシ置換基は、電子吸引性であり、正のハメットσ定数を特徴とする。
用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は、炭素1～8個又は炭素1～6個又は炭素1～4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含み、アルキルは、飽和炭化水素であり、アルケニルは、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。別段の指定がない限り、これらは1～6個の炭素を含有する。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
用語「マレイミド」は、式
Figure 2023543265000015
 の基である。
ある特定の実施形態において、Z'は、WO 2020/206358 A1に開示されているようなヒドロゲルである。特に、ある特定の実施形態では、Z'は、以下のステップを含む方法により生成されるヒドロゲルである:
(a)マルチアームポリマー-P2を含む第1のプレポリマーを供給するステップであって、前記第1のプレポリマーが、式(PL-4)
Figure 2023543265000016
 (式中、
nは、0、1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
rは、2より大きい整数であり、
-Yは、前記第1のプレポリマーを第2のプレポリマーに連結させるための反応性官能基であり、
-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、前記-R1及び-R2の少なくとも一方は、電子求引基であり、
各-R4は、独立して、C1-C3アルキルであるか、又は2つの-R4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、
-W-は、不在であるか、又は
Figure 2023543265000017
 であり、この式中、
アスタリスクが付いている破線は、-NH-への結合を示し、印の付いていない破線は、-P2への結合を示し、
x、y及びzの各々は、独立して、0、1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、
-B'は、-NH2、-ONH2、ケトン、アルデヒド、-SH、-OH、-CO2H、カルボキサミド基であるか、又はシクロオクチン若しくはビシクロノニンを含む基であり、
-C*は、カルボキサミド、チオエーテル、チオスクシンイミジル、トリアゾール又はオキシムである)
を有するものである、ステップ、
(b)マルチアームポリマー-P1を含む第2のプレポリマーを供給するステップであって、各アームが、ステップ(a)の-Yと反応する反応性官能基-Y"を末端に有するものである、ステップ、
(c)-Yと-Y"が反応して、結合-Y*-を形成する条件下で、ステップ(a)及び(b)の2つのプレポリマーを混合するステップ、及び場合により、
(d)得られたヒドロゲルを単離するステップ。
したがって、-Z'は、上記方法から得ることができるヒドロゲルである。ある特定の実施形態において、前述の方法により生成されるヒドロゲルは、分解性である。
ある特定の実施形態において、-Yと-Y"は、ステップ(c)のもとで反応して、式(PL-4')の架橋剤:
Figure 2023543265000018
 (式中、n、r、-P1、-Y*-、-R4、-R1、-R2、-W-及び-P2は、上で定義した通りである)
を含む不溶性ヒドロゲルマトリックスを形成する。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、1、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、1、2及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、0、1、2及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、1である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)のnは、2である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のnは、3である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のマルチアーム-P2は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、2、3、4、5、6、7及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、2、4、6及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、2である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、4である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、6である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')のrは、8である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、少なくとも1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、1～100kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、1～80kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は1～60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、1～40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、1～20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、1～10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、1～5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、約40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、約60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4’)の-P2は、約80kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12から選択される整数である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、2、3、4、5、6、7及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、2、4、6及び8から選択される整数である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、2である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、4である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、6である。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアーム-P1は、r個のアームを有するポリマーであり、前記rは、8である。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)の-P1は、少なくとも1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、1～100kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～80kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、１～5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約40kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約60kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、ステップ(b)のマルチアームポリマー-P1は、約80kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)、ポリ(エチレンイミン)(PEI)、デキストラン、ヒアルロン酸、又はそのコポリマーを含む。ある特定の実施形態において、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、ステップ(b)の-P1、及び式(PL-4)又は(PL-4')の-P2は、ヒアルロン酸系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、前記-R1及び-R2の少なくとも一方は、電子求引基である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3であり、前記-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR8若しくは-NR8 2(ここで、各-R8は、独立して、-H若しくは場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成する)、又は-SR9(ここで、-R9は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子求引基は、-NO2である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、6～10個の炭素を含有する、場合により置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、場合により置換されているフェニル、ナフチル、又はアントラセニルである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、場合により置換されているピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、又はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルケニルである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルキニルである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3であり、前記-R3は、-Hであるか、1～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR8又は-NR8 2(ここで、各-R8は、独立して、-Hであるか、若しくは1～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルキルであり、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の電子吸引基は、-SR9であり、ここでの-R9は、1～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである。ある特定の実施形態において、-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SOR3又は-SO2R3である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3であり、前記-R3は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、又はNR8 2である。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2で置換されているフェニル、-SO2及び-Clで置換されているフェニル、-SO2N(CH2CH2)2O、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、又は-SO2N(CH2CH2OCH3)2である。
ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の各-R4は、独立してC1-C3アルキルであり、又は一緒になって3～6員環を形成することもある。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の各-R4は、独立して、C1-C3アルキルである。ある特定の実施形態において、式(PL-4)又は(PL-4')の両方の-R4は、メチルである。
ある特定の実施形態において、-Y及び-Y"は、独立して、アミン、アミノオキシ、ケトン、アルデヒド、マレイミジル、チオール、アルコール、アジド、1,2,4,6-テトラジニル、trans-シクロオクテニル、ビシクロノニニル、シクロオクチニル、及びこれらの保護バリアントからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、Y及びY"は、互いに、例えば選択的方法で、反応しうる。例えば、-Yがアミンである場合、-Y"は、アミド又はカルバメートである、官能基-Y*-を連結する残基を生じさせるために、カルボン酸、活性エステル又は活性カーボネートである。別の例として、-Yがアジドである場合、-Y"は、1,2,3-トリアゾールである、官能基-Y*-を連結する残基を生じさせるために、アルキニル、ビシクロノニニル又はシクロオクチニルである。別の例として、-YがNH2Oである場合、-Y"は、オキシムである、官能基-Y*-を連結する残基を生じさせるために、ケトン又はアルデヒドである。別の例として、-YがSHである場合、-Y"は、チオスクシンイミジル又はチオエーテルである、官能基-Y*-を連結する残基を生じさせるために、マレイミド又はハロカルボニルである。同様に、-Y及び-Y"のこれらの役割を入れ替えて、逆の配向の-Y*-を生じさせることができる。
ある特定の実施形態において、-Y*-は、アミド、オキシム、1,2,3-トリアゾール、チオエーテル、チオスクシンイミド、又はエーテルを含む。ある特定の実施形態において、-Y*-は、-L2-である。
これらのコンジュゲーション反応を当技術分野において公知の条件下で行うことができ、例えば、-Yがアジドであり、-Y"がシクロオクチンである場合、コンジュゲーションは、両方の成分が適切な溶解度を示す任意の溶媒中で起こるが、水溶液のほうが好ましい反応速度を示すことは公知である。適切な溶媒、典型的には、-Y及び-Y"がアジド/シクロオクチンである場合には2～7のpHの、又は-Y及び-Y"が活性化エステル及びアミンである場合には6～9のpHの、水性緩衝液中で混合された場合、-Y基と-Y"基が反応して、式(PL-4')の架橋を含む不溶性ヒドロゲルマトリックスを形成する。このプロセスをバルク相で行ってもよく、又は混合有機/水性系における乳化条件下で行って、マイクロ粒子懸濁液、例えば、注射に好適であるマイクロスフェアを形成してもよい。
ある特定の実施形態において、ヒドロゲルZ'を含むコンジュゲートは、以下のステップを含む方法により生成される:
(a)式(PL-4)の第1のプレポリマーを供給するステップ
(b)式(PL-4)のプレポリマーを、式(PL-5)のリンカー-薬物
Figure 2023543265000019
 (式中、
n、-R1、-R2、-R4及び-Yは、式(PL-4)で定義した通りであり、
-Dは、薬物部分構造であり、
-X-は、-Dが、アミンによって連結されている薬物部分構造である場合、存在せず、又は-X-は、-Dが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール若しくは非塩基性アミンによって連結されている薬物部分構造である場合、-N(R6)CH2-であり、この式中の-R6は、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである)
と反応させる、したがって、式(PL-5)の-Yが式(PL-4)の-B'と反応する、ステップ、
(c)マルチアームポリマー-P1を含む第2のプレポリマーを供給するステップであって、各アームが、ステップ(a)の-Yと反応する反応性官能基-Y"を末端に有し、-P1の実施形態が上記の通りである、ステップ、
(d)-Yと-Y"が反応して、官能基-Y*-を連結する残基を形成する条件下で、ステップ(a)及び(b)の2つのプレポリマーを混合するステップ、及び場合により、
(e)得られたヒドロゲルを単離するステップ。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートは、ヒドロゲルZ'を式(PL-5)のリンカー-薬物と反応させるステップであって、ヒドロゲルZ'の-B'が式(PL-5)の-Yと反応するステップを含む方法により得られる。
専ら式(PL-4)、(PL-4')及び(PL-5)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、炭素原子1～20個、1～12個、1～8個、1～6個、又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルキルは、直鎖状であるか又は分岐している。直鎖又は分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが挙げられる。ある特定の実施形態において、アルキルは、環状である。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、及びシクロへキシルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、及びシクロブトキシをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合、及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合、及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を指す。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、及びインデニルなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を指す。
ある特定の実施形態において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキル結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを指す。
用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、3～15員芳香族又は非芳香族環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基が挙げられる。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、非芳香族である。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、芳香族である。
用語「場合により置換されている」は、基が非置換であることもあり、又は同じであっても異なっていてもよい置換基1つ以上(例えば、1、2、3、4若しくは5つ)により置換されていることもあることを指す。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CN、-ORaa、-SRaa、-NRaaRbb、-NO2、-C=NH(ORaa)、-C(O)Raa、-OC(O)Raa、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-OC(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)ORbb、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)Rbb、-C(O)NRaaS(O)Rbb、-NRaaS(O)2Rbb、-C(O)NRaaS(O)2Rbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-P(O)(ORaa)(ORbb)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールが挙げられ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールは、各々独立して、-Rccによって場合により置換されており、前記-Raa及び-Rbbは、各々独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、若しくはアリールであるか、又は-Raa及び-Rbbは、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、若しくは-CNによって場合により置換されており、前記各-Rccは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、-CN、又は-NO2である。
