CN116847870A

CN116847870A - 甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的改善

Info

Publication number: CN116847870A
Application number: CN202180079181.XA
Authority: CN
Inventors: K·斯普罗格
Original assignee: Ascendis Pharma Bone Diseases AS
Current assignee: Ascendis Pharma Bone Diseases AS
Priority date: 2020-09-28
Filing date: 2021-09-27
Publication date: 2023-10-03

Abstract

本申请涉及一种在改善和治疗甲状旁腺功能减退症患者的身体及心理健康的方法中可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH。在另一个方面，本申请涉及一种改善患有甲状旁腺功能减退症患者的身体及心理健康的方法，包括给患者施用缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH，从而改善患者的身体及心理健康。

Description

甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的改善

本申请涉及改善和治疗甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的方法中可用的缓释PTH(Parathyroid Hormone，甲状旁腺激素)化合物，其中所述缓释PTH化合物释放PTH的释放半衰期至少为12小时。

甲状旁腺功能减退症是一种以低钙血症和PTH缺失或不足为特征的疾病。标准治疗包括口服钙和维生素D补充剂。这种方法对治疗提出了挑战，因为通常需要大量的钙和维生素D，并且伴随而来的是对长期并发症的担忧。许多甲状旁腺功能减退症患者抱怨生活质量(QoL)下降。标准疗法的生化控制很少伴随着功能或幸福感的改善。认知功能障碍的主诉很常见，患者通常使用术语“脑雾”来描述这些症状。

由PTH和PTHrP激活的PTH1受体主要存在于骨骼和肾脏中，而由PTH和39个残基的结节漏斗肽(TIP39)激活的PTH2受体在大脑中尤为丰富。PTH2受体在灵长类动物大脑中的位置表明其参与了恐惧和焦虑的调节。

因此，已经探索了PTH1-84和PTH1-34的间歇施用是否与甲状旁腺功能减退症患者生活质量的改善有关。在开放标签的非对照研究中，已经观察到QoL改善的信号，但这在安慰剂对照的临床研究中不可能重复。

在Cusano等人进行的一项开放标签非对照队列研究中(J Clin EndocrinolMetab 98:2356–2361,2013)，与标准参考范围相比，观察到54名甲状旁腺功能减退症患者通过RAND 36项健康问卷测量的所有参数的QoL均有所降低。在用PTH 1-84 100pg每隔一天治疗一年后，他们发现QoL有所改善，包括心理成分分数(mental component score)和身体成分分数(physical component score)。在另一项研究中，Winer等人(Winer KK,Ko CW,Reynolds JC,Dowdy K,Keil M,Peterson D,Gerber LH,McGarvey C,Cutler GB Jr(2003)Long-term treatment of hypoparathyroidism:a randomized controlled studycomparing parathyroid hormone-(1–34)versus calcitriol and calcium.J ClinEndocrinol Metab 88:4214–4220)进行了一项随机、平行组、开放标签试验，其中27名患者接受了常规治疗(钙补充剂加骨化三醇)或PTH 1-34，每天两次，持续3年。在这项研究中，疲劳是接受常规治疗的患者的常见主诉，而一些患者在PTH治疗期间描述了较少的疲劳和更强的身体耐力。然而，在PTH 1-34治疗3年前后对7名患者进行的9分钟步行-跑步测试显示，没有响应于PTH治疗的显著变化。

然而，在安慰剂对照的临床研究中，没有显示出任何优于安慰剂的改善。在Sikjaer等人的一项研究中(T.Sikjaer,L.Rolighed,A.Hess,A.Fuglsang-Frederiksen,L.Mosekilde&L.Rejnmark Osteoporosis International volume 25,pages1717–1726(2014))没有观察到PTH替代疗法对肌肉功能或生活质量的有益影响。

在Vokes等人的一项更大规模的研究中(J Clin Endocrinol Metab 103:722-731,2018)，在患有慢性甲状旁腺功能减退症的成人中，使用SF-36测量QoL。在调整钙和/或活性维生素D补充剂以达到目标血清钙水平(8.0至9.0mg/dL；2.0至2.2mmol/L)的一段优化期后，患者被随机分配接受安慰剂或rhPTH 1-84(起始剂量50mg/d，可滴定增至100mg/d)；调整补充剂量以维持目标血清钙水平。在这项研究中，组间差异无统计学意义。

因此，有必要改进甲状旁腺功能减退症患者认知功能障碍的治疗。

本申请的一个目的是至少部分地克服上述缺点。

该目标通过一种改善和治疗甲状旁腺功能减退症患者的身体及心理健康中可用的缓释PTH化合物实现，其中缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH。

令人惊讶地发现，在一项对照临床研究中，将缓释PTH化合物与安慰剂进行比较，观察到由SF-36生活质量调查表结果显示的显著的治疗效果，并且这些具有临床相关性。同时血钙也在正常范围内。此外，令人惊奇地发现，此类结果可用C末端截短的PTH药物实现，并且不需要全长PTH(即SEQ ID NO:1所示的PTH)的存在。

在本申请中，所使用的术语具有如下含义。

如本文所用，术语“PTH”指所有PTH多肽，优选来自哺乳动物物种，更优选来自人类和哺乳动物物种，更优选来自人类和鼠科动物，以及它们的变体、类似物、直系同源物、同系物和衍生物，及其片段，其特征在于提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。术语“PTH”还指结合并激活共同的PTH/PTHrP1受体的所有PTHrP多肽，例如SEQ ID NO:121所示的多肽。优选的，术语“PTH”指SEQ ID NO:51所示的PTH多肽及其变体、同系物和衍生物，它们表现出基本相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。

在某些实施方案中，术语“PTH”是指下述多肽序列:

SEQ ID NO:1(PTH 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ

SEQ ID NO:2(PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS

SEQ ID NO:3(PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK

SEQ ID NO:4(PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA

SEQ ID NO:5(PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK

NVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK

SEQ ID NO:6(PTH 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT

SEQ ID NO:7(PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL

SEQ ID NO:8(PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV

SEQ ID NO:9(PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN

SEQ ID NO:10(PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV

SEQ ID NO:11(PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD

SEQ ID NO:12(PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA

SEQ ID NO:13(PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK

SEQ ID NO:14(PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD

SEQ ID NO:15(PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA

SEQ ID NO:16(PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE

SEQ ID NO:17(PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG

SEQ ID NO:18(PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL

SEQ ID NO:19(PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS

SEQ ID NO:20(PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK

SEQ ID NO:21(PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE

SEQ ID NO:22(PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH

SEQ ID NO:23(PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES

SEQ ID NO:24(PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE

SEQ ID NO:25(PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV

SEQ ID NO:26(PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL

SEQ ID NO:27(PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV

SEQ ID NO:28(PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN

SEQ ID NO:29(PTH 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED

SEQ ID NO:30(PTH 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE

SEQ ID NO:31(PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK

SEQ ID NO:32(PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK

SEQ ID NO:33(PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR

SEQ ID NO:34(PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP

SEQ ID NO:35(PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR

SEQ ID NO:36(PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ

SEQ ID NO:37(PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS

SEQ ID NO:38(PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG

SEQ ID NO:39(PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA

SEQ ID NO:40(PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDSEQ ID NO:41(PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR

SEQ ID NO:42(PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP

SEQ ID NO:43(PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA

SEQ ID NO:44(PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL

SEQ ID NO:45(PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP

SEQ ID NO:46(PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA

SEQ ID NO:47(PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG

SEQ ID NO:48(PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL

SEQ ID NO:49(PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA

SEQ ID NO:50(PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV

SEQ ID NO:51(PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

SEQ ID NO:52(PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN

SEQ ID NO:53(PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH

SEQ ID NO:54(PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV

SEQ ID NO:55(PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD

SEQ ID NO:56(PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ

SEQ ID NO:57(PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL

SEQ ID NO:58(PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK

SEQ ID NO:59(PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK

SEQ ID NO:60(PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR

SEQ ID NO:61(酰胺化的PTH 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:62(酰胺化的PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:63(酰胺化的PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:64(酰胺化的PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:65(酰胺化的PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:66(酰胺化的PTH 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:67(酰胺化的PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:68(酰胺化的PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:69(酰胺化的PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:70(酰胺化的PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:71(酰胺化的PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:72(酰胺化的PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:73(酰胺化的PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:74(酰胺化的PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:75(酰胺化的PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:76(酰胺化的PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:77(酰胺化的PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:78(酰胺化的PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:79(酰胺化的PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEKS；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:80(酰胺化的PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHEK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:81(酰胺化的PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESHE；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:82(酰胺化的PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVESH；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:83(酰胺化的PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVES；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:84(酰胺化的PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLVE；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:85(酰胺化的PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVLV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:86(酰胺化的PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNVL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:87(酰胺化的PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDNV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:88(酰胺化的PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKEDN；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:89(酰胺化的PTH 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKED；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:90(酰胺化的PTH 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKKE；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:91(酰胺化的PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRKK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:92(酰胺化的PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPRK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:93(酰胺化的PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRPR；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:94(酰胺化的PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQRP；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:95(酰胺化的PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQR；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:96(酰胺化的PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGSQ；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:97(酰胺化的PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AGS；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:98(酰胺化的PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD AG；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:99(酰胺化的PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD A；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:100(酰胺化的PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:101(酰胺化的PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:102(酰胺化的PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:103(酰胺化的PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:104(酰胺化的PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:105(酰胺化的PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:106(酰胺化的PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:107(酰胺化的PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:108(酰胺化的PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:109(酰胺化的PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:110(酰胺化的PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:111(酰胺化的PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:112(酰胺化的PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:113(酰胺化的PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:114(酰胺化的PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:115(酰胺化的PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:116(酰胺化的PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:117(酰胺化的PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:118(酰胺化的PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:119(酰胺化的PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:120(酰胺化的PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR；其中C端被酰胺化

SEQ ID NO:121(PTHrP)

AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPS PNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRK EQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH，以及与其具有至少90％、例如至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同源性的序列。

在某些实施方案中，术语“PTH”是指以下多肽序列:

SEQ ID NO:122

AVAEIQLMHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI

SEQ ID NO:123

AVX¹EIQLMHQX²AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI；其中X¹是Aib(α-氨基异丁酸)且X²是Har(高精氨酸)；

SEQ ID NO:124

AVAEIQLXHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI；其中X是Nle(正亮氨酸)；

SEQ ID NO:125

AVAEIQLLHQRAKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI

SEQ ID NO:126

AVX¹EIQLX²HQX³AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI；其中X¹为Aib；X²是Nle和

X³是Har；

SEQ ID NO:127

AVX¹EIQLLHQX²AKWIQDARRRAFLHKLIAEIHTAEI；其中X¹是Aib，X²是Har；

SEQ ID NO:128

METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

SEQ ID NO:129

METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

SEQ ID NO:130

METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNASALGAPLAPRDAGSQRPRKKDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

SEQ ID NO:131

METPAQLLFLLLLWLPDTTGSVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNASALGAPLAPRDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG

SEQ ID NO:132

SVSEIQLMHNLGKWLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

SEQ ID NO:133

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO：47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114和115的序列。在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQID NO：50、51、52、110、111和112的序列。在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO:51的序列。

在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO：122、123、124、125、126和127的序列。在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO:122的序列。

在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO：128、129、130和131的序列。在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO:128的序列。

在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO：132的序列。在某些实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO:133的序列。

如本文所用，术语“PTH多肽变体”是指来自相同物种的不同于参考PTH或PTHrP多肽的多肽。在某些实施方案中，这种参考是PTH多肽序列并且具有SEQ ID NO:51的序列。通常，差异是有限的，因此参考和变体的氨基酸序列总体上非常相似，并且在许多区域中是相同的。在某些实施方案中，PTH多肽变体与参考PTH或PTHrP多肽例如与SEQ ID NO:51所示的PTH多肽至少70％、80％、90％或95％相同。对于与查询氨基酸序列具有至少(例如)95％“同一性”的氨基酸序列的多肽，意指除了主题多肽序列可以相对于查询氨基酸序列的每100个氨基酸中包括至多5个氨基酸改变，主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同。相对于参考序列的这些改变可能发生在参考氨基酸序列的氨基(N-末端)或羧基末端(C-末端)位置或这些末端位置之间的任何位置，单独散布在参考序列的残基之间或以一个或多个连续的组散布在参考序列中。查询序列可以是参考序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段，例如SEQ ID NO:51的序列。

此类PTH多肽变体可以是天然存在的变体，例如由占据染色体或生物体上给定基因座的PTH或PTHrP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或由源自单个初级转录物的天然存在剪接变体编码的同种型。可选地，PTH多肽变体可以是未知的自然发生的变体，并且可以通过本领域已知的诱变技术制备。

本领域已知可从生物活性多肽的N-末端或C-末端缺失一个或多个氨基酸而不会实质上丧失生物功能。此类N和/或C端的缺失也涵盖在术语PTH多肽变体中。

本领域普通技术人员还认识到，可以改变PTH或PTHrP多肽的一些氨基酸序列而不显著影响多肽的结构或功能。此类突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒位、重复和取代，以致对活性几乎没有影响。例如，在Bowie等人(1990)，Science 247:1306-1310中提供了关于如何进行表型沉默的氨基酸取代的指导，该文献通过引用整体并入本文，其中作者指出，有两种主要方法用于研究氨基酸序列变化的耐受性。

术语PTH多肽还涵盖由PTH和PTHrP类似物(analog)、直系同源物(ortholog)和/或物种同系物(homolog)编码的所有PTH和PTHrP多肽。本领域普通技术人员还认识到PTHrP和PTHrP类似物结合以激活PTH/PTHrP1共同的受体，因此术语PTH多肽也包括所有PTHrP类似物。如本文所用，术语“PTH类似物”是指不同且不相关的生物体的PTH和PTHrP，它们在各个生物体中执行相同的功能但并非源自生物体祖先共有的祖先结构。相反，类似的PTH和PTHrP分别出现，然后进化为执行相同或相似的功能。换句话说，类似的PTH和PTHrP多肽是具有完全不同的氨基酸序列但具有相同生物学活性的多肽，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。

如本文所用，术语“PTH直系同源物”是指两个不同物种中的PTH和PTHrP，其序列通过祖先物种中的共同同源PTH或PTHrP彼此相关，但它们已经进化成为彼此不同。

如本文所用，术语“PTH同源物”是指不同生物体的PTH和PTHrP或人工PTH序列，它们执行相同的功能并且源自生物体祖先共有的祖先结构。换句话说，同源PTH多肽是具有非常相似的氨基酸序列的多肽，具有相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷排泄，并且降低血清磷和肾钙排泄。优选地，PTH多肽同源物可被定义为与参考PTH或PTHrP多肽(例如SEQ IDNO:51所示的PTH多肽)表现出至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。

因此，根据本申请的PTH多肽可以是，例如:(i)其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基取代，优选保守氨基酸残基，并且这种取代的氨基酸残基可能是也可能不是遗传密码编码的氨基酸残基；和/或(ii)其中至少一个氨基酸残基包括取代基；和/或(iii)其中PTH多肽与另一种化合物融合，例如增加多肽半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)；和/或(iv)其中另外的氨基酸与PTH多肽融合，例如IgG Fc融合区多肽或前导或分泌序列，或用于纯化上述形式的多肽或前蛋白序列的序列。

如本文所用，术语“PTH多肽片段”是指包含PTH或PTHrP多肽的氨基酸序列的一部分的连续跨度的任何多肽，例如SEQ ID NO:51所示的多肽。

更具体地，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽(例如SEQ ID NO:51所示的多肽)的至少6个，例如至少8个、至少10个或至少17个连续氨基酸。PTH多肽片段还可描述为包含至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽的亚属，其中“至少6”定义为介于6和代表PTH或PTHrP多肽(优选SEQ ID NO:51所示的多肽)的C末端氨基酸的整数之间的任何整数。进一步包含的是长度为至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽片段的种类，如上所述，其根据它们的N-末端和C-末端位置被进一步指定。术语“PTH多肽片段”作为单独的种类还包括所有PTH或PTHrP多肽片段，如上所述，长度为至少6个氨基酸，其可具体由N端和C端位置指定。也就是说，在PTH或PTHrP的任何给定氨基酸序列上，例如SEQ ID NO：51所示的PTH多肽上，至少6个连续氨基酸残基的片段可以占据的每一个N端和C端的组合都包括在本申请中。

术语“PTH”还包括聚(氨基酸)缀合物，其具有如上所述的序列，但具有包含酰胺和非酰胺键(例如酯键)的主链，例如缩肽类。缩肽类是氨基酸残基链，其中主链包含酰胺(肽)键和酯键。因此，本文所用的术语“侧链”是指连接到氨基酸部分的α-碳的部分(如果氨基酸部分通过酰胺键连接，例如在多肽中)，或者是连接到多聚(氨基酸)缀合物的主链上的任何含碳原子的部分(例如在缩肽的情况下)。在某些实施方案中，术语“PTH”是指具有通过酰胺(肽)键形成的主链的多肽。

由于术语PTH包括PTH和PTHrP的上述变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段，即使没有特别提及，所有对参考序列内特定位置的引用也包括PTH或PTHrP部分的变体、类似物、直系同源物、同系物、衍生物和片段的等同位置。

如本文所用，术语“C-末端截短的PTH”是指基于PTH 1-84序列(SEQ ID NO:1)具有至少35个连续氨基酸的C端缺失的PTH多肽，以及基于PTH 1-84序列具有至少35个连续氨基酸的这类C端缺失，且与PTH 1-84的相应氨基酸具有至少90％同源性的PTH肽。在某些实施方案中，与PTH 1-84相比，C端缺失最多为50个氨基酸。

如本文所用，术语“缓释PTH化合物”是指包含至少一个PTH分子或PTH部分的任何化合物、缀合物、晶体或混合物，并且从其释放所述至少一个PTH分子或PTH部分，释放半衰期至少为12小时。

如本文所用，术语“释放半衰期”和“半衰期”分别指在生理条件下(即水性缓冲液，pH7.4，37℃)，缓释PTH化合物的PTH或PTH部分从所述缓释PTH化合物中全部释放或直到减半所需的时间。

如本文所用，术语“稳定的PTH化合物”是指至少一个PTH部分与另一个部分的任何共价缀合物，其中该至少一个PTH部分通过稳定的连接接至所述另一个部分。

如本文所用，术语“改善心理健康”和“改善身体健康”是指在测量心理和身体健康的QoL方面的测试中相对于基线的可测量的改善，例如简表-36(SF-36)。在某些实施方案中，这种改善在统计学上是显著的。SF-36提供心理成分概要(Mental Component Summary，MCS)和生理成分概要(Physical Component Summary，PCS)。T分数的最小重要差异(minimum important difference，MID)对于PCS为2分，对于MCS为3分。

如本文所用，“最小重要差异(MID)”是指目的领域中，可判断为临床有益的最小得分差异。

如本文所用，术语“基线”(BL)是指在治疗开始前，相应患者或患者群体的SF-36PCS或SF-36MCS数字评分。如果p值为0.05或更低，则变化具有统计显著性。在某些实施方案中，T分数的最小重要差异(MID)对于PCS是2分，对于MCS是3分。SF-36PCS和SF-36MCS分数都是使用标准评分系统生成的，以分数为50作为一般人群的标准。在某些实施方案中，SF-36PCS提高了至少3。在某些实施方案中，SF-36PCS提高了至少4分。在某些实施方案中，SF-36PCS提高了至少5分。在某些实施方案中，SF-36MCS提高了至少3分。在某些实施方案中，SF-36MCS提高了至少分。在某些实施方案中，SF-36MCS提高了至少5分。

如本文所用，术语“胶束”是指分散在液体胶体中的两亲性分子的聚集体。在水溶液中，典型的胶束形成聚集体，表面活性剂分子的亲水部分面向周围的溶剂，表面活性剂分子的疏水部分面向内部，也称为“正相胶束”。“反相胶束”具有面向内部的亲水部分和面向周围溶剂的疏水部分。

