KR20240082355A - 장시간 작용형 pth 화합물 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 증가된 골 무기질 밀도(BMD)를 갖는 환자에서 BMD의 감소에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물, 및 상기 장시간 작용형 PTH 화합물의 특정한 투여 요법 및 기타 관련 측면에 관한 것이다.

Description

장시간 작용형 PTH 화합물 치료
본 발명은 증가된 골 무기질 밀도(BMD)를 갖는 환자에서 BMD의 감소에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물, 및 그러한 장시간 작용형 PTH 화합물의 특정한 투여 요법에 관한 것이다.
통상의 2중 에너지 X선 흡수계(DXA) 스캐닝에서 높은 골 무기질 밀도(BMD)의 발견은 드물지 않으며, 가장 통상적으로는 퇴행성 질환을 반영한다. BMD 측정은 골다공증 및 골절 위험의 평가에서 중요한 역할을 한다. 임상 진료에서, BMD는 가장 흔하게는 DXA를 사용하여 측정된다. 그 후, BMD를 연령, 인종 및 성별 특이성 기준 모집단에 대하여 비교하여 측정된 BMD가 젊은 성인 모집단(T 점수) 또는 연령 부합된 모집단(Z 점수)의 평균 BMD 각각과 상이한 표준 편차의 수인 T 및 Z 점수를 계산한다. 골 질환의 가장 흔한 형태인 골다공증을 식별하기 위한 중요한 진단 도구인 것 이외에, DXA는 또한 >0의 BMD Z 점수인 평균보다 높은 BMD를 갖는 개체를 식별하는데 사용될 수 있다.
PTH 펩티드를 사용한 매일 주사는 낮은 BMD의 질환, 특히 골다공증의 치료에 널리 사용된다. 간헐적 주사로서 투여시, PTH는 사람에서 피질 및 해면골 성장을 강력하게 자극한다. 골다공증에 대하여 승인되는 것 이외에, PTH는 또한 부갑상선기능저하증의 치료에 유용하다. 실제로, PTH(1-84)의 매일 주사는 부갑상선기능저하증을 갖는 환자에서 저칼슘혈증을 제어하기 위하여 칼슘 및 비타민 D에 대한 보조제로서 승인된다. 그러한 요법은 혈청 칼슘의 제어에 효과적이면서 BMD의 변화가 관찰된다. 부갑상선기능저하증을 갖는 환자는 종종 불충분한 PTH 수치의 결과로서 감소된 골 교체로 인하여 높은 BMD를 가지며, 증가된 BMD의 심각성은 질환의 기간과 상관관계를 갖는 경향이 있다. PTH(1-84)를 사용한 요법 후, 이미 높은 BMD는 다수의 골격 부위에서 추가로 증가된다. 예를 들면, 요추 BMD는 24 개월에서 3.2% 증가되었다(P=0.01). 6년차에는 2년차에 비하여 추가로 유의적 증가가 존재하였다(P=0.003). 6년차까지 기준선으로부터의 평균 증가는 3.8%(P=0.004)이었다. 대퇴 경부 BMD는 3년차에 2.6% 증가되었으나(P=0.04), 6년차에서의 기준선으로부터는 상이하지 않았다. 고관절 BMD는 3 년에서 증가되었으며(기준선으로부터 2.1%, P=0.04), 6년차까지 안정하게 유지되었다(기준선으로부터 2.4%, 기준선으로부터 P=0.02). 대조적으로, 피질 골 손실이 관찰되었으며, BMD는 3년차에 원위 1/3 반경에서 감소되었으며(P=0.04 대 기준선), 차후에 6년차에 -0.28의 T 점수로 추가로 감소되었으며, 연구 결론에서 평균 손실은 4.4%이었다(P=0.0001 대 기준선). (J Clin Endocrinol Metab 101: 2742-2750, 2016).
그러므로, BMD를 정상화시킬 수 있는 BMD에서의 변화와 관련된 골 질환의 효과적인 치료에 대한 수요가 존재한다.
제1의 측면에서, 본 발명은 증가된 골 무기질 밀도(BMD)를 갖는 환자에서 BMD의 감소에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 장시간 작용형 PTH 화합물의 매일 주사는 연장된 요법으로 정상화된 골 교체 마커(bone turnover marker)의 초기 증가를 초래하였다는 것을 발견하였다. 골 마커에서의 변화는 소주상 부위에서 26주차에 BMD의 초기 감소와 관련되어 있으며, 그 후 58주차에 안정화되어 정상 범위 내에 유지되었다. 요법에 반응하여 골 교체 마커에서의 변화가 관찰되었다. 26주차에 동화 마커 P1NP 및 흡수성 마커 CTx 둘 다에 대한 평균값은 각각 정상 범위 내에서 또는 정상 범위 바로 위까지 증가되었다. 연장된 요법으로, P1NP 및 CTx 수치 둘 다는 중간 정상 범위에 포함되었으며, 이는 골 교체의 정상화를 반영하였다. 이는 BMD Z 점수의 안정화를 수반하였다. 골 형성 마커 P1NP 및 골 흡수 마커 CTx는 기준선에서 정상의 하한으로부터 증가되어 치료의 초기 수주 내에서 피크를 이루며, 110주차까지 연령 및 성별의 부합된 기준범위(norm)를 향하여 점진적으로 하향된다.
BMD가 정상화되며, 더 적은 칼슘이 골격으로부터 방출됨에 따라 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물이 또한 정상 혈청 칼슘 수준을 지속하는 질환의 경우 뼈로부터 더 적게 방출된 칼슘을 보충하기 위하여 용량을 상향 적정하여야 할 수도 있다.
장시간 작용형 PTH 화합물의 매일 주사를 사용한 치료는 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 성인에서 골 재형성의 초기 증가 및 지나치게 조밀한 골격으로부터 칼슘의 동원에 대한 경향이 입증되었다. 평균 BMD Z 점수는 관심의 모든 부위(요추 L1-L4, 대퇴 경부, 고관절 및 원위 1/3 반경)의 경우 0을 초과하여 유지되었다. 축 부위에서, 더 긴 기간의 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 참가자는 110주차에 걸쳐 더 높은 기준선 Z 점수 및 Z 점수의 더 넓은 수치 감소를 가졌다.
부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자는 해면골에서의 비정상적으로 증가된 BMD를 가지며, 질환을 더 오래 앓고 있을수록 BMD의 증가는 더 심각해지는 반면, 피질 골은 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여는 BMD가 비정상적인 부위, 즉 해면골에서만 BMD를 보정하며, BMD가 연령 및 성별의 적절한 기준범위에 도달하면 BMD는 안정화된다.
본 발명에서 하기와 같은 의미를 갖는 용어를 사용한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "증가된 BMD" 또는 "증가된 무기질 골 밀도"는 0 초과의 Z 점수, 예컨대 적어도 0.8, 적어도 1, 적어도 1.2 또는 적어도 1.5인 Z 점수를 지칭한다. Z 점수는 성별, 인종 및 연령 부합된 건강한 모집단에 대한 평균 초과 또는 미만의 표준 편차의 수이며, 하기 수학식으로부터 계산한다:
[(측정된 BMD - 연령 부합된 모집단 평균 BMD)/연령 부합된 모집단 SD]
상기 식에서, BMD는 2중 에너지 X선 흡수계("DXA" 또는 "DEXA"로 약칭함)에 의하여 측정한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 혈청 칼슘(sCa) 수치에 관하여 용어 "정상 수치 이내에" 및 "정상 범위 이내에"는 정상의 하한치 및 정상의 상한치에 의하여 주어진 범위로서 제공된 주어진 종, 성별 및 연령의 대상체에서 정상적으로 발견되는 칼슘 수치를 지칭한다. 사람에서, 특정 실시양태에서의 정상 수치는 8.5 ㎎/㎗ 초과의 혈청 칼슘 수치(알부민 조절됨)에 해당한다. 사람에서, 정상치의 상한은 10.5 ㎎/㎗이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "8.5 ㎎/㎗ 초과의 혈청 칼슘" 및 "정상치의 상한은 10.5 ㎎/㎗이다"라는 것은 알부민 조절된 칼슘 농도를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 칼슘 수준과 관련하여 용어 "알부민 조절된"은 측정된 혈청 칼슘 수치가 하기 수학식에 따라 알부민에 결합된 칼슘에 대하여 보정한다는 것을 의미한다:
알부민 조절된 혈청 칼슘(㎎/㎗) = 측정된 총 Ca(㎎/㎗) + 0.8(4.0 - 혈청 알부민[g/㎗]).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PTH"는 바람직하게는 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 사람 및 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 사람 및 쥐과 종으로부터의 모든 PTH 폴리펩티드뿐 아니라, 그의 변이체, 유사체, 동원체, 동족체 및 유도체 및 그의 분절을 지칭하며, 이는 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 증가시키며, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 저하시키는 것을 특징으로 한다. 용어 "PTH"는 또한 공통의 PTH/PTHrP1 수용체에 결합되어 활성화되는 서열 번호 121의 폴리펩티드와 같은 모든 PTHrP 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "PTH"는 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는, 즉 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 증가시키며, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 저하시키는 서열 번호 51의 PTH 폴리펩티드뿐 아니라, 그의 변이체, 동족체 및 유도체를 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 용어 "PTH"는 하기 폴리펩티드 서열을 지칭한다:
서열 번호 1(PTH 1-84)
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서열 번호 2(PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
서열 번호 3(PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
서열 번호 4(PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
서열 번호 5(PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
서열 번호 6(PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
서열 번호 7(PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
서열 번호 8(PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
서열 번호 9(PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
서열 번호 10(PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
서열 번호 11(PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
서열 번호 12(PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
서열 번호 13(PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
서열 번호 14(PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
서열 번호 15(PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
서열 번호 16(PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
서열 번호 17(PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
서열 번호 18(PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
서열 번호 19(PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
서열 번호 20(PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
서열 번호 21(PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
서열 번호 22(PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
서열 번호 23(PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
서열 번호 24(PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
서열 번호 25(PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
서열 번호 26(PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
서열 번호 27(PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
서열 번호 28(PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
서열 번호 29(PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
서열 번호 30(PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
서열 번호 31(PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
서열 번호 32(PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
서열 번호 33(PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
서열 번호 34(PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
서열 번호 35(PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
서열 번호 36(PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
서열 번호 37(PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
서열 번호 38(PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
서열 번호 39(PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
서열 번호 40(PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
서열 번호 41(PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
서열 번호 42(PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
서열 번호 43(PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
서열 번호 44(PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
서열 번호 45(PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
서열 번호 46(PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
서열 번호 47(PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
서열 번호 48(PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
서열 번호 49(PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
서열 번호 50(PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
서열 번호 51(PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
서열 번호 52(PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
서열 번호 53(PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
서열 번호 54(PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
서열 번호 55(PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
서열 번호 56(PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
서열 번호 57(PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
서열 번호 58(PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
서열 번호 59(PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
서열 번호 60(PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
서열 번호 61(아미드화된 PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 62(아미드화된 PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 63(아미드화된 PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 64(아미드화된 PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 65(아미드화된 PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 66(아미드화된 PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 67(아미드화된 PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 68(아미드화된 PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 69(아미드화된 PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 70(아미드화된 PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 71(아미드화된 PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 72(아미드화된 PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 73(아미드화된 PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 74(아미드화된 PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 75(아미드화된 PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 76(아미드화된 PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 77(아미드화된 PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 78(아미드화된 PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 79(아미드화된 PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 80(아미드화된 PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 81(아미드화된 PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 82(아미드화된 PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 83(아미드화된 PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 84(아미드화된 PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 85(아미드화된 PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 86(아미드화된 PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 87(아미드화된 PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 88(아미드화된 PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 89(아미드화된 PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 90(아미드화된 PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 91(아미드화된 PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 92(아미드화된 PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 93(아미드화된 PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 94(아미드화된 PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 95(아미드화된 PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 96(아미드화된 PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 97(아미드화된 PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 98(아미드화된 PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 99(아미드화된 PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 100(아미드화된 PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 101(아미드화된 PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 102(아미드화된 PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 103(아미드화된 PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 104(아미드화된 PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 105(아미드화된 PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 106(아미드화된 PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 107(아미드화된 PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 108(아미드화된 PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 109(아미드화된 PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 110(아미드화된 PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 111(아미드화된 PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 112(아미드화된 PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 113(아미드화된 PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 114(아미드화된 PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 115(아미드화된 PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 116(아미드화된 PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 117(아미드화된 PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 118(아미드화된 PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 119(아미드화된 PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 120(아미드화된 PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; 여기서 C 말단은 아미드화됨
서열 번호 121(PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
및 그에 대하여 적어도 90%, 예컨대 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 상동성을 갖는 서열.
용어 "PTH 분자" 및 "PTH 모이어티"는 또한 상기 기재된 바와 같은 서열을 갖지만, 예를 들면 뎁시펩티드와 같은 에스테르 결합과 같이 아미드 및 비아미드 결합 둘 다를 포함하는 백본을 갖는 폴리(아미노산) 접합체를 포함한다. 뎁시펩티드는 백본이 아미드(펩티드) 및 에스테르 결합 둘 다를 포함하는 아미노산 잔기의 쇄이다. 따라서, 용어 "측쇄"는 본원에서 사용된 바와 같이 아미노산 모이어티가 단백질 및 펩티드에서와 같이 아민 결합을 통하여 연결될 경우 아미노산 모이어티의 알파-탄소에 부착된 모이어티 또는, 예를 들면 뎁시펩티드의 경우에서와 같이 폴리(아미노산) 접합체의 백본에 연결된 임의의 탄소 원자 포함 모이어티를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 용어 "PTH"는 아미드(펩티드) 결합을 통하여 형성된 백본을 갖는 서열을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장시간 작용형 PTH 화합물"은 투여 후 적어도 24 시간 동안 PD 반응을 유지, 예컨대 혈청 칼슘 수준을 증가시킬 수 있는 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "지속 방출 PTH 화합물"은 적어도 1종의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하며, 적어도 1종의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티가 적어도 12 시간의 방출 반감기로 방출되는 임의의 화합물, 접합체, 결정 또는 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방출 반감기" 및 "반감기"는 생리학적 조건(즉, 수성 완충액, pH 7.4, 37℃) 하에서 지속 방출 PTH 화합물의 전체 PTH 분자 또는 PTH 모이어티 각각의 절반이 방출될 때까지 소요되는 시간을 지칭한다.
용어 "펩티드"는 본원에서 사용된 바와 같이 펩티드(아미드) 결합에 의하여 결합된 "아미노산 잔기"로 지칭될 수도 있는 적어도 2개 및 50개까지 및 이를 포함한 아미노산 단량체 모이어티의 쇄를 지칭한다. 아미노산 단량체는 단백질생성성 아미노산 및 비단백질생성성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 용어 "펩티드"는 또한 펩토이드, 베타-펩티드, 시클릭 펩티드 및 뎁시펩티드와 같은 펩티도미메틱을 포함하며, 50개 이하 및 이를 포함하는 단량체 모이어티를 갖는 상기 펩티도미메틱 쇄를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단백질"은 펩티드 결합에 의하여 연결되며, 바람직하게는 12,000개 이하의 아미노산 단량체가 10,000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 8,000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티, 5,000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티 또는 2,000개 이하의 아미노산 단량체 모이어티와 같은 펩티드 결합에 의하여 연결되는 "아미노산 잔기"로 지칭될 수 있는 50개 이하의 아미노산 단량체 모이어티의 쇄를 지칭한다. 간략하게, PTH 모이어티 및 PTH 분자는 일반적으로 본원에서 "폴리펩티드"로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적 조건"은 pH 7.4, 37℃에서의 수성 완충액을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 1종 이상의 활성 성분, 예를 들면 적어도 1종의 장시간 작용형 PTH 화합물 및 하나 이상의 부형제뿐 아니라, 조성물의 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는, 상기 성분의 1종 이상의 해리로부터 또는, 상기 성분 중 1종 이상의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 함유하는 조성물을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 사용하기 위한 약학 조성물은 1종 이상의 장시간 작용형 PTH 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 생성된 임의의 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "부형제"는 치료제, 예컨대 드러그 또는 프로드러그와 함께 투여되는 희석제, 아주번트 또는 비히클을 지칭한다. 상기 약학적 부형제는 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함한 물 또는 오일과 같은 멸균액일 수 있다. 물은 약학 조성물을 경구 투여시 부형제의 일례이다. 염수 및 수성 덱스트로스는 약학 조성물을 정맥내 투여시 부형제의 일례이다. 염수액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특정한 실시양태에서 주사액용 액체 부형제로서 사용된다. 적절한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 약학 조성물은 필요할 경우 또한 예를 들면 아세테이트, 숙시네이트, 트리스, 카르보네이트, 포스페이트, HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산)과 같은 소량의 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제를 함유할 수 있거나 또는 트윈(Tween), 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, 이게팔(Igepal)과 같은 세정제 또는, 예를 들면 글리신, 리신 또는 히스티딘과 같은 아미노산을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말 또는 지속 방출 제제의 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물은 트리글리세리드와 같은 통상의 결합제 및 부형제와 함께 좌제로서 제제화될 수 있다. 경구 제제는 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 적량의 부형제와 함께 치료적 유효량의 드러그 또는 생물학적 활성 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여의 방식에 적합하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "액체 조성물"은 수용성 장시간 작용형 PTH 화합물 및 1종 이상의 용매, 예컨대 물을 포함하는 혼합물을 지칭한다.
용어 "현탁 조성물"은 적어도 1종의 수불용성 장시간 작용형 PTH 화합물 및 1종 이상의 용매, 예컨대 물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "건조 조성물"은 약학 조성이 건조 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 건조에 적절한 방법은 분무 건조 및 동결건조, 즉 냉동 건조이다. 그러한 건조 조성물은 칼 피셔(Karl Fischer)에 의하여 측정된 최대 10%, 예컨대 5% 미만 또는 2% 미만의 잔류 수분 함유량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 상기 건조 약학 조성물은 동결건조에 의하여 건조된다.
