KR20230079255A - 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 - Google Patents

부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 치료 방법에서 사용하기 위한 용도의 지속 방출 PTH 화합물로서, 여기서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 것인 지속 방출 PTH 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 부갑상선 기능 저하증 환자에게 지속 방출 PTH 화합물을 투여하여 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 단계를 포함하고, 여기서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 것인, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

Description

부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선
본 발명은, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 치료 방법에서 사용하기 위한 지속 방출 PTH 화합물로서, 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 지속 방출 PTH 화합물에 관한 것이다.
부갑상선 기능 저하증은 저칼슘혈증 및 PTH의 부재 또는 결핍을 특징으로 하는 장애이다. 표준 치료는 경구 칼슘 및 비타민 D 보충으로 구성된다. 이 접근법은 종종 많은 양의 칼슘과 비타민 D가 필요하고, 장기간의 합병증에 대한 수반되는 우려가 종종 나타나기 때문에, 치료상의 도전과제를 제시한다. 다수의 부갑상선 기능 저하증 환자들은 삶의 질(QoL: quality of life) 저하를 호소한다. 표준 요법을 이용하는 생화학적 제어를 통해서는 기능 또는 웰빙감 개선이 거의 이루어지지 않는다. 인지 기능 장애에 대한 불만이 일반적이며, 이러한 증상을 설명하기 위해 전형적으로는 환자에 의해 "브레인 포그(brain fog)"라는 용어가 사용된다.
PTH 및 PTHrP, 둘 모두에 의해 활성화되는 PTH1 수용체는 주로 뼈와 신장에서 발견되는 반면, PTH 및 39개의 잔기로 이루어진 결절누두 펩티드(TIP39: tuberoinfundibular peptide of 39 residue)에 의해 활성화되는 PTH2 수용체는 특히 뇌에 풍부하다. 영장류의 뇌에서 PTH2 수용체의 위치는 공포와 불안의 조절에 관여한다는 것을 시사한다.
이와 같이 PTH 1-84 및 PTH 1-34의 간헐적 투여가 부갑상선 기능 저하증 환자의 삶의 질 개선과 연관이 있는지 여부를 조사하였다. 개방 표지 비대조군 연구에서, QoL의 개선 신호가 관찰되었지만, 위약 대조군 임상 연구에서는 이를 재현할 수 없었다.
Cusano et al.(문헌 [J Clin Endocrinol Metab 98: 2356-2361, 2013])에 의해 수행된 개방 표지 비대조군 코호트 연구에서, 부갑상선 기능 저하증 환자 54명에서 RAND 36항목 건강 설문조사(RAND 36-Item Health Survey)로 측정된 모든 파라미터에서 표준 참조 범위와 비교하여 QoL이 감소된 것이 관찰되었다. 격일로 PTH 1-84 100 ㎍으로 1년 동안 치료한 후, 구성 점수 및 신체적 구성 점수, 둘 모두에서 QoL이 개선된 것으로 나타났다.
다른 연구에서, (Winer et al.)(문헌 [Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, Dowdy K, Keil M, Peterson D, Gerber LH, McGarvey C, Cutler GB Jr (2003) Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab 88:4214-4220])은 3년 동안 27명의 환자를 종래 치료(칼슘 보충제 + 칼시트리올) 또는 PTH PTH 1-34로 1일 2회 처리한 무작위, 평행군, 개방 표지 시험을 수행하였다. 상기 연구에서, 종래 치료로 치료받은 환자들 사이에서 일반적인 불만사항은 피로인 반면, 몇몇 환자들은 PTH 치료 동안 피로가 덜하고 신체적 지구력이 더 좋아졌다고 설명하였다. 그러나, PTH 1-34로 3년 치료 전후에 7명의 환자에서 수행된 9 min 걷기-달리기 테스트에서는 PTH 치료에 대한 반응에 유의적인 변화가 나타나지 않았다.
그러나, 위약 대조군 임상 연구에서 위약 대비의 어떤 개선도 입증되지 않았다. Sikjaer et al.(문헌 [T. Sikjaer, L. Rolighed, A. Hess, A. Fuglsang-Frederiksen, L. Mosekilde & L. Rejnmark Osteoporosis International volume 25, pages1717-1726 (2014)])에 의한 연구에서, PTH 대체 요법이 근육 기능 또는 QoL에 대해 미치는 즉각적이고 유익한 효과는 관찰되지 않았다.
만성 부갑상선 기능 저하증을 앓는 성인에서 Vokes et al.(문헌 [J Clin Endocrinol Metab 103: 722-731, 2018])에 의한 더 큰 연구에서는 SF-36을 사용하여 QoL을 측정하였다. 칼슘 및/또는 활성 비타민 D 보충제가 표적 혈청 칼슘 수치(8.0 내지 9.0 mg/dL; 2.0 내지 2.2 mmol/L)에 도달하도록 조정된 최적화 기간 후, 환자를 무작위로 위약 또는 rhPTH 1-84(시작 용량, 50 mg/d, 100 mg/d까지 적정될 수 있음)를 받는 것으로 배정하였고; 보충제 용량은 표적 혈청 칼슘 수준을 유지하도록 조정하였다. 이 연구에서, 군간 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다.
그러므로, 부갑상선 기능 저하증 환자에서 인지 기능장애의 개선된 치료가 필요하다.
본 발명의 목적은 상기 기술된 단점을 적어도 부분적으로 극복하는 것이다.
본 목적은, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 치료 방법에서 사용하기 위한 지속 방출 PTH 화합물로서, 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 지속 방출 PTH 화합물로 달성된다.
놀랍게도, 지속 방출 PTH 화합물을 위약과 비교한 대조군 임상 연구에서, SF-36의 기능적 건강 및 웰빙 결과에 대한 통계적으로 유의적인 치료 효과가 관찰되었고, 이는 임상적으로 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 동시에, 혈청 칼슘은 정상 범위 내에 있다. 추가로, 놀랍게도, 이러한 결과가는 C 말단에서 말단절단된 PTH 약물로 달성될 수 있고, 전장의 PTH, 즉, 서열번호 1의 PTH가 존재해야 하는 것은 아니라고 밝혀졌다.
본 발명에서 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "PTH"는 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 낮추는 것을 특징으로 하는, 바람직하게는 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 인간 및 포유동물 종, 더욱 바람직하게는 인간 및 뮤린 종으로부터의 모든 PTH 폴리펩티드들 뿐만 아니라, 그의 변이체, 유사체, 오솔로그, 호몰로그 및 유도체, 및 그의 단편도 지칭한다. 용어 "PTH"는 또한 공통된 PTH/PTHrP1 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 모든 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 121의 폴리펩티드도 지칭한다. 바람직하게, 용어 "PTH"는 본질적으로 동일한 생물학적 활성을 나타내는, 즉, 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 낮추는 서열번호 51의 PTH 폴리펩티드 뿐만 아니라, 그의 변이체, 호몰로그 및 유도체도 지칭한다.
특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 하기 폴리펩티드 서열, 및 그와 적어도 90%, 예컨대, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 상동성을 갖는 서열을 지칭한다:
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Figure pct00009
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특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 하기 폴리펩티드 서열을 지칭한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 및 115의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 50, 51, 52, 110, 111 및 112의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 51의 서열을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 122, 123, 124, 125, 126 및 127의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 122의 서열을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 128, 129, 130 및 131의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 128의 서열을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 132의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 서열번호 133의 서열을 지칭한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "PTH 폴리펩티드 변이체"는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드와 상이한, 동일한 종으로부터의 폴리펩티드를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 기준은 PTH 폴리펩티드 서열이고, 서열번호 51의 서열을 가진다. 일반적으로, 차이는 상기 기준 및 변이체의 아미노산 서열이 전반적으로 매우 유사하고, 많은 영역들에서 동일하도록 제한된다. 특정 실시양태에서, PTH 폴리펩티드 변이체는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 51의 PTH 폴리펩티드와 적어도 70%, 80%, 90% 또는 95% 동일하다. 질의 아미노산 서열과 적어도, 예를 들어, 95% "동일한" 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드는 대상 폴리펩티드 서열이 질의 아미노산 서열의 각각 100개 아미노산마다 최대 5개의 아미노산 변경을 포함할 수 있다는 점을 제외하고 대상 폴리펩티드의 아미노산 서열이 질의 서열과 동일하다는 것을 의미한다. 기준 서열의 이러한 변경은 기준 아미노산 서열의 아미노 말단(N 말단) 또는 카복시 말단(C 말단) 위치에서 일어날 수 있거나, 기준 서열, 또는 기준 서열 내의 하나 이상의 인접 군에서 잔기들 사이에 개별적으로 산재되어 있는, 상기 두 말단 위치들 사이의 임의의 위치에서 일어날 수 있다. 예컨대, 서열번호 51의 서열과 같은 질의 서열은 본원에 기술된 바와 같이 특정된 기준 서열 또는 임의의 단편의 전체 아미노산 서열일 수 있다.
상기 PTH 폴리펩티드 변이체는 자연적으로 발생된 변이체, 예컨대, 염색체 또는 유기체의 주어진 좌위를 점유하는 여러 대안적 형태의 PTH 또는 PTHrP 중 하나에 의해 코딩된 자연적으로 발생된 대립형질 변이체, 또는 단일 1차 전사체로부터 유래한 자연적으로 발생된 스플라이스 변이체에 의해 코딩된 이소폼일 수 있다. 대안적으로, PTH 폴리펩티드 변이체는 자연적으로 발생되는 것으로 공지되어 있지 않고, 당업계에서 공지되어 있는 돌연변이유발 기술에 의해 제조될 수 있는 변이체일 수 있다.
하나 이상의 아미노산이 생물학적 기능을 실질적으로 상실하지 않으면서 생체활성 폴리펩티드의 N 말단 또는 C 말단으로부터 결실될 수 있다는 것은 당업계에서 공지되어 있다. 상기 N 말단 및/또는 C 말단 결실도 용어 PTH 폴리펩티드 변이체에 의해 포괄된다.
당업계에서 통상의 기술을 가진 자는 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드의 일부 아미노산 서열이 폴리펩티드의 구조 또는 기능에 유의미한 영향을 미치지 않으면서 변이될 수 있다는 것도 인식된다. 상기 돌연변이체는 활성에 거의 영향을 미치지 않도록 당업계에서 공지되어 있는 일반적인 규칙에 따라 선택된 결실, 삽입, 역위, 반복 및 치환을 포함한다. 예를 들어, 표현형적 침묵 아미노산 치환을 만드는 방법에 대한 가이던스는 저자들은 변화에 대한 아미노산 서열의 내성을 연구하는 2종의 주요 방법들이 있다는 것을 시사하는 문헌 [Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310](상기 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 제공되어 있다.
용어 PTH 폴리펩티드는 또한 PTH 및 PTHrP 유사체, 오솔로그 및/또는 종 호몰로그에 의해 코딩된 모든 PTH 및 PTHrP 폴리펩티드도 포괄한다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 자는 PTHrP 및 PTHrP 유사체가 결합하여 공통된 PTH/PTHrP 수용체를 활성화시키므로, 용어 PTH 폴리펩티드가 모든 PTHrP 유사체들도 포괄한다는 것도 인식된다. 본원에서 사용하는 바, 용어 "PTH 유사체"는 각각의 유기체에서 동일한 기능을 수행하지만, 유기체의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래하지 않은, 상이한 비혈연 유기체의 PTH 및 PTHrP를 지칭한다. 대신에, 유사한 PTH 및 PTHrP는 따로 생성된 후, 나중에 동일하거나, 또는 유사한 기능을 수행하도록 진화하였다. 다시 말해, 유사한 PTH 및 PTHrP 폴리펩티드는 매우 상이한 아미노산 서열을 갖되, 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉, 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 낮추는 폴리펩티드이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "PTH 오솔로그"는 조상 종에서 공통된 동족 PTH 또는 PTHrP를 통해 서로 관련되어 있는 서열을 갖되, 서로 상이해지도록 진화한, 두 상이한 종 내의 PTH 및 PTHrP를 지칭한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "PTH 호몰로그"는 동일한 기능을 수행하고, 유기체들의 조상이 공유하는 조상 구조로부터 유래한, 상이한 유기체의 PTH 및 PTHrP 또는 인공 PTH 서열을 지칭한다. 다시 말해, 동족 PTH 폴리펩티드는 동일한 생물학적 활성을 수행하는, 즉, 혈청 칼슘 및 신장 인 배출을 상승시키고, 혈청 인 및 신장 칼슘 배출을 낮추는, 매우 유사한 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드이다. 바람직하게, PTH 폴리펩티드 호몰로그는 기준 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 51의 PTH 폴리펩티드와 적어도 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 동일성을 나타내는 폴리펩티드로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 PTH 폴리펩티드는 예를 들어: (i) 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 보존된 또는 비보존된 아미노산 잔기, 바람직하게, 보존된 아미노산 잔기로 치환되어 있고, 상기 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 코딩된 아미노산 잔기일 수 있거나, 상기 아미노산 잔기가 아닐 수 있는 것인 PTH 폴리펩티드; 및/또는 (ii) 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 치환기를 포함하는 것인 PTH 폴리펩티드; 및/또는 (iii) 또 다른 화합물, 예컨대, 폴리펩티드의 반감기를 증가시키는 화합물(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합되어 있는 PTH 폴리펩티드; 및/또는 (iv) 추가 아미노산, 예컨대, IgG Fc 융합 영역 폴리펩티드, 또는 리더 또는 분비 서열, 또는 상기 형태의 폴리펩티드 또는 전구단백질 서열의 정제를 위해 사용되는 서열이 융합되어 있는 PTH 폴리펩티드일 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "PTH 폴리펩티드 단편"은 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 51의 폴리펩티드의 아미노산 서열의 부분의 연속 구간을 포함하는 임의의 폴리펩티드를 지칭한다.
더욱 구체적으로, PTH 폴리펩티드 단편은 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 51의 폴리펩티드의 적어도 6개, 예컨대, 적어도 8개, 적어도 10개 또는 적어도 17개의 연속 아미노산들을 포함한다. PTH 폴리펩티드 단편은 적어도 6개의 아미노산을 포함하는 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드의 하위속으로서 기재될 수도 있고, 여기서, "적어도 6개"는 6 내지 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 바람직하게, 서열번호 51의 폴리펩티드의 C 말단 아미노산을 표시하는 정수 사이의 임의의 정수로서 정의된다. 그의 N 말단 및 C 말단 위치 면에서 더 특정되는, 상기 기술된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드 단편의 종도 포함된다. N 말단 및 C 말단 위치에 의해 구체적으로 특정될 수 있는, 상기 기술된 바와 같이 길이가 적어도 6개 아미노산인 모든 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드 단편들도 개별 종으로서 용어 "PTH 폴리펩티드 단편"에 포함된다. 즉, 길이가 적어도 6개 인접 아미노산 잔기인 단편이 PTH 또는 PTHrP 폴리펩티드, 예컨대, 서열번호 51의 PTH 폴리펩티드의 임의의 주어진 아미노산 서열에서 점유할 수 있는 N 말단 및 C 말단 위치의 모든 조합이 본 발명에 포함된다.
용어 "PTH"는 상기 기술된 바와 같은 서열을 갖되, 아미드 및 비아미드 연결 둘 모두, 예컨대, 에스테르 연결, 예를 들어, 뎁시펩티드를 포함하는 백본을 가진 폴리(아미노산) 접합체도 포함한다. 뎁시펩티드는 아미드(펩티드) 및 에스테르 결합 둘 모두를 포함하는 백본을 가진, 아미노산 잔기의 쇄이다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "측쇄"는 아미노산 모이어티가 폴리펩티드와 같이 아민 결합을 통해 연결되는 경우, 아미노산 모이어티의 알파-탄소에 부착된 모이어티, 또는 예컨대, 예를 들어, 뎁시펩티드의 경우와 같이 폴리(아미노산) 접합체의 백본에 부착된 임의의 탄소 원자 포함 모이어티를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "PTH"는 아미드(펩티드) 결합을 통해 형성된 백본을 가진 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 PTH가 PTH 및 PTHrP의 상기 기술된 변이체, 유사체, 오솔로그, 호몰로그, 유도체 및 단편을 포함하기 때문에, 기준 서열 내의 특정 위치에 대한 모든 언급은 구체적으로 언급되어 있지 않더라도 PTH 또는 PTHrP 모이어티의 변이체, 유사체, 오솔로그, 호몰로그, 유도체 및 단편 내의 등가의 위치도 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "C 말단에서 말단절단된 PTH"는 PTH 1-84(서열번호 1)의 서열을 기반으로 하는 적어도 35개의 연속 아미노산의 C 말단 결실을 갖는 PTH 폴리펩티드 및 PTH 1-84의 각각의 아미노산과 적어도 90%의 상동성을 갖는 PTH 1-84의 서열에 기초한 적어도 35개의 연속적인 아미노산의 상기 C 말단 결실을 갖는 PTH 폴리펩티드를 지칭한다. 특정 실시양태에서, PTH 1-84와 비교하여 C 말단 결실은 최대 50개 아미노산이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "지속 방출 PTH 화합물"은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하고, 그로부터 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티가 적어도 12시간의 방출 반감기로 방출되는 임의의 화합물, 접합체, 결정 또는 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "방출 반감기" 및 "반감기"는 각각 지속 방출 PTH 화합물의 모든 PTH 또는 PTH 모이어티의 절반이 상기 지속 방출 PTH 화합물로부터 방출될 때까지 생리학적 조건(즉, 수성 완충제, pH 7.4, 37℃)하에서 요구되는 시간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "안정한 PTH 화합물"은 적어도 하나의 PTH 모이어티와 또 다른 모이어티의 임의의 공유 접합체를 지칭하고, 여기서, 적어도 하나의 PTH 모이어티는 안정한 연결을 통해 상기 다른 모이어티에 연결되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "정신적 웰빙을 개선시키는" 및 "신체적 웰빙을 개선시키는"이라는 용어는 예컨대, 약식-36(SF-36: Short Form-36)과 같은 정신적 및 신체적 웰빙의 QoL 측면을 측정하는 시험에서 기준선으로부터의 측정가능한 개선을 의미한다. 특정 실시양태에서, 상기 개선은 통계적으로 유의적인 것이다. SF-36은 정신적 요소 요약(MCS: Mental Component Summary) 및 신체적 요소 요약(PCS: Physical Component Summary), 둘 모두 제공한다. T-점수에서 최소 중요 차이(MID: minimum important difference)는 PCS의 경우, 2점이고, MCS의 경우, 3점이다.
