TW202200195A

TW202200195A - Ｐｔｈ綴合物的液體藥物製劑

Info

Publication number: TW202200195A
Application number: TW109120715A
Authority: TW
Inventors: 安雅ＲＨ斯堪德斯; 費力克斯克利曼; 邁克爾杜蘭德索瑞森; 茱利亞拜倫; 肯尼特斯普羅格; 艾里克霍夫曼
Original assignee: 丹麥商阿森迪斯藥物骨疾病股份有限公司
Priority date: 2020-06-19
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2022-01-01

Abstract

液體藥物製劑，其中所述藥物製劑包含PTH綴合物、緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑，並且其中所述PTH綴合物包含與水溶性載體部分共價和可逆地綴合的PTH部分。

Description

PTH綴合物的液體藥物製劑

本發明涉及液體藥物製劑，其包含PTH綴合物、緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選地抗氧化劑。

副甲狀腺功能減退是一種罕見的內分泌疾病，血清鈣水平低，血循環中副甲狀腺激素水平過低(不足)，大多數情况下發生在甲狀腺手術後的成年人中。接受針對免疫檢查點分子(如細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1)的免疫治療的患者，也可能發生副甲狀腺功能減退，作為副甲狀腺的免疫相關不良事件。副甲狀腺功能減退的標準治療方法包括活化的維生素D類似物和鈣補充劑，其以異常增加的尿鈣排泄為代價來增加鈣和磷的吸收和血清水平。

PTH(副甲狀腺激素)是一種內分泌激素，其是響應鈣水平降低而從副甲狀腺分泌的。2015年，Natpara(PTH(1-84))被批准每天一次皮下注射，作為副甲狀腺功能減退症患者維生素D和鈣的輔助劑。儘管這代表著該疾病治療的重要進展，但與傳統療法相比，Natpara尚未顯示出在治療的患者中降低高鈣血症(血清鈣水平升高)、低鈣血症(血清鈣水平低)或高鈣尿症(尿鈣升高)發生率的能力。

通過皮下途徑給藥時，PTH被蛋白酶降解，因此會被快速吸收和代謝。因此，迫切需要針對副甲狀腺功能減退的改進的基於PTH的療法。

通過聚乙二醇化將PTH與PEG綴合是改善生物穩定性的一種方法。WO2003/064462A1公開了包含PTH(1-34)和Cys-PTH(1-35)與PEG衍生物的穩定綴合物的藥物製劑。儘管該申請還暗示PTH變體和水溶性聚合物可以通過由醛-PEG和PTH上的胺基反應獲得的可水解鍵來連接，但是在給藥之前如何獲得或儲存此類綴合物沒有提供任何細節。

在WO2017/148883A1、WO2018/060310A1、WO2018/060311A1和WO2018/060312A1中探索了基於通過可逆前藥連接基團結合至水溶性載體部分(如PEG)而增加PTH的體內半衰期的範圍擴展。然而，沒有提供關於允許穩定保存這些可逆綴合物的液體藥物製劑的信息。

此類PTH綴合物的藥物製劑(其中水溶性載體通過可逆連接結合至PTH)必須提供足夠的PTH綴合物穩定性，以避免在保存過程中過早釋放PTH。如果在保存過程中載體和PTH之間的可逆連接被降解，則該速效藥物的濃度會增加。這可能導致超生理水平的PTH給藥，使得給藥時有過量的風險，這可能引起高鈣血症或骨質減少。因此，實現PTH的持續釋放將維持鈣的動態平衡和正常的轉換率，這對於副甲狀腺功能減退的治療很重要。

另外，在保存期間釋放的任何藥物在施用於患者時都將經歷快速的腎臟清除，因此減少了長效製劑提供治療上相關量的藥物的時間。

此外，已知PTH或其變體、綴合物或衍生物在保存過程中可能會發生降解反應，這可能導致在相應製劑中形成雜質/肽損壞，諸如：

˙由蛋胺酸(Met/M)殘基氧化為蛋胺酸亞碸和蛋胺酸碸而產生的降解產物；

˙由色胺酸(Trp/T)殘基氧化為羥吲哚-3-丙胺酸，5-羥基色胺酸或通過雙氧化為N-甲醯基犬尿胺酸和犬尿胺酸產生的降解產物；

˙由天冬胺酸(Asp/D)或天冬胺酸殘基異構化為異天冬胺酸或異天冬胺酸鹽(如通過琥珀醯亞胺中間體)而產生的降解產物；

˙由天冬胺酸或天冬胺酸殘基處的肽鍵斷裂而產生的降解產物，如C端Asp截短肽；

˙由天冬醯胺殘基(Asn/N)的脫醯胺化為天冬胺酸或天冬胺酸鹽和/或異天冬胺酸或異天冬胺酸鹽(如通過琥珀醯亞胺中間體)而產生的降解產物。

˙由天冬醯胺殘基處的肽鍵斷裂而產生的降解產物，如C端的Asn或Asp截短肽；

˙由穀氨醯胺殘基(Gln/Q)脫醯胺化為谷胺酸或異谷胺酸(如通過戊二醯亞胺中間體)而產生的降解產物；和

˙由肽的聚集而產生的聚集體。

由於在保存過程中可能形成的上述降解產物或聚集體會損害PTH部分的生物活性，因此希望將其在保存過程中的形成降至最低。而且，PTH部分和水溶性載體之間的可逆連接使得包含PTH綴合物的液體藥物製劑的保存具有挑戰性。

因此，重要的是鑒定合適的PTH綴合物的液體藥物製劑，其包含通過可逆連接基團與水溶性載體共價連接的PTH，其中即使在延長的保存之後，該肽也將表現出可接受的雜質分布和有限的PTH過早釋放。

因此，本發明的目的是至少部分地克服上述缺點。

這個目的是通過液體藥物製劑來實現的，其中該液體藥物製劑包含PTH綴合物、緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑，並且其中PTH綴合物包含與水溶性載體部分共價和可逆地綴合的PTH部分。

令人驚訝地發現，本發明的液體藥物製劑能夠穩定地長期保存。此外，令人驚訝地發現，在本發明的液體藥物製劑中，PTH綴合物在液體藥物製劑中的聚集減少了。

在本發明的含義內，這些術語按如下使用。

如本文所用，術語「PTH」是指在某些實施方案中來自哺乳動物物種，例如來自人類和哺乳動物物種，特別是來自人類和鼠類物種的所有PTH多肽，以及其變體、類似物、直系同源物、同源物、及其衍生物和片段，其特徵在於提高血清鈣和腎磷的排泄，並降低血清磷和腎鈣的排泄。

術語「PTH」也指結合並活化共同的PTH/PTHrP1受體的所有PTHrP多肽。在某些實施方案中，術語「PTH」是指PTH多肽及其表現出基本相同的生物活性(即提高血清鈣和腎磷的排泄，並降低血清磷和腎鈣的排泄)的變體、同源物和衍生物。

如本文所用，術語「PTH多肽變體」是指與參考PTH或PTHrP多肽不同的來自相同物種的多肽。在某些實施方案中，這樣的參考是PTH多肽序列。通常，差異是有限的，因此參考胺基酸序列和所述變體總體上非常相似，並且在許多區域是相同的。在某些實施方案中，PTH多肽變體與參考PTH或PTHrP多肽至少70%、80%、90%或95%相同。通過具有與查詢胺基酸序列至少例如95%的胺基酸序列「相同」的多肽，預期主題多肽的胺基酸序列與查詢序列相同，除了主題多肽序列可包含查詢胺基酸序列中每100個胺基酸最多五個胺基酸改變。參考序列中的這些改變可能發生在參考胺基酸序列的胺基(N端)或羧基端(C端)位置或這些端位置之間的任何位置，既可以單獨散布在參考序列的殘基中，也可以是一個或多個連續組散布在參考序列中。查詢序列可以是參考序列的完整胺基酸序列或如本文所述指定的任何片段。

這樣的PTH多肽變體可以是天然存在的變體，如由占據染色體或生物體上給定基因座的PTH或PTHrP的幾種替代形式之一編碼的天然存在的等位基因變體，或者由源自單個初級轉錄產物的天然剪接變體編碼的同種型。或者，PTH多肽變體可以是未知天然存在的並且可以通過本領域已知的誘變技術製備的變體。

本領域已知，可以從生物活性多肽的N-端或C-端缺失一個或多個胺基酸，而基本不喪失生物學功能。術語PTH多肽變體也涵蓋此類N和/或C端缺失。

所屬技術領域中具有通常知識者還認識到，可以改變PTH或PTHrP多肽的一些胺基酸序列而不會顯著影響多肽的結構或功能。這樣的突變體包括根據本領域已知的一般規則選擇的缺失、插入、倒置、重複和取代，從而對活性幾乎沒有影響。例如，鮑伊(Bowie)等人在(1990)，Science 247：1306-1310中提供了有關如何進行表型沉默胺基酸取代的指南，其通過引用整體併入本文，其中作者指出存在兩種主要方法來研究胺基酸序列對改變的耐受性。

PTH變體也可以是這樣的肽，其中易於脫醯胺或類似脫醯胺反應(例如，異構化)的任何一個或多個(最多至所有)殘基，在通過脫醯胺或類似脫醯胺反應儲存之前，有意地以任意程度被轉化為其他殘基，每個轉化殘基的轉化率最高可達100%。PTH變體也可以是這樣的肽，其中易氧化的任何一個或多個(最多至所有)殘基，在保存之前有意地以任意程度被轉化為其他殘基，每個轉化殘基的轉化率最高可達100%。

在某些實施方案中，術語「PTH」是指以下多肽序列：

SEQ ID NO：1(PTH 1-84)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ

SEQ ID NO：2(PTH 1-83)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS

SEQ ID NO：3(PTH 1-82)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK

SEQ ID NO：4(PTH 1-81)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA

SEQ ID NO：5(PTH 1-80)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK

SEQ ID NO：6(PTH 1-79)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT

SEQ ID NO：7(PTH 1-78)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL

SEQ ID NO：8(PTH 1-77)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV

SEQ ID NO：9(PTH 1-76)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN

SEQ ID NO：10(PTH 1-75)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV

SEQ ID NO：11(PTH 1-74)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD

SEQ ID NO：12(PTH 1-73)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA

SEQ ID NO：13(PTH 1-72)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK

SEQ ID NO：14(PTH 1-71)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD

SEQ ID NO：15(PTH 1-70)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA

SEQ ID NO：16(PTH 1-69)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE

SEQ ID NO：17(PTH 1-68)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG

SEQ ID NO：18(PTH 1-67)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL

SEQ ID NO：19(PTH 1-66)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS

SEQ ID NO：20(PTH 1-65)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK

SEQ ID NO：21(PTH 1-64)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE

SEQ ID NO：22(PTH 1-63)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH

SEQ ID NO：23(PTH 1-62)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES

SEQ ID NO：24(PTH 1-61)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE

SEQ ID NO：25(PTH 1-60)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV

SEQ ID NO：26(PTH 1-59)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL

SEQ ID NO：27(PTH 1-58)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV

SEQ ID NO：28(PTH 1-57)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN

SEQ ID NO：29(PTH 1-56)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED

SEQ ID NO：30(PTH 1-55)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE

SEQ ID NO：31(PTH 1-54)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK

SEQ ID NO：32(PTH 1-53)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK

SEQ ID NO：33(PTH 1-52)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR

SEQ ID NO：34(PTH 1-51)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP

SEQ ID NO：35(PTH 1-50)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR

SEQ ID NO：36(PTH 1-49)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ

SEQ ID NO：37(PTH 1-48)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS

SEQ ID NO：38(PTH 1-47)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG

SEQ ID NO：39(PTH 1-46)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA

SEQ ID NO：40(PTH 1-45)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD

SEQ ID NO：41(PTH 1-44)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR

SEQ ID NO：42(PTH 1-43)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP

SEQ ID NO：43(PTH 1-42)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA

SEQ ID NO：44(PTH 1-41)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL

SEQ ID NO：45(PTH 1-40)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP

SEQ ID NO：46(PTH 1-39)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA

SEQ ID NO：47(PTH 1-38)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG

SEQ ID NO：48(PTH 1-37)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL

SEQ ID NO：49(PTH 1-36)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA

SEQ ID NO：50(PTH 1-35)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV

SEQ ID NO：51(PTH 1-34)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

SEQ ID NO：52(PTH 1-33)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN

SEQ ID NO：53(PTH 1-32)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH

SEQ ID NO：54(PTH 1-31)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV

SEQ ID NO：55(PTH 1-30)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD

SEQ ID NO：56(PTH 1-29)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ

SEQ ID NO：57(PTH 1-28)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL

SEQ ID NO：58(PTH 1-27)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK

SEQ ID NO：59(PTH 1-26)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK

SEQ ID NO：60(PTH 1-25)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR

SEQ ID NO：61(醯胺化PTH 1-84)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：62(醯胺化PTH 1-83)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：63(醯胺化PTH 1-82)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：64(醯胺化PTH 1-81)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：65(醯胺化PTH 1-80)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：66(醯胺化PTH 1-79)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：67(醯胺化PTH 1-78)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：68(醯胺化PTH 1-77)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：69(醯胺化PTH 1-76)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：70(醯胺化PTH 1-75)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：71(醯胺化PTH 1-74)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：72(醯胺化PTH 1-73)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：73(醯胺化PTH 1-72)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：74(醯胺化PTH 1-71)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：75(醯胺化PTH 1-70)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：76(醯胺化PTH 1-69)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：77(醯胺化PTH 1-68)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：78(醯胺化PTH 1-67)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：79(醯胺化PTH 1-66)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：80(醯胺化PTH 1-65)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：81(醯胺化PTH 1-64)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：82(醯胺化PTH 1-63)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：83(醯胺化PTH 1-62)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：84(醯胺化PTH 1-61)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：85(醯胺化PTH 1-60)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：86(醯胺化PTH 1-59)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：87(醯胺化PTH 1-58)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：88(醯胺化PTH 1-57)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：89(醯胺化PTH 1-56)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：90(醯胺化PTH 1-55)：