如本文所用，术语“脂质体”是指具有至少一个脂质双层的囊泡，例如球形囊泡。在某些实施方案中，脂质体包含磷脂，例如磷脂酰胆碱。术语“脂质体”是指各种结构和大小，例如，具有一个以上同心脂质双层且平均直径为100至1000nm的多层脂质体囊泡(MLV)、具有一个脂质双层且平均直径为25至100nm的小单层脂质体囊泡(SUV)、具有一个脂质双层且平均直径约为1000μm的大单层脂质体囊泡(LUV)、和具有一个脂质双层且平均厚度为1至100μm的巨大单层囊泡(GUV)。术语“脂质体”还包括弹性囊泡，例如转染体和醇质体。

如本文所用，术语“水质体”是指具有至少三层自组装结构的直径为60至300nm的球形纳米颗粒，即涂覆寡聚膜的固相纳米晶核，药物分子在药物修饰或不修饰的情况下被吸附到该寡聚膜上。

如本文所用，术语“醇质体”是指包含相对高浓度的磷脂和乙醇和/或异丙醇以及水的脂囊泡，其尺寸范围从数十纳米级到微米级。

如本文所用，术语“LeciPlex”是指带正电荷的基于磷脂的囊泡系统，其包含大豆PC、阳离子剂和生物相容性溶剂，如PEG300、PEG400、二乙二醇单乙基醚、四氢糠醇聚乙二醇醚或2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。

如本文所用，术语“泡囊”是指包含非离子表面活性剂的单层或多层囊泡。

如本文所用，术语“药质体”是指由与生物活性部分共价结合的脂质聚集而成的超细囊泡、胶束或六方体。

如本文所用，术语“前体泡囊(proniosome)”是指表面活性剂包被的载体的干燥制剂，其在再水化和温和搅拌下产生泡囊。

如本文所用，术语“聚合物囊泡”是指人工球形囊泡，其包含由两亲性合成嵌段共聚物形成的膜并且可任选地在其核心中包含水溶液。聚合物囊泡的直径范围为50nm至5μm或更大。该术语还包括合成体(syntosomes)，这是一种聚合物囊泡，被设计成包含允许某些化学物质穿过膜进入或离开囊泡的通道。

如本文所用，术语“鞘膜小体(sphingosome)”是指同心的双层囊泡，其中水性体积完全被主要由天然或合成的鞘脂组成的膜状脂双层包围。

如本文所用，术语“转染体(transferosome)”是指包含水性核心的超柔性脂质囊泡，其由普通极性和合适的边缘激活脂质的混合物形成，其促进高度弯曲的双层的形成，这使得转染体高度可变形。

如本文所用，术语“不饱和酸囊泡(ufasome)”是指包含不饱和脂肪酸的囊泡。

如本文所用，术语“多肽”是指包含多达(且包含)50个氨基酸单体的肽。为简化起见，所有PTH药物和药物部分都称为“多肽”，即使其长度超过50个氨基酸，例如SEQ ID NO:1的序列。

如本文所用，术语“蛋白质”是指具有超过50个氨基酸残基的多肽。优选地，蛋白质包含最多20000个氨基酸残基，例如最多15000个氨基酸残基，例如最多10000个氨基酸残基，例如最多5000个氨基酸残基，例如最多4000个氨基酸残基，例如最多3000个氨基酸残基，例如最多2000个氨基酸残基，例如最多1000个氨基酸残基。

如本文所用，术语“生理条件”是指pH7.4、37℃的水性缓冲液。

如本文所用，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分的组合物，例如至少一种缓释PTH化合物，和一种或多种赋形剂，以及直接或间接由组合物的任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种组分的解离，或由另一种类型的反应或一种或几种组分的相互作用产生的任何产物。因此，本申请的药物组合物包括通过混合一种或多种缓释PTH化合物和药学上可接受的赋形剂制成的任何组合物。

如本文所用，术语“液体组合物”是指包含水溶性缓释PTH化合物和一种或多种溶剂例如水的混合物。

术语“混悬组合物”涉及包含不溶于水的缓释PTH化合物和一种或多种溶剂例如水的混合物。

如本文所用，术语“干燥组合物”是指以干燥形式提供的药物组合物。合适的干燥方法是喷雾干燥和冷冻干燥(即冻干)。这种干燥组合物具有根据Karl Fischer测定的最大10％、优选小于5％、并且更优选小于2％的残余水含量。在某些实施方案中，本申请的药物组合物通过冻干法干燥。

如本文所用，术语“赋形剂”是指稀释剂、佐剂或载体，其与治疗剂(例如药物或前体药物)一起施用。这种药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括来源于石油、动物、植物或合成的那些，包括但不限于花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物经口施用时，水是示例性的赋形剂。当静脉内施用药物组合物时，盐水和葡萄糖水溶液是示例性赋形剂。生理盐水及葡萄糖和甘油水溶液经常用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如有需要，药物组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如乙酸盐、琥珀酸盐、三羟甲基氨基甲烷(tris)、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)，或可以含有洗涤剂，如吐温、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamines)、CHAPS、Igepal或氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。药物组合物可被配制成栓剂，具有传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯。口服制剂可包括标准赋形剂，例如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物将包含治疗有效量的药物或药物部分，以及合适量的赋形剂以提供用于对患者适当的施用形式。制剂应适合施用方式。

如果缓释的PTH化合物包含一个或多个酸性或碱性基团，则本申请还包括它们相应的药学或毒理学可接受的盐，特别是它们的可药用盐。因此，根据本申请可以使用包含酸性基团的缓释PTH化合物，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这种盐的更精确的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。包含一个或多个碱性基团，即可以被质子化的基团的缓释PTH化合物可以以它们与无机酸或有机酸的加成盐的形式存在并且可以根据本申请使用。合适的酸的示例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员已知的其他酸。对于本领域技术人员而言，将碱性基团转化为阳离子的其他方法是已知的，例如胺基的烷基化，从而产生带正电的铵基和盐的合适的反离子。如果本申请的缓释PTH化合物同时含有酸性和碱性基团，则除了提到的盐形式外，本申请还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换。本申请还包括本申请化合物的所有盐，由于生理相容性低，其不适合直接用于药物，但可以用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的”是指在对患者施用时确实会造成伤害的物质，特别是指经监管机构(例如用于动物的最好用于人类的EMA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家监管机构)批准的物质。

如本文所用，术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于以其他方式增强身体或心理健康的物质，例如PTH。如果药物与另一个部分缀合，则源自该药物的所得产品的部分称为“药物部分”。

如本文所用，术语“前药”是指一种缀合物，其中药物部分通过可逆连接子部分(也称为“可逆前药连接子部分”)可逆地共价连接至专门的保护基团，所述“可逆前药连接子部分”包含与药物部分的可逆连接，其中专门的保护基团改变或消除母分子中的不良特性。这还包括增强药物的理想特性和抑制不良特性。专门的无毒保护基团称为“载体”。前药以其相应药物的形式释放可逆共价结合的药物部分。换言之，前药是包含药物部分的缀合物，该药物部分通过可逆的前药连接子部分与载体部分共价且可逆地缀合，载体与可逆的前药连接子部分的共价且可逆的缀合是直接的或通过间隔子的。这种缀合物以游离药物的形式释放先前缀合的药物部分。

如本文所用，术语“可逆前药连接子部分”是将药物部分(例如PTH部分)连接(直接或进一步通过间隔子部分连接)至载体的间隔子部分，并且其中所述可逆前药连接子部分和所述药物部分之间的连接是可逆的。在某些实施方案中，载体部分和可逆前药连接子部分之间的连接是稳定的。

“可生物降解的连接”或“可逆连接”是在生理条件下(pH7.4、37℃的水性缓冲液)、在没有酶的情况下，可水解降解(即可裂解)的连接，半衰期为12小时至三个月，在某些实施方案中从24小时至两个月，在某些实施方案中从30小时至6周，在某些实施方案中从36小时至一个月，并且在某些实施方案中从48小时至三周。因此，“稳定连接”是在生理条件下(pH7.4，37℃的水性缓冲液)半衰期超过三个月的连接。

如本文所用，术语“无痕前药连接子”是指可逆前药连接子，即可逆和共价连接药物部分与载体的连接子部分，其在裂解时释放游离形式的药物。如本文所用，术语药物的“游离形式”是指处于其未修饰的药理学活性形式的药物。

如本文所用，术语“试剂”是指包含至少一个用于与另一种化合物或药物的官能团反应的官能团的化合物。应当理解，包含官能团的药物也是试剂。

如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，其与相应的试剂相比缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“H-X-”或“-X-”，而各个“-”表示连接到另一个部分。因此，药物部分作为药物从前药中释放出来。

应当理解，如果提供了一组原子的序列或化学结构，该原子组连接到两个部分或间隔一个部分，则所述序列或化学结构可以以任一方向连接到两个部分，除非另有明确说明。例如，一个部分“-C(O)N(R¹)-”可以连接到两个部分或以“-C(O)N(R¹)-”或“-N(R¹)C(O)-”间隔一个部分。同样，一个部分

可以连接到两个部分，也可以作为

或作为/>间隔一个部分。

如本文所用，术语“官能团”指可以与其他原子基团反应的原子基团。官能团包括但不限于以下基团：羧酸、伯胺、仲胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸根、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、卤代烷、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺胺类、硫酸、乙烯砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和氮杂环丙烷。

如本文所用，术语“约”与数值组合用于表示从数值加上和减去不超过所述数值的10％、在某些实施方案中不超过所述数值的8％、在某些实施方案中不超过所述数值的5％、以及在某些实施方案中不超过所述数值的2％的范围，并且包括该数值。例如，短语“约200”用于表示包括200+/-10％的范围，即180至220的范围；在某些实施方案中为200+/-8％，即184至216的范围；在某些实施方案中，范围为200+/-5％，即包括190至210的范围；并且在某些实施方案中范围为200+/-2％，即在196到204的范围。应当理解，给出的百分比“约20％”并不意味着“20％+/-10％”(即范围从10到30％并包括10到30％)，但“约20％”是指范围从18到22％并包括18到22％，即数值20的正负10％。

如本文所用，术语“聚合物”是指包含重复结构单元(即单体)的分子，通过化学键以线性、环状、支链、交联或树枝状聚合物的方式或其组合连接，其可以是合成或生物来源的，或两者的组合。应当理解，聚合物还可以包含一个或多个其他化学基团和/或部分，例如一个或多个官能团。在某些实施方案中，可溶性聚合物的分子量至少为0.5kDa，例如分子量至少为1kDa、分子量至少为2kDa、分子量至少为3kDa或分子量至少为5kDa。如果聚合物是可溶的，则在某些实施方案中其具有至多1000kDa，例如至多750kDa、例如至多500kDa、例如至多300kDa、例如至多200kDa、例如至多100kDa的分子量。应当理解，对于不溶性聚合物，例如水凝胶，不能提供有意义的分子量范围。应当理解，蛋白质也是一种聚合物，其中氨基酸是重复的结构单元，即使各个氨基酸的侧链可能不同。

如本文所用，术语“聚合物”是指包含一种或多种聚合物或聚合物部分的试剂或部分。聚合物试剂或部分还可以任选地包含一个或多个其他部分，优选地，其选自:

·C_1-50烷基、C_2-50烯基、C_2-50炔基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；以及

·连接选自：

其中虚线表示与部分或试剂的其余部分连接，且

-R和-R^a彼此独立地选自-H和C_1-6烷基。

本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物并不都具有相同的分子量，而是表现出分子量的分布。因此，本文所用的分子量范围、分子量、聚合物中单体数的范围、和聚合物中的单体数是指数均分子量和单体的数均值，即聚合物或聚合物部分的分子量的算术平均值和聚合物或聚合物部分的单体数目的算术平均值。因此，在包含“x”个单体单元的聚合物部分中，赋予“x”的任何整数，因此对应于单体的算术平均数。赋予“x”的任何整数范围提供单体的算术平均数所在的整数范围。以“约x”赋予“x”的整数表示单体的算术平均数在x+/-10％的整数范围内，例如x+/-8％，例如x+/-5％，尤其是x+/-2％。

如本文所用，术语“数均分子量”是指单个聚合物的分子量的普通算术平均值。

如本文所用，关于化合物的术语“水溶性”是指在20℃下，至少1g此类化合物可溶解于一升水中以形成均匀溶液。因此，关于化合物的术语“不溶于水的”是指小于1g的所述化合物可以在20℃下溶解在一升水中以形成均匀溶液。

如本文所用，术语“水凝胶”是指由均聚物或共聚物组成的亲水性或两亲性聚合物网络，其由于共价化学交联的存在而不溶。所述交联提供网络结构和物理完整性。

如本文所用，术语“热胶凝”是指一种液体或低粘度溶液的化合物，该化合物在低温(该低温范围在约0℃至约10℃之间)下以约0.1/秒的剪切速率在25℃下具有小于500cps的粘度，但该化合物在较高温度(该较高温度范围在约30℃之间至约40℃之间，例如约37℃)下以约0.1/秒的剪切速率在25℃下具有小于10000cps的较高粘度。

如本文所用，与部分或试剂相关的术语“基于PEG”是指所述部分或试剂包含PEG。在某些实施方案中，基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)的PEG，例如至少20％(w/w)的PEG、例如至少30％(w/w)的PEG、例如至少40％(w/w)的PEG、例如至少50％(w/w)的PEG、例如至少60％(w/w)的PEG、例如至少70％(w/w)的PEG、例如至少80％(w/w)的PEG、例如至少90％(w/w)的PEG、例如至少95％的PEG。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比优的其他部分选地选自以下部分和连接:

·连接选自：

其中

虚线表示与该部分或试剂的其余部分附接，以及

-R和-R^a彼此独立地选自-H和C_1-6烷基。

如本文所用，关于部分或试剂的术语“基于PEG的包含至少X％PEG”是指所述部分或试剂包含至少X％(w/w)乙二醇单元(-CH₂CH₂O-)，其中乙二醇单元可以嵌段排列、交替排列或可以随机分布在所述部分或试剂内，并且在某些实施方案中，所述部分或试剂的所有乙二醇单元都存在于一个嵌段中；基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比可选自以下部分和连接:

·、连接选自：

其中

虚线表示与部分或试剂的其余部分附接，以及

-R和-R^a彼此独立地选自-H和C_1-6烷基。

因此使用术语“基于透明质酸的包含至少X％的透明质酸”。

此处使用的术语“间隔部分”是指连接两个其他部分的任何部分。在某些实施方案中，间隔部分选自下组：-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-的一个或多个基团间隔；

各个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中各个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代；

各个-R^y2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；并且

-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a和-R^y5b各自独立地选自-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。

如本文所用的术语“取代的”是指分子或部分的一个或多个-H原子被不同的原子或原子基团取代，其被称为“取代基”。

在某些实施方案中，所述一个或多个进一步任选的取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、和-OC(O)N(R^x3)-的基团间隔；

-R^x1、-R^x1a、-R^x1b彼此独立地选自-H、-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、和-OC(O)N(R^x3)-的基团间隔；

各个T⁰独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中各个T⁰独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代；

各个-R^x2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)、和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；

各个-R^x3、-R^x3a、-R^x4、-R^x4a、-R^x4b独立地选自-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。

在某些实施方案中，一个或多个另外的任选取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T⁰、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代，并且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个选自-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、和-OC(O)N(R^x3)-的基团间隔；

各个-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x3、-R^x3a独立地选自-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

-R^x4、-R^x4a、-R^x4b各自独立地选自-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

在某些实施方案中，一个或多个另外的任选取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；其中-T⁰、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代，并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被选自-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-、and-OC(O)N(R^x3)-的基团间隔；各个-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x2、-R^x3、-R^x3a独立地选自-H、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

各个T⁰独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中各个T⁰独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R^x2取代。

在某些实施方案中，任选取代的分子的最多6个-H原子独立地被取代基取代，例如5个H原子独立地被取代基取代，4个H原子独立地被取代基取代，3个H原子独立地被取代基取代，2个H原子独立地被取代基取代，或1个H原子被取代基取代。

术语“间隔”是指在两个碳原子之间插入一个部分，或者-如果插入是在部分的一个末端-则插入是在碳原子或杂原子与氢原子之间，并且在某些实施方案中插入是在碳原子与氢原子之间。

如本文所用，单独或组合使用的术语“C_1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子的末端，直链或支链C_1-4烷基的示例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分通过C_1-4烷基连接时，此类C_1-4烷基的示例为-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-。C_1-4烷基碳的各个氢可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，C_1-4烷基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

如本文所用，单独的或在组合中的“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，直链和支链C_1-6烷基的示例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲丙基。当分子的两个部分通过C_1-6烷基连接时，此类C_1-6烷基的示例为-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-和-C(CH₃)₂-。C_1-6碳的各个氢原子可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，C_1-6烷基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

因此，“C_1-10烷基”、“C_1-20烷基”或“C_1-50烷基”是指分别具有1至10、1至20或1至50个碳原子的烷基链，其中C_1-10、C_1-20或C_1-50碳的各个氢原子可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，C_1-10或C_1-50烷基可被一个或多个如下定义的部分间隔。

如本文所用，单独的或组合中的术语“C_2-6烯基”是指包含至少一个具有2-6个碳原子的碳-碳双键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，示例是-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH₃、-CH₂-CH＝CH₂、-CH＝CHCH₂-CH₃和-CH＝CH-CH＝CH₂。当分子的两个部分通过C_2-6烯基连接时，此类C_2-6烯基的一个示例是-CH＝CH-。C_2-6烯基部分的各个氢原子可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，C_2-6烯基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

因此，单独的或组合中的术语“C_2-10烯基”、“C_2-20烯基”或“C_2-50烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃部分，该碳-碳双键具有2至10、2至20或2至50个碳原子。C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基的各个氢原子可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

如本文所用，单独的或组合中的术语“C_2-6炔基”是指包含至少一个具有2至6个碳原子的碳-碳三键的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，示例是-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH和CH₂-C≡C-CH₃。当一个分子的两个部分通过炔基连接时，一个示例是-C≡C-。C_2-6炔基的各个氢原子可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，可以出现一个或多个双键。任选地，C_2-6炔基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

因此，如本文所用，单独的或组合中的术语“C_2-10炔基”、“C_2-20炔基”和“C_2-50炔基”是指包含至少一个分别具有2-10、2-20或2-50个碳原子的碳-碳三键。C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基的各个氢原子可任选地被如上所定义的取代基取代。任选地，可以出现一个或多个双键。任选地，C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基可以被一个或多个如下定义的部分间隔。

如上所述，C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-10烷基、C_1-20烷基、C_1-50烷基、C_2-6烯基、C_2-10烯基、C_2-20烯基、C_2-50烯基、C_2-6炔基、C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基可任选地被一个或多个优选选自下组的部分间隔:

其中

虚线表示与部分或试剂的其余部分附接；并且-R和-R^a彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

如本文所用，术语“C_3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状烷基链，其可以是饱和的或不饱和的，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C_3-10环烷基碳的各个氢原子可以被如上所定义的取代基取代。术语“C_3-10环烷基”还包括桥联双环，如降冰片烷或降冰片烯。

术语“8至30元碳多环基”或“8至30元碳多环”是指具有8至30个环原子的两个或多个环的环状部分，其中两个相邻环共享至少一个环原子并且可以最多包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳香环或非芳香环)。在某些实施方案中，8-至30-元碳多环基是指具有两个、三个、四个或五个环，更优选两个、三个或四个环的环状部分。

如本文所用，术语“3-至10-元杂环基”或“3-至10-元杂环”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳香环或非芳香环)，其中最少一个环原子最多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的一个杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。3至10元杂环的示例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吖丙因、环氧乙烯、硫杂环丙烯、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、恶唑、恶唑啉、异恶唑、异恶唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃，咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环己烷(diazepane)、吖庚因和高哌嗪。3-至10-元杂环基或3-至10-元杂环基团的各个氢原子可被如下定义的取代基取代。

如本文所用，术语“8至11元杂双环基”或“8至11元杂双环”是指具有8至11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子由两个环共享并且其可包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳香环或非芳香环)，其中最少1个环原子最多6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的一个杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。8-至11-元杂双环的示例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂、嘌呤和蝶啶。术语8至11元杂双环还包括两个环的螺环结构如1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷、或桥接杂环如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。8-至11-元杂双环基或8-至11-元杂双环碳的各个氢原子可被如下定义的取代基取代。