본원에서 사용하는 바, "최소 중요 차이(MID)"는 임상적으로 유익한 것으로 판단되는 관심 영역에서 최소한의 점수차를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "기준선"(BL)은 처리 시작 전 각 환자 또는 환자 군에서 수적 SF-36 PCS 또는 SF-36 MCS 점수에 대한 것이다. p 값이 0.05 이하이면, 변화는 통계적으로 유의적인 것이다. 특정 실시양태에서, T-점수에서 최소 중요 차이(MID)는 PCS의 경우, 2점이고, MCS의 경우, 3점이다. SF-36 PCS 및 SF-36 MCS 점수, 둘 모두 표준 점수화 체계를 이용하여 생성되고, 여기서, 50점이 일반 집단에 대한 표준이다. 특정 실시양태에서, SF-36 PCS는 적어도 3만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, SF-36 PCS는 적어도 4만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, SF-36 PCS는 적어도 5만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, the SF-36 MCS는 적어도 3만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, SF-36 MCS는 적어도 4만큼 개선된다. 특정 실시양태에서, SF-36 MCS는 적어도 5만큼 개선된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "미셀"은 액체 콜로이드에 분산된 양친매성 분자의 응집체를 의미한다. 수성 용액에서, 전형적인 미셀은 주변 용매를 향하는 계면활성제 분자의 친수성 모이어티 및 내부를 향하는 계면활성제 분자의 소수성 모이어티와 함께, "순상 미셀"로서도 지칭되는 응집체를 형성한다. "역상 미셀"은 내부를 향하는 친수성 모이어티 및 주변 용매를 향하는 소수성 모이어티를 가진다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "리포솜"은 적어도 하나의 지질 이중층을 가진 소포체, 예컨대, 구형 소포체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 리포솜은 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린을 포함한다. 용어 "리포솜"은 다양한 구조 및 크기, 예컨대, 예를 들어, 평균 직경이 100 내지 1000 nm인 1 초과의 동심원 지질 이중층을 가진 다층판형 리포솜 소포체(MLV: multilamellar liposome vesicle), 1개의 지질 이중층을 갖고, 평균 직경이 25 내지 100 nm인 작은 단층판형 리포솜 소포체(SUV: small unilamellar liposome vesicle), 1개의 지질 이중층을 갖고, 평균 직경이 약 1000 ㎛인 큰 단층판형 리포솜 소포체(LUV: large unilamellar liposome vesicle), 및 1개의 지질 이중층을 갖고, 평균 직경이 1 내지 100 ㎛인 거대 단층판형 소포체(GUV: giant unilamellar liposome vesicle)를 지칭한다. 용어 "리포솜"은 또한 예를 들어, 탄성 소포체, 예컨대, 트랜스페로솜 및 에토솜도 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "아쿠아솜"은 자가조립된 구조로 이루어진 적어도 3개 층, 즉, 약물의 변형이 있거나, 없는 상태로 약물 분자가 흡착되어 있는 올리고머성 필름으로 코팅된 고체상 나노결정질 코어를 포함하는, 직경이 60 내지 300 nm인 구형 나노입자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "에토솜"은 크기가 수십 나노미터 내지 마이크로미터인, 상대적으로 높은 고농도의 인지질 및 에탄올 및/또는 이소프로판올, 및 물을 포함하는 지질 소포체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "렉시플렉스(LeciPlex)"는 대두 PC, 양이온성 물질 및 생체적합성 용매, 예컨대, PEG 300, PEG 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 2-피롤리돈 또는 N-메틸-2--피롤리돈을 포함하는, 양으로 하전된 인지질 기반 소포체 시스템을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "니오솜"은 비이온성 계면활성제를 포함하는 단층판형 또는 다층판형 소포체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "파마코솜"은 생물학적 활성 모이어티에 공유결합된 지질로부터의 초미세 소포체, 미셀 또는 육각형 응집체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "프로니오솜"은 재수화 및 약한 교반시 니오솜을 제공하는 계면활성제 코팅된 담체의 건조된 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "폴리머솜"은 양친매성 합성 블록 공중합체로부터 형성된 막을 포함하는 인공 구형 소포체를 지칭하고, 임의적으로 그의 코어 내에 수성 용액을 포함할 수 있다. 폴리머솜의 직경 범위는 50 nm 내지 5 ㎛ 이상이다. 상기 용어는 또한 특정 화학물질이 막을 통과하여 소포체의 내부 또는 외부로 통과할 수 있게 하는 채널을 포함하도록 조작된 폴리머솜인 신토솜도 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "스핑고솜"은 주로 천연 또는 합성 스핑고지질로 구성된 막성 지질 이중층에 의해 전체적으로 둘러싸인 수성 부피를 가진 동심원 이중층 소포체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "트랜스페로솜"은 트랜스페로솜이 잘 변형될 수 있게 만드는 잘 굽어진 이중층의 형성을 용이하게 하는 통상의 극성 및 적합한 가장자리 활성화된 지질의 혼합물로부터 형성된 수성 코어를 포함하는 초가요성 지질 소포체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "우파솜"은 불포화 지방산을 포함하는 소포체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "폴리펩티드"는 최대 50개(50개 포함)의 아미노산 단량체를 포함하는 펩티드를 지칭한다. 단순화를 위해, 예컨대, 예를 들어, 서열번호 1의 서열과 같이 아미노산이 50개보다 긴 경우에도 모든 PTH 약물 및 약물 모이어티는 "폴리펩티드"로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "단백질"은 50개 초과의 아미노산 잔기로 이루어진 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게, 단백질은 최대 20000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 15000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 10000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 5000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 4000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 3000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 2000개의 아미노산 잔기, 예컨대, 최대 1000개의 아미노산 잔기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "생리학적 조건"은 pH 7.4, 37℃의 수성 완충제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "약학 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 예컨대, 예를 들어, 적어도 하나의 지속 방출 PTH 화합물, 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 조성물 뿐만 아니라, 상기 조성물의 성분들 중 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 것의 해리, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 것의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물도 지칭한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 지속 방출 PTH 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "액체 조성물"은 수용성 지속 방출 PTH 화합물 및 하나 이상의 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물을 지칭한다.
용어 "현탁 조성물"은 수불용성 지속 방출 PTH 화합물 및 하나 이상의 용매, 예컨대, 물을 포함하는 혼합물에 관한 것이다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "건조 조성물"은 약학 조성물이 건조된 형태로 제공된다는 것을 의미한다. 적합한 건조 방법은 분무 건조 및 동결건조, 즉, 냉동건조이다. 상기 건조 조성물은 칼 피셔(Karl Fischer)에 따라 측정될 때, 잔류 물 함량은 최대 10%, 바람직하게, 5% 미만, 더욱 바람직하게, 2% 미만이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 동결건조에 의해 건조된다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "부형제"는 치료제, 예컨대, 약물 또는 프로드럭과 함께 투여되는 희석제, 애주번트 또는 비히클을 지칭한다. 상기 약학 부형제는 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 약학 조성물이 경구적으로 투여될 때, 물이 예시적인 부형제이다. 약학 조성물이 정맥내로 투여될 때, 염수 및 수성 덱스트로스가 예시적인 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사액용 액체 부형제로서 빈번하게 사용된다. 적합한 약학 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만닛톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 약학 조성물은 또한 소량의 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 숙시네이트, 트리스, 카보네이트, 포스페이트, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄술폰산)도 함유할 수 있거나, 또한 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween), 폴록사머, 폴록사민, CHAPS, Igepal, 또는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 리신, 또는 히스티딘을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 액제, 현탁제, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 지속 방출형 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물은 전통적인 결합제 및 부형제, 예컨대, 트리글리세라이드와 함께 좌제로서 제제화될 수 있다. 경구용 제제는 표준 부형제, 예컨대, 약학 등급의 만닛톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 환자에게 투여하는 데 적절한 형태를 제공하도록 적합한 양의 부형제와 함께 치료 유효량의 약물 또는 약물 모이어티를 함유할 것이다. 제제는 투여 모드에 적합해야 한다.
지속 방출 PTH 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히, 그의 약학적으로 사용가능한 염도 포함한다. 따라서, 산성 기를 포함하는 지속 방출 PTH 화합물은 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리성 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 상기 염의 더욱 정확한 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉, 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 지속 방출 PTH 화합물은 무기 산 또는 유기 산과의 그의 부가 염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당분자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 아민 기의 알킬화와 같이 염기성 기를 양이온으로 전환시켜, 염의 양으로 하전된 암모늄 기 및 적절한 반대이온을 생성하는 추가 방법은 당분자에게 공지되어 있다. 본 발명의 지속 방출 PTH 화합물이 산성 기 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내염 또는 베타인(양쪽성이온)도 포함한다. 각각의 염은 당분자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어, 이 화합물을 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환시킴으로써 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성에 기인하여 약물에 사용하기에는 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어, 화학적 반응 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염들도 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 환자에게 투여될 때, 해로움을 야기하지 않는 물질을 의미하고, 특히, 규제 관청, 예컨대, EMA(유럽) 및/또는 FDA(미국) 및/또는 임의의 다른 국가 규제 관청에 의해 동물에 사용하도록, 바람직하게, 인간에 사용하도록 승인받았다는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "약물"은 질환의 치료, 치유, 예방 또는 진단에 사용되거나, 또는 신체적 또는 정신적 웰빙을 다른 방식으로 증진시키는 데 사용된 물질, 예컨대, PTH를 지칭한다. 약물이 또 다른 모이어티에 접합되어 있는 경우, 약물 기원의 생성된 생성물의 모이어티는 "약물 모이어티"로서 지칭된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "프로드럭"은 약물 모이어티가 약물 모이어티와의 가역적 연결을 포함하는, "가역적 프로드럭 링커 모이어티"로도 지칭되는 가역적 링커 모이어티를 통해 전문화된 보호기에 가역적으로 및 공유적으로 연결되어 있는 접합체를 지칭하고, 여기서, 상기 전문화된 보호기는 모체 분자의 바람직하지 않은 특성을 변경하거나, 또는 제거한다. 이는 약물의 바람직한 특성의 증진 및 바람직하지 않은 특성의 억제도 포함한다. 전문화된 비독성 보호기는 "캐리어"로서 지칭된다. 프로드럭은 가역적으로 공유결합된 약물 모이어티를 그의 상응하는 약물 형태로 방출한다. 다시 말해, 프로드럭은 가역적 프로드럭 링커 모이어티를 통해 캐리어 모이어티에 공유적으로 및 가역적으로 접합되어 있는 약물 모이어티를 포함하는 접합체이고, 캐리어와 가역적 프로드럭 링커 모이어티의 공유적 및 가역적 접합은 직접적으로 또는 스페이서를 통해 달성된다. 상기 접합체는 먼저 접합된 약물 모이어티를 유리 약물의 형태로 방출한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "가역적 프로드럭 링커 모이어티"는 직접적으로 또는 추가 스페이서 모이어티를 통해 약물 모이어티, 예컨대, PTH 모이어티를 캐리어 모이어티에 연결하는 스페이서 모이어티이고, 여기서, 가역적 프로드럭 링커 모이어티와 약물 모이어티 사이의 연결은 가역적이다. 특정 실시양태에서, 캐리어 모이어티와 가역적 프로드럭 링커 모이어티 사이의 연결은 안정적이다.
"생체분해성 연결" 또는 "가역적 연결"은 12시간 내지 3개월, 특정 실시양태에서, 24시간 내지 2개월, 특정 실시양태에서, 30시간 내지 6주, 특정 실시양태에서, 36시간 내지 1개월, 및 특정 실시양태에서, 48시간 내지 3주 범위의 반감기로 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃의 수성 완충제)하에 효소의 부재하에서 가수분해에 의해 분해될 수 있는, 즉, 절단가능한 연결이다. 따라서, "안정한 연결"은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃의 수성 완충제)하에서 3개월 초과의 반감기를 가진 연결이다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "흔적 없는 프로드럭 링커"는 가역적 프로드럭 링커, 즉, 절단시 약물을 그의 유리 형태로 방출하는, 약물 모이어티를 캐리어와 가역적으로 및 공유적으로 연결하는 링커 모이어티를 의미한다. 본원에서 사용하는 바, 약물의 "유리 형태"라는 용어는 비변형된 약리학적 활성 형태의 약물을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "시약"은 또 다른 화학적 화합물 또는 약물의 작용기와 반응할 적어도 하나의 작용기를 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 작용기를 포함하는 약물도 시약이라는 것이 이해된다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "모이어티"는 상응하는 시약과 비교하여 하나 이상의 원자(들)가 결여된 분자의 부분을 의미한다. 예를 들어, 화학식 "H-X-H"의 시약이 또 다른 시약과 반응하고, 반응 생성물의 부분이 되는 경우, 반응 생성물의 상응하는 모이어티는 구조 "H-X-" 또는 "-X-"를 갖는 반면, 각각의 "-"는 또 다른 모이어티에의 부착을 나타낸다. 따라서, 약물 모이어티는 약물로서 프로드럭으로부터 방출된다.
달리 명확하게 언급되지 않은 한, 2개의 모이어티들에 부착되거나, 모이어티를 개재시키는 원자 군의 순서 또는 화학적 구조가 제공되는 경우, 상기 순서 또는 화학적 구조는 어느 한 방향으로 2개의 모이어티에 부착될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 모이어티 "-C(O)N(R1)-"은 "-C(O)N(R1)-" 또는 "-N(R1)C(O)-"로서 2개의 모이어티들에 부착될 수 있거나, 또는 모이어티를 개재시킬 수 있다. 유사하게, 모이어티
Figure pct00014
는
Figure pct00015
로서 또는
Figure pct00016
로서 2개의 모이어티들에 부착될 수 있거나, 모이어티를 개재시킬 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "작용기"는 다른 원자 군과 반응할 수 있는 원자 군을 의미한다. 작용기는 하기 기들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 카복실산, 1급 아민, 2급 아민, 말레이미드, 티올, 술폰산, 카보네이트, 카바메이트, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴오일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 디술피드, 술폰아미드, 황산, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 및 아지리딘.
본원에서 사용되는 바, 수치 값과 조합된 용어 "약"은 수치 값 플러스 및 마이너스 상기 수치 값의 10% 이하, 특정 실시양태에서, 상기 수치 값의 8% 이하, 특정 실시양태에서, 상기 수치 값의 5% 이하, 및 특정 실시양태에서, 상기 수치 값의 2% 이하를 포함하는 범위를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 어구 "약 200"은 200 +/- 10%를 포함하는 범위, 즉, 180 내지 220을 포함하는 범위; 특정 실시양태에서, 200 +/- 8%, 즉, 184 내지 216을 포함하는 범위; 특정 실시양태에서, 200 +/-5%를 포함하는 범위, 즉, 190 내지 210을 포함하는 범위; 및 특정 실시양태에서, 200 +/- 2%, 즉, 196 내지 204를 포함하는 범위를 의미하기 위해 사용된다. "약 20%"로서 제공된 퍼센트는 "20% +/- 10%," 즉, 10% 내지 30%를 포함하는 범위를 의미하지 않으나, "약 20%"는 18% 내지 22%, 즉, 20인 수치 값의 플러스 및 마이너스 10%를 포함하는 범위를 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "중합체"는 합성 또는 생물학적 기원이거나, 또는 그 둘 모두의 조합일 수 있는, 선형, 고리형, 분지형, 가교결합 또는 덴드리머 방식, 또는 그의 조합으로 화학 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위, 즉, 단량체를 포함하는 분자를 의미한다. 중합체는 하나 이상의 다른 화학 기 및/또는 모이어티, 예컨대, 예를 들어, 하나 이상의 작용기도 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 특정 실시양태에서, 가용성 중합체의 분자량은 적어도 0.5 kDa, 예컨대, 분자량은 적어도 1 kDa, 분자량은 적어도 2 kDa, 분자량은 적어도 3 kDa 또는 분자량은 적어도 5 kDa이다. 중합체가 가용성인 경우, 특정 실시양태에서, 분자량은 최대 1000 kDa, 예컨대, 최대 750 kDa, 예컨대, 최대 500 kDa, 예컨대, 최대 300 kDa, 예컨대, 최대 200 kDa, 예컨대, 최대 100 kDa이다. 불용성 중합체, 예컨대, 하이드로겔인 경우, 유의미한 분자량 범위가 제공될 수 없다는 것이 이해된다. 각각의 아미노산의 측쇄가 상이할 수 있을지라도, 단백질도 아미노산이 반복 구조 단위인 중합체라는 것이 이해된다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "중합체(polymeric)"는 하나 이상의 중합체 또는 중합체 모이어티를 포함하는 시약 또는 모이어티를 의미한다. 중합체 시약 또는 모이어티는 바람직하게, 하기 모이어티로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 다른 모이어티/모이어티들도 임의적으로 포함할 수 있다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
· 하기 연결을 포함하는 군으부터 선택되는 연결
Figure pct00017
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
당업자는 중합 반응으로부터 수득된 중합 생성물이 모두 동일한 분자량을 갖지 않고 오히려 분자량 분포를 나타낸다는 것을 이해한다. 결과적으로, 본원에서 사용된 분자량 범위, 분자량, 중합체의 단량체 수의 범위 및 중합체의 단량체 수는 수 평균 분자량 및 단량체의 수 평균, 즉, 중합체 또는 중합체 모이어티의 분자량의 산술 평균, 및 중합체 또는 중합체 모이어티의 단량체 수의 산술 평균을 지칭한다.
따라서, "x"개 단량체 단위를 포함하는 중합체 모이어티에서 "x"에 대해 주어진 임의의 정수는 단량체의 산술 평균 수에 상응한다. "x"에 대해 주어진 임의의 정수 범위는 단량체의 산술 평균 수가 놓여 있는 정수 범위를 제공한다. "약 x"로서 주어진 "x"에 대한 정수는 단량체의 산술 평균 수가 x +/- 10%, 예컨대, x +/- 8%, 예컨대, x +/- 5%, 및 특히, x +/- 2%의 정수 범위 내에 놓여 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "수 평균 분자량"은 개별 중합체의 분자량의 통상의 산술 평균을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 화합물과 관련하여 용어 "수용성"은 적어도 1 g의 상기 화합물이 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 화합물과 관련하여 용어 "수불용성"은 1 g 미만의 상기 화합물이 20℃에서 1 리터의 물에 용해되어 균질한 용액을 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "하이드로겔"은 공유 화학적 가교결합의 존재에 기인하여 불용성을 나타내는, 동종중합체 또는 공중합체로 구성된 친수성 또는 양친매성 중합체 네트워크를 의미한다. 가교결합은 네트워크 구조 및 물리적 완전성을 제공한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "열 겔화"는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 저온에서 약 0.1 /초의 전단 속도로 25℃에서 500 cps 미만의 점도를 가진 액체 또는 저점도 용액이지만, 약 30℃ 내지 약 40℃ 범위, 예컨대, 약 37℃의 더 높은 온도에서 약 0.1/초의 전단 속도로 25℃에서 10000 cps 미만의 더 높은 고점도 화합물인 화합물을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 PEG를 포함한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, PEG 기반 모이어티 또는 시약은 적어도 10% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 20% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 30% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 40% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 50% (w/w), 예컨대, 적어도 60 (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 70% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 80% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 90% (w/w) PEG, 예컨대, 적어도 95%를 포함한다. PEG 기반 모이어티 또는 시약의 남은 중량 퍼센트는 바람직하게 하기 모이어티 및 연결로부터 선택되는 다른 모이어티이다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
· 하기 연결을 포함하는 군에서 선택되는 연결:
Figure pct00018
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
본원에서 사용하는 바, 모이어티 또는 시약과 관련하여 용어 "적어도 X% PEG를 포함하는 PEG 기반"은 상기 모이어티 또는 시약이 적어도 X% (w/w) 에틸렌 글리콜 단위 (-CH2CH2O-)를 포함한다는 것을 의미하고, 여기서, 에틸렌 글리콜 단위는 블록방식으로 배열될 수 있거나, 교대로 정렬될 수 있거나, 또는 모이어티 또는 시약 내에 무작위로 분포될 수 있고, 특정 실시양태에서, 상기 모이어티 또는 시약의 모든 에틸렌 글리콜 단위는 한 블록에 존재하고; PEG 기반 모이어티 또는 시약의 남은 중량 퍼센트는 하기 모이어티 및 연결로부터 선택될 수 있다:
· C1-50 알킬, C2-50 알케닐, C2-50 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 및 테트라리닐; 및
· 하기 연결을 포함하는 군으부터 선택되는 연결:
Figure pct00019
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고,
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
"적어도 X% 히알루론산을 포함하는 히알루론산 기반"이라는 용어는 그에 따라 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "스페이서 모이어티"는 2개의 다른 모이어티를 연결하는 임의의 모이어티를 의미한다. 특정 실시양태에서, 스페이서 모이어티는 -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고;
각 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
본원에서 사용하는 바, "치환된"이라는 용어는 분자 또는 모이어티의 하나 이상의 -H 원자(들)가 "치환기"로 지칭되는 상이한 원자 또는 원자 군으로 대체된다는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b는 서로 독립적으로 -H, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T0, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T0은 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환되고;
각 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T0, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환되고, 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T0은 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환되고;
각 -Rx2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Rx4, -Rx4a, -Rx4b는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군에서 선택된다;
특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 임의적 치환기는 서로 독립적으로 할로겐, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T0, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환되고; 여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 임의적으로 -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, 및 -OC(O)N(Rx3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a는 독립적으로 -H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 T0은 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T0은 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Rx2로 치환된다.