SEQ ID NO：91(醯胺化PTH 1-54)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：92(醯胺化PTH 1-53)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：93(醯胺化PTH 1-52)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：94(醯胺化PTH 1-51)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：95(醯胺化PTH 1-50)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：96(醯胺化PTH 1-49)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：97(醯胺化PTH 1-48)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：98(醯胺化PTH 1-47)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：99(醯胺化PTH 1-46)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：100(醯胺化PTH 1-45)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：101(醯胺化PTH 1-44)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：102(醯胺化PTH 1-43)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：103(醯胺化PTH 1-42)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：104(醯胺化PTH 1-41)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：105(醯胺化PTH 1-40)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：106(醯胺化PTH 1-39)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：107(醯胺化PTH 1-38)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：108(醯胺化PTH 1-37)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：109(醯胺化PTH 1-36)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：110(醯胺化PTH 1-35)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：111(醯胺化PTH 1-34)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：112(醯胺化PTH 1-33)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：113(醯胺化PTH 1-32)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：114(醯胺化PTH 1-31)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：115(醯胺化PTH 1-30)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：116(醯胺化PTH 1-29)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：117(醯胺化PTH 1-28)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：118(醯胺化PTH 1-27)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：119(醯胺化PTH 1-26)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：120(醯胺化PTH 1-25)：

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR；其中C端被醯胺化

SEQ ID NO：121(PTHrP)：

術語PTH多肽還涵蓋由PTH和PTHrP類似物、直系同源物和/或物種同源物編碼的所有PTH和PTHrP多肽。所屬技術領域中具有通常知識者還認識到，PTHrP和PTHrP類似物結合以活化共同的PTH/PTHrP1受體，因此術語PTH多肽也涵蓋所有PTHrP類似物。

如本文所用，術語「PTH類似物」是指不同的和不相關的生物的PTH和PTHrP，其在每個生物中執行相同的功能，但是它不起源於生物祖先的共同祖先結構。取而代之的是，類似的PTH和PTHrP分別出現，然後演變為執行相同或相似的功能。換句話說，類似的PTH和PTHrP多肽是具有完全不同的胺基酸序列的多肽，但是執行相同的生物活性，即提高血清鈣和腎磷的排泄，以及降低血清磷和腎鈣的排泄。

如本文所用，術語「PTH直系同源物」是指兩個不同物種內的PTH和PTHrP，其序列通過祖先物種中的共同同源PTH或PTHrP彼此相關，但是已經進化為彼此不同。

如本文所用，術語「PTH同源物」是指不同生物體的PTH和PTHrP，其在每個生物體中執行相同的功能，並且源自該生物體祖先共同擁有的祖先結構。換句話說，同源PTH多肽是具有非常相似的胺基酸序列的多肽，其執行相同的生物活性，即提高血清鈣和腎磷的排泄，以及降低血清磷和腎鈣的排泄。在某些實施方案中，PTH多肽同源物可以定義為表現出與參考PTH或PTHrP多肽有至少40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%同一性的多肽。

因此，PTH多肽可以是，例如：(i)其中至少一個胺基酸殘基被保守或非保守胺基酸殘基取代，在某些實施方案中，是保守胺基酸殘基，並且這種取代的胺基酸殘基可以是或不是遺傳密碼編碼的殘基；和/或(ii)其中至少一個胺基酸殘基包括取代基；和/或(iii)其中PTH多肽與另一種化合物融合，如增加該多肽半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)；和/或(iv)其中另外的胺基酸被融合到PTH多肽上，如IgG Fc融合區多肽或前導序列或分泌序列，或用於純化上述形式的多肽或前蛋白序列的序列。

如本文所用，術語「PTH多肽片段」是指包含PTH或PTHrP多肽的胺基酸序列一部分的連續跨度的任何多肽。

更具體地說，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽的至少6個，如至少8個，至少10個，或至少17個連續胺基酸。PTH多肽片段可以另外描述為包含至少6個胺基酸的PTH或PTHrP多肽的亞屬，其中「至少6」被定義為6與代表PTH或PTHrP多肽的C端胺基酸的整數之間的任何整數。還包括PTH或PTHrP多肽片段的物質，如上所述，其長度至少為6個胺基酸，並在其N端和C端位置方面進一步指定。

術語「PTH多肽片段」也包括作為單獨物質的所有PTH或PTHrP多肽片段，如上所述，其長度至少為6個胺基酸，並可以特別地由N端和C端位置來指定。即，在PTH或PTHrP多肽的任何給定胺基酸序列上，長度至少為6個連續胺基酸殘基的片段可以占據的N端和C端位置的每種組合。

術語「PTH」還包括具有如上所述序列，但是具有包含醯胺和非醯胺鍵(如酯鍵)的主鏈的聚胺基酸綴合物，例如縮肽。縮肽是胺基酸殘基的鏈，其中所述主鏈同時包含醯胺(肽)和酯鍵。因此，本文所用的術語「側鏈」是指與胺基酸部分的α-碳相連的部分，如果該胺基酸部分是通過胺鍵連接的，如在多肽中，或者是指與聚胺基酸綴合物的主鏈的任何含碳原子的部分連接，例如在縮肽中。

在某些實施方案中，術語「PTH」是指具有通過醯胺(肽)鍵形成的主鏈的多肽。

由於術語PTH包括PTH和PTHrP的上述變體、類似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段，因此對參考序列內特定位置的所有提及也包括PTH或PTHrP部分的變體、類似物、直系同源物、同源物、衍生物和的片段中的等價位置，即使沒有特別提及。

如本文中所用，短語「PTH綴合物，其中的PTH部分」後跟以mg/ml為單位的量是指液體製劑包含PTH綴合物，但是對於相應的量，僅考慮PTH部分而不是採用完整的PTH綴合物，即不考慮除PTH部分以外的PTH綴合物的部分，如水溶性載體部分。PTH綴合物內的PTH部分的量，可以在PTH綴合物在酸性條件下完全水解後，通過定量胺基酸分析來確定，或者通過與已知PTH部分含量已知的PTH綴合物相比，可以對未知樣品進行定量的任何已知分析方法來確定。

如本文中所用，術語「約」與數值組合用於表示從並包括該數值加上和減去不超過所述數值的10%的範圍，在某些實施方案中，不超過所述數值的8%，在某些實施方案中，不超過所述數值的5%，並且在某些實施方案中，不超過所述數值的2%。例如，短語「約200」用於表示從並包括200 +/-10%的範圍，即，範圍為180-220。在某些實施方案中，200+/-8%，即184至216；在某些實施方案中，為200+/-5%，即190-210。並且在某些實施方案中為200+/-2%，即196-204。並且應當理解，提出為「約20%」的百分比並不意味著「20%+/-10%」，即範圍從並包括10%至30%，而「約20%」是指範圍從並包括18%至22%，即，加減數值即20的10%。

如本文所用，術語「抗微生物劑」是指殺死或抑制微生物如細菌、真菌、酵母、原生動物和/或破壞病毒的生長的化學物質。

如本文所用，術語「抗吸附劑」主要是指離子性或非離子性表面活性劑蛋白質或可溶性聚合物，其用於競爭性地包覆或吸附到包含製劑的容器的內表面上。所選擇的賦形劑濃度和類型取決於要避免的作用，但通常在剛好高於臨界膠束濃度(CMC)值的界面處形成單層表面活性劑。

如本文所用，術語「緩衝液」或「緩衝劑」是指將pH維持在期望範圍內的化合物。生理耐受的緩衝液是，例如，磷酸鈉、琥珀酸鹽、組胺酸、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氯化物、丙酮酸鹽。也可以使用抗酸劑，如Mg(OH)₂或ZnCO₃。

如本文所用，單獨或組合使用的術語「C_1-4烷基」是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。如果存在於分子末端，則直鏈或支鏈C_1-4烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當分子的兩個部分通過C_1-4烷基連接時，則此類的C_1-4烷基的實例為-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-和-C(CH₃)₂-。C_1-4烷基碳的每個氫可任選地被如上所述的取代基取代。任選地，C_1-4烷基可以被一個或多個如下定義的部分間斷。

如本文所用，單獨或組合使用的術語「C_1-6烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分。如果存在於分子末端，則直鏈和支鏈C_1-6烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。當分子的兩個部分通過C_1-6烷基連接時，則此類C_1-6烷基的實例為-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-和-C(CH₃)₂-。C_1-6碳的每個氫原子可任選地被如上所述的取代基取代。任選地，C_1-6烷基可以被一個或多個如下定義的部分間斷。

因此，「C_1-10烷基」、「C_1-20烷基」或「C_1-50烷基」是指分別具有1至10、1至20、或1至50個碳原子的烷基鏈，其中C_1-10、C_1-20或C_1-50碳的每個氫原子可以任選地被如上所定義的取代基代替。任選地，C_1-10、C_1-20或C_1-50烷基可以被一個或多個如下定義的部分間斷。

如本文所用，單獨或組合使用的術語「C_2-6烯基」是指包含至少一個碳-碳雙鍵並具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴部分。如果存在於分子末端，則實例為-CH=CH₂、-CH=CH-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH=CHCH₂-CH₃和-CH=CH-CH=CH₂。當分子的兩個部分通過C_2-6烯基連接時，則此類的C_2-6烯基的實例為-CH=CH-。C_2-6烯基部分的每個氫原子可以任選地被如上所定義的取代基代替。任選地，C_2-6烯基可被一個或多個如下定義的部分間斷。

因此，單獨或組合使用的術語「C_2-10烯基」、「C_2-20烯基」或「C_2-50烯基」是指包含至少一個碳-碳雙鍵並具有2至10、2至20、或2至50個碳原子的直鏈或支鏈烴部分。C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基的每個氫原子可任選地被如上所定義的取代基代替。任選地，C_2-10烯基、C_2-20烯基或C_2-50烯基可被一個或多個如下定義的部分間斷。

如本文所用，單獨或組合使用的術語「C_2-6炔基」是指包含至少一個碳-碳三鍵並具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴部分。如果存在於分子末端，則實例為-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH和CH₂-C≡C-CH₃。當分子的兩個部分通過炔基連接時，則一個實例是-C≡C-。C_2-6炔基的每個氫原子可以任選地被如上所定義的取代基代替。任選地，可以發生一個或多個雙鍵。任選地，C_2-6炔基可被如下定義的一個或多個部分間斷。

因此，如本文所用，單獨或組合使用的術語「C_2-10炔基」、「C_2-20炔基」和「C_2-50炔基」是指包含至少一個碳-碳三鍵並分別具有2至10、2至20、或2至50個碳原子的直鏈或支鏈烴部分。C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基的每個氫原子可任選地被如上所定義的取代基代替。任選地，可以發生一個或多個雙鍵。任選地，C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基可被一個或多個如下定義的部分間斷。