类似地，术语“8-至30-元杂多环基”或“8-至30-元杂多环”是指具有8-30个环原子的多于两个环的杂环部分，优选三个、四个或五个环，其中两个相邻的环共享至少一个环原子并且可包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个至多10个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。

应当理解，表述“R^x/R^y对与它们所连接的原子连接在一起形成C_3-10环烷基或3至10元杂环基”与具有结构的部分相关，意指R^x和R^y形成以下结构：

其中R是C_3-10环烷基或3-至10-元杂环基。

还应理解，表述“R^x/R^y对与它们所连接的原子连接在一起形成环A”与具有结构的部分有关，意指R^x和R^y形成以下结构:/>

如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，卤素是氟或氯。

通常，术语“包含”还涵盖“由……组成”。

在某些实施方案中，缓释PTH化合物用于改善患有甲状旁腺功能减退症患者的身体健康的方法。在某些实施方案中，缓释PTH化合物用于治疗患有甲状旁腺功能减退症患者的身体健康的方法。在某些实施方案中，缓释PTH化合物用于改善患有甲状旁腺功能减退症患者的心理健康的方法。在某些实施方案中，缓释PTH化合物用于治疗患有甲状旁腺功能减退症患者的心理健康的方法。

在某些实施方案中，患者是哺乳动物患者，例如人类患者。在某些实施方案中，患者是成人。在某些实施方案中，患者是青少年。在某些实施方案中，患者是儿童。

在某些实施方案中，甲状旁腺功能减退症源自手术。在某些实施方案中，甲状旁腺功能减退症源自自身免疫性疾病。在某些实施方案中，甲状旁腺功能减退症是迪乔治综合征的结果。在某些实施方案中，甲状旁腺功能减退症是先天的。

在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每12小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每12小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每24小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每24小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每36小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每36小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每48小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每48小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每72小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每72小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每96小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每96小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每120小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每120小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每144小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每144小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每168小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每168小时施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物不超过每两周施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每两周施用一次。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每天施用。在某些实施方案中，缓释PTH化合物每周施用。

在某些实施方案中，缓释PTH化合物的施用是通过皮下施用。在某些实施方案中，缓释PTH化合物的施用是通过静脉内施用。在某些实施方案中，缓释PTH化合物的施用是通过肌肉内施用。

在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少12小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少24小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少36小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少48小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少60小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少72小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少84小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少96小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少108小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少120小时的半衰期释放PTH。在某些实施方案中，缓释PTH化合物以至少144小时的半衰期释放PTH。

在某些实施方案中，释放的PTH是C末端截短的PTH，选自例如SEQ ID NO:36、SEQID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60、SEQID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106、SEQ IDNO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ IDNO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120的C末端截短的PTH；以及与其具有至少90％同源性的序列。

在某些实施方案中，释放的PTH具有选自SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ IDNO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ IDNO:55、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115和与其具有至少90％同源性的序列。在某些实施方案中，释放的PTH选自SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112和与其具有至少90％同源性的序列。

在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:50的序列。在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:52的序列。在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:110的序列。在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:111的序列。在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:112的序列。在某些实施方案中，释放的PTH具有SEQ ID NO:51的序列。

在某些实施方案中，缓释的PTH化合物是不溶于水的。

在某些实施方案中，此类不溶于水的缓释PTH化合物选自：晶体、纳米颗粒、微粒、纳米球和微球。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的晶体。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的纳米颗粒。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的微粒。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的纳米球。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的微球。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的囊泡，例如胶束、脂质体或聚合物囊泡。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的胶束。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的脂质体，选自例如下组的脂质体：水体(aquasome)；非离子表面活性剂囊泡，例如囊泡和前囊泡；阳离子脂质体，例如LeciPlex；递送体；醇质体；乌法小体(ufasomes)；鞘氨醇体；和药质体。在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是包含至少一个PTH分子或PTH部分的聚合物囊泡。

在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物包含至少一个非共价嵌入不溶于水的聚合物中的PTH分子，所述不溶于水的聚合物包含多聚物，所述多聚物选自例如：2-甲基丙烯酰-氧乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天门冬酰胺(aspartamides))、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基恶唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基恶唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基恶唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基恶唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(恶唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(聚氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、碳甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、聚鼠李糖-半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。

在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物包含至少一个非共价嵌入聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA)中的PTH分子。

在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物包含至少一个PTH部分，该PTH部分共价且可逆地缀合至不溶于水的聚合物，该聚合物可选自例如2-甲基丙烯酰-氧乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天门冬酰胺(aspartamides))、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基恶唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基恶唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基恶唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基恶唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(恶唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(聚氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、碳甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、聚鼠李糖-半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。

在某些实施方案中，不溶于水的缓释PTH化合物是缀合物或其药学上可接受的盐，其包含载体部分Z'，一个或多个-L²-L¹-D部分缀合至所述载体部分，其中

各-L2-单独地为化学键或间隔部分；

各-L¹-单独地为连接子部分，-D可逆地共价缀合至所述连接子部分；并且

各-D单独地为PTH部分。

可以理解，多个-L²-L¹-D部分连接至不溶于水的载体Z'并且无法提供有意义的范围。这种不溶于水的缓释PTH化合物也称为PTH前药，更具体地说是载体连接的PTH前药。

-D、-L¹-和-L²-的具体实施方案如本文别处所述。

在某些实施方案中，Z'是水凝胶，例如包含选自下组的聚合物的水凝胶:2-甲基丙烯酰-氧乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天门冬酰胺(aspartamides))、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基恶唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基恶唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基恶唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基恶唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(恶唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(聚氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、碳甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、聚鼠李糖-半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。

在某些实施方案中，Z’是基于聚(亚烷基二醇)的水凝胶，例如基于聚丙二醇的水凝胶或基于聚(乙二醇)的(基于PEG的)水凝胶，或基于透明质酸的水凝胶。在某些实施方案中，Z’是基于PEG的水凝胶。这种基于PEG的水凝胶可以是可降解的，也可以是不可降解的，即稳定的。在某些实施方案中，此类基于PEG的水凝胶是可降解的。在某些实施方案中，此类基于PEG的水凝胶是不可降解的。合适的水凝胶是本领域已知的。示例是WO2006/003014、WO2011/012715和WO2014/056926，它们通过引用并入本文。在某些实施方案中，Z'是基于透明质酸的水凝胶。

在某些实施方案中，Z'是如WO2013/036847中公开的水凝胶。特别地，在某些实施方案中，Z'是通过包括使至少第一反应性聚合物与可裂解交联剂化合物反应的步骤的方法产生的水凝胶，其中所述可裂解交联剂化合物包含与第一反应性聚合物反应的第一官能团-Y¹并且还包含在生理条件下通过消除而裂解的部分，其中所述部分包含第二官能团-Y²，其与第二活性聚合物反应。在某些实施方案中，可裂解交联剂化合物的结构为式(PL-1)

其中m为0或1；

-X包含能够连接到在生理条件下易于消除的反应性聚合物的官能团和所述第二官能团，-Y²；

-R¹、-R²和-R⁵中的至少一个包含能够连接到聚合物的所述第一官能团-Y¹；

-R¹和-R²中的一个且仅一个选自-H、烷基、芳烷基、杂芳烷基；

任选地，-R¹和-R²可以连接形成3-至8-元环；

-R¹和-R²中的至少一个或两个独立地选自-CN、-NO₂、芳基、杂芳基、烯基、炔基、-COR³、-SOR³、-SO₂R³和-SR⁴；

-R³选自-H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR⁹和-NR⁹ ₂；

-R⁴选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

各个-R⁵独立地选自-H、烷基、烯基烷基、炔基烷基、(OCH₂CH₂)_pO-烷基(其中p是1至1000的整数)、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

各个-R⁹独立地选自-H和烷基，或-R⁹与它们附接的氮一起形成杂环；并且其中式(PL-1)的部分任选地被进一步取代。

以下段落更详细地描述了这种水凝胶。

在某些实施方案中，式(PL-1)的-X选自碳酸琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺基碳酸卤化物、硫醚、酯、碳酸硝基苯基酯、氯甲酸酯、氟甲酸酯、任选取代的苯酚和式(PL-2)

/>

其中虚线表示与式(PL-1)的其余部分附接；

-T*-选自-O-、-S-和-NR⁶-；

z是选自1、2、3、4、5和6的整数；

-X’-不存在或选自-OR⁷-和-SR⁷-；

-Y²为能与反应性聚合物连接的官能团；

-R⁶选自-H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

-R⁷选自亚烷基、亚苯基和(OCH₂CH₂)_p，其中p是1至1000的整数；

在某些实施方案中，式(PL-1)的-X包括活性碳酸酯，例如碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸磺基琥珀酰亚胺酯或碳酸硝基苯基酯。在某些实施方案中，式(PL-1)的-X包括羰基卤化物例如O(C＝O)C₁或O(C＝O)F。在某些实施方案中，式(PL-1)的-X的结构为式(PL-2)。在某些实施方案中，式(PL-1)的-X是OR⁷或SR⁷，其中R⁷是任选取代的亚烷基、任选取代的亚苯基或(OCH₂CH₂)_p，其中p是1至1000。

在某些实施方案中，式(PL-2)的p是1至100范围内的整数。在某些实施方案中，式(PL-2)的p是1至10范围内的整数。

在某些实施方案中，式(PL-1)的-Y¹和式(PL-2)的-Y²独立地包含N₃、NH₂、NH-CO₂ ^tBu、SH、S^tBu、马来酰亚胺、CO₂H、CO₂ ^tBu、1,3-二烯、环戊二烯、呋喃，炔烃、环辛炔烃、丙烯酸酯或丙烯酰胺，其中^tBu为叔丁基，其中当Y¹或Y²之一包含N₃时，另一个不包含炔烃或环辛炔；当-Y¹或-Y²之一包含SH时，另一个不包含马来酰亚胺、丙烯酸酯或丙烯酰胺；当-Y¹或-Y²其中之一包含NH₂时，另一个不包含CO₂H；当-Y¹或Y²之一包含1,3-二烯或环戊二烯时，另一个不包含呋喃。

在某些实施方案中，可裂解连接子化合物的结构为式(PL-3)

其中

m为0或1；

n是选自1到1000的整数；

s是0、1或2；t选自2、4、8、16或32；

-W-选自-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-、-O(C＝O)S-、-O(C＝O)NR⁶CH₂O-和-O(C＝O)NR⁶S-；

Q是具有化合价＝t的核心基团；其连接可裂解交联化合物的多个臂，其中t为选自2、4、8、16及32的整数，且其中-R¹、-R²及-R⁵如式(PL-1)中所定义。

在某些实施方案中，式(PL-3)的t是2。在某些实施方案中，式(PL-3)的t是4。在某些实施方案中，式(PL-3)的t是8。在某些实施方案中，式(PL-3)的t是16。在某些实施方案中，式(PL-3)的t是32。

在某些实施方案中，式(PL-3)的-Q具有选自下组地结构：

其中虚线表示与可裂解交联剂化合物的其余部分连接。

在某些实施方案中，式(PL-3)的-Q具有(PL-3-i)的结构。在某些实施方案中，式(PL-3)的-Q具有(PL-3-ii)的结构。在某些实施方案中，式(PL-3)的-Q具有(PL-3-iii)的结构。

在某些实施方案中，可裂解交联剂化合物如式(PL-3)所示，其中m为0、n为约100、s为0、t为4、-W-为-O(C＝O)NH-、-Q具有(PL-3i)的结构、-R²是H、一个-R⁵是-H、另一个-R⁵是(CH₂)₅N₃，并且-R¹是(4-氯苯基)SO₂、或是被-SO2、吗啉基-SO₂或-CN取代的苯基。

在某些实施方案中，式(PL-3)的-Y¹包括N₃、NH₂、NH-CO₂ ^tBu、SH、S^tBu、马来酰亚胺、CO₂H、CO₂ ^tBu、1,3-二烯、环戊二烯、呋喃、炔烃、环辛炔、丙烯酸酯或丙烯酰胺，其中tBu是叔丁基。

在某些实施方案中，式(PL-1)的Z1包含N₃、NH₂、NH-CO₂ ^tBu、SH、S^tBu、马来酰亚胺、CO₂H、CO₂ ^tBu、1,3-二烯、环戊二烯、呋喃、炔烃、环辛炔、丙烯酸酯或丙烯酰胺。

在某些实施方案中，各个式(PL-1)或(PL-3)的-Y¹和式(PL-2)的-Y²独立地包含N₃、NH₂、NH-CO₂ ^tBu、SH、S^tBu、马来酰亚胺、CO₂H、CO₂ ^tBu、1,3-二烯、环戊二烯、呋喃、炔烃、环辛炔、丙烯酸酯或丙烯酰胺。

在某些实施方案中，-Y¹和-Y²之一是叠氮化物，另一个是选自乙炔、环辛炔和马来酰亚胺的反应性官能团。在某些实施方案中，-Y¹和-Y²之一是硫醇，另一个是选自马来酰亚胺、丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯砜、乙烯基磺酰胺和卤代羰基的反应性官能团。在某些实施方案中，-Y¹和-Y²之一是胺，另一个是选自羧酸和活化羧酸的选择性反应性官能团。在某些实施方案中，-Y¹和-Y²之一是马来酰亚胺，另一个是选自1,3-二烯、环戊二烯和呋喃的选择性反应性官能团。

在某些实施方案中，第一和任何第二聚合物选自均聚或共聚聚乙二醇、聚丙二醇、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸酯、聚磷腈、聚乳酸、聚丙烯酰胺、聚乙醇酸酯、聚乙烯亚胺、琼脂糖、葡聚糖、明胶、胶原、聚赖氨酸、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸、果胶和角叉菜胶，它们包含合适的反应性官能团或为式[Y³-(CH₂)_s(CH₂CH₂O)_n]_tQ，其中Y³是反应性官能团，s是0、1或2，n为选自10至1000的整数，Q为具有化合价t的核心基团，且t选自2、4、8、16或32。

在某些实施方案中，第一和第二反应性聚合物依次或同时与所述可裂解交联剂化合物反应。

在某些实施方案中，第一和第二官能团是相同的。

在如WO2013/036847上下文和式(PL-1)、(PL-2)和(PL-3)中公开的水凝胶，使用的术语如WO2013/036847的第[0031]至[0053]段中所定义，将其并入本文。同样，所述水凝胶的具体实施方案可在段落[0054]至[093]中找到，其也通过引用并入。

在某些实施方案中，第一聚合物包含多臂聚合物。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少三个臂。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少四个臂。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少五个臂。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少六个臂。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少七个臂。在某些实施方案中，第一聚合物包含至少八个臂。

在某些实施方案中，第二聚合物包含多臂聚合物。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少三个臂。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少四个臂。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少五个臂。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少六个臂。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少七个臂。在某些实施方案中，第二聚合物包含至少八个臂。

在某些实施方案中，第一聚合物包含2臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第一聚合物包含4臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第一聚合物包含8臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第一聚合物包含16臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第一聚合物包含32臂聚乙二醇聚合物。

在某些实施方案中，第二聚合物包含2臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第二聚合物包含4臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第二聚合物包含8臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第二聚合物包含16臂聚乙二醇聚合物。在某些实施方案中，第二聚合物包含32臂聚乙二醇聚合物。

在某些实施方案中，第一和第二官能团是相同的。

仅在式(PL-1)、(PL-2)和(PL-3)的情景下，所使用的术语具有以下含义:

术语“能够在生理条件下通过消除被切割的部分”是指包含基团H-C-(CH＝CH)_m-C-X'的结构，其中m是0或1，并且X'是离去基团，其中如上所述的去除HX'元素的消除反应可以以使得反应的半衰期在1和10,000小时之间的速率、在生理条件的pH和温度下发生。优选地，在生理条件的pH和温度下，反应的半衰期为1至5,000小时，更优选为1至1,000小时。生理条件的pH和温度是指pH值介于7和8之间、温度介于30和40摄氏度之间。

术语“反应性聚合物和反应性低聚物”是指包含对其他官能团(最优选的，在与肽、蛋白质和其他生物分子的稳定性要求相容的温和条件下)具有反应性的官能团的聚合物或低聚物。在反应性聚合物中发现的合适的官能团包括马来酰亚胺、硫醇或受保护的硫醇、醇、丙烯酸酯、丙烯酰胺、胺或受保护的胺、羧酸或受保护的羧酸、叠氮化物、炔烃(包括环炔烃)、1,3-二烯(包括环戊二烯和呋喃)、α-卤代羰基、和N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺或硝基苯基酯或碳酸酯。

术语“能够与反应性聚合物连接的官能团”是指与反应性聚合物的相应官能团反应以与聚合物形成共价键的官能团。能够连接到反应性聚合物的合适的官能团包括马来酰亚胺、硫醇或受保护的硫醇、丙烯酸酯、丙烯酰胺、胺或受保护的胺、羧酸或受保护的羧酸、叠氮化物、炔烃(包括环炔烃)、1,3-二烯(包括环戊二烯和呋喃)、α-卤代羰基、和N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基磺基琥珀酰亚胺或硝基苯基酯或碳酸酯。

术语“取代的”是指包含一个或多个取代基取代一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可选自卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基(包括直链、支链和环状)；低级卤代烷基(包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基)；OH；低级烷氧基(包括直链、支链和环状)；SH；低级烷硫基(包括直链、支链和环状)；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基(包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基)；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酰胺；氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；尿素；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基(包括苯基、萘基和蒽基)；杂芳基(包括5元杂芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、异恶唑、异噻唑、噻二唑、三唑、恶二唑和四唑，6元杂芳基包括吡啶、嘧啶、吡嗪，以及稠合杂芳基，包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异恶唑和苯并异噻唑)。

R¹和R²的性质可以通过任选地添加供电子或吸电子取代基来调节。术语“供电子基团”是指导致R¹R²CH酸度降低的取代基；供电子基团通常与负的哈米特(Hammett)σ或Taftσ*常数有关，并且在物理有机化学领域中是众所周知的。(Hammett常数指的是芳基/杂芳基取代基，Taft常数指的是非芳族基团上的取代基)。合适的供电子取代基的示例包括低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基和甲硅烷基。

术语“吸电子基团”是指导致R¹R²CH基团酸性增加的取代基；吸电子基团通常与正哈米特σ或Taftσ*常数有关，并且在物理有机化学领域中是众所周知的。合适的吸电子取代基的示例包括卤素、二氟甲基、三氟甲基、硝基、氰基、C(＝O)-R^X(其中-R^x是H)、低级烷基、低级烷氧基或氨基，或S(O)_mR^Y(其中m是1或2，且-R^Y是低级烷基)、芳基或杂芳基。正如本领域所熟知的，取代基的电子影响可能取决于取代基的位置。例如，芳环邻位或对位的烷氧基取代基是供电子的，其特征是哈米特σ常数为负；而芳环间位的烷氧基取代基是吸电子的，其Hammettσ常数为正。

术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1至8个碳或1至6个碳或1至4个碳的直链、支链或环状烃基，其中烷基为饱和烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，否则它们包含1至6个碳。

术语“芳基”包括6至18个碳、优选6至10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽基的基团。“杂芳基”包括含有至少一个N、O或S原子的3至15个碳的芳环，优选含有至少一个N、O或S原子的3-7个碳的芳环，包括例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等基团。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

术语“马来酰亚胺基”是一组结构式：

在某些实施方案中，Z’是如WO2020/206358A1中所公开的水凝胶。特别地，在某些实施方案中，Z'是通过包括以下步骤的方法生产的水凝胶：

(a)提供包含多臂聚合物-P²的第一预聚物，其中所述第一预聚物的结构为式(PL-4)的结构

其中n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；r为大于2的整数；

-Y是用于将所述第一预聚物连接至第二预聚物的反应性官能团；

-R¹和-R²独立地为吸电子基团、烷基或-H，其中-R¹和-R²中至少一个为吸电子基团；各个-R⁴独立地为C₁-C₃烷基或两个-R⁴与它们连接的碳原子一起形成3-6元环；