특정 실시양태에서, 임의적으로 치환된 분자의 최대 6개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 독립적으로 대체되고, 예컨대, 5개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 4개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 3개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 2개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체되거나, 또는 1개의 -H 원자는 독립적으로 치환기로 대체된다.
"개재된"이라는 용어는 모이어티가 2개의 탄소 원자 사이, 또는 - 삽입이 모이어티의 말단 중 한 말단에서 일어나는 경우 - 탄소 또는 헤테로원자와 수소 원자 사이, 특정 실시양태에서, 탄소와 수소 원자 사이에 삽입된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "C1-4 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-4 알킬에 의해 연결되는 경우, 이때 상기 C1-4 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각 수소는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-4 알킬은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 3,3-디메틸프로필이다. 분자의 2개의 모이어티가 C1-6 알킬에 의해 연결되는 경우, 이때 상기 C1-6 알킬 기에 대한 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- 및 -C(CH3)2-이다. C1-6 탄소의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-6 알킬은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, "C1-10 알킬," "C1-20 알킬" 또는 "C1-50 알킬"은 각각 1 내지 10개, 1 내지 20개 또는 1 내지 50개의 탄소 원자를 가진 알킬 쇄를 의미하고, 여기서, C1-10, C1-20 또는 C1-50 탄소의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, C1-10 또는 C1-50 알킬은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "C2-6 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 및 -CH=CH-CH=CH2이다. 분자의 2개의 모이어티가 C2-6 알케닐 기에 의해 연결되는 경우, 이때 상기 C2-6 알케닐에 대한 예는 -CH=CH-이다. C2-6 알케닐 모이어티의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-6 알케닐은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, 용어 "C2-10 알케닐," "C2-20 알케닐" 또는 "C2-50 알케닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 가진, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐 기의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알케닐은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "C2-6 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. 분자의 말단에 존재하는 경우, 예는 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH 및 CH2-C≡C-CH3이다. 분자의 2개의 모이어티가 알키닐 기에 의해 연결되는 경우, 이때 예는 -C≡C-이다. C2-6 알키닐 기의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 임의적으로, C2-6 알키닐은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용하는 바, 용어 "C2-10 알키닐," "C2-20 알키닐" 및 "C2-50 알키닐"은 단독으로 또는 조합으로 각각 2 내지 10개, 2 내지 20개 또는 2 내지 50개의 탄소 원자를 가진 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐 기의 각 수소 원자는 임의적으로 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 임의적으로, 하나 이상의 이중 결합(들)이 존재할 수 있다. 임의적으로, C2-10 알키닐, C2-20 알키닐 또는 C2-50 알키닐은 하기 정의되는 바와 같이 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, C1-4 알킬, C1-6 알킬, C1-10 알킬, C1-20 알킬, C1-50 알킬, C2-6 알케닐, C2-10 알케닐, C2-20 알케닐, C2-50 알케닐, C2-6 알키닐, C2-10 알키닐, C2-20 알케닐 또는 C2-50 알키닐은 임의적으로 바람직하게 하기 모이어티로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 모이어티에 의해 개재될 수 있다:
Figure pct00020
상기 식에서,
파선은 모이어티 또는 시약의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군에서 선택된다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 포화 또는 불포화될 수 있는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 사이클릭 알킬 쇄, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실을 의미한다. C3-10 사이클로알킬 탄소의 각 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다. 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 또한 브릿지된 비사이클, 예컨대, 노르보르난 또는 노르보르넨 또한 포함한다.
용어 "8 내지 30원 카보폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원 카보폴리사이클"은 8 내지 30개의 고리 원자를 포함하는 2개 이상의 고리의 사이클릭 모이어티로, 여기서, 2개의 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하며, 상기 고리는 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는 것인(전체적으로, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되는 방향족 또는 비방향족 고리) 사이클릭 모이어티를 의미한다. 특정 실시양태에서, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴은 2, 3, 4, 또는 5개의 고리, 더욱 바람직하게, 2, 3, 또는 4개의 고리의 사이클릭 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "3 내지 10원 헤테로사이클릴" 또는 "3 내지 10원 헤테로사이클"은 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 포함하는 고리(전체적으로, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되는 방향족 또는 비방향족 고리)로서, 여기서, 적어도 하나의 고리 원자 최대 4개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것인 고리를 의미한다. 3 내지 10원 헤테로사이클의 예로는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아지린, 옥시렌, 티이렌, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 및 호모피페라진를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릭 기의 각 수소 원자는 하기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다.
본원에서 사용하는 바, 용어 "8 내지 11원 헤테로비사이클릴" 또는 "8 내지 11원 헤테로비사이클"은 8 내지 11개의 고리 원자를 포함하는 두 고리의 헤테로사이클릭 모이어티로, 여기서, 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리 모두에 의해 공유되며, 상기 고리는 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있고(전체적으로, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되는 방향족 또는 비방향족 고리), 여기서, 적어도 하나의 고리 원자 최대 6개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것인 사이클릭 모이어티를 의미한다. 8 내지 11원 헤테로비사이클에 대한 예는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 및 프테리딘이다. 용어 8 내지 11원 헤테로비사이클은 또한 두 고리의 스피로 구조, 예컨대, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 브릿지된 헤테로사이클, 예컨대, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄을 포함한다. 8 내지 11원 헤테로비사이클릴 또는 8 내지 11원 헤테로비사이클 탄의 각 수소 원자는 하기 정의된 바와 같이 치환기에 의해 대체될 수 있다.
유사하게, 용어 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴" 또는 "8 내지 30원 헤테로폴리사이클"은 8 내지 30 고리 원자를 포함하는, 2개 초과의 고리, 바람직하게, 3, 4, 또는 5개의 고리의 헤테로사이클릭 모이어티로서, 여기서, 2개의 인접한 고리는 적어도 하나의 고리 원자를 공유하고, 최대 수까지 이중 결합을 함유할 수 있고 (전체적으로, 부분적으로 포화되거나, 또는 불포화되는 방향족 또는 비방향족 고리), 여기서, 적어도 하나의 고리 원자 최대 10개의 고리 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되고, 여기서, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것인 헤테로사이클릭 모이어티를 의미한다.
구조:
Figure pct00021
와 관련하여 "쌍 Rx/Ry가 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다"라는 어구는 Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00022
상기 식에서, R은 C3-10 사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이다.
또한, 구조:
Figure pct00023
의 모이어티와 관련하여 "쌍 Rx/Ry가 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성한다"라는 어구는 Rx 및 Ry가 하기 구조를 형성한다는 것을 의미하는 것으로 이해된다:
Figure pct00024
.
본원에서 사용하는 바, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 특정 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
일반적으로, "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 용어는 "~으로 구성된다" 또는 "~으로 구성된"이라는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 웰빙을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 용도의 것이다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 웰빙을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 것이다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 부갑상선 기능 저하증 환자의 정신적 웰빙을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 용도의 것이다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 부갑상선 기능 저하증 환자의 정신적 웰빙을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 용도의 것이다
특정 실시양태에서, 환자는 포유동물 환자, 예컨대, 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 성인이다. 특정 실시양태에서, 환자는 청소년이다. 특정 실시양태에서, 환자는 아동이다.
특정 실시양태에서, 부갑상선 기능 저하증은 수술에서 비롯된 것이다. 특정 실시양태에서, 부갑상선 기능 저하증은 자가면역 질환에서 비롯된 것이다. 특정 실시양태에서, 부갑상선 기능 저하증은 디조지 증후군(DiGeorge syndrome)의 결과이다. 특정 실시양태에서, 부갑상선 기능 저하증은 특발성이다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 12시간 초과의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 12시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 24시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 24시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 36시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 48시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 48시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 72시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 72시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 96시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 96시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 120시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 120시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 144시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 144시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 168시간 이하의 시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 168시간마다 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 2주마다 1회 이하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매 2주마다 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매일 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 매주 투여된다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물의 투여는 피하 투여를 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물의 투여는 정맥내 투여를 통해 이루어진다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물의 투여는 근육내 투여를 통해 이루어진다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 24시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 36시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 48시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 60시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 72시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 84시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 96시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 108시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 120시간의 반감기로 PTH를 방출한다. 특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 144시간의 반감기로 PTH를 방출한다.
특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 C 말단에서 말단절단된 PTH, 예컨대, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120; 및 그와 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 C 말단에서 말단절단된 PTH이다.
특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114 서열번호 115 및 그와 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112 및 그와 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 50의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 52의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 110의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 111의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 112의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, 방출되는 PTH는 서열번호 51의 서열을 가진다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 수불용성이다.
특정 실시양태에서, 상기 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 결정, 나노입자, 마이크로입자, 나노스피어 및 마이크로스피어로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 결정이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 나노입자이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 마이크로입자이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 나노스피어이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 마이크로스피어이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 소포체, 예컨대, 미셀, 리포솜 또는 폴리머솜이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 미셀이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 리포솜, 예컨대, 아쿠아솜; 비이온성 계면활성제 소포체, 예컨대, 니오솜 및 프로니오솜; 양이온성 리포솜, 예컨대, 렉시플렉스; 트랜스퍼솜; 에토솜; 우파솜; 스핑고솜; 및 파마코솜으로 이루어지는 군에서 선택되는 리포솜이다. 특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 하나의 PTH 분자 또는 PTH 모이어티를 포함하는 폴리머솜이다.
특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 예를 들어, 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포릴 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 관능화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 그의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체를 포함하는 수불용성 중합체에 비공유적으로 매립된 적어도 하나의 PTH 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)에 비공유적으로 매립된 적어도 하나의 PTH 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 예를 들어, 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 관능화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 그의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택될 수 있는 수불용성 중합체에 공유적으로 및 가역적으로 접합된 적어도 하나의 PTH 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 하나 이상의 모이어티 -L2-L1-D가 접합된 캐리어 모이어티 Z'를 포함하는 접합체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서,
각 -L2-는 개별적으로 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
각 -L1-은 개별적으로 -D가 가역적으로 및 공유적으로 접합된 링커 모이어티이고;
각 -D는 개별적으로 PTH 모이어티이다.
복수의 모이어티 -L2-L1-D는 수불용성 캐리어 Z'에 연결되고, 의미있는 범위는 제공될 수 없다는 것이 이해된다. 상기 수불용성 지속 방출 PTH 화합물은 또한 PTH 프로드럭, 더욱 구체적으로, 캐리어 연결된 PTH 프로드럭으로도 공지되어 있다.
-D, -L1- 및 -L2-에 대한 구체적인 실시양태는 본원 다른 곳에도 기술되어 있는 바와 같다.
특정 실시양태에서, Z'는 하이드로겔, 예컨대, 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 관능화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 그의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체를 포함하는 하이드로겔이다.
특정 실시양태에서, Z'는 폴리(알킬렌 글리콜) 기반 하이드로겔, 예컨대, 폴리(프로필렌 글리콜) 기반 하이드로겔 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반(PEG 기반) 하이드로겔, 또는 히알루론산 기반 하이드로겔이다. 특정 실시양태에서, Z'는 PEG 기반 하이드로겔이다. 상기 PEG 기반 하이드로겔은 분해성일 수 있거나, 또는 비분해성, 즉, 안정성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 PEG 기반 하이드로겔은 분해성이다. 특정 실시양태에서, 상기 PEG 기반 하이드로겔은 비분해성이다. 적합한 하이드로겔은 당업계에 공지되어 있다. 예는 WO2006/003014, WO2011/012715 및 WO2014/056926(이는 본원에서 참조로 포함된다)이다. 특정 실시양태에서, Z'는 히알루론산 기반 하이드로겔이다.
특정 실시양태에서, Z'는 WO2013/036847에 개시된 바와 같은 하이드로겔이다. 특히, 특정 실시양태에서, Z'는 적어도 제1 반응성 중합체를 절단가능한 가교제 화합물와 반응시키는 단계로서, 여기서, 상기 절단가능한 가교제 화합물은 제1 반응성 중합체와 반응하는 제1 작용기 -Y1을 포함하고, 모이어티가 제2 반응성 중합체와 반응하는 제2 작용기 -Y2를 포함하는 생리학적 조건하에서 제거에 의해 제거되는 모이어티를 추가로 포함하는 것인 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 하이드로겔이다. 특정 실시양태에서, 절단가능한 가교제 화합물은 하기 화학식 (PL-1)의 것이다:
Figure pct00025
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
-X는 생리학적 조건하에서 제거가능한 반응성 중합체에 연결할 수 있는 작용기 및 상기 제2 작용기, -Y2를 포함하고;
-R1, -R2 및 -R5 중 적어도 하나는 중합체에 연결할 수 있는 상기 제1 작용기 -Y1을 포함하고;
-R1 및 -R2 중 하나 및 단 하나는 -H, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
임의적으로, -R1 및 -R2는 연결되어 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
-R1 및 -R2 중 적어도 하나 또는 그 둘 모두는 독립적으로 -CN, -NO2, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, -COR3, -SOR3, -SO2R3 및 -SR4로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R3은 -H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -NR9 2로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -R5는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, (OCH2CH2)p O-알킬(여기서, p는 1 내지 1000 범위의 정수이다), 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -R9는 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 두 -R9 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서, 화학식 (PL-1)일 경우, 모이어티는 임의적으로 추가로 치환된다.
다음 단락에서는 상기 하이드로겔에 대해 더욱 상세하게 기술한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 -X는 숙신이미딜 카보네이트, 술포숙신이미딜 카보네이트 할라이드, 티오에테르, 에스테르, 니트로페닐 카보네이트, 클로로포르메이트, 플루오로포르메이트, 임의적으로 치환된 페놀 및 하기 화학식 (PL-2)로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00026
상기 식에서,
파선은 화학식 (PL-1)의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-T*-는 -O-, -S- 및 -NR6-으로 이루어지는 군에서 선택되고;
z는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이고;
-X'-는 부재하거나, 또는 -OR7- 및 -SR7-로 이루어지는 군에서 선택되고;
-Y2는 반응성 중합체와 연결할 수 있는 작용기이고;
-R6은 -H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R7은 알킬렌, 페닐렌 및 (OCH2CH2)p(여기서, p는 1 내지 1000 범위의 정수임)로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 -X는 활성화된 카보네이트, 예컨대, 숙신이미딜 카보네이트, 술포숙신이미딜 카보네이트, 또는 니트로페닐 카보네이트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 -X는 카보닐 할라이드, 예컨대, O(C=O)Cl 또는 O(C=O)F를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 -X는 화학식 (PL-2)를 가진다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 -X는 OR7 또는 SR7이고, 여기서, R7은 임의적으로 치환된 알킬렌, 임의적으로 치환된 페닐렌 또는 (OCH2CH2)p(여기서, p는 1 내지 1000임)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-2)의 p는 1 내지 100 범위의 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-2)의 p는 1 내지 10 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-2)의 -Y1 및 화학식 (PL-2)의 -Y2는 독립적으로 N3, NH2, NH-CO2 tBu, SH, StBu, 말레이미드, CO2H, CO2 tBu, 1,3-디엔, 사이클로펜타디엔, 푸란, 알킨, 사이클로옥틴, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 포함하고, 여기서, tBu는 tert-부틸이고, 여기서, Y1 또는 Y2 중 하나가 N3을 포함할 때, 나머지 다른 하나는 알킨 또는 사이클로옥틴을 포함하지 않고; -Y1 또는 -Y2 중 하나가 SH를 포함할 때, 나머지 다른 하나는 말레이미드, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 포함하지 않고; -Y1 또는 -Y2 중 하나가 NH2를 포함할 때, 나머지 다른 하나는 CO2H를 포함하지 않고; -Y1 또는 Y2 중 하나가 1,3-디엔 또는 사이클로펜타디엔을 포함할 때, 나머지 다른 하나는 푸란을 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 링커 화합물은 하기 화학식 (PL-3)의 것이다:
Figure pct00027
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 1 내지 1000으로부터 선택되는 정수이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
t는 2, 4, 8, 16 또는 32로 이루어지는 군에서 선택되고;
-W-는 -O(C=O)O-, -O(C=O)NH-, -O(C=O)S-, -O(C=O)NR6CH2O- 및 -O(C=O)NR6S-로 이루어지는 군에서 선택되고;
Q는 절단가능한 가교 화합물의 다중 아암을 연결하는, 원자가=t인 코어 기이고,
여기서, t는 2, 4, 8, 16 및 32로부터 선택되는 정수이고,
여기서, -R1, -R2 및 -R5는 화학식 (PL-1)에서 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 t는 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 t는 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 t는 8이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 t는 16이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 t는 32이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 -Q는
Figure pct00028
으로 이루어지는 군에서 선택되는 구조를 갖고,
여기서, 파선은 절단가능한 가교제 화합물의 나머지 부분에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 -Q는 (PL-3-i)의 구조를 가진다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 -Q는 (PL-3-ii)의 구조를 가진다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 -Q는 (PL-3-iii)의 구조를 가진다.
특정 실시양태에서, 절단가능한 가교제 화합물은 화학식 (PL-3)의 것이고,여기서, m은 0이고, n은 대략 100이고, s는 0이고, t는 4이고, -W-는 -O(C=O)NH-이고, -Q는 (PL-3i)의 구조를 갖고, -R2는 H이고, 한 -R5는 -H이고, 나머지 다른 한 -R5는 (CH2)5N3이고, -R1은 (4-클로로페닐)SO2, -SO2로 치환된 페닐, 모르폴리노-SO2, 또는 -CN이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-3)의 -Y1은 N3, NH2, NH-CO2 tBu, SH, StBu, 말레이미드, CO2H, CO2 tBu, 1,3-디엔, 사이클로펜타디엔, 푸란, 알킨, 사이클로옥틴, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 포함하고, 여기서, tBu는 tert-부틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1)의 Z1은 N3, NH2, NH-CO2 tBu, SH, StBu, 말레이미드, CO2H, CO2 tBu, 1,3-디엔, 사이클로펜타디엔, 푸란, 알킨, 사이클로옥틴, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-1) 또는 (PL-3)의 각 -Y1 및 화학식 (PL-2)의 -Y2는 독립적으로 N3, NH2, NH-CO2 tBu, SH, StBu, 말레이미드, CO2H, CO2 tBu, 1,3-디엔, 사이클로펜타디엔, 푸란, 알킨, 사이클로옥틴, 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Y1 및 -Y2 중 하나는 아지드이고, 나머지 다른 하나는 아세틸렌, 사이클로옥틴, 및 말레이미드로 이루어지는 군에서 선택되는 반응성 작용기이다. 특정 실시양태에서, -Y1 및 -Y2 중 하나는 티올이고, 나머지 다른 하나는 말레이미드, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐술폰, 비닐술폰아미드, 및 할로카보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 반응성 작용기이다. 특정 실시양태에서, -Y1 및 -Y2 중 하나는 아민이고, 나머지 다른 하나는 카복실산 및 활성화된 카복실산으로부터 선택되는 선택적 반응성 작용기이다. 특정 실시양태에서, Y1 및 -Y2 중 하나는 말레이미드이고, 나머지 다른 하나는 1,3-디엔, 사이클로펜타디엔, 및 푸란으로부터 선택되는 선택적 반응성 작용기이다.
특정 실시양태에서, 제1 및 임의의 제2 중합체는 적합한 반응성 관능기를 포함하는, 동종중합체 또는 공중합체 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리메타크릴레이트, 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리아크릴아미드, 폴리글리콜레이트, 폴리에틸렌 이민, 아가로스, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 폴리리신, 키토산, 알기네이트, 히알루로난, 펙틴 및 카라기난으로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 화학식 [Y3-(CH2)s(CH2CH2O)n]tQ의 것이고, 여기서, Y3은 반응성 작용기이고, s는 0, 1 또는 2이고, n은 10 내지 1000 범위의 군에서 선택되는 정수이고, Q는 원자가 t를 갖는 코어 기이고, t는 2, 4, 8, 16 또는 32로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 반응성 중합체는 순차적으로 또는 동시에 상기 절단가능한 가교제 화합물과 반응한다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 작용기는 동일한 것이다.