용어 "드러그"는 본원에서 사용된 바와 같이 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나 또는 달리 신체적 또는 정신적 안녕을 향상시키는데 사용되는 PTH와 같은 물질을 지칭한다. 드러그가 또 다른 모이어티에 접합되는 경우, 드러그로부터 유래하는 생성물의 모이어티를 "드러그 모이어티"로 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 드러그 모이어티가 생물학적 활성 모이어티에 가역적 연결을 통하여 접합되는 "가역적 프로드러그 링커 모이어티" 또는 "가역적 링커 모이어티"로도 지칭되는 가역적 링커 모이어티를 통하여 특수 보호기에 가역적 및 공유적으로 연결되며, 특수 보호기는 모분자에서 바람직하지 않은 특성을 변경 또는 제거하는 공유 접합체를 지칭한다. 이는 또한 드러그에서 바람직한 특성의 향상 및 바람직하지 않은 특성의 억제를 포함한다. 특수 비독성 보호기는 "운반체"로 지칭한다. 프로드러그는 그의 해당 드러그의 형태로 가역적 및 공유적으로 결합된 드러그 모이어티를 방출한다. 환언하면, 프로드러그는 가역적 링커 모이어티를 경유하여 운반체 모이어티에 공유적 및 가역적으로 접합되며, 가역적 링커 모이어티로의 운반체의 공유적 및 가역적 접합이 직접 또는 스페이서를 통하여 이루어지는 드러그 모이어티를 포함하는 접합체이다. 상기 접합체는 이전에 접합된 드러그 모이어티를 유리 미변형 드러그의 형태로 방출한다.
"생분해성 결합" 또는 "가역적 결합"은 1 시간 내지 3 개월, 특정한 실시양태에서 1 시간 내지 2 개월, 특정한 실시양태에서 1 시간 내지 1 개월, 특정한 실시양태에서 1 시간 내지 3 주, 특정한 실시양태에서 1 시간 내지 2 주, 특정한 실시양태에서 12 시간 내지 2 주, 특정한 실시양태에서 12 시간 내지 1 주 범위 내의 반감기를 갖는 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충액) 하에서 효소의 부재 하에서 가수분해적으로 분해 가능한, 즉 절단 가능한 결합이다. 따라서, 안정한 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충액) 하에서 3 개월 초과의 반감기를 갖는 결합이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "추적 없는 프로드러그 링커" 또는 "추적 없는 링커"는 가역적 프로드러그 링커, 즉 드러그 모이어티를 운반체와 가역적 및 공유적으로 연결하며, 절단시 드러그를 그의 유리 형태로 방출하는 링커 모이어티를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 드러그의 "유리 형태"는 드러그를 그의 미변형된, 약리학적 활성 형태의 드러그를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 드러그의 작용기와의 반응을 위한 적어도 1종의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 1급 또는 2급 아민 또는 히드록실 작용기와 같은 작용기를 포함하는 드러그도 또한 시약이 되는 것으로 이해한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "모이어티"는 해당 시약에 비하여 1종 이상의 원자(들)가 결여된 분자의 일부를 의미한다. 예를 들면 화학식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하며, 반응 생성물의 일부가 될 경우 반응 생성물의 해당 모이어티는 구조식 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티로의 부착을 나타낸다. 따라서, 드러그 모이어티는 프로드러그로부터 드러그로서 방출된다.
원자의 기가 적어도 1종의 다른 모이어티에 부착되거나 또는 모이어티를 개재하는 원자의 기의 화학적 구조식이 제공되는 경우 달리 명백하게 명시하지 않는다면 상기 화학적 구조식은 어느 한 배향으로 적어도 1종의 추가의 또는 개재된 모이어티에 부착될 수 있는 것으로 이해한다. 예를 들면 모이어티 "-C(O)N(R1)-"은 "-C(O)N(R1)-"로서 또는 "-N(R1)C(O)-"로서 2종의 모이어티 또는 개재하는 모이어티에 부착될 수 있다. 유사하게, 모이어티 는 2종의 모이어티에 부착될 수 있거나 또는 로서 또는
Figure pct00003
로서 모이어티를 개재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "작용기"는 원자의 기타 기와 반응할 수 있는 원자의 기를 의미한다. 작용기는 카르복실산, 1급 또는 2급 아민, 말레이미드, 티올, 술폰산, 카르보네이트, 카르바메이트, 히드록실, 알데히드, 케톤, 히드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 히드록실아민, 디술피드, 술폰아미드, 황산, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란 및 아지리딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
장시간 작용형 PTH 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함할 경우 본 발명은 또한 그의 해당 약학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 그의 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 그래서, 산성 기를 포함하는 장시간 작용형 PTH 화합물은 본 발명에 의하여, 예를 들면 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 상기 염의 더욱 정확한 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는, 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 장시간 작용형 PTH 화합물이 존재할 수 있으며, 본 발명에 의하여 무기 또는 유기 산과의 부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 적절한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 기타 산을 포함한다. 해당 기술분야의 기술자에게는 양전하 암모늄 기를 초래하는 아민 기 및 상기 염의 적절한 반대이온의 알킬화와 같이 염기성 기를 양이온으로 전환시키기 위한 추가의 방법이 공지되어 있다. 장시간 작용형 PTH 화합물이 동시에 산성 및 염기성 기를 포함할 경우 본 발명은 또한 상기 언급된 염 형태 이외에 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각각의 염은 상기 화합물을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나 또는 기타 염을 사용한 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의하여 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의하여 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성으로 인하여 약학에 사용하기에 직접적으로 적절하지는 않지만, 예를 들면 화학적 반응을 위한 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화합물의 모든 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 환자에게 투여시 유해성을 유발하지 않는 물질을 의미하며, 특정한 실시양태에서 동물에 사용하기 위한, 특히 사람에게 사용하기 위한 규제 기관, 예컨대 EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 기타 해당 국가 관리 당국에 의하여 승인되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수치값과 조합된 용어 "약"은 경계값을 포함한 수치값의 + 및 - 상기 수치값의 10% 이하, 특정한 실시양태에서, 상기 수치값의 8% 이하, 특정한 실시양태에서 상기 수치값의 5% 이하 및 특정한 실시양태에서 상기 수치값의 2% 이하의 범위를 나타내는데 사용된다. 예를 들면 어구 "약 200"은 경계값을 포함한 200+/-10%의 범위, 즉 경계값을 포함한 180 내지 220의 범위; 특정한 실시양태에서, 경계값을 포함한 200+/-8%의 범위, 즉 경계값을 포함한 184 내지 216의 범위; 특정한 실시양태에서, 경계값을 포함한 200 +/-5%의 범위, 즉 경계값을 포함한 190 내지 210의 범위; 및 특정한 실시양태에서 경계값을 포함한 200+/-2%, 즉 경계값을 포함한 196 내지 204의 범위를 의미하는 데 사용된다. "약 20%"로서 제시된 비율은 "20%+/-10%", 즉 경계값을 포함한 10 내지 30%의 범위를 의미하지 않지만, "약 20%"는 경계값을 포함한 18 내지 22%의 범위를 포함한, 즉 20인 상기 수치값의 + 및 -10%를 의미하는 것으로 이해한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 합성 또는 생물학적 기원 또는 이들 둘의 조합의 것일 수 있는, 선형, 원형, 분지형, 가교된 또는 수지상 방식으로 또는 그의 조합으로 반복되는 구조 단위, 즉 화학적 결합에 의하여 연결된 단량체를 포함하는 분자를 의미한다. 중합체는 또한 하나 이상의 기타 화학적 기 및/또는 모이어티, 예를 들면 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 특정한 실시양태에서, 가용성 중합체는 적어도 0.5 kDa의 분자량, 예를 들면 적어도 1 kDa의 분자량, 적어도 2 kDa의 분자량, 적어도 3 kDa의 분자량 또는 적어도 5 kDa의 분자량을 갖는다. 중합체가 가용성인 경우 이는 특정한 실시양태에서 1,000 kDa 이하, 예컨대 750 kDa 이하, 예컨대 500 kDa 이하, 예컨대 300 kDa 이하, 예컨대 200 kDa 이하, 예컨대 100 kDa 이하의 분자량을 갖는다. 수불용성 중합체, 예컨대 히드로겔의 경우 의미있는 분자량 범위를 제공할 수 없는 것으로 이해한다. 또한, 펩티드 또는 단백질은 각각의 아미노산의 측쇄가 상이할 수 있더라도, 아미노산이 반복되는 구조 단위인 중합체인 것으로 이해한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 하나 이상의 중합체 또는 중합체 모이어티를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 중합체 시약 또는 모이어티는 또한 특정한 실시양태에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기타 모이어티/모이어티들을 임의로 포함할 수 있다:
ㆍC1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐; 및
ㆍ하기로 이루어진 군으로부터 선택된 결합:
Figure pct00004
Figure pct00005
및
상기 식에서,
점선은 모이어티 또는 시약의 나머지로의 부착을 나타내며,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
해당 기술분야의 기술자는 중합 반응으로부터 얻은 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖지는 않지만, 그보다는 분자량 분포를 나타내는 것으로 이해한다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 분자량 범위, 분자량, 중합체에서 단량체의 개수 범위 및 중합체에서 단량체의 개수는 단량체의 수 평균 분자량 및 수 평균, 즉 중합체 또는 중합체 모이어티의 분자량의 산술 평균 및 중합체 또는 중합체 모이어티의 단량체의 개수의 산술 평균을 지칭한다.
따라서, "x" 단량체 단위를 포함하는 중합체 모이어티에서 "x"에 대하여 제시된 임의의 정수는 단량체의 산술 평균 수에 해당한다. "x"에 대하여 제시된 정수의 임의의 범위는 단량체의 산술 평균 수가 속하는 정수의 범위를 제공한다. "약 x"로서 제시된 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x+/-10%, 특정한 실시양태에서 x+/-8%, 특정한 실시양태에서 x+/-5% 및 특정한 실시양태에서 x+/-2%의 정수의 범위에 속한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수 평균 분자량"은 개개의 중합체의 분자량의 통상의 산술 평균을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장시간 작용형 PTH 화합물에 관하여 용어 "수용성"은 적어도 1 g의 장시간 작용형 PTH 화합물이 1 리터의 물 중에 20℃에서 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 장시간 작용형 PTH 화합물과 관련하여 용어 "수불용성"은 1 g 미만의 장시간 작용형 PTH 화합물이 1 리터의 물 중에 20℃에서 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "PEG계"는 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함한다는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, PEG계 모이어티 또는 시약은 적어도 10% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 20% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 30% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 40% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 50% (w/w), 예컨대 적어도 60 (w/w) PEG, 예컨대 적어도 70% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 80% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 90% (w/w) PEG, 예컨대 적어도 95%를 포함한다. 나머지 중량 비율의 PEG계 모이어티 또는 시약은 특정한 실시양태에서 하기 모이어티 및 결합으로부터 선택된 기타 모이어티이다:
ㆍ C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 테트랄리닐; 및
ㆍ 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 결합:
Figure pct00007
Figure pct00008
및 ,
상기 식에서,
점선은 모이어티 또는 시약의 나머지로의 부착을 나타내며,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "치환된"은 본원에서 사용된 바와 같이 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환기"로서 지칭되는 상이한 원자 또는 원자의 기에 의하여 대체된다는 것을 의미한다.
특정한 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적인 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b는 서로 독립적으로 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적인 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
특정한 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적인 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T0은 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 임의로 치환된 분자의 최대 6개의 -H 원자는 치환기에 의하여 독립적으로 대체되며, 예를 들면 5개의 -H 원자는 치환기에 의하여 독립적으로 대체되며, 4개의 -H 원자는 독립적으로 치환기에 의하여 독립적으로 대체되며, 3개의 -H 원자는 치환기에 의하여 독립적으로 대체되며, 2개의 -H 원자는 치환기에 의하여 독립적으로 대체되거나 또는 1개의 -H 원자는 치환기에 의하여 독립적으로 대체된다.
용어 "개재된"은 모이어티가 2개의 탄소 원자 사이에 또는 -삽입이 모이어티의 단부 중 하나에 있을 경우- 탄소 또는 헤테로원자 및 수소 원자 사이에, 특정한 실시양태에서 탄소 및 수소 원자 사이에 삽입된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 단부에 존재할 경우 직쇄형 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의하여 연결될 경우 상기 C1-4 알킬 기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각각의 수소는 상기 기재된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C1-4 알킬은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 단부에서 존재할 경우 직쇄형 및 분지형 C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬 기에 의하여 연결될 경우 상기 C1-6 알킬 기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C1-6 알킬은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬", "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1 내지 10개, 1 내지 20개 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미하며, 여기서 C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각각의 수소 원자는 상기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C1-10 또는 C1-50 알킬은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-6 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 단부에 존재할 경우 그의 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐 기에 의하여 연결되는 경우 상기 C2-6 알케닐의 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각각의 수소 원자는 상기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C2-6 알케닐은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
따라서, 용어 "C2-10 알케닐", "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐 기의 각각의 수소 원자는 상기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-6 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 단부에 존재할 경우 그의 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의하여 연결될 경우 그의 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생될 수 있다. 임의로 C2-6 알키닐은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C2-10 알키닐", "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 각각 갖는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐 기의 각각의 수소 원자는 상기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 임의로 대체될 수 있다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 발생될 수 있다. 임의로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 모이어티에 의하여 개재될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 특정한 실시양태에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티에 의하여 임의로 개재될 수 있다:
Figure pct00011
및
상기 식에서,
점선은 모이어티 또는 시약의 나머지로의 부착을 나타내며,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C3-10 시클로알킬"은 포화 또는 불포화될 수 있는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 쇄, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실을 의미한다. C3-10 시클로알킬 탄소의 각각의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 대체될 수 있다. 용어 "C3-10 시클로알킬"은 또한 노르보르난 또는 노르보르넨과 같은 가교된 바이사이클을 포함한다.
용어 "8 내지 30원 카르보폴리시클릴" 또는 "8 내지 30원 카르보폴리사이클"은 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 이상의 고리의 시클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 2개의 이웃하는 고리는 적어도 1개의 고리 원자를 공유하며, 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있다(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리). 특정한 실시양태에서, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴은 2, 3, 4 또는 5개의 고리, 특정한 실시양태에서 2, 3 또는 4개의 고리의 시클릭 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "3 내지 10원 헤테로시클릴" 또는 "3 내지 10원 헤테로사이클"은 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 고리(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)를 의미하며, 여기서 적어도 1개의 고리 원자 내지 4개 이하의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 대체되며, 여기서 고리는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 연결된다. 3 내지 10원 헤테로사이클에 대한 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사조리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술폴란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 3 내지 10원 헤테로시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릭 기의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 대체될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "8 내지 11원 헤테로비시클릴" 또는 "8 내지 11원 헤테로바이사이클"은 적어도 1개의 고리 원자가 고리 둘 다에 의하여 공유되며, 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있는 8 내지 11개의 고리 원자를 갖는 2개의 고리(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 적어도 1개의 고리 원자 내지 6개 이하의 고리 원자가 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 대체되며, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 연결된다. 8 내지 11원 헤테로바이사이클에 대한 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 푸린 및 프테리딘이다. 용어 8 내지 11원 헤테로바이사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 같은 2개의 고리의 스피로 구조 또는 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄과 같은 가교된 헤테로사이클을 포함한다. 8 내지 11원 헤테로비시클릴 또는 8 내지 11원 헤테로바이사이클 탄소의 각각의 수소 원자는 하기에서 정의된 바와 같은 치환기에 의하여 대체될 수 있다.
유사하게, 용어 "8 내지 30원 헤테로폴리시클릴" 또는 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클"은 이웃하는 고리가 적어도 1개의 고리 원자를 공유하며, 최대 개수 이하의 이중 결합을 함유할 수 있는 8 내지 30개의 고리 원자를 갖는 2개 초과의 고리, 특정한 실시양태에서 3, 4 또는 5개의 고리(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리)의 헤테로시클릭 모이어티를 의미하며, 여기서 적어도 1개의 고리 원자 내지 10개 이하의 고리 원자는 황(-S(O)- 및 -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)의 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의하여 대체되며, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 연결된다.
구조식 의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry가 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴을 형성한다"는 Rx 및 Ry가 구조식
Figure pct00014
를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해하며, 여기서 R은 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이다.
또한, 구조식 의 모이어티와 관련하여 어구 "쌍 Rx/Ry가 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성한다"는 Rx 및 Ry가 구조식
Figure pct00016
를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 특정한 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
일반적으로, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 또한 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"을 포함한다.
특정한 실시양태에서, BMD는 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주 이내에 감소된다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 용도는 BMD를 모니터링하고, BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 모니터링은 환자에서 DXA-스캔을 수행하고, 상기 DXA-스캔의 결과로부터 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, BMD는 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주 이내에 감소된다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 용도는 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자의 모집단에 수행하며, 여기서 모집단은 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여하지 않은 대조 모집단에 비하여 BMD에서의 통계적으로 유의한 개선을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 대조 모집단은 성별, 인종 및 연령에 대하여 부합된 건강한 모집단이다. 특정한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 개선은 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주에 검출된다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 용도를 위한 장시간 작용형 PTH 화합물은 (a) 환자에게 장시간 작용형 PTH 화합물의 약학적으로 유효한 용량을 특정 기간에 걸쳐 투여하는 단계, (b) BMD를 측정하는 단계 및 임의로 (c) BMD에 의존한 용량을 조절하는 단계를 포함하는 치료에 투여된다. 단계 (b) 및 (c)를 반복할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물을 환자에게 투여하는 기간은 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주 또는 적어도 10 주이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)에서의 BMD는 DXA에 의하여 측정된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)에서 용량의 조절은 BMD의 감소가 없거나 또는 불충분한 것으로 관찰될 경우 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2배 만큼과 같은 용량의 증가이다. 단계 (b)가 BMD의 감소에서 적절한 속도를 나타낼 경우 용량 조절이 요구되지 않는다.