ある特定の実施形態において、Z'は、ポリマー鎖の物理的凝集によって形成されるポリマー網目であり、前記物理的凝集は、ある特定の実施形態では、水素結合、結晶化、ヘリックス形成又は複合体化に起因する。一実施形態において、そのようなポリマー網目は、熱ゲル化性ポリマーである。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、水溶性である。
ある特定の実施形態において、そのような水溶性徐放性PTH化合物は、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物
Figure 2023543265000020
 (式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L1-は、-Dと共有結合で可逆的に連結されているリンカー部分構造であり、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、担体部分構造、例えば脂肪酸誘導体又はポリマーであり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である。
式(Ia)及び(Ib)の化合物が、PTHプロドラッグ、より具体的には水溶性PTHプロドラッグであることが理解される。
ある特定の実施形態において、-Dは、C末端切断型PTH、例えば、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択されるC末端切断型PTHである。
ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号110、配列番号111、配列番号112及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号50の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号52の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号110の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号111の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号112の配列を有する。ある特定の実施形態において、-Dは、配列番号51の配列を有する。
部分構造-L1-は、-Dのアミノ酸残基の側鎖の官能基に、-DのN末端アミン官能基若しくはC末端カルボキシル官能基に、又は-Dの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子にコンジュゲートしている。N末端又はC末端いずれかへの結合は、対応するアミン若しくはカルボキシル官能基それぞれによって直接的であってもよく、又は間接的であってもよく、この場合、スペーサー部分構造が先ずアミン若しくはカルボキシル官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L1-がコンジュゲートしている。
ある特定の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、カルボン酸、一級アミン、二級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ジスルフィド、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、グアニジン及びアジリジンからなる群から選択される官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、ヒドロキシル、一級アミン、二級アミン及びグアニジンからなる群から選択される官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、一級又は二級アミン官能基を含む。ある特定の実施形態において、-L1-がコンジュゲートしているPTHのアミノ酸残基は、一級アミン官能基を含む。
部分構造-L1-が、PTHのアミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている場合、前記アミノ酸残基は、タンパク質構成アミノ酸残基及び非タンパク質構成アミノ酸残基からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのタンパク質構成アミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートされている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHの非タンパク質構成アミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。そのような非タンパク質構成アミノ酸は、天然PTHの配列又はその断片には見られず、PTHのバリアント及び誘導体中にのみ存在することが理解される。
ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのタンパク質構成アミノ酸残基の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、前記タンパク質構成アミノ酸は、ヒスチジン、リシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びアルギニンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、前記タンパク質構成アミノ酸は、リシン、アスパラギン酸、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、前記タンパク質構成アミノ酸は、リシン、アルギニン及びセリンからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのヒスチジンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのリシンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのトリプトファンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのセリンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのトレオニンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのチロシンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのアスパラギン酸の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのグルタミン酸の側鎖の官能基にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのアルギニンの側鎖の官能基にコンジュゲートしている。全てのPTH部分構造は、これらのアミノ酸残基の全てを含むことができるとは限らないことが理解される。
ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのN末端アミン官能基に、対応するアミン官能基によって直接的にコンジュゲートしているか、又は間接的にコンジュゲートしており、この場合、スペーサー部分構造が先ずアミン官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L1-がコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのN末端アミン官能基と直接的にコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、-L1-は、PTHのC末端アミン官能基に、対応するカルボキシル官能基によって直接的にコンジュゲートしているか、又は間接的にコンジュゲートしており、この場合、スペーサー部分構造が先ずカルボキシル官能基にコンジュゲートし、その官能基にスペーサー部分構造-L1-がコンジュゲートしている。ある特定の実施形態において、L1-は、PTHのN末端アミン官能基と直接的にコンジュゲートしている。
部分構造-L1-は、可逆的であることを条件にいずれのタイプの結合によって-Dと連結されていてもよい。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート及びアシルグアニジンからなる群から選択される結合によって、-Dと連結されている。これらの結合の一部は、それ自体は可逆的でないこと、しかし、本発明では-L1-に含まれる隣接基がこれらの結合を可逆的にさせることが理解される。ある特定の実施形態において、-L1-は、エステル結合によって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L1-は、カルバメート結合によって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L1-は、アシルグアニジンによって-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、-L1-は、アミド結合によって-Dと連結されている。
部分構造-L1-は、薬物、すなわちPTHがその遊離形態で放出される可逆的プロドラッグリンカーであり、すなわち、痕跡を残さないプロドラッグリンカーである。好適なプロドラッグリンカー、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/099768 A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1及びWO 2013/024053 A1に開示されている可逆的プロドラッグリンカー部分構造などは、当技術分野において公知である。
ある特定の実施形態において、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1及びWO 2013/160340 A1に記載されているような可逆的プロドラッグリンカーである。
ある特定の実施形態において、-L1-は、WO 2009/095479 A2に開示されている。したがって、ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(II):
Figure 2023543265000021
 (式中、
破線は、PTH部分構造である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、及び-C(R7R7a)-からなる群から選択され、
X1は、C及びS(O)からなる群から選択され、
-X2-は、-C(R8R8a)-及び-C(R8R8a)-C(R9R9a)-からなる群から選択され、
=X3は、=O、=S、及び=N-CNからなる群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9及び-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3及び-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)及び-NR10-(C=O)-R11からなる群から選択され、
-R7a、-R10、-R10a及び-R11は、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a及び-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a及び-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9及び-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、-R3/-R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-は、さらに置換されており、但し、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(II)の-L1-は、さらに置換されていない。
式(II)の-R3/-R3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3～10員複素環を形成する場合、窒素に直接結合している原子がsp3混成炭素原子である、そのような3～10員複素環のみが形成されうることが理解される。言い換えると、-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成されるそのような3～10員複素環は、以下の構造を有する:
Figure 2023543265000022
 (式中、
破線は、-L1-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3～10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、sp3混成炭素原子を表す)。
3～10員複素環がさらに置換されていてもよいことも理解される。
式(II)の-R3/-R3aとそれらが結合している窒素原子とによって形成される好適な3～10員複素環の例示的実施形態は、下記のものである:
Figure 2023543265000023
 (式中、
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
場合により、式(II)の-L1-はさらに置換されていてもよい。一般に、切断の原則に影響を与えない限りいずれの置換基を使用してもよく、すなわち、式(II)中のアスタリスクが付いている水素は置き換えられず、式(II)の部分構造
Figure 2023543265000024
 の窒素は、一級、二級又は三級アミンの一部のままであり、すなわち、-R3及び-R3aは、互いに独立して-Hであるか、又はsp3混成炭素原子によって-N<と連結されている。
一実施形態において、式(II)の-R1又は-R1aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R2又は-R2aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R3又は-R3aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R4は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R5又は-R5aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R6は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R7又は-R7aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R8又は-R8aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、式(II)の-R9又は-R9aは、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、-R10は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。別の実施形態において、-R11は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。ある特定の実施形態において、式(II)の-R3は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-及び-C(R7R7a)-からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R4R4a)-である。ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-C(R7R7a)-である。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R7は、-NR10-(C=O)-R11である。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R7aは、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R7aは、-Hである。
ある特定の実施形態において、-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R10は、メチルである。
ある特定の実施形態において、-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、-R11は、-Hである。ある特定の実施形態において、-R11は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(II)の-X-は、-N(R4)-である。
ある特定の実施形態において、-R4は、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、-R4は、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(II)のX1は、Cである。
ある特定の実施形態において、式(II)の=X3は、=Oである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R1と-R1aとが-Hである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R1及び-R1aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R1と-R1aの両方がメチルである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(II)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R2と-R2aの両方がHである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R3及び-R3aの少なくとも一方はメチルである。ある特定の実施形態において、式(II)の-R3は、メチルであり、式(II)の-R3aは、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(II)の-R3と-R3aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、-Dは、アミド結合を形成することにより、窒素によって-L1-と連結されている。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIa-i):
Figure 2023543265000025
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R7、-R7a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIa-i)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIa-i)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R1と-R1aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R7は、-NR10-(C=O)-R11である。