WO2013/036847에 개시된 하이드로겔 및 화학식 (PL-1), (PL-2) 및 (PL-3) 맥락에서, 용어는 본원에 포함되는 WO2013/036847의 단락 [0031] 내지 [0053]에 정의된 바와 같이 사용된다. 유사하게, 상기 하이드로겔에 대한 구체적인 실시양태는 이 또한 본원에 포함되는 단락 [0054] 내지 [093]에서 살펴볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 중합체는 다중 아암 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 3개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 4개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 5개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 6개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 7개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 적어도 8개의 아암을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제2 중합체는 다중 아암 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 3개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 4개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 5개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 6개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 7개의 아암을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 적어도 8개의 아암을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 중합체는 2 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 4 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 8 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 16 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 중합체는 32 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제2 중합체는 2 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 4 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 8 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 16 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제2 중합체는 32 아암 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 반응성 중합체는 순차적으로 또는 동시에 상기 절단가능한 가교제 화합물과 반응한다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 작용기는 동일한 것이다.
오직 화학식 (PL-1), (PL-2) 및 (PL-3) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
용어 "생리학적 조건하에 제거에 의해 절단될 수 있는 모이어티"는 기 H-C-(CH=CH)m-C-X'를 포함하는 구조를 지칭하고, 여기서, m은 0 또는 1이고, X'는 이탈기이고, 여기서, HX'의 요소를 제거하기 위한 상기 기술된 것과 같은 제거 반응은 반응의 반감기가 pH 및 온도의 생리학적 조건하에 1 내지 10,000시간인 속도로 발생할 수 있다. 바람직하게, 반응의 반감기는 pH 및 온도의 생리학적 조건하에 1 내지 5,000시간 및 더욱 바람직하게, 1 내지 1,000시간이다. pH 및 온도의 생리학적 조건이란, 7 내지 8의 pH 및 30℃ 내지 40℃의 온도를 의미한다.
용어 "반응성 중합체 및 반응성 올리고머"는 가장 바람직하게, 펩티드, 단백질, 및 다른 생물분자의 안정성 요건과 적합한 온화한 조건하에 다른 작용기에 대해 반응성인 작용기를 포함하는 중합체 또는 올리고머를 지칭한다. 반응성 중합체에서 발견된 적합한 작용기는 말레이미드, 티올 또는 보호된 티올, 알콜, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아민 또는 보호된 아민, 카복실산 또는 보호된 카복실산, 아지드, 사이클로알킨을 포함하는 알킨, 사이클로펜타디엔 및 푸란을 포함하는 1,3-디엔, 알파-할로카보닐, 및 N-하이드록시숙신이미딜, N-하이드록시술포숙신이미딜, 또는 니트로페닐 에스테르 또는 카보네이트를 포함한다.
용어 "반응성 중합체에 연결할 수 있는 작용기"는 중합체에 공유 결합을 형성하도록 반응성 중합체의 상응하는 작용기와 반응하는 작용기를 지칭한다. 반응성 중합체에 연결할 수 있는 적합한 작용기는 말레이미드, 티올 또는 보호된 티올, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아민 또는 보호된 아민, 카복실산 또는 보호된 카복실산, 아지드, 사이클로알킨을 포함하는 알킨, 사이클로펜타디엔 및 푸란을 포함하는 1,3-디엔, 알파-할로카보닐, 및 N-하이드록시숙신이미딜, N-하이드록시술포숙신이미딜, 또는 니트로페닐 에스테르 또는 카보네이트를 포함한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기 기를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 치환기 기는 일반적으로 F, CI, Br, 및 I를 포함하는 할로겐; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬 및 아이오도알킬을 포함하는 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함하는 실릴; 니트로; 시아노; 카보닐; 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드; 아미노카보닐; 아미노아실; 카바메이트; 우레아; 티오카바메이트; 티오우레아; 케톤; 술폰; 술폰아미드; 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 테트라졸을 포함하는 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진을 포함하는 6원 헤테로아릴 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 및 벤즈이소티아졸을 포함하는 융합된 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
R1 및 R2의 특성은 전자 공여 또는 전자 끌기 치환기의 임의적 첨가에 의해 조정될 수 있다. 용어 "전자 공여기"란, R1R2CH의 산성을 감소시키는 치환기를 의미하고; 전자 공여기는 전형적으로 음수의 Hammett σ 또는 Taft σ* 상수와 연관되고, 물리적 유기 화학의 분야에 널리 공지되어 있다. (Hammett 상수는 아릴/헤테로아릴 치환기를 지칭하고, Taft 상수는 비방향족 모이어티에서의 치환기를 지칭한다). 적합한 전자 공여 치환기의 예로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 실릴을 포함한다.
용어 "전자 끌기 기"는 R1R2CH 기의 산성을 증가시키는 치환기를 지칭하고; 전자 끌기 기는 전형적으로 양수의 Hammett σ 또는 Taft σ* 상수와 연관되고, 물리적 유기 화학의 분야에 널리 공지되어 있다. 적합한 전자 끌기 치환기의 예로는 할로겐, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C(=O)-Rx(여기서, -Rx는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 아미노이다), 또는 S(O)mRY(여기서, m은 1 또는 2이고, -RY는 저급 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다)를 포함한다. 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 치환기 기의 전자 영향은 치환기의 위치에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 아릴 고리의 오르토- 또는 파라-위치에서의 알콕시 치환기는 전자 공여이고, 음수의 Hammett σ 상수를 특징으로 하는 반면, 아릴 고리의 메타-위치에서의 알콕시 치환기는 전자 끌기이고, 양수의 Hammett σ 상수를 특징으로 한다.
용어 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"은 1 내지 8개의 탄소 또는 1 내지 6개의 탄소 또는 1 내지 4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 기를 포함하고, 여기서, 알킬은 포화 탄화수소이고, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 이는 1 내지 6개의 탄소를 함유한다.
용어 "아릴"은 예컨대, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 기를 포함하는 6개 내지 18개의 탄소, 바람직하게, 6개 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. "헤테로아릴"은 예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함하는 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3개 내지 15개의 탄소, 바람직하게, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3개 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
용어 "말레이미도"는 화학식
Figure pct00029
의 것이다.
특정 실시양태에서, Z'는 WO2020/206358 A1에 개시된 바와 같은 하이드로겔이다. 특히, 특정 실시양태에서, Z'는
(a) 다중 아암 중합체 -P2를 포함하는 제1 예비중합체를 제공하는 단계로서, 여기서, 상기 제1 예비중합체는 하기 화학식 (PL-4)의 것인 단계;
(b) 다중 아암 중합체 -P1을 포함하는 제2 예비중합체를 제공하는 단계로서, 여기서, 각 아암은 단계 (a)의 -Y와 반응하는 반응성 작용기 -Y"에 의해 종결되는 것인 단계;
(c) -Y 및 -Y"가 반응하여 연결 -Y*-를 형성하는 조건하에 단계 (a) 및 (b)의 두 예비중합체를 혼합하는 단계; 및 임의적으로
(d) 생성된 하이드로겔을 단리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 하이드로겔이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수이고;
r은 2 초과의 정수이고;
-Y는 상기 제1 예비중합체를 제2 예비중합체에 연결하기 위한 반응성 작용기이고;
-R1 및 -R2는 독립적으로 전자 끌기 기, 알킬, 또는 -H이고, 여기서, -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 전자 끌기 기이고;
각 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 두 -R4는 그가 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 고리를 형성하고;
-W-는 부재하거나, 또는
Figure pct00031
이고,
여기서, 별표로 표시된 파선은 -NH-에의 부착을 나타내고, 비표시된 파선은 -P2에의 부착을 나타내고;
x, y, 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수이고;
-B'는 -NH2, -ONH2, 케톤, 알데히드, -SH, -OH, -CO2H, 카복스아미드 기, 또는 사이클로옥틴 또는 비사이클로노닌을 포함하는 기이고;
-C*는 카복스아미드, 티오에테르, 티오숙신이미딜, 트리아졸, 또는 옥심이다.
따라서, -Z'는 상기 기술된 방법으로부터 수득가능한 하이드로겔이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법에 의해 제조된 하이드로겔은 분해가능하다.
특정 실시양태에서, -Y 및 -Y"는 단계 (c)하에 반응하여 하기 화학식 (PL-4')의 가교결합을 포함하는 불용성 하이드로겔 매트릭스를 형성한다:
Figure pct00032
상기 식에서, n, r, -P1, -Y*-, -R4, -R1, -R2, -W- 및 -P2는 상기 정의된 바아 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 n은 3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 다중 아암 -P2는 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 2, 4, 6 및 8로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 6이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 r은 8이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 적어도 1 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 100 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 80 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 10 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 1 내지 5 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 약 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 약 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2의 분자량은 약 80 kDa이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 2, 4, 6 및 8로부터 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 2이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 4이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 8이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 다중 아암 중합체 -P1은 r 아암의 중합체이고, 여기서, r은 8이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 적어도 1 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 100 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 80 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 10 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 1 내지 5 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 약 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 약 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1의 분자량은 약 80 kDa이다.
특정 실시양태에서, 단계 (b)의 -P1 및 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO), 폴리(에틸렌 이민)(PEI), 덱스트란, 히알루론산, 또는 그의 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서,단계 (b)의 -P1 및 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2는 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서,단계 (b)의 -P1 및 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -P2는 히알루론산 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2는 독립적으로 전자 끌기 기, 알킬, 또는 -H이고, 여기서, -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 전자 끌기 기이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -CN, -NO2, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, -COR3, -SOR3, 또는 -SO2R3이고, 여기서, -R3은 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR8 또는 -NR8 2이고, 여기서, 각 -R8은 독립적으로 -H 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 두 -R8 기 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리; 또는 -SR9를 형성하고, 여기서, -R9는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -CN이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 임의적으로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 3 내지 7개의 탄소를 포함하고,적어도 하나의 N, O, 또는 S 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 임의적으로 치환된 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 또는 인데닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -COR3, -SOR3, 또는 -SO2R3이고, 여기서, R3은 -H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR8 또는 -NR8 2이고, 여기서, 각 -R8은 독립적으로 -H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 두 -R8 기 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -SR9이고, 여기서, -R9는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SOR3 또는 -SO2R3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이고, 여기서, -R3은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 -NR8 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 -R1 및 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2로 치환된 페닐, -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐, -SO2N(CH2CH2)2O, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), 또는 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 각 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 함께 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 각 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (PL-4) 또는 (PL-4')의 두 -R4 모두 메틸이다.
특정 실시양태에서, -Y 및 -Y"는 독립적으로 아민, 아미노옥시, 케톤, 알데히드, 말레이미딜, 티올, 알콜, 아지드, 1,2,4,6-테트라지닐, 트랜스-사이클로옥테닐, 비사이클로노니닐, 사이클로옥티닐, 및 그의 보호된 변이체로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, Y 및 Y"는 예컨대, 선택적 방식으로 서로 반응할 수 있다. 예를 들어, -Y가 아민일 때, -Y"는 아미드 또는 카바메이트인 잔류 연결 작용기 -Y*-를 생성하는 카복실산, 활성 에스테르, 또는 활성 카보네이트이다. 또 다른 예로서, -Y가 아지드일 때, -Y"는 1,2,3-트리아졸인 잔류 연결 작용기 -Y*-를 생성하는 알키닐, 비사이클로노니닐, 또는 사이클로옥티닐이다. 또 다른 예로서, -Y가 NH2O일 때, -Y"는 옥심인 잔류 연결 작용기 -Y*-를 생성하는 케톤 또는 알데히드이다. 또 다른 예로서, -Y가 SH일 때, -Y"는 티오숙신이미딜 또는 티오에테르인 잔류 연결 작용기 -Y*-를 생성하는 말레이미드 또는 할로카보닐이다. 유사하게, -Y 및 -Y"의 이들 역할은 반대의 배향의 -Y*-을 생성하도록 역전될 수 있다.
특정 실시양태에서, -Y*-는 아미드, 옥심, 1,2,3-트리아졸, 티오에테르, 티오숙신이미드, 또는 에테르를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Y*-는 -L2-이다.
이들 접합 반응은 당업계에 공지된 조건하에서 수행될 수 있고, 예를 들어, -Y가 아지드이고, -Y"가 사이클로옥틴일 때, 비록 수성 용액이 더 양호한 반응 속도를 보여준다고 알려져 있지만, 접합은 두 구성성분 모두 적절한 용해도를 보이는 임의의 용매 중에서 발생한다. 적절한 용매 중에서, 전형적으로, -Y 및 -Y"가 아지드/사이클로옥틴일 때, pH 2 내지 7, 또는 -Y 및 -Y"가 활성화된 에스테르 및 아민일 때, pH 6 내지 9의 수성 완충제 중에서 혼합될 때, -Y 및 -Y" 기는 반응하여 화학식 (PL-4')의 가교결합을 포함하는 불용성 하이드로겔 매트릭스를 형성한다. 본 프로세스는 마이크로입자 현탁액, 예컨대, 주사에 적합한 마이크로스피어를 형성하도록 벌크 상에서 또는 혼합 유기/수성 시스템에서 유화의 조건하에 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 하이드로겔 Z'를 포함하는 접합체는
(a) 화학식 (PL-4)의 제1 예비중합체를 제공하는 단계
(b) 화학식 (PL-4)의 제1 예비중합체를 하기 화학식 (PL-5)의 링커-약물을 반응시키고, 이로써, 화학식 (PL-5)의 -Y가 화학식 (PL-4)의 -B'와 반응하는 것인 단계;
(c) 다중 아암 중합체 -P1을 포함하는 제2 예비중합체를 제공하는 단계로서, 여기서, 각 아암은 단계 (a)의 -Y와 반응하는 반응성 작용기 -Y"에 의해 종결되고, 여기서, -P1에 대한 실시양태는 상기 기술되어 있는 것인 단계;
(d) -Y 및 -Y"가 반응하여 잔류 연결 작용기 -Y*-를 형성하는 조건하에서 단계 (a) 및 (b)의 두 예비중합체를 혼합하는 단계; 및 임의적으로
(e) 생성된 하이드로겔을 단리시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다:
Figure pct00033
상기 식에서,
n, -R1, -R2, -R4 및 -Y는 화학식 (PL-4)에서 정의된 바와 같고;
-D는 약물 모이어티이고;
-D가 아민을 통해 연결된 약물 모이어티일 때, -X-는 부재하거나, 또는 -D가 페놀, 알콜, 티올, 티오페놀, 이미다졸, 또는 비염기성 아민을 통해 연결된 약물 모이어티일 때, -X-는 -N(R6)CH2-이고; 여기서, -R6은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 접합체는 하이드로겔 Z'를 화학식 (PL-5)의 링커-약물을 반응시키는 단계로서, 여기서, 하이드로겔 Z' 상의 -B'가 화학식 (PL-5)의 -Y와 반응하는 것인 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다.
오직 화학식 (PL-4), (PL-4') 및 (PL-5) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 선형 또는 분지형이다. 선형 또는 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 사이클릭이다. 사이클릭 알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디에닐, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 및 사이클로부톡시를 포함하는 산소에 결합된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "아릴"은 예컨대, 예컨대, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐과 같은 비를 포함하는 6 내지 18개의 탄소, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 및 인데닐과 같은 기를 비롯한, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 이러한 상황하에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 지칭할 것이고, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링된 분자 사이라는 것을 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 플루오로, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐 뿐만 아니라, 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제공된 예시적인 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 비방향족이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 방향족이다.
"임의적으로 치환된"이라는 용어는 기가 비치환될 수 있거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 치환기에 의해 치환될 수 있다는 것을 지칭한다. 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -ORaa, -SRaa, -NRaaRbb, -NO2, -C=NH(ORaa), -C(O)Raa, -OC(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)NRaaRbb, -OC(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)ORbb, -S(O)Raa, -S(O)2Raa, -NRaaS(O)Rbb, -C(O)NRaaS(O)Rbb, -NRaaS(O)2Rbb, -C(O)NRaaS(O)2Rbb, -S(O)NRaaRbb, -S(O)2NRaaRbb, -P(O)(ORaa)(ORbb), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴을 포함하고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴은 각각 독립적으로 임의적으로 -Rcc에 의해 치환되고, 여기서, -Raa 및 -Rbb는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴이거나, 또는 -Raa 및 -Rbb는 그가 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 임의적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 -CN으로 치환되고, 여기서, 각 -Rcc는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CN, 또는 -NO2이다.
특정 실시양태에서, Z'는 중합체 쇄의 물리적 응집을 통해 형성된 중합체 네트워크이며, 특정 실시양태에서, 물리적 응집은 수소 결합, 결정화, 나선 형성 또는 착물화에 의해 유발된다. 한 실시양태에서, 상기 중합체 네트워크는 열 겔화 중합체이다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 수용성이다.
특정 실시양태에서, 상기 수용성 지속 방출 PTH 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
상기 식에서,
-D는 PTH 모이어티이고;
-L1-은 -D에 공유적으로 및 가역적으로 연결된 링커 모이어티이고;
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
-Z는 캐리어 모이어티, 예컨대, 지방산 유도체 또는 중합체이고;
x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이고;
y는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 PTH 프로드럭, 더욱 구체적으로, 수용성 PTH 프로드럭인 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, -D는 C 말단에서 말단절단된 PTH, 예컨대, 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120; 및 상기 서열과 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 C 말단에서 말단절단된 PTH이다.
특정 실시양태에서, -D는 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114 서열번호 115 및 상기 서열과 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112 및 상기 서열과 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -D는 서열번호 50의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 52의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 110의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 111의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 112의 서열을 가진다. 특정 실시양태에서, -D는 서열번호 51의 서열을 가진다.
모이어티 -L1-은 -D의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에, -D의 N 말단 아민 작용기에 또는 C 말단 카복실 작용기에, 또는 -D의 백본 폴리펩티드 쇄 중 질소 원자에 접합된다. N 말단 또는 C 말단에의 부착은 각각 상응하는 아민 또는 카복실 작용기를 통해 직접적으로 이루어질 수 있거나, 또는 스페이서 모이어티가 먼저 스페이서 모이어티 -L1- 접합 대상이 되는 아민 또는 카복실 작용기에 접합되는 방식으로 간접적으로 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 카복실산, 1급 아민, 2급 아민, 말레이미드, 티올, 술폰산, 카보네이트, 카바메이트, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산, 포스폰산, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴오일, 아릴 플루오라이드, 하이드록실아민, 술페이트, 디술피드, 비닐 술폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 옥시란, 구아니딘 및 아지리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 하이드록실, 1급 아민, 2급 아민 및 구아니딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 1급 또는 2급 아민 작용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, -L1-이 접합되는 PTH의 아미노산 잔기는 1급 아민 작용기를 포함한다.
모이어티 -L1-이 PTH의 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합되는 경우, 상기 아미노산 잔기는 단백질생성 아미노산 잔기 및 비단백질생성 아미노산 잔기로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 단백질생성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 비단백질생성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 상기 비단백질생성 아미노산은 천연 PTH 또는 그의 단편의 서열에서는 발견되지 않고, PTH의 변이체 및 유도체에만 존재할 수 있다는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 단백질생성 아미노산 잔기의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, 상기 단백질생성 아미노산은 히스티딘, 리신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산 및 아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 단백질생성 아미노산은 리신, 아스파르트산, 아르기닌 및 세린으로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 단백질생성 아미노산은 리신, 아르기닌 및 세린으로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 히스티딘의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 리신의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트립토판의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 세린의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 트레오닌의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 티로신의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아스파르트산의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 글루탐산의 측쇄의 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 아르기닌의 측쇄의 작용기에 접합된다. 모든 PTH 모이어티가 상기 아미노산 잔기 모두를 포함할 수 있는 것은 아니라는 것이 이해된다.