제1의 측면의 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 경우 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물의 유효 용량은 환자에서 혈청 칼슘 수준을 정상 범위 이내로 초래하는 용량이다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 경우 출발 용량은 3 내지 5 nmol PTH/일 또는 4 내지 5 nmol PTH/일 범위 내이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.3 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.2 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.1 nmol PTH/일이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 특정한 실시양태에서
(i) 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하여 환자에서의 정상 혈청 칼슘 수준을 초래하며, 환자에서 제1의 기간 동안 상기 용량으로 유지하는 단계;
(ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계; 및
(iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계를 포함하는 투여 요법에서 부갑상선기능저하증을 갖는 환자에게 투여할 수 있다.
각각의 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량은 직전의 기간에 투여된 용량에 비하여 적어도 1.1배 증가되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 4 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 5 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 6 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 7 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제1의 기간은 적어도 8 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제2의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제2의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 제2의 기간은 적어도 4 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.5이다.
특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 투여된 용량은 치료 과정에서 환자의 신체 활동의 증가로 인하여 증가된다.
제2의 측면에서, 본 발명은 증가된 BMD를 갖는 대상체에게 장시간 작용형 PTH 화합물의 약학적으로 유효한 용량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 골 무기질 밀도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 번갈아 사용될 수 있는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 방법은 BMD를 모니터링하고, 그에 의하여 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 모니터링은 DXA-스캔을 환자에게 수행하고, 상기 DXA-스캔의 결과로부터 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, BMD는 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주 이내에 감소된다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 방법은 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자의 모집단에 수행하며, 여기서 모집단은 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여하지 않은 대조 모집단에 비하여 BMD에서 통계적으로 유의한 개선을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 대조 모집단은 성별, 인종 및 연령에 대하여 부합되는 건강한 모집단이다. 특정한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 개선은 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주에 검출된다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 방법은 (a) 환자에게 장시간 작용형 PTH 화합물의 약학적으로 유효한 용량을 특정 기간에 걸쳐 투여하는 단계, (b) BMD를 측정하는 단계 및 임의로 (c) BMD에 의존하여 용량을 조절하는 단계를 포함한다. 단계 (b) 및 (c)는 반복될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물이 환자에게 투여되는 기간은 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주 또는 적어도 10 주이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)에서 BMD는 DXA에 의하여 측정된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)에서 용량의 조절은 BMD의 감소가 없거나 또는 불충분한 것으로 관찰될 경우 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2배 만큼과 같은 용량의 증가이다. 단계 (b)가 BMD의 감소에서 적절한 속도를 나타낼 경우 용량 조절이 요구되지 않는다.
제2의 측면의 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 경우 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물의 유효 용량은 환자에서 혈청 칼슘 수준을 정상 범위 이내로 초래하는 용량이다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 경우 출발 용량은 3 내지 5 nmol PTH/일 또는 4 내지 5 nmol PTH/일 범위 내이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.3 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.2 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.1 nmol PTH/일이다.
제2의 측면의 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 경우 특정한 실시양태에서, 상기 방법은
(i) 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하여 환자에서의 정상 혈청 칼슘 수준을 초래하며, 환자에서 제1의 기간 동안 상기 용량으로 유지하는 단계;
(ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계; 및
(iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계를 포함한다.
각각의 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량은 직전의 기간에 투여된 용량에 비하여 적어도 1.1배 만큼 증가되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 4 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 5 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 6 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 7 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제1의 기간은 적어도 8 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제2의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제2의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 제2의 기간은 적어도 4 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.5이다.
특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제2의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 투여된 용량은 치료 과정에서 환자의 신체 활동의 증가로 인하여 증가된다.
제3의 측면에서, 본 발명은 증가된 BMD를 갖는 환자에게 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 장시간 작용형 PTH 화합물이 환자의 BMD를 감소시키는, 상기 환자에서 BMD를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 상기 방법은 BMD를 모니터링하고, 그에 의하여 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 모니터링은 DXA-스캔을 환자에게 수행하고, 상기 DXA-스캔의 결과로부터 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, BMD는 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주 이내에 감소된다.
특정한 실시양태에서, 상기 방법은 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자의 모집단에 수행하며, 여기서 모집단은 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여하지 않은 대조 모집단에 비하여 BMD에서 통계적으로 유의한 개선을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 대조 모집단은 성별, 인종 및 연령에 대하여 부합되는 건강한 모집단이다. 특정한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 개선은 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주에 검출된다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 방법에서 장시간 작용형 PTH 화합물은 (a) 환자에게 장시간 작용형 PTH 화합물의 약학적으로 유효한 용량을 특정 기간에 걸쳐 투여하는 단계, (b) BMD를 측정하는 단계 및 임의로 (c) BMD에 의존하여 용량을 조절하는 단계를 포함하는 치료에서 투여된다. 단계 (b) 및 (c)는 반복될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물이 환자에게 투여되는 기간은 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 6 주, 적어도 8 주 또는 적어도 10 주이다.
특정한 실시양태에서, 단계 (b)에서 BMD는 DXA에 의하여 측정된다.
특정한 실시양태에서, 단계 (c)에서 용량의 조절은 BMD의 감소가 없거나 또는 불충분한 것으로 관찰될 경우 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2배 만큼과 같은 용량의 증가이다. 단계 (b)가 BMD의 감소에서 적절한 속도를 나타낼 경우 용량 조절이 요구되지 않는다.
제3의 측면의 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 경우 단계 (a)에서 장시간 작용형 PTH 화합물의 유효 용량은 환자에서 혈청 칼슘 수준을 정상 범위 이내로 초래하는 용량이다. 특정한 실시양태에서, 단계 (a)의 경우 출발 용량은 3 내지 5 nmol PTH/일 또는 4 내지 5 nmol PTH/일 범위 내이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.3 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.2 nmol PTH/일이다. 특정한 실시양태에서, 출발 용량은 4.4±0.1 nmol PTH/일이다.
제3의 측면의 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 경우 특정한 실시양태에서, 상기 방법은
(i) 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하여 환자에서의 정상 혈청 칼슘 수준을 초래하며, 환자에서 제1의 기간 동안 상기 용량으로 유지하는 단계;
(ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계; 및
(iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계를 포함한다.
각각의 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량은 직전의 기간에 투여된 용량에 비하여 적어도 1.1배 만큼 증가되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 4 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 5 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 6 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 7 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제1의 기간은 적어도 8 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 주이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제2의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제2의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 제2의 기간은 적어도 4 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (ii)에서의 배율은 적어도 1.5이다.
특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.3이다. 특정한 실시양태에서, 제3의 측면의 단계 (iii)에서의 배율은 적어도 1.4이다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 투여된 용량은 치료 과정에서 환자의 신체 활동의 증가로 인하여 증가된다.
특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제3의 측면에서 증가된 BMD를 갖는 환자는 부갑상선기능저하증; SAPHO(윤활막염, 여드름, 농포증, 과골증, 골염) 증후군; 만성 감염성 골수염; 골 결절 경화증; 불소증; 신장성 골형성장애; 말단비대증; C형 간염 연관 골경화증; 골수섬유증; 비만세포증; 감소된 골 흡수의 선천성 병태, 예컨대 골화석증, 피크노디소스토시스(pycnodysostosis), 골반문증 및 유선상과골증; 증가된 골 형성의 선천성 병태, 예컨대 경화협착증(sclerosteosis), 반 부켐 질환, LRP5 HBM, LRP4 HBM, 두개골골간단형성이상; 및 교란된 형성 및 흡수의 병태, 예컨대 카무라티-엥겔만병 및 고살(Ghosal) 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 갖는 환자이다.
특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제3의 측면에서 증가된 BMD를 갖는 환자는 부갑상선기능저하증을 앓고 있다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제3의 측면에서 증가된 BMD를 갖는 환자는 골화석증을 앓고 있다.
제4의 측면에서, 본 발명은 부갑상선기능저하증을 갖는 환자에게 장시간 작용형 PTH 화합물의 요법을 투여하며; BMD가 개선되었는지의 여부를 모니터링하며; 및 BMD에서의 개선의 존재 및 개선의 정도에 의존하여 요법을 조절하는 것을 포함하는, 상기 환자의 BMD를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정한 실시양태에서, 조절은 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여량의 변화이다. 특정한 실시양태에서, 상기 모니터링은 DXA-스캔을 환자에게 수행하고, 상기 DXA-스캔의 결과로부터 BMD가 감소되었다는 것을 결정하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, BMD는 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주 이내에 감소된다.
특정한 실시양태에서, 제4의 측면의 방법은 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자의 모집단에 수행하며, 여기서 모집단은 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여하지 않은 대조 모집단에 비하여 BMD에서의 통계적으로 유의한 개선을 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 대조 모집단은 성별, 인종 및 연령에 대하여 부합된 건강한 모집단이다. 특정한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 개선은 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여 시작 58 주에 검출된다.
특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.1의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.2의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.3의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.4의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.5의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.6의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.7의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 적어도 0.8의 Z 점수에서의 감소이다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 0 미만의 Z 점수를 초래하지 않는다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 치료 시작 후 58 주에 달성된다. 특정한 실시양태에서, 더 긴 기간의 부갑상선기능저하증을 갖는 환자는 특히 축 부위에서 더 짧은 기간의 부갑상선기능저하증을 갖는 환자에 비하여 Z 점수에서의 더 큰 수치 감소를 가지며, 예를 들면 10 년 초과의 부갑상선기능저하증의 기간을 갖는 환자는 5 년 미만의 부갑상선기능저하증의 기간을 갖는 환자에 비하여 Z 점수에서 적어도 1.5배 더 높은 감소 또는 적어도 2배 더 높은 감소를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 제1의 내지 제4의 측면에서 BMD의 감소는 해면골에서 BMD의 감소이다. 모든 해면골에서 BMD를 측정하는 것이 실현 가능하지 않을 수 있는 것으로 이해하며, 그리하여 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 요추 L1 내지 L4, 대퇴 경부 및 고관절에서 측정한다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 요추 L1 내지 L4, 대퇴 경부 및 고관절로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부위에서 측정된다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 요추 L1 내지 L4, 대퇴 경부 및 고관절로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부위에서의 BMD의 감소이다. 증가된 BMD를 갖는 환자가 피질 골에서 상기 BMD를 갖는 경우 BMD의 감소는 또한 피질 골에서의 감소일 수 있다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 원위 1/3 반경에서 관찰되지 않는다.
특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 잘 용인된다. 어구 "잘 용인된다"는 심각한 치료 관련 TEAE가 발생되지 않는다는 것을 의미한다. 약어 "TEAE"는 "투약 후 발생한 이상 사례"를 나타내며, 의학적 치료 이전에 존재하지 않았던 바람직하지 않은 사례 또는 치료 후 강도 또는 빈도가 악화되는 이미 존재하는 사례를 지칭한다. 용어 "치료 관련 TEAE"는 특정한 치료에 대한 인과 관계가 의심되는 TEAE를 지칭한다. "심각한 치료 관련 TEAE"는 사망, 입원 또는 기존의 입원의 연장, 지속적 또는 심각한 장애/불능 또는 선천성 이상 또는 출생 결함을 초래하는 치료 관련 TEAE이다.
제5의 측면에서, 본 발명은 부갑상선기능저하증의 치료 방법에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물에 관한 것이며, 여기서 장시간 작용형 PTH 화합물은 투여 요법으로 투여되며, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량은 치료 과정에서 증가되며, 상기 투여 요법은
(i) 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하여 환자에서의 정상 혈청 칼슘 수준을 초래하며, 환자에서 제1의 기간 동안 상기 용량으로 유지하는 단계;
(ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계; 및
(iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계를 포함한다.
제6의 측면에서, 본 발명은 부갑상선기능저하증의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자에게 적어도 하나의 장시간 작용형 PTH 화합물을 투여 요법으로 투여하는 것을 포함하며, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량은 치료 과정에서 증가되며, 상기 투여 요법은
(i) 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하여 환자에서의 정상 혈청 칼슘 수준을 초래하며, 환자에서 제1의 기간 동안 상기 용량으로 유지하는 단계;
(ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계; 및
(iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1배 증가시키는 단계를 포함한다.
놀랍게도, 부갑상선기능저하증을 갖는 환자는 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하기 위하여 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 증가시키는 것이 요구된다는 점을 발견하였다.
특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 4 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 5 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 6 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 7 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제1의 기간은 적어도 8 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제2의 기간은 적어도 1 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제2의 기간은 적어도 2 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제2의 기간은 적어도 3 개월이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 제2의 기간은 적어도 4 개월이다.
특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 단계 (ii)의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 단계 (ii)의 배율은 적어도 1.3이다.
특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 단계 (iii)의 배율은 적어도 1.2이다. 특정한 실시양태에서, 제5의 및 제6의 측면의 단계 (iii)의 배율은 적어도 1.3이다.
하기 단략은 본 발명의 모든 측면에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 환자는 부갑상선기능저하증을 5 년 미만 동안 갖는 부갑상선기능저하증 환자이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 부갑상선기능저하증을 5 내지 10 년 동안 갖는 부갑상선기능저하증 환자이다. 특정한 실시양태에서, 환자는 부갑상선기능저하증을 10 년 초과 동안 갖는 부갑상선기능저하증 환자이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 1일 1회 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 1주 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 주사에 의하여 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 피하 주사에 의하여 주사된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 피하 주사에 의하여 1일 1회 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 피하 주사에 의하여 1주 1회 투여된다.
장시간 작용형 PTH 화합물의 투여는 증가된 BMD를 갖는 환자에서 골 교체의 정상화를 초래한다. 특정한 실시양태에서, BMD의 감소는 장시간 작용형 PTH 화합물의 연장된 사용으로 연령 및 성별의 적절한 기준범위에 대한 경향을 갖는 골 교체 마커의 초기 증가와 관련되어 있다. 특정한 실시양태에서, 용어 "연장된 사용"은 적어도 58 주의 사용을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 상기 골 교체 마커는 P1NP 및/또는 CTx이다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물의 투여는 주 58주차까지 골 교체 마커의 정상화를 초래한다. 특정한 실시양태에서, 동화 마커 P1NP 및 흡수성 마커 CTx 둘 다에 대한 평균값은 58 주의 치료 후 연령 및 성별의 적절한 기준범위 내에 포함되며, 이는 골 교체의 정상화를 나타낸다.
증가된 BMD를 갖는 환자의 치료는 BMD Z 점수의 안정화를 초래한다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 지속 방출 PTH 화합물이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00017
상기 식에서,
각각의 -D는 개별적으로 PTH 모이어티이며;
각각의 -L1-은 개별적으로 -D에 공유적 및 가역적으로 연결된 링커 모이어티이며;
각각의 -L2-는 개별적으로 단일 화학적 결합 또는 스페이서 모이어티이며;
각각의 -Z는 개별적으로 운반체 모이어티, 예컨대 지방산 유도체 또는 중합체이며;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 지속 방출 PTH 화합물이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 2이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 3이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 4이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 5이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 6이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 7이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 8이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 9이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 10이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 11이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 12이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 13이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 14이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 15이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 16이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 17이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 18이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 19이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 y는 20이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, x=1이다.
-D, -L1-, -L2- 및 Z에 대한 특정한 실시양태는 본원에 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하나 이상의 모이어티 -L2-L1-D가 접합되어 있는 운반체 모이어티 Z'를 포함하는 접합체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 각각의 -L2-는 개별적으로 화학적 결합 또는 스페이서 모이어티이며; 각각의 -L1-은 개별적으로 -D가 가역적 및 공유적으로 접합된 링커 모이어티이며; 각각의 -D는 개별적으로 PTH 모이어티이며; Z'는 히드로겔이다. 그러한 장시간 작용형 PTH 화합물은 지속 방출 PTH 화합물이다. -D, -L1-, -L2- 및 Z'에 대한 특정한 실시양태는 본원에 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, -D는 C 말단 절두형 PTH, 예컨대 사람으로부터의 C 말단 절두형 PTH, 예컨대 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105, 서열 번호 106, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120 및 서열 번호 121; 및 이에 대하여 적어도 90% 상동성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 C 말단 절두형 PTH이다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 서열 번호 4, 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 23, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 26, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 32, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 35, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105, 서열 번호 106, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120 및 서열 번호 121로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105, 서열 번호 106, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120; 및 이에 대하여 적어도 90% 상동성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 서열 번호 101, 서열 번호 102, 서열 번호 103, 서열 번호 104, 서열 번호 105, 서열 번호 106, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115, 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119 및 서열 번호 120으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114, 서열 번호 115; 및 이에 대하여 적어도 90% 상동성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 53, 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 107, 서열 번호 108, 서열 번호 109, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112, 서열 번호 113, 서열 번호 114 및 서열 번호 115로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 110, 서열 번호 111, 서열 번호 112; 및 이에 대하여 적어도 90% 상동성을 갖는 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 서열 번호 110, 서열 번호 111 및 서열 번호 112로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 50의 것이다. 특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 52의 것이다. 특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 110의 것이다. 특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 111의 것이다. 특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 112의 것이다.
특정한 실시양태에서, -D는 서열 번호 51의 것이다.