ある特定の実施形態において、式(II-i)の-R7aは、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(II-i)の-R7aは、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R10は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R11は、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R11は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R2と-R2aの両方がHである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-i)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-i)のR3は、-Hであり、式(IIa-i)の-R3aは、メチルである。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIa-ii):
Figure 2023543265000026
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R10、-R11及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIa-ii)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIa-ii)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R3は、-Hであり、式(IIa-ii)の-R3aは、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R10は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R11は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R11は、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii)の-R11は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIa-ii'):
Figure 2023543265000027
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-ii')中のアスタリスクが付いている水素は、置換基によって置き換えられない。
式(IIa-ii')の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R3は、-Hであり、式(IIa-ii')の-R3aは、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R10は、-H、メチル及びエチルから選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R10は、メチルである。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIa-iii):
Figure 2023543265000028
 (式中、破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-iii)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIa-iii)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIa-iii)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIa-iii)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIa-iii'):
Figure 2023543265000029
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-iii')中のアスタリスクが付いている水素は、置換基によって置き換えられない。
式(IIa-iii')の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIa-iii')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIb-i):
Figure 2023543265000030
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、及び-X2は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIb-i)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIb-i)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R1及び-R1aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R1及び-R1aの少なくとも一方は、メチルである。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R1と-R1aの両方がメチルである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R4は、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R4は、-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R2と-R2aの両方がHである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-i)の-R3と-R3aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIb-ii):
Figure 2023543265000031
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-ii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIb-ii)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R2と-R2aの両方がHである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R3及び-R3aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R3及び-R3aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii)の-R3と-R3aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIb-ii'):
Figure 2023543265000032
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-ii')中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIb-ii')の-R3aが、-H以外である場合、それは、それが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の-X2-は、-C(R8R8a)-である。
ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8及び-R8aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8及び-R8aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIa-ii')の-R8と-R8aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の-R2及び-R2aは、独立して、-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の-R2及び-R2aの少なくとも一方は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の-R2と-R2aの両方が-Hである。
ある特定の実施形態において、式(IIb-ii')の-R3aは、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。一実施形態において、式(IIb-ii')の-R3aは、-Hである。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIb-iii):
Figure 2023543265000033
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-iii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
式(IIb-iii)の-R3、-R3aの一方又は両方が、-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、sp3混成炭素原子によって連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIb-iii)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IIb-iii)の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-は、式(IIb-iii'):
Figure 2023543265000034
 (式中、
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'の結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIb-iii')中のアスタリスクが付いている水素は、置換基によって置き換えられない。
式(IIb-iii')中のアスタリスクが付いている破線に隣接する窒素が、sp3混成炭素原子によって-L2-に連結されていることが理解される。
ある特定の実施形態において、式(IIb-iii')の部分構造-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、WO 2016/020373 A1に開示されている。したがって、ある特定の実施形態態において、部分構造-L1-は、式(III):
Figure 2023543265000035
 (式中、
破線は、それぞれ、PTH部分構造である-Dの一級若しくは二級アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、互いに独立して、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、互いに独立して、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、及び-R9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R10、-R10a、及び-R10bは、独立して、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、
各-R11は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、及び-R13bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、及び-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、及び-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
式(III)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、ある特定の実施形態において、上に記載した通りである。
ある特定の実施形態において、式(III)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(III)の-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、欧州特許第1536334号B1、WO 2009/009712 A1、WO 2008/034122 A1、WO 2009/143412 A2、WO 2011/082368 A2、及び米国特許第8,618,124号B2に開示されているようなものであり、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、-L1-は、米国特許第8,946,405号B2及び米国特許第8,754,190号B2に開示されているようなものであり、前記特許文献は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は、式(IV):
Figure 2023543265000036
 (式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R9は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1とR2が一緒になって、3～8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
専ら式(IV)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
ここで使用する用語「アルキル」は、炭素1～8個、又は一部の実施形態では炭素原子1～6個又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びこれらに類するものをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を含む。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、例えば、炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、例えば、3～7個の炭素原子を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
場合によっては、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキレン結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
用語「複素環式環」は、3～7個の炭素原子と少なくとも1個のN、O又はS原子とを含む、4～8員芳香族又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基である。
環系が場合により置換されているとき、好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル又はさらなる環からなる群から選択され、これらの各々は、場合によりさらに置換されている。上記のものを含むいずれかの基に対する任意選択の置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が挙げられ、ここで各Rは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成する。
ある特定の実施形態において、式(IV)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、-L1-は、WO 2013/036857 A1に開示されているようなものであり、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は、式(V):
Figure 2023543265000037
 (式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R1は、場合により置換されているC1-C6直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR5 2からなる群から選択され、
-R2は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は一緒になる場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
専ら式(V)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルが飽和炭化水素であり、アルケニルが1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、及びアルキニルが1以上の炭素-炭素三重結合を含む、炭素1～8個、又は1～6個、又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含む。別段の指定がない限り、これらは1～6個のCを含有する。
「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニンなどの基をはじめとする、炭素6～18個、例えば、炭素6～10個の芳香族炭化水素基を含む。「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、インデニル及びこれらに類するものなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、例えば、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する、芳香族環を含む。
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1つ以上の置換基を含む、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、ハロゲン(F、Cl、Br及びIを含む)、低級アルキル(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、低級ハロアルキル(フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル及びヨードアルキルを含む)、OH、低級アルコキシ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、SH、低級アルキルチオ(直鎖状のもの、分岐したもの及び環状のものを含む)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル(アルキルシリル、アルコキシシリル及びアリールシリルを含む)、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アミノカルボニル、アミノアシル、カルバメート、尿素、チオカルバメート、チオ尿素、ケトン、スルホン、スルホンアミド、アリール(フェニル、ナフチル及びアントラセニルを含む)、ヘテロアリール(ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール及びテトラゾールをはじめとする5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン及びピラジンをはじめとする6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール及びベンゾイソチアゾールをはじめとする縮合ヘテロアリールを含む)から選択され得る。
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(V)の-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,585,837号B2に開示されているようなものである。したがって、ある特定の実施形態において、-L1-は、式(VI):
Figure 2023543265000038
 (式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
式(VI)の好適な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4～7員複素環)又はハロゲン部分構造である。
専ら式(VI)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1～8個、例えば、1～4個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6～10個のアリール基、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(VI)の-L1-は、さらに置換されていない。
-L1-についてのさらなる好ましい実施形態は、WO 2002/089789 A1に開示されており、この特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、好ましい部分構造-L1-は、式(VII):