如上所述，C_1-4烷基、C_1-6烷基、C_1-10烷基、C_1-20烷基、C_1-50烷基、C_2-6烯基、C_2-10烯基、C_2-20烯基、C_2-50烯基、C_2-6炔基、C_2-10炔基、C_2-20炔基或C_2-50炔基在某些實施方案中可任選地被一個或多個選自以下的部分間斷：

其中虛線表示與所述部分或試劑的其餘部連接；並且-R和-R^a各自獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

如本文所用，術語「C_3-10環烷基」是指具有3至10個碳原子的環狀烷基鏈，其可以是飽和或不飽和的，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。C_3-10環烷基碳的每個氫原子可以被如上所述的取代基取代。術語「C_3-10環烷基」還包括橋接的雙環，例如降冰片烷或降冰片烯。

如本文所用，術語「8至30元碳多環基」或「8至30元碳多環」是指兩個或更多個具有8至30個環原子的環的環狀部分，其中兩個相鄰的環共享至少一個環原子並且可以最多包含最大數量的雙鍵(完全、部分或不飽和的芳族或非芳族環)。在某些實施方案中，8至30元碳多環基是指兩個、三個、四個或五個環的環狀部分，在某些實施方案中為兩個、三個或四個環的環狀部分。

如本文所用，術語「3至10元雜環基」或「3至10元雜環」是指具有3、4、5、6、7、8、9或10個環原子的環，所述環原子最多可包含最大數量的雙鍵(完全、部分或不飽和的芳族或非芳族環)，其中至少一個、至多4個環原子被選自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的雜原子取代，並且其中所述環通過碳或氮原子與分子的其餘部分連接。3至10元雜環的實例包括但不限於：氮丙啶、環氧乙烷、環硫乙烷、氮雜丙烯啶、環氧乙烯、硫雜丙烯環、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二唑烷、環丁碸、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑烷、吡啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、呱嗪、呱啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮雜卓、氮雜卓和高呱嗪。3至10元雜環基或3至10元雜環基團的每個氫原子可被如下定義的取代基取代。

如本文所用，術語「8至11元雜雙環基」或「8至11元雜雙環」是指兩個具有8至11個環原子的環的雜環部分，其中至少一個環原子被兩個環共享並且最多可以包含最大數量的雙鍵(完全、部分或不飽和的芳族或非芳族環)，其中至少一個、至多6個環原子被選自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的雜原子取代，並且其中所述環通過碳或氮原子與分子的其餘部分連接。8至11元雜環的實例為吲哚、二氫吲哚、苯並呋喃、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並咪唑、苯並咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、十氫喹啉、異喹啉、十氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫異喹啉、苯並氮雜卓、嘌呤和蝶啶。術語8至11元雜環還包括兩個環的螺環結構(如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷)或橋接雜環(如8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷)。8至11元雜雙環基或8至11元雜雙環碳的每個氫原子可被如下定義的取代基取代。

類似地，術語「8至30元雜多環基」或「8至30元雜多環」是指兩個以上具有8-30個環原子的環(在某些實施方案中三個、四個或五個環)的雜環部分，其中兩個相鄰的環共享至少一個環原子，並且最多可以包含最大數量的雙鍵(完全、部分或不飽和的芳族或非芳族環)，其中至少一個、至多10個環原子被選自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的雜原子取代，並且其中所述環通過碳或氮原子與分子的其餘部分連接。

應當理解的是，短語「R^x/R^y對與它們所連接的原子連接在一起以形成C_3-10環烷基或3至10元雜環基」，相對於以下結構而言：

是指R^x和R^y形成以下結構：

其中R是C_3-10環烷基或3-10元雜環基。

還應理解的是，短語「R^x/R^y對與它們所連接的原子連接在一起以形成環A」，相對於以下結構而言：

是指R^x和R^y形成以下結構：

如本文所用，本文所用的術語「藥物」是指用於治療、治癒、預防或診斷疾病或用於增强身體或精神健康的物質。如果將藥物(如PTH)綴合至另一部分，則將所得產品中源自PTH的部分稱為「PTH部分」。

如本文所用，術語「賦形劑」是指與治療劑一起施用的化合物，例如緩衝劑、等滲改性劑、防腐劑、穩定劑、抗吸附劑、氧化保護劑或其他輔助劑。但是，在某些情况下，一種賦形劑可能具有雙重或三重功能。術語「賦形劑」還可以指與諸如藥物或藥物綴合物的治療劑一起施用的稀釋劑、佐劑或媒介物。此類藥物賦形劑可以是無菌液體如水和油(包括石油、動物、植物或合成來源的那些)，包括但不限於：花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當藥物製劑口服給藥時，水是較佳的賦形劑。當藥物製劑靜脉內施用時，鹽和葡萄糖水溶液是較佳的賦形劑。在某些實施方案中，鹽溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液被用作可注射溶液的液體賦形劑。合適的藥物賦形劑包括：澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，液體藥物製劑還可以包含少量的潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑，例如醋酸鹽、琥珀酸鹽、Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)、碳酸鹽、磷酸鹽、HEPES(4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙磺酸)、MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸)，或者可以包含去污劑如吐溫^®、泊洛沙姆、泊洛沙胺、CHAPS、Igepal^®或胺基酸，例如，甘胺酸、賴胺酸或組胺酸。這些藥物製劑可以採用溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、緩釋製劑等形式。藥物製劑可以與傳統的粘合劑和賦形劑如甘油三酸酯一起配製成栓劑。口服製劑可包括標準賦形劑，如藥用級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類製劑將包含治療有效量的藥物或藥物部分以及合適量的賦形劑，以便為患者提供適當的給藥形式。該製劑應適合於給藥方式。

如本文所用，術語「製劑」、「藥物製劑」、「混合物」或「組合物」是指含有一種或多種活性成分和一種或多種賦形劑的製劑，以及直接或間接的由所述製劑中任何兩種或多種成分的組合、絡合或聚集，或者由一種或多種所述成分的分解，或者由一種或多種所述成分的其他類型的反應或相互作用產生的任何產品。因此，本發明的液體藥物製劑包括通過將一種或多種PTH綴合物與藥學上可接受的賦形劑如緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑混合而製成的任何製劑或組合物。

如本文所用，術語藥物的「游離形式」是指未修飾的、藥理學上完全活性形式(例如，從綴合物釋放後)的藥物。

如本文所用，術語「官能團」是指可以與其他原子團反應的原子團。官能團包括但不限於以下基團：羧酸(-(C=O)OH)、伯或仲胺(-NH₂、-NH-)、馬來醯亞胺、硫醇(-SH)、磺酸(-(O=S=O)OH)、碳酸鹽、胺基甲酸酯(-O(C=O)N<)、羥基(-OH)、醛(-(C=O)H)、酮(-(C=O)-)、肼(>N-N<)、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磷酸(-O(P=O)OHOH)、膦酸(-O(P=O)OHH)、鹵代乙醯基、烷基鹵、丙烯醯基、芳基氟化物、羥胺、二硫化物、磺醯胺、硫酸、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷烴、環氧乙烷和氮丙啶。

如本文所用，術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。通常較佳鹵素是氟或氯。

如本文所用，術語「間斷的」是指一個部分被插入在兩個碳原子之間，或者(如果該插入是在該部分的末端之一)被插入在碳原子或雜原子與氫原子之間，在某些實施方案中，被插入在碳原子與雜原子之間。

如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」是指干擾配體功能或抑制配體結合的化合物，所述配體通過細胞膜表達的受體誘導信號傳導，該受體在受體活化後抑制炎症性免疫細胞功能。這樣的化合物可以是例如生物製劑，如抗體、奈米抗體、抗體前體(probodies)、模擬抗體(anticalins)或環肽或小分子抑制劑。

如本文所用，術語「等滲劑」是指可最大程度地減少因注射積存點(depot)的滲透壓差造成的細胞損傷而引起的疼痛、刺激和組織損傷的化學物質。

如本文所用，術語「液體藥物製劑」是指包含水溶性PTH綴合物和一種或多種溶劑(如水)的混合物。

如本文所用，術語「乾燥藥物製劑」或「乾藥物製劑」是指以乾燥形式提供藥物製劑。合適的乾燥方法為噴霧乾燥和凍乾，即冷凍乾燥。如使用卡爾．費舍爾(Karl Fischer)法所測定的，此類包含PTH綴合物的乾燥製劑的殘留水含量最大為10%；在某些實施方案中，小於5%；在某些實施方案中，小於2%。在某些實施方案中，乾燥的藥物製劑通過凍乾乾燥。

如本文所用，術語「部分」是指分子的一部分，與相應的試劑相比，其缺少一個或多個原子。例如，如果式「H-X-H」的試劑與另一種試劑反應並成為反應產物的一部分，則反應產物的相應部分的結構為「H-X-」或「-X-」，而每個「-」表示與另一個部分的連接。因此，藥物部分(如PTH部分)作為藥物(如PTH)從綴合物釋放。

應當理解，如果提供一組原子的序列或化學結構，該組原子與兩個部分連接或間斷一個部分，則除非另有明確說明，所述序列或化學結構可以在任一方向與兩個部分連接。例如，部分「-C(O)N(R¹)-」可以連接到兩個部分上，或作為「-C(O)N(R¹)-」或「-N(R¹)C(O)-」間斷一個部分。同樣，部分

可以連接到兩個部分，或可以作為

或作為

間斷一個部分。

如果PTH部分包含一個或多個酸性或鹼性基團，則液體藥物製劑還包含其相應的藥學或毒理學上可接受的鹽，特別是其藥學上可利用的鹽。因此，可以存在和使用包含一個或多個酸性基團的PTH部分，並且例如以鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽的形式存在和使用。這種鹽的更精確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或具有氨或有機胺的鹽，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸，以及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他鹽或胺。可以存在包含一個或多個鹼性基團(即可以被質子化的基團)的PTH部分，並且可以其與無機或有機酸的加成鹽的形式使用。合適的酸的實例包括：氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異烟酸、檸檬酸、己二酸，以及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他酸。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，已知還有用於將鹼性基團轉化為陽離子(如胺基團的烷基化)以產生帶正電荷的銨基團和所述鹽的合適抗衡離子的其他方法。如果PTH部分同時包含酸性和鹼性基團，則本發明的藥物製劑除提及的鹽形式外還包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各自的鹽可以通過所屬技術領域中具有通常知識者已知的常規方法獲得，例如通過使這些綴合物與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或通過與其他鹽陰離子交換或陽離子交換來獲得。本發明的製劑還包括PTH綴合物的所有鹽，由於其低的生理相容性，它們不直接適用於藥物，但是可以用作例如化學反應的中間體，或用於製備藥學上可接受的鹽。

如本文所用，術語「抗氧化劑」或「氧化保護劑」是指抑制肽氧化的化合物。

如本文所用，術語「pH調節劑」是指用於調節液體溶液或製劑pH的化合物。

術語「藥學上可接受的」是指當施用於患者時不會造成傷害的物質，並且較佳是指被管理機構如EMA(歐洲)和/或FDA(US)和/或任何其他國家管理機構，批准用於動物，較佳用於人類。

如本文所用，術語「生理條件」是指pH 7.4、37℃的水性緩衝液。

如本文所用，術語「多肽」是指通過肽(醯胺)鍵連接的至少2個且至多包括50個胺基酸單體部分的鏈。為了簡化，僅對於PTH藥物和PTH部分，具有多於50個胺基酸的序列也被稱為「多肽」。

如本文所用，術語「蛋白/蛋白質」是指通過肽鍵連接的超過50個胺基酸單體部分的鏈，其中較佳不超過12000個胺基酸單體通過肽鍵連接，如不超過10000個胺基酸單體部分，不超過8000個胺基酸單體部分，不超過5000個胺基酸單體部分，或不超過2000個胺基酸單體部分。

如本文所用，術語「防腐劑」是指通過殺滅諸如細菌的微生物並防止此類微生物的生長而具有抑菌和殺菌特性的化合物。

如本文所用，術語「聚合物」是指包含通過化學鍵以線性、環狀、支鏈、交聯或樹枝狀方式或其組合通過化學鍵連接的重複結構單元(即單體)的分子，其可以是合成的或生物學來源的或兩者的組合。應當理解，聚合物還可以包含一種或多種其他化學基團和/或部分，例如一種或多種官能團。在某些實施方案中，可溶聚合物具有至少0.5kDa的分子量，例如，至少1kDa的分子量，至少2kDa的分子量，至少3kDa的分子量，或至少5kDa的分子量。如果聚合物是可溶的，則其分子量為至多1000kDa，例如至多750kDa，例如至多500kDa，例如至多300kDa，例如至多200kDa，例如至多100kDa。