특정한 실시양태에서, -D는 하기 서열 번호 122의 것이다:
AVAEIQLMHQRAKWIQDARR RAFLHKLIAEIHTAEI
모이어티 -L1-은 -D의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기, N-말단 아민 작용기 또는 -D의 C 말단 카르복실 작용기 또는 -D의 백본 폴리펩티드 쇄에서의 질소 원자에 접합된다. N 말단 또는 C 말단으로의 부착은 직접적으로 해당 아민 또는 카르복실 작용기 각각을 통하여 일 수 있거나 또는 간접적으로 스페이서 모이어티가 스페이서 모이어티 -L1-이 접합된 아민 또는 카르복실 작용기에 유선 접합될 수 있다.
특정한 실시양태에서, -L1-이 접합되어 있는 PTH의 아미노산 잔기는 카르복실산, 1급 아민, 2급 아민, 말레이미드, 티올, 술폰산, 카르보네이트, 카르바메이트, 히드록실, 알데히드, 케톤, 히드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일, 아릴 플루오라이드, 히드록실아민, 술페이트, 디술피드, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 구아니딘 및 아지리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -L1-이 접합된 PTH의 아미노산 잔기는 히드록실, 1급 아민, 2급 아민 및 구아니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -L1-이 접합된 PTH의 아미노산 잔기는 1급 또는 2급 아민 작용기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -L1-이 접합된 PTH의 아미노산 잔기는 1급 아민 작용기를 포함한다.
모이어티 -L1-이 PTH의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합될 경우 상기 아미노산 잔기는 단백질생성성 아미노산 잔기 및 비단백질생성성 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 단백질생성성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 비단백질생성성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 단백질생성성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, 상기 단백질생성성 아미노산은 히스티딘, 리신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 상기 단백질생성성 아미노산은 리신, 아스파르트산, 아르기닌 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 상기 단백질생성성 아미노산은 리신, 아르기닌 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 히스티딘의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 리신의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트립토판의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 세린의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트레오닌의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 티로신의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아스파르트산의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 글루탐산의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아르기닌의 측쇄의 작용기에 접합된다. 모든 PTH 모이어티가 상기 아미노산 잔기 모두를 포함할 수 있는 것은 아닌 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 직접적으로 해당 아민 작용기를 통하여 PTH의 N-말단 아민 작용기에 접합되거나 또는 간접적으로 스페이서 모이어티가 스페이서 모이어티 -L1-이 접합되어 있는 아민 작용기에 우선 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 PTH의 N-말단 아민 작용기에 직접 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 직접적으로 해당 카르복실 작용기를 통하여 PTH의 C 말단 작용기에 접합되거나 또는 간접적으로 스페이서 모이어티는 스페이서 모이어티 -L1-이 접합된 카르복실 작용기에 우선 접합된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 직접적으로 PTH의 N-말단 아민 작용기에 접합된다.
모이어티 -L1-이 가역적이라면 임의의 유형의 결합을 통하여 -D에 연결될 수 있다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 아세탈, 아미날, 이민, 옥심, 히드라존, 디술피드 및 아실구아니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 통하여 -D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카르바메이트 및 아실구아니딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합을 통하여 -D에 연결된다. 상기 결합의 일부는 그 자체로 가역적이지는 않지만, 본 발명에서 -L1-에 포함된 이웃하는 기는 결합이 가역적이게 하는 것으로 이해한다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 에스테르 결합을 통하여 -D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 카르바메이트 결합을 통하여 -D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 아실구아니딘을 통하여 -D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 아미드 결합을 통하여 -D에 연결된다.
모이어티 -L1-은 드러그, 즉 PTH가 그의 유리 형태로 방출되는 가역적 프로드러그 링커이며, 즉 추적 없는 프로드러그 링커이다. 적절한 프로드러그 링커는 해당 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 WO2005/099768 A2, WO2006/136586 A2, WO2011/089216 A1 및 WO2013/024053 A1에 개시된 가역적 프로드러그 링커 모이어티이며, 이들 공보는 본원에 참조로 포함된다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 WO2011/012722 A1, WO2011/089214 A1, WO2011/089215 A1, WO2013/024052 A1 및 WO2013/160340 A1에 기재된 바와 같은 가역적 프로드러그 링커이며, 이들 공보는 본원에 참조로 포함된다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 WO2009/095479 A2에 개시되어 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (II)를 갖는다:
Figure pct00019
상기 식에서,
점선은 -D의 질소, 히드록실 또는 티올로의 부착을 나타내며;
-X-는 -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; 및 -C(R7R7a)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X1은 C 및 S(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-X2-는 -C(R8R8a)-; 및 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
=X3은 =O; =S; 및 =N-CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9 및 -R9a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들이 SP3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 부착되어 있는 N에 연결된다면 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R7은 -N(R10R10a); 및 -NR10-(C=O)-R11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R7a, -R10, -R10a 및 -R11은 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
임의로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a 및 -R8a/-R9a 중 하나 이상은 화학적 결합을 형성하며;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a 및 -R9/-R9a 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-10 시클로알킬; 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며;
임의로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5,-R4/-R6, -R8/-R9 및 -R2/-R3 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하며;
임의로, R3/R3a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성하며;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 시클로알킬; 3 내지 10원 헤테로시클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서 화학식 (II)에서 별표로 표시한 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 1개의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 연결되어 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성할 경우 질소에 직접적으로 부착된 원자가 SP3-혼성화된 탄소 원자인 상기 3 내지 10원 헤테로사이클만이 형성될 수 있는 것으로 이해한다. 환언하면, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의하여 형성된 상기 3 내지 10원 헤테로사이클은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00020
상기 식에서,
점선은 -L1-의 나머지로의 부착을 나타내며;
고리는 적어도 하나의 질소를 포함하는 3 내지 10개의 원자를 포함하며;
R# 및 R##는 sp3-혼성화된 탄소 원자를 나타낸다.
또한, 3 내지 10원 헤테로사이클이 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해한다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의하여 형성된 적절한 3 내지 10원 헤테로사이클의 예시적인 실시양태는
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
이다:
상기 식에서,
점선은 분자의 나머지로의 부착을 나타내며;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 -L1-은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환기는 절단 원리가 영향을 받지 않는다면 사용될 수 있으며, 즉 화학식 (II)에서 별표로 표시한 수소는 대체되지 않으며, 화학식 (II)의 모이어티
Figure pct00024
의 질소는 1급, 2급 또는 3급 아민의 일부로 잔존하며, 즉 -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로 -H이거나 또는 -N<에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 또는 -R1a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 또는 -R2a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R5 또는 -R5a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R6는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7 또는 -R7a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 또는 -R8a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R9 또는 -R9a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R10은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-, -N(R4)- 및 -C(R7R7a)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R7R7a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7은 -NR10-(C=O)-R11이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7a는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7a는 -H이다.
특정한 실시양태에서, -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, -R10은 메틸이다.
특정한 실시양태에서, -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, -R11은 -H이다. 특정한 실시양태에서, -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -N(R4)-이다.
특정한 실시양태에서, -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, -R4는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 X1은 C이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 =X3은 =O이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 둘 다는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3는 메틸이며, 화학식 (II)의 -R3a는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 둘 다 -H이다.
특정한 실시양태에서, -D는 아미드 결합을 형성하여 질소를 통하여 -L1-에 연결된다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-i)를 갖는다:
Figure pct00025
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R7, -R7a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
여기서 -L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 화학식 (IIa-i)에서 별표로 표시한 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIa-i)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R7은 -NR10-(C=O)-R11이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (II-i)의 -R7a는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (II-i)의 -R7a는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R10는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R10는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3은 -H이며, 화학식 (IIa-i)의 -R3a는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-ii)를 갖는다:
Figure pct00026
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
-R2, -R2a, -R10, -R11 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
여기서 -L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 여기서 화학식 (IIa-ii)에서 별표로 표시한 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIa-ii)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3은 -H이며, 화학식 (IIa-ii)의 -R3a는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R10은 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-ii')를 갖는다:
Figure pct00027
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -L2-로의 부착을 나타내며;
-R3, -R3a, -R10 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
화학식 (IIa-ii')에서 별표로 표시한 수소가 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIa-ii')의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 SP3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 부착되어 있는 N에 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3은 -H이며, 화학식 (IIa-ii')의 -R3a는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R10은 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-iii)을 갖는다:
Figure pct00028
상기 식에서, 점선은 아미드 결합을 통하여 질소로의 부착을 나타내며; -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 화학식 (IIa-iii)에서의 별표로 표시한 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIa-iii)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다는 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-iii)의 모이어티는 -L1- 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-iii')을 갖는다:
Figure pct00029
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -L2-로의 부착을 나타내며;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
화학식 (IIa-iii')에서 별표로 나타낸 수소가 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIa-iii')의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIa-iii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-i)을 갖는다:
Figure pct00030
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
여기서 -L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 여기서 화학식 (IIb-i)에서 별표로 나타낸 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a 둘 다는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii)를 갖는다:
Figure pct00031
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
여기서 -L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 여기서 화학식 (IIb-ii)에서 별표로 나타낸 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii')를 갖는다:
Figure pct00032
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -L2-로의 부착을 나타내며;
-R2, -R2a, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같이 사용되며;
화학식 (IIb-ii')에서 별표로 나타낸 수소가 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIb-ii')의 -R3a가 -H가 아닌 경우 이는 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a 둘 다는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a 중 적어도 하나는 -H이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a 둘 다는 H이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R3a는 -H이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii)을 갖는다:
Figure pct00033
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 여기서 화학식 (IIb-iii)에서 별표로 나타낸 수소가 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIb-iii)의 -R3 및 -R3a 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 경우 이들은 이들이 부착되어 있는 N에 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 연결되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii')를 갖는다:
Figure pct00034
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -L2-로의 부착을 나타내며;
화학식 (IIb-iii')에서 별표로 나타낸 수소가 치환기에 의하여 대체되지 않는다면 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IIb-iii')에서 별표가 표시된 점선에 이웃한 질소는 sp3-혼성화된 탄소 원자를 통하여 -L2-에 부착되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 WO2016/020373 A1에 개시되어 있다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (III)을 갖는다:
Figure pct00035
상기 식에서,
점선은 아미드 또는 에스테르 결합 각각을 통하여 -D의 1급 또는 2급 아민 또는 히드록실로의 부착을 나타내며;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로 -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 및 -T로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R4, -R5 및 -R5a는 서로 독립적으로 -H, -C(R9R9aR9b) 및 -T로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a 및 -R9b는 서로 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b),-OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 임의로 치환되며, 여기서 C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 -R10, -R10a 및 -R10b는 독립적으로 -H, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 임의로 치환되며, 여기서 C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 T는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 임의로 치환되며;
각각의 -R11은 서로 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) 및 C1-6 알킬로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -R12, -R12a, -R13, -R13a 및 -R13b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
임의로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a 및 -R7/-R7a 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴을 형성하며;
임의로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7 및 -R6/-R7 중 하나 이상은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하며;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 시클로알킬; 3 내지 10원 헤테로시클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, 여기서 -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (III)의 -L1-의 임의적인 추가의 치환기는 특정한 실시양태에서 상기 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 EP1536334B1, WO2009/009712 A1, WO2008/034122 A1, WO2009/143412 A2, WO2011/082368 A2 및 US8618124 B2에 개시되어 있으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 US8946405 B2 및 US8754190 B2에 개시되어 있으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 따라서, 특정한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IV)를 갖는다:
Figure pct00036
상기 식에서,
점선은 -D로의 부착을 나타내며, 부착은 -OH, -SH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 -D의 작용기를 통한 것이며;
m은 0 또는 1이며;
-R1 및 -R2 중 적어도 하나 또는 둘 다는 서로 독립적으로 -CN, -NO2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3 및 -SR4로 이루어진 군으로부터 선택되며,
-R1 및 -R2 중 하나 또는 단 하나는 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R3은 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 -R5는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐알킬, 임의로 치환된 알키닐알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R9는 -H 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-Y-는 존재하지 않으며, -X-는 -O- 또는 -S-이거나; 또는
-Y-는 -N(Q)CH2-이며, -X-는 -O-이며;
Q는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
임의로, -R1 및 -R2는 연결되어 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있으며;
임의로, -R9 둘 다는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (IV)의 문맥에서만, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 8개의 탄소 또는 일부 실시양태에서 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 포화 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시 및 유사종을 포함한 산소에 결합된 알킬 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함한 6 내지 18개의 탄소, 예컨대 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 및 유사종과 같은 기를 포함한 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 15개의 탄소, 예컨대 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 포함한다.
일부 예에서, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 분자의 나머지에 알킬렌 결합을 통하여 연결될 수 있다. 그러한 상황 하에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 지칭할 것이며, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 및, 상기 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 연결되어 있는 분자 사이에 존재한다는 것을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 3 내지 7개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 4 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 그의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐뿐 아니라, 상기 용어 "헤테로아릴"에 대하여 제공된 예시의 기이다.
고리계가 임의로 치환될 경우 적절한 치환기는 각각 임의로 추가로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 추가적인 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기를 포함한 임의의 기 상의 임의적인 치환기는 할로, 니트로, 시아노, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2를 포함하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나 또는, 2개의 R 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 고리를 형성한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 WO2O2013/036857 A1에 개시된 바와 같으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 따라서, 특정한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (V)를 갖는다:
Figure pct00037
상기 식에서, 점선은 -D의 아민 작용기를 통하여 -D로의 부착을 나타내며;
-R1은 임의로 치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 알콕시; 및 -NR5 2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R2는 -H; 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R3은 -H; 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-R4는 -H; 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 -R5는 서로 독립적으로 -H; 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 임의로 치환된 아릴; 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 -R5와 함께 취할 경우 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이 될 수 있으며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (V)의 문맥에서만, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 1-8개의 탄소 또는 1-6개의 탄소 또는 1-4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소 기를 포함하며, 여기서 알킬은 포화 탄화수소이며, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 명시하지 않는다면 이들은 1-6개의 C를 포함한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라센과 같은 기를 포함한 6-18개의 탄소, 예컨대 6-10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 및 유사종과 같은 기를 포함한, 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-15개의 탄소, 예컨대 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-7개의 탄소를 포함한 방향족 고리를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기 기를 포함한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 치환기는 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 포함한 할로겐; 선형, 분지형 및 시클릭을 포함한 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 요오도알킬을 포함한 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 시클릭을 포함한 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 시클릭을 포함한 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함한 실릴; 니트로; 시아노; 카르보닐; 카르복실산, 카르복실 에스테르, 카르복실 아미드, 아미노카르보닐; 아미노아실; 카르바메이트; 우레아; 티오카르바메이트; 티오우레아; 케텐; 술폰; 술폰아미드; 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸 및 테트라졸을 포함한 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진을 포함한 6원 헤테로아릴 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸 및 벤즈이소티아졸을 포함한 융합된 헤테로아릴을 포함한 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 US7585837 B2에 개시된 바와 같으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 따라서, 특정한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VI)을 갖는다:
Figure pct00038
상기 식에서,
점선은 -D의 아민 작용기를 통하여 -D로의 부착을 나타내며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알카릴, 아랄킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄, 카르복실, PO3H2 및 OPO3H2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (VI)에 적절한 치환기는 알킬(예컨대 C1-6 알킬), 알케닐(예컨대 C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대 C2-6 알키닐), 아릴(예컨대 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예컨대 방향족 4 내지 7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 모이어티이다.
화학식 (VI)의 문맥에서만, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬", "알콕시", "알콕시알킬", "아릴", "알카릴" 및 "아랄킬"은 1-8개, 예컨대 1-4개의 탄소 원자의 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸 및 6-10개의 탄소 원자의 아릴 라디칼, 예를 들면 페닐 및 나프틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
-L1-에 대하여 추가로 바람직한 실시양태는 WO2002/089789 A1에 개시되어 있으며, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VII)을 갖는다:
Figure pct00039
상기 식에서,
점선은 -D의 아민 작용기를 통하여 -D로의 부착을 나타내며;
L1은 2작용성 연결기이며;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이며;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 펜옥시 및 C1-6 헤테로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ar은 화학식 (VII)에 포함시 다치환된 방향족 탄화수소 또는 다치환된 헤테로시클릭 기를 형성하는 모이어티이며;
X는 화학적 결합 또는, 표적 세포에 능동적으로 수송되는 모이어티, 소수성 모이어티 또는 그의 조합이며,
y는 0 또는 1이며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
화학식 (VII)의 문맥에서만, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 알콕시, C3-8 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬 등을 포함한 예를 들면 직쇄형, 분지형, 치환된 C1-12 알킬을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "치환된"은 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 하나 이상의 상이한 원자로 첨가 또는 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
치환된 알킬은 카르복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노, 히드록시알킬 및 머캅토알킬을 포함하며; 치환된 시클로알킬은 4-클로로시클로헥실과 같은 모이어티를 포함하며; 아릴은 나프틸과 같은 모이어티를 포함하며; 치환된 아릴은 3-브로모-페닐과 같은 모이어티를 포함하며; 아랄킬은 톨루일과 같은 모이어티를 포함하며; 헤테로알킬은 에틸티오펜과 같은 모이어티를 포함하며; 치환된 헤테로알킬은 3-메톡시티오펜과 같은 모이어티를 포함하며; 알콕시는 메톡시와 같은 모이어티를 포함하며; 펜옥시는 3-니트로펜옥시과 같은 모이어티를 포함한다. 할로-는 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VIII)의 하위구조식을 포함한다:
Figure pct00040
상기 식에서,
별표가 표시된 점선은 아미드 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 없는 점선은 -L1-의 나머지로의 부착을 나타내며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IX)의 하위구조식을 포함한다:
Figure pct00041
상기 식에서,
별표가 표시된 점선은 카르바메이트 결합을 통하여 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 없는 점선은 -L1-의 나머지로의 부착을 나타내며;
-L1-은 적어도 하나의 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되며, -L1-은 임의로 추가로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 하나의 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 WO2020/206358 A1에 개시된 바와 같은 구조식을 갖는다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (X)를 갖는다:
Figure pct00042
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 -D로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로의 부착을 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
-R1 및 -R2는 독립적으로 전자 수용기, 알킬 또는 -H이며, -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 전자 수용기이며;
각각의 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나 또는 2개의 -R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여 3 내지 6원 고리를 형성하며;
-D가 아민을 통하여 연결된 드러그 모이어티인 경우 -Y-는 존재하지 않거나 또는 D가 페놀, 알콜, 티올, 티오페놀, 이미다졸 또는 비염기성 아민을 통하여 연결된 드러그 모이어티인 경우 -Y-는 -N(R6)CH2-이며; 여기서 -R6은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1, 2 및 3로부터 선택된 정수이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 0, 1, 2 및 3으로부터의 정수이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 2이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 3이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 -CN; -NO2; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; -COR3, -SOR3 또는 -SO2R3(여기서 -R3은 -H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬임), -OR8 또는 -NR8 2(여기서 각각의 -R8은 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 알킬이거나 또는 -R8 기 둘 다는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성함); 또는 -SR9(여기서 -R9는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 -CN이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 -NO2이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 임의로 치환된 아릴이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 3 내지 7개의 탄소를 포함하며, 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 임의로 치환된 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴 또는 인데닐이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 알케닐이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 알키닐이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 -COR3, -SOR3 또는 -SO2R3이며, 여기서 -R3은 -H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR8 또는 -NR8 2이며, 각각의 -R8는 독립적으로 -H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 알킬이거나 또는 -R8 기 둘 다는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 취하여 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 수용기는 -SR9이며, -R9는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SOR3 또는 -SO2R3이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이며, -R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 -NR8 2이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2로 치환된 페닐, -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐, -SO2N(CH2CH2)2O, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3) 또는 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 각각의 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 특정한 실시양태에서, -R4 둘 다는 메틸이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -Y-는 존재하지 않는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (X)의 -Y-는 -N(R6)CH2-이다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)를 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -CN이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)를 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2N(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)를 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 SO2CH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2CH(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)를 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 1이며, -R1은 -SO2 및 -CH3로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -CN이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2N(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 SO2CH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2CH(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3H3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 2이며, -R1은 -SO2 및 -CH3로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다.