Figure 2023543265000039
 (式中、
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L1は、二官能性結合基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分構造であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分構造、疎水性部分構造、又はこれらの組合せであり、
Yは、0又は1である)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
専ら式(VII)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖状、分岐、置換C1-12アルキルを含むと解されるものとする。
用語「置換されている」は、官能基又は化合物に含有される1個以上の原子を付加させること及び1個以上の異なる原子で置き換えることを含むと解されるものとする。
置換アルキルは、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルを含み、置換シクロアルキルは、4-クロロシクロヘキシルなどの部分構造を含み、アリールは、ナフチルなどの部分構造を含み、置換アリールは、3-ブロモ-フェニルなどの部分構造を含み、アラルキルは、トルイルなどの部分構造を含み、ヘテロアルキルは、エチルチオフェンなどの部分構造を含み、置換ヘテロアルキルは、3-メトキシチオフェンなどの部分構造を含み、アルコキシは、メトキシなどの部分構造を含み、及びフェノキシは、3-ニトロフェノキシなどの部分構造を含む。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモを含むと解されるものとする。
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(VII)の-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、式(VIII)のサブ構造
Figure 2023543265000040
 (式中、
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、ここで、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(VIII)の-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、式(IX)のサブ構造
Figure 2023543265000041
 (式中、
アスタリスクが付いている破線は、PTH部分構造である-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は、1つの部分構造-L2-Z又は-L2-Z'で置換されている。
ある特定の実施形態において、式(IX)の-L1-は、さらに置換されていない。
ある特定の実施形態において、-L1-は、WO 2020/206358 A1に開示されているような構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、部分構造-L1-は、式(X):
Figure 2023543265000042
 (式中、
印の付いていない破線は、-Dへの結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-Z又は-L2-Z'への結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される整数であり、
-R1及び-R2は、独立して、電子求引基、アルキル、又は-Hであり、前記-R1又は-R2の少なくとも一方は、電子求引基であり、
各-R4は、独立して、C1-C3アルキルであるか、又は2つの-R4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員環を形成し、
-Y-は、-Dが、アミンによって結合されている薬物部分構造である場合、存在せず、又は-Y-は、-Dが、フェノール、アルコール、チオール、チオフェノール、イミダゾール若しくは非塩基性アミンによって結合されている薬物部分構造である場合、-N(R6)CH2-であり、この式中の-R6は、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールである)
を有する。
ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1、2、3、4、5及び6から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1、2及び3から選択される整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、0、1、2及び3からの整数である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、1である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、2である。ある特定の実施形態において、式(X)のnは、3である。
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3からなる群から選択され、前記-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR8若しくは-NR8 2(ここで、各-R8は、独立して、-H若しくは場合により置換されているアルキルであるか、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)、又は-SR9(ここで、-R9は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである)である。
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子求引基は、-NO2である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、6～10個の炭素を含む、場合により置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、場合により置換されているフェニル、ナフチル、又はアントラセニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、場合により置換されているピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、又はインデニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含有する、場合により置換されているアルケニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、2～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキニルである。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、-COR3、-SOR3、又は-SO2R3であり、前記-R3は、-Hであるか、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR8又は-NR8 2(ここで、各-R8は、独立して、-Hであるか、若しくは1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであり、又は両方の-R8基は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の電子吸引基は、-SR9であり、ここでの-R9は、1～20個の炭素原子を含む、場合により置換されているアルキルであるか、場合により置換されているアリール、場合により置換されてい
るアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールアルキルである。
ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SOR3又は-SO2R3である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN又は-SO2R3であり、前記-R3は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、又はNR8 2である。ある特定の実施形態において、式(X)の-R1及び-R2の少なくとも一方は、-CN、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2で置換されているフェニル、-SO2及び-Clで置換されているフェニル、-SO2N(CH2CH2)2O、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、又は-SO2N(CH2CH2OCH3)2である。
ある特定の実施形態において、式(X)の各-R4は、独立して、C1-C3アルキルである。ある特定の実施形態において、両方の-R4は、メチルである。
ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は、存在しない。ある特定の実施形態において、式(X)の-Y-は、-N(R6)CH2-である。
ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-CNであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2N(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1がSO2CH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が、-SO2で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が、-SO2及び-Clで置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2CH(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが1であり、-R1が、-SO2及び-CH3で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。
ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-CNであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2N(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1がSO2CH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が、-SO2で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が、-SO2及び-Clで置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2CH(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが2であり、-R1が、-SO2及び-CH3で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。
ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-CNであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2N(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1がSO2CH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2CHCH3であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が、-SO2で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が、-SO2及び-Clで置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2N(CH2CH2)2Oであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2CH(CH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2N(CH3)(CH2CH3)であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が-SO2N(CH2CH2OCH3)2であり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。ある特定の実施形態において、-L1-は、nが3であり、-R1が、-SO2及び-CH3で置換されているフェニルであり、-R2が-Hであり、-R4が-CH3である、式(X)を有する。
専ら式(X)との関連で使用する用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、炭素原子1～20個、1～12個、1～8個、1～6個、又は1～4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルキルは、直鎖状であるか又は分岐している。直鎖又は分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、及びn-デシルが挙げられる。ある特定の実施形態において、アルキルは、環状である。環状アルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、及びシクロへキシルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、及びシクロブトキシをはじめとする、酸素に結合しているアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合、及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合、及び炭素原子2～20個、2～12個、2～8個、2～6個、又は2～4個を有する、非芳香族不飽和炭化水素を指す。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどの基をはじめとする、炭素6～18個、好ましくは炭素6～10個の芳香族炭化水素基を指す。用語「ヘテロアリール」は、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリル、インドリル、及びインデニルなどの基をはじめとする、3～15個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、好ましくは、3～7個の炭素を含み、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、芳香族環を指す。
ある特定の実施形態において、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造は、アルキル結合によって分子の残部にカップリングされていることもある。これらの状況下の置換基をアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと呼ぶことになり、これらは、アルキレン部分構造が、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール部分構造と、該アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされている分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを指す。
用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個のN、O又はS原子を含む、3～15員芳香族又は非芳香族環を指す。例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル、並びに用語「ヘテロアリール」について上で提供した好例の基が挙げられる。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、非芳香族である。ある特定の実施形態において、複素環式環又はヘテロシクリルは、芳香族である。
用語「場合により置換されている」は、基が非置換であることもあり、又は同じであっても異なっていてもよい置換基1つ以上(例えば、1、2、3、4若しくは5つ)により置換されていることもあることを指す。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CN、-ORaa、-SRaa、-NRaaRbb、-NO2、-C=NH(ORaa)、-C(O)Raa、-OC(O)Raa、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-OC(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)ORbb、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-NRaaS(O)Rbb、-C(O)NRaaS(O)Rbb、-NRaaS(O)2Rbb、-C(O)NRaaS(O)2Rbb、-S(O)NRaaRbb、-S(O)2NRaaRbb、-P(O)(ORaa)(ORbb)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールが挙げられ、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びアリールは、各々独立して、-Rccによって場合により置換されており、前記-Raa及び-Rbbは、各々独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、若しくはアリールであるか、又は-Raa及び-Rbbは、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、若しくは-CNによって場合により置換されており、前記各-Rccは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、-CN、又は-NO2である。
ある特定の実施形態において、-L2-は、化学結合である。ある特定の実施形態において、-L2-は、スペーサー部分構造であり、例えば、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分構造であり、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルから選択され、ここで、 -T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び、-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1--6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
各Ry2は、独立して、ハロゲン、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び、-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1--6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
ある特定の実施形態において、-L2-は、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1つ以上の基が場合により割り込んでいるC1-20アルキル鎖であり、該C1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されており、前記-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、独立して、H及びC1-4アルキルからなる群から選択され、前記Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、-L2-は、14g/mol～750g/molの範囲内の分子量を有する。