應當理解，蛋白質或多肽也是其中胺基酸是重複結構單元的聚合物，即使每個胺基酸的側鏈可以不同。

如本文所用，術語「聚合物」或「聚合物部分」是指包含一種或多種聚合物或聚合物部分的試劑或部分。聚合試劑或部分還可以任選包含一個或多個其他部分，在某些實施方案中，所述其他部分選自：

˙C_1-50烷基、C_2-50烯基、C_2-50炔基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基、8至11元雜二環基、苯基、萘基、茚基、茚滿基和四氫萘基；和

˙選自以下的連接基團：

其中虛線表示與該部分或試劑的其餘部分的連接，並且-R和-R^a各自獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。

所屬技術領域中具有通常知識者理解，由聚合反應獲得的聚合產物並非都具有相同的分子量，而是表現出分子量分布。因此，聚合物中分子量範圍、分子量、單體數目的範圍以及本文所用的聚合物中單體數目的範圍，是指單體的數均分子量和數均，即指聚合物或聚合物部分的分子量的算術平均值和聚合物或聚合物部分的單體數目的算術平均值。

因此，在包含「x」個單體單元的聚合物部分中，給定「x」的任何整數對應於單體的算術平均數。給定「x」的任何整數範圍提供了單體算術平均數所在的整數範圍。給定為「約x」的「x」的整數指單體的算術平均數在x +/- 10%的整數範圍內，在某些實施方案中，在整數x +/- 8%的範圍內，在某些實施例中，在整數x +/- 5%的範圍內，以及在某些實施例中，在整數x +/- 2%的範圍內。

如本文所用，關於部分或試劑的術語「基於PEG的」是指所述部分或試劑包含PEG。在某些實施方案中，基於PEG的部分或試劑包含至少10%(w/w)PEG，例如至少20%(w/w)PEG，例如至少30%(w/w)PEG，例如至少40%(w/w)PEG，例如至少50%(w/w)，例如至少60%(w/w)PEG，例如至少 70%(w/w)PEG，例如至少80%(w/w)PEG，例如至少90%(w/w)PEG，例如至少95%(w/w)PEG。基於PEG的部分或試劑的剩餘重量百分比是選自以下部分和連接基團的其他部分：

˙選自以下的連接基團：

如本文所用，關於部分或試劑的術語「包含至少X%PEG的基於PEG的」是指所述部分或試劑包含至少X%(w/w)的乙二醇單元(-CH₂CH₂O-)，其中所述乙二醇單元可以嵌段、交替排列或可以隨機分布在該部分或試劑中。在某些實施方案中，所述部分或試劑的所有乙二醇單元都存在於一個嵌段中；在某些實施方案中，基於PEG的部分或試劑的剩餘重量百分比是選自以下部分和連接基團的其他部分：

˙選自以下的連接基團：

如本文所用，術語「包含至少X%透明質酸的基於透明質酸的」被相應地使用。

所屬技術領域中具有通常知識者還認識到，本發明的綴合物是前藥。如本文所用，術語「前藥」是指藥物部分如PTH部分，通過可逆的連接基團部分與水溶性載體(如-Z)可逆和共價綴合。前藥以其相應藥物的形式釋放可逆和共價結合的藥物部分。換句話說，前藥是包含藥物部分(如PTH部分)的綴合物，其通過可逆連接基團部分與水溶性載體共價和可逆地綴合，並且其中載體與可逆連接基團部分的綴合是直接或通過間隔基團。這樣的前藥或綴合物以游離藥物的形式釋放先前綴合的藥物部分。

如本文所用，術語「無規則捲曲」是指在某些實施方案中採用/具有/形成具有基本上缺乏確定的二級和三級結構的構象的肽或蛋白質，所述構象通過在環境溫度和pH 7.4的水性緩衝液中進行圓二色光譜法來確定。在某些實施方案中，環境溫度為約20℃，即在18℃至22℃之間，而在某些實施方案中，環境溫度為20℃。

如本文所用，術語「可逆連接」是在生理條件(在pH 7.4、37℃的水性緩衝液中)且不存在酶的情况下可裂解的連接，其半衰期為一小時至六個月，例如一小時至四個月，一小時至三個月，一小時至兩個月，或一小時至一個月。因此，穩定的連接是在生理條件下(pH 7.4、37℃的水性緩衝液)的半衰期超過六個月的連接。

如本文所用，術語「可逆連接基團部分」是通過可逆連接與藥物部分(如PTH部分)共價綴合並且也與水溶性載體(如-Z)共價綴合的部分，其中與所述載體的共價綴合是直接的或通過間隔基團部分如-L²-。在某些實施方案中，-Z和-L²-之間的連接是穩定連接。

如本文所用，術語「試劑」是指包含用於與另一種化合物或藥物的官能團反應的至少一個官能團的化合物。應當理解，包含官能團(如伯胺、或仲胺、或羥基官能團)的藥物也是試劑。

如本文所用，術語「間隔基團」或「間隔基團部分」是指適於連接兩個部分的部分。合適的間隔基團可以選自：C_1-50烷基、C_2-50烯基或C_2-50炔基，其部分任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-NH-、-N(C_1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C_1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、4至7元雜環基、苯基和萘基。

如本文所用，術語「取代的」是指分子或部分的一個或多個氫原子被一個不同的原子或一組原子取代，這被稱為「取代」。

在某些實施方案中，這樣的一個或多個取代基彼此獨立地選自：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R_x ¹、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基可選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

-R^x1、-R^x1a、-R^x1b彼此獨立地選自：-H、-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T⁰、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基可選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

每個T⁰獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基。其中每個T⁰獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R^x2取代；

每個-R^x2獨立地選自：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^x4、-OR^x4、-C(O)R^x4、-C(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂N(R^x4R^x4a)、-S(O)N(R^x4R^x4a)、-S(O)₂R^x4、-S(O)R^x4、-N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b)、-SR^x4、-N(R^x4R^x4a)、-NO₂、-OC(O)R^x4、-N(R^x4)C(O)R^x4a、-N(R^x4)S(O)₂R^x4a、-N(R^x4)S(O)R^x4a、-N(R^x4)C(O)OR^x4a、-N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b)、-OC(O)N(R^x4R^x4a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

每個-R^x3、-R^x3a、-R^x4、-R^x4a、-R^x4b獨立地選自：-H和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。

在某些實施方案中，一個或多個取代基彼此獨立地選自：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、 -N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T⁰、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，並且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基可選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

每個-R^x1、-R^x1a、-R^x1b、-R^x3、-R^x3a獨立地選自：-H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

每個T⁰獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基(tetralinyl)、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中每個T⁰獨立地任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代；

每個-R^x4、-R^x4a、-R^x4b獨立地選自：-H、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基；

在某些實施方案中，一個或多個取代基彼此獨立地選自：鹵素、-CN、-COOR^x1、-OR^x1、-C(O)R^x1、-C(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂N(R^x1R^x1a)、-S(O)N(R^x1R^x1a)、-S(O)₂R^x1、-S(O)R^x1、-N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b)、-SR^x1、-N(R^x1R^x1a)、-NO₂、-OC(O)R^x1、-N(R^x1)C(O)R^x1a、-N(R^x1)S(O)₂R^x1a、-N(R^x1)S(O)R^x1a、-N(R^x1)C(O)OR^x1a、-N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b)、-OC(O)N(R^x1R^x1a)、-T⁰、C_1-6烷基、 C_2-6烯基和C_2-6炔基；其中-T⁰、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代，並且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任選被一個或多個選自以下的基團間斷：-T⁰-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^x3)-、-S(O)₂N(R^x3)-、-S(O)N(R^x3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-、-S-、-N(R^x3)-、-OC(OR^x3)(R^x3a)-、-N(R^x3)C(O)N(R^x3a)-和-OC(O)N(R^x3)-；

每個T⁰獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中每個T⁰獨立地任選被一個或多個相同或不同的-R^x2取代。

在某些實施方案中，任選取代的分子的最多6個氫原子獨立地被取代基取代，例如，5個氫原子獨立地被取代基取代，4個氫原子獨立地被取代基取代，3個氫原子獨立地被取代基取代，2個氫原子獨立地被取代基取代，或1個氫原子被取代基取代。

如本文所用，關於藥物製劑的術語「穩定」和「穩定性」是指在保存時間之後，例如在一個月、兩個月、四個月、六個月、八個月、十二個月、十八個月之後、二十四個月、三十六個月之後，特別是在指定的保存時間之後，藥物製劑包含少於5%的游離形式的藥物和少於20%的，例如少於10%的，例如少於5%的雜質，例如由蛋胺酸或色胺酸的氧化，天冬胺酸或天冬胺酸鹽的異構化，在天冬胺酸、天冬胺酸鹽或天冬醯胺上的肽鍵斷裂，天冬醯胺或穀氨醯胺的脫醯胺作用和肽的聚集產生的雜質。雜質可以通過RP-HPLC或SEC基於色譜圖中他們各自的峰面積相對於所有PTH綴合物相關峰的總峰面積進行定量，並且在從PTH綴合物釋放PTH部分之後，可以確定PTH綴合物的PTH部分中的雜質。

如本文所用，術語「穩定劑」是指用於穩定藥物綴合物的化合物。可以通過增强肽穩定力或通過將賦形劑直接結合到藥物綴合物上來實現穩定。

如本文所用，術語「表面活性劑」是指能降低液體的表面張力的潤濕劑。

如本文所用，術語「密封容器」是指容器以氣密的方式關閉，從而不允許內部和外部之間進行氣體交換並保持內容物無菌。

如本文所用，術語「治療有效量」是指足以治癒、減輕或部分阻止給定疾病及其併發症的臨床表現的量。用於各個目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度，以及受試者的體重和總體狀况。將理解的是，可以使用常規實驗通過構建數值矩陣並測試矩陣中的不同點來來確定合適的劑量，這都是受過訓練的醫師的普通技能。在本發明的範圍內，治療有效量涉及在延長的時間段內，即至少一天，例如兩天，例如三天，例如四天，例如5天，例如6天，例如1周，或例如2周旨在達到治療效果的劑量。

如本文所用，術語「無痕連接基團」是指可逆連接基團，其在裂解後釋放游離形式的藥物。

本文所用，術語「單位劑量」是指以單劑量施用到患者的藥物量。

如本文所用，關於水溶性載體的術語「水溶性」是指當這種載體是PTH綴合物的一部分時，至少1g包含這種水溶性載體的PTH綴合物可以溶解在20℃的一升水中以形成均勻溶液。

一般而言，術語「包含」也涵蓋「由...組成」。

在某些實施方案中，PTH綴合物的PTH部分具有SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：107，SEQ ID NO：108，SEQ ID NO：109，SEQ ID NO：110，SEQ ID NO：111，SEQ ID NO：112，SEQ ID NO：113，SEQ ID NO：114，或SEQ ID NO：115的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：110，SEQ ID NO：111或SEQ ID NO：112的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：50的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：52的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：110的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：111的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：112的序列。在某些實施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO：51的序列。

在某些實施方案中，將水溶性載體部分定義為變量-Z，其在本文其他地方更詳細地描述。

本發明的液體藥物製劑包含緩衝劑。所述緩衝劑可以選自：琥珀酸、檸檬酸、乳酸、乙酸、谷胺酸、富馬酸、天冬胺酸、戊二酸、磷酸、組胺酸、葡糖酸酸、酒石酸、蘋果酸及其混合物。所屬技術領域中具有通常知識者清楚的是，緩衝劑的相應共軛鹼或鹽，如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、谷胺酸鹽、富馬酸鹽、天冬胺酸鹽、戊二酸鹽、磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽及其混合物也包括在內。

在某些實施方案中，緩衝劑是琥珀酸。在某些實施方案中，緩衝劑是檸檬酸。在某些實施方案中，緩衝劑是乳酸。在某些實施方案中，緩衝劑是乙酸。在某些實施方案中，緩衝劑是谷胺酸。在某些實施方案中，緩衝劑是富馬酸。在某些實施方案中，緩衝劑是天冬胺酸。在某些實施方案中，緩衝劑是戊二酸。在某些實施方案中，緩衝劑是磷酸。在某些實施方案中，緩衝劑是組胺酸。在某些實施方案中，緩衝劑是葡萄糖酸。在某些實施方案中，緩衝劑是酒石酸。在某些實施方案中，緩衝劑是蘋果酸。