-W-不存在或为

其中标有星号的虚线表示与-NH-附接，未标记的虚线表示与-P^2附接；

x、y和z各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

-B'是-NH₂、-ONH₂、酮、醛、-SH、-OH、-CO₂H、甲酰胺基团或包含环辛炔或双环壬炔的基团；和

-C*是甲酰胺、硫醚、硫代琥珀酰亚胺基、三唑或肟；

(b)提供包含多臂聚合物-P¹的第二预聚物，其中各个臂被与步骤(a)的-Y反应的反应性官能团-Y”封端；

(c)在-Y和-Y”反应形成-Y*-连接的条件下混合步骤(a)和(b)的两种预聚物；并且可选择地

(d)分离所得的水凝胶。

因此，-Z'是可从上述方法获得的水凝胶。在某些实施方案中，通过前述方法产生的水凝胶是可降解的。

在某些实施方案中，-Y和-Y”在步骤(c)下反应以形成包含式(PL-4')的交联键的不溶性水凝胶基质：

其中n、r、-P¹、-Y*-、-R⁴、-R¹、-R²、-W-和-P²定义如上。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的n是选自1、2、3、4、5和6的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的n是选自1、2和3的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的n是选自0、1、2和3的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的n为1。在某些实施方案中，式(PL-4)的n为2。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的n为3。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的多臂-P²是r臂聚合物，其中r是选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是选自2、3、4、5、6、7和8的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是选自2、4、6和8的整数。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是2。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是4。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是6。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的r是8。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有至少1kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至100kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至80kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至60kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至40kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至20kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至10kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有1至5kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有约20kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有约40kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有约60kDa的分子量。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-P²具有约80kDa的分子量。

在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹是r臂聚合物，其中r是选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12的整数。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂P¹是r臂聚合物，其中r是选自2、3、4、5、6、7和8的整数。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂-P¹是r臂聚合物，其中r是选自2、4、6和8的整数。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂-P¹是r臂聚合物，其中r是2。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂-P¹是r臂聚合物，其中r是4。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂-P¹是r臂聚合物，其中r是6。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂-P¹是r臂聚合物，其中r是8。

在某些实施方案中，步骤(b)的-P¹具有至少1kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至100kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至80kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至60kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至40kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至20kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至10kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有1至5kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有约20kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有约40kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有约60kDa的分子量。在某些实施方案中，步骤(b)的多臂聚合物-P¹具有约80kDa的分子量。

在某些实施方案中，步骤(b)的-P¹和式(PL-4)或(PL-4')的-P²包括聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯亚胺)(PEI)、葡聚糖、透明质酸或其共聚物。

在某些实施方案中，步骤(b)的-P¹和式(PL-4)或(PL-4')的P²是基于PEG的聚合物。在某些实施方案中，步骤(b)的-P¹和式(PL-4)或(PL-4')的-P²是基于透明质酸的聚合物。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²独立地是吸电子基团、烷基或-H，并且其中-R¹和-R²中的至少一个是吸电子基团。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是-CN、-NO₂、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-COR³、-SOR³或-SO₂R³，其中-R³是-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR⁸或-NR⁸ ₂，其中各个-R⁸独立地是-H或任选取代的烷基，或两个-R⁸基团与它们附接的氮一起形成杂环；或-SR⁹，其中-R⁹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是-CN。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是-NO₂。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的含有6至10个碳的芳基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的苯基、萘基或蒽基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的包含3至7个碳并包含至少一个N、O或S原子的杂芳基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基，或茚基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的含有2至20个碳原子的烯基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的含有2至20个碳原子的炔基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是-COR³、-SOR³或-SO₂R³，其中R³是-H、任选取代的含有1至20个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR⁸或-NR⁸ ₂，其中各个-R⁸独立地是-H或任选取代的含有1至20个碳原子的烷基，或两个-R⁸基团连同它们所附接的氮原子形成杂环。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²的吸电子基团是-SR⁹，其中-R⁹是任选取代的含有1至20个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基。在某些实施方案中，-R¹和-R²中的至少一个是-CN或-SO₂R³。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²中的至少一个是-CN、-SOR³或-SO₂R³。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²中的至少一个是-CN或-SO₂R³。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²中的至少一个是-CN或-SO₂R³，其中-R³是任选取代的烷基、任选取代的芳基或-NR⁸ ₂。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R¹和-R²中的至少一个是-CN、-SO₂N(CH₃)²、-SO₂CH₃、被-SO₂取代的苯基、被-SO₂和-Cl取代的苯基、-SO₂N(CH₂CH₂)₂O、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、或-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂。

在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的各个-R⁴独立地是C₁-C₃烷基或在一起可形成3-至6-元环。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的各个-R⁴独立地是C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，式(PL-4)或(PL-4')的-R⁴均为甲基。

在某些实施方案中，-Y和-Y”独立地选自胺、氨基氧基、酮、醛、马来酰亚胺基、硫醇、醇、叠氮化物、1,2,4,6-四嗪基、反式环辛烯基、双环壬基、环辛炔基、及其受保护的变体。

在某些实施方案中，Y和Y”可以例如以选择性方式彼此反应。例如，当-Y是胺时，-Y”是羧酸、活性酯或活性碳酸酯，以产生残留的连接官能团-Y*-，即酰胺或氨基甲酸酯。作为另一个例子，当-Y是叠氮基时，-Y”是炔基、双环壬基或环辛炔基，以产生残留的连接官能团-Y*-，即1,2,3-三唑。作为另一个例子，当-Y是NH₂O时，-Y”是酮或醛，以产生残留的连接官能团-Y*-，即肟。作为另一个例子，当-Y是SH时，-Y”是马来酰亚胺或卤代羰基以产生残余连接官能团-Y*-，即硫代琥珀酰亚胺基或硫醚。类似地，-Y和-Y”的这些角色可以颠倒以产生相反方向的-Y*-。

在某些实施方案中，-Y*-包括酰胺、肟、1,2,3-三唑、硫醚、硫代琥珀酰亚胺或乙醚。在某些实施方案中-Y*-是-L²-。

这些缀合反应可以在本领域已知的条件下进行，例如当-Y是叠氮化物且-Y”是环辛炔时，缀合发生在任何溶剂中，其中两种组分都显示出足够的溶解度，尽管已知水溶液显示出更有利的反应速率。当在适当的溶剂中混合时，通常在pH为2至7的水性缓冲液中且当Y和Y”是叠氮化物/环辛炔时，或者在pH为6至9的水性缓冲剂中且当Y和Y”是活化酯和胺时，Y和Y”基团反应形成包含式(PL-4′)交联的不溶性水凝胶基质。该过程可以在本体相中进行，或者在混合有机/水性系统中的乳化条件下进行，以形成适合注射的微粒悬浮液，例如微球。

在某些实施方案中，包含水凝胶Z’的缀合物通过包括以下步骤的方法产生:

(a)提供式(PL-4)的第一预聚物

(b)使式(PL-4)的预聚物与式(PL-5)的连接药物反应，

其中n、-R¹、-R²、-R⁴和-Y如式(PL-4)中所定义；

-D是药物部分；

当-D是通过胺连接的药物部分时，-X-不存在；或者当-D是通过苯酚、醇、硫醇、苯硫酚、咪唑或非碱性胺连接的药物部分时，-X-是-N(R⁶)CH₂-；其中-R⁶是任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；使得式(PL-5)的-Y与式(PL-4)的-B'反应；

(c)提供包含多臂聚合物-P¹的第二预聚物，其中各个臂被与步骤(a)的-Y反应的反应性官能团-Y”封端，并且其中-P¹的实施方案如上所述；

(d)在-Y和-Y”反应形成残余连接官能团-Y*-的条件下混合步骤(a)和(b)的两种预聚物；并可选地

(e)分离所得水凝胶。

在某些实施方案中，缀合物通过包括以下步骤的方法获得:使水凝胶Z'与式(PL-5)的连接药物反应，其中水凝胶Z'上的-B'与式(PL-5)的-Y反应。

仅在式(PL-4)、(PL-4')和(PL-5)的情景下，所使用的术语具有以下含义:

术语“烷基”是指具有1至20、1至12、1至8、1至6或1至4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。在某些实施方案中，烷基是直链或支链的。直链或支链烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正-壬基、和正癸基。在某些实施方案中，烷基是环状的。环状烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基和环己基。

术语“烷氧基”是指与氧键合的烷基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环丁氧基。

术语“烯基”是指具有碳-碳双键和2至20、2至12、2至8、2至6或2至4个碳原子的非芳族不饱和烃。

术语“炔基”是指具有碳-碳三键和2至20、2至12、2至8、2至6或2至4个碳原子的非芳族不饱和烃。

术语“芳基”是指6至18个碳，优选6至10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽基的基团。术语“杂芳基”是指包含3至15个碳原子且包含至少一个N、O或S原子、优选3至7个碳原子且包含至少一个N、O或S原子的芳环，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基和茚基的基团。

在某些实施方案中，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可以通过烷基键与分子的其余部分偶联。在那些情况下，取代基将被称为烯基烷基、炔基烷基、芳烷基或杂芳烷基，表示亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基偶联的分子之间。

术语“卤素”是指溴、氟、氯和碘。

术语“杂环”或“杂环基”是指包含至少一个N、O或S原子的3至15元芳环或非芳环。示例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及为以上术语“杂芳基”提供的示例性基团。在某些实施方案中，杂环或杂环基是非芳族的。在某些实施方案中，杂环或杂环基是芳族的。

术语“任选取代的”是指基团可以未被取代或被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)相同或不同的取代基取代。取代基的示例包括烷基、烯基、炔基、卤素、CN、-OR^aa、-SR^aa、-NR^aaR^bb、-NO₂、-C＝NH(OR^aa)、-C(O)R^aa、-OC(O)R^aa、-C(O)OR^aa、-C(O)NR^aaR^bb、-OC(O)NR^aaR^bb、-NR^aaC(O)R^bb、-NR^aaC(O)OR^bb、-S(O)R^aa、-S(O)₂R^aa、-NR^aaS(O)R^bb、-C(O)NR^aaS(O)R^bb、-NR^aaS(O)₂R^b ^b、-C(O)NR^aaS(O)₂R^bb、-S(O)NR^aaR^bb、-S(O)₂NR^aaR^bb、-P(O)(OR^aa)(OR^bb)、杂环基、杂芳基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自独立地任选地被-R^cc取代，其中-R^aa和-R^bb各自独立地为-H、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂芳基或芳基，或-R^aa和-R^bb与它们所附接的氮原子一起形成杂环基，其任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基或-CN取代，并且其中:各个-R^cc独立地为烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂芳基、芳基、-CN或-NO₂。

在某些实施方案中，Z'是通过聚合物链的物理聚集形成的聚合物网络，该物理聚集在某些实施方案中是由氢键、结晶、螺旋形成或络合引起的。在一个实施方案中，这种聚合物网络是热凝胶聚合物。

在某些实施方案中，缓释的PTH化合物是水溶性的。

在某些实施方案中，此类水溶性缓释PTH化合物是式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐

/>

其中

-D是PTH部分；

-L¹-是与-D共价且可逆连接的连接子部分；

-L²-是单个化学键或间隔部分；

-Z是载体部分，例如脂肪酸衍生物或聚合物；

x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；y是选自1、2、3、4和5的整数。

应当理解，式(Ia)和(Ib)的化合物是PTH前药，更具体地是水溶性PTH前药。

在某些实施方案中-D是C末端截短的PTH，选自例如下组的C末端截短的PTH：SEQID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:59、SEQID NO:60、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ IDNO:106、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ IDNO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120；以及与其具有至少90％同源性的序列。

在某些实施方案中-D具有选自下组的序列:SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ IDNO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54、SEQ IDNO:55、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115和与其具有至少90％同源性的序列。在某些实施方案中，-D选自SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112和具有与其至少90％同源性的序列。

在某些实施方案中-D具有SEQ ID NO:50的序列。在某些实施方案中-D具有SEQ IDNO:52的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:110的序列。在某些实施方案中-D具有SEQ ID NO:111的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:112的序列。在某些实施方案中-D具有SEQ ID NO:51的序列。

-L¹-部分与-D的氨基酸残基侧链的官能团、N-末端的胺官能团或-D的C-末端羧基官能团或位于-D的骨架多肽链中的氮原子缀合。与N-末端或C-末端的连接可以分别直接通过相应的胺或羧基官能团；或间接地，其中间隔部分首先与间隔部分-L¹缀合的胺或羧基官能团缀合。

在某些实施方案中，与-L¹-缀合的PTH的氨基酸残基包含选自羧酸、伯胺、仲胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、卤代烷、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、硫酸盐、二硫化物、乙烯砜、乙烯酮、重氮烷、环氧乙烷、胍和氮丙啶的官能团。在某些实施方案中，与-L¹-缀合的PTH的氨基酸残基包含选自羟基、伯胺、仲胺和胍的官能团。在某些实施方案中，与-L¹-缀合的PTH的氨基酸残基包含伯胺或仲胺官能团。在某些实施方案中，与-L¹-缀合的PTH的氨基酸残基包含伯胺官能团。

如果-L¹-部分与PTH的氨基酸残基侧链的官能团缀合，则所述氨基酸残基选自蛋白质氨基酸残基和非蛋白氨基酸残基。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的蛋白质氨基酸残基的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的非蛋白质氨基酸残基的侧链的官能团。应当理解，在天然PTH或其片段的序列中未发现此类非蛋白质氨基酸，它可仅存在于PTH的变体和衍生物中。

在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的蛋白质氨基酸残基的侧链的官能团。在某些实施方案中，所述蛋白质氨基酸选自组氨酸、赖氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。在某些实施方案中，所述蛋白质氨基酸选自赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。在某些实施方案中，所述蛋白质氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸和丝氨酸。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的组氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的赖氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的色氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的丝氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的苏氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的酪氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的天冬氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的谷氨酸侧链的官能团。在某些实施方案中，-L¹-缀合至PTH的精氨酸侧链的官能团。应当理解，并非各个PTH部分都可以包含所有这些氨基酸残基。

在某些实施方案中，-L¹-与PTH的N-末端的胺官能团缀合，直接通过相应的胺官能团缀合或间接缀合，其中间隔部分首先与间隔部分-L¹-缀合的胺官能团缀合。在某些实施方案中，-L¹-直接与PTH的N-末端的胺官能团缀合。在某些实施方案中，-L¹-与PTH的C-末端官能团缀合，直接通过相应的羧基官能团缀合或间接缀合，其中间隔部分首先与间隔部分-L¹-缀合的羧基官能团缀合。在某些实施方案中，-L¹-直接与PTH的N-末端的胺官能团缀合。

-L¹-部分可以通过任何类型的连接连接到-D，前提是它是可逆的。在某些实施方案中，-L¹-通过选自酰胺、酯、氨基甲酸酯、缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物和酰基胍的连接连接至-D。在某些实施方案中，-L¹-通过选自酰胺、酯、氨基甲酸酯和酰基胍的连接连接至-D。应当理解，这些连接中的一些本身是不可逆的，但是在本申请中包含在-L¹-中的相邻基团使得这些连接是可逆的。在某些实施方案中，-L¹-通过酯连接连接至-D。在某些实施方案中，-L¹-通过氨基甲酸酯连接连接至-D。在某些实施方案中，-L¹-通过酰基胍连接至-D。在某些实施方案中，-L¹-通过酰胺连接连接至-D。

-L¹-部分是一种可逆的前药连接子，药物即PTH以游离形式释放，即它是一种无痕的前药连接子。合适的前药连接子是本领域已知的，例如WO 2005/099768A2、WO 2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1和WO 2013/024053A1中公开的可逆前药连接子部分，其通过引用并入本文.

在某些实施方案中，如WO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO 2011/089215A1、WO 2013/024052 A1和WO 2013/160340 A1中所述，-L¹-是可逆的前药连接子，其通过引用并入本文。

在某些实施方案中，-L¹-公开于WO 2009/095479 A2中。因此，在某些实施方案中，-L¹-部分如式(II)所示:

其中虚线表示与-D的氮、羟基或硫醇附接，所述-D是PTH部分；

-X-选自-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-、-O-、-C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-、-C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-、-C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-、-N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-、C(R⁴R^4a)-O-、-O-C(R⁴R^4a)-、和-C(R⁷R^7a)-；

X¹选自C和S(O)；

-X²-选自-C(R⁸R^8a)-；和-C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-；

＝X³选自＝0、＝S、和＝N-CN；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R⁸、-R^8a、-R⁹、和-R^9a独立地选自-H、C_1-6烷基；

-R³和-R^3a独立地选自-H、和C_1-6烷基，前提是-R³、-R^3a中的一个或两个不是-H，它们通过sp³-杂化碳原子连接到它们所附接的N；

-R⁷选自-N(R¹⁰R^10a)和-NR¹⁰-(C＝O)-R¹¹；

-R^7a、-R¹⁰、-R^10a和-R11彼此独立地选自-H和C_1-6烷基；

任选地，一对或多对-R^1a/-R^4a、-R^1a/-R^5a、-R^1a/-R^7a、-R^4a/-R^5a、和-R^8a/-R^9a形成化学键；

任选地，一对或多对-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R⁴/-R^4a、-R⁵/-R^5a、-R⁸/-R^8a、和-R⁹/-R^9a与它们所连接的原子连接在一起形成C_3-10环烷基；或3至10元杂环基；

任选地，一对或多对-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R^7a、-R⁴/-R⁵,-R⁴/-R⁶、-R⁸/-R⁹、和-R²/-R³与它们所连接的原子连接在一起形成环A；

任选地，R³/R^3a与它们所附接的氮原子连接在一起形成3-至10-元杂环；

A选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、和8至11元杂双环基；并且

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(II)中标有星号的氢不被-L²-Z或-L²-Z'或取代基取代；其中

-L²-为化学单键或间隔基；

-Z为水溶性载体；和

Z’是不溶于水的载体。

在某些实施方案中，式(II)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(II)的-L¹-未被进一步取代。

应当理解，如果式(II)的-R³/-R^3a与其所附接的氮原子连接在一起形成3-至10-元杂环，则只有这样的3至10元杂环可以形成，其中直接连接到氮的原子是sp³杂化的碳原子。

换言之，这种由-R³/-R^3a与它们所附接的氮原子一起形成的3至10元杂环具有以下结构:

/>

其中虚线表示与-L¹-的其余部分的连接；

该环包含3至10个包含至少一个氮的原子；并且R^#和R^##代表sp³-氢化碳原子。

还应理解，3-至10-元杂环可被进一步取代。

由式(II)的-R³/-R^3a连同它们所附接的氮原子形成的合适的3-至10-元杂环的示例性实施方案如下:

其中虚线表示与分子其余部分的连接；并且

-R选自-H和C_1-6烷基。

式(II)的-L¹-可任选地被进一步取代。一般而言，只要不影响裂解原理，就可以使用任何取代基，即式(II)中标有星号的氢不被取代，并且式(II)部分的氮

保留为伯胺、仲胺或叔胺的一部分，即-R³和-R^3a彼此独立地为-H或通过sp³-杂化碳原子连接至-N<。

在一个实施方案中，式(II)的-R¹或-R^1a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R²或-R^2a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R³或-R^3a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁴被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁵或-R^5a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁶被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁷或-R^7a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁸或-R^8a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R⁹或-R^9a被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，-R10被-L²-Z或-L²-Z'取代。在另一个实施方案中，-R¹¹被-L²-Z或-L²-Z'取代。在某些实施方案中，式(II)的-R³被-L²-Z或-L²-Z'取代。

在某些实施方案中，式(II)的-X-选自-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-和-C(R⁷R^7a)-。在某些实施方案中，式(II)的-X-是-C(R⁴R^4a)-。在某些实施方案中，式(II)的-X-是-C(R⁷R^7a)-。

在某些实施方案中，式(II)的-R⁷是-NR¹⁰-(C＝O)-R¹¹。

在某些实施方案中，式(II)的-R^7a选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R^7a是-H。

在某些实施方案中，-R¹⁰选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中-R¹⁰是甲基。

在某些实施方案中，-R¹¹选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中-R¹¹是-H。在某些实施方案中，-R¹¹被-L²-Z或-L²-Z'取代。

在某些实施方案中，式(II)的-X-是-N(R⁴)-。

在某些实施方案中，-R⁴选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中-R⁴是-H。

在某些实施方案中，式(II)的X¹是C。

在某些实施方案中，式(II)的＝X³是＝O。

在某些实施方案中，式(II)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a均为-H。

在某些实施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a独立地选自-H、甲基和乙基。

在某些实施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a是-H。

在某些实施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a中的至少一个是甲基。在某些实施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a均为甲基。