특정 실시양태에서, -L1-은 상응하는 아민 작용기를 통해 직접적으로, 또는 스페이서 모이어티가 먼저 스페이서 모이어티 -L1- 접합 대상이 되는 아민 작용기에 접합되는 방식으로 간접적으로 PTH의 N 말단 아민 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 N 말단 아민 작용기에 직접적으로 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 상응하는 카복실 작용기를 통해 직접적으로, 또는 스페이서 모이어티가 먼저 스페이서 모이어티 -L1- 접합 대상이 되는 카복실 작용기에 접합되는 방식으로 간접적으로 PTH의 C 말단 작용기에 접합된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 PTH의 N 말단 아민 작용기에 직접적으로 접합된다.
모이어티 -L1-은 단, 가역적인 한, 임의 유형의 연결을 통해 -D에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카바메이트, 아세탈, 아미날, 이민, 옥심, 하이드라존, 디술피드 및 아실구아니딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아미드, 에스테르, 카바메이트 및 아실구아니딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 연결을 통해 -D에 연결된다. 상기 결합 중 일부는 그 자체가 가역적이지 않지만, 본 발명에서 -L1-에 포함된 인접 기는 상기 연결을 가역적으로 만든다는 것이 이해된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 에스테르 연결을 통해 -D에 연결된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 카바메이트 연결을 통해 -D에 연결된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아실구아니딘을 통해 -D에 연결된다. 특정 실시양태에서, -L1-은 아미드 연결을 통해 -D에 연결된다.
모이어티 -L1-은 약물, 즉, PTH를 그의 유리 형태로 방출하는 가역적 프로드러그 링커, 즉, 흔적 없는 프로드럭 링커이다. 적합한 프로드럭 링커, 예컨대, 예를 들어, WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 및 WO 2013/024053 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 가역적 프로드럭 링커 모이어티가 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, -L1-은 WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 및 WO 2013/160340 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 가역적 프로드럭 링커이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 WO 2009/095479 A2에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (II)의 것이다:
Figure pct00035
상기 식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D의 질소, 하이드록실 티올에의 부착을 나타내고;
-X-는 -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; 및 -C(R7R7a)-로 이루어지는 군에서 선택되고;
X1은 C; 및S(O)로 이루어지는 군에서 선택되고;
-X2-는 -C(R8R8a)-; 및 -C(R8R8a)-C(R9R9a)-로 이루어지는 군에서 선택되고;
=X3은 =O; =S; 및 =N-CN으로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, 및 -R9a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R3, 및 -R3a는 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되되, 단, -R3, -R3중 하나 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되고;
-R7은 -N(R10R10a); 및 -NR10-(C=O)-R11로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R7a, -R10, -R10a, 및 -R11은 서로 독립적으로 -H; 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
임의적으로, 쌍 -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, 및 -R8a/-R9중 하나 이상의 것은 화학 결합을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, 및 -R9/-R9a 중 하나 이상의 것은 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬; 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, 및 -R2/-R3 중 하나 이상의 것은 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
임의적으로, R3/R3a는 그가 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성하고;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트라리닐; C3-10 사이클로알킬; 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기로 대체되지 않고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
화학식 (II)의 -R3/-R3a가 그가 부착되는 질소 원자와 함께 연결되어 3 내지 10원 헤테로사이클을 형성하는 경우, 질소에 직접 부착되는 원자가 sp3-하이브리드화된 탄소 원자인 3 내지 10원 헤테로사이클만이 형성될 수 있는 것으로 이해된다. 다시 말해, 그가 부착되는 질소 원자와 함께 -R3/-R3a에 의해 형성된 상기 3 내지 10원 헤테로사이클은 하기 구조를 갖고:
Figure pct00036
여기서,
파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
고리는 적어도 하나의 질소를 포함하는 3 내지 10개의 원자를 포함하고;
R# 및 R##은 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 나타낸다.
3 내지 10원 헤테로사이클은 추가로 치환될 수 있는 것으로 추가로 이해된다.
그가 부착되는 질소 원자와 함께 화학식 (II)의 -R3/-R3a에 의해 형성되는 적합한 3 내지 10원 헤테로사이클의 예시적인 실시양태는 하기의 것이고:
Figure pct00037
여기서,
파선은 분자의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
화학식 (II)의 -L1-은 임의적으로 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 절단 원리가 영향을 받지 않는 한, 즉, 화학식 (II)에서 별표로 표시된 수소가 대체되지 않고, 화학식 (II)의 모이어티
Figure pct00038
의 질소가 1급, 2급, 또는 3급 아민의 부분으로 그대로 남아 있고, 즉, -R3 및 -R3a가 서로 독립적으로 -H이거나, 또는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 -N<에 연결되는 한, 임의의 치환기가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 또는 -R1a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 또는 -R2a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 또는 -R3a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R4는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R5 또는 -R5a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R6은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7 또는 -R7a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 또는 -R8a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R9 또는 -R9a는 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R10은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-, -N(R4)- 및 -C(R7R7a)-로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R4R4a)-이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -C(R7R7a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7은 -NR10-(C=O)-R11이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7a는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R7a는 -H이다.
특정 실시양태에서, -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, -R10은 메틸이다.
특정 실시양태에서, -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, -R11은 -H이다. 특정 실시양태에서, -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X-는 -N(R4)-이다.
특정 실시양태에서, -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, -R4는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 X1은 C이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 =X3은 =O이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R1 및 -R1a 둘 모두 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R2 및 -R2a 둘 모두 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3은 메틸이고, 화학식 (II)의 -R3a는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 -R3 및 -R3a는 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, -D는 아미드 결합을 형성함으로써 질소를 통해 -L1-에 연결된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-i)의 것이다:
Figure pct00039
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R7, -R7a 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIa-i)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIa-i)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R1 및 -R1a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R7은 -NR10-(C=O)-R11이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R7a는 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R7a는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R10은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 R2 및 -R2중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 R2 및 -R2a 둘 모두 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-i)의 -R3은 -H이고, 화학식 (IIa-i)의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-ii)의 것이다:
Figure pct00040
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R10, -R11 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIa-ii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIa-ii)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R3은 -H이고, 화학식 (IIa-ii)의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R10은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii)의 -R11은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-ii')의 것이다:
Figure pct00041
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-R3, -R3a, -R10 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIa-ii')에서 별표로 표시된 수소는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIa-ii')의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R3은 -H이고, 화학식 (IIa-ii')의 -R3a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R10은 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-ii')의 -R10은 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-iii)의 것이다:
Figure pct00042
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIa-iii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIa-iii)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-iii)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-iii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIa-iii')의 것이다:
Figure pct00043
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-에의 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIa-iii')에서 별표로 표시된 수소는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIa-iii')의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIa-iii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-i)의 것이다:
Figure pct00044
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIb-i)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIb-i)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R1 및 -R1a 둘 모두 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R4는 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R2 및 -R2a 둘 모두 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-i)의 -R3 및 -R3a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii)의 것이다:
Figure pct00045
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIb-ii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIb-ii)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -X2-는 -C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R2 및 -R2a 둘 모두 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3 중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii)의 -R3 및 -R3a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-ii')의 것이다:
Figure pct00046
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
-R2, -R2a, -R3a 및 -X2-는 화학식 (II)에 정의된 바와 같이 사용되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIb-ii')에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIb-ii')의 -R3a가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 sp3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -X2-는-C(R8R8a)-이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R8 및 -R8a 둘 모두 -H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a는 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2중 적어도 하나는 -H이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R2 및 -R2a 둘 모두 H이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R3a는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식 (IIb-ii')의 -R3a는 -H이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii)의 것이다:
Figure pct00047
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIb-iii)에서 별표로 표시된 수소는 -L2-Z 또는 -L2-Z' 또는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIb-iii)의 -R3, -R3 중 하나, 또는 그 둘 모두가 -H 이외의 다른 것인 경우, 이는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 그가 부착되는 N에 연결되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii)의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (IIb-iii')의 것이다:
Figure pct00048
상기 식에서,
파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되되, 단, 화학식 (IIb-iii')에서 별표로 표시된 수소는 치환기에 의해 대체되지 않는다.
화학식 (IIb-iii')에서 별표로 표시된 파선에 인접한 질소는 SP3-하이브리드화된 탄소 원자를 통해 -L2-에 부착되는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIb-iii')의 모이어티 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 WO2016/020373A1에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (III)의 것이다:
Figure pct00049
상기 식에서,
파선은 각각 아미드 또는 에스테르 연결을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 1급 또는 2급 아민 또는 하이드록실에의 부착을 나타내고;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 및 -R3a는 서로 독립적으로 -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡R8 및 -T로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R4, -R5 및 -R5a는 서로 독립적으로 -H, -C(R9R9aR9b) 및 -T로 이루어지는 군에서 선택되고;
a1 및 a2는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
각 -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, 및 -R9b는 서로 독립적으로 -H, 할로겐, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b),-OC(O)N(R10R10a), -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 치환되고, 여기서, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로, -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-,-S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 -R10, -R10a, 및 -R10b는 독립적으로 -H, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 치환되고, 여기서, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로, -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, 및 -OC(O)N(R12)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T는 서로 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -R11로 치환되고;
각 -R11은 서로 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a), 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -R12, -R12a, -R13, -R13a, 및 -R13b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a, 및 -R7/-R7중 하나 이상의 것은 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 C3-10 사이클로알킬 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의적으로, 쌍 -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7, 및 -R6/-R7 중 하나 이상의 것은 그가 부착되는 원자와 함께 연결되어 고리 A를 형성하고;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트라리닐; C3-10 사이클로알킬; 3 내지 10원 헤테로사이클릴; 및 8 내지 11원 헤테로비사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-의 임의적인 추가의 치환기는 상기 기술된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2, 및 US8618124B2(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, -L1-은 US8946405B2 및 US8754190B2(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IV)의 것이다:
Figure pct00050
상기 식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고, 여기서, 부착은 -OH, -SH 및 -NH2로 이루어지는 군에서 선택되는 -D의 작용기를 통해 이루어지고;
m은 0 또는 1이고;
-R1 및 -R2 중 적어도 하나, 또는 그 둘 모두는 서로 독립적으로 -CN, -NO2, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, 및 -SR4로 이루어지는 군에서 선택되고,
-R1 및 -R2 중 및 단 하나는 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R3은 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR9 및 -N(R9)2로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R4는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -R5는 독립적으로 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐알킬, 임의적으로 치환된 알키닐알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R9는 -H 및 임의적으로 치환된 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
-Y-는 부재하고, -X-는 -O- 또는 -S-이거나;
-Y-는 -N(Q)CH2-이고, -X-는 -O-이고;
Q는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
임의적으로, -R1 및 -R2는 연결되어 3 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
임의적으로, 두 -R9 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
오직 화학식 (IV) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
본원에서 사용하는 바, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 등을 비롯한, 산소에 결합된 알킬 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 예컨대, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하는 6 내지 18개의 탄소, 바람직하게, 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리, 예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함한다.
일부 경우에, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬렌 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 상기 상황하에, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬로 지칭될 것이며, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링된 분자 사이라는 것을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 아이오도를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 3 내지 7개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 4원 내지 8원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐 뿐만 아니라, 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제공된 예시적인 기이다.
고리 시스템이 임의적으로 치환될 때, 적합한 치환기는, 각각 임의적으로 추가로 치환되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 추가 고리로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기를 포함하는, 임의의 기 상의 임의적 치환기는 할로, 니트로, 시아노, -OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2를 포함하고, 여기서, 각 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R 기는 그가 부착되는 원자와 함께 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L1-은 WO2013/036857A1(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (V)의 것이다:
Figure pct00051
상기 식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고 여기서, 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
-R1은 임의적으로 치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 고리형 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 임의적으로 치환된 헤테로아릴; 알콕시; 및 -NR5 2로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R2는 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R3은 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
-R4는 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -R5는 서로 독립적으로 -H; 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 임의적으로 치환된 아릴; 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되거나; 또는 두 -R5는 함께 결합할 때, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬일 수 있고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
오직 화학식 (V) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
"알킬," "알케닐," 및 "알키닐"은 1 내지 8개의 탄소 또는 1 내지 6개의 탄소 또는 1 내지 4개의 탄소의 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 기를 포함하고, 여기서, 알킬은 포화 탄화수소이고, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 이는 1 내지 6개의 C를 함유한다.
"아릴"은 예컨대, 페닐, 나프틸, 및 안트라센과 같은 기를 포함하는 6-18개의 탄소, 예컨대, 6-10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 포함한다. "헤테로아릴"은 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-15개의 탄소, 예컨대, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 3-7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리, 예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 인데닐 등과 같은 기를 포함한다.
"치환된"이라는 용어는 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 치환기 기를 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴 기를 의미한다. 치환기는 일반적으로 F, Cl, Br 및 I를 포함하는 할로겐; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알킬; 플루오로알킬, 클로로알킬, 브로모알킬, 및 아이오도알킬을 포함하는 저급 할로알킬; OH; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알콕시; SH; 선형, 분지형 및 고리형을 포함하는 저급 알킬티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬실릴, 알콕시실릴 및 아릴실릴을 포함하는 실릴; 니트로; 시아노; 카보닐; 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복실산 아미드; 아미노카보닐; 아미노아실; 카바메이트; 우레아; 티오카바메이트; 티오우레아; 케톤; 술폰; 술폰아미드; 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하는 아릴; 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 테트라졸을 포함하는 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진을 포함하는 6원 헤테로아릴, 및 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 및 벤즈이소티아졸을 포함하는 포함하는 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 -L1-은 US7585837B2(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VI)의 것이다:
Figure pct00052
상기 식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고 여기서, 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄 카복실, PO3H2, 및 OPO3H2로 이루어지는 군에서 선택되고;
R3, R4, 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
화학식 (VI)에 적합한 치환기는 알킬(예컨대, C1-6 알킬), 알케닐(예컨대, C2-6 알케닐), 알키닐(예컨대, C2-6 알키닐), 아릴(예컨대, 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 (예컨대, 방향족 4 내지 7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 모이어티이다.
오직 화학식 (VI) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
용어 "알킬," "알콕시," "알콕시알킬," "아릴," "알크아릴" 및 "아르알킬"은 1-8개, 예컨대, 1-4개의 탄소 원자의 알킬 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸, 및 6-10개의 탄소 원자의 아릴 라디칼, 예컨대, 페닐 및 나프틸을 의미한다. 용어 "할로겐"은 브로모, 플루오로, 클로로 및 아이오도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
-L1-에 대하여 추가로 바람직한 실시양태는 WO2002/089789A1(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 따라서, 바람직한 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (VII)의 것이다:
Figure pct00053
상기 식에서,
파선은 PTH 모이어티인 -D에의 부착을 나타내고 여기서, 부착은 -D의 아민 작용기를 통해 이루어지고;
L1은 이작용성 연결기이고,
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이고;
R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시, 및 C1-6 헤테로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되고;
Ar은 화학식 (VII)에 포함될 때, 다중치환된 방향족 탄화수소 또는 다중치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 모이어티이고;
X는 화학 결합 또는 표적 세포로 능동 수송되는 모이어티, 소수성 모이어티 또는 그의 조합이고,
y는 0 또는 1이고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'고 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
오직 화학식 (VII) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
용어 "알킬"은 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 등을 비롯한, 예컨대, 선형, 분지형, 치환된 C1-12 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 상이한 원자를 갖는 작용기 또는 화합물 내에 함유된 하나 이상의 원자를 첨가하거나, 또는 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
치환된 알킬은 카복시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노, 하이드록시알킬 및 메트캅토알킬을 포함하고; 치환된 사이클로알킬은 모이어티, 예컨대, 4-클로로사이클로헥실을 포함하고; 아릴은 모이어티, 예컨대, 나프틸을 포함하고; 치환된 아릴은 모이어티, 예컨대, 3-브로모-페닐을 포함하고; 아르알킬은 모이어티, 예컨대, 톨루일을 포함하고; 헤테로알킬은 모이어티, 예컨대, 에틸티오펜을 포함하고; 치환된 헤테로알킬은 모이어티, 예컨대, 3-메톡시티오폰을 포함하고; 알콕시는 모이어티, 예컨대, 메톡시를 포함하고; 페녹시는 모이어티, 예컨대, 3-니트로페녹시를 포함한다. 할로-는 플루오로, 클로로, 아이오도 및 브로모를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (VIII)의 하부구조를 포함한다:
Figure pct00054
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
비표시된 파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 하기 화학식 (IX)의 하부구조를 포함한다:
Figure pct00055
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 카바메이트 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
비표시된 파선은 -L1-의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
여기서, -L1-은 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환되고, 여기서, -L1-은 임의적으로 추가로 치환되고;
여기서,
-L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
-Z는 수용성 캐리어이고;
Z'는 수불용성 캐리어이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 한 모이어티 -L2-Z 또는 -L2-Z'로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IX)의 -L1-은 추가로 치환되지 않는다.
특정 실시양태에서, -L1-은 WO2020/206358 A1에 개시된 구조를 가진다. 따라서, 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-은 하기 화학식 (X)의 것이다:
Figure pct00056
상기 식에서,
비표시된 파선은 -D에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -L2-Z 또는 -L2-Z'에의 부착을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이고;
-R1 및 -R2는 독립적으로 전자 끌기 기, 알킬, 또는 -H이고, 여기서, -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 전자 끌기 기이고;
각 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이거나, 또는 두 -R4는 그가 부착되는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 고리를 형성하고;
-D가 아민을 통해 연결된 약물 모이어티일 때, -Y-는 부재하거나, 또는 -D가 페놀, 알콜, 티올, 티오페놀, 이미다졸, 또는 비염기성 아민을 통해 연결된 약물 모이어티일 때, -Y-는 -N(R6)CH2-이고; 여기서, -R6은 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1, 2 및 3으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 1이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 n은 3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -CN; -NO2; 임의적으로 치환된 아릴; 임의적으로 치환된 헤테로아릴; 임의적으로 치환된 알케닐; 임의적으로 치환된 알키닐; -COR3, -SOR3, 또는 -SO2R3으로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, -R3은 -H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR8 또는 -NR8 2이고, 여기서, 각 -R8은 독립적으로 -H 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 두 -R8 기 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리; 또는 -SR9를 형성하고, 여기서, -R9는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -CN이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 임의적으로 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 3 내지 7개의 탄소를 포함하고, 적어도 하나의 N, O, 또는 S 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 임의적으로 치환된 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 또는 인데닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -COR3, -SOR3, 또는 -SO2R3이고, 여기서, -R3은 -H, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -OR8 또는 -NR8 2이고, 여기서, 각 -R8은 독립적으로 -H 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬이거나, 또는 두 -R8 기 모두 그가 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 및 -R2의 전자 끌기 기는 -SR9이고, 여기서, -R9는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SOR3 또는 -SO2R3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN 또는 -SO2R3이고, 여기서, -R3은 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 -NR8 2이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -R1 또는 -R2 중 적어도 하나는 -CN, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2로 치환된 페닐, -SO2 및 -Cl, -SO2N(CH2CH2)2O로 치환된 페닐, -SO2CH(CH3)2, -SO2N(CH3)(CH2CH3), 또는 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 각 -R4는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 특정 실시양태에서, 두 -R4 모두 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -Y-는 부재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 -Y-는 -N(R6)CH2-이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -CN이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2N(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 SO2CH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2CH(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 1이고, -R1은 -SO2 및 -CH3으로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -CN이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2N(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 SO2CH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2CH(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 2이고, -R1은 -SO2 및 -CH3으로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다.
특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -CN이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2N(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 SO2CH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2CHCH3이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2 및 -Cl로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2)2O이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2CH(CH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2N(CH3)(CH2CH3)이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2N(CH2CH2OCH3)2이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다. 특정 실시양태에서, -L1-은 n은 3이고, -R1은 -SO2 및 -CH3으로 치환된 페닐이고, -R2는 -H이고, -R4는 -CH3인 화학식 (X)이다.