在某些實施方案中，緩衝劑的濃度為0.25至24mg/ml。在某些實施方案中，緩衝劑的濃度為0.6至6.0mg/ml。在某些實施方案中，緩衝劑的濃度為1.0至1.4mg/ml。在某些實施方案中，緩衝劑的濃度為約1.18mg/ml。

為了維持一定的pH或pH範圍，液體藥物製劑包含緩衝劑。緩衝劑將液體藥物製劑的pH維持在期望的範圍內。在某些實施方案中，液體藥物製劑的pH不高於6，因為在鹼性條件下，PTH綴合物內的可逆連接可能不穩定。

在某些實施方案中，液體藥物製劑的pH為約pH3.0至約pH6.0。在某些實施方案中，液體藥物製劑的pH為約pH3.5至約pH5.0。在某些實施方案中，液體藥物製劑的pH為約pH3.7至約pH4.3。在某些實施方案中，液體藥物製劑的pH為4.0。

本發明的液體藥物製劑包含等滲劑。等滲劑可以選自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘胺酸、組胺酸、乙醇、羥乙基澱粉、氯化鉀、氯化鈉、葡萄糖、葡聚糖、聚蔗糖(Ficoll^®)、丙二醇及其混合物。

在某些實施方案中，等滲劑選自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘胺酸、組胺酸、乙醇、羥乙基澱粉、氯化鉀、氯化鈉、葡萄糖、葡聚糖、丙二醇及其混合物。

在某些實施方案中，等滲劑是甘露醇。在某些實施方案中，等滲劑是海藻糖。在某些實施方案中，等滲劑是蔗糖。在某些實施方案中，等滲劑是棉子糖。在某些實施方案中，等滲劑是明膠。在某些實施方案中，等滲劑是乳糖。在某些實施方案中，等滲劑是磷酸氫鈣。在某些實施方案中，等滲劑是山梨糖醇。在某些實施方案中，等滲劑是木糖醇。在某些實施方案中，等滲劑是甘胺酸。在某些實施方案中，等滲劑是組胺酸。在某些實施方案中，等滲劑是乙醇。在某些實施方案中，等滲劑是羥乙基澱粉。在某些實施方案中，等滲劑是氯化鉀。在某些實施方案中，等滲劑是氯化鈉。在某些實施方案中，等滲劑是葡萄糖。在某些實施方案中，等滲劑是葡聚糖。在某些實施方案中，等滲劑是聚蔗糖。在某些實施方案中，等滲劑是丙二醇。

如本文所定義，術語「海藻糖」旨在涵蓋海藻糖的所有鹽和水合狀態，如無水海藻糖或海藻糖二水合物。在某些實施方案中，術語「海藻糖」是指無水海藻糖。在某些實施方案中，術語「海藻糖」是指海藻糖二水合物。

如本文所定義，術語「甘露醇」旨在涵蓋D-甘露醇和L-甘露醇及其混合物。在某些實施方案中，術語「甘露醇」是指L-甘露醇。在某些實施方案中，術語「甘露醇」是指D-甘露醇。在某些實施方案中，術語「甘露醇」是指L-甘露醇和D-甘露醇的混合物。

在某些實施方案中，等滲劑的濃度為10至200mg/ml。在某些實施方案中，等滲劑的濃度為30至60mg/ml。在某些實施方案中，等滲劑的濃度為36至48mg/ml。在某些實施方案中，等滲劑的濃度為約41.7mg/ml。

本發明的液體藥物製劑包含防腐劑。防腐劑可以選自：間甲酚、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、氯丁醇、苄基醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚、苯扎氯銨、2-乙氧基乙醇、洗必泰、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。

在某些實施方案中，防腐劑是間甲酚。在某些實施方案中，防腐劑是苯甲醇。在某些實施方案中，所述防腐劑是苯甲酸。在某些實施方案中，所述防腐劑是苯酚。在某些實施方案中，防腐劑是對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，防腐劑是對羥基苯甲酸乙酯。在某些實施方案中，防腐劑是對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方案中，防腐劑是對羥基苯甲酸丁酯。在某些實施方案中，防腐劑是山梨酸鉀。在某些實施方案中，防腐劑是氯甲酚。在某些實施方案中，所述防腐劑是苯甲醇。在某些實施方案中，所述防腐劑是硝酸苯汞。在某些實施方案中，防腐劑是硫柳汞。在某些實施方案中，防腐劑是山梨酸。在某些實施方案中，防腐劑是山梨酸鉀。在某些實施方案中，防腐劑是氯甲酚。在某些實施方案中，防腐劑是苯扎氯銨。在某些實施方案中，防腐劑是2-乙氧基乙醇。在某些實施方案中，防腐劑是洗必泰。在某些實施方案中，防腐劑是氯丁醇。在某些實施方案中，防腐劑是苯乙醇。在某些實施方案中，防腐劑是乙酸苯汞。

在某些實施方案中，防腐劑的濃度為1至10mg/ml。在某些實施方案中，防腐劑的濃度為1.5至3.5mg/ml。在某些實施方案中，防腐劑的濃度為2至3mg/ml。在某些實施方案中，防腐劑的濃度為約2.5mg/ml。

本發明的液體藥物製劑可以進一步包含pH調節劑。在某些實施方案中，pH調節劑是酸。酸的實例可以選自：鹽酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。

在某些實施方案中，pH調節劑是鹽酸。在某些實施方案中，pH調節劑是磷酸。在某些實施方案中，pH調節劑是碳酸。在某些實施方案中，pH調節劑是硝酸。

在某些實施方案中，pH調節劑是鹼。鹼的實例可以選自：Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)、氫氧化鉀、賴胺酸、氫氧化鈉及其混合物。

在某些實施方案中，pH調節劑是Tris。在某些實施方案中，pH調節劑是氫氧化鉀。在某些實施方案中，pH調節劑是賴胺酸。在某些實施方案中，pH調節劑是氫氧化鈉。

在某些實施方案中，pH調節劑是至少一種鹼和至少一種酸的混合物。在某些實施方案中，pH調節劑是一種鹼和一種酸的混合物。在某些實施方案中，pH調節劑是氫氧化鈉和鹽酸的混合物。

在某些實施方案中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為0.01至5mg/ml。在某些實施方案中，pH調節劑或pH調節劑的混合物的濃度為0.04至2.5mg/ml。在某些實施方案中，pH調節劑或pH調節劑的混合物濃度為0.08至1.25mg/ml的濃度。在某些實施方案中，pH調節劑或pH調節劑的混合物濃度為約0.13mg/ml。應當理解，在pH調節劑的混合物的情况下，所提供的濃度是指所有pH調節劑的總濃度。

本發明的液體藥物製劑任選地包含抗氧化劑。抗氧化劑的實例可以選自：蛋胺酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、半胱胺酸、谷胱甘肽、單硫代甘油、聚(乙烯亞胺)、維生素E、四氫嘧啶、桑色素及其混合物。

在某些實施方案中，抗氧化劑是蛋胺酸。在某些實施方案中，抗氧化劑是抗壞血酸。在某些實施方案中，抗氧化劑是丁基羥基甲苯。在某些實施方案中，抗氧化劑是丁基羥基茴香醚。在某些實施方案中，抗氧化劑是生育酚。在某些實施方案中，抗氧化劑是沒食子酸丙酯。在某些實施方案中，抗氧化劑是亞硫酸氫鈉。在某些實施方案中，抗氧化劑是單硫代甘油。在某些實施方案中，抗氧化劑是EDTA。在某些實施方案中，抗氧化劑是半胱胺酸。在某些實施方案中，抗氧化劑是谷胱甘肽。在某些實施方案中，抗氧化劑是聚乙烯亞胺。在某些實施方案中，抗氧化劑是維生素E。在某些實施方案中，抗氧化劑是四氫嘧啶。在某些實施方案中，抗氧化劑是桑色素。

如本文所定義，術語「蛋胺酸」旨在涵蓋D-蛋胺酸和L-蛋胺酸及其混合物。在某些實施方案中，術語「蛋胺酸」是指L-蛋胺酸。在某些實施方案中，術語「蛋胺酸」是指D-蛋胺酸。在某些實施方案中，術語「蛋胺酸」是指D-蛋胺酸或L-蛋胺酸的混合物。

如本文所定義，術語「EDTA」旨在涵蓋本領域已知的所有EDTA形式，例如EDTA鹽，包括EDTA金屬鹽，如EDTA二鈉鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA鈣鹽、EDTA二鎂鹽或其混合物。在某些實施方案中，EDTA是指EDTA二鈉鹽。在某些實施方案中，術語「EDTA」是指EDTA二鈣鹽。在某些實施方案中，術語「EDTA」是指無水EDTA。

在某些實施方案中，抗氧化劑與PTH部分的莫耳比為約0.1：1至約100：1。在某些實施方案中，抗氧化劑與PTH部分的莫耳比為約0.1：1至約70：1。在某些實施方案中，抗氧化劑與PTH部分的莫耳比為約0.1：1至約15：1。在某些實施方案中，抗氧化劑與PTH部分的莫耳比為約1：1至約10：1。在某些實施方案中，抗氧化劑與PTH部分的莫耳比為約3：1至約7：1。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑不包含抗氧化劑。

本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含PTH綴合物，其中PTH部分以0.05至5.0mg/ml的濃度存在。在某些實施方案中，液體藥物製劑包含PTH綴合物，其PTH部分以0.1至5.0mg/ml的濃度存在。在某些實施方案中，液體藥物製劑包含PTH綴合物，其PTH部分以0.1至1.5mg/ml的濃度存在。在某些實施方案中，液體藥物製劑包含PTH綴合物，其中PTH部分以0.25至0.35mg/ml的濃度存在。在某些實施方案中，液體藥物製劑包含PTH綴合物，其PTH部分以約0.3mg/ml的濃度存在。應當理解，以上提供的濃度是指PTH部分的量，而不是整個PTH綴合物。

在某些實施方案中，PTH綴合物具有式(Ia)或(Ib)的結構：

其中

-D是PTH部分；

-L¹-是通過PTH的官能團與PTH部分-D連接的可逆連接基團部分；

-L²-是單化學鍵或間隔基團部分；

-Z是水溶性載體部分；

x是選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16的整數；並且

y是選自1、2、3、4和5的整數。

在某些實施方案中，-D共價且可逆地與-L¹-連接。

在某些實施方案中，式(Ia)的x是選自1、2、3、4、6和8的整數。在某些實施方案中，式(Ia)的x是選自1、2、4和6的整數。在某些實施方案中，式(Ia)的x是選自1、4和6的整數。在某些實施方案中，式(Ia)的x為1。

在某些實施方案中，式(Ib)的y是選自2、3、4和5的整數。在某些實施方案中，式(Ib)的y是選自2、3和4的整數，在某些實施方案中，式(Ib)的y是選自2和3的整數。

在某些實施方案中，式(Ib)的y是選自1、2和3的整數。在某些實施方案中，式(Ib)的y是1。在某些實施方案中，式(Ib)的y是2。

在某些實施方案中，PTH綴合物具有x=1的式(Ia)。

在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：107，SEQ ID NO：108，SEQ ID NO：109，SEQ ID NO：110，SEQ ID NO：111，SEQ ID NO：112，SEQ ID NO：113，SEQ ID NO：114，或SEQ ID NO：115的序列。

在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：110，SEQ ID NO：111，或SEQ ID NO：112的序列。

在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：50的序列。在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：52的序列。在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：110的序列。在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：111的序列。在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：112的序列。在某些實施方案中，-D具有SEQ ID NO：51的序列。

-L¹-部分與-D的胺基酸殘基的側鏈的官能團，-D的N末端胺官能團或C末端羧基官能團，或-D的主鏈多肽中的氮原子綴合。-D與N末端或C末端的連接可以分別直接通過相應的胺或羧基官能團，或間接地連接，其中間隔基團部分首先綴合至與間隔基團部分-L¹-綴合的胺或羧基官能團。