특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -CN이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2N(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 SO2CH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2CH(CH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다. 특정한 실시양태에서, -L1-은 화학식 (X)을 가지며, 여기서 n은 3이며, -R1은 -SO2 및 -CH3로 치환된 페닐이며, -R2는 -H이며, -R4는 -CH3이다.
화학식 (X)의 문맥에서만, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 선형 또는 분지형이다. 선형 또는 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 시클릭이다. 시클릭 알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시 및 시클로부톡시를 포함한, 산소에 결합된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "아릴"은 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함한, 6 내지 18개의 탄소, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴 및 인데닐과 같은 기를 포함한, 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게는 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다.
특정한 실시양태에서, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 분자의 나머지에 알킬 결합을 통하여 연결될 수 있다. 그러한 상황 하에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 지칭될 것이며, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티 및, 상기 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 연결된 분자 사이에 있다는 것을 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 그의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐뿐 아니라, 상기 용어 "헤테로아릴"에 대하여 제공된 예시의 기를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로시클릴은 비방향족이다. 특정한 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로시클릴은 방향족이다.
용어 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의(예, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 치환기에 의하여 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -ORaa, -SRaa, -NRaaRbb, -NO2, -C=NH(ORaa), -C(O)Raa, -OC(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)NRaaRbb, -OC(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)ORbb, -S(O)Raa, -S(O)2Raa, -NRaaS(O)Rbb, -C(O)NRaaS(O)Rbb, -NRaaS(O)2Rbb, -C(O)NRaaS(O)2Rbb, -S(O)NRaaRbb, -S(O)2NRaaRbb, -P(O)(ORaa)(ORbb), 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴을 포함하며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로 -Rcc에 의하여 임의로 치환되며, 여기서 -Raa 및 -Rbb는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이거나 또는 -Raa 및 -Rbb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 취하여 헤테로시클릴을 형성하며, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 -CN에 의하여 임의로 치환되며, 각각의 -Rcc는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CN 또는 -NO2이다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 화학적 결합이다. 특정한 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티, 예컨대 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서 모이어티이며; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로부터 선택되며; 여기서 -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-20 알킬, C2-20 알케닐 및 C2-20 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 T는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- 및 -OC(O)N(Ry3)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 -Ry2는 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 C1-20 알킬 쇄이며, 이는 -O-, -T- 및 -C(O)N(Ry1)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며; C1-20 알킬 쇄는 -OH, -T 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며; 여기서 -Ry1, -Ry6, -Ry6a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위 내의 분자량을 갖는다.
특정한 실시양태에서, -L2-는
Figure pct00043
Figure pct00044
및
Figure pct00045
로부터 선택된 모이어티를 포함하며; 여기서
점선은 -L2-, -L1-, -Z 및/또는 Z' 각각의 나머지로의 부착을 나타내며;
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 1 내지 20개의 원자의 쇄 길이를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모이어티 -L2-와 관련하여 용어 "쇄 길이"는 -L1- 및 -Z 사이의 최단 연결에 존재하는 -L2-의 원자의 개수를 지칭한다.
특정한 실시양태에서, -L2-는 하기 화학식 (i)을 갖는다:
Figure pct00046
상기 식에서,
별표가 표시된 점선은 -L1-로의 부착을 나타내며;
별표가 없는 점선은 -Z 또는 -Z'로의 부착을 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되며;
화학식 (i)의 모이어티는 임의로 추가로 치환된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 4, 5, 6 또는 7이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 4이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 5이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 6이다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00047
Figure pct00048
, 및
Figure pct00049
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 아미드 결합을 형성하여 PTH 모이어티인 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -Z 또는 Z'로의 부착을 나타낸다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IIca-ii)를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 화학식 (IIcb-iii)을 갖는다.
특정한 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
, 및
Figure pct00052
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 아미드 결합을 형성하여 PTH 모이어티인 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 -Z 또는 Z'로의 부착을 나타낸다.
운반체 -Z는 C8-24 알킬 또는 중합체를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 중합체, 예컨대 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트아미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트-co-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 기타 탄수화물계 중합체, 자일란으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 및 그의 공중합체를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, -Z는 5 내지 200 kDa 범위 내의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 8 내지 100 kDa 범위 내, 예컨대 10 내지 80 kDa, 12 내지 60 kDa 범위 내 또는 15 내지 40 kDa 범위 내의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
특정한 실시양태에서, -Z는 PEG를 포함하며, 5 내지 200 kDa 범위 내의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 PEG를 포함하며, 8 내지 100 kDa, 예컨대 10 내지 80 kDa, 12 내지 60 kDa 범위 내 또는 15 내지 40 kDa 범위 내의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 PEG를 포함하며, 약 20 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, -Z는 PEG를 포함하며, 약 40 kDa의 분자량을 갖는다.
특정한 실시양태에서, -Z는 단백질, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 US 2012/0035101 A1에 기재된 바와 같은 융모 생식선자극호르몬의 카르복실 말단 폴리펩티드; 알부민; 본원에 참조로 포함되는 WO2011123813 A2에 기재된 바와 같은 XTEN 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO 2011/144756 A1에 기재된 바와 같은 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; 본원에 참조로 포함되는 WO2008/155134 A1 및 WO2013/024049 A1에 기재된 바와 같은 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 폴리사르코신이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
특정한 실시양태에서, -Z는 지방산 유도체, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 WO2005/027978 A2 및 WO2014/060512 A1에 개시된 바와 같은 유도체를 포함한다.
특정한 실시양태에서, -Z는 히알루론산계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 본원에 참조로 포함된 WO2012/02047 A1에 개시된 바와 같은 운반체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 본원에 참조로 포함된 WO2013/024048 A1에 개시된 바와 같은 운반체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 PEG계 중합체, 예컨대 선형, 분지형 또는 멀티아암 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 선형 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 멀티아암 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 적어도 4개의 PEG계 아암을 갖는 멀티아암 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 다수의 모이어티 -L2-L1-D에 연결되며, 여기서 각각의 모이어티 -L2-L1-D는 특정한 실시양태에서 아암의 단부에 연결된다. 특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 2, 3, 4, 6 또는 8개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 2, 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정한 실시양태에서, 상기 멀티아암 PEG계 중합체 -Z는 4개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다.
특정한 실시양태에서, -Z는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 분지점을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1, 2 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 2개의 분지점을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, 분지점은 -N<, -CH< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 5 내지 200 kDa 범위 내의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 8 내지 100 kDa 범위 내의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 10 내지 80 kDa 범위 내의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 12 내지 60 kDa 범위 내의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 15 내지 40 kDa 범위 내의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 약 20 kDa의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다. 특정한 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점 및 약 40 kDa의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 -CH<인 1개의 분지점 및 약 40 kDa의 분자량을 갖는 분지형 PEG계 중합체이다.
특정한 실시양태에서, -Z 또는 Z'는 하기 모이어티를 포함한다:
Figure pct00053
특정한 실시양태에서, -Z 또는 Z'는 아미드 결합을 포함한다.
특정한 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00054
상기 식에서,
점선은 -L2-로의 부착 또는 -Z의 나머지로의 부착을 나타내며;
BPa는 -N<, -CR< 및 >C<로 이루어진 군으로부터 선택된 분지점이며;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
BPa가 -N< 또는 -CR<인 경우 a는 0이며, BPa가 >C<인 경우 n은 1이며;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- 및 -Sa'''-는 서로 독립적으로 화학적 결합이거나 또는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -R1로 임의로 치환되며, 여기서 C1-50 알킬, C2-50 알케닐 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의하여 임의로 개재되며;
각각의 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, C3-10 시클로알킬, 3 내지 10원 헤테로시클릴, 8 내지 11원 헤테로비시클릴, 8 내지 30원 카르보폴리시클릴 및 8 내지 30원 헤테로폴리시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 각각의 -T-는 독립적으로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 -R1로 임의로 치환되며;
각각의 -R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
각각의 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬은 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
-Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 중합체 모이어티이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -N<이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 >C<이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -CR<이다. 특정한 실시양태에서, -R은 -H이다. 따라서, 화학식 (a)의 a는 0이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 화학적 결합이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재되며; 여기서 -T-는 3 내지 10원 헤테로시클릴이며; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 -T-, -C(O)N(R4)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 개재되는 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 화학적 결합이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재되며; 여기서 -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 화학적 결합이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4R4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재되며; 여기서 -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 화학적 결합이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재되며; 여기서 -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학기에 의하여 임의로 개재된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 2-메타크릴로일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트아미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프롤락톤), 폴리(카르보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(히드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸-옥사졸린), 폴리(히드록시메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(히드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(히드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카르보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트-co-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카르보메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 작용화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 히드록시알킬 전분, 히드록시에틸 전분 및 기타 탄수화물계 중합체, 자일란으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 및 그의 공중합체를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 PEG계 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 적어도 20% PEG, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 40% PEG, 예컨대 적어도 50% PEG, 예컨대 적어도 60% PEG, 예컨대 적어도 70% PEG, 예컨대 적어도 80% PEG 또는 예컨대 적어도 90% PEG를 포함하는 PEG계 모이어티를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 경계값을 포함한 5 kDa 내지 50 kDa 범위, 예컨대 경계값을 포함한 5 kDa 내지 40 kDa 범위, 예컨대 경계값을 포함한 7.5 kDa 내지 35 kDa 범위, 예컨대 경계값을 포함한 7.5 내지 30 kDa 범위 또는 예컨대 경계값을 포함한 10 내지 30 kDa 범위의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 7.5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 10 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 12.5 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 15 kDa의 분자량을 갖는다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 약 20 kDa의 분자량을 갖는다.
특정한 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 1개의 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 2개의 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 3개의 모이어티를 포함한다. 특정한 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 모이어티이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00055
상기 식에서,
점선은 -L2-로의 부착 또는 -Z의 나머지로의 부착을 나타내며;
m 및 p는 서로 독립적으로 경계값을 포함한 150 내지 1,000 범위의 정수; 예컨대 경계값을 포함한 150 내지 500 범위의 정수; 예컨대 경계값을 포함한 200 내지 500 범위의 정수; 또는 예컨대 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (b)의 m 및 p는 동일한 정수이다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (b)의 m 및 p는 약 450이다.
특정한 실시양태에서, -Z는 화학식 (b)의 모이어티이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하기 화학식 (IIe-i)를 갖는다:
Figure pct00056
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 아미드 결합을 통한 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:
Figure pct00057
상기 식에서,
m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
특정한 실시양태에서, -D는 화학식 (IIe-i)의 화합물에 -D의 N-말단 아민 작용기를 통하여 부착된다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (IIe-i)를 가지며, 여기서 별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타낸다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (IIe-i)를 가지며, 여기서 별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며, m 및 p는 약 450이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하기 화학식 (IIf-i)의 PTH 프로드러그이다:
Figure pct00058
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 아미드 결합을 통한 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:
Figure pct00059
상기 식에서,
m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
특정한 실시양태에서, -D는 PTH 모이어티의 N-말단 아민 작용기를 통하여 화학식 (IIf-i)의 화합물에 부착된다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (IIf-i)를 가지며, 여기서 별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타낸다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 화학식 (IIf-i)를 가지며, 여기서 별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며, m 및 p 둘 다는 약 450이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하기 화학식 (IIf-ii)를 갖는다:
Figure pct00060
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:
Figure pct00061
상기 식에서,
m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 m 및 p는 약 450이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 하기 화학식 (IIf-iii)을 갖는다:
Figure pct00062
상기 식에서,
별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:
Figure pct00063
상기 식에서, m 및 p는 독립적으로 약 450 내지 500이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH는 서열 번호 122의 폴리펩티드이다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 WO2021/242756의 서열 번호 87에 해당하는 k(γE-(miniPEG)2-γE-COC16H32CO2H)(N-Me)GSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHK(γE-(miniPEG)2-γE-COC16H32CO2H)-OH이며, 여기서
k는 d-Lys이며;
γE는 감마, 글루탐산의 l-이성질체이며;
miniPEG는 COCH2OCH2CH2OCH2CH2NH이며;
COC16H32H는 C18 2산이며;
(N-Me)G는 사르코신이며;
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHK는 PTH (1-32), 즉 본원의 서열 번호 53, + K33이며;
K는 l-Lys이며;
-OH는 C 말단 아미노산이 말단 카르복실산을 갖는다는 것을 지정한다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물은 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 장시간 작용형 PTH 화합물 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 경계값을 포함한 pH 3 내지 pH 8 범위의 pH를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 경계값을 포함한 pH 4 내지 pH 6 범위의 pH를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 경계값을 포함한 pH 4 내지 pH 5 범위의 pH를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 액체 또는 현탁액 제제이다. 장시간 작용형 PTH 화합물이 수불용성인 경우 약학 조성물은 현탁액 제제이다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 건조 제제이다.
상기 액체, 현탁액 또는 건조 약학 조성물은 적어도 1종의 부형제를 포함한다. 비경구 제제에 사용된 부형제는 예를 들면 완충제, 장성 조절제, 보존제, 안정화제, 흡착방지제, 산화 방지제, 점도조절제/점도 향상제 또는 기타 보조제로서 분류될 수 있다. 그러나, 일부 사례에서, 1종의 부형제는 2중 또는 3중 기능을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 적어도 1종의 부형제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 완충제: pH를 원하는 범위 내로 유지하기 위하여 생리학적으로 용인되는완충제, 예컨대 나트륨 포스페이트, 바이카르보네이트, 숙시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 클로라이드, 피루베이트; 제산제, 예컨대 Mg(OH)2 또는 ZnCO3을 사용할 수 있다.
(ii) 장성 조절제: 주사 데포에서 삼투압차로 인한 세포 손상으로부터 발생할 수 있는 통증을 최소로 하기 위함이며; 글리세린 및 염화나트륨이 그 예이며; 효과적인 농도는 혈청의 경우 삼투압 측정기에 의하여 285-315 mOsmol/㎏의 삼투압농도 추정치를 사용하여 구할 수 있다.
(iii) 보존제 및/또는 항균제: 다중투여 비경구 제제는 주사시 환자가 감염되는 위험을 최소로 하기에 충분한 농도로 보존제의 첨가를 필요로 하며, 해당 규제 요건이 설정되어 있으며, 통상의 보존제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 티메로살, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 염화벤잘코늄을 포함한다.
(iv) 안정화제: 안정화는 단백질 안정화 힘을 강화시키고, 변성된 상태를 불안정화시키거나 또는 단백질로의 부형제의 직접적인 결합에 의하여 달성되며, 안정화제는 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 리신, 프롤린, 당, 예컨대 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예컨대 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예컨대 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 기타 염 또는 유기 분자, 예컨대 페놀성 유도체일 수 있으며; 그 외에, 올리고머 또는 중합체, 예컨대 시클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HSA를 사용할 수 있다.
(v) 흡착방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 기타 단백질 또는 가용성 중합체는 제제의 용기의 내면에 경쟁적으로 코팅 또는 흡착시키기 위하여 사용되며; 예를 들면 폴록사머(플루로닉(Pluronic) F-68), PEG 도데실 에테르(브리즈(Brij) 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA 및 젤라틴이며, 부형제의 선택된 농도 및 유형은 방지하고자 하는 효과에 의존하지만, 통상적으로 계면활성제의 단층은 CMC 값 바로 위의 계면에서 형성된다.
(vi) 산화 방지제: 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트 및 비타민 E; 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트 및 티오글리콜산도 또한 사용할 수 있다.