오직 화학식 (X) 맥락에서만 사용되는 용어는 하기 의미를 가진다:
용어 "알킬"은 1 내지 20개, 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 선형 또는 분지형이다. 선형 또는 분지형 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n- 옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 사이클릭이다. 사이클릭 알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타디에닐, 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로프로폭시, 및 사이클로부톡시를 포함하는 산소에 결합된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 20개, 2 내지 12개, 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 불포화 탄화수소를 지칭한다.
용어 "아릴"은 예컨대, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하는 6 내지 18개의 탄소, 바람직하게, 6 내지 10개의 탄소의 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15개의 탄소, 바람직하게, 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 방향족 고리를 지칭하며, 예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 인돌릴, 및 인데닐과 같은 기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 알킬 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 커플링될 수 있다. 상기 상황하에서, 치환기는 알케닐알킬, 알키닐알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 지칭할 수 있고, 이는 알킬렌 모이어티가 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티와 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이 커플링된 분자 사이라는 것을 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 플루오로, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 15원 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다. 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐 뿐만 아니라, 상기 용어 "헤테로아릴"에 대해 제공된 예시적인 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 비방향족이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 방향족이다.
"임의적으로 치환된"이라는 용어는 기가 비치환될 수 있거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 치환기에 의해 치환될 수 있다는 것을 지칭한다. 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -ORaa, -SRaa, -NRaaRbb, -NO2, -C=NH(ORaa), -C(O)Raa, -OC(O)Raa, -C(O)ORaa, -C(O)NRaaRbb, -OC(O)NRaaRbb, -NRaaC(O)Rbb, -NRaaC(O)ORbb, -S(O)Raa, -S(O)2Raa, -NRaaS(O)Rbb, -C(O)NRaaS(O)Rbb, -NRaaS(O)2Rbb, -C(O)NRaaS(O)2Rbb, -S(O)NRaaRbb, -S(O)2NRaaRbb, -P(O)(ORaa)(ORbb), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴을 포함하고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 아릴은 각각 독립적으로 임의적으로 -Rcc에 의해 치환되고, 여기서, -Raa 및 -Rbb는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 아릴이거나, 또는 -Raa 및 -Rbb는 그가 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고, 이는 임의적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 -CN으로 치환되고, 여기서, 각 -Rcc는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, -CN, 또는 -NO2이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 화학 결합이다. 특정 실시양태에서, -L2-는 스페이서 모이어티, 예컨대, -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되는 스페이서 모이어티이고; 여기서, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고;
각 -Ry2는 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로부터 선택되고; 여기서, -T-, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-20 알킬, C2-20 알케닐, 및 C2-20 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-,-C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 서로 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-,-S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐; 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, 및 -OC(O)N(Ry4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 T는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고;
-Ry2는 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-,-S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, -T-, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -Ry2로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, 및 -OC(O)N(Ry3)-으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
-Ry1 및 -Ry1a는 독립적으로 -H, -T, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 T는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -Ry2는 독립적으로 할로겐, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
각 -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a 및 -Ry5b는 서로 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 임의적으로 독립적으로 -O-, -T- 및 -C(O)N(Ry1)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되는 C1-20 알킬 쇄이고; C1-20 알킬 쇄는 임의적으로 독립적으로 -OH, -T 및 -C(O)N(Ry6Ry6a)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고; 여기서, -Ry1, -Ry6, -Ry6a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, T는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -L2-의 분자량은 14 g/mol 내지 750 g/mol 범위이다.
특정 실시양태에서, -L2-는 하기의 것으로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
Figure pct00057
상기 식에서,
파선은 각각 -L2-, -L1-, -Z 및/또는 Z'의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
-R 및 -Ra는 서로 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, -L2-는 1 내지 20개의 원자로 이루어진 쇄 길이를 가진다.
본원에서 사용되는 바, 모이어티 -L2-와 관련하여 용어 "쇄 길이"는 -L1-과 -Z 사이의 최단 연결에 존재하는 -L2-의 원자의 수를 지칭한다.
특정 실시양태에서, -L2-은 하기 화학식 (i)의 것이다:
Figure pct00058
상기 식에서,
별표로 표시된 파선은 -L1-에의 부착을 나타내고;
비표시된 파선은 -Z 또는 -Z'에의 부착을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서, 화학식 (i)의 모이어티는 임의적으로 추가로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 4, 5, 6, 또는 7이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 4이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 5이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (i)의 n은 6이다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기의 것으로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
상기 식에서,
비표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 Z'에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-는 하기의 것으로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00061
상기 식에서,
비표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 -Z 또는 Z'에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-은 하기 화학식 (IIca-ii)이다. 특정 실시양태에서, 모이어티 -L1-L2-은 하기 화학식 (IIcb-iii)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 지속 방출 PTH 화합물은 x = 1인 화학식 (Ia)의 것이다.
캐리어 -Z는 C8-24 알킬 또는 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 중합체, 예컨대, 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 관능화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 그의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z 분자량은 5 내지 200 kDa 범위이다. 특정 실시양태에서, -Z 분자량은 8 내지 100 kDa 범위, 예컨대, 10 내지 80 kDa, 12 내지 60, 또는 15 내지 40 범위이다. 특정 실시양태에서, -Z 분자량은 약 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, -Z 분자량은 약 40 kDa이다.
특정 실시양태에서, -Z는 단백질, 예컨대, US 2012/0035101 A1(본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 융모막 고나도트로핀의 카복실 말단 폴리펩티드; 알부민; WO 2011123813 A2(본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 XTEN 서열; WO　2011/144756 A1(본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 프롤린/알라닌 랜덤 코일 서열; WO 2008/155134 A1 및 WO 2013/024049 A1(본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은 프롤린/알라닌/세린 랜덤 코일 서열; 및 Fc 융합 단백질로 이루어지는 군에서 선택되는 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 폴리사르코신이다. 특정 실시양태에서, -Z는 폴리(N-메틸글리신)을 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 1개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 4개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 5개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 6개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 7개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 8개의 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 25개의 아미노산 잔기 내지 최대 2000개의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 30개의 아미노산 잔기 내지 최대 1500개의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 적어도 50개의 아미노산 잔기 내지 최대 500개의 아미노산 잔기를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산 총수의 적어도 80%, 예컨대, 적어도 85%, 예컨대, 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 예컨대, 적어도 98% 또는 예컨대, 적어도 99%가 알라닌 및 프롤린으로부터 선택되는 것인 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총수의 적어도 10%이되, 75% 미만, 예컨대, 65% 미만은 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 WO 2011/144756 A1(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같다. 특정 실시양태에서, -Z는 WO2011/144756(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같이 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 51 및 서열번호 61로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌 및 프롤린을 포함하는 상기 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PA" 또는 "PA 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 특정 실시양태에서, -Z는 PA 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산 총수의 적어도 80%, 예컨대, 적어도 85%, 예컨대, 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 예컨대, 적어도 98% 또는 예컨대, 적어도 99%가 알라닌, 세린 및 프롤린으로부터 선택되는 것인 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티의 아미노산 잔기의 총수의 적어도 4%이되, 40% 미만은 프롤린 잔기이다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 WO 2008/155134 A1(이는 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같다. 특정 실시양태에서, -Z는 WO 2008/155134 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같이 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 28, 서열번호 30, 서열번호 32, 서열번호 34, 서열번호 36, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 50, 서열번호 52, 서열번호 54 및 서열번호 56으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 세린 및 프롤린을 포함하는 상기 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 "PAS" 또는 "PAS 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 특정 실시양태에서, -Z는 PAS 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 랜덤 코일 단백질 모이어티를 형성하는 아미노산 총수의 적어도 80%, 예컨대, 적어도 85%, 예컨대, 적어도 90%, 예컨대, 적어도 95%, 예컨대, 적어도 98% 또는 예컨대, 적어도 99%가 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린으로부터 선택되는 것인 랜덤 코일 단백질 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 랜덤 코일 단백질 모이어티는 WO 2010/091122 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같다. 특정 실시양태에서, -Z는 WO2010/091122A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같이 서열번호 182, 서열번호 183, 서열번호 184; 서열번호 185, 서열번호 186, 서열번호 187, 서열번호 188, 서열번호 189, 서열번호 190, 서열번호 191, 서열번호 192, 서열번호 193, 서열번호 194, 서열번호 195, 서열번호 196, 서열번호 197, 서열번호 198, 서열번호 199, 서열번호 200, 서열번호 201, 서열번호 202, 서열번호 203, 서열번호 204, 서열번호 205, 서열번호 206, 서열번호 207, 서열번호 208, 서열번호 209, 서열번호 210, 서열번호 211, 서열번호 212, 서열번호 213, 서열번호 214, 서열번호 215, 서열번호 216, 서열번호 217, 서열번호 218, 서열번호 219, 서열번호 220, 서열번호 221, 서열번호 759, 서열번호 760, 서열번호 761, 서열번호 762, 서열번호 763, 서열번호 764, 서열번호 765, 서열번호 766, 서열번호 767, 서열번호 768, 서열번호 769, 서열번호 770, 서열번호 771, 서열번호 772, 서열번호 773, 서열번호 774, 서열번호 775, 서열번호 776, 서열번호 777, 서열번호 778, 서열번호 779, 서열번호 1715, 서열번호 1716, 서열번호 1718, 서열번호 1719, 서열번호 1720, 서열번호 1721 및 서열번호 1722로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 모이어티를 포함한다. 알라닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 글루타메이트 및 프롤린을 포함하는 상기 랜덤 코일 단백질을 포함하는 모이어티는 WO 2010/091122 A1에서의 그의 표기와 일치되게 "XTEN" 또는 "XTEN 모이어티"로 지칭될 것이다.
따라서, 특정 실시양태에서, -Z는 XTEN 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 지방산 유도체, 예컨대, WO 2005/027978 A2 및 WO 2014/060512 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같은 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 히알루론산 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, -Z는 WO 2012/02047 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같은 캐리어이다.
특정 실시양태에서, -Z는 WO 2013/024048 A1(이는 본원에서 참조로 포함된다)에 개시된 바와 같은 캐리어이다.
특정 실시양태에서, -Z는 PEG 기반 중합체, 예컨대, 선형, 분지형 또는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, -Z는 선형 PEG 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, -Z는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 적어도 4개의 PEG 기반 아암을 갖는 다중 아암 PEG 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 다수의 모이어티 -L2-L1-D에 연결되고, 여기서, 각 모이어티 -L2-L1-D는 특정 실시양태에서, 아암의 말단에 연결된다. 특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 3, 4, 6 또는 8개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 2, 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 4 또는 6개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다. 특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 4개의 모이어티 -L2-L1-D에 연결된다.
특정 실시양태에서, 상기 다중 아암 PEG 기반 중합체 -Z는 예를 들어, 젠켐 테크놀러지(JenKem Technology: 미국 소재)(2014년 12월 18일 시점에http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx로부터 다운로드하여 액세스)의 제품 목록에 상세하게 설명되어 있는 바와 같은 다중 아암 PEG 유도체, 예컨대, 4 아암-PEG 유도체, 특히, 펜타에리트리톨 코어를 포함하는 4 아암-PEG, 헥사글리세린 코어를 포함하는 8 아암-PEG 유도체, 및 트리펜타에리트리톨 코어를 포함하는 8 아암-PEG 유도체이다. 특정 실시양태에서, 수용성 PEG 기반 캐리어 -Z는 하기 모이어티로부터 선택되는 모이어티를 포함한다:
펜타에리트리톨 코어를 포함하는 4 아암 PEG 아민:
Figure pct00062
(여기서, n은 20 내지 500 범위이다);
헥사글리세린 코어를 포함하는 8 아암 PEG 아민:
Figure pct00063
(여기서, n은 20 내지 500 범위이고;
R = 헥사글리세린 또는 트리펜타에리트리톨 코어 구조이다); 및
소르비톨 또는 디펜타에리트리톨 코어를 포함하는 6 아암 PEG 아민:
Figure pct00064
(여기서, n은 20 내지 500 범위이고;
R = 소르비톨 또는 디펜타에리트리톨 코어를 포함);
상기 식에서, 파선는 PTH 프로드럭의 나머지 부분에의 부착을 나타낸다.
특정 실시양태에서, -Z는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 5개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 1, 2, 또는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 1개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 분지점을 갖는 분지형 PEG 기반 중합체이다.
특정 실시양태에서, 분지점은 -N<, -CH< 및 >C<로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 분지형 PEG 기반 모이어티 -Z의 분자량은 적어도 10 kDa이다.
특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 10 kDa 내지 500 kDa을 포함하는 범위, 예컨대, 10 kDa 내지 250 Da을 포함하는 범위, 예컨대, 10 kDa 내지 150 kDa을 포함하는 범위, 예컨대, 12 kDa 내지 100 kDa을 포함하는 범위, 또는 예컨대, 15 kDa 내지 80 kDa을 포함하는 범위이다.
특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 10 kDa 내지 80 kDa을 포함하는 범위이다. 특정 실시양태에서, 분자량은 약 10 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 20 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 30 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 50 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 60 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 70 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 80 kDa이다. 특정 실시양태에서, 상기 분지형 모이어티 -Z의 분자량은 약 40 kDa이다.
특정 실시양태에서, -Z 또는 Z'는 모이어티
Figure pct00065
를 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z 또는 Z'는 아미드 결합을 포함한다.
특정 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00066
상기 식에서,
파선은 -L2-에의, 또는 -Z의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
BPa는 -N<, -CR< 및 >C<로 이루어지는 군에서 선택되는 분지점이고;
-R은 -H 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고;
BPa가 -N< 또는 -CR<이면, a는 0이고, BPa가 >C<이면, n은 1이고;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- 및 -Sa'''-는 서로 독립적으로 화학 결합이거나, 또는 C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -R1로 치환되고, 여기서, C1-50 알킬, C2-50 알케닐, 및 C2-50 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, 및 -OC(O)N(R2)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 개재되고;
각 -T-는 독립적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트라리닐, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 8 내지 11원 헤테로비사이클릴, 8 내지 30원 카보폴리사이클릴, 및 8 내지 30원 헤테로폴리사이클릴로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, 각 -T-는 독립적으로 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 -R1로 치환되고;
각 -R1은 독립적으로 할로겐, -CN, 옥소(=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
각 -R2, -R2a, -R3, -R3a 및 -R3b는 독립적으로 -H, 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, C1-6 알킬은 임의적으로 동일하거나, 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 치환되고;
-Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 중합체 모이어티이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -N<이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 >C<이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 BPa는 -CR<이다. 특정 실시양태에서, -R은 -H이다. 따라서, 화학식 (a)의 a는 0이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 화학 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되고; 여기서, -T-는 3 내지 10원 헤테로사이클릴이고; -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa-는 -T-, -C(O)N(R4)- 및 -O-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되는 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 화학 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되고; 여기서, -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 화학 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되고; 여기서, -R4 및 -R4a는 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa''-는 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 화학 결합이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고, C1-10 알킬, C2-10 알케닐 및 C2-10 알키닐은 임의적으로 -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, 및 -OC(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되고; 여기서, -R4 및 -R4a are 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Sa'''-는 임의적으로 -O-, -C(O)- 및 -C(O)N(R4)-로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 화학 기에 의해 개재되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로 이루어지는 군에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 2-메타크릴오일-옥시에틸 포스포일 콜린, 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 중합체, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(글리콜산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸 포스페이트), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸-옥사졸린), 폴리(하이드록시메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(오르가노포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 키틴, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 관능화된 히알루론산, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 하이드록시에틸 전분 및 다른 탄수화물 기반 중합체, 크실란, 및 그의 공중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 PEG 기반 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 적어도 20% PEG, 예컨대, 적어도 30%, 예컨대, 적어도 40% PEG, 예컨대, 적어도 50% PEG, 예컨대, 적어도 60% PEG, 예컨대, 적어도 70% PEG, 예컨대, 적어도 80% PEG 또는 예컨대, 적어도 90% PEG를 포함하는 PEG 기반 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''는 독립적으로 분자량이 5 kDa 내지 50 kDa을 포함하는 범위, 예컨대, 5 kDa 내지 40 kDa을 포함하는 범위, 예컨대, 7.5 kDa 내지 35 kDa을 포함하는 범위, 예컨대, 7.5 내지 30 kDa을 포함하는 범위 또는 예컨대, 10 내지 30 kDa을 포함하는 범위이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 5 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 7.5 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 10 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 12.5 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 15 kDa이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (a)의 -Pa', -Pa'' 및 -Pa'''의 분자량은 약 20 kDa이다.
특정 실시양태에서, -Z는 1개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 2개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 3개의 화학식 (a)의 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (a)의 모이어티이다.
특정 실시양태에서, -Z는 하기 화학식 (b)의 모이어티를 포함한다:
Figure pct00067
상기 식에서,
파선은 -L2-에의, 또는 -Z의 나머지 부분에의 부착을 나타내고;
m 및 p는 서로 독립적으로 150 내지 1000을 포함하는 범위의 정수; 예컨대, 150 내지 500을 포함하는 범위의 정수; 예컨대, 200 내지 500을 포함하는 범위의 정수; 또는 예컨대, 400 내지 500을 포함하는 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 m 및 p는 동일한 정수이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (b)의 m 및 p는 약 450이다.
특정 실시양태에서, -Z는 화학식 (b)의 모이어티이다.
본 발명의 지속 방출 PTH 화합물이 프로드럭인 경우, 그의 전체 질량은 특정 실시양태에서, 적어도 10 kDa, 예컨대, 적어도 12 kDa, 예컨대, 적어도 15 kDa, 예컨대, 적어도 20 kDa 또는 예컨대, 적어도 30 kDa이다. 지속 방출 PTH 화합물이 수용성 프로드럭인 경우, 그의 전체 질량은 특정 실시양태에서, 최대 250 kDa, 예컨대, 최대 200 kDa, 180 kDa, 150 kDa 또는 100 kDa이다. 지속 방출 PTH 화합물이 수불용성인 경우, 유의미한 분자량 상한이 제공될 수 없다는 것이 이해된다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 하기 화학식 (IIe-i)의 것이다:
Figure pct00068
비표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 모이어티에의 부착을 나타낸다:
Figure pct00069
상기 식에서,
m 및 p는 독립적으로 400 내지 500을 포함하는 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, -D는 PTH 모이어티의 N 말단 아민 작용기를 통해 화학식 (IIe-i)의 PTH 프로드럭에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PTH 프로드럭은 하기 화학식 (IIf-i)의 것이다:
Figure pct00070
상기 식에서,
비표시된 파선은 아미드 결합을 형성함으로써 PTH 모이어티인 -D의 질소에의 부착을 나타내고;
별표로 표시된 파선은 하기 모이어티에의 부착을 나타낸다:
Figure pct00071
상기 식에서,
m 및 p는 독립적으로 400 내지 500을 포함하는 범위의 정수이다.
특정 실시양태에서, -D는 PTH 모이어티의 N 말단 아민 작용기를 통해 화학식 (IIf-i)의 PTH 프로드럭에 부착된다. 특정 실시양태에서, (IIf-i)의 -D는 서열번호 51의 것이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-i)의 m 및 p는 둘 모두 대략 450이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IIf-i)의 -D는 그의 N 말단 아민 작용기를 통해 PTH 프로드럭의 나머지 부분에 부착되고, 화학식 (IIf-i)의 -D는 서열번호 51의 것이 화학식 (IIf-i)의 m 및 p는 둘 모두 대략 450이다.