ある特定の実施形態において、-L2-は、以下のものから選択される部分構造を含む:
Figure 2023543265000043
 (式中、
破線は、-L2-、-L1-、-Z及び/又は-Z'の残部への結合をそれぞれ示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
ある特定の実施形態において、-L2-は、1～20原子の鎖長を有する。
部分構造-L2-に関して本明細書において使用する用語「鎖長」は、-L1-と-Z間の最短連結部に存在する-L2-の原子数を指す。
ある特定の実施形態において、-L2-は、式(i)
Figure 2023543265000044
 (式中、
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、場合により、この式(i)の部分構造はさらに置換されている。
ある特定の実施形態において、式(i)のnは、3、4、5、6、7、8、及び9からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、4、5、6又は7である。ある特定の実施形態において、式(i)のnは、4である。ある特定の実施形態では、式(i)のnは、5である。ある特定の実施形態では、式(i)のnは、6である。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-L2-は、以下のものからなる群から選択される:
Figure 2023543265000045
Figure 2023543265000046
(式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-L2-は、
Figure 2023543265000047
 (式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、部分構造-L1-L2-は、式(IIca-ii)を有する。ある特定の実施形態実施形態において、部分構造-L1-L2-は、式(IIcb-iii)を有する。
ある特定の実施形態において、本発明の徐放性PTH化合物は、x=1である式(Ia)を有する。
担体-Zは、C8-24アルキル、又はポリマーを含む。ある特定の実施形態において、-Zは、ポリマー、例えば、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、5～200kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、8～100kDaの範囲の、例えば、10～80kDa、12～60kDa、又は15～40kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、約20kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、-Zは、約40kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、-Zは、タンパク質、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0035101号A1に記載されているような絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシル末端ポリペプチド、アルブミン、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011123813 A2に記載されているようなXTEN配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/144756 A1に記載されているようなプロリン/アラニンランダムコイル配列、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1及びWO 2013/024049 A1に記載されているようなプロリン/アラニン/セリンランダムコイル配列、並びにFc融合タンパク質からなる群から選択されるタンパク質を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、ポリサルコシンである。ある特定の実施形態において、-Zは、ポリ(N-メチルグルシン)を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、ランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、1つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、2つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、3つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、4つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、5つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、6つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、7つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、-Zは、8つのランダムコイルタンパク質部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、少なくとも25個のアミノ酸残基、最大で2000個のアミノ酸を含む。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、少なくとも30個のアミノ酸残基、最大で1500個のアミノ酸残基を含む。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、少なくとも50個のアミノ酸残基、最大で500個のアミノ酸残基を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、ランダムコイルタンパク質部分構造を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも98%、又は例えば少なくとも99%がアラニン及びプロリンから選択される、前記ランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造のアミノ酸残基の総数の少なくとも10%、しかし75%未満、例えば65%未満は、プロリン残基である。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/144756 A1に記載されているようなものである。ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2011/144756に開示されている配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号51及び配列番号61からなる群から選択される少なくとも1つの部分構造を含む。アラニン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質を含む部分構造を「PA」又は「PA部分構造」と呼ぶことにする。
したがって、ある特定の実施形態において、-Zは、PA部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、ランダムコイルタンパク質部分構造を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも98%、又は例えば少なくとも99%がアラニン、セリン及びプロリンから選択される、前記ランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造のアミノ酸残基の総数の少なくとも4%、しかし40%未満は、プロリン残基である。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1に記載されているようなものである。ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2008/155134 A1に開示されている配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号50、配列番号52、配列番号54及び配列番号56からなる群から選択される少なくとも1つの部分構造を含む。アラニン、セリン及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分構造を含む部分構造を「PAS」又は「PAS部分構造」と呼ぶことにする。
したがって、ある特定の実施形態において、-Zは、PAS部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、ランダムコイルタンパク質部分構造を形成するアミノ酸の総数の少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも98%、又は例えば少なくとも99%がアラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタメート及びプロリンから選択される、前記ランダムコイルタンパク質部分構造を含む。ある特定の実施形態において、そのようなランダムコイルタンパク質部分構造は、参照により本明細書に組み込まれるWO 2010/091122 A1に記載されているようなものである。ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2010/091122 A1に開示されている配列番号182、配列番号183、配列番号184; 配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197、配列番号198、配列番号199、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207、配列番号208、配列番号209、配列番号210、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号220、配列番号221、配列番号759、配列番号760、配列番号761、配列番号762、配列番号763、配列番号764、配列番号765、配列番号766、配列番号767、配列番号768、配列番号769、配列番号770、配列番号771、配列番号772、配列番号773、配列番号774、配列番号775、配列番号776、配列番号777、配列番号778、配列番号779、配列番号1715、配列番号1716、配列番号1718、配列番号1719、配列番号1720、配列番号1721及び配列番号1722からなる群から選択される少なくとも1つの部分構造を含む。アラニン、グリシン、セリン、トレオニン、グルタメート及びプロリンを含むそのようなランダムコイルタンパク質部分構造を含む部分構造をWO 2010/091122 A1におけるその呼称に合わせて「XTEN」又は「XTEN部分構造」と呼ぶことにする。
したがって、ある特定の実施形態において、-Zは、XTEN部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、脂肪酸誘導体、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO 2005/027978 A2及びWO 2014/060512 A1に開示されている脂肪酸誘導体を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、ヒアルロン酸系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2012/02047 A1に開示されているような担体である。
ある特定の実施形態において、-Zは、参照により本明細書に組み込まれるWO 2013/024048 A1に記載されているような担体である。
ある特定の実施形態において、-Zは、PEG系ポリマー、例えば、直鎖、分岐又はマルチアームPEG系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、-Zは、直鎖状PEG系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、-Zは、マルチアームPEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、少なくとも4本のPEG系アームを有するマルチアームPEG系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、多数の部分構造-L2-L1-Dと連結されており、ある特定の実施形態において、各々の部分構造-L2-L1-Dは、アームの末端と連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16の部分構造-L2-L1-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、3、4、6又は8つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、2、4又は6つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4又は6つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、4つの部分構造-L2-L1-Dと連結されている。
ある特定の実施形態において、そのようなマルチアームPEG系ポリマー-Zは、例えばJenKem Technology、USAの製品リスト(2014年12月18日にhttp://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspxからのダウンロードにより入手したもの)に列挙されているような、マルチアームPEG誘導体、例えば、4アーム-PEG誘導体、特にペンタエリトリトールコアを含む4-アーム-PEG、ヘキサグリセリンコアを含む8アーム-PEG誘導体、及びトリペンタエリトリトールコアを含む8アーム-PEG誘導体である。ある特定の実施形態において、水溶性PEG系担体-Zは、
ペンタエリトリトールコアを含む4アームPEGアミン:
Figure 2023543265000048
 (nは、20～500の範囲である)、
ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEGアミン:
Figure 2023543265000049
 (nは、20～500の範囲であり、
R=ヘキサグリセリン又はトリペンタエリトリトールコア構造)、及び
ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含む6アームPEGアミン:
Figure 2023543265000050
 (nは、20～500の範囲であり、
R=ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含むこと)
から選択される部分構造を含み、これらの式中の破線は、PTHプロドラッグの残部への結合を示す。
ある特定の実施形態において、-Zは、分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1、2、3、4、5又は6つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1、2又は3つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、1つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、2つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。ある特定の実施形態において、-Zは、3つの分岐点を有する分岐PEG系ポリマーである。
ある特定の実施形態において、分岐点は、-N<、-CH<及び>C<からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において、そのような分岐PEG系部分構造-Zは、少なくとも10kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa～500kDa、例えば10kDa～250Da、例えば10kDa～150kDa、例えば12kDa～100kDa、又は例えば15kDa～80kDaの範囲の分子量を有する。
ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、10kDa～80kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、分子量は、約10kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約20kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約30kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約40kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約50kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約60kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約70kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zの分子量は、約80kDaである。ある特定の実施形態において、そのような分岐部分構造-Zは、約40kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、-Z又はZ'は、下記の部分構造を含む:
Figure 2023543265000051
ある特定の実施形態において、-Z又はZ'は、アミド結合を含む。
ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を含む:
Figure 2023543265000052
 (式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)。
ある特定の実施形態において、式(a)のBPaは、-N<である。ある特定の実施形態において、式(a)のBPaは、>C<である。ある特定の実施形態において、式(a)のBPaは、-CR<である。ある特定の実施形態において、-Rは、-Hである。したがって、式(a)のaは、好ましくは0である。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa-は、化学結合である。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、ここで、-T-は、3～10員ヘテロシクリルであり、-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa-は、C1-10アルキルからなる群から選択され、これには、-T-、-C(O)-及び-O-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'-は、化学結合である。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa''-は、化学結合である。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa''-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'''-は、化学結合である。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'''-は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、このC1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-、及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでおり、前記-R4及び-R4aは、独立して、-H、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(a)の-Sa'''-は、メチル、エチル、プロピル、ブチルからなる群から選択され、これらには、-O-、-C(O)-及び-C(O)N(R4)-からなる群から選択される1つ以上の化学基が場合により割り込んでいる。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