在某些实施方案中，式(II)的-R²和-R^2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R²和-R^2a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(II)的-R²和-R^2a都是H。

在某些实施方案中，式(II)的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。

在某些实施方案中，式(II)的-R³和-R^3a中的至少一个是甲基。在某些实施方案中，式(II)的-R³是甲基并且式(II)的-R^3a是-H。

在某些实施方案中，式(II)的-R³和-R^3a均为-H。

在某些实施方案中，-D通过氮通过形成酰胺键连接至-L¹-。

在某些实施方案中，-L1-部分的结构为式(IIa-i):

其中

虚线表示通过形成酰胺键附接到作为PTH部分的-D的氮；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁷、-R^7a和-X²-的定义同式(II)；且

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-i)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIa-i)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们连接到它们通过sp³杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a均为-H。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R⁷是-NR¹⁰-(C＝O)-R¹¹。

在某些实施方案中，式(II-i)的-R^7a选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II-i)的-R^7a是-H。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹是-H。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹被-L²-Z或-L²-Z'取代。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R⁸和-R^8a都是-H。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的R²和-R^2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R²和-R^2a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R²和-R^2a都是H。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R³和-R^3a中的至少一个是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R³是-H并且式(IIa-i)的-R^3a是甲基。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIa-ii):

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D其是PTH部分；

-R²、-R^2a、-R¹⁰、-R¹¹和-X²-的定义同式(II)；并且

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-ii)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIa-ii)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们通过SP³杂化碳原子连接到它们所附接的N。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸和-R^8a均为-H。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R³和-R^3a中的至少一个是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R³是-H并且式(IIa-ii)的-R^3a是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R¹⁰选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R¹⁰是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R¹¹选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R¹¹是-H。

在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R¹¹被-L²-Z或-L²-Z'取代。

在某些实施方案中，-L1-部分的结构为式(IIa-ii')：

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；

标有星号的虚线表示与-L²-附接；

-R³、-R^3a、-R¹⁰和-X²-的定义同式(II)；其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-ii')中标有星号的氢未被取代基取代。

应当理解，如果式(IIa-ii')的-R³、-R^3a中的一个或两个不是-H，则它们连接到它们通过SP³-杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R⁸和-R^8a都是-H。

在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R³和-R^3a中的至少一个是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R³是-H并且式(IIa-ii’)的-R^3a是甲基。

在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-R¹⁰选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii')的-R¹⁰是甲基。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIa-iii)：

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；并且其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-iii)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIa-iii)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们通过SP³杂化碳原子连接到它们所附接的N。

在某些实施方案中，式(IIa-iii)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIa-iii)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIa-iii')：

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；标有星号的虚线表示与-L²-附接；

-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-X²-的定义同式(II)；

其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-iii')中标有星号的氢未被取代基取代。

应当理解，在式(IIa-iii’)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们连接到它们通过sp3-杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIa-iii’)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIb-i)

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁴和-X²-的定义同式(II)；并且其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-i)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIb-i)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们连接到它们通过SP ³杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R¹和-R^1a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R¹和-R^1a中的至少一个是甲基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R¹和-R^1a均为甲基。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R⁴选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R⁴是-H。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a都是-H。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R²和-R^2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R²和-R^2a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R²和-R^2a都是H。

在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(Ilb-i)的-R³和-R^3a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R³和-R^3a均为-H。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIb-ii):

-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-X²-的定义同式(II)；并且其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIb-ii)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们连接到它们通过sp³杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R⁸和-R^8a均为-H。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R²和-R^2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R²和-R^2a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R²和-R^2a都是H。

在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R³和-R^3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R³和-R^3a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R³和-R^3a均为-H。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIb-ii'):

/>

-R²、-R^2a、-R^3a和-X²-的使用如式(II)中所定义；并且

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii')中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，如果式(IIb-ii’)的-R^3a不是-H，则它连接到它通过sp³-杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-X²-是-C(R⁸R^8a)-。

在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-R⁸和-R^8a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-R⁸和-R^8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R⁸和-R^8a都是-H。

在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-R²和-R^2a独立地选自-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-R²和-R^2a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R²和-R^2a都是H。

在某些实施方案中，式(IIb-ii')的-R^3a选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在一个实施方案中，式(IIb-ii’)的-R^3a是-H。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIb-iii)：

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；并且其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-iii)中标有星号的氢不被-L²-Z、-L²-Z'或取代基取代。

应当理解，在式(IIb-iii)的-R³、-R^3a之一或两者不是-H的情况下，它们连接到它们通过SP³杂化碳原子附接的N。

在某些实施方案中，式(IIb-iii)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IIb-iii)的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(IIb-iii'):

其中虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；标有星号的虚线表示与-L²-Z或-L²-Z'附接；其中-L¹-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-iii')中标有星号的氢未被取代基取代。

据了解，式(IIb-iii’)中星号虚线附近的氮通过SP³杂化碳原子与-L²-附接。

在某些实施方案中，式(IIb-iii')的-L¹-部分未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-公开于WO2016/020373A1中。因此，在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(III)：

其中虚线表示通过形成酰胺或酯键分别附接到-D，所述D是PTH部分的伯胺或仲胺或羟基；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³和-R^3a彼此独立地选自-H、-C(R⁸R^8aR^8b)、-C(＝O)R⁸、-C≡N、-C(＝NR⁸)R^8a、-CR⁸(＝CR^8aR^8b)、-C≡CR⁸和-T；

-R⁴、-R⁵和-R^5a彼此独立地选自-H、-C(R⁹R^9aR^9b)和-T；

a1和a2彼此独立地为0或1；各个-R⁶、-R^6a、-R⁷、-R^7a、-R⁸、-R^8a、-R^8b、-R⁹、-R^9a、和-R^9b彼此独立地选自-H、卤素、-CN、-COOR¹⁰、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂N(R¹⁰R^10a)、-S(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b)、-SR¹⁰、-N(R¹⁰R^10a)、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R^10a、-N(R¹⁰)S(O)₂R^10a、-N(R¹⁰)S(O)R^10a、-N(R¹⁰)C(O)OR^10a、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b)、-OC(O)N(R¹⁰R^10a)、-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R¹¹取代，并且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-、和-OC(O)N(R¹²)-的基团所间隔；

各个-R¹⁰、-R^10a和-R^10b独立地选自-H、-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R¹¹取代，且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-、和-OC(O)N(R¹²)-的基团间隔；

各个T彼此独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中各个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R¹¹取代；

各个-R¹¹彼此独立地选自卤素、-CN、氧代(＝0)、-COOR¹³、-OR¹³、-C(O)R¹³、-C(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂N(R¹³R^13a)、-S(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂R¹³、-S(O)R¹³、-N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、-SR¹³、-N(R¹³R^13a)、-NO₂、-OC(O)R¹³、-N(R¹³)C(O)R^13a、-N(R¹³)S(O)₂R^13a、-N(R¹³)S(O)R^13a、-N(R¹³)C(O)OR^13a、-N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、-OC(O)N(R¹³R^13a)、和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；

各个-R¹²、-R^12a、-R¹³、-R^13a和-R^13b独立地选自-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；

任选地，一对或多对-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R³/-R^3a、-R⁶/-R^6a、和-R⁷/-R^7a与它们连接的原子连接在一起形成C_3-10环烷基或3至10元杂环基；

任选地，一对或多对-R¹/-R²、-R¹/-R³、-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R⁷、-R²/-R³、-R²/-R⁴、-R²/-R⁵、-R²/-R⁶、-R²/-R⁷、-R³/-R⁴、-R³/-R⁵、-R³/-R⁶、-R³/-R⁷、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁴/-R⁷、-R⁵/-R⁶、-R⁵/-R⁷、和-R⁶/-R⁷与它们所附接的原子结合形成环A；

A选自苯基、萘基、茚基、茚满、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、和8至11元杂双环基；

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代；其中

-L²-为化学单键或间隔基；-Z为水溶性载体；且Z’是不溶于水的载体。

在某些实施方案中，式(III)的-L¹-的任选的另外的取代基如上所述。

在某些实施方案中，式(III)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(III)的-L¹-未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-如EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中所公开，其通过引用整体并入本文。

在某些实施方案中，-L¹-如US8946405B2和US8754190B2中所公开，其通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中-L¹-的结构为式(IV)：

其中

虚线表示附接到-D，所述D是PTH部分，并且其中附接通过选自-OH、-SH和-NH₂的-D的官能团；

m为0或1；

-R¹和-R²中的至少一个或两个彼此独立地选自-CN、-NO₂、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-C(O)R³、-S(O)R³、-S(O)₂R³和-SR⁴，

-R¹和-R²中的一个且仅一个选自-H、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、和任选取代的杂芳烷基；

-R³选自-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR⁹和-N(R⁹)₂；

-R⁴选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

各个-R⁵独立地选自-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基烷基、任选取代的炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

-R⁹选自-H和任选取代的烷基；

-Y-不存在且-X-是-O-或-S-；或者

-Y-是-N(Q)CH₂-，-X-是-O-；

Q选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

任选地，-R¹和-R²可以连接形成3至8元环；并且任选地，两个-R⁹与它们附接的氮一起形成杂环；其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代并且其中-L¹-任选地被进一步取代；其中

-L²-为化学单键或间隔基；-Z为水溶性载体；和Z’是不溶于水的载体。

仅在式(IV)的情景下使用的术语具有以下含义:

如本文所用的术语“烷基”包括1至8个碳或在一些实施方案中1至6或1至4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。

术语“烷氧基”包括与氧键合的烷基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基等。

术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族不饱和烃。

术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族不饱和烃。

术语“芳基”包括6至18个碳的芳族烃基，例如6至10个碳，包括例如苯基、萘基和蒽基的基团。术语“杂芳基”包括含有3至15个碳原子且含有至少一个N、O或S原子的芳环，例如含有3至7个碳原子且含有至少一个N、O或S原子的芳环，包括例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等基团。

在一些情况下，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可以通过亚烷基键与分子的其余部分偶联。在那些情况下，取代基将被称为烯基烷基、炔基烷基、芳烷基或杂芳烷基，表示亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基偶联的分子之间。

术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。

术语“杂环”是指包含3至7个碳原子和至少一个N、O或S原子的4至8元芳环或非芳环。示例是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及为以上术语“杂芳基”提供的示例性基团。

当环系任选地被取代时，合适的取代基选自烷基、烯基、炔基或另外的环，其各自任选地被进一步取代。任何基团上的可选取代基，包括上述基团，包括卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR₂、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR₂、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中各个R独立地为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或两个R基团与它们连接的原子一起形成环。

在某些实施方案中，式(IV)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，-L¹-如WO2013/036857A1中所公开，其通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中，-L¹-的结构为式(V):

其中虚线表示附接到-D，所述D是PTH部分，并且其中连接是通过-D的胺官能团；

-R¹选自任选取代的C₁-C₆直链、支链或环状烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷氧基；和-NR⁵ ₂；

-R²选自-H；任选取代的C₁-C₆烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；

-R³选自-H；任选取代的C₁-C₆烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；

-R⁴选自-H；任选取代的C¹-C⁶烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；

各个-R⁵彼此独立地选自-H；任选取代的C₁-C₆烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；或者当两个-R⁵合在一起时可以是环烷基或环杂烷基；

仅在式(V)的情景下使用的术语具有以下含义:

“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1-8个碳或1-6个碳或1-4个碳的直链、支链或环状烃基，其中烷基为饱和烃、烯基包括一个或多个碳-碳双键并且炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，否则这些包含1-6个碳。

“芳基”包括6-18个碳的芳族烃基，例如6-10个碳，包括诸如苯基、萘基和蒽的基团。“杂芳基”包括含有至少一个N、O或S原子的3至15个碳的芳环，例如含有至少一个N、O或S原子的3-7个碳的芳环，包括例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等基团。

术语“取代的”是指包含一个或多个取代基取代一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可选自卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状；低级卤代烷基(包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基)；OH；低级烷氧基(包括直链、支链和环状)；SH；低级烷硫基(包括直链、支链和环状)；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基(包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基)；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酰胺、氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；尿素；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基(包括苯基、萘基和蒽基)；杂芳基(包括5元杂芳基，包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、异恶唑、异噻唑、噻二唑、三唑、恶二唑和四唑，6元杂芳基包括吡啶、嘧啶、吡嗪，以及稠合杂芳基包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异恶唑和苯并异噻唑)。

在某些实施方案中，式(V)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(V)的-L¹-未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-如US7585837B2中所公开，其通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中，-L¹-的结构为式(VI):

R¹和R²独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO₃H、-SO₂NHR⁵、氨基、铵、羧基、PO₃H₂和OPO₃H₂；

R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基和芳基；

式(VI)的合适取代基为烷基(例如C_1-6烷基)、烯基(例如C_2-6烯基)、炔基(例如C_2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4至7元杂环)或卤素部分。

仅在式(VI)的情景下使用的术语具有以下含义:

术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指具有1-8个，例如1-4个碳原子的烷基自由基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)，以及6-10个碳原子的芳基自由基(例如苯基和萘基)。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。

在某些实施方案中，式(VI)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(VI)的-L¹-未被进一步取代。

-L¹-的另一个优选实施方案在WO2002/089789A1中公开，其通过引用整体并入本文。因此，优选的-L¹-部分的结构为式(VII):

其中虚线表示与-D附接，所述-D是PTH部分，并且其中所述附接通过-D的胺官能团；

L₁是双功能连接基团，

Y₁和Y₂独立地为O、S或NR⁷；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-12支链烷基、C_3-8环烷基、C_1-6取代的烷基、C_3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C_1-6杂烷基、取代的C_1-6杂烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基和C_1-6杂烷氧基；

Ar是当包括在式(VII)中时形成多取代芳烃或多取代杂环基团的部分；

X是主动转运到靶细胞中的化学键或部分、疏水部分或其组合，y是0或1；其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代；其中

仅在式(VII)的情景下，所使用的术语具有以下含义:

术语“烷基”应理解为包括例如直链、支链、取代的C_1-12烷基，包括烷氧基、C_3-8环烷基或取代的环烷基等。

术语“取代的”应理解为包括用一个或多个不同的原子添加或取代官能团或化合物中包含的一个或多个原子。

取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟烷基和巯基烷基；取代的环烷基包括诸如4-氯环己基的部分；芳基包括诸如萘基的部分；取代的芳基包括诸如3-溴-苯基的部分；芳烷基包括诸如甲苯甲酰基的部分；杂烷基包括诸如乙基噻吩的部分；取代的杂烷基包括诸如3-甲氧基噻吩的部分；烷氧基包括诸如甲氧基的部分；苯氧基包括诸如3-硝基苯氧基的部分。卤代-应理解为包括氟、氯、碘和溴。

在某些实施方案中，式(VII)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(VII)的-L¹-未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-包含式(VIII)的子结构，

其中

标有星号的虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；未标记的虚线表示与-L¹-的其余部分附接；并且其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代；其中

在某些实施方案中，式(VIII)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(VIII)的-L¹-未被进一步取代。

在某些实施方案中-L¹-包含式(IX)的子结构，

其中标有星号的虚线表示通过形成氨基甲酸酯键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；

未标记的虚线表示与-L¹-的其余部分附接；并且

其中-L¹-被-L²-Z或-L²-Z'取代，并且其中-L¹-任选地被进一步取代；

其中-L²-为化学单键或间隔基；-Z为水溶性载体；和Z’是不溶于水的载体。

在某些实施方案中，式(IX)的-L¹-被一个-L²-Z或-L²-Z'部分取代。

在某些实施方案中，式(IX)的-L¹-未被进一步取代。

在某些实施方案中，-L¹-具有如WO2020/206358A1中所公开的结构。因此，在某些实施方案中，-L¹-部分的结构为式(X):

其中未标记的虚线表示与-D附接；标有星号的虚线表示与-L²-Z或-L²-Z'附接；

n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；

-R¹和-R²独立地为吸电子基团、烷基或-H，其中-R¹或-R²中至少一个为吸电子基团；

各个-R⁴独立地为C₁-C₃烷基或两个-R⁴与它们连接的碳原子一起形成3-6元环；和

当-D是通过胺连接的药物部分时，-Y-不存在，或者当-D是通过苯酚、醇、硫醇、苯硫酚、咪唑或非碱性胺连接的药物部分时，-Y-是-N(R⁶)CH₂-；其中-R⁶是任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

在某些实施方案中，式(X)的n是选自1、2、3、4、5和6的整数。在某些实施方案中，式(X)的n是选自1、2和3的整数。在某些实施方案中，式(X)的n是0、1、2和3的整数。在某些实施方案中，式(X)的n为1。在某些实施方案中，式(X)的n为2。在某些实施方案中，式(X)的n为3。

在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团选自-CN；-NO₂；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；-COR³、-SOR³或-SO₂R³，其中-R³是-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR⁸或-NR⁸ ₂，其中各个-R⁸独立地是-H或任选地取代的烷基、或两个-R⁸基团与它们附接的氮一起形成杂环；或-SR⁹，其中-R⁹是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基。

在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是-CN。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是-NO₂。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的包含6至10个碳的芳基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的苯基、萘基或蒽基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的包含3至7个碳并且包含至少一个N、O或S原子的杂芳基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基或茚基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的含有2至20个碳原子的烯基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是任选取代的包含2至20个碳原子的炔基。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是-COR³、-SOR³或-SO₂R³，其中-R³是-H、任选取代的包含1至20个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-OR⁸或-NR⁸ ₂，其中各个-R⁸独立地是-H或任选取代的包含1至20个碳原子的烷基，或两个-R⁸基团与它们附接的氮一起形成一个杂环。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²的吸电子基团是-SR9，其中-R⁹是任选取代的包含1至20个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基.