특정 실시양태에서, PTH 프로드럭 형태의 지속 방출 PTH의 잔류 활성은 10% 미만, 예컨대, 1% 미만, 예컨대, 0.1% 미만, 예컨대, 0.01% 미만, 예컨대, 0.001% 미만 또는 예컨대, 0.0001% 미만이다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 PTH 화합물은 환자에게 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 PTH 화합물 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약학 조성물 형태로 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 pH는 pH 3 내지 pH 8을 포함하는 범위이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 pH는 pH 4 내지 pH 6을 포함하는 범위이다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 pH는 pH 4 내지 pH 5를 포함하는 범위이다
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 액체 또는 현탁 제제이다. 지속 방출 PTH 화합물이 수불용성일 경우, 약학 조성물은 현탁 제제인 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 건조 제제이다.
상기 액체, 현탁 또는 건조 약학 조성물은 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 비경구 제제에 사용된 부형제는 예를 들어, 완충화제, 등장성 개질제, 보존제, 안정제, 흡수방지제, 산화 보호제, 점도제/점도 증진제 또는 다른 보조제로서 분류될 수 있다. 그러나, 일부 경우에, 하나의 부형제는 이중 기능 또는 삼중 기능을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 부형제는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
(i) 완충화제: 원하는 범위에서 pH를 유지시키는 생리학적으로 허용되는 완충제, 예컨대, 인산나트륨, 중탄산염, 숙시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세트산염, 술페이트, 니트레이트, 클로라이드, 피루베이트; 제산제, 예컨대, Mg(OH)2 또는 ZnCO3 또한 사용될 수 있다;
(ii) 등장성 개질제: 주사 데포에서 삼투압차에 기인하는 세포 손상으로부터 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위해; 글리세린 및 염화나트륨은 예이고; 유효 농도는 혈청에 대해 285-315 mOsmol/kg의 추정된 오스몰농도를 사용하여 삼투압측정법에 의해 결정될 수 있다;
(iii) 보존제 및/또는 항미생물제: 다용량 비경구 제제는 주사시 환자가 감염될 위험을 최소화하기 위해 충분한 농도로 보존제의 첨가를 필요로 하고, 상응하는 조절 요건이 확립되었고; 전형적인 보존제는 m-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐질산수은, 티메로솔, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다;
(iv) 안정제: 안정화는 단백질 안정화 힘의 강화에 의해, 변성된 상태의 탈안정화에 의해 또는 단백질에의 부형제의 직접 결합에 의해 달성되고; 안정제는 아미노산, 예컨대, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 리신, 프롤린, 당, 예컨대, 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 만닛톨, 소르비톨, 염, 예컨대, 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트화제, 예컨대, EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예컨대, 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 다른 염 또는 유기 분자, 예컨대, 페놀 유도체일 수 있고; 추가로, 올리고머 또는 중합체, 예컨대, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드리머, PEG 또는 PVP 또는 프로타민 또는 HSA가 사용될 수 있다;
(v) 흡수방지제: 주로 이온성 또는 비이온성 계면활성제 또는 다른 단백질 또는 가용성 중합체는 제제의 용기의 내부 표면에 경쟁적으로 코팅하거나, 또는 흡수하도록 사용되고; 예컨대, 폴록사머(Pluronic F-68), PEG 도데실 에테르(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리히스티딘, BSA 및 HSA 및 젤라틴; 부형제의 선택된 농도 및 유형은 회피하고자 하는 효과에 따라 달라지지만, 전형적으로, 계면활성제의 단일층은 CMC 값 바로 위의 계면에서 형성된다;
(vi) 산화 보호제: 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 엑토인, 메티오닌, 글루타티온, 모노티오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(PEI), 프로필 갈레이트 및 비타민 E; 킬레이트화제, 예컨대, 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트 및 티오글리콜산 또한 사용될 수 있다;
(vii) 점도제 또는 점도 증진제: 바이알 및 시린지에서의 입자의 침강을 지연시키고, 입자의 혼합 및 재현탁을 용이하게 하고, 현탁액이 주사하기에 더 쉽게(즉, 주사기 플랜저에서 낮은 힘) 만드는 데 사용되고; 적합한 점도제 또는 점도 증진제는 카보머 점도제, 예를 들어, 카보폴(Carbopol) 940, 카보폴 울트레즈(Carbopol Ultrez) 10, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스, HPMC) 또는 디에틸아미노에틸 셀룰로스(DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 규산마그네슘(Veegum) 또는 규산나트륨, 하이드록시인회석 겔, 인산삼칼슘 겔, 크산탄, 카라기난, 예컨대, 사티아(Satia) 검 UTC 30, 지방족 폴리(하이드록시 산), 예컨대, 폴리(D,L- 또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 그의 공중합체(PLGA), D,L-락티드, 글리콜리드 및 카프로락톤의 3원중합체, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트리블록(예를 들어, Pluronic®)을 구성하기 위한 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에테르에스테르 공중합체, 폴리에테르에스테르 공중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리부틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 그의 유도체, 덱스트란 및 PEG의 조합, 폴리디메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리비닐 알코올(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아미드-코-디알릴디메틸 암모늄(DADMA)), 폴리비닐피롤린돈(PVP), 글리코사미노글리칸(GAG), 예컨대, 더마탄 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 히알루로난, ABA 소수성 A-블록, 예컨대, 폴리락티드(PLA) 또는 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLGA) 및 소수성 B-블록, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐 피롤린돈으로 이루어진 ABA 삼중블록 또는 AB 블록 공중합체; 상기 블록 공중합체 뿐만 아니라, 상기 언급된 플록사머는 가역적 열 겔화 거동을 나타낼 수 있고(투여를 용이하게 하도록 실온에서 유체 상태 및 주사 후 신체 온도에서 졸-겔 전이 온도 초과에서 겔 상태);
(viii) 분산제 또는 확산제: 예컨대, 제한하지 않고, 결합 조직의 세포간 공간에서 발견되는 다당류인 히알루론산과 같은 간질 공간에서 세포외 기질의 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 개질하고; 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, 히알루로니다제와 같은 확산제는 세포외 기질의 점도를 일시적으로 감소시키고, 주사된 약물의 확산을 촉진한다; 및
(ix) 다른 보조제: 예컨대, 습윤화제, 점도 개질제, 항생제, 히알루로니다제; 산 및 염기, 예컨대, 염산 및 수산화나트륨은 제조 동안 pH 조정에 필요한 보조제이다.
약학 조성물은 환자에게 다양한 모드에 의해, 예컨대, 국소, 장관 또는 비경구 투여를 통해, 또는 관절내, 관절주위, 피내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내, 복강내, 척추강내, 낭내, 안와내, 유리체내, 고실내, 방광내, 심장내, 기관경유, 표피하, 피막하, 지주막하, 척수내, 심실내, 흉골내 주사 및 주입, 뇌 조직 또는 뇌 유체로의 본 발명의 전달을 허용하는 이식된 장치 (예컨대, 오마야 저장소(Ommaya Reservoir))를 통한 뇌로의 직접적인 전달, 직접적인 뇌실내 주사 또는 주입, 뇌 또는 뇌 연관 영역으로의 주사 또는 주입, 맥락막하 공간으로의 주사, 안와뒤 주사 및 안와 점적주입을 비롯한 외부 적용, 주사 또는 주입 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 피하 주사를 통해 투여된다.
특정 실시양태에서, 주사, 예컨대, 피하 주사는 시린지 및 니들을 이용하여, 또는 펜 인젝터를 이용하여 이루어진다. 특정 실시양태에서, 주사, 예컨대, 피하 주사는 펜 인젝터를 이용하여 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개선 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 부갑상선 기능 저하증 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 지속 방출 PTH 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH 모이어티를 방출하는 것인, 개선 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 부갑상선 기능 저하증 환자, 특정 실시양태에서, 인간 환자에서 개선 또는 치료시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부갑상선 기능 저하증 환자에게 지속 방출 PTH 화합물을 투여하여 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 단계를 포함하고, 여기서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 것인, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법은 환자를 신체적 및 정신적 웰빙에 대해 모니터링하여 신체적 및 웰빙의 하나 이상의 결함 감소 여부를 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 환자에 의해 완성된 설문지를 획득하고, 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 감소되었음을 설문지로부터 결정하는 단계를 포함하는 모니터링하는 단계를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 감소되었음을 설문지로부터 결정하는 단계가 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 나타내는 지수에 대한 값을 설문지로부터 계산하는 것을 포함하고, 여기서, 신체적 및 정신적 웰빙 개선은 시간 경과에 따른 지수의 변화로부터 결정되는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 지수가 설문지의 복수의 질문으로부터의 점수를 집계함으로써 계산되는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 점수가 집계 전에 가중화되는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 결함이 하기: 활력, 신체 기능, 신체 통증, 활력, 신체 기능, 신체 통증, 일반적인 건강 지각, 신체적 역할 기능, 감정적 역할 기능, 사회적 역할 기능 및 정신 건강 중 임의의 것 또는 그 모두로부터 선택된다는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 지속 방출 PTH 화합물 투여를 시작한지 4주 이내에 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 감소되는 것을 포함한다.
부갑상선 기능 저하증 환자는 전형적으로 삶의 질로도 지칭될 수 있는 신체적 및 정신적 웰빙의 다중 측면에서 결함을 보인다. 결함은 다른 것들 중에서도 특히 활력, 신체 기능, 신체 통증, 일반적인 건강 지각, 신체적 역할 기능, 감정적 역할 기능, 사회적 역할 기능 및 정신 건강 중 임의의 것 또는 그 모두에서 발생할 수 있으며, 상기 용어는 약식 36 설문지에서 사용되는 바와 같다(문헌 [Ware & Sherbourne, Med Care. 1992 30(6):473-83]; [Ware, Spine 25; 24: 3130-3139 (2000)](상기 문헌은 모든 목적을 그 전문이 포함)). 지속 방출 PTH 화합물을 이용하여 환자를 치료하면, 이들 결합 중 하나 이상의 것이 개선, 즉, 감소될 수 있고, 이로써, 환자의 전반적인 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질이 개선될 수 있다. 신체적 및/또는 정신적 웰빙 결함의 개선을 나타내기 위해 신체적 및 정신적 웰빙은 환자에서 모니터링될 수 있다. 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질 결함에 대한 모니터링은 예컨대, X선 흡수계측법, 통상의 X선, 컴퓨터 단층 촬영법 및 초음파, 또는 다른 이미징에 의해 예컨대, 칼슘 및 포스페이트 수준 측정, 및 골 장애, 예컨대, 골다공증 평가와 같은, 지속 방출 PTH 투여의 직접적인 영향에 대한 모니터링과는 별개이고, 그와 함께 또는 그 부재하에 수행될 수 있다. 상기 직접적인 효과는 일반적으로 환자 샘플 또는 이미징 검정을 필요로 한다. 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질 결함에 대한 모니터링은 치료를 시작하거나 수정하기 전(기준선) 및 그 후에 수행될 수 있다. 모니터링은 일정한 간격 또는 불규칙한 간격으로 수행될 수 있다. 일정한 간격인 경우, 간격은 예컨대, 매주, 매 2주마다, 매 4주마다, 매월, 분기별, 매 6개월마다 또는 매년일 수 있다. 모니터링은 예컨대, 적어도 1년, 5년, 10년 또는 환자의 수명 동안 계속될 수 있다. 적어도 일부 환자의 전반적인 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질의 하나 이상의 결함의 개선은 치료 개시로부터 적어도 약 4주째를 시작으로 관찰될 수 있다.
모니터링은 환자가 자가 수행할 수 있거나, 예컨대, 의사와 같은 피험체 이외의 다른 관찰자에 의해 수행될 수 있다. 모니터링은 예컨대, 약식 36(문헌 [Ware et al. Medical Care (1992), 30(6), 473-483])과 같은 설문지에 의해 수행될 수 있다. 설문지는 비관련 병태(예컨대, 암 또는 노령)에 사용되고, 부갑상선 기능 저하증 환자에게 맞춤화되지 않은 범용 설문지일 수 있다. 다른 삶의 질 척도는 Flanagan 삶의 질 척도, McGill 삶의 질 설문지, CDC 건강 관련 삶의 질 설문지, 세계 보건 기구(World Health Organization) 삶의 질 도구; 및 전반적 삶의 질 척도(문헌 [Hyland & Sodergren, Qual Life Res, 5, 469-480 (1996)])를 포함한다. 상기 설문지는 스마트폰 등을 포함하는 컴퓨터에서 작성될 수 있고, 다른 방법 중에서 전자적으로 또는 종이로 환자와 의사 사이에 전송될 수 있다. 모니터링은 예컨대, 비디오 카메라 또는 스마트폰 앱을 이용하여 환자의 움직임, 말 또는 다른 행동을 기록하는 것을 포함할 수 있다. 모니터링은 또한 인지 검사에 대한 점수 결정도 포함할 수 있다.
환자 결함에 대해 두 평가가 진행되는 경우, 두 평가를 직접 비교하여 두 평가 사이에서 결함이 개선되었는지, 악화되었는지, 동일하게 그대로 유지되었는지 여부를 결정할 수 있다. 2 초과의 측정이 진행되는 경우, 지속 방출 PTH 화합물 투여 전을 시작으로 치료를 통해 진행되는 시간 경과에 따라 분석될 수 있다. 환자의 상태는 또한 지속 방출 PTH 화합물로 치료를 받지 않는 음성(즉, 건강한 피험체) 또는 양성(부갑상선 기능 저하증 환자) 대조군 집단의 상태와 비교될 수 있다. 결함의 비교 분석은 지속 방출 PTH 화합물을 사용한 치료에 대한 반응으로 결함이 개선되었는지, 악화되었는지, 동일하게 그대로 유지되었는지 여부를 나타낼 수 있다. 비교는 출력을 제공하도록 프로그래밍될 수도 있는 적절하게 프로그래밍된 컴퓨터에서 수행될 수 있다. 상기 컴퓨터는 설문지를 관리하는 데 사용되는 컴퓨터와 동일하거나, 상이한 것일 수 있다. 상이할 경우, 컴퓨터는 예컨대, 인터넷을 통해 연결되어 컴퓨터 간에 정보를 전송할 수 있다.
환자 상태의 개선 또는 악화 또는 환자 상태를 나타내는 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질 결함에 대한 언급은 환자의 판단하에 환자 상태의 임의적 변화보다는 치료에 기인하지 않는 것보다 그 가능성이 더 크고, 바람직하게, 상기 변동이 적어도 1 및 바람직하게, 2 표준 편차를 보이는 개선으로 입증되는 개선을 의미한다. 일부 방법에서, 환자의 전반적인 신체적 및/또는 정신적 웰빙 또는 삶의 질을 나타내는 지수 값은 다중의 상이한 결함을 모니터링하여 집계한 점수를 기반으로 계산된다. 이 지수는 결함 자체의 성질, 환자가 경험한 결함의 심각도 또는 일상 생활에 미치는 영향에 따라 결함에 가중치를 부여할 수 있다. 지수 값은 부갑상선 기능 저하증의 존재 또는 위험이 알려진 바 없는 건강한 환자 (즉, 건강한 피험체)에서의 평균 지수 값과 비교될 수 있다. 상기 값은 음성 대조군을 나타낸다. 지수 값은 또한 지속 방출 PTH로 치료받지 않은, 부갑상선 기능 저하증을 앓는 것으로 공지된 환자(양성 대조군)에서의 평균 지수 값과 비교될 수 있다. 예를 들어, 지수 점수화는 0부터 100까지일 수 있고, 점수가 낮을수록 신체적 및/또는 정신적 웰빙/삶의 질이 낮다는 것을 나타내고, 점수가 높을수록 신체적 및/또는 정신적 웰빙/삶의 질이 높다는 것을 나타낸다.
예컨대, 환자 또는 음성 또는 양성 대조군에서의 사전 값(들) 대비 환자에서의 지수 값으로부터 평가된 바, 환자의 신체적 및 정신적 웰빙/삶의 질 결함의 변화는 환자 치료 개시 시점을 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 결함 증가가 치료를 개시하라는 지시를 제공할 수 있다는 것을 나타내는 지침에서 지수는 건강한 피험체에서의 평균과 유의적으로 (예컨대, 적어도 1 또는 2 표준 편차) 상이하다. 유사하게, 부갑상선 기능 저하증 환자에서의 평균 값으로부터 음의 방향으로 접근하거나, 또는 그와 상이한 환자의 지수 값 또한 치료를 개시하라는 지시를 제공할 수 있다. 환자에서의 시간 경과에 따른 지수 저하는 결함 악화를 나타내며, 이 또한 치료를 개시하라는 지시를 제공한다.
부갑상선 기능 저하증 치료를 받은 일부 환자에서, 치료 요법을 수정해야 하는지 또는 그 자체로 계속 진행해야 하는지 여부를 나타내는 데 치료 모니터링이 사용된다. 수정은 이미 투여된 지속 방출 PTH 화합물의 투여 용량 또는 빈도를 변경, 지속 방출 PTH 화합물을 이용하는 치료를 중단, 및 상이한 작용제로 변경하는 것을 포함한다. 예를 들어, 모니터링 결과, 결함이 개선되고 있거나, 일정하게 유지되거나, 또는 예상보다 더 느리게 악화되고 있는 것으로 나타났다면, 이는 기존 치료를 있는 그대로 또는 감소된 용량 또는 빈도로 지속해야 한다는 것을 지시하며, 이로써, 감소된 약물 투여에 대해 동일한 효능을 얻을 수 있는지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 환자가 지속 방출 PTH 화합물을 받고, 환자의 신체적 및 정신적 웰빙/삶의 질 결함이 개선되었다면, 이때 투여량을 적정하여 감소시킴으로써 용량 감소로 인한 부작용이 감소할 수 있으면서, 감소된 용량으로 개선이 지속되는지 여부를 결정할 수 있다. 모니터링 결과, 결함이 특히 비치료 환자에서 전형적인 것보다 더 빠른 속도로 악화되는 것으로 나타났다면, 모니터링은 기존 작용제의 용량 또는 빈도를 증가시킴으로써, 또는 새 작용제로 교체함으로써 치료를 수정하여야 한다는 것을 지시한다. 신체적 및 정신적 웰빙 개선이 검출되었다면, 우울증, 불안 또는 유사 병태에 대한 하나 이상의 작용제의 요법을 복용하는 환자는 상기 요법을 중단하거나, 또는 감소시킬 수 있다고 지시할 수 있다. 상기 작용제의 예로는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 억제제, 테트라사이클린 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 벤조디아제핀을 포함한다.
특정 실시양태에서, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 방법은 환자에 의한 우울증 또는 불안에 대한 하나 이상의 약물 요법 사용이 신체적 및 정신적 웰빙 개선에 반응하여 종료되거나, 감소되는 것을 추가로 포함한다.
본 방법은 승인받은 지속 방출 PTH 화합물에 대해 또는 임상 또는 임상전 시험의 일부로 수행될 수 있다. 본 방법은 단일 환자 또는 환자 집단에서 실행될 수 있다. 집단인 경우, 이때 집단은 바람직하게 치료에 반응하여 그의 결함이 감소되는 것인 적어도 1명의 환자를 포함한다. 집단은 또한 그의 결함이 치료 후 그대로 동일하게 유지되거나, 또는 악화되는 것인 환자도 포함할 수 있다. 집단은 특정 의사 또는 기관에서 치료하는 환자일 수 있다. 집단은 적어도, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 500 또는 1000명의 환자를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 신체적 및 정신적 웰빙 개선 방법은, 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함에 있어서 지속 방출 PTH 화합물을 받지 않은 대조군 집단 대비 통계적으로 유의적인 개선을 보이는 부갑상선 기능 저하증 환자 집단에 대해 수행된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대조군 집단이 병력학적 대조군 집단인 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 100명의 환자로 이루어진 집단에 대해 수행된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 집단이 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 나타내는 지수의 통계적으로 유의적인 개선을 보이는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 집단이 우울증 또는 불안 치료용의 1 초과의 약물 사용에 있어서 대조군 집단과 비교하여 통계적으로 유의적인 감소를 보이는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 통계적으로 유의적인 개선이 PTH 화합물 투여 개시 4주째까지 검출되는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부갑상선 기능 저하증 환자에게 지속 방출 PTH 화합물 요법을 투여하는 단계로서, 여기서, 지속 방출 PTH 화합물은 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 것인 단계; 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 개선되었는지 여부를 모니터링하는 단계; 하나 이상의 결함 개선의 존재 및 정도에 따라 요법을 조정하는 단계를 포함하는, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 조정이 지속 방출 PTH 화합물의 투여량 또는 투여 빈도 변화인 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 조정이 지속 방출 PTH 화합물 투여를 중단하는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태는 본원 다른 곳에도 기술된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 치료 방법에서 사용하기 위한 장기 작용 PTH 화합물로서, 여기서, 장기 작용 PTH는 서열번호 122, 서열번호 123, 서열번호 124, 서열번호 125, 서열번호 126, 서열번호 127, 서열번호 128, 서열번호 129, 서열번호 130, 서열번호 131, 서열번호 132 및 서열번호 133으로부터 선택되는 PTH인 것인, 장기 작용 PTH 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 장기 작용 PTH 화합물은 서열번호 122의 PTH이다. 치료, 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 환자에 대한 상세한 설명은 본 발명의 다른 측면에 대하여 본원 다른 곳에 기술된 바와 같다.