ある特定の実施形態において、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、PEG系部分構造を含む。ある特定の実施形態において、式(a)の-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、少なくとも20%PEG、例えば少なくとも30%、例えば少なくとも40%PEG、例えば少なくとも50%PEG、例えば少なくとも60%PEG、例えば少なくとも70%PEG、例えば少なくとも80%PEG、又は例えば少なくとも90%PEGを含む、PEG系部分構造を含む。
ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、5kDa～50kDa、例えば5kDa～40kDa、例えば7.5kDa～35kDa、例えば7.5～30kDa、又は例えば10～30kDaの範囲の分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約7.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約10kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約12.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約15kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態において、式(a)のPa'、-Pa''及び-Pa'''は、約20kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を1つ含む。ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を2つ含む。ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造を3つ含む。ある特定の実施形態において、-Zは、式(a)の部分構造である。
ある特定の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造を含む:
Figure 2023543265000053
 (式中、
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
m及びpは、互いに独立して、150～1000の範囲の整数、例えば150～500の範囲の整数、例えば200～500の範囲の整数、又は例えば400～500の整数である)。
ある特定の実施形態において、式(b)のm及びpは、同じ整数である。ある特定の実施形態において、式(b)のm及びpは、約450である。
ある特定の実施形態において、-Zは、式(b)の部分構造である。
本発明の徐放性PTH化合物がプロドラッグである場合、その総質量は、ある特定の実施形態において、少なくとも10kDa、例えば少なくとも12kDa、例えば少なくとも15kDa、例えば少なくとも20kDa、又は例えば少なくとも30kDaである。徐放性PTH化合物が、水溶性プロドラッグである場合、その総質量は、ある特定の実施形態において、最大で250kDa、例えば、最大で200kDa、180kDa、150kDa又は100kDaである。徐放性PTH化合物が、水不溶性である場合、意味ある分子量上限値を得ることはできないことが理解される。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、式(IIe-i)を有する:
Figure 2023543265000054
 (式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造
Figure 2023543265000055
 への結合を示し、式中、
m及びpは、独立して、400～500の範囲の整数である)。
ある特定の実施形態において、-Dは、PTH部分構造のN末端アミン官能基によって式(IIe-i)のPTHプロドラッグに結合されている。
別の好ましい実施形態において、本発明のPTHプロドラッグは、式(IIf-i)を有する:
Figure 2023543265000056
 (式中、
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造
Figure 2023543265000057
 への結合を示し、式中、
m及びpは、独立して、400～500の範囲の整数である)。
ある特定の実施形態において、-Dは、PTH部分構造のN末端アミン官能基によって式(IIf-i)のPTHプロドラッグに結合されている。ある特定の実施形態において、(IIf-i)の-Dは、配列番号51を有する。ある特定の実施形態において、式(IIf-i)のm及びpは、両方ともおおよそ450である。
ある特定の実施形態において、式(IIf-i)の-Dは、そのN末端アミン官能基によってPTHプロドラッグの残部に結合されており、式(IIf-i)の-Dは、配列番号51を有し、式(IIf-i)のm及びpは、両方ともおおよそ450である。
ある特定の実施形態において、PTHプロドラッグ形態の徐放性PTHの残留活性は、10%未満、例えば1%未満、例えば0.1%未満、例えば0.01%未満、例えば0.001%未満、又は例えば0.0001%未満である。
ある特定の実施形態において、徐放性PTH化合物は、本明細書に記載の1つ以上の徐放性PTH化合物と少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物の形態で患者に投与される。
ある特定の実施形態において、そのような医薬は、pH3～pH8の範囲のpHを有する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、pH4～pH6の範囲のpHを有する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、pH4～pH5の範囲のpHを有する。
ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、液体又は懸濁製剤である。前記医薬組成物は、徐放性PTH化合物が水不溶性である場合、懸濁製剤であることが理解される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、乾燥製剤である。
そのような液体、懸濁、又は乾燥医薬組成物は、少なくとも1つの賦形剤を含む。非経口製剤に使用される賦形剤は、例えば、緩衝剤、等張性調節剤、保存薬、安定剤、吸収抑制剤、酸化防御剤、増粘剤/粘度増加剤、又は他の助剤として分類されうる。しかし、場合によっては、1つの賦形剤が二重又は三重機能を有することもある。ある特定の実施形態において、少なくとも1つの賦形剤は、以下のものからなる群から選択される:
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。抑酸剤、例えばMg(OH)2又はZnCO3も使用されることがある;
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じうる疼痛を最小にするためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285～315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
(iii)保存薬及び/又は抗菌薬:複数回投与用非経口製剤には注射によって感染する患者のリスクを最小にするために十分な濃度の保存薬の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存薬としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤とタンパク質の直接結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン;糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース;ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール;塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA、六リン酸塩;配位子、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど);他の塩又は有機分子、例えば、フェノール系誘導体でありうる。加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用されることもある;
(v)吸収抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
(vi)酸化防御剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE。キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用されることがある;
(vii)増粘剤又は粘度増加剤:懸濁液の場合、バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁剤をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対して小さい力に)するために使用される。好適な増粘剤又は粘度増加剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C);コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム;ヒドロキシアパタイトゲル;リン酸三カルシウムゲル;キサンタン;カラギーナン、例えば、Satia gum UTC 30;脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー;ポロキサマー;ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロック(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック;ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー;ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB);デキストラン又はその誘導体;デキストランとPEGの組合せ;ポリジメチルシロキサン;コラーゲン;キトサン;ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体;ポリアルキルイミド;ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA));ポリビニルピロリドン(PVP);グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン;疎水性Aブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)と親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとで構成されている、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。そのようなブロックコポリマー及び上述のポロキサマーは、逆熱ゲル化挙動(投与を助長するように室温では流動状態、及び注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
(viii)展着又は拡散剤:間質腔内の細胞外マトリックスの成分(例えば、これに限定されるものではないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する。展着剤、例えば、これに限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。ヒアルロン酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。
医薬組成物は、関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳室内、胸骨内注射及び注入、脳組織又は脳液への本発明品などの送達を可能にする埋め込み型デバイス(例えば、オンマヤリザーバー)による脳への直接送達、直接側脳室内注射又は注入、脳又は脳関連領域への注射又は注入、脈絡膜下腔への注射、後眼窩注射及び点眼を含む、様々な方法により、例えば、局所、腸内若しくは非経口投与によって、又は外用、注射若しくは注入方法により、患者に投与することができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、皮下注射によって投与される。
注射、例えば皮下注射は、ある特定の実施形態では、注射器及び針を用いて、又はペン型注射器を用いて行われる。ある特定の実施形態において、注射、例えば皮下注射は、ペン型注射器を用いて行われる。
別の態様では、本発明は、改善又は処置を必要とする哺乳動物副甲状腺機能低下症患者、ある特定の実施形態ではヒト患者、の改善又は処置方法であって、それを必要とする前記患者に本発明の徐放性PTH化合物の治療有効量を投与するステップを含み、徐放性PTH化合物が、PTH部分構造を少なくとも12時間の放出半減期で放出するものである、改善又は処置方法に関する。
別の態様では、本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、患者に徐放性PTH化合物を投与するステップを含み、徐放性PTH化合物が、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出することによって、患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する、方法に関する。
ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善するそのような方法は、患者を身体的及び精神的ウェルビーイングについてモニターするステップ、並びにそれによって肉体及びウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを判定するステップをさらに含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、患者によって記入された質問票を得ること、並びに身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを質問票から判定することを含む、モニターするステップを提示する。ある特定の実施形態において、そのような方法は、身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを質問票から判定することが、質問票から患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の値を計算することを含み、身体的及び精神的ウェルビーイングの改善は、経時的な指数の変化から判定される。ある特定の実施形態において、そのような方法は、質問票における複数の質問からのスコアを集計することにより指数を計算することを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、集計前にスコアに重み付けすることを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、1つ以上の欠如が、活力、身体機能、体の痛み、全体的健康感(general health perceptions)、日常身体役割機能(physical role functioning)、日常精神役割機能(emotional role functioning)、社会生活役割機能(social role functioning)及び心の健康のいずれか又は全てから選択されることを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が、徐放性PTH化合物の投与を始めてから4週間以内に軽減されることを含む。
副甲状腺機能低下症を有する患者には、生活の質と呼ばれることもある身体的及び精神的ウェルビーイングの複数の側面に欠如がある。欠如は、とりわけ、活力、身体機能、体の痛み、全体的健康感、日常身体役割機能、日常精神役割機能、社会生活役割機能及び心の健康のいずれか又は全てにおいて、これらの用語がショートフォーム36質問票(Ware & Sherbourne、Med Care. 1992 30(6):473-83); Ware、Spine 25; 24: 3130-3139 (2000) (それら全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる)において使用されているように、起こり得る。徐放性PTH化合物での患者の処置は、これらの欠如の1つ以上を改善することができ、すなわち、軽減することができ、したがって、患者の全般的な身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質を改善することができる。身体的及び精神的ウェルビーイングを患者においてモニターして、身体的及び/又は精神的ウェルビーイングの欠如の改善を明らかにすることができる。身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質の不良についてのモニタリングは、徐放性PTH投与の直接効果についてのモニタリング、例えば、カルシウム及びリン酸塩レベルの測定、並びにX線吸光光度法、従来のX線、コンピュータ断層撮影法及び超音波、又は他のイメージングによる骨障害、例えば骨粗しょう症、の評定とは異なるものであり、この直接効果のモニタリングと共に又はそれを伴わずに行われ得る。そのような直接効果は、通常は、患者試料のアッセイ、又はイメージングを必要とする。身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質の不良についてのモニタリングを、処置を開始又は修正する前(ベースライン)及びした後に行うことができる。モニタリングを一定間隔又は不規則な間隔で行うことができる。一定間隔の場合、間隔は、例えば、週1回、2週間ごと、4週間ごと、月1回、年4回、6カ月ごと又は毎年であることがある。モニタリングを、例えば、少なくとも1年間、5年間、10年間、又は患者の生涯にわたって継続することができる。少なくとも一部の患者の1つ以上の欠如並びに全般的な身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質の改善を、処置開始から少なくとも約4週目に始めて観察することができる。
モニタリングは、患者により自分自身で行われることもあり、又は対象以外の観察者、例えば医師、により行われることもある。モニタリングを、質問票、例えば、ショートフォーム36 (Ware et al. Medical Care (1992), 30(6), 473-483)により行うことができる。質問票は、無関係の状態(例えば、がん又は加齢)に使用される汎用質問票であって、副甲状腺機能低下症を有する対象用にカスタマイズされたものでない汎用質問票でありうる。他の生活の質尺度としては、Flanagan Quality of Life Scale、McGill Quality of Life Questionnaire、CDC Health-Related Quality of Life Questionnaire、World Health Organization Quality of Life Instrument、及びGlobal Quality of Life Scale (Hyland & Sodergren、Qual Life Res、5、469-480 (1996))が挙げられる。そのような質問票は、数ある方法の中でも、スマートフォンなどを含むコンピュータで記入され、患者と医師の間で電子的に又は紙で通信され得る。モニタリングは、患者の運動、発話又は他の行動を、例えばビデオカメラ又はスマートフォンアプリで、記録することも含み得る。モニタリングは、認知検査のスコアを判定することも含み得る。
患者の欠如についての2回の評定を行った場合、2回の評定間の直接比較を行って、2回の評定間で欠如が改善されたのか、悪化したのか、又は同じままであるのかを判定することができる。2回より多くの測定を行った場合、測定値を、徐放性PTH化合物の投与の前に開始し、処置を通して進行する、経時変化として分析することができる。患者の状態を、徐放性PTH化合物での処置を受けていない陰性対照集団(すなわち、健康な対象)又は陽性対照集団(副甲状腺機能低下症を有する患者)の状態と、比較することもできる。欠如の比較分析は、欠如が、徐放性PTH化合物での処置に応答して改善されたのか、悪化したのか、又は同じままであるのかを示すことができる。好適にプログラムされたコンピュータで比較を行うことができ、出力データを提供するようにそのコンピュータをプログラムすることもできる。そのようなコンピュータは、質問票を施すために使用されるコンピュータと同じであることもあり、又は異なることもある。異なる場合、それらのコンピュータを、例えばインターネット経由で、連結してそれらのコンピュータ間の情報の転送を可能にすることができる。