在某些实施方案中，式(X)的-R¹或-R²中的至少一个是-CN、-SOR³或-SO ₂R³。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²中的至少一个是-CN或-SO₂R³。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²中的至少一个是-CN或-SO₂R³，其中-R³是任选取代的烷基、任选取代的芳基或-NR⁸ ₂。在某些实施方案中，式(X)的-R¹和-R²中的至少一个是-CN、-SO₂N(CH₃)₂、-SO₂CH₃、被-SO₂取代的苯基、被-SO₂和-Cl取代的苯基、-SO₂N(CH₂CH₂)₂O、-SO₂CH(CH₃)₂、-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)、或-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂。

在某些实施方案中，式(X)的各个-R⁴独立地是C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，两个-R⁴均为甲基。

在某些实施方案中，式(X)的-Y-不存在。在某些实施方案中，式(X)的-Y-是-N(R⁶)CH₂-。

在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-CN，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-SO₂N(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中，-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是SO₂CH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R1是-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中，L¹的结构为式(X)，其中n为1，R¹为被SO₂取代的苯基，R²为H，R⁴为CH₃。在某些实施方案中，L¹的结构为式(X)，其中n为1，R¹为被SO₂和Cl取代的苯基，R²为H，R⁴为CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂)₂O，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-SO₂CH(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中，-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中，-L¹-的结构为式(X)，其中n是1，-R¹是被-SO₂和-CH₃取代的苯基，-R²是-H，-R⁴是-CH₃。

在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-CN，-R²是-H，并且-R⁴是-CH3。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂N(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是SO₂CH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是被-SO₂取代的苯基，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是被-SO₂和-Cl取代的苯基，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂)₂O，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂CH(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是2，-R¹是被-SO₂和-CH₃取代的苯基，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。

在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-CN，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂N(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是SO₂CH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是被-SO₂取代的苯基，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是被-SO₂和-Cl取代的苯基，-R²是-H，-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂)₂O，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂CH(CH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃)，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是-SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。在某些实施方案中-L¹-的结构为式(X)，其中n是3，-R¹是被-SO₂和-CH₃取代的苯基，-R²是-H，并且-R⁴是-CH₃。

仅在式(X)的情景下使用的术语具有以下含义:

术语“烷基”是指具有1至20、1至12、1至8、1至6或1至4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。在某些实施方案中，烷基是直链或支链的。直链或支链烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正-壬基和正癸基。在某些实施方案中，烷基是环状的。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基和环己基。

术语“卤素”是指溴、氟、氯和碘。

术语“任选取代的”是指基团可以未被取代或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)相同或不同的取代基取代。取代基的示例包括烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、-OR^aa、-SR^aa、-NR^aaR^bb、-NO₂、-C＝NH(OR^aa)、-C(O)R^aa、-OC(O)R^aa、-C(O)OR^aa、-C(O)NR^aaR^bb、-OC(O)NR^aaR^bb、-NR^aaC(O)R^bb、-NR^aaC(O)OR^bb、-S(O)R^aa、-S(O)₂R^aa、-NR^aaS(O)R^bb、-C(O)NR^aaS(O)R^bb、-NR ^aaS(O)₂R^bb、-C(O)NR^aaS(O)₂R^bb、-S(O)NR^aaR^bb、-S(O)₂NR^aaR^bb、-P(O)(OR^aa)(OR^bb)、杂环基、杂芳基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自独立地任选地被-R^cc取代，其中-R^aa和-R^bb各自独立地为-H、烷基、烯基、炔基、杂环基、杂芳基或芳基，或-R^aa和-R^bb与它们所附接的氮原子一起形成杂环基，其任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基或-CN取代，并且其中:各个-R^cc独立地为烷基、烯基、炔基、卤素、杂环基、杂芳基、芳基、-CN或-NO₂。

在某些实施方案中-L²-是化学键。在某些实施方案中，-L²-是间隔部分，选自例如-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基的间隔部分；其中-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、和-OC(O)N(R^y3)-的基团间隔；

-R^y1和-R^y1a彼此独立地选自-H、-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-、和-OC(O)N(R^y4)-的基团间隔；

各个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基，和8至30元杂多环基；其中各个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代；

在某些实施方案中-L²-选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基、和C_2-50炔基；其中-T-、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、和-OC(O)N(R^y3)-的基团间隔；

-R^y1和-R^y1a彼此独立地选自-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-、和-OC(O)N(R^y4)-的基团间隔；

-R^y2选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；并且

-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a和-R^y5b各自独立地选自-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。

在某些实施方案中，-L²-选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-,-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、和-OC(O)N(R^y3)-的基团间隔；

-R^y1和-R^y1a独立地选自-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-、和-OC(O)N(R^y4)-的基团间隔；

在某些实施方案中，-L²-选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R^y2取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-、和-OC(O)N(R^y3)-的基团间隔；

-R^y1和-R^y1a独立地选自-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；

各个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基，和8至30元杂多环基；

各个-R^y2独立地选自卤素和C_1-6烷基；和

在某些实施方案中-L²-是C_1-20烷基链，其任选地被一个或多个独立地选自-O-、-T-和-C(O)N(R^y1)-的基团间隔；其中C_1-20烷基链任选地被一个或多个独立地选自-OH、-T和-C(O)N(R^y6R^y6a)的基团取代；其中-R^y1、-R^y6、-R^y6a独立地选自H和C_1-4烷基，并且其中T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10元杂环基、8至11元杂双环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基。

在某些实施方案中，-L²-具有在14g/mol至750g/mol范围内的分子量。

在某些实施方案中，-L²-包含选自下述结构式的部分：

其中虚线分别表示与-L²-、-L¹-、-Z和/或Z'的其余部分附接；和

-R和-R^a彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

在某些实施方案中，-L²-具有1至20个原子的链长。

如本文所用，关于部分-L²-的术语“链长”是指存在于-L¹-和-Z之间的最短连接中的-L²-的原子数。

在某些实施方案中-L2-的结构为式(i)

/>

其中标有星号的虚线表示与-L¹-附接；未标记的虚线表示与-Z或-Z'附接；n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；并且其中式(i)的部分任选地被进一步取代。

在某些实施方案中，式(i)的n选自3、4、5、6、7、8和9组成的组。在某些实施方案中，式(i)的n为4、5、6或7。在某些实施方案中，式(i)的n为4。在某些实施方案中，式(i)的n为5。在某些实施方案中，式(i)的n为6。

在某些实施方案中，-L¹-L²-部分选自

其中

未标记的虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；以及标有星号的虚线表示与-Z或Z'附接。

在某些实施方案中，-L¹-L²-部分选自

其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；和标有星号的虚线表示与-Z或Z'附接。

在某些实施方案中，-L¹-L²-部分的结构为式(IIca-ii)。在某些实施方案中，-L¹-L²-部分的结构为式(IIcb-iii)。

在某些实施方案中，本申请的缓释PTH化合物的结构为式(Ia)，其中x＝1。

载体-Z包括C_8-24烷基或聚合物。在某些实施方案中，-Z包括聚合物，选自例如2-甲基丙烯酰-氧乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天门冬酰胺(aspartamides))、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基恶唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基恶唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基恶唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基恶唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(恶唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(聚氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、碳甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、聚鼠李糖-半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物

在某些实施方案中，-Z的分子量范围为5至200kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量范围为8至100kDa，例如10至80kDa、12至60或15至40。在某些实施方案中，-Z具有约20kDa的分子量。在某些实施方案中，-Z具有约40kDa的分子量。

在某些实施方案中，-Z包含蛋白质，选自例如下组的蛋白质：绒毛膜促性腺激素的羧基端多肽，如US 2012/0035101 A1中所述，其通过引用并入本文；白蛋白；XTEN序列，如WO2011123813A2中所述，其通过引用并入本文；脯氨酸/丙氨酸无规卷曲序列，如WO 2011/144756 A1中所述，其通过引用并入本文；脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规卷曲序列，如WO2008/155134 A1和WO 2013/024049A1中所述，其通过引用并入本文；和FC融合蛋白。在某些实施方案中-Z是聚肌氨酸。在某些实施方案中，-Z包括聚(N-甲基甘氨酸)。在某些实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含一个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含两个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含三个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含四个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含五个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含六个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含七个无规卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含八个无规卷曲蛋白部分。

在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分包含至少25个氨基酸残基和至多2000个氨基酸。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分包含至少30个氨基酸残基和至多1500个氨基酸残基。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分包含至少50个氨基酸残基和至多500个氨基酸残基。

在某些实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，例如至少85％、例如至少90％、例如至少95％、例如至少98％、或例如至少99％选自丙氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少10％，但少于75％，例如少于65％是脯氨酸残基。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分如WO 2011/144756A1中所述，其通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，-Z包含至少一个选自下组的部分：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ IDNO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:61，如WO2011/144756中公开的，其通过引用并入本文。包含这种包含丙氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白的部分将被称为“PA”或“PA部分”。

因此，在某些实施方案中，-Z包含PA部分。

在某些实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中构成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，例如至少85％、例如至少90％、例如至少95％、例如至少98％、或例如至少99％选自丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少4％，但少于40％是脯氨酸残基。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分如WO 2008/155134A1中所述，其通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，-Z包含至少一种选自下组的部分：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:8、SEQID NO:10、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQID NO:22、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:32、SEQID NO:34、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:46、SEQID NO:50、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:56，如WO 2008/155134 A1中公开的，其通过引用并入本文。包含这种包含丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分将被称为“PAS”或“PAS部分”。

因此，在某些实施方案中-Z包含PAS部分。

在某些实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中构成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，例如至少85％、例如至少90％、例如至少95％、例如至少98％、或例如至少99％选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，此类无规卷曲蛋白部分如WO 2010/091122A1中所述，其通过引用并入本文。在某些实施方案中，-Z包含至少一种选自下组的部分：SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:184；SEQ ID NO:185、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:187、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:189、SEQ IDNO:190、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198、SEQ ID NO:199、SEQ ID NO:200、SEQ IDNO:201、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:205、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:209、SEQ ID NO:210、SEQ ID NO:211、SEQ IDNO:212、SEQ ID NO:213、SEQ ID NO:214、SEQ ID NO:215、SEQ ID NO:216、SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218、SEQ ID NO:219、SEQ ID NO:220、SEQ ID NO:221、SEQ ID NO:759、SEQ IDNO:760、SEQ ID NO:761、SEQ ID NO:762、SEQ ID NO:763、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:765、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:767、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:769、SEQ ID NO:770、SEQIDNO:771、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:773、SEQ ID NO:774、SEQ ID NO:775、SEQ ID NO:776、SEQ ID NO:777、SEQ ID NO:778、SEQ ID NO:779、SEQ ID NO:1715、SEQ ID NO:1716、SEQ ID NO:1718、SEQ ID NO:1719、SEQ ID NO:1720、SEQ ID NO:1721和SEQ ID NO:1722，如WO2010/091122A1中公开的，其通过引用并入本文。包含这种包含丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分将被称为“XTEN”或“XTEN部分”，与其在WO 2010/091122 A1中的名称一致。

因此，在某些实施方案中-Z包含XTEN部分。

在某些实施方案中，-Z包括脂肪酸衍生物，例如WO 2005/027978 A2和WO 2014/060512A1中公开的衍生物，其通过引用并入本文。

在某些实施方案中，-Z是基于透明质酸的聚合物。

在某些实施方案中，-Z是如WO 2012/02047A1中公开的载体，其通过引用并入本文。

在某些实施方案中，-Z是如WO 2013/024048 A1中公开的载体，其通过引用并入本文。

在某些实施方案中-Z是基于PEG的聚合物，例如基于线性、支化的或多臂PEG的聚合物。

在某些实施方案中，-Z是基于线性PEG的聚合物。

在某些实施方案中，-Z是基于多臂PEG聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有至少4个基于PEG的臂的基于多臂PEG的聚合物。

在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至多个-L²-L¹-D部分，其中各-L²-L¹-D部分在某些实施方案中连接至臂的末端。在某些实施方案中，此类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个-L²-L¹-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、6或8个-L²-L¹-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、4或6个-L²-L¹-D部分。在某些实施方案中，此类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至4或6个-L²-L¹-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至4个-L²-L¹-D部分。

在某些实施方案中，此类基于多臂PEG的聚合物-Z是多臂PEG衍生物，例如美国JenKem Technology的产品列表中详述的(2014年12月18日通过从http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx下载访问)，例如4臂PEG衍生物，特别是包含季戊四醇核心的4臂PEG、包含六甘油核心的8臂PEG衍生物、和包含三季戊四醇核心的8臂PEG衍生物。在某些实施方案中，基于水溶性PEG的载体-Z包含选自以下的部分:

包含季戊四醇核的4臂PEG胺:

n范围为20至500；

包含六甘油核心的8臂PEG胺:

n范围为20至500；和

R＝六甘油或三季戊四醇核心结构；以及

包含山梨糖醇或二季戊四醇核心的6臂PEG胺:

n范围为20至500；和

R＝包含山梨糖醇或二季戊四醇核心；

其中虚线表示与PTH前药的其余部分附接。

在某些实施方案中-Z是基于支化PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有一个、两个、三个、四个、五个或六个支化点的基于支化PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有一个、两个或三个支化点的基于支化PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有一个支化点的基于支化PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有两个支化点的基于支化PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有三个支化点的基于支化PEG的聚合物。

在某些实施方案中，分支点可选自-N<、-CH<和>C<。

在某些实施方案中，此类基于支化PEG的部分-Z的分子量至少为10kDa。

在某些实施方案中，这种支链部分-Z的分子量范围为10kDa至500kDa(含端点)，例如范围为10kDa至250Da(含端点)、例如范围为10kDa至150kDa(含端点)、例如范围为12kDa至100kDa(含端点)、或诸如范围为15kDa至80kDa(含端点)。

在某些实施方案中，此类支化部分-Z的分子量范围为10kDa至80kDa(含端点)。在某些实施方案中，分子量为约10kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约20kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约30kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约40kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约50kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约60kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约70kDa。在某些实施方案中，这种支化部分-Z的分子量为约80kDa。在某些实施方案中，这种支链部分-Z具有约40kDa的分子量。

在某些实施方案中，-Z或Z'包含部分

在某些实施方案中，-Z或Z'包含酰胺键。

在某些实施方案中，-Z包含式(a)所示的部分：

其中虚线表示与-L²-或连接至-Z的其余部分附接；

BP^a是选自-N<、-CR<和>C<的分支点；

-R选自-H和C_1-6烷基；如果BP^a是-N<或-CR<，则a为0，如果BP^a是>C<，则n为1；

-S^a-、-S^a’-、-S^a”-和-S^a”’-彼此独立地为化学键或选自C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R¹取代，并且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间隔：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-、和-OC(O)N(R²)-；

各个-T-独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C_3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8至30元杂多环基；其中各个-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R¹取代；

各个-R¹独立地选自卤素、-CN、氧代(＝0)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、-N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；各个-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-R^3b独立地选自-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；以及

-P^a’,-P^a”和-P^a”’独立地是聚合物部分。

在某些实施方案中，式(a)的BP^a是-N<。在某些实施方案中，式(a)的BP^a是>C<。在某些实施方案中，式(a)的BP^a是-CR<。在某些实施方案中-R是-H。因此，式(a)的a为0。

在某些实施方案中，式(a)的-S^a-是化学键。在某些实施方案中，式(a)的-S^a-选自C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一种或多种选自下组的化学物质间隔：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、和-OC(O)N(R⁴)-；其中-T-是3-至10-元杂环基；-R⁴和-R^4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-S^a-选自C_1-10烷基，其被一个或多个选自-T-、-C(O)N(R⁴)-和-O-的化学基团间隔。

在某些实施方案中，式(a)的-S^a'-是化学键。在某些实施方案中，式(a)的-S^a'-选自C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个的选自下组的化学基团间隔：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-S^a'-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化学基团间隔。

在某些实施方案中，式(a)的-S^a”-是化学键。在某些实施方案中，式(a)的-S^a”-选自C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一种或多种选自下组的化学基团间隔：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-S^a”-选自甲基、乙基、丙基、丁基，它们任选地被选自一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化学基团间隔。

在某些实施方案中，式(a)的-S^a”’-是化学键。在某些实施方案中，式(a)的-S^a”’-选自C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的化学基团间隔：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-,-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-、和-OC(O)N^(R4)-；其中-R⁴和-R^4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-S^a”’-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化学基团间隔。

在某些实施方案中，式(a)的-P^a’,-P^a”和-P^a”’独立地包含选自下组的一个聚合物：2-甲基丙烯酰-氧乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天门冬酰胺(aspartamides))、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基恶唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基恶唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(羟丙基甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基恶唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-羟基乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基恶唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(恶唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(聚氨酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基胺)、聚(乙烯基甲醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、碳甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、聚鼠李糖-半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物

在某些实施方案中，式(a)的-P^a’,-P^a”和-P^a”’独立地包含基于PEG的部分。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’,-P^a”和-P^a”’独立地包含基于PEG的部分，该部分包含至少20％的PEG，例如至少30％，例如至少40％的PEG，例如至少50％的PEG，例如至少60％ PEG，例如至少70％ PEG，例如至少80％ PEG或例如至少90％ PEG。

在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’独立地具有且包含5kDa至50kDa的分子量，例如具有且包含5kDa至40kDa、例如具有且包含7.5kDa至35kDa，例如具有且包含7.5至30kDa，或例如具有且包含10至30kDa。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约5kDa的分子量。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约7.5kDa的分子量。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约10kDa的分子量。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约12.5kDa的分子量。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约15kDa的分子量。在某些实施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”’具有约20kDa的分子量。

在某些实施方案中，-Z包含一个的结构为式(a)的部分。在某些实施方案中，-Z包含两个的结构为式(a)的部分。在某些实施方案中，-Z包含三个的结构为式(a)的部分。在某些实施方案中-Z的结构为式(a)的部分。

在某些实施方案中，-Z包含的结构为式(b)的部分：

其中虚线表示与-L²-或-Z的其余部分附接；以及

m和p相互独立地是范围为150至1000(含端点)的整数；例如范围150至500(含端点)的整数；例如范围为200到500(含端点)的整数；或例如范围为400到500(含端点)的整数。

在某些实施方案中，式(b)的m和p是相同的整数。在某些实施方案中，式(b)的m和p为约450。

在某些实施方案中-Z的结构为式(b)的部分。

如果本申请的缓释PTH化合物是前药，其总质量在某些实施方案中至少为10kDa，例如至少12kDa、例如至少15kDa、例如至少20kDa或例如至少30kDa。如果缓释PTH化合物是水溶性前药，其总质量在某些实施方案中最多为250kDa，例如最多200kDa、180kDa、150kDa或100kDa。应当理解，如果缓释PTH化合物不溶于水，则无法提供有意义的分子量上限。

在某些实施方案中，缓释的PTH化合物的结构为式(Ile-i):

其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键与-D的氮附接，所述-D是PTH部分；并且标有星号的虚线表示与

部分附接，其中m和p独立地是范围为400到500(含端点)的整数。

在某些实施方案中，-D通过PTH部分的N-末端的胺官能团连接至结构为(Ile-i)的PTH前药。

在另一个优选的实施方案中，本申请的PTH前药的结构为式(Ilf-i):

部分附接，其中m和p独立地是范围为400到500(含端点)的整数。

在某些实施方案中，-D通过PTH部分的N-末端的胺官能团连接至结构为(IIf-i)的PTH前药。在某些实施方案中，(Ilf-i)的-D如SEQ ID NO:51所示。在某些实施方案中，式(IIf-i)的m和p均为约450。

在某些实施方案中，式(IIf-i)的-D通过其N端胺官能团连接至PTH前药的其余部分，式(IIf-i)的-D如SEQ ID NO:51所示并且式(Ilf-i)的m和p均为约450。

在某些实施方案中，PTH前药形式的缓释PTH的残余活性小于10％，例如小于1％，例如小于0.1％，例如小于0.01％，例如小于0.001％或小于0.0001％。

在某些实施方案中，缓释PTH化合物以包含一种或多种如本文所述的缓释PTH化合物和至少一种赋形剂的药物组合物的形式施用于患者。

在某些实施方案中，此类药物具有范围为pH3到pH8(含端点)的PH。在某些实施方案中，此类药物组合物具有范围为pH4至pH6(含端点)的pH。在某些实施方案中，此类药物组合物具有范围为pH4至pH5(含端点)的pH。

在某些实施方案中，此类药物组合物是液体或悬浮液制剂。应当理解，如果缓释的PTH化合物是不溶于水的，则药物组合物是混悬剂。

在某些实施方案中，药物组合物是干燥制剂。

这种液体、悬浮液或干燥的药物组合物包含至少一种赋形剂。肠胃外制剂中使用的赋形剂可分类为例如缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂/粘度增强剂或其他助剂。然而，在某些情况下，一种赋形剂可能具有双重或三重功能。在某些实施方案中，所述至少一种赋形剂选自下组：

(i)缓冲剂：生理上可耐受的缓冲剂，以将pH值维持在所需范围内，例如磷酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐；也可以使用抗酸剂，例如Mg(OH)₂或ZnCO₃；

(ii)等渗调节剂：以最小化由于注射积存处的渗透压差而导致的细胞损伤可能导致的疼痛；甘油和氯化钠是示例；有效浓度可以通过渗透压测定法确定，使用假设的血清渗透压285-315mOsmol/kg；

(iii)防腐剂和/或抗微生物剂：多剂量肠胃外制剂需要添加足够浓度的防腐剂，以尽量减少患者在注射时被感染的风险，并且已经制定了相应的监管要求；典型的防腐剂包括间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；

(iv)稳定剂：通过增强蛋白质稳定力、通过使变性状态去稳定化或通过赋形剂与蛋白质的直接结合来实现稳定；稳定剂可以是氨基酸如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸，糖如葡萄糖、蔗糖、海藻糖，多元醇如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇，盐如磷酸钾、硫酸钠、螯合剂如EDTA、六磷酸盐、二价金属离子(锌、钙等)等配体，其他盐类或酚类衍生物等有机分子；此外，可以使用低聚物或聚合物，例如环糊精、葡聚糖、树枝状聚合物、PEG或PVP或鱼精蛋白或HSA；

(v)抗吸附剂：主要是离子或非离子表面活性剂或其他蛋白质或可溶性聚合物，用于包覆或竞争吸附于制剂容器的内表面；例如，泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA以及明胶；浓度和赋形剂类型的选择取决于要避免的效果，但通常在刚好高于CMC值的界面处形成单层表面活性剂；