물질
화합물 1은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00072
여기서, PTH(1-34) 모이어티는 서열번호 51의 서열을 갖고, 이는 아미드 결합을 형성함으로써 N 말단 아민의 질소를 통해 PTH 화합물의 나머지 부분에 부착된다. 각 n은 대략 450이다.
화합물 1은 화합물 18에 대한 WO 2018/060312에 기술된 방법으로부터 수득가능하다.
방법
SF-36의 PCS 및 MCS는 이전에 (Taft et al.)(문헌 [Qual Life Res. 2001;10(5):395-404])에 의해 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 8개의 척도 점수 계산 후, 개인의 척도 점수에서 미국 일반 집단 샘플의 척도 평균을 감산한 후, 미국 일반 집단의 표준 편차로 나누어 각각에 대해 z-점수를 결정한다. 이어서, 8개의 z-점수 각각에 척도에 대한 상응하는 요인 점수화 계수를 곱한다. PCS에 대해 하나, 및 MCS에 대해 하나인 2개의 상이한 요인 점수화 계수 세트가 존재한다. 이어서, PCS에 대한 요인 점수화 계수와 z-점수의 곱을 함께 합산하고, MCS에 대해 유사한 계산을 수행한다. 각 결과 합계에 10을 곱하고, 50을 더하여 PCS 또는 MCS를 T-점수 메트릭으로 선형 변환하고, 이는 미국 일반 집단의 경우, 평균은 50이고, 표준 편차는 10이다.
상기에 기술된 바와 같이 계산하였을 때, PCS는 광범위한 조건 및 결과와 연관이 있다. 예를 들어, 3점 더 낮은 PCS T-점수는 노동력 상실의 경우, 오즈비(OR: odds ratio)가 1.43이고(즉, 위험이 대략 40% 더 높다), 다음 해, 실직에 대한 OR이 1.25이고(고용된 집단의 경우; 즉, 위험이 대략 25% 더 높다), 그 다음 해, 입원에 대한 OR이 1.15인 것(즉, 위험이 대략 15% 더 높다)과 연관이 있다. 미국 메디케어(US Medicare) 집단 사이에서 3점 더 낮은 T 점수는 1년 사망 위험이 대략 20% 더 높다는 것을 암시한다(25-50 T 점수 범위에서 OR = 1.19-1.22, 낮은 점수화 그룹의 경우, OR은 더 높다). 2009년 일반 집단 데이터 및 자가 보고된 질환을 사용하였을 때, 중요도에 대한 3점 임계값은 빈혈, 천식, 편두통, 및 우울증과 같은 병태의 독특한 영향은 PCS에 최소한으로 중요하지 않겠지만, 당뇨병, 울혈성 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 관절염, 요통, 뇌졸중, 및 팔 또는 다리의 제한된 사용의 (다른 질환에 대해 제어된) 독특한 질환 부담은 PCS에 중요하다는 것을 암시할 것이다. 결론적으로, T-점수가 2점인 MID가 PCS에 합리적인 것으로 보인다.
MCS의 경우, 3점 더 낮은 MCS T 점수는 노동력 상실의 경우, OR이 1.13이고, 1년 실직에 대한 OR이 1.16인 것과 연관이 있다. 입원 위험은 3점 더 낮은 점수로 눈에 띄게 증가하지는 않지만, 정신 건강 서비스를 이용할 확률은 대략 30%(OR = 1.31)만큼 증가한다. 미국 메디케어 집단 사이에서 3점 더 낮은 T 점수는 1년 사망 위험이 대략 10% 더 높다는 것을 암시한다(25-50 T 점수 범위에서 OR = 1.10-1.13). 우울증 및 불안은 고도로 유의적인 MCS 감소와 연관이 있으며, 여기서, 다른 어떤 질환도 MCS 척도에서 T-점수 3점을 초과하는 독특한 부담은 보이지 않는다. 예를 들어, 만성 피로 증후군/섬유근육통은 T-점수 2.8점의 질환 영향을 미친다. 임상적으로 진단된 우울증의 예측인자로 사용될 때, MCS T-점수차가 3점인 것은 우울증 위험이 대략 30% 증가한 것을 의미한다(OR = 1.34). 결론적으로, T-점수가 3점인 MID가 MCS에 합리적인 것으로 보인다.
실시예 1
부갑상선 기능 저하증을 앓는 인간 참가자를 4개 군 중 하나에 무작위로 배정하였다: 3개 군은 고정 용량의 화합물 1을 받았고, 1개 군은 위약을 투여받았다. 화합물 1 또는 위약을 미리 충전된 주사 펜을 사용하여 피하 주사로 투여하였다. 시험 참여자도 그의 의사도 각 군에 누가 배정되었는지 알지 못했다. 4주 후에 참가자들은 장기 확장 연구의 일환으로 시험을 계속할 자격이 있었다. 연장 기간 동안 모든 참가자는 개인의 필요에 따라 용량이 조정된 화합물 1을 받았다.
전세계 최대 약 대략40곳의 현장에서 적어도 26주 동안 수술 후 HP 또는 자가면역, 유전 또는 특발성 HP가 있는 대략 55명의 성인 남녀가 등록하도록 이 시험의 이중 맹검, 위약 대조, 평행군 치료 기간을 디자인하였다. ClinicalTrials.gov 식별자는 NCT04009291이다.
피험체를 4개 처리군으로 무작위화하였다(1:1:1:1):
- 화합물 1 15 ㎍/일*
- 화합물 1 18 ㎍/일*
- 화합물 1 21 ㎍/일*
- 화합물 1 에 대한 위약(부형제 용액)
(* 화합물 1의 용량은 PTH 당량으로 측정된 PTH(1-34) 투여 용량을 지칭한다).
맹검화를 유지하기 위해, 위야군을 3개 군(1:1:1)으로 하위 무작위화하여 15, 18 및 21 ㎍/일의 용량을 모방하였다. 피험체는 4주의 맹검 처리 전기간 동안 동일한 용량의 연구 약물을 유지하였다. 성공적인 맹검화 처리 기간 완료 후, 피험체 모든 피험체가 화합물 1을 받는 개방 표지 연장 기간에 접어들었다.
전체 연구는 각 피험체의 참여가 최대 58주와 최대 대략 4주의 스크리닝 기간 동안 지속될 수 있도록 디자인하였다.
- 스크리닝 기간(보충 최적화): 최대 대략 4주
- 맹검화 처리 기간(SOC 최적화로 안정적인 화합물 1 투여): 4주
- 연장 기간(개방 표지 화합물 1 처리): 54주, 최대 초기 14주 동안 화합물 1 적정 및 SOC 최적화, 이어서, 대략 약 40주 동안 안정적인 투여.
실시예 2:
실시예 1의 환자는 하기 시점에 약식 36을 제공받았다; 기준선, 4주째, 26주째 및 58주째. 따라서, 위약으로 무작위화된 환자는 기준선에서; 위약 요법 4주 후 및 화합물 1로 치료 22주 후 설문지를 받았다.
SF-36은 섹션에 있는 질문의 가중합인 8개의 변환 점수로 구성된다. 각 척도는 각 질문에 동일한 가중치가 적용된다는 가정하에 0-100 척도로 직접 변환된다. 점수가 낮을수록, 장애 정도가 높다. 점수가 높을수록, 장애 정도는 더 적고, 즉, 0점은 장애 정도가 최대인 것과 같고, 100점은 장애가 없는 것과 같다. 8개 섹션은 하기와 같다:
· 활력(VT)
· 신체 기능(PF: physical functioning)
· 신체 통증(BP)
· 일반적인 건강 지각(GH)
· 신체적 역할 기능(RP)
· 감정적 역할 기능(RE)
· 사회적 역할 기능(SF)
· 정신 건강(MH).
추가로, 8개의 변환 점수를 바탕으로 PCS 및 MCS(신체적 차원은 신체적 요소 요약(PCS)으로 표현되고, 정신적 차원은 정신적 요소 요약(MCS)으로 표현)를 도출할 수 있다.
모든 부갑상선 기능 저하증 환자가 기준선에서 정상 범위보다 낮은 점수를 받은 반면, 화합물 1로 처리되도록 무작위화된 환자는 4주째 SF-36의 모든 영역에서 정상화되었고, 신체적 요소 요약 및 정신적 요소 요약에서 통계적으로 유의적인 개선을 보였으며, 여기서, p 값은 각각 p=0.013 및 p=0.0003이었다. 추가로, SF-36의 모든 요소는 하기 표 1에 제시된 바와 같이 정상화되었다. 처음에 위약으로 무작위화된 환자의 경우, SF-36 중 어느 요소도 4주째 정상화되지 않았다. 그러나, 22주째 개방 표지 연장을 위해 화합물 1을 사용하는 처리로 전환한 후에는 SF-36의 모든 영역에서 개선이 관찰되었고, 신체 통증을 제외한 모든 영역에서 정상화가 관찰되었다. 전체적으로, 화합물 1로 처리된 모든 환자의 경우, 26주째 SF-36의 모든 영역이 정상 범위에 있었다.
Figure pct00073
SEQUENCE LISTING <110> Ascendis Pharma Bone Diseases A/S <120> Improvement of physical and mental well-being of patients with hypoparathyroidism <130> CPX73268PC <160> 133 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 84 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu 50 55 60 Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys 65 70 75 80 Ala Lys Ser Gln <210> 2 <211> 83 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human PTH 1-83 <400> 2 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser 35 40 45 Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu 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<400> 126 Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Xaa Ala Lys Trp Ile Gln 1 5 10 15 Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His 20 25 30 Thr Ala Glu Ile 35 <210> 127 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> homoarginine <400> 127 Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Leu His Gln Xaa Ala Lys Trp Ile Gln 1 5 10 15 Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His 20 25 30 Thr Ala Glu Ile 35 <210> 128 <211> 320 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 128 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly 20 25 30 Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu 35 40 45 Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg 50 55 60 Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val 65 70 75 80 Glu Ser His Glu Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Asp Lys 85 90 95 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 100 105 110 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 115 120 125 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 130 135 140 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 145 150 155 160 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 165 170 175 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 180 185 190 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 195 200 205 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 210 215 220 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 225 230 235 240 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 245 250 255 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 260 265 270 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 275 280 285 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 290 295 300 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 305 310 315 320 <210> 129 <211> 310 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 129 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly 20 25 30 Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu 35 40 45 Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg 50 55 60 Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val 65 70 75 80 Glu Ser His Glu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 85 90 95 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 100 105 110 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 115 120 125 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 130 135 140 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 145 150 155 160 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 165 170 175 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 180 185 190 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 195 200 205 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 210 215 220 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 225 230 235 240 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 245 250 255 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 260 265 270 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 275 280 285 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 290 295 300 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 305 310 <210> 130 <211> 300 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 130 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly 20 25 30 Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu 35 40 45 Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg 50 55 60 Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Asp Lys Thr His Thr Cys 65 70 75 80 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 85 90 95 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 100 105 110 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 115 120 125 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 130 135 140 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 145 150 155 160 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 165 170 175 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 180 185 190 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 195 200 205 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 210 215 220 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 225 230 235 240 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 245 250 255 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 260 265 270 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 275 280 285 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 290 295 300 <210> 131 <211> 290 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 131 Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro 1 5 10 15 Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly 20 25 30 Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu 35 40 45 Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg 50 55 60 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 65 70 75 80 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 85 90 95 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 100 105 110 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 115 120 125 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 130 135 140 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 145 150 155 160 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 165 170 175 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 180 185 190 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 195 200 205 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 210 215 220 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 225 230 235 240 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 245 250 255 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 260 265 270 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 275 280 285 Pro Gly 290 <210> 132 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 132 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys Trp Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe <210> 133 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PTH analogue <400> 133 Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 1 5 10 15 Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His 20 25 30 Asn Phe

Claims (44)

  1. 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 및 치료 방법에서 사용하기 위한 지속 방출 PTH 화합물로서, 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 방출되는 PTH가 C 말단에서 말단절단된 PTH인 지속 방출 PTH 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방출되는 PTH가 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120; 및 그와 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 서열을 갖는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방출되는 PTH가 서열번호 51의 서열을 갖는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 SF-36 MCS를 적어도 3만큼 개선시키는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 SF-36 PCS를 적어도 3만큼 개선시키는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여되는 지속 방출 PTH 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 매주 투여되는 지속 방출 PTH 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성인 지속 방출 PTH 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 수용성 지속 방출 PTH 화합물이 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 지속 방출 PTH 화합물:
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    -D는 PTH 모이어티이고;
    -L1-은 -D에 공유적으로 및 가역적으로 연결된 링커 모이어티이고;
    -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    -Z는 캐리어 모이어티, 예컨대, 지방산 유도체 또는 중합체이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이고;
    y는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성인 지속 방출 PTH 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물이 하나 이상의 모이어티 -L2-L1-D가 접합된 캐리어 모이어티 Z'를 포함하는 접합체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고,
    여기서,
    각 -L2-는 개별적으로 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    각 -L1-은 개별적으로 -D가 가역적으로 및 공유적으로 접합된 링커 모이어티이고;
    각 -D는 개별적으로 PTH 모이어티인 지속 방출 PTH 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1% 미만의 잔류 활성을 갖는 지속 방출 PTH 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 하나 이상의 지속 방출 PTH 화합물 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 환자에게 투여되는 지속 방출 PTH 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 약학 조성물이 pH 3 이상 pH 8 이하 범위의 pH를 갖는 것인 지속 방출 PTH 화합물.
  16. 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 지속 방출 PTH 화합물을 부갑상선 기능 저하증 환자에게 투여하여 상기 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 단계를 포함하는, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 환자를 신체적 및 정신적 웰빙에 대해 모니터링하여 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함 감소 여부를 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 모니터링이 환자에 의해 완성된 설문지를 획득하고, 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 감소되었음을 설문지로부터 결정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 결정하는 단계가 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 나타내는 지수에 대한 값을 설문지로부터 계산하는 것을 포함하고, 여기서, 신체적 및 정신적 웰빙 개선은 시간 경과에 따른 지수의 변화로부터 결정되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 지수가 설문지의 복수의 질문으로부터의 점수를 집계함으로써 계산되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 점수가 집계 전에 가중화되는 것인 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 결함이, 활력, 신체 기능, 신체 통증, 일반적인 건강 지각, 신체적 역할 기능, 감정적 역할 기능, 사회적 역할 기능 및 정신 건강 중 임의의 것 또는 그 모두로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 신체적 및 정신적 웰빙 개선에 반응하여 환자에 의한 우울증 또는 불안에 대한 하나 이상의 약물 요법 사용이 종료되거나 감소되는 것인 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 지속 방출 PTH 화합물 투여를 시작한지 4주 이내에 감소되는 것인 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함에 있어서 지속 방출 PTH 화합물을 받지 않은 대조군 집단 대비 통계적으로 유의적인 개선을 보이는 부갑상선 기능 저하증 환자 집단에 대해 수행되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대조군 집단이 병력학적 대조군 집단인 것인 방법.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 100명의 환자로 이루어진 집단에 대해 수행되는 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 집단이 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 나타내는 지수에서 통계적으로 유의적인 개선을 보이는 것인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 집단이 우울증 또는 불안 치료용의 하나 이상의 약물 사용에 있어서 대조군 집단과 비교하여 통계적으로 유의적인 감소를 보이는 것인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 통계적으로 유의적인 개선이 PTH 화합물 투여 개시 4주째까지 검출되는 것인 방법.
  31. 적어도 12시간의 방출 반감기로 PTH를 방출하는 지속 방출 PTH 화합물의 요법을 부갑상선 기능 저하증 환자에게 투여하는 단계; 신체적 및 정신적 웰빙의 하나 이상의 결함이 개선되었는지 여부를 모니터링하는 단계; 하나 이상의 결함 개선의 존재 및 정도에 따라 요법을 조정하는 단계를 포함하는, 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙을 개선시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 조정이 지속 방출 PTH 화합물의 투여량 또는 투여 빈도 변화인 개선 방법.
  33. 제16항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 방출되는 PTH가 C 말단에서 말단절단된 PTH인 개선 방법.
  34. 제16항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 방출되는 PTH가 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 39, 서열번호 40, 서열번호 41, 서열번호 42, 서열번호 43, 서열번호 44, 서열번호 45, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 48, 서열번호 49, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 55, 서열번호 56, 서열번호 57, 서열번호 58, 서열번호 59, 서열번호 60, 서열번호 96, 서열번호 97, 서열번호 98, 서열번호 99, 서열번호 100, 서열번호 101, 서열번호 102, 서열번호 103, 서열번호 104, 서열번호 105, 서열번호 106, 서열번호 107, 서열번호 108, 서열번호 109, 서열번호 110, 서열번호 111, 서열번호 112, 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115, 서열번호 116, 서열번호 117, 서열번호 118, 서열번호 119, 서열번호 120; 및 그와 적어도 90%의 상동성을 갖는 서열로 이루어지는 군에서 선택되는 서열을 갖는 것인 개선 방법.
  35. 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 방출되는 PTH가 서열번호 51의 서열을 갖는 것인 개선 방법.
  36. 제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, SF-36 MCS를 적어도 3만큼 개선시키는 것인 개선 방법.
  37. 제16항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, SF-36 PCS를 적어도 3만큼 개선시키는 것인 개선 방법.
  38. 제16항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 PTH 화합물이 매일 투여되는 것인 개선 방법.
  39. 제16항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 PTH 화합물이 매주 투여되는 것인 개선 방법.
  40. 제16항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 PTH 화합물이 수용성인 개선 방법.
  41. 제16항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 지속 방출 PTH 화합물이 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 개선 방법:
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    -D는 PTH 모이어티이고;
    -L1-은 -D에 공유적으로 및 가역적으로 연결된 링커 모이어티이고;
    -L2-는 단일 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    -Z는 캐리어 모이어티, 예컨대, 지방산 유도체 또는 중합체이고;
    x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16으로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이고;
    y는 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군에서 선택되는 정수이다.
  42. 제16항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 PTH 화합물이 수불용성인 개선 방법.
  43. 제42항에 있어서, 수불용성 지속 방출 PTH 화합물이 하나 이상의 모이어티 -L2-L1-D가 접합된 캐리어 모이어티 Z'를 포함하는 접합체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고,
    여기서,
    각 -L2-는 개별적으로 화학 결합 또는 스페이서 모이어티이고;
    각 -L1-은 개별적으로 -D가 가역적으로 및 공유적으로 접합된 링커 모이어티이고;
    각 -D는 개별적으로 PTH 모이어티인 개선 방법.
  44. 제16항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 PTH 화합물의 잔류 활성이 0.1% 미만인 개선 방법.
KR1020237014529A 2020-09-28 2021-09-27 부갑상선 기능 저하증 환자의 신체적 및 정신적 웰빙 개선 KR20230079255A (ko)

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