患者の状態の改善又は悪化、或いは患者の状態を代表する身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質の欠如の改善又は悪化への言及は、医師の判断で、患者の状態のランダムなばらつきよりはむしろ処置に起因しない可能性が高い改善、好ましくは、そのような変動の少なくとも1、好ましくは2標準偏差を超える改善により実証される改善、を意味する。一部の方法では、患者の全般的な身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング又は生活の質を表す指数の値は、複数の異なる欠如のモニタリングからのスコアの集計に基づいて計算される。欠如自体の性質、患者において経験される欠如の重症度、又は日常生活に対する影響によって、その指数に重み付けすることができる。指数の値を、副甲状腺機能低下症の存在又はリスクが不明である健康な患者(すなわち、健康な対象)における指数の平均値と比較することができる。そのような値は、負の対照を表す。指数の値を、徐放性PTHで処置されていない副甲状腺機能低下症を有することが既知の患者(陽性対照)における指数の平均値と比較することもできる。例えば、指数のスコアリングは、0～100でありえ、スコアが低いほど、低い身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング/生活の質を示し、スコアが高いほど、高い身体的及び/若しくは精神的ウェルビーイング/生活の質を示す。
例えば、患者又は陰性若しくは陽性対照の過去の値と比べて患者の指数の値から評定される、患者の身体的及び精神的ウェルビーイング/生活の質の欠如の変化を、患者の処置をいつ開始すべきかを決定する際に使用することができる。例えば、欠如の増加を示す方向に健康な対象の平均値とは有意に(例えば、少なくとも1又は2標準偏差)異なる指数は、処置を開始する指標となり得る。同様に、ある患者における指数の、副甲状腺機能低下症を有する患者における平均値に迫る値、又はその平均値と負の方向に異なる値も、処置を開始する指標となり得る。欠如の増悪を示す患者の指数の経時的な悪化もまた、処置を開始する指標となり得る。
副甲状腺機能低下症のための処置を受けている一部の患者において、処置のモニタリングは、処置レジメを修正すべきか、又はそのまま続けるべきかを示すために使用される。修正は、既に投与されている徐放性PTH化合物の投与の用量又は頻度を変化させること、徐放性PTH化合物での処置を中止すること、及び異なる薬剤に変えることを含む。例えば、欠如が改善されていること、一定のままであること、又は予想より遅く悪化していることを示すモニタリングによって、現行の処置をそのまま続けるべきであるか、又は低減された用量若しくは頻度で続けて、投与される低減された薬物について同じ効果を得ることができるかどうかを判定するべきであるかの指標が得られる。例えば、患者が、徐放性PTH化合物を受けており、患者の身体的及び精神的ウェルビーイング/生活の質の欠如が向上した場合には、投薬量を漸減させて、改善が、低減された用量で継続するかどうかを、低減された用量からの副作用軽減の可能性と共に判定することができる。モニタリングが、欠如が、特に、未処置の患者における典型的な速度より早い速度で、悪化していることを示す場合、そのモニタリングによって、処置を、現行の薬剤の用量若しくは頻度を増加させること又は新しい薬剤に切り替えることのどちらかにより修正すべきであるという指標が得られる。身体的及び精神的ウェルビーイングの改善が検出された場合、それは、抑うつ状態、不安、又は類似した状態のための1つ以上の薬剤のレジメを用いている患者にとってそのレジメを中止又は低減することができるという指標になり得る。そのような薬剤の例としては、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン及びノルエピネフリン阻害剤、テトラサイクリン抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びベンゾジアゼピン系薬が挙げられる。
ある特定の実施形態において、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法は、抑うつ状態又は不安のための1つ以上の薬物のレジメの患者による使用が、身体的及び精神的ウェルビーイングの改善に対応して終了又は低減されることをさらに含む。
方法を、認可された徐放性PTH化合物について、又は臨床若しくは前臨床試験の一部として、行うことができる。方法を、単一の患者、又は患者の集団に対して実施することができる。集団の場合には、集団は、好ましくは、欠如が処置に応答して軽減される患者を少なくとも1名含む。集団は、欠如が処置後に同じままであるか又は増悪する患者も含み得る。集団は、特定の医師又は施設により処置される患者でありうる。集団は、患者少なくとも2、5、10、20、50、100、500又は1000名を有し得る。
ある特定の実施形態において、身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法は、副甲状腺機能低下症を有する患者の集団に対して行われ、この集団は、徐放性PTH化合物を受けていない対照集団と比べて身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如の統計的に有意な改善を示す。ある特定の実施形態において、そのような方法は、対照集団が歴史的対照集団であることを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、患者少なくとも100名の集団に対して行われる。ある特定の実施形態において、そのような方法は、集団が、患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の統計的に有意な改善を示すことを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、集団が、対照集団と比較して抑うつ状態又は不安を処置するためのもう1つの薬物の使用の統計的に有意な低減を示すことを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、統計的に有意な改善が、PTH化合物の投与を開始してから4週間までに検出されることを含む。
別の態様では、本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、患者に徐放性PTH化合物のレジメを投与するステップであって、徐放性PTH化合物がPTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出するものであるステップ、身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が改善されたかどうかをモニターするステップ、1つ以上の欠如の改善の存在及び程度に依存してレジメを調整するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態において、そのような方法は、調整が、徐放性PTH化合物の投与の投薬量又は頻度を変化させることであることを含む。ある特定の実施形態において、そのような方法は、調整が、徐放性PTH化合物の投与の中止であることを含む。
好ましい実施形態は、本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
別の態様では、本発明は、副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための長時間作用型PTH化合物であって、長時間作用型PTHが、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132及び配列番号133から選択されるPTHである、長時間作用型PTH化合物に関する。ある特定の実施形態において、長時間作用型PTH化合物は、配列番号122のPTHである。身体的及び精神的ウェルビーイングの処置、改善並びに患者についての詳細は、本発明の他の態様について本明細書中の他の箇所に記載される通りである。
材料
化合物1は、以下の構造を有する:
Figure 2023543265000058
 (式中、PTH(1-34)部分構造は、配列番号51の配列を有し、アミド結合を形成することによりN末端アミンの窒素によってPTH化合物の残部に結合している)。各nは、おおよそ450である。
化合物1は、化合物18についてWO 2018/060312 A1に記載されている方法から得ることができる。
方法
SF-36のPCS及びMCSは、Taftら(Qual Life Res. 2001;10(5):395-404)によって以前に記載されたように行うことができる。8つの尺度のスコアを計算した後、米国一般集団の試料の尺度平均を個人の尺度スコアから引き、米国一般集団からの標準偏差で割ることにより、各々についてのzスコアを決定する。次いで、8つのzスコアの各々に、その尺度の対応する因子のスコアリング係数を掛ける。因子スコアリング係数の2つの異なるセットがあり、一方はPCSについてのものであり、もう一方はMCSについてのものである。次いで、PCSについてのzスコアと因子スコアリング係数の積を合計し、同様の計算をMCSについて行う。得られた合計の各々に10を掛け、50に足して、PCS又はMCSを、米国一般集団について平均値50及び標準偏差10を有するTスコアメトリックに線形変換する。
上記のように計算した場合、PCSは、広範な状態及びアウトカムと関連付けられる。例えば、3点低いPCS Tスコアは、働くことができないことについて1.43のオッズ比(OR)(すなわち、おおよそ40%高いリスク)、翌年に失業についての1.25のOR(雇用集団についてのOR、すなわち、おおよそ25%高いリスク)、及び次年度に入院することになる1.15のOR(すなわち、おおよそ15%高いリスク)と関連付けられる。米国メディケア集団間で、3点低いTスコアは、おおよそ20%高い1年死亡リスク(25～50のTスコア範囲でOR = 1.19～1.22、低スコアリング群のほうがORは高い)を暗示する。2009年一般集団データ及び自己報告疾患を使用すると、重要度の3点閾値は、糖尿病、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節炎、背部痛、卒中、及び上下肢の不自由についての特有の疾病負担(他の疾患については管理されている)がPCSについて有意であることを暗示することになるが、貧血、喘息、偏頭痛及び抑うつ状態のような状態の固有の影響がPCSについて最小に重要にならない。結論として、2のTスコア点のMIDがPCSには妥当であるように思われる。
MCSの場合、3点低いMCS Tスコアは、働くことができないことについての1.13のOR、及び1年失業についての1.16のORと関連付けられる。入院のリスクは、3点低いスコアに関連して顕著に増加されるのではなく、精神衛生サービスを使用する確率がおおよそ30%増加される(OR = 1.31)。米国メディケア集団間で、3点低いTスコアは、おおよそ10%高い1年死亡リスク(25～50のTスコア範囲でOR = 1.10～1.13)を暗示する。抑うつ状態及び不安は、非常に有意なMCS減少に関連付けられ、他の疾患には、MCS尺度でTスコア点が3を超える特有の負担がない。例えば、慢性疲労症候群/線維筋痛症は、2.8のTスコア点の疾患影響を有する。抑うつ状態の臨床診断の予測因子として使用される場合、3点のMCS Tスコアの差は、抑うつ状態のリスクのおおよそ30%増加(OR = 1.34)を意味する。結論として、3のTスコア点のMIDがMCSには妥当であるように思われる。
[実施例1]
副甲状腺機能低下症を有するヒト参加者を、化合物1の固定用量を受ける3群及びプラセボを受ける1群である4群のうちの1つに、無作為に割り当てた。化合物1又はプラセボを、充填済み注射ペンを使用して皮下注射として投与した。試験参加者も彼らの医師も、各群に割り当てられたのが誰であるのかを知らなかった。4週間後、参加者は、長期延長研究の一部としてこの試験への参加を継続する資格があった。延長中に全ての参加者は、彼らの個々の必要に応じて調整された用量で化合物1を受けた。
この試験の二重盲検、プラセボ対照、並行群処置期間を、術後HP又は自己免疫性、遺伝性若しくは特発性HPのいずれかを少なくとも26週間有する成人男性及び女性おおよそ55名を世界中の最大おおよそ40カ所から登録するように設計した。ClinicalTrials.gov Identifierは、NCT04009291である。
対象を無作為に次の4つの処置群に分けた(1:1:1:1):
- 化合物1 15μg/日*
- 化合物1 18μg/日*
- 化合物1 21μg/日*
- 化合物1のプラセボ(賦形剤の溶液)
(*化合物1の用量は、PTH当量で測定した、投与したPTH(1-34)の用量を指す)
盲検を維持するために、プラセボ群を3群(1:1:1)に無作為にさらに分けて、15、18及び21μg/日の用量を模倣した。対象は、4週間盲検処置期間を通して研究対象薬物の同じ用量を続けた。盲検処置期間の完了成功後、対象は、非盲検延長期間に入り、この期間は全ての対象が化合物1を受けた。
各対象の参加が、最大おおよそ4週間のスクリーニング期間を加えて最大58週間続き得るように、研究全体を設計した。
- スクリーニング期間(サプリメント最適化):最大おおよそ4週間
- 盲検処置期間(SOC最適化で安定している化合物1用量):4週間
- 延長期間(非盲検化合物1処置):最初に最大14週間の化合物1用量設定及びSOC最適化があり、これにおおよそ40週間の安定した投与が続く、54週間
[実施例2]
実施例1の患者に、ベースライン、4週目、26週目及び58週目の時点でショートフォーム36を提供した。したがって、プラセボに無作為に割り付けられた患者には、ベースライン、4週間のプラセボ治療後、及び化合物1での22週間の処置後に質問票を提供した。
SF-36は、8つの尺度によるスコアからなり、これらのスコアは、それらの項目における質問の重み付けされた合計である。各尺度は、各質問が等しい重みを有すると仮定して0～100の尺度に直接変換される。スコアが低いほど能力障害が大きい。スコアが高いほど能力障害が小さく、すなわち、ゼロのスコアは、能力障害最大に相当し、100のスコアは、能力障害無しに相当する。8つの項目は、以下の通りである:
●活力(VT)
●身体機能(PF)
●体の痛み(BP)
●全体的健康感(GH)
●日常身体役割機能(RP)
●日常精神役割機能(RE)
●社会生活役割機能(SF)
●心の健康(MH)
加えて、8つの尺度によるスコア、身体的側面のサマリースコア(PCS)により表される身体的次元、精神的側面のサマリースコア(MCS)により表される精神的次元に基づいて、PCS及びMCSを導出することもできる。
全ての副甲状腺機能低下症患者は、ベースラインでは正常範囲より低いスコアを有したが、化合物1での処置に無作為に割り付けられた患者は、4週目にSF-36の全てのドメインを正常化し、身体的側面のサマリースコア及び精神的側面のサマリースコアのそれぞれp=0.013及びp=0.0003のp値での統計的に有意な改善を有した。加えて、SF-36の全ての構成要素が下の表1に示すように正常化した。最初にプラセボに無作為に割り付けられた患者については、SF-36のいずれの構成要素も4週目に正常化しなかった。しかし、22週間非盲検延長について化合物1での処置に切り替えた後、SF-36の全てのドメインの改善が観察され、正常化が、体の痛みを除いて、全てのドメインについて観察された。全体として、化合物1で処置した全ての患者について、26週目にSF-36の全てのドメインが正常範囲内であった。
Figure 2023543265000059
Figure 2023543265000062
 本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための徐放性PTH化合物であって、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出する徐放性PTH化合物。
（実施形態２）
放出されるPTHが、C末端切断型PTHである、実施形態1に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態３）
前記放出されるPTHが、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する、実施形態1又は2に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態４）
前記放出されるPTHが、配列番号51の配列を有する、実施形態1～3のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態５）
前記方法が、SF-36 MCSを少なくとも3、改善する結果となる、実施形態1～4のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態６）
前記方法が、SF-36 PCSを少なくとも3、改善する結果となる、実施形態1～5のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態７）
前記徐放性PTH化合物が、連日投与される、実施形態1～6のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態８）
前記徐放性PTH化合物が、週1回投与される、実施形態1～6のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態９）
前記徐放性PTH化合物が、水溶性である、実施形態1～8のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１０）
水溶性徐放性PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物
Figure 2023543265000063
 (式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L 1 -は、-Dに可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
-L 2 -は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、担体部分構造、例えば、脂肪酸誘導体、又はポリマーであり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態9に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１１）
前記徐放性PTH化合物が、水不溶性である、実施形態1～8のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１２）
水不溶性徐放性PTH化合物が、担体部分構造Z'を含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であって、前記担体部分構造Z'に1つ以上の部分構造-L 2 -L 1 -D
(式中、
各-L 2 -は、個々に、化学結合又はスペーサー部分構造であり、
各-L 1 -は、個々に、-Dが可逆的に共有結合でコンジュゲートされているリンカー部分構造であり、
各-Dは、個々にPTH部分構造である)
がコンジュゲートされている、コンジュゲート又はその医薬的に許容される塩である、実施形態11に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１３）
前記徐放性PTH化合物が、0.1%未満の残留活性を有する、実施形態1～12のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１４）
前記徐放性PTH化合物が、実施形態1～11のいずれか一項に記載の1つ以上の徐放性PTH化合物と少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物の形態で前記患者に投与される、実施形態1～13のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１５）
前記医薬組成物が、pH3～pH8の範囲のpHを有する、実施形態14に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
（実施形態１６）
副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、前記患者に徐放性PTH化合物を投与するステップを含み、前記徐放性PTH化合物が、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出することによって、前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する、方法。