(vi)氧化保护剂：抗坏血酸、四氢嘧啶、甲硫氨酸、谷胱甘肽、单硫甘油、桑色素、聚乙烯亚胺(PEI)、没食子酸丙酯、维生素E等抗氧化剂；还可使用柠檬酸、EDTA、六磷酸盐和巯基乙酸等螯合剂；

(vii)增粘剂或粘度增强剂：在悬浮液的情况下，会延迟颗粒在小瓶和注射器中的沉降，并用于促进颗粒的混合和再悬浮，并使悬浮液更容易注射(即，对注射器柱塞施加较小的力)；合适的增粘剂或粘度增强剂例如是卡波姆增粘剂如Carbopol 940、CarbopolUltrez 10、纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素、HPMC)或二乙氨基乙基纤维素(DEAE或DEAE-C)、胶体硅酸镁(Veegum)或硅酸钠，羟基磷灰石凝胶、磷酸三钙凝胶、黄原胶、角叉菜胶如Satia胶UTC30、脂族聚(羟基酸)，如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)和它们的共聚物(PLGA)、D,L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物、泊洛沙姆、亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段组成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段(例如)，聚醚酯共聚物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)、葡聚糖或其衍生物、葡聚糖和PEG的组合、聚二甲基硅氧烷、胶原蛋白、壳聚糖、聚乙烯醇(PVA)及其衍生物，由聚烷基酰亚胺、聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基铵(DADMA))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖胺聚糖(GAGs)例如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、由疏水性A嵌段(例如聚乳酸(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA))和亲水性B-嵌段(例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮)组成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物；此类嵌段共聚物以及上述的泊洛沙姆可能表现出反向热胶凝行为(在室温下为流体状态以促进给药，在注射后体温高于溶胶-凝胶转变温度时为凝胶状态)；

(viii)传播剂或扩散剂：通过水解细胞间隙的胞外基质的成分(例如但不限于透明质酸，一种存在于结缔组织细胞间隙的多糖)，来改变结缔组织的渗透性；例如但不限于透明质酸酶的扩散剂暂时降低细胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；和

(ix)其他辅助剂：如润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶；酸和碱如盐酸和氢氧化钠是制造过程中调节pH所必需的助剂。

药物组合物可以通过多种方式给予患者，例如通过局部、肠内或肠胃外施用；或通过外用、注射或输注的方法，包括关节内、关节周围、皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、囊内、眼眶内、玻璃体内、鼓室内、膀胱内、心内、经气管、表皮下、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、心室内、胸骨内注射和输注、经由允许将本申请或诸如此类递送至脑组织或脑液(例如，Ommaya囊)的植入装置直接递送至脑、直接侧脑室内注射或输注、向脑或脑相关区域注射或输注，向脉络膜下空间注射、眼眶后注射和眼部滴注。在某些实施方案中，药物组合物通过皮下注射施用。

注射，例如皮下注射，在某些实施方案中是用注射器和针头或用笔式注射器完成的。在某些实施方案中，注射例如皮下注射，是用笔式注射器完成的。

在另一个方面，本申请涉及改善或治疗需要改善或治疗的哺乳动物甲状旁腺功能减退症患者(在某些实施方案中是人类患者)的方法，包括向有此需要的所述患者施用治疗有效量的本申请的缓释PTH化合物的步骤，其中所述缓释PTH化合物释放PTH部分，其释放半衰期为至少12小时。

在另一方面，本申请涉及改善患有甲状旁腺功能减退症的患者的身体及心理健康的方法，包括向患者施用缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH，从而改善患者的身体及心理健康。

在某些实施方案中，这种改善患有甲状旁腺功能减退症的患者的身体及心理健康的方法还包括监测患者的身体及心理健康，从而确定一种或多种身体和健康的缺陷已经减少。在某些实施方案中，这种方法表现为监测，其包括获得由患者完成的调查问卷并且从调查问卷确定身体及心理健康的一种或多种缺陷已经减少。在某些实施方案中，这种方法包括从调查问卷确定一种或多种身体及心理健康缺陷已经减少，包括从调查问卷计算代表患者身体及心理健康的指标的值，其中，身体及心理健康的改善取决于指标随时间的变化。在某些实施方案中，这种方法包括通过汇总问卷中多个问题的分数来计算指标。在某些实施方案中，这种方法包括在汇总之前对分数进行加权。在某些实施方案中，此类方法包括选自以下任一或所有的一种或多种缺陷：活力、身体机能、身体疼痛、一般健康感知、身体角色机能、情感角色机能、社会角色机能和心理健康。在某些实施方案中，此类方法包括在开始施用缓释PTH化合物后的4周内减少一种或多种身体及心理健康的缺陷。

患有甲状旁腺功能减退症的患者通常在身体及心理健康的多个方面存在缺陷，这也可以称为生活质量。活力、身体机能、身体疼痛、一般健康认知、身体角色功能、情感角色功能、社会角色功能和心理健康等方面的任何或全部都可能出现缺陷，因为这些术语在简表36问卷中使用(Ware&Sherbourne,Med Care.1992 30(6):473-83)；Ware,Spine 25；24:3130-3139(2000)(出于所有目的通过引用整体并入)。用缓释PTH化合物治疗患者可以改善，即减少这些缺陷中的一种或多种，从而改善患者的整体身体和/或心理健康或生活质量。可以监测患者的身体及心理健康以揭示身体和/或心理健康缺陷的改善。对身体和/或心理健康或生活质量缺陷的监测不同于并且可以在有或没有监测缓释PTH施用的直接影响的情况下进行，例如钙和磷酸盐水平的测量以及骨病的评估，例如通过X射线吸收测定法、常规X射线、计算机断层扫描和超声或其他成像评估骨质疏松症。这种直接影响通常需要对患者样本或成像进行分析。可以在开始或调整治疗之前(基线)和之后对身体和/或心理健康或生活质量的缺陷进行监测。监测可以定期或不定期进行。如果有规律的间隔，间隔可以是例如每周、每两周、每四周、每月、每季度、每六个月或每年。监测可以持续例如至少一年、5年、10年或患者的终生。从开始治疗至少约4周开始，可以观察到至少一些患者的一种或多种缺陷和整体身体和/或心理健康或生活质量的改善。

监测可由患者自行执行，或可由受试者以外的观察者(例如医生)执行。监测可以通过问卷调查进行，例如简表36(Ware et al.Medical Care(1992),30(6),473-483)。问卷可以是用于无关情况(例如癌症或老年)的通用问卷，而不是针对甲状旁腺功能减退症患者定制的。其他生活质量量表包括Flanagan生活质量量表、McGill生活质量问卷、CDC健康相关生活质量问卷、世界卫生组织生活质量量表；和全球生活质量量表(Hyland&Sodergren,Qual Life Res,5,469-480(1996))。此类问卷可以在包括智能手机等的计算机上完成，并以电子方式或纸质等方式在患者和医生之间传输。监控还可以涉及记录患者的动作、言语或其他行为，例如使用摄像机或智能手机应用程序。监控还可以涉及确定认知测试的分数。

如果对患者的缺陷进行了两次评估，则可以在这两种评估之间进行直接比较以确定缺陷在这两种评估之间是否有所改善、恶化或保持不变。如果进行了两次以上的测量，则可以将测量分析为从施用缓释PTH化合物之前开始并进行贯穿治疗的时间过程。还可以将患者的状况与未接受缓释PTH化合物治疗的阴性(即健康受试者)或阳性(甲状旁腺功能减退症患者)对照人群的状况进行比较。缺陷的比较分析可以表明响应于缓释PTH化合物的治疗，缺陷是否改善、恶化或保持不变。比较可以在适当编程的计算机中进行，该计算机也可以被编程以提供输出。这样的计算机可以与用于管理问卷的计算机相同或不同。如果不同，计算机可以联结，例如通过因特网，以允许它们之间的信息传输。

提及患者状况的改善或恶化、或代表患者状况的身体和/或心理健康或生活质量的缺陷，指在医生的判断中更有可能是由于治疗而不是由于患者病情的随机变化的改善，并且最好是通过超过这种波动的至少一个、最好是两个标准差的改善来证明的改善。在一些方法中，代表患者整体身体和/或心理健康或生活质量的指标数值是基于来自监测多个不同缺陷的总分来计算的。所述指标可以根据缺陷本身的性质、患者经历的缺陷的严重程度、或对日常生活的影响来衡量缺陷。可以将指标数值与没有已知甲状旁腺功能减退症存在或风险的健康患者(即健康受试者)的指标平均值进行比较。这样的值代表阴性对照。所述指标的值也可以与已知患有甲状旁腺功能减退症但未接受缓释PTH治疗的患者(阳性对照)的指标平均值进行比较。例如，指标评分可以是从0到100，较低的分数表示较低的身体和/或心理健康/生活质量，而较高的分数表示较高的身体和/或心理健康/生活质量。

患者身体和精神健康缺陷/生活质量的变化，例如，根据患者的指标数值相对于患者先前值或阴性或阳性对照进行评估，可用于确定何时开始对患者进行治疗。例如，在指示缺陷增加的方向上，某个指数与健康受试者中的平均值显著不同(例如，至少有一个或两个标准差)，可以提供开始治疗的指示。同样，患者的指数值在负方向上接近或不同于甲状旁腺功能减退症患者的平均值，也可以提供开始治疗的指示。随着时间的推移，患者的指数恶化，表明缺陷恶化，这也提供了开始治疗的指示。

在一些接受甲状旁腺功能减退症治疗的患者中，治疗监测用于指示治疗方案是否应修改或继续按原样进行。修改包括改变已经施用的缓释PTH化合物的剂量或施用频率、停止用缓释PTH化合物的治疗、和改变为不同的药剂。例如，监测表明缺陷正在改善、保持不变或比预期恶化得更慢，这表明现有治疗应按原样继续，或以减少的剂量或频率继续进行，以确定是否可以通过减少施用获得相同的疗效。例如，如果患者正在接受缓释的PTH化合物，并且患者的身体及心理健康/生活质量缺陷有所改善，则剂量可以被滴定下来以确定在减少的剂量下改善是否继续，并且减少的剂量可能会减少副作用。如果监测表明缺陷正在恶化，特别是比未治疗患者的典型恶化速度更快，则监测表明应通过增加现有药物的剂量或频率或改用新药物来改进治疗。如果检测到身体及心理健康的改善，它可以为服用一种或多种药物治疗抑郁症、焦虑症或类似病症的患者提供可以停止或减少所述治疗方案的指示。此类药物的示例包括选择性血清素再摄取抑制剂、选择性血清素和去甲肾上腺素抑制剂、四环素抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和苯二氮卓类药物。

在某些实施例中，改善甲状旁腺功能减退症患者的身体和精神健康的方法还包括患者使用一种或多种药物治疗抑郁或焦虑的方案，随着身体及心理健康的改善而终止或减少。

所述方法可用于经批准的缓释PTH化合物、或作为临床或临床前试验的一部分。这些方法可以在单个患者或患者群体中实施。如果是群体，则该群体优选包括至少一名响应于治疗其缺陷减少的患者。该群体还可以包括在治疗后其缺陷保持不变或恶化的患者。群体可以是由特定医生或机构治疗的患者。群体可以有至少2、5、10、20、50、100、500或1000名患者。

在某些实施方案中，改善身体及心理健康的方法对患有甲状旁腺功能减退症的患者群体进行，其中相对于未接受缓释PTH化合物治疗的对照人群，该群体在一种或多种身体及心理健康缺陷方面表现出统计学上的显著改善。在某些实施方案中，这种方法包括对照群体是历史对照群体。在某些实施方案中，此类方法对至少100名患者的群体进行。在某些实施方案中，这种方法包括群体在代表患者身体及心理健康的指标上表现出统计学上显著的改善。在某些实施方案中，此类方法包括与对照群体相比，该群体在一种或多种药物治疗抑郁症或焦虑症的使用上表现出统计学显著减少。在某些实施方案中，此类方法包括在开始施用所述PTH化合物后4周检测到统计学上显著的改善。

在另一个方面，本申请涉及一种用于改善患有甲状旁腺功能减退症的患者的身体及心理健康的方法，包括向患者施用缓释PTH化合物的方案，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的半衰期释放；监测一项或多项身体及心理健康缺陷是否有所改善；根据一项或多项缺陷的存在和改善程度调整方案。在某些实施方案中，这种方法包括调整，所述调整改变缓释PTH化合物的施用剂量或频率。在某些实施方案中，这种方法包括调整，所述调整是停止施用缓释PTH化合物。

优选实施方案如本文别处所述。

在另一个方面，本申请涉及一种长效PTH化合物，用于改善和治疗患有甲状旁腺功能减退症的患者的身体及心理健康的方法，其中所述长效PTH是选自SEQ ID NO:122、SEQID NO:123、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133的PTH。在某些实施方案中，长效PTH化合物是如SEQ ID NO:122所示的PTH。治疗的细节、身体及心理健康的改善以及患者如本文其他地方对本申请的其他方面的描述。

材料

化合物1具有以下结构：

其中PTH(1-34)部分具有SEQ ID NO:51的序列，并通过形成酰胺键经由N-末端胺的氮连接到PTH化合物的其余部分。各个N大约为450。

化合物1可从WO 2018/060312 A1中描述的针对化合物18的方法获得。

方法

SF-36的PCS和MCS可以按照之前TafT等人(Qual Life Res.2001；10(5):395-404)先前描述的那样执行。计算完八个量表分数后，通过从个人的量表分数中减去美国一般人群样本的量表平均值，然后除以美国一般人群的标准差，确定各个量表的Z分数。然后将八个Z分数中的每一个乘以该量表的相应因子评分系数。两组不同的因子评分系数，一组用于PCS，另一组用于MCS。然后将PCS的z得分和因子得分系数的乘积加在一起，并对MCS执行类似的计算。将得到的各个和乘以10并与50相加，以将PCS或MCS线性变换到T分数指标，对于美国一般人群，所述指标的平均值为50，标准差为10。

如上所述计算时，PCS与广泛的条件和结果相关。例如，PCS的T分数降低3分与无法工作的优势比(OR)为1.43(即风险增加约40％)、次年失业的优势比(OR)为1.25(对于就业人口；即风险增加约25％)、以及随后一年住院的OR为1.15(即风险增加约15％)相关。在美国医疗保险人群中，T分数降低3分意味着1年死亡风险增高约20％(在25-50T分数范围内OR＝1.19-1.22，低分数组的OR更高)。使用2009年一般人群数据和自我报告的疾病，重要性的3分阈值意味着糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎、背痛、中风、和手臂或腿的使用受限等独特疾病负担(在其他疾病得到控制的情况下)显著影响PCS，而贫血、哮喘、偏头痛和抑郁症等病症的独特影响对PCS的显著性相关性也不低。总之，2分T分数的MID对于PCS似乎是合理的。

对于MCS，MCS T分数降低3分与无法工作的OR为1.13以及1年失业的OR为1.16相关。住院风险不会随着得分降低3分而显著增加，但使用心理健康服务的可能性会增加约30％(OR＝1.31)。在美国医疗保险人群中，T分数降低3分意味着1年死亡风险增加约10％(在25-50T分数范围内，OR＝1.10-1.13)。在没有其他疾病的独特负担超过MCS量表上的3个T分数点的情况下，抑郁和焦虑与高度显著的MCS减少有关。例如，慢性疲劳综合症/纤维肌痛对疾病的影响为2.8个T分数点。当用作临床诊断抑郁症的预测指标时，3个点的MCS T分数差异意味着抑郁症风险增加约30％(OR＝1.34)。总之，3个T分数点的MID对于MCS是看似合理的。

实施例1

患有甲状旁腺功能减退症的人类参与者被随机分配到四组之一：三组接受固定剂量的化合物1，一组接受安慰剂。使用预装注射笔将化合物1或安慰剂通过皮下注射施用。试验参与者和他们的医生都不知道每组都分配了谁。四星期后，作为长期扩展研究的一部分，参与者有资格继续参加试验。在延长期间，所有参与者都接受了化合物1，剂量根据他们的个人需要进行了调整。

该试验的双盲、安慰剂对照、平行组治疗期旨在招募大约55名患有术后HP或自身免疫性、遗传性或先天性HP至少26周的男性和女性成人，来自全世界近40个地点。ClinicalTrials.gov标识符是NCT04009291。

受试者被随机分为4个治疗组(1:1:1:1):

化合物1 15μg/天*

化合物1 18μg/天*

化合物1 21μg/天*

化合物1的安慰剂(赋形剂溶液)

(*化合物1的剂量是指以PTH当量测量的PTH(1-34)施用的剂量)

为了维持盲法，安慰剂组被亚随机分为3组(1:1:1)以模拟15、18和21μg/天的剂量。在整个4周的盲法治疗期间，受试者仍服用相同剂量的研究药物。在成功完成盲法治疗期后，受试者进入开放标签延长期，此时所有受试者均接受化合物1。

整个研究的设计使得各个受试者的参与可能持续长达58周，再加上长达大约4周的筛选期。

-筛选期(补充优化)：最多近4周

-盲法治疗期(化合物1剂量稳定且SOC优化)：4周

-延长期(开放标签化合物1治疗)：54周，最初14周的化合物1滴定和SOC优化，随后大约40周稳定剂量。

实施例2:

在以下时间点向实施例1的患者提供简表36：基线、第4周、第26周和第58周。据此，随机接受安慰剂的患者在以下时间点接受了问卷：基线、安慰剂治疗4周后和化合物1治疗22周后。

SF-36由八个等级分数组成，它们是各部分问题的加权总和。在假设各个问题具有相同权重的情况下，将各个等级直接转换为0-100等级。分数越低，失能程度越高。分数越高，失能程度越低，即0分相当于最大失能，100分相当于无失能。这八个部分是：

·活力(VT)

·身体机能(PF)

·身体疼痛(BP)

·一般健康感知(GH)

·身体角色机能(RP)

·情感角色机能(RE)

·社会角色机能(SF)

·心理健康(MH)

此外，PCS和MCS，基于8个等级分数，可以导出物理维度(由生理成分概要(PCS)表示)以及心理维度(由心理成分概要(MCS)表示)。

虽然所有甲状旁腺功能减退症患者的基线评分都低于正常范围，但随机接受化合物1治疗的患者在4周时在SF-36的所有定义域都正常化，并且在生理成分概要和心理成分概要方面有统计学上的显著改善，p值分别为p＝0.013和p＝0.0003。此外，SF-36的所有组成部分都已标准化，如下表1所示。对于最初随机分配至安慰剂组的患者，SF-36的所有组件均未在4周时恢复正常。然而，在切换为用化合物1治疗22周开放标签扩展后，观察到SF-36的所有定义域都有改善，并且除了身体疼痛之外，所有定义域都观察到正常化。总的来说，对于所有接受化合物1治疗的患者，在26周时，SF-36的所有区域都在正常范围内。