在某些實施方案中，與-L¹-綴合的PTH的胺基酸殘基包含選自以下的官能團：羧酸、伯胺和仲胺、馬來醯亞胺、硫醇、磺酸、碳酸鹽、胺基甲酸酯、羥基、醛、酮、肼、異氰酸酯、異硫氰酸酯、磷酸、膦酸、鹵代乙醯基、鹵代烷、丙烯醯基、芳基氟、羥胺、硫酸鹽、二硫化物、乙烯基碸、乙烯基酮、重氮烷烴、環氧乙烷、胍和氮丙啶。在某些實施方案中，與-L¹-綴合的PTH的胺基酸殘基包含選自羥基、伯胺和仲胺以及胍的官能團。在某些實施方案中，與-L¹-綴合的PTH的胺基酸殘基包含伯胺或仲胺官能團。在某些實施方案中，與-L¹-綴合的PTH的胺基酸殘基包含伯胺官能團。

如果-L¹-部分與PTH的胺基酸殘基的側鏈的官能團綴合，則所述胺基酸殘基選自：蛋白原胺基酸殘基和非蛋白原胺基酸殘基。

在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的非蛋白原胺基酸殘基的側鏈的官能團。應當理解，在天然PTH或其片段的序列中沒有發現這種非蛋白原胺基酸，並且它只能存在於PTH的變體、類似物、直系同源物、同源物和衍生物中。

在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的蛋白原胺基酸殘基的側鏈的官能團。在某些實施方案中，所述胺基酸選自：組胺酸、賴胺酸、色胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、天冬胺酸、谷胺酸和精胺酸。在某些實施方案中、所述胺基酸選自：賴胺酸、天冬胺酸、精胺酸和絲胺酸。在某些實施方案中，所述胺基酸選自：賴胺酸、精胺酸和絲胺酸。

在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的組胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的賴胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的色胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的絲胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的蘇胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的酪胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的天冬胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的谷胺酸的側鏈的官能團。在某些實施方案中，-L¹-綴合至PTH的精胺酸的側鏈的官能團。

應當理解，並非每個PTH部分都可以包含所有這些胺基酸殘基。

在某些實施方案中，-L¹-直接通過相應的胺官能團綴合至PTH的N末端胺官能團，或間接地綴合至PTH的N末端胺官能，其中間隔基團部分首先綴合至與間隔基團部分-L¹-綴合的胺官能團的。在某些實施方案中，-L¹-直接綴合至PTH的N末端胺官能團如PTH 1-34，即具有SEQ ID NO：51的序列的PTH。-L¹-的N末端連接是有利的，即-L¹-與PTH的N末端的連接，因為發現這種連接位點保護了對PTH活性至關重要的N末端。由具有-L¹-的N末端連接的PTH綴合物形成的主要代謝物是PTH(1-33)，即PTH的33個N末端胺基酸，已知該代謝物具有活性。

在某些實施方案中，-L¹-直接通過相應的羧基官能團綴合至PTH的C末端官能團，或間接地綴合至PTH的C末端官能團，其中間隔基團部分首先綴合至與間隔基團-L¹-綴合的羧基官能團。

在某些實施方案中，-L¹-直接綴合至PTH的N端胺官能團。

-L¹-部分可以通過任何類型的連接基團與-D連接，只要它是可逆的。在某些實施方案中，-L¹-通過選自以下的連接基團與-D連接：醯胺、酯、胺基甲酸酯、乙縮醛、縮醛胺、亞胺、肟、腙、二硫化物和醯基胍。在某些實施方案中，-L¹-通過選自以下的連接基團與-D連接：醯胺、酯、胺基甲酸酯和醯基胍。可以理解，這些連接基團中的一些本身是不可逆的，但是-L¹-中包含的相鄰基團使這些連接基團可逆。

在某些實施方案中，-L¹-通過酯連接基團與-D連接。在某些實施方案中，-L¹-通過胺基甲酸酯連接基團與-D連接。在某些實施方案中，-L¹-通過醯基胍與-D連接。在某些實施方案中，-L¹-通過醯胺連接基團與-D連接。

-L¹-部分是可逆的連接基團，藥物即PTH從該可逆的連接基團以其游離形式釋放，這意味著-L¹-是無痕的連接基團。合適的可逆連接基團是本領域已知的，例如，公開於WO2005/099768A2、WO2006/136586A2、WO2011/089216A1和WO2013/024053A1中的可逆連接基團部分，其通過引用併入本文。

在某些實施方案中，-L¹-是如WO2011/012722A1、WO2011/089214A1、WO2011/089215A1、WO2013/024052A1和WO2013/160340A1中所述的可逆連接基團，其通過引用將其合併於此。

-L¹-部分在WO2009/095479 A2中公開。因此，在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(II)的結構：

其中虛線表示與-D的氮、羥基或硫醇連接，其中-D是PTH部分；

-X-是-C(R⁴R^4a)-；-N(R⁴)-；-O-；-C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-；-C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-；-C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-；-N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-；-C(R⁴R^4a)-O-；-O-C(R⁴R^4a)-；或-C(R⁷R^7a)-；

X¹是C；或S(O)；

-X²-是-C(R⁸R^8a)-；或-C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-；

=X³是=O；=S；或=N-CN；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R⁴、-R^4a、-R⁵、-R^5a、-R⁶、-R⁸、-R^8a、-R⁹、-R^9a獨立地選自：-H和C_1-6烷基；

-R³和-R^3a獨立地選自：-H和C_1-6烷基，在-R³和-R^3a之一或兩者都不是-H的情况下，它們通過sp³-雜化碳原子與它們所連接的N連接；

-R⁷是-N(R¹⁰R^10a)或-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹；

-R^7a、-R¹⁰、-R^10a、-R¹¹彼此獨立地為-H或C_1-6烷基。

任選地，-R^1a/-R^4a、-R^1a/-R^5a、-R^1a/-R^7a、-R^4a/-R^5a、-R^8a/-R^9a對中的一個或多個形成化學鍵；

任選地，-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R⁴/-R^4a、-R⁵/-R^5a、-R⁸/-R^8a、-R⁹/-R^9a對中的一個或多個與它們所連接的原子連接在一起形成C_3-10環烷基；或3至10元雜環基；

任選地，-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R^7a、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁸/-R⁹、-R²/-R³對中的一個或多個與它們所連接的原子連接在一起形成環A；

任選地，R³/R^3a與它們所連接的氮原子連接在一起形成3至10元雜環；

A選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜雙環基；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(II)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代；

其中

-L²-是單化學鍵或間隔基團；和-Z是水溶性載體。

在某些實施方案中，式(II)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(II)的-L¹-不被進一步取代。

應當理解，如果式(II)的R³/-R^3a與它們所連接的氮原子連接在一起形成3至10元雜環，僅可以形成這樣的3至10元雜環即其中直接與氮連接的原子是sp³-雜化的碳原子。換句話說，R³/-R^3a與它們所連接的氮原子一起形成的這種3至10元雜環具有以下結構：

其中

虛線表示與-L¹-的其餘部分相連；

該環包含3-10個原子且包含至少一個氮的原子；和

R^#和R^##表示sp³-雜化的碳原子。

還應理解的是，3至10元雜環可以被進一步取代。

由式(II)的R³/-R^3a與它們所連接的氮原子一起形成的合適的3至10元雜環的示例性實施方案如下：

其中

虛線表示與分子的其餘部分連接；和-R選自：H和C_1-6烷基。

式(II)的-L¹-可以任選地被進一步取代。通常，可以使用任何取代基，只要不影響裂解原理，即式(II)中標有星號的氫不被取代，並且式(II)

部分的氮仍然是伯胺、仲胺或叔胺的一部分，即-R³和-R^3a彼此獨立地為H，或通過sp³-雜化碳原子與-N<連接。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹或-R^1a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R²或-R^2a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R³或-R^3a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁴被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁵或-R^5a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁶被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁷或-R^7a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁸或-R^8a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R⁹或-R^9a被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R¹⁰被-L²-Z取代。在某些實施方案中，式(II)的-R¹¹被-L²-Z取代。

在某些實施方案中，式(II)的X選自：-C(R⁴R^4a)-、-N(R⁴)-和-C(R⁷R^7a)-。

在某些實施方案中，式(II)的X為-C(R⁴R^4a)-。

在某些實施方案中，式(II)的X為-C(R⁷R^7a)-。

在某些實施方案中，式(II)的-R⁷為-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹。

在某些實施方案中，式(II)的-R^7a選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(II)的-R^7a為-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹⁰選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(II)的-R¹⁰為甲基。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹¹選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(II)的-R¹¹為-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹¹被-L²-Z取代。

在某些實施方案中，式(II)的-X-為-N(R⁴)-。

在某些實施方案中，式(II)的-R⁴選自：-H、甲基和乙基。

在某些實施方案中，式(II)的-R⁴為-H。

在某些實施方案中，式(II)的X¹為C。

在某些實施方案中，式(II)的=X³為=O。

在某些實施方案中，式(II)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a中的至少一個是-H。在某些實施方案中，式(II)的-R⁸和-R^8a兩者都是-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a獨立地選自：-H、甲基和乙基。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a中的至少一個是-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a均為-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a中的至少一個是甲基。

在某些實施方案中，式(II)的-R¹和-R^1a均為甲基。

在某些實施方案中，式(II)的-R²和-R^2a獨立選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(II)的-R²和-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(II)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基，乙基，丙基和丁基。

在某些實施方案中，式(II)的-R³和-R^3a中的至少一個是甲基。

在某些實施方案中，式(II)的-R³為甲基，並且式(II)的-R^3a為-H。

在某些實施方案中，式(II)的-R³和-R^3a均為-H。

在某些實施方案中，-D通過形成醯胺鍵通過氮與-L¹-連接。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIa-i)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接。

如式(II)所定義，使用-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁷、-R^7a和-X²-；以及

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIa-i)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a中的至少一個是-H。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹和-R^1a都是-H。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R⁷是-NR¹⁰-(C=O)-R¹¹。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的R^7a選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的R^7a為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰是甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹被-L²-Z取代。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R⁸或-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R²和-R^2a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R²或-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R³或-R^3a中的至少一個是甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R³為-H，且式(IIa-i)的-R^3a為甲基。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIa-ii)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

如式(II)所定義，使用-R³、-R^3a、-R¹⁰、-R¹¹和-X²-；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIa-ii)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸或-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R³或-R^3a中的至少一個是甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R³為-H，且式(IIa-ii)的-R^3a為甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R¹⁰是甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R¹¹選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹¹為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-ii)的-R¹¹被-L²-Z取代。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIa-ii’)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與-L²-連接；

如式(II)所定義，使用-R³、-R^3a、-R¹⁰和-X²-；以及

其中-L¹-被-進一步取代，條件是式(IIa-ii’)中標有星號的氫不被取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R⁸或-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R⁸和-R8^a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R³或-R^3a中的至少一個是甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R³為-H，且式(IIa-ii’)的-R^3a為甲基。

在某些實施方案中，式(IIa-i)的-R¹⁰選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIa-ii’)的-R¹⁰是甲基。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIa-iii)的結構：

其中虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIa-iii)中標有星號的氫不被-L²-Z或-L²-Z’或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIa-iii)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIa-iii)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIa-iii’)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與-L²-連接；

其中-L¹-被-進一步取代，條件是式(IIa-iii’)中標有星號的氫不被取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIa-iii’)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIb-i)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

如式(II)所定義，使用-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³、-R^3a、-R⁴和-X²；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIb-i)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R¹和-R^1a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R¹或-R^1a中的至少一個是甲基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R¹和-R^1a均為甲基。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁴選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁴為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-X²-為-C(R⁸R8^a)-。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R²和-R^2a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R²或-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R³或-R^3a中的至少一個是-H。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R³和-R^3a均為-H。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIb-ii)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

如式(II)所定義，使用-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-X²；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIb-ii)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-i)的-R⁸或-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R⁸和-R^8a均為-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R²和-R^2a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R²或-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R³和-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R³或-R^3a中的至少一個是-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii)的-R³和-R^3a均為-H。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIb-ii’)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與-L²-連接；

如式(II)所定義，使用-R²、-R^2a、-R^3a和-X²；以及

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代，條件是式(IIb-ii’)中標有星號的氫不被-L²-Z或取代基取代。

在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-X²-為-C(R⁸R^8a)-。

在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R⁸和-R^8a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R⁸或-R^8a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R⁸和-R^8a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R²和-R^2a獨立地選自：-H、甲基和乙基。在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R²或-R^2a中的至少一個為-H。在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R²和-R^2a均為-H。