(vii) 점도조절제 또는 점도 향상제: 현탁액이 바이알 및 주사기 내에서 입자의 침전을 지연시키며, 입자의 혼합 및 재현탁을 촉진하기 위하여 및 현탁액을 주사하기에 더 쉽게(즉, 주사기 플런저에서의 낮은 힘) 하기 위하여 사용되며, 적절한 점도조절제 또는 점도 향상제는 예를 들면 카르보폴(Carbopol) 940, 카르보폴 울트레즈(Carbopol Ultrez) 10과 같은 카르보머 점도조절제, 히드록시프로필메틸셀룰로스(히프로멜로스, HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로스(DEAE 또는 DEAE-C)와 같은 셀룰로스 유도체, 콜로이드성 규산마그네슘(비굼(Veegum)) 또는 규산나트륨, 히드록시아파타이트 겔, 인산삼칼슘 겔, 크산탄, 사티아(Satia) 껌 UTC 30과 같은 카라기난, 지방족 폴리(히드록시 산), 예컨대 폴리(D,L- 또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 그의 공중합체(PLGA), D,L-락티드, 글리콜리드 및 카프롤락톤의 삼원중합체, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)(예를 들면 플루로닉®)의 트리블록을 생성하기 위한 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 그의 유도체, 덱스트란 및 PEG의 조합, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알콜(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아미드-co-디알릴디메틸 암모늄(DADMA)), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글리코스아미노글리칸(GAG), 예컨대 더마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 히알루로난, 소수성 A-블록, 예컨대 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락티드-co-글리콜리드)(PLGA) 및 친수성 B-블록, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 ABA 트리블록 또는 AB 블록 공중합체이며; 상기 블록 공중합체뿐 아니라, 전술한 폴록사머는 역전 열적 겔화 양상(투여를 촉진하기 위하여 실온에서 유체 상태, 주사 후 체온에서 졸-겔 전이 온도보다 높은 겔 상태)을 나타낼 수 있다.
(viii) 퍼짐제 또는 확산제: 사이질 공간 내의 세포외 기질의 성분의 가수분해에 의하여 결합 조직의 투과성을 변경시키지만, 예를 들면 결합 조직의 세포간 공간 내에 존재하는 다당류인 히알루론산으로 제한되지 않으며; 히알루로니다제와 같은(이에 제한되지 않음) 퍼짐제는 세포외 기질의 점도를 일시적으로 감소시키며, 주사된 드러그의 확산을 촉진한다.
(viv) 기타 보조제: 예컨대 습윤화제, 점도 조절제, 항생제, 히알루로니다제; 산 및 염기, 예컨대 염산 및 수산화나트륨은 제조 중 pH 조절에 필요한 보조제이다.
특정한 실시양태에서, 1 ㎖의 약학 조성물은 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-ii)의 장시간 작용형 PTH 화합물(300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당함), 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 1 ㎖의 약학 조성물은 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-iii)의 장시간 작용형 PTH 화합물(300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당함), 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물의 제시 횟수는 2 내지 8회 범위 내이며, 각각의 제시는 장시간 작용형 PTH 화합물의 상이한 용량을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물의 제시 횟수는 2 내지 6회 범위 내이며, 각각의 제시는 장시간 작용형 PTH 화합물의 상이한 용량을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물의 제시 횟수는 2 내지 4회 범위 내이며, 각각의 제시는 장시간 작용형 PTH 화합물의 상이한 용량을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3회 제시로 제공되며, 각각의 제시는 장시간 작용형 PTH 화합물의 상이한 용량을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 각각의 제시는 프리필드펜주이다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3회 제시로 제공되며, 여기서 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이다. 특정한 실시양태에서, 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 여기서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-ii)의 장시간 작용형 PTH 화합물의 형태로 제공된다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3회 제시로 제공되며, 여기서 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 프리필드294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이다. 특정한 실시양태에서, 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 여기서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-iii)의 장시간 작용형 PTH 화합물의 형태로 제공된다.
특정한 실시양태에서, 1차 제시는 6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 2차 제시는 15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 3차 제시는 24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용된다. 30 초과 및 60 ㎍ PTH(1-34)/일 이하 및 이를 포함하는 용량은 2회 순차 투여로서 투여될 수 있다. 예를 들면 33 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 15 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 36 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 39 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 42 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 45 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 48 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 51 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 54 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 57 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 60 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있다.
약학 조성물은 환자에게 다양한 방식에 의하여, 예컨대 국소, 경구 또는 비경구 투여에 의하여 또는 관절내, 관절주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 경기관, 표피하, 피막하, 지주막하, 척추내, 뇌실내, 흉골내 주사 및 주입, 본 발명 또는 기타를 뇌 조직 또는 뇌액에 전달하는 이식 장치(예, 오마야 저장소)에 의한 뇌로의 직접 전달, 직접 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 또는 뇌 관련 부위로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간으로의 주사, 안와후방 주사 및 안구 점적주입을 포함한 외용, 주사 또는 주입의 방법에 의하여 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 피하 주사에 의하여 투여된다.
주사, 예컨대 피하 주사는 특정한 실시양태에서 주사기 및 니들을 사용하거나 또는 펜 인젝터를 사용하여 실시된다. 특정한 실시양태에서, 주사, 예컨대 피하 주사는 펜 인젝터를 사용하여 실시된다.
특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 1일 1회 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 2일 간격으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 3일 간격으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 4일 간격으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 5일 간격으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 6일 간격으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 장시간 작용형 PTH 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학 조성물은 환자에게 1주 1회 투여된다.
제7의 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 1 ㎖의 약학 조성물은 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-ii)의 장시간 작용형 PTH 화합물(300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당), 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 피하 주사에 의하여 투여된다. 특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 매일 피하 주사에 의하여 투여된다.
특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 3회 제시로 제공되며, 이들 각각은 예를 들면 프리필드펜주일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 3회의 제시 중 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 여기서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-ii)의 장시간 작용형 PTH 화합물의 형태로 제공된다. 특정한 실시양태에서, 1차 제시는 6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 2차 제시는 15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 3차 제시는 24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용된다. 30 초과 및 60 ㎍ PTH(1-34)/일 이하 및 그를 포함하는 용량은 2회의 순차 투여로서 투여될 수 있다. 예를 들면 33 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 15 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 36 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 39 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 42 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 45 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 48 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 51 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 54 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 57 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 60 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있다.
제8의 측면에서, 본 발명은 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 1 ㎖의 약학 조성물은 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-iii)의 장시간 작용형 PTH 화합물(300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당), 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 피하 주사에 의하여 투여된다. 특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 매일 피하 주사에 의하여 투여된다.
특정한 실시양태에서, 제7의 측면의 약학 조성물은 3회 제시로 제공되며, 이들 각각은 예를 들면 프리필드펜주일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 3회의 제시 중 1차 제시는 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 2차 제시는 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 3차 제시는 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖를 포함하는 프리필드펜주이며, 여기서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-iii)의 장시간 작용형 PTH 화합물의 형태로 제공된다. 특정한 실시양태에서, 1차 제시는 6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 2차 제시는 15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용되며, 3차 제시는 24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량을 투여하는데 사용된다. 30 초과 및 60 ㎍ PTH(1-34)/일 이하 및 그를 포함하는 용량은 2회의 순차 투여로서 투여될 수 있다. 예를 들면 33 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 15 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 36 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 39 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 42 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 45 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 48 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 51 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 54 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 57 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 60 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있다.
제9의 측면에서, 본 발명은 환자의 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (IIf-ii)의 화합물 또는 제7의 측면의 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 치료는
a) 환자의 혈청 25(OH) 비타민 D가 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량을 환자에게 투여하기 전 2 주 이내에 정상 범위 내에 있으며, 혈청 칼슘이 치료 개시시 ≥7.8 ㎎/㎗이라는 것을 확인하는 것;
b) 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용할 경우:
b-i) 혈청 칼슘이 ≥8.3 ㎎/㎗인 경우 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지하고, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D를 중단하거나; 또는
b-ii) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D의 용량을 ≥50% 감소시키고, 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지하거나; 또는
화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우:
b-iii) 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 칼슘 보충제를 1,500 ㎎ 이상 감소시키는 것;
c) 임의로, 칼슘 보충제가 식이 요건을 충족하는 것으로 나타날 경우 식이 칼슘 보충제를 ≤600 ㎎/일의 용량으로 지속하는 것에 의하여 개시된다.
특정한 실시양태에서, 혈청 25(OH) 비타민 D는 그의 농도가 20 내지 80 ng/㎖인 경우 정상 범위 이내에 있다.
환자가 활성 비타민 D를 섭취하지 않을 경우 및 ≤1,500 ㎎ 칼슘/일의 칼슘 보충제 용량을 섭취할 경우 단계 b-iii)에서 칼슘 보충제 용량은 완전히 중단한다.
특정한 실시양태에서, 제8의 측면의 치료는 상기 기재된 바와 같은 치료의 개시 이외에 하기 단계를 포함한다:
d) 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 출발 용량을 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 형태로 투여한 후, 동일 용량을 매일 투여하는 단계;
e) 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 최초 투여의 7 내지 14 일 이내에 혈청 칼슘을 측정하는 단계; 및
f) 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절하는 단계.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 화합물은 단계 d)에서 약학 조성물로서 투여되며, 이들 각각의 1 ㎖는 300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당하는 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
단계 f)에서 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절하는 것은 단계 e)로부터의 혈청 칼슘 수준을 기준으로 하여 수행한다.
특정한 실시양태에서, 단계 f)의 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량 조절은 하기와 같이 수행한다:
f-i) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우:
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과된 경우 동일한 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 용량을 지속하며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가하거나; 또는
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우 칼슘 보충제 및/또는 활성 비타민 D를 의사의 임상 판단에 기초하여 이전의 용량으로 증가시키고, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하며;
f-ii) 혈청 칼슘이 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료가 시작된 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용하고 있는 경우 활성 비타민 D를 중단하고, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 복용하며, 칼슘 보충제가 ≥1,500 ㎎/일인 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1,500 ㎎/일 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 더 이상 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하거나; 또는
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 지속하며;
f-iii) 혈청 칼슘이 10.7 내지 11.9 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
- 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용할 경우 활성 비타민 D를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물 및 칼슘 보충제를 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎/일의 용량으로 복용하는 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1일 1,500 ㎎ 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하거나; 또는
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 감소시키거나; 또는
f-iv) 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗인 경우:
- 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하며,
- 이후의 혈청 칼슘이 <12 ㎎/㎗인 경우 얻은 가장 최근의 혈청 칼슘 값을 사용하여 단계 f-i) 내지 f-iii)에 기재된 바와 같은 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 적정을 재개하며;
- 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗로 유지되는 경우 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 추가적인 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고, 이전의 단계에 기재된 바와 같이 진행한다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 투여된 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 투여량 범위는 6 내지 60 ㎍ PTH(1-34)/일 범위 내이며, 이를 포함하며, 그 용량은 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖(6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 투여함); 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖(15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 투여함); 및 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖(24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 투여함)의 프리필드펜주로 제공될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 화합물 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 투여 전 입자상 물질 및 변색에 대하여 시각적으로 검사하였다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 화합물 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 매일 복부 또는 대퇴의 앞쪽에 피하 투여되며, 주사 부위는 매일 교대된다. >30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 경우 각각의 주사에 대하여 상이한 부위를 사용하여 2회의 순차 주사가 요구된다. 예를 들면 33 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 15 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 36 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 39 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 42 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 45 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 48 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 51 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 54 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 57 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 60 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있다. 상기 예에서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 형태로 투여되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량 조절은 동일한 날에 이루어진다. 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 또는 칼슘 보충제에서의 용량 변화 후 혈청 칼슘은 특정한 실시양태에서 7 내지 14 일 이내에 측정되며, 환자는 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증의 임상 증상에 대하여 모니터링할 수 있으며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량은 상기 기재된 바와 같이 조절될 수 있다.
화학식 (IIf-ii)의 화합물의 사전 용량 변화 이후 적어도 7 일이 경과된 경우 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량은 상기 기재된 바와 같이 3 ㎍의 증분으로 증가될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자에게 투여되는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량은 매7 일보다 더 자주 조절되지는 않는다. 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량은 상기 기재된 바와 같은 고칼슘혈증에 반응하여 3 ㎍ 증분으로 매3 일보다 더 자주 감소될 수는 없다.
유지 용량은 활성 비타민 D 또는 치료적 용량의 칼슘에 대한 요구 없이 혈청 칼슘을 정상 범위 이내로 달성하는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량이어야 한다. 임의로, 식이 요건을 충족하기에 충분한 칼슘 보충이 지속될 수 있다. 유지 용량이 달성된다면 케어 표준(standard of care)에 따라 혈청 칼슘이 측정될 수 있다.
따라서, 제8의 측면의 치료는 상기 기재된 바와 같이 단계 a) 내지 f) 이외에 하기 단계를 포함한다:
g) 1일 유지 용량을 투여하는 단계; 및
f) 케어 표준에 따라 혈청 칼슘을 측정하는 단계.
임의로, 혈청 칼슘 수준이 정상 범위 내, 예컨대 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내가 아닌 경우 단계 h) 이후에 단계 f) 내지 h)를 반복하여 수행한다.
특정한 실시양태에서, 1일 유지 용량은 적어도 1 주 동안, 예컨대 2 주 동안, 3 주 동안, 4 주 동안, 5 주 동안, 6 주 동안, 7 주 동안, 8 주 동안, 10 주 동안 또는 12 주 동안 투여된다. 신체 활동 정도 또는 식이와 같은 요인에서의 변화는 요구되는 1일 유지 용량에서의 변화를 초래할 수 있는 것으로 이해한다.
12 시간 미만까지 복용을 놓칠 경우 가능한한 빨리 복용할 수 있다. 12 시간보다 더 길게 복용을 놓칠 경우 이를 건너뛸 수 있으며, 그 다음 용량을 예정대로 복용한다. 3회 이상의 연속 용량의 투여를 놓칠 경우 저칼슘혈증의 징후 및 증상을 모니터링하고, 혈청 칼슘을 측정할 것을 추천한다. 상기 징후 및 증상이 나타날 경우 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 사용한 치료를 재개할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 투여는 중단 후 가능한한 빨리 처방된 용량으로 재개하고, 처방된 용량은 유지 용량일 수 있거나 또는 아닐 수 있다. 중단 후 치료의 재개 시 혈청 칼슘을 측정하여야 하며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량은 상기 기재된 바와 같이 조절될 수 있다.
제10의 측면에서, 본 발명은 환자의 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (IIf-iii)의 화합물 또는 제7의 측면의 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 치료는
a) 환자의 혈청 25(OH) 비타민 D가 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량을 환자에게 투여하기 전 2 주 이내에 정상 범위 내에 있으며, 혈청 칼슘이 치료 개시시 ≥7.8 ㎎/㎗이라는 것을 확인하는 것;
b) 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용할 경우:
b-i) 혈청 칼슘이 ≥8.3 ㎎/㎗인 경우 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지하고, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D를 중단하거나; 또는
b-ii) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D의 용량을 ≥50% 감소시키고, 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지하거나; 또는
화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우:
b-iii) 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 칼슘 보충제를 적어도 1,500 ㎎ 감소시키는 것;
c) 임의로, 칼슘 보충제가 식이 요건을 충족하는 것으로 나타날 경우 식이 칼슘 보충제를 ≤600 ㎎/일의 용량으로 지속하는 것에 의하여 개시된다.
특정한 실시양태에서, 혈청 25(OH) 비타민 D는 그의 농도가 20 내지 80 ng/㎖인 경우 정상 범위 내에 있다.
환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우 및 ≤1,500 ㎎ 칼슘/일의 칼슘 보충제 용량을 복용할 경우 칼슘 보충제 용량은 단계 b-iii)에서 완전히 중단된다.
특정한 실시양태에서, 제8의 측면의 치료는 상기 기재된 바와 같은 치료의 개시 이외에
d) 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 출발 용량을 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 형태로 투여한 후, 동일 용량을 매일 투여하는 단계;
e) 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 최초 투여의 7 내지 14 일 이내에 혈청 칼슘을 측정하는 단계; 및
f) 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절하는 단계를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-iii)의 화합물은 단계 d)에서 약학 조성물로서 투여되며, 여기서 각각의 1 ㎖는 300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당하는 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는다.
단계 f)에서 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량의 조절은 단계 e)로부터 혈청 칼슘 수준을 기준으로 하여 수행된다.
특정한 실시양태에서, 단계 f)의 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량의 조절은 하기와 같이 수행된다:
f-i) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우:
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과된 경우 동일한 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 용량을 지속하며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가하거나; 또는
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우 칼슘 보충제 및/또는 활성 비타민 D를 의사의 임상 판단에 기초하여 이전의 용량으로 증가시키고, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하며;
f-ii) 혈청 칼슘이 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료가 시작된 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용하고 있는 경우 활성 비타민 D를 중단하고, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 복용하며, 칼슘 보충제가 ≥1,500 ㎎/일인 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 복용하며, 칼슘 보충제가 1,500 ㎎/일 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 더 이상 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하거나; 또는
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 지속하며;
f-iii) 혈청 칼슘이 10.7 내지 11.9 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
- 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용할 경우 활성 비타민 D를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물 및 칼슘 보충제를 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎/일의 용량으로 복용하는 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1일 1,500 ㎎ 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하거나; 또는
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 감소시키거나; 또는
f-iv) 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗인 경우:
- 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하며,
- 이후의 혈청 칼슘이 <12 ㎎/㎗인 경우 얻은 가장 최근의 혈청 칼슘 값을 사용하여 단계 f-i) 내지 f-iii)에 기재된 바와 같은 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 적정을 재개하며;
- 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗로 유지되는 경우 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 추가적인 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고, 이전의 단계에 기재된 바와 같이 진행한다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 투여된 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 투여량 범위는 6 내지 60 ㎍ PTH(1-34)/일 범위 내이며, 그를 포함하며, 그러한 용량은 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖(6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함); 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖(15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함); 및 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖(24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함)의 프리필드펜주로 제공될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-iii)의 화합물 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 투여 전 입자상 물질 및 변색에 대하여 시각적으로 검사한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-iii)의 화합물 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 매일 복부 또는 대퇴의 앞쪽에 피하 투여되며, 주사 부위는 매일 교대된다. >30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 경우 각각의 주사에 대하여 상이한 부위를 사용하여 2회의 순차 주사가 요구된다. 예를 들면 33 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 15 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 36 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 39 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 42 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 45 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 21 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 48 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 51 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 24 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 54 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 57 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 27 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있으며; 60 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량은 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량 + 30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 병용으로서 투여될 수 있다. 상기 예에서 PTH(1-34)는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 형태로 투여되는 것으로 이해한다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량 조절은 동일한 날에 이루어진다. 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 또는 칼슘 보충제에서의 용량 변화 후 혈청 칼슘은 특정한 실시양태에서 7 내지 14 일 이내에 측정되며, 환자는 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증의 임상 증상에 대하여 모니터링할 수 있으며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량은 상기 기재된 바와 같이 조절될 수 있다.