（実施形態１７）
前記患者を身体的及び精神的ウェルビーイングについてモニターするステップ、並びにそれによって肉体及びウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを判定するステップをさらに含む、実施形態16に記載の方法。
（実施形態１８）
前記モニターするステップが、前記患者によって記入された質問票を得ること、並びに身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを前記質問票から判定することを含む、実施形態17に記載の方法。
（実施形態１９）
前記判定するステップが、前記質問票から前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の値を計算することを含み、身体的及び精神的ウェルビーイングの前記改善が、経時的な前記指数の変化から判定される、実施形態18に記載の方法。
（実施形態２０）
前記指数が、前記質問票における複数の質問からのスコアを集計することにより計算される、実施形態19に記載の方法。
（実施形態２１）
前記スコアが、集計前に重み付けされる、実施形態20に記載の方法。
（実施形態２２）
前記1つ以上の欠如が、活力、身体機能、体の痛み、全体的健康感、日常身体役割機能、日常精神役割機能、社会生活役割機能及び心の健康のいずれか又は全てから選択される、実施形態17～21のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２３）
前記患者による抑うつ状態又は不安のための1つ以上の薬物のレジメの使用が、身体的及び精神的ウェルビーイングの前記改善に対応して終了又は低減される、実施形態16～22のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２４）
身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が、前記徐放性PTH化合物の投与を始めてから4週間以内に軽減される、実施形態17～23のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２５）
副甲状腺機能低下症を有する患者の集団に対して行われ、前記集団が、前記徐放性PTH化合物を受けていない対照集団と比べて身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如の統計的に有意な改善を示す、実施形態16～24のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２６）
前記対照集団が、歴史的対照集団である、実施形態25に記載の方法。
（実施形態２７）
患者少なくとも100名の集団に対して行われる、実施形態16～26のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２８）
前記集団が、前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の統計的に有意な改善を示す、実施形態25～27のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態２９）
前記集団が、前記対照集団と比較して抑うつ状態又は不安を処置するためのもう1つの薬物の使用の統計的に有意な低減を示す、実施形態25～28のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３０）
前記統計的に有意な改善が、前記PTH化合物の投与を開始してから4週間までに検出される、実施形態25～29のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３１）
副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、前記患者に徐放性PTH化合物のレジメを投与するステップであって、前記徐放性PTH化合物がPTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出するものであるステップ、身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が改善されたかどうかをモニターするステップ、前記1つ以上の欠如の改善の存在及び程度に依存して前記レジメを調整するステップを含む、方法。
（実施形態３２）
前記調整が、前記徐放性PTH化合物の投与の投薬量又は頻度を変化させることである、実施形態31に記載の方法。
（実施形態３３）
放出されるPTHが、C末端切断型PTHである、実施形態16～32のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３４）
前記放出されるPTHが、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する、実施形態16～33のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３５）
前記放出されるPTHが、配列番号51の配列を有する、実施形態16～34のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３６）
SF-36 MCSを少なくとも3、改善する結果となる、実施形態16～35のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３７）
SF-36 PCSを少なくとも3、改善する結果となる、実施形態16～36のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３８）
前記徐放性PTH化合物が、連日投与される、実施形態16～37のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態３９）
前記徐放性PTH化合物が、週1回投与される、実施形態16～37のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４０）
前記徐放性PTH化合物が、水溶性である、実施形態16～39のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４１）
水溶性徐放性PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物
Figure 2023543265000064
 (式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-L 1 -は、-Dに可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
-L 2 -は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、担体部分構造、例えば、脂肪酸誘導体、又はポリマーであり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
又はその医薬的に許容される塩である、実施形態16～40のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４２）
前記徐放性PTH化合物が、水不溶性である、実施形態16～39のいずれか一項に記載の方法。
（実施形態４３）
水不溶性徐放性PTH化合物が、担体部分構造Z'を含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であって、前記担体部分構造Z'に1つ以上の部分構造-L 2 -L 1 -D
(式中、
各-L 2 -は、個々に、化学結合又はスペーサー部分構造であり、
各-L 1 -は、個々に、-Dが可逆的に共有結合でコンジュゲートされているリンカー部分構造であり、
各-Dは、個々にPTH部分構造である)
がコンジュゲートされている、コンジュゲート又はその医薬的に許容される塩である、実施形態42に記載の方法。
（実施形態４４）
前記徐放性PTH化合物が、0.1%未満の残留活性を有する、実施形態16～43のいずれか一項に記載の方法。

Claims (44)

  1. 副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善及び処置する方法における使用のための徐放性PTH化合物であって、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出する徐放性PTH化合物。
  2. 放出されるPTHが、C末端切断型PTHである、請求項1に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  3. 前記放出されるPTHが、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する、請求項1又は2に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  4. 前記放出されるPTHが、配列番号51の配列を有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  5. 前記方法が、SF-36 MCSを少なくとも3、改善する結果となる、請求項1～4のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  6. 前記方法が、SF-36 PCSを少なくとも3、改善する結果となる、請求項1～5のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  7. 前記徐放性PTH化合物が、連日投与される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  8. 前記徐放性PTH化合物が、週1回投与される、請求項1～6のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  9. 前記徐放性PTH化合物が、水溶性である、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  10. 水溶性徐放性PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物
    Figure 2023543265000060
     (式中、
    -Dは、PTH部分構造であり、
    -L1-は、-Dに可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
    -L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
    -Zは、担体部分構造、例えば、脂肪酸誘導体、又はポリマーであり、
    xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
    yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項9に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  11. 前記徐放性PTH化合物が、水不溶性である、請求項1～8のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  12. 水不溶性徐放性PTH化合物が、担体部分構造Z'を含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であって、前記担体部分構造Z'に1つ以上の部分構造-L2-L1-D
    (式中、
    各-L2-は、個々に、化学結合又はスペーサー部分構造であり、
    各-L1-は、個々に、-Dが可逆的に共有結合でコンジュゲートされているリンカー部分構造であり、
    各-Dは、個々にPTH部分構造である)
    がコンジュゲートされている、コンジュゲート又はその医薬的に許容される塩である、請求項11に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  13. 前記徐放性PTH化合物が、0.1%未満の残留活性を有する、請求項1～12のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  14. 前記徐放性PTH化合物が、請求項1～11のいずれか一項に記載の1つ以上の徐放性PTH化合物と少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物の形態で前記患者に投与される、請求項1～13のいずれか一項に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  15. 前記医薬組成物が、pH3～pH8の範囲のpHを有する、請求項14に記載の使用のための徐放性PTH化合物。
  16. 副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、前記患者に徐放性PTH化合物を投与するステップを含み、前記徐放性PTH化合物が、PTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出することによって、前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する、方法。
  17. 前記患者を身体的及び精神的ウェルビーイングについてモニターするステップ、並びにそれによって肉体及びウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを判定するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
  18. 前記モニターするステップが、前記患者によって記入された質問票を得ること、並びに身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が軽減されたことを前記質問票から判定することを含む、請求項17に記載の方法。
  19. 前記判定するステップが、前記質問票から前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の値を計算することを含み、身体的及び精神的ウェルビーイングの前記改善が、経時的な前記指数の変化から判定される、請求項18に記載の方法。
  20. 前記指数が、前記質問票における複数の質問からのスコアを集計することにより計算される、請求項19に記載の方法。
  21. 前記スコアが、集計前に重み付けされる、請求項20に記載の方法。
  22. 前記1つ以上の欠如が、活力、身体機能、体の痛み、全体的健康感、日常身体役割機能、日常精神役割機能、社会生活役割機能及び心の健康のいずれか又は全てから選択される、請求項17～21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記患者による抑うつ状態又は不安のための1つ以上の薬物のレジメの使用が、身体的及び精神的ウェルビーイングの前記改善に対応して終了又は低減される、請求項16～22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が、前記徐放性PTH化合物の投与を始めてから4週間以内に軽減される、請求項17～23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 副甲状腺機能低下症を有する患者の集団に対して行われ、前記集団が、前記徐放性PTH化合物を受けていない対照集団と比べて身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如の統計的に有意な改善を示す、請求項16～24のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記対照集団が、歴史的対照集団である、請求項25に記載の方法。
  27. 患者少なくとも100名の集団に対して行われる、請求項16～26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記集団が、前記患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを表す指数の統計的に有意な改善を示す、請求項25～27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記集団が、前記対照集団と比較して抑うつ状態又は不安を処置するためのもう1つの薬物の使用の統計的に有意な低減を示す、請求項25～28のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記統計的に有意な改善が、前記PTH化合物の投与を開始してから4週間までに検出される、請求項25～29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングを改善する方法であって、前記患者に徐放性PTH化合物のレジメを投与するステップであって、前記徐放性PTH化合物がPTHを少なくとも12時間の放出半減期で放出するものであるステップ、身体的及び精神的ウェルビーイングの1つ以上の欠如が改善されたかどうかをモニターするステップ、前記1つ以上の欠如の改善の存在及び程度に依存して前記レジメを調整するステップを含む、方法。
  32. 前記調整が、前記徐放性PTH化合物の投与の投薬量又は頻度を変化させることである、請求項31に記載の方法。
  33. 放出されるPTHが、C末端切断型PTHである、請求項16～32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記放出されるPTHが、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120及びこれらと少なくとも90%の相同性を有する配列からなる群から選択される配列を有する、請求項16～33のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記放出されるPTHが、配列番号51の配列を有する、請求項16～34のいずれか一項に記載の方法。
  36. SF-36 MCSを少なくとも3、改善する結果となる、請求項16～35のいずれか一項に記載の方法。
  37. SF-36 PCSを少なくとも3、改善する結果となる、請求項16～36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記徐放性PTH化合物が、連日投与される、請求項16～37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記徐放性PTH化合物が、週1回投与される、請求項16～37のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記徐放性PTH化合物が、水溶性である、請求項16～39のいずれか一項に記載の方法。
  41. 水溶性徐放性PTH化合物が、式(Ia)若しくは(Ib)の化合物
    Figure 2023543265000061
     (式中、
    -Dは、PTH部分構造であり、
    -L1-は、-Dに可逆的に共有結合で連結されているリンカー部分構造であり、
    -L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
    -Zは、担体部分構造、例えば、脂肪酸誘導体、又はポリマーであり、
    xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
    yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項16～40のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記徐放性PTH化合物が、水不溶性である、請求項16～39のいずれか一項に記載の方法。
  43. 水不溶性徐放性PTH化合物が、担体部分構造Z'を含むコンジュゲート又はその医薬的に許容される塩であって、前記担体部分構造Z'に1つ以上の部分構造-L2-L1-D
    (式中、
    各-L2-は、個々に、化学結合又はスペーサー部分構造であり、
    各-L1-は、個々に、-Dが可逆的に共有結合でコンジュゲートされているリンカー部分構造であり、
    各-Dは、個々にPTH部分構造である)
    がコンジュゲートされている、コンジュゲート又はその医薬的に許容される塩である、請求項42に記載の方法。
  44. 前記徐放性PTH化合物が、0.1%未満の残留活性を有する、請求項16～43のいずれか一項に記載の方法。
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