在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R^3a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(IIb-ii’)的-R^3a是-H。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIb-iii)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

在某些實施方案中，式(IIb-iii)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IIb-iii)的-L¹-部分不被進一步取代。

在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(IIb-iii’)的結構：

其中

虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與-L²-連接；以及

在某些實施方案中，式(IIb-iii’)的-L¹-部分不被進一步取代。

WO2016020373A1中公開了另一-L¹-部分，該申請通過引用整體併入本文。因此，在某些實施方案中，-L¹-部分具有式(III)的結構：

其中

虛線表示分別通過形成醯胺鍵或酯鍵與作為PTH部分的-D的伯胺或仲胺或羥基連接；

-R¹、-R^1a、-R²、-R^2a、-R³和-R^3a獨立地選自：-H、-C(R⁸R^8aR^8b)、-C(=O)R⁸、-C≡N、-C(=NR⁸)R^8a、-CR⁸(=CR^8aR^8b)、-C≡CR⁸和-T；

-R⁴、-R⁵和-R^5a彼此獨立地選自：-H、-C(R⁹R^9aR^9b)和-T；

a1和a2彼此獨立為0或1；

每個-R⁶、-R^6a、-R⁷、-R^7a、-R⁸、-R^8a、-R^8b、-R⁹、-R^9a、-R^9b彼此獨立地選自：-H、鹵素、-CN、-COOR¹⁰、-OR¹⁰、-C(O)R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂N(R¹⁰R^10a)、-S(O)N(R¹⁰R^10a)、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b)、-SR¹⁰、-N(R¹⁰R^10a)、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)R^10a、-N(R¹⁰)S(O)₂R^10a、-N(R¹⁰)S(O)R^10a、-N(R¹⁰)C(O)OR^10a、-N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b)、-OC(O)N(R¹⁰R^10a)、-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹¹取代，並且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-和-OC(O)N(R¹²)-；

每個-R¹⁰、-R^10a、-R^10b獨立地選自：-H、-T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的R¹¹取代，並且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R¹²)-、-S(O)₂N(R¹²)-、-S(O)N(R¹²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-、-S-、-N(R¹²)-、-OC(OR¹²)(R^12a)-、-N(R¹²)C(O)N(R^12a)-和-OC(O)N(R¹²)-；

每個T彼此獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基；其中每個T獨立地任選被一個或多個相同或不同的-R¹¹取代；

每個-R¹¹彼此獨立地選自：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR¹³、-OR¹³、-C(O)R¹³、-C(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂N(R¹³R^13a)、-S(O)N(R¹³R^13a)、-S(O)₂R¹³、-S(O)R¹³、-N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)、-SR¹³、-N(R¹³R^13a)、-NO₂、-OC(O)R¹³、-N(R¹³)C(O)R^13a、-N(R¹³)S(O)₂R^13a、-N(R¹³)S(O)R^13a、-N(R¹³)C(O)OR^13a、-N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)、-OC(O)N(R¹³R^13a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

每個-R¹²、-R^12a、-R¹³、-R^13a、-R^13b獨立地選自：-H和C_1-6烷基。其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

任選地，-R¹/-R^1a、-R²/-R^2a、-R³/-R^3a、-R⁶/-R^6a、-R⁷/-R^7a對中的一個或多個與它們所連接的原子連接在一起，形成C_3-10環烷基或3-10元雜環基；

任選地，-R¹/-R²、-R¹/-R³、-R¹/-R⁴、-R¹/-R⁵、-R¹/-R⁶、-R¹/-R⁷、-R²/-R³、-R²/-R⁴、-R²/-R⁵、-R²/-R⁶、-R²/-R⁷、-R³/-R⁴、-R³/-R⁵、-R³/-R⁶、-R³/-R⁷、-R⁴/-R⁵、-R⁴/-R⁶、-R⁴/-R⁷、-R⁵/-R⁶、-R⁵/-R⁷、-R⁶/-R⁷對中的一個或多個與它們所連接的原子連接在一起形成環A；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中

-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

在某些實施方案中，式(III)的-L¹-的任選的其他取代基如上所述。

在某些實施方案中，式(III)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(III)的-L¹-不被進一步取代。

在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中公開了針對-L¹-的其他實施方案，上述申請的全部內容通過引用併入本文。

在US8946405B2和US8754190B2中公開了針對-L¹-的其他實施方案，上述兩申請的全部內容通過引用併入本文。因此，-L¹-部分具有式(IV)的結構：

其中

虛線表示與作為PTH部分的-D連接，其中通過選自OH、SH和NH₂的-D的官能團連接。

m為0或1；

-R¹和-R²中的至少一個或兩個彼此獨立地選自：-CN、-NO₂、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、-C(O)R³、-S(O)R³、-S(O)₂R³和-SR⁴；

-R¹和-R²中的一個和僅一個選自：-H、任選取代的烷基、任選取代的芳基烷基和任選取代的雜芳基烷基；

-R³選自：-H、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基烷基、-OR⁹和-N(R⁹)₂；

-R⁴選自：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

每個-R⁵獨立地選自：-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基烷基、任選取代的炔基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

-R⁹選自：-H和任選取代的烷基；

-Y-不存在，且-X-為O或S；或

-Y-為-N(Q)CH₂，且-X-為O；

Q選自：任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基；

任選地，-R¹和-R²可以連接形成3至8元環；和

任選地，兩個R⁹與它們所連接的氮一起形成雜環；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中-

-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

僅在式(IV)的上下文中，所用術語具有以下含義：

如本文所用，術語「烷基」包括1至8個碳或在一些實施方案中1至6、或1至4個碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和烴基。

術語「烷氧基」包括與氧鍵合的烷基、包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基等。

術語「烯基」包括具有碳-碳雙鍵的非芳族不飽和烴。

術語「炔基」包括具有碳-碳三鍵的非芳族不飽和烴。

術語「芳基」包括6至18個碳的芳族烴基，在某些實施方案中為6至10個碳，包括諸如苯基、萘基和蒽基的基團。術語「雜芳基」包括包含3至15個碳且至少包含一個N、O或S原子，較佳3至7個碳且至少包含一個 N、O或S原子的芳環，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基團。

在某些情况下，烯基、炔基、芳基或雜芳基部分可以通過亞烷基鍵與分子的其餘部分連接。在那些情况下，該取代基將被稱為烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，表明亞烷基部分位於烯基、炔基、芳基或雜芳基部分與烯基、炔基、芳基或雜芳基所連接的分子之間。

術語「鹵素」包括溴、氟、氯和碘。

術語「雜環」是指包含3至7個碳原子和至少一個N、O或S原子的4至8元芳族或非芳族環。實例是呱啶基、呱嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷和四氫呋喃基，以及上面術語「雜芳基」提供的示例性基團。

當環系統任選地被取代時，合適的取代基選自：烷基、烯基、炔基和附加的環，每個均任選地被進一步取代。包括上述基團在內的任何基團上的任選取代基包括：鹵素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR₂,-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR₂、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中每個R獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或兩個R基團與它們所連接的原子一起形成一個環。

在某些實施方案中，式(IV)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

針對-L¹-的另一個實施方案在WO2013/036857A1中公開，該申請通過引用整體併入本文。因此，-L¹-部分具有式(V)的結構：

其中

虛線表示與作為PTH部分的-D連接，其中通過-D的胺官能團連接。

-R¹選自：任選取代的C₁-C₆直鏈、支鏈或環狀烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；烷氧基；和-NR⁵ ₂；

-R²選自：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；

-R³選自：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；

-R⁴選自：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；

每個-R⁵彼此獨立地選自：-H；任選取代的C₁-C₆烷基；任選取代的芳基；任選取代的雜芳基；或者兩個-R⁵一起可以是環烷基或環雜烷基；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中

-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

僅在式(V)的上下文中，所用術語具有以下含義：

「烷基」、「烯基」和「炔基」包括1至8個碳、或1至6個碳、或1至4個碳的直鏈、支鏈或環狀烴基，其中烷基是飽和烴，烯基包括一個或多個碳-碳雙鍵，炔基包括一個或多個碳-碳三鍵。除非另有說明，它們包含1至6個碳。

「芳基」包括6至18個碳，較佳6至10個碳的芳族烴基，包括諸如苯基、萘基和蒽的基團。

「雜芳基」包括包含3至15個碳且含有至少一個N、O或S原子的芳環，在某些實施方案中，含有3至7個碳且含有至少一個N、O或S原子，包括諸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基團。

術語「取代的」是指包含一個或多個取代基代替一個或多個氫原子的烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。取代基通常可以選自：鹵素，包括F、Cl、Br和I；低級烷基，包括直鏈、支鏈和環狀的；低級鹵代烷基，包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；OH；低級烷氧基，包括直鏈、支鏈和環狀的；SH；低級烷硫基，包括直鏈、支鏈和環狀的；胺基、烷基胺基、二烷基胺基、甲矽烷基(包括烷基甲矽烷基、烷氧基甲矽烷基和芳基甲矽烷基)；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酸醯胺、胺基羰基；胺基醯基；胺基甲酸酯；尿素；硫代胺基甲酸酯；硫脲；酮；碸；磺醯胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；雜芳基，包括5元雜芳基(包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑)、6元雜芳基(包括吡啶、嘧啶、吡嗪)和稠合的雜芳基(包括苯並呋喃、苯並噻吩、苯並噁唑、苯並咪唑、吲哚、苯並噻唑、苯並異噁唑和苯並異噻唑)。

在某些實施方案中，式(V)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

-L¹-的另一個實施方案在US7585837B2中公開，該申請通過引用整體併入本文。因此，-L¹-部分具有式(VI)的結構：

其中

R¹和R²獨立地選自：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、鹵素、硝基、-SO₃H、-SO₂NHR⁵、胺基、銨、羧基、PO₃H₂和OPO₃H₂；

R³、R⁴和R⁵獨立地選自：氫、烷基和芳基；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

式(VI)的合適的取代基是：烷基(如C_1-6烷基)、烯基(如C_2-6烯基)、炔基(如C_2-6炔基)、芳基(如苯基)、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基(如芳族4至7元雜環)或鹵素部分。

僅在式(VI)的上下文中，所用術語具有以下含義：

術語「烷基」、「烷氧基」、「烷氧基烷基」、「芳基」、「烷芳基」和「芳烷基」是指1至8個碳原子的烷基，在某些實施方案中為1至4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基，以及具有6至10個碳原子的芳基，例如苯基和萘基。術語「鹵素」包括溴、氟、氯和碘。

在某些實施方案中，式(VI)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

-L¹-的另一實施方案在WO2002/089789A1中公開，該申請通過引用整體併入本文。因此，在某些實施方案中，-L¹-具有式(VII)的結構：

其中虛線表示與作為PTH部分的-D的連接，其中通過-D的胺官能團連接。

L₁是雙功能連接基團；

Y₁和Y₂獨立地為O、S或NR⁷；

R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷獨立地選自：氫、C_1-6烷基、C_3-12支鏈烷基、C_3-8環烷基、C_1-6取代的烷基、C_3-8取代的環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C_1-6雜烷基、取代的C_1-6雜烷基、C_1-6烷氧基、苯氧基和C_1-6雜烷氧基；

Ar是當包含在式(VII)中時形成多取代的芳族烴或多取代的雜環基的部分；

X是化學鍵或主動轉運至靶細胞的部分、疏水部分或其組合，

y為0或1；

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

僅在式(VII)的上下文中，所用術語具有以下含義：

術語「烷基」應理解為包括例如直鏈、支鏈、取代的C_1-12烷基，包括烷氧基、C_3-8環烷基或取代的環烷基等。

術語「取代的」應理解為包括用一個或多個不同的原子添加或替換官能團或化合物中包含的一個或多個原子。取代的烷基包括羧基烷基、胺基烷基、二烷基胺基、羥烷基和巰基烷基；取代的環烷基包括諸如4-氯環己基的部分；芳基包括諸如萘基的部分；取代的芳基包括諸如3-溴-苯基的部分；芳烷基包括諸如甲苯甲醯基的部分；雜烷基包括諸如乙基噻吩的部分；取代的雜烷基包括諸如3-甲氧基噻吩的部分；烷氧基包括諸如甲氧基的部分；苯氧基包括諸如3-硝基苯氧基的部分。鹵代應理解為包括氟、氯、碘和溴。

在某些實施方案中，式(VII)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，-L¹-包含式(VIII)的亞結構：