화학식 (IIf-iii)의 화합물의 사전 용량 변화 이후 적어도 7 일이 경과된 경우 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량은 상기 기재된 바와 같이 3 ㎍의 증분으로 증가될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자에게 투여되는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량은 매7 일보다 더 자주 조절되지 않는다. (IIf-iii)의 화합물의 용량은 상기 기재된 바와 같은 고칼슘혈증에 반응하여 3 ㎍ 증분으로 매3일보다 더 자주 감소될 수는 없다.
유지 용량은 활성 비타민 D 또는 치료적 용량의 칼슘에 대한 요구 없이 혈청 칼슘을 정상 범위 이내로 달성하는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량이어야 한다. 임의로, 식이 요건을 충족하기에 충분한 칼슘 보충이 지속될 수 있다. 유지 용량이 달성된다면 케어 표준에 따라 혈청 칼슘이 측정될 수 있다.
따라서, 제8의 측면의 치료는 상기 기재된 바와 같은 단계 a) 내지 f) 이외에
g) 1일 유지 용량을 투여하는 단계; 및
f) 케어 표준에 따라 혈청 칼슘을 측정하는 단계를 포함한다.
임의로, 혈청 칼슘 수준이 정상 범위 내, 예컨대 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내가 아닌 경우 단계 h) 이후에 단계 f) 내지 h)를 반복하여 수행한다.
특정한 실시양태에서, 1일 유지 용량은 적어도 1 주 동안, 예컨대 2 주 동안, 3 주 동안, 4 주 동안, 5 주 동안, 6 주 동안, 7 주 동안, 8 주 동안, 10 주 동안 또는 12 주 동안 투여된다. 신체 활동 정도 또는 식이와 같은 요인에서의 변화는 요구되는 1일 유지 용량에서의 변화를 초래할 수 있는 것으로 이해한다.
12 시간 미만까지 복용을 놓칠 경우 가능한한 빨리 복용할 수 있다. 12 시간보다 더 길게 복용을 놓칠 경우 이를 건너뛸 수 있으며, 그 다음 용량을 예정대로 복용한다. 3회 이상의 연속 용량의 투여를 놓칠 경우 저칼슘혈증의 징후 및 증상을 모니터링하고, 혈청 칼슘을 측정할 것을 추천한다. 상기 징후 및 증상이 나타날 경우 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 사용한 치료를 재개할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 투여는 중단 후 가능한한 빨리 처방된 용량으로 재개하고, 처방된 용량은 유지 용량일 수 있거나 또는 아닐 수 있다. 중단 후 치료의 재개 시 혈청 칼슘을 측정하여야 하며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량은 상기 기재된 바와 같이 조절될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제9의 및 제10의 측면의 환자는 포유동물이다. 특정한 실시양태에서, 제9의 및 제10의 측면의 환자는 사람이 아닌 영장류이다. 특정한 실시양태에서, 제9의 및 제10의 측면의 환자는 사람 환자이다. 특정한 실시양태에서, 제9의 및 제10의 측면의 환자는 성인 사람 환자이다. 특정한 실시양태에서, 제9의 및 제10의 측면의 환자는 소아 사람 환자이다.
물질
화합물 1은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00064
상기 식에서, PTH(1-34) 모이어티는 서열 번호 51의 서열을 가지며, 아미드 결합을 형성하여 N-말단 아민의 질소를 통하여 PTH 화합물의 나머지에 부착되며, 여기서 각각의 n은 약 450이다. "PTH(1-34)"의 바로 좌측의 질소는 N-말단 아민의 질소에 해당하는 것으로 이해한다.
화합물 1은 화합물 18에 대하여 WO2018/060312 A1에 기재된 방법으로부터 얻을 수 있다. 화합물 1은 또한 "TransCon PTH"로 공지되어 있다.
실시예 1
임상시험 설계
화합물 1은 공개 연장 연구 기간(OLE)으로 2상, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 제어, 병행 집단, 4주 임상 시험으로 실험하였다. 계획서는 적절한 기관 검토 위원회 및 독립 윤리 위원에 의하여 검토하였으며, 개시 전 참가자는 서명된 동의서를 제공한다(ClinicalTrials.gov identifier: NCT04009291; EudraCT No.: 2018-004815-33).
모집단
17 내지 40의 신체 질량 지수 및 수술후, 자가면역, 유전적 또는 특발성 부갑상선기능저하증을 갖는 18 세 이상의 남성 및 임신하지 않은 여성 성인을 등록하였다. 부갑상선기능저하증 진단은 적어도 26 주 기간의 부적절하게 낮은 혈청 PTH 수치의 설정에서 저칼슘혈증에 기초하였다. 참가자는 스크리닝 전 적어도 12 주 동안 활성 비타민 D(칼시트리올 ≥0.5 ㎍/일, 알파칼시돌 ≥1.0 ㎍/일로서 정의됨) 및 칼슘(원소 칼슘으로서 ≥800 ㎎/일로 정의됨)의 안정한 용량을 복용하였으며, 적어도 30 ㎖/min/1.73 ㎡의 사구체 여과율 추정치를 가질 것이 요구되었다. 칼슘 감지 수용체 유전자에서의 변이를 갖는 개체는 제외하였는데, 이들은 가성부갑상선기능저하증, 칼슘 또는 PTH 항상성에 영향을 미치는 부갑상선기능저하증을 제외한 질환(부갑상선기능항진증, 파제트병, 저마그네슘혈증, 1형 또는 혈당 조절이 되지 않는 2형 당뇨병, 쿠싱 증후군 또는 다발성 내분비샘 신생물 포함) 또는 기타 중요 동반질환을 갖기 때문이다. 특정 투약(루프 또는 티아지드 이뇨제, 포스페이트 결합제, 비스포스포네이트, PTH 유사 또는, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 유사체를 제외한 칼슘 및 골 대사에 영향을 미치는 것으로 공지된 기타 드러그)을 복용 중인 개체도 또한 제외하였다. 하기 표 1은 실험의 기준선 인구통계를 나타낸다.
Figure pct00065
임상시험 계획서
스크리닝 기간 동안 및 무작위 전, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충은 30 내지 70 ng/㎖의 25-히드록시비타민 D 수치, 정상 혈청 마그네슘 및 알부민 조절된(또는 이온화된) 혈청 칼슘(sCa) 수치를 정상군의 절반 이하로 달성하도록 최적화하였다. 본 임상시험의 목적에 대하여, 알부민 조절된 sCa에 대한 정상 범위는 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗(2.07-2.64 mmol/ℓ)이었으며, 이온화된 sCa에 대한 정상 범위는 1.16-1.32 mmol/ℓ이었다. 그 후, 참가자는 매일 화합물 1을 15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)/일로 또는 위약을 받도록 무작위로 배정하였다(3종의 화합물 1 코호트를 모사하기 위하여 1:1:1의 3개의 군으로 세부무작위화하였음). 드러그는 31 게이지 니들을 사용하는 프리필드펜주로 피하(SC) 주사에 의하여 투여하였다. 참가자는 4주 맹검 기간 전체 동안 동일한 용량을 유지하였다. sCa가 미리 정한 방문시 정상 범위 이내에 있을 때 활성 비타민 D는 중단될 때까지 33% 내지 50%의 증분에 의하여 감소한다(즉, 2회의 매일 용량의 2회차를 건너뛰거나 또는 3회의 매일 용량의 3회차를 건너뜀). 그 후, 칼슘을 감소시키며, 궁극적으로 미리 정한 계획서에 따라 중단하였다. 저칼슘혈증을 나타내는 실험실 결과 또는 임상 증상의 이벤트에서, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘의 구제 용량은 허용하였다. 공개 연장 연구 기간 동안 참가자는 활성 비타민 D에 대한 지속된 요구에 기초하여 처치군으로 할당하였다. 활성 비타민 D를 더 이상 필요로 하지 않는 개체는 이전과 동일 용량의 화합물 1로 지속하였다. 여전히 활성 비타민 D를 받고 있는 참가자는 초기 4주 기간 계획서에 따라 활성 비타민 D 및 칼슘의 적정으로 15 ㎍/일의 화합물 1 용량으로 시작하였다. 추적검사 방문시 화합물 1은 3 ㎍/일 증가되거나(지속적으로 저칼슘혈증인 경우 또는 sCa가 정상의 하한 미만인 경우), 동일한 용량에서 유지하거나 또는 3 ㎍/일 감소되었다(지속적으로 고칼슘혈증 및 활성 비타민 D 또는 칼슘을 더 이상 복용하지 않을 경우). 화합물 1의 경우 연장 기간 동안 용량은 6 내지 60 ㎍/일 범위 내이었으며, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘의 구제 용량은 전체 기간 동안 허용하였다.
골 마커
골 마커 P1NP 및 CTx은 문헌[J Bone Miner Res. 2019 August; 34(8): 1436-1445. doi:10.1002/jbmr.3715]에 기재된 바와 같이 측정하였다.
골 교체 마커에서의 변화는 하기 표 2에 제시한다. 26주차에서 동화 마커 P1NP 및 흡수성 마커 CTx 둘 다에 대한 평균값은 정상 범위 이내에 또는 정상 범위 바로 위까지 각각 증가되었으며, 이는 PTH의 생리학적 골 재형성 효과로의 노출을 반영한다. 58주차에 동화 및 이화 골 마커의 수치는 중간 정상 수치로의 경향을 보이며, 이는 110주차까지 지속되었다.
Figure pct00066
DXA에 의한 BMD 측정
골 밀도 및 질을 평가하기 위하여, 척추, 고관절 및 전완의 DXA 스캔뿐 아니라, 해면골 점수(TBS) 스코어링을 수행하였다. TBS 스코어링은 18 내지 20세의 대상체에 대하여서는 수행하지 않았다. DXA 화상은 외부 판매자에 의하여 중앙값을 판독하였다. 가능한 경우, 동일한 DXA 기기를 임상시험 전체 기간 동안 사용하였다. 결과를 하기 표 3에 제시한다.
Figure pct00067
화합물 1을 사용한 치료 58주 동안 기준선으로부터의 평균 BMD Z 점수는 BMD의 정상화 및 안정화에 대한 경향을 나타냈다.
하기 표 4에는 더 많은 데이타 포인트 및 또한 110주차 데이타를 입수 가능할 때 실험에서 후속 시간에서 요추 L1-L4, 대퇴 경부, 고관절 및 원위 1/3 반경의 DXA 스캔 결과를 제시한다.
Figure pct00068
부갑상선기능저하증의 기간에 의한 BMD
환자는 또한 부갑상선기능저하증의 기간을 기준으로 하여 하위군으로 나누었으며, 부갑상선기능저하증은 10 년 초과, 5-10 년 및 5 년 미만 동안 지속되었다. 데이타는 하기 표 5에 제시한다.
예상되는 바와 같이, 부갑상선기능저하증의 기간은 더욱 증가된 Z 점수와 상관관계를 가지며, 부갑상선기능저하증을 앓고 있는 환자는 10 년 초과 동안 최고의 BMD를 가졌다. 이는 주로 해면골(요추, 대퇴 경부 및 고관절)로 이루어진 골에서 특히 뚜렷한 반면, 피질 부위(원위 1/3 반경)는 영향을 덜 받았다. 110 주 동안 화합물 1을 사용한 지속된 치료는 더 긴 기간의 부갑상선기능저하증을 갖는 환자에서 Z 점수의 더 큰 수치 감소 및 더 높은 기준선 Z 점수와 관련되었다. Z 점수의 최대 보정은 최초 26 주 이내에 발생하였으며, 효과의 안정화는 110 주 동안 발생하였다. 평균 Z 점수는 치료 기간 동안 0보다 높게 유지되었다.
110 주 동안 화합물 1을 사용한 치료는 원위 1/3 반경에서 피질 골에 대하여 Z 점수에서의 기준선으로부터의 의미 있는 변화를 초래하지 않았다.
Figure pct00069
요컨대, 화합물 1을 사용한 치료는 110주차에 걸쳐 잘 용인되었으며, 안전성 신호는 확인되지 않았다.
용량 조절
화합물 1의 평균 용량은 4주차에서 풀링한 대상체의 경우 18 ㎍ PTH(1-34)(범위: 12-21)이었으며, 화합물 1의 매일 용량은 OLE 동안 상기 수치를 일정하게 유지하였다. 84주차에 대상체의 50%(29/58)는 최종 방문(58주차)으로부터의 용량 조절을 필요로 하지 않았다. 화합물 1의 용량을 감소시킨 대상체는 없었다. 추가적으로, 31%(18/58)는 화합물 1의 단 1회 용량 증가를 필요로 하였으며, 19% (11/58)는 화합물 1의 1회 초과의 용량 증가를 필요로 하였다. 다양한 시점에서 화합물 1의 평균 용량은 하기 표 6에 제시한다.
Figure pct00070
OLE 동안 3회차 방문에서 활성 비타민 D를 복용 중인 대상체의 경우 화합물 1의 용량은 4회차 방문에서 시작하여 적정하였다. 3회차 방문에서 활성 비타민 D를 복용하지 않는 대상체의 경우 화합물 1의 용량은 3회차 방문에서 시작하여 적정하였다. 9회차 방문에서 시작하여 모든 대상체는 최적의 용량으로 적정하였다.
실시예 2
화합물 1을 사용한 부갑상선기능저하증의 치료
화합물 1의 최초 투여 전 2 주 이내에 혈청 25(OH) 비타민 D(또한 칼시페디올, 칼시디올, 25-히드록시콜레칼시페롤, 25-히드록시비타민 D3으로 공지됨)는 정상 범위 이내에 있는 것으로 확인하여야 한다.
화합물 1을 사용한 치료 개시시 혈청 칼슘은 ≥7.8 ㎎/㎗이라는 것을 확인하여야 한다.
화합물 1을 사용한 치료를 시작할 때 환자가 활성 비타민 D를 복용할 경우 및:
- 혈청 칼슘이 ≥8.3 ㎎/㎗인 경우 활성 비타민 D(칼시트리올)를 화합물 1의 1차 용량을 투여한 날과 동일한 날에 중단하며, 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지하며;
- 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우 활성 비타민 D의 용량은 화합물 1의 1차 용량을 투여한 날과 동일한 날에 ≥50% 감소시키며, 동일 용량의 칼슘 보충제를 유지한다.
환자가 화합물 1을 사용한 치료를 시작할 때 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우 칼슘 보충제는 화합물 1의 1차 용량을 투여하는 날과 동일한 날에 적어도 1,500 ㎎ 감소시킨다. ≤1,500 ㎎ 칼슘/일의 칼슘 보충제 용량을 복용할 경우 칼슘 보충제 용량은 완전히 중단한다.
칼슘 보충제가 식이 요건을 충족하는 것으로 나타날 경우 ≤600 ㎎/일의 용량으로 식이 칼슘 보충제의 지속은 완전히 중단하는 것 대신에 고려될 수 있다.
추천된 출발 용량은 3 ㎍ PTH(1-34) 증분으로 용량 조절과 함께 화합물 1의 형태로 투여되는 18 ㎍ PTH(1-34)이다. 화합물 1의 투여량 범위는 6 내지 60 ㎍ PTH(1-34)/일이며, 그러한 용량은 168 ㎍ PTH(1-34)/0.56 ㎖(6, 9 또는 12 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함); 294 ㎍ PTH(1-34)/0.98 ㎖(15, 18 또는 21 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함); 및 420 ㎍ PTH(1-34)/1.4 ㎖(24, 27 또는 30 ㎍ PTH(1-34)의 용량을 전달함)의 프리필드펜주로 제공된다. 각각의 1 ㎖의 화합물 1 제제는 활성 성분으로서 300 ㎍의 PTH(1-34)에 해당하는 3,456 ㎍의 화합물 1 및 불활성 성분으로서 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 함유하며, pH는 3.7 내지 4.3이다.
화합물 1은 투여 전 입자상 물질 및 변색에 대하여 시각적으로 검사하였다.
화합물 1은 매일 복부 또는 대퇴의 앞쪽에 피하 투여하며, 주사 부위는 매일 교대한다. >30 ㎍ PTH(1-34)/일의 용량의 경우 각각의 주사에 대하여 상이한 부위를 사용하여 2회의 순차 주사가 요구된다.