表1：SF-36标准化测试所有成分的结果

BL＝基线

*正常范围内的患者。(SD)。

序列表

<110> 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司

<120> 甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的改善

<130> TPG02970A

<160> 133

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 84

<212> PRT

<213> 人类

<400> 1

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser Gln

<210> 2

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-83

<400> 2

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser

<210> 3

<211> 82

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-82

<400> 3

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys

<210> 4

<211> 81

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-81

<400> 4

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala

<210> 5

<211> 80

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-80

<400> 5

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

<210> 6

<211> 79

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-79

<400> 6

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr

65 70 75

<210> 7

<211> 78

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-78

<400> 7

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu

65 70 75

<210> 8

<211> 77

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-77

<400> 8

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val

65 70 75

<210> 9

<211> 76

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-76

<400> 9

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn

65 70 75

<210> 10

<211> 75

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-75

<400> 10

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val

65 70 75

<210> 11

<211> 74

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-74

<400> 11

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp

65 70

<210> 12

<211> 73

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-73

<400> 12

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala

65 70

<210> 13

<211> 72

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-72

<400> 13

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys

65 70

<210> 14

<211> 71

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-71

<400> 14

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp

65 70

<210> 15

<211> 70

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-70

<400> 15

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala

65 70

<210> 16

<211> 69

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-69

<400> 16

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu

65

<210> 17

<211> 68

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-68

<400> 17

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly

65

<210> 18

<211> 67

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-67

<400> 18

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu

65

<210> 19

<211> 66

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-66

<400> 19

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser

65

<210> 20

<211> 65

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-65

<400> 20

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys

65

<210> 21

<211> 64

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-64

<400> 21

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

<210> 22

<211> 63

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-63

<400> 22

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His

50 55 60

<210> 23

<211> 62

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-62

<400> 23

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser

50 55 60

<210> 24

<211> 61

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-61

<400> 24

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu

50 55 60

<210> 25

<211> 60

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-60

<400> 25

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

50 55 60

<210> 26

<211> 59

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-59

<400> 26

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu

50 55

<210> 27

<211> 58

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-58

<400> 27

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val

50 55

<210> 28

<211> 57

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-57

<400> 28

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn

50 55

<210> 29

<211> 56

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-56

<400> 29

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp

50 55

<210> 30

<211> 55

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-55

<400> 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu

50 55

<210> 31

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-54

<400> 31

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys

50

<210> 32

<211> 53

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-53

<400> 32

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys

50

<210> 33

<211> 52

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-52

<400> 33

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg

50

<210> 34

<211> 51

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-51

<400> 34

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro

50

<210> 35

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-50

<400> 35

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg

50

<210> 36

<211> 49

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-49

<400> 36

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln

<210> 37

<211> 48

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-48

<400> 37

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

<210> 38

<211> 47

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-47

<400> 38

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly

35 40 45

<210> 39

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-46

<400> 39

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala

35 40 45

<210> 40

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-45

<400> 40

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp

35 40 45

<210> 41

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-44

<400> 41

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

35 40

<210> 42

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-43

<400> 42

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro

35 40

<210> 43

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-42

<400> 43

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala

35 40

<210> 44

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH-41

<400> 44

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu

35 40

<210> 45

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-40

<400> 45

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro

35 40

<210> 46

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-39

<400> 46

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala

35

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-38

<400> 47

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly

35

<210> 48

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-37

<400> 48

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu

35

<210> 49

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-36

<400> 49

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala

35

<210> 50

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-35

<400> 50

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val

35

<210> 51

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-34

<400> 51

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

<210> 52

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-33

<400> 52

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn

<210> 53

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-32

<400> 53

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

<210> 54

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-31

<400> 54

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val

20 25 30

<210> 55

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-30

<400> 55

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp

20 25 30

<210> 56

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-29

<400> 56

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln

20 25

<210> 57

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-28

<400> 57

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

20 25

<210> 58

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-27

<400> 58

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys

20 25

<210> 59

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-26

<400> 59

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys

20 25

<210> 60

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人PTH 1-25

<400> 60

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg

20 25

<210> 61

<211> 84

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-84

<220>

<221> MOD_RES

<222> (84)..(84)

<223> 酰胺化

<400> 61

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser Gln

<210> 62

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-83

<220>

<221> MOD_RES

<222> (83)..(83)

<223> 酰胺化

<400> 62

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser

<210> 63

<211> 82

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-82

<220>

<221> MOD_RES

<222> (82)..(82)

<223> 酰胺化

<400> 63

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys

<210> 64

<211> 81

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-81

<220>

<221> MOD_RES

<222> (81)..(81)

<223> 酰胺化

<400> 64

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala

<210> 65

<211> 80

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-80

<220>

<221> MOD_RES

<222> (80)..(80)

<223> 酰胺化

<400> 65

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

<210> 66

<211> 79

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-79

<220>

<221> MOD_RES

<222> (79)..(79)

<223> 酰胺化

<400> 66

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr

65 70 75

<210> 67

<211> 78

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-78

<220>

<221> MOD_RES

<222> (78)..(78)

<223> 酰胺化

<400> 67

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu

65 70 75

<210> 68

<211> 77

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-77

<220>

<221> MOD_RES

<222> (77)..(77)

<223> 酰胺化

<400> 68

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val

65 70 75

<210> 69

<211> 76

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-76

<220>

<221> MOD_RES

<222> (76)..(76)

<223> 酰胺化

<400> 69

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn

65 70 75

<210> 70

<211> 75

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-75

<220>

<221> MOD_RES

<222> (75)..(75)

<223> 酰胺化

<400> 70

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val

65 70 75

<210> 71

<211> 74

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-74

<220>

<221> MOD_RES

<222> (74)..(74)

<223> 酰胺化

<400> 71

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp

65 70

<210> 72

<211> 73

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-73

<220>

<221> MOD_RES

<222> (73)..(73)

<223> 酰胺化

<400> 72

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala

65 70

<210> 73

<211> 72

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-72

<220>

<221> MOD_RES

<222> (72)..(72)

<223> 酰胺化

<400> 73

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys

65 70

<210> 74

<211> 71

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-71

<220>

<221> MOD_RES

<222> (71)..(71)

<223> 酰胺化

<400> 74

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp

65 70

<210> 75

<211> 70

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-70

<220>

<221> MOD_RES

<222> (70)..(70)

<223> 酰胺化

<400> 75

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala

65 70

<210> 76

<211> 69

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-69

<220>

<221> MOD_RES

<222> (69)..(69)

<223> 酰胺化

<400> 76

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu

65

<210> 77

<211> 68

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-68

<220>

<221> MOD_RES

<222> (68)..(68)

<223> 酰胺化

<400> 77

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly

65

<210> 78

<211> 67

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-67

<220>

<221> MOD_RES

<222> (67)..(67)

<223> 酰胺化

<400> 78

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu

65

<210> 79

<211> 66

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-66

<220>

<221> MOD_RES

<222> (66)..(66)

<223> 酰胺化

<400> 79

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser

65

<210> 80

<211> 65

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-65

<220>

<221> MOD_RES

<222> (65)..(65)

<223> 酰胺化

<400> 80

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys

65

<210> 81

<211> 64

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-64

<220>

<221> MOD_RES

<222> (64)..(64)

<223> 酰胺化

<400> 81

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

<210> 82

<211> 63

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-63

<220>

<221> MOD_RES

<222> (63)..(63)

<223> 酰胺化

<400> 82

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His

50 55 60

<210> 83

<211> 62

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-62

<220>

<221> MOD_RES

<222> (62)..(62)

<223> 酰胺化

<400> 83

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser

50 55 60

<210> 84

<211> 61

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-61

<220>

<221> MOD_RES

<222> (61)..(61)

<223> 酰胺化

<400> 84

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu

50 55 60

<210> 85

<211> 60

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-60

<220>

<221> MOD_RES

<222> (60)..(60)

<223> 乙酰化作用

<400> 85

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

50 55 60

<210> 86

<211> 59

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-59

<220>

<221> MOD_RES

<222> (59)..(59)

<223> 酰胺化

<400> 86

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu

50 55

<210> 87

<211> 58

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-58

<220>

<221> MOD_RES

<222> (58)..(58)

<223> 酰胺化

<400> 87

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val

50 55

<210> 88

<211> 57

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-57

<220>

<221> MOD_RES

<222> (57)..(57)

<223> 酰胺化

<400> 88

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn

50 55

<210> 89

<211> 56

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-56

<220>

<221> MOD_RES

<222> (56)..(56)

<223> 酰胺化

<400> 89

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp

50 55

<210> 90

<211> 55

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-55

<220>

<221> MOD_RES

<222> (55)..(55)

<223> 酰胺化

<400> 90

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu

50 55

<210> 91

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-54

<220>

<221> MOD_RES

<222> (54)..(54)

<223> 酰胺化

<400> 91

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys

50

<210> 92

<211> 53

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-53

<220>

<221> MOD_RES

<222> (53)..(53)

<223> 酰胺化

<400> 92

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys

50

<210> 93

<211> 52

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-52

<220>

<221> MOD_RES

<222> (52)..(52)

<223> 酰胺化

<400> 93

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg

50

<210> 94

<211> 51

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-51

<220>

<221> MOD_RES

<222> (51)..(51)

<223> 酰胺化

<400> 94

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro

50

<210> 95

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-50

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(50)

<223> 酰胺化

<400> 95

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg

50

<210> 96

<211> 49

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-49

<220>

<221> MOD_RES

<222> (49)..(49)

<223> 酰胺化

<400> 96

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln

<210> 97

<211> 48

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-48

<220>

<221> MOD_RES

<222> (48)..(48)

<223> 酰胺化

<400> 97

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

<210> 98

<211> 47

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-47

<220>

<221> MOD_RES

<222> (47)..(47)

<223> 酰胺化

<400> 98

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly

35 40 45

<210> 99

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-46

<220>

<221> MOD_RES

<222> (46)..(46)

<223> 酰胺化

<400> 99

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala

35 40 45

<210> 100

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-45

<220>

<221> MOD_RES

<222> (45)..(45)

<223> 酰胺化

<400> 100

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp

35 40 45

<210> 101

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-44

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> 酰胺化

<400> 101

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

35 40

<210> 102

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-43

<220>

<221> MOD_RES

<222> (43)..(43)

<223> 酰胺化

<400> 102

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro

35 40

<210> 103

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-42

<220>

<221> MOD_RES

<222> (42)..(42)

<223> 酰胺化

<400> 103

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala

35 40

<210> 104

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-41

<220>

<221> MOD_RES

<222> (41)..(41)

<223> 酰胺化

<400> 104

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu

35 40

<210> 105

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-40

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 酰胺化

<400> 105

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro

35 40

<210> 106

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-39

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 酰胺化

<400> 106

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala

35

<210> 107

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-38

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> 酰胺化

<400> 107

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly

35

<210> 108

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-37

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> 酰胺化

<400> 108

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu

35

<210> 109

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-36

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 酰胺化

<400> 109

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala

35

<210> 110

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-35

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 酰胺化

<400> 110

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val

35

<210> 111

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-34

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 酰胺化

<400> 111

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

<210> 112

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-33

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 酰胺化

<400> 112

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn

<210> 113

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-32

<220>

<221> MOD_RES

<222> (32)..(32)

<223> 酰胺化

<400> 113

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

<210> 114

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-31

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(31)

<223> 酰胺化

<400> 114

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val

20 25 30

<210> 115

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-30

<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)..(30)

<223> 酰胺化

<400> 115

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp

20 25 30

<210> 116

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-29

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> 酰胺化

<400> 116

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln

20 25

<210> 117

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-28

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)..(28)

<223> 酰胺化

<400> 117

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

20 25

<210> 118

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-27

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)..(27)

<223> 酰胺化

<400> 118

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys

20 25

<210> 119

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-26

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> 酰胺化

<400> 119

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys

20 25

<210> 120

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 酰胺化的人PTH 1-25

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> 酰胺化

<400> 120

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg

20 25

<210> 121

<211> 141

<212> PRT

<213> 人类

<400> 121

Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln

1 5 10 15

Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile Arg Ala Thr Ser Glu Val Ser Pro Asn Ser Lys Pro

35 40 45

Ser Pro Asn Thr Lys Asn His Pro Val Arg Phe Gly Ser Asp Asp Glu

50 55 60

Gly Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Glu Thr Tyr Lys Glu

65 70 75 80

Gln Pro Leu Lys Thr Pro Gly Lys Lys Lys Lys Gly Lys Pro Gly Lys

85 90 95

Arg Lys Glu Gln Glu Lys Lys Lys Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Leu

100 105 110

Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Gly Leu Glu Gly Asp His Leu Ser Asp

115 120 125

Thr Ser Thr Thr Ser Leu Glu Leu Asp Ser Arg Arg His

130 135 140

<210> 122

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 122

Ala Val Ala Glu Ile Gln Leu Met His Gln Arg Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 123

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> alpha-aminobutyric-acid

<220>

<221> MISC_特征

<222> (11)..(11)

<223> 高精氨酸

<400> 123

Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Met His Gln Xaa Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 124

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<220>

<221> MISC_特征

<222> (8)..(8)

<223> 正亮氨酸

<400> 124

Ala Val Ala Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Arg Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 125

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 125

Ala Val Ala Glu Ile Gln Leu Leu His Gln Arg Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 126

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> 氨基异丁酸

<220>

<221> MISC_特征

<222> (8)..(8)

<223> 正亮氨酸

<220>

<221> MISC_特征

<222> (11)..(11)

<223> 高精氨酸

<400> 126

Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Xaa His Gln Xaa Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 127

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> 氨基异丁酸

<220>

<221> MISC_特征

<222> (11)..(11)

<223> 高精氨酸

<400> 127

Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Leu His Gln Xaa Ala Lys Trp Ile Gln

1 5 10 15

Asp Ala Arg Arg Arg Ala Phe Leu His Lys Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile

35

<210> 128

<211> 320

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 128

Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly

20 25 30

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

35 40 45

Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

50 55 60

Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

65 70 75 80

Glu Ser His Glu Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Asp Lys

85 90 95

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro

100 105 110

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

115 120 125

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

130 135 140

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

145 150 155 160

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

165 170 175

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

180 185 190

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

195 200 205

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

210 215 220

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

225 230 235 240

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

245 250 255

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

260 265 270

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

275 280 285

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

290 295 300

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

305 310 315 320

<210> 129

<211> 310

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 129

Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly

20 25 30

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

35 40 45

Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

50 55 60

Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

65 70 75 80

Glu Ser His Glu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

85 90 95

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

100 105 110

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

115 120 125

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

130 135 140

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

145 150 155 160

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

165 170 175

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

180 185 190

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

195 200 205

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

210 215 220

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

225 230 235 240

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

245 250 255

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

260 265 270

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

275 280 285

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

290 295 300

Leu Ser Leu Ser Pro Gly

305 310

<210> 130

<211> 300

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 130

Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly

20 25 30

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

35 40 45

Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

50 55 60

Asp Ala Gly Ser Gln Arg Pro Arg Lys Lys Asp Lys Thr His Thr Cys

65 70 75 80

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

85 90 95

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

100 105 110

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

115 120 125

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

130 135 140

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

145 150 155 160

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

165 170 175

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

180 185 190

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

195 200 205

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

210 215 220

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

245 250 255

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

260 265 270

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

275 280 285

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

290 295 300

<210> 131

<211> 290

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 131

Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly

20 25 30

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

35 40 45

Gln Asp Val His Asn Ala Ser Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

50 55 60

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

65 70 75 80

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

85 90 95

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

100 105 110

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

115 120 125

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

130 135 140

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

145 150 155 160

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

165 170 175

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

180 185 190

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

195 200 205

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

210 215 220

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

225 230 235 240

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

245 250 255

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

260 265 270

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

275 280 285

Pro Gly

290

<210> 132

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 132

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys Trp Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

<210> 133

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PTH类似物

<400> 133

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

Claims

1.一种在改善和治疗甲状旁腺功能减退症患者的身体及心理健康的方法中可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH。

2.根据权利要求1所述的可用的缓释PTH化合物，其中释放的PTH是C-末端截短的PTH。

3.根据权利要求1或2所述的可用的缓释PTH化合物，其中释放的PTH具有选自下组的序列：SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ IDNO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ IDNO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120；以及与其具有至少90％同源性的序列。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述释放的PTH具有如SEQ ID NO:51所示的序列。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述方法导致SF-36MCS提高至少3分。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述方法导致SF-36PCS提高至少3分。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物每天施用。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物每周施用。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物是水溶性的。

10.根据权利要求9所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述水溶性缓释PTH化合物为式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

-D是PTH部分；

-L¹-是与-D共价且可逆连接的连接子部分；

-L²-是单个化学键或间隔部分；

-Z是载体部分，例如脂肪酸衍生物或聚合物；

x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；并且

y是选自1、2、3、4和5的整数。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物是不溶于水的。

12.根据权利要求11所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述不溶于水的缓释PTH化合物是缀合物或其药学上可接受的盐，其包含载体部分Z'，一个或多个-L²-L¹-D部分缀合至所述载体部分，其中

各-L²-单独地为化学键或间隔部分；

各-L¹-单独地为连接子部分，-D可逆地共价缀合至所述连接子部分；并

且

各-D单独地为PTH部分。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物具有小于0.1％的残留活性。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以包含一种或多种权利要求1至11中任一项的缓释PTH化合物和至少一种赋形剂的药物组合物的形式施用于患者。

15.根据权利要求14所述的可用的缓释PTH化合物，其中所述药物组合物的pH范围为pH3至pH8且包含端点。

16.一种改善甲状旁腺功能减退症患者身体及心理健康的方法，包括向患者施用缓释PTH化合物，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH，从而改善患者的身体及心理健康。

17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括监测患者的身体及心理健康，从而确定身体及健康方面的一种或多种缺陷已经减少。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述监测包括获得由患者完成的调查问卷，并从调查问卷确定一种或多种身体及心理健康的缺陷已经减少。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述确定包括根据问卷计算代表所述患者身体及心理健康的指标数值，其中身体及心理健康的改善根据指标随时间的变化来确定。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述指标是通过汇总问卷中多个问题的得分来计算的。

21.根据权利要求20所述的方法，其中在汇总之前对所述分数进行加权。

22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述一种或多种缺陷选自以下任何一种或全部：活力、身体机能、身体疼痛、总体健康感知、身体角色机能、情感角色机能、社会角色机能和心理健康。

23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中响应于身体及心理健康的改善，终止或减少所述患者对治疗抑郁症或焦虑症的一种或多种药物的方案的使用。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中在开始施用缓释PTH化合物的四星期内，一种或多种身体及心理健康的缺陷减少。

25.根据权利要求16至24中任一项所述的方法，其被运用于患有甲状旁腺功能减退症的患者群体，其中相对于未接受缓释PTH化合物的对照群体，所述患者群体在一种或多种身体及心理健康缺陷方面显示出统计学上显著的改善。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述对照群体是历史对照群体。

27.根据权利要求16至26中任一项所述的方法，其被运用于至少100名患者的群体。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述患者群体在代表患者身体及心理健康的指标上显示出统计学上显著的改善。

29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中与对照群体相比，所述患者群体在治疗抑郁症或焦虑症的一种或多种药物的使用方面表现出统计学上显著的减少。

30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述统计学上显著的改善是在开始施用所述PTH化合物4周后检测到的。

31.一种改善患有甲状旁腺功能减退症患者的身体及心理健康的方法，包括向患者施用缓释PTH化合物的方案，其中所述缓释PTH化合物以至少12小时的释放半衰期释放PTH；监测一种或多种身体及心理健康缺陷是否有所改善；根据一种或多种缺陷的存在和改善程度调整所述方案。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述调整是改变缓释PTH化合物的施用剂量或施用频率。

33.根据权利要求16至32中任一项所述的方法，其中释放的PTH是C末端截短的PTH。

34.根据权利要求16至33中任一项所述的方法，其中释放的PTH具有选自下组的序列：SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ IDNO:53、SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58、SEQ IDNO:59、SEQ ID NO:60、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99、SEQ IDNO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ IDNO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:118、SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120；以及与其具有至少90％同源性的序列。

35.根据权利要求16至34中任一项所述的方法，其中释放的PTH具有如SEQ ID NO:51所示的序列。

36.根据权利要求16至35中任一项所述的方法，其中所述方法导致SF-36MCS提高至少3分。

37.根据权利要求16至36中任一项所述的方法，其中所述方法导致SF-36PCS提高至少3分。

38.根据权利要求16至37中任一项所述的方法，其中所述缓释PTH化合物每天施用。

39.根据权利要求16至37中任一项所述的方法，其中所述缓释PTH化合物每周施用。

40.根据权利要求16至39中任一项所述的方法，其中所述缓释PTH化合物是水溶性的。

41.根据权利要求16至40中任一项所述的方法，其中所述水溶性缓释PTH化合物为式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，

其中

-D是PTH部分；

-L¹-是与-D共价且可逆连接的连接子部分；

-L²-是单个化学键或间隔部分；

-Z是载体部分，例如脂肪酸衍生物或聚合物；

y是选自1、2、3、4和5的整数。

42.根据权利要求16至39中任一项所述的方法，其中所述缓释PTH化合物是不溶于水的。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述不溶于水的缓释PTH化合物是缀合物或其药学上可接受的盐，其包含载体部分Z'，一个或多个-L²-L¹-D部分缀合至所述载体部分，其中

各-L²-单独地为化学键或间隔部分；

各-D单独地为PTH部分。

44.根据权利要求16至43中任一项所述的方法，其中所述缓释PTH化合物具有小于0.1％的残留活性。