혈청 칼슘은 화합물 1의 1차 투여의 7 내지 14 일 이내에 측정되며, 화합물 1, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 투약에서의 적절한 조절은 하기와 같다:
혈청 칼슘이 낮을 경우(<8.3 ㎎/㎗):
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 ≥7 일이 경과되거나 또는 화합물 1의 용량을 변경한 경우 동일한 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 용량을 지속하며, 화합물 1의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 7 일 미만이 경과되거나 또는 화합물 1의 용량을 변경한 경우 칼슘 보충제 및/또는 활성 비타민 D를 의사의 임상 판단에 기초하여 이전의 용량으로 증가시키고, 동일 용량의 화합물 1을 지속하며;
혈청 칼슘이 정상인 경우(8.3 내지 10.6 ㎎/㎗):
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화합물 1의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되며, 환자가 활성 비타민 D를 여전히 복용하고 있을 경우 활성 비타민 D를 중단하고, 화합물 1의 용량을 3 ㎍ 증가시키고;
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화합물 1의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되며, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 복용하며, 칼슘 보충제가 ≥1,500 ㎎/일인 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 화합물 1의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화합물 1의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되며, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 복용하며, 칼슘 보충제가 1,500 ㎎/일 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 화합물 1의 용량을 3 ㎍ 증가시키며;
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화합물 1의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되며, 환자가 더 이상 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 더 이상 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 동일 용량의 화합물 1을 지속하며;
- 화합물 1을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화합물 1의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우 동일 용량의 화합물 1, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 지속하며;
혈청 칼슘이 높을 경우(10.7 내지 11.9 ㎎/㎗):
- 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용할 경우 활성 비타민 D를 중단하며, 동일 용량의 화합물 1 및 칼슘 보충제를 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎/일의 용량으로 복용하는 경우 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 동일 용량의 화합물 1을 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1일 1,500 ㎎ 미만인 경우 칼슘 보충제를 중단하며, 동일 용량의 화합물 1을 지속하며;
- 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우 화합물 1의 용량을 3 ㎍ 감소시키며;
혈청 칼슘이 매우 높을 경우(≥12 ㎎/㎗), 화합물 1을 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고:
- 이후의 혈청 칼슘이 <12 ㎎/㎗인 경우 얻은 가장 최근의 혈청 칼슘 값을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 화합물 1, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 적정을 재개하며;
- 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗로 유지되는 경우 화합물 1을 추가적인 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고, 상기 기재된 바와 같이 진행한다.
>30 ㎍/일의 용량은 하기 표 7에 제시한 바와 같이 상이한 주사 부위에서 2회의 투여를 사용하여 순차적으로 주사하는 2개의 1회 용량으로서 투여한다.
Figure pct00071
화합물 1, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량 조절은 동일한 날에 수행되어야 한다. 화합물 1, 활성 비타민 D 또는 칼슘 보충제에서 임의의 용량 변화 후 혈청 칼슘을 7 내지 14 일 이내에 측정하며, 저칼슘혈증 또는 고칼슘혈증의 임상 증상에 대하여 모니터링하며, 상기 기재된 바와 같이 화합물 1, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절한다.
화합물 1의 사전 용량 변화 이후 적어도 7 일이 경과된 경우 화합물 1의 용량은 상기 기재된 바와 같이 3 ㎍의 증분으로 증가될 수 있다. 화합물 1의 용량을 매7 일보다 더 자주 증가시키지 않는다. 화합물 1의 용량은 상기 기재된 바와 같이 고칼슘혈증에 반응하여 3 ㎍ 증분으로 매3 일보다 더 자주 감소시키지 않을 수 있다.
유지 용량은 활성 비타민 D 또는 치료적 용량의 칼슘에 대한 요구 없이 혈청 칼슘을 정상 범위 이내로 달성하는 화합물 1의 용량이어야 한다. 임의로, 식이 요건을 충족하기에 충분한 칼슘 보충이 지속될 수 있다. 유지 용량이 달성된다면 케어 표준에 따라 혈청 칼슘을 측정할 수 있다.
12 시간 미만까지 복용을 놓칠 경우 가능한한 빨리 복용할 수 있다. 12 시간보다 더 길게 복용을 놓칠 경우 이를 건너뛸 수 있으며, 그 다음 용량을 예정대로 복용한다.
혈청 PTH 변동을 최소로 하기 위하여 매일 투여의 중단을 피하여야 한다. 화합물 1의 중단 또는 중지는 저칼슘혈증을 초래할 수 있다. 3회 이상의 연속 용량의 경우 화합물 1을 중단 또는 중지한 환자에서, 저칼슘혈증의 징후 및 증상에 대하여 모니터링하며, 혈청 칼슘 측정을 고려할 것을 추천한다. 나타낸 바와 같이, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 사용한 치료를 재개한다. 화합물 1의 투여는 중단 후 가능한한 빨리 처방된 용량으로 재개할 것을 추천한다. 중단 후 화합물 1을 재개시 혈청 칼슘을 측정하여야 하며, 화합물 1, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 용량을 상기 기재된 바와 같이 조절하여야 한다.
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Claims (36)

  1. 증가된 골 무기질 밀도(BMD)를 갖는 환자에서 BMD의 감소에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물.
  2. 제1항에 있어서, BMD의 감소가 적어도 0.1의 Z 점수에서의 감소인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BMD의 감소가 해면골에서의 BMD의 감소인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, BMD의 감소가 요추 L1 내지 L4, 대퇴 경부 및 고관절로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부위에서 측정되는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 원위 1/3 반경에서 BMD의 감소가 관찰되지 않는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, BMD의 감소가 0 미만의 Z 점수를 초래하지 않는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, BMD의 감소가 장시간 작용형 PTH 화합물의 연장된 사용으로 연령 및 성별의 적절한 기준범위를 향하는 경향을 갖는 골 교체 마커의 초기 증가와 연관되어 있는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증; SAPHO 증후군; 만성 감염성 골수염; 골 결절 경화증; 불소증; 신장성 골형성장애; 말단비대증; C형 간염 연관 골경화증; 골수섬유증; 비만세포증; 골화석증, 피크노디소스토시스(pycnodysostosis), 골반문증 및 유선상과골증과 같은 감소된 골 흡수의 선천성 병태; 경화협착증(sclerosteosis), 반 부켐 질환, LRP5 HBM, LRP4 HBM, 두개골골간단형성이상과 같은 증가된 골 형성의 선천성 병태; 및 카무라티-엥겔만병 및 고살(Ghosal) 증후군과 같은 교란된 형성 및 흡수의 병태로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 갖는 환자인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 BMD를 갖는 환자가 부갑상선기능저하증을 갖는 환자인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 환자가 부갑상선기능저하증을 5 년 미만 동안 앓고 있는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 환자가 부갑상선기능저하증을 5 내지 10 년 동안 앓고 있는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 환자가 부갑상선기능저하증을 10 년 초과 동안 앓고 있는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 BMD를 갖는 환자가 골화석증을 앓고 있는 환자인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  14. 부갑상선기능저하증의 치료 방법에 사용하기 위한 장시간 작용형 PTH 화합물로서,
    장시간 작용형 PTH 화합물이 투여 요법으로 투여되며, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량이 치료 과정에서 증가되며, 이러한 투여 요법이
    (i) 환자에서 정상 혈청 칼슘 수준이 유도되도록 환자에게 투여된 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 적정하고, 환자를 상기 용량으로 제1의 기간 동안 유지하는 단계;
    (ii) 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제1의 기간 직후 제2의 기간 동안 적어도 1.1 배 증가시키는 단계; 및
    (iii) 임의로, 장시간 작용형 PTH 화합물의 용량을 제3의 또는 추가의 이후의 기간 동안 적어도 1.1 배 증가시키는 단계
    를 포함하는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 제1의 기간이 적어도 5 개월인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 제2의 기간이 적어도 1 개월인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 장시간 작용형 PTH 화합물:

    Figure pct00073

    상기 식에서,
    각각의 -D는 개별적으로 PTH 모이어티이며;
    각각의 -L1-은 개별적으로 -D에 공유적 및 가역적으로 연결된 링커 모이어티이며;
    각각의 -L2-는 개별적으로 단일 화학적 결합 또는 스페이서 모이어티이며;
    각각의 -Z는 개별적으로 지방산 유도체 또는 중합체와 같은 운반체 모이어티이며;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이며;
    y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
  18. 제17항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 x=1인 화학식 (Ia)의 화합물인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 하기 화학식 (IIf-i)의 화합물인 장시간 작용형 PTH 화합물:
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    별표가 없는 점선은 아미드 결합을 통한 -D의 질소로의 부착을 나타내며;
    별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:

    상기 식에서,
    m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
  21. 제20항에 있어서, 별표가 없는 점선이 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 하나 이상의 장시간 작용형 PTH 화합물 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 환자에게 투여되는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 환자에게 1일 1회 투여되는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 장시간 작용형 PTH 화합물이 환자에게 1주당 1회 투여되는 것인 장시간 작용형 PTH 화합물.
  25. 하기 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 1 ㎖의 약학 조성물이 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-ii)의 장시간 작용형 PTH 화합물, 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함하는 것인 약학 조성물:

    상기 식에서,
    별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
    별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:

    상기 식에서,
    m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
  26. 제25항에 있어서, 약학 조성물이 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는 것인 약학 조성물.
  27. 환자에서 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 또는 하기 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 치료가,
    a) 환자의 혈청 25(OH) 비타민 D가 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량을 환자에게 투여하기 전 2 주 이내에 정상 범위 내에 있으며, 혈청 칼슘이 치료 개시시 ≥7.8 ㎎/㎗이라는 것을 확인하는 단계;
    b) 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용할 경우:
    b-i) 혈청 칼슘이 ≥8.3 ㎎/㎗인 경우, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D를 중단하고, 동일 용량의 칼슘 보충제는 유지하거나; 또는
    b-ii) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D의 용량을 ≥50% 감소시키고, 동일 용량의 칼슘 보충제는 유지하거나; 또는
    화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우:
    b-iii) 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 칼슘 보충제를 적어도 1,500 ㎎ 감소시키는 단계; 및
    c) 임의로, 칼슘 보충제가 식이 요건을 충족하는 것으로 나타날 경우, 식이 칼슘 보충제를 ≤600 ㎎/일의 용량으로 지속하는 단계
    에 의하여 개시되는, 화학식 (IIf-ii)의 화합물 또는 약학 조성물:

    상기 식에서,
    별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
    별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:

    상기 식에서,
    m 및 p는 독립적으로 경계값을 포함한 400 내지 500 범위의 정수이다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 치료가
    d) 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 출발 용량을 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 형태로 투여한 후, 동일 용량을 매일 투여하는 단계;
    e) 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 최초 투여의 7 내지 14 일 이내에 혈청 칼슘을 측정하는 단계; 및
    f) 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절하는 단계
    를 더 포함하는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 단계 f)의 용량 조절이 하기와 같이 수행되는 것인 화합물 또는 약학 조성물:
    f-i) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우:
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과된 경우, 동일한 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 용량을 지속하며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가하거나; 또는
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우, 칼슘 보충제 및/또는 활성 비타민 D를 의사의 임상 판단에 기초하여 이전의 용량으로 증가시키고, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하며;
    f-ii) 혈청 칼슘이 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료가 시작된 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용하고 있는 경우, 활성 비타민 D를 중단하고, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 ≥1,500 ㎎/일인 경우, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1,500 ㎎/일 미만인 경우, 칼슘 보충제를 중단하며, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 더 이상 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하거나; 또는
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 지속하며;
    f-iii) 혈청 칼슘이 10.7 내지 11.9 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
    - 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용할 경우, 활성 비타민 D를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물 및 칼슘 보충제를 지속하거나;
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎/일의 용량으로 복용하는 경우, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하거나;
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1일 1,500 ㎎ 미만인 경우, 칼슘 보충제를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 지속하거나; 또는
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우, 화학식 (IIf-ii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 감소시키거나; 또는
    f-iv) 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗인 경우:
    - 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하며,
    - 이후의 혈청 칼슘이 <12 ㎎/㎗인 경우, 얻은 가장 최근의 혈청 칼슘 값을 사용하여 단계 f-i) 내지 f-iii)에 기재된 화학식 (IIf-ii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 적정을 재개하며;
    - 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗로 유지되는 경우, 화학식 (IIf-ii)의 화합물을 추가적인 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고, 이전의 단계에 기재된 바와 같이 진행한다.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가
    g) 1일 유지 용량을 투여하는 단계; 및
    f) 케어 표준에 따라 혈청 칼슘을 측정하는 단계
    를 더 포함하는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
  31. 하기 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 1 ㎖의 약학 조성물이 3,456 ㎍의 화학식 (IIf-iii)의 장시간 작용형 PTH 화합물, 1.18 ㎎ 숙신산, 41.7 ㎎ 만니톨, 2.5 ㎎ 메타크레졸, 0.13 ㎎ 수산화나트륨 및 주사용수를 포함하는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
    별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    m 및 p는 독립적으로 약 450 내지 500 범위 내이다.
  32. 제31항에 있어서, 약학 조성물이 3.7 내지 4.3의 pH를 갖는 것인 약학 조성물.
  33. 환자에서 부갑상선기능저하증의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (IIf-iii)의 화합물 또는 하기 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 치료가,
    a) 환자의 혈청 25(OH) 비타민 D가 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량을 환자에게 투여하기 전 2 주 이내에 정상 범위 내에 있으며, 혈청 칼슘이 치료 개시시 ≥7.8 ㎎/㎗이라는 것을 확인하는 단계;
    b) 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용할 경우:
    b-i) 혈청 칼슘이 ≥8.3 ㎎/㎗인 경우, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D를 중단하고, 동일 용량의 칼슘 보충제는 유지하거나; 또는
    b-ii) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 활성 비타민 D의 용량을 ≥50% 감소시키고, 동일 용량의 칼슘 보충제는 유지하거나; 또는
    화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 개시한 시점에서 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않을 경우:
    b-iii) 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 제1의 용량이 투여되는 날과 동일한 날에 칼슘 보충제를 적어도 1,500 ㎎ 감소시키는 단계; 및
    c) 임의로, 칼슘 보충제가 식이 요건을 충족하는 것으로 나타날 경우, 식이 칼슘 보충제를 ≤600 ㎎/일의 용량으로 지속하는 단계
    에 의하여 개시되는, 화학식 (IIf-iii)의 화합물 또는 약학 조성물:

    상기 식에서,
    별표가 없는 점선은 서열 번호 51의 PTH 모이어티의 N-말단 아민으로의 부착을 나타내며;
    별표가 표시된 점선은 하기 모이어티로의 부착을 나타내며:

    상기 식에서,
    m 및 p는 독립적으로 약 450 내지 500 범위 내이다.
  34. 제33항에 있어서, 상기 치료가
    d) 18 ㎍ PTH(1-34)/일의 출발 용량을 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 형태로 투여한 후, 동일 용량을 매일 투여하는 단계;
    e) 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 최초 투여의 7 내지 14 일 이내에 혈청 칼슘을 측정하는 단계; 및
    f) 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및/또는 칼슘 보충제의 용량을 조절하는 단계
    를 더 포함하는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 단계 f)의 용량 조절이 하기와 같이 수행되는 것인 화합물 또는 약학 조성물:
    f-i) 혈청 칼슘이 <8.3 ㎎/㎗인 경우:
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과된 경우, 동일한 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D 용량을 지속하며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가하거나; 또는
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작하거나 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우, 칼슘 보충제 및/또는 활성 비타민 D를 의사의 임상 판단에 기초하여 이전의 용량으로 증가시키고, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하며;
    f-ii) 혈청 칼슘이 8.3 내지 10.6 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료가 시작된 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용하고 있는 경우, 활성 비타민 D를 중단하고, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 ≥1,500 ㎎/일인 경우, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D는 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1,500 ㎎/일 미만인 경우, 칼슘 보충제를 중단하며, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 증가시키거나;
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 ≥7 일이 경과되고, 환자가 더 이상 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 더 이상 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하거나; 또는
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 사용한 치료를 시작한 후 또는 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 변경한 후 7 일 미만이 경과된 경우, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 칼슘 보충제 및 활성 비타민 D를 지속하며;
    f-iii) 혈청 칼슘이 10.7 내지 11.9 ㎎/㎗ 범위 내인 경우:
    - 환자가 여전히 활성 비타민 D를 복용할 경우, 활성 비타민 D를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물 및 칼슘 보충제를 지속하거나;
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎/일의 용량으로 복용하는 경우, 칼슘 보충제를 ≥1,500 ㎎ 감소시키며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하거나;
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않지만, 칼슘 보충제는 복용하며, 칼슘 보충제가 1일 1,500 ㎎ 미만인 경우, 칼슘 보충제를 중단하며, 동일 용량의 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 지속하거나; 또는
    - 환자가 활성 비타민 D를 복용하지 않으며, 칼슘 보충제를 복용하지 않는 경우, 화학식 (IIf-iii)의 화합물의 용량을 3 ㎍ 감소시키거나; 또는
    f-iv) 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗인 경우:
    - 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하며,
    - 이후의 혈청 칼슘이 <12 ㎎/㎗인 경우, 얻은 가장 최근의 혈청 칼슘 값을 사용하여 단계 f-i) 내지 f-iii)에 기재된 화학식 (IIf-iii)의 화합물, 활성 비타민 D 및 칼슘 보충제의 적정을 재개하며;
    - 혈청 칼슘이 ≥12 ㎎/㎗로 유지되는 경우, 화학식 (IIf-iii)의 화합물을 추가적인 2 내지 3 일 동안 보류하며, 혈청 칼슘을 다시 체크하고, 이전의 단계에 기재된 바와 같이 진행한다.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가
    g) 1일 유지 용량을 투여하는 단계; 및
    f) 케어 표준에 따라 혈청 칼슘을 측정하는 단계
    를 더 포함하는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
KR1020247012729A 2021-09-22 2022-09-21 장시간 작용형 pth 화합물 치료 KR20240082355A (ko)

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