其中標有星號的虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接。

未標記的虛線表示與-L¹-的其餘部分連接；和

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

在某些實施方案中，式(VIII)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(VIII)的-L¹-不被進一步取代。

在某些實施方案中，-L¹-包含式(IX)的亞結構：

其中標有星號的虛線表示通過形成胺基甲酸酯鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

未標記的虛線表示與-L¹-的其餘部分連接；和

其中-L¹-被-L²-Z取代，並且其中-L¹-任選地被進一步取代；

其中-L²-是單化學鍵或間隔基團；和

-Z是水溶性載體。

在某些實施方案中，式(IX)的-L¹-被一個-L²-Z部分取代。

在某些實施方案中，式(IX)的-L¹-不被進一步取代。

在某些實施方案中，-L²-是化學鍵或間隔基團部分。

在某些實施方案中，-L²-是化學鍵。

在某些實施方案中，-L²-是間隔基團部分。

當-L²-不是單個化學鍵時，-L²-選自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-。

-R^y1和-R^y1a彼此獨立地選自：-H、-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中-T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-和-OC(O)N(R^y4)-；

每個T獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基、8至30元碳多環基和8至30元雜多環基；其中每個T獨立地任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代；

每個-R^y2獨立選自：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、-N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、 -OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；和

每個-R^y3、-R^y3a、-R^y4、-R^y4a、-R^y5、-R^y5a和-R^y5b獨立地選自：-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。

當-L²-不是單個化學鍵時，在某些實施方案中-L²-選自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基；其中T、C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，並且其中C_1-20烷基、C_2-20烯基和C_2-20炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-。

-R^y1和-R^y1a彼此獨立地選自：-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；其中-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，並且其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y4)-、-S(O)₂N(R^y4)-、-S(O)N(R^y4)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y4)S(O)₂N(R^y4a)-、-S-、-N(R^y4)-、-OC(OR^y4)(R^y4a)-、-N(R^y4)C(O)N(R^y4a)-和-OC(O)N(R^y4)-；

-R^y2獨立選自：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR^y5、-OR^y5、-C(O)R^y5、-C(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂N(R^y5R^y5a)、-S(O)N(R^y5R^y5a)、-S(O)₂R^y5、-S(O)R^y5、 -N(R^y5)S(O)₂N(R^y5aR^y5b)、-SR^y5、-N(R^y5R^y5a)、-NO₂、-OC(O)R^y5、-N(R^y5)C(O)R^y5a、-N(R^y5)S(O)₂R^y5a、-N(R^y5)S(O)R^y5a、-N(R^y5)C(O)OR^y5a、-N(R^y5)C(O)N(R^y5aR^y5b)、-OC(O)N(R^y5R^y5a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；和

當-L²-不是單個化學鍵時，-L²-選自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y1)-、-S(O)₂N(R^y1)-、-S(O)N(R^y1)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y1)S(O)₂N(R^y1a)-、-S-、-N(R^y1)-、-OC(OR^y1)(R^y1a)-、-N(R^y1)C(O)N(R^y1a)-、-OC(O)N(R^y1)-、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中T、C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R^y2取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R^y3)-、-S(O)₂N(R^y3)-、-S(O)N(R^y3)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R^y3)S(O)₂N(R^y3a)-、-S-、-N(R^y3)-、-OC(OR^y3)(R^y3a)-、-N(R^y3)C(O)N(R^y3a)-和-OC(O)N(R^y3)-；

-R^y1和-R^y1a彼此獨立地選自：-H、-T、C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基；

每個T獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基、8至30元碳多環基和8至30元雜多環基；

每個-R^y2獨立選自：鹵素和C_1-6烷基；和

在某些實施方案中，-L²-為C_1-20烷基鏈，其任選地被一個或多個獨立地選自-O-、-T-和-C(O)N(R^y1)的基團間斷；並且C_1-20烷基鏈任選地被一個或多個獨立地選自-OH、-T和-C(O)N(R^y6R^y6a)的基團取代；其中-R^y1、-R^y6、-R^y6a獨立地選自：H和C_1-4烷基，並且其中T選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基、8至30元碳多環基和8至30元雜多環基。

在某些實施方案中，-L²-具有1至20個原子的鏈長。

如本文所用，關於-L²-部分的術語「鏈長」是指在-L¹-和Z之間的最短連接中存在的-L²-的原子數。

在某些實施方案中，-L²-具有式(i)的結構：

其中標有星號的虛線表示與-L¹-連接；

未標記的虛線表示與-Z的連接；

n選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和

其中式(i)的部分任選地被進一步取代。

在某些實施方案中，式(i)的n選自3、4、5、6、7、8和9。在某些實施方案中，式(i)的n為4、5、6或7。在某些實施方案中，式(i)的n為4。在某些實施方案中，式(i)的n為5。在某些實施方案中，式(i)的n為6。

在某些實施方案中，-L¹-L²-部分選自：

其中未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與-Z的連接。

在某些實施方案中，-L¹-L²-部分選自：

標有星號的虛線表示與-Z的連接。

在某些實施方案中，-L¹-L²-部分具有式(IIca-ii)的結構。

在某些實施方案中，-L¹-L²-部分具有式(IIcb-iii)的結構。

在某些實施方案中，PTH綴合物具有式(Ia)結構，其中x=1。

載體-Z包含C_8-24烷基或聚合物。在某些實施方案中，-Z包含聚合物。在某些實施方案中，-Z包括選自以下的聚合物：2-甲基丙烯醯基-氧乙基磷醯膽鹼、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚烷氧基聚合物、聚醯胺、聚醯胺基胺、聚胺基酸、聚酸酐、聚天冬醯胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚己內酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯醯胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羥乙酯、聚羥乙基-噁唑啉、聚羥甲基丙烯酸酯、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸羥丙酯、聚羥丙基噁唑啉、聚亞胺基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有機磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾丁質、殼聚糖、右旋糖酐、糊精、明膠、透明質酸及其衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其他基於碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。

在某些實施方案中，-Z的分子量為5-200kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為8至100kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為10至80kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為12至60kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為15至40kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為約20kDa。在某些實施方案中，-Z的分子量為約40kDa。

在某些實施方案中，此類水溶性載體-Z包含蛋白質。在某些實施方案中，所述蛋白質選自如US 2012/0035101A1中所述的絨毛膜促性腺激素的羧基末端多肽，該申請通過引用併入本文。白蛋白；如WO2011/123813 A2中所述的XTEN序列，該申請通過引用併入本文。如WO2011/144756A1中所述的脯胺酸/丙胺酸無規則捲曲序列，該申請通過引用併入本文。如WO2008/155134A1和WO2013/024049A1中所述的脯胺酸/丙胺酸/絲胺酸無規則捲曲序列，上述兩申請通過引用併入本文；以及Fc融合蛋白。

在某些實施方案中，-Z為聚肌氨酸。在某些實施方案中，-Z包含聚N-甲基甘胺酸。在某些實施方案中，-Z包含無規則捲曲蛋白部分。

在某些實施方案中，-Z包含一個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含兩個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含三個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含四個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含五個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含六個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含七個無規則捲曲蛋白部分。在某些實施方案中，-Z包含八個無規則捲曲蛋白部分。

在某些實施方案中，這種無規則捲曲蛋白部分包含至少25個胺基酸殘基和至多2000個胺基酸。在某些實施方案中，這種無規則捲曲蛋白部分包含至少30個胺基酸殘基和至多1500個胺基酸殘基。在某些實施方案中，這種無規則捲曲蛋白部分包含至少50個胺基酸殘基和至多500個胺基酸殘基。

在某些實施方案中，-Z包含無規則捲曲蛋白部分，其中形成所述無規則捲曲蛋白部分的胺基酸總數的至少80%，在某些實施方案中至少85%，在某些實施方案中至少90%，在某些實施方案中至少95%，在某些實施方案中至少98%，以及在某些實施方案中至少99%，選自丙胺酸和脯胺酸。在某些實施方案中，這種無規則捲曲蛋白部分的胺基酸殘基總數的至少10%但小於75%，在某些實施方案中小於65%，為脯胺酸殘基。在某些實施方案中，此類無規則捲曲蛋白部分如WO2011/144756A1中所述，該申請通過引用整體併入本文。

在某些實施方案中，-Z包含至少一個選自以下的部分：WO2011/144756中公開的SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：51和SEQ ID NO：61，該申請通過引用併入本文。包含這種含有丙胺酸和脯胺酸的無規捲曲蛋白的部分被稱為「PA」或「PA部分」。

因此，-Z包含PA部分。

在某些實施方案中，-Z包含無規則捲曲蛋白部分，其中形成所述無規捲曲蛋白部分的胺基酸總數的至少80%，在某些實施方案中至少85%，在某些實施方案中至少90%，在某些實施方案中至少95%，在某些實施方案中至少98%，以及在某些實施方案中至少99%，選自丙胺酸、絲胺酸和脯胺酸。在某些實施方案中，這種無規捲曲蛋白部分的胺基酸殘基總數的至少4%但小於40%是脯胺酸殘基。在某些實施方案中，這種的無規捲曲蛋白部分如WO2008/155134A1中所述，該申請通過引用整體併入本文。在某些實施方案中，-Z包含至少一個選自如下的部分：WO2008/155134A1中公開的SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54和SEQ ID NO：56，該申請通過引用併入本文。包含這種含有丙胺酸、絲胺酸和脯胺酸的無規捲曲蛋白部分的部分被稱為「PAS」或「PAS部分」。

因此，-Z包含PAS部分。

在某些實施方案中，-Z包含無規則捲曲蛋白部分，其中形成所述無規捲曲蛋白部分的胺基酸總數的至少80%，在某些實施方案中至少85%，在某些實施方案中至少90%，在某些實施方案中至少95%，在某些實施方案中至少98%，以及在某些實施方案中至少99%，選自丙胺酸、甘胺酸和脯胺酸。包含這種含有丙胺酸、甘胺酸和脯胺酸的無規捲曲蛋白部分的部分被稱為「PAG」或「PAG部分」。

因此，-Z包含PAG部分。

在某些實施方案中，-Z包含無規則捲曲蛋白部分，其中形成所述無規捲曲蛋白部分的胺基酸總數的至少80%，在某些實施方案中至少85%，在某些實施方案中至少90%，在某些實施方案中至少95%，在某些實施方案中至少98%，以及在某些實施方案中至少99%，選自脯胺酸和甘胺酸。包含這種含有脯胺酸和甘胺酸的無規捲曲蛋白部分的部分將被稱為「PG」或「PG部分」。

在某些實施方案中，這種PG部分包含式(a-0)的部分

[(Gly)_p-Pro-(Gly)_q]_r(a-0)；

其中p選自0、1、2、3、4和5；

q選自0、1、2、3、4和5；

r為10至1000之間範圍並包括10和1000的整數；

條件是p和q中的至少一個至少為1；

在某些實施方案中，式(a-0)的p選自1、2和3。

在某些實施方案中，式(a-0)的q選自0、1和2。

在某些實施方案中，PG部分包含SEQ ID NO：122的序列：GGPGGPGPGGPGPGGPGPGGPG。

在某些實施方案中，PG部分包含式(a-0-a)的SEQ ID NO：97的序列：

(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)_v (a-0-a)，

其中v是從1到50之間範圍並包括1和50的整數。

因此，-Z包含PG部分。

在某些實施方案中，Z包含無規則捲曲蛋白部分，其中形成所述無規則捲曲蛋白部分的胺基酸總數的至少80%，在某些實施方案中至少85%，在某些實施方案中至少90%，在某些實施方案中至少95%，在某些實施方案中至少98%，以及在某些實施方案中至少99%，選自丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、谷胺酸和脯胺酸。在某些實施方案中，這種無規捲曲蛋白部分如WO2010/091122A1中所述，該申請通過引用併入本文。在某些實施方案中，-Z包含至少一個選自如下的部分：WO2010/091122A1中公開的SEQ ID NO：182，SEQ ID NO：183，SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：185，SEQ ID NO：186，SEQ ID NO：187，SEQ ID NO：188，SEQ ID NO：189，SEQ ID NO：190，SEQ ID NO：191，SEQ ID NO：192，SEQ ID NO：193，SEQ ID NO：194，SEQ ID NO：195，SEQ ID NO：196，SEQ ID NO：197，SEQ ID NO：198，SEQ ID NO：199，SEQ ID NO：200，SEQ ID NO：201，SEQ ID NO：202，SEQ ID NO：203，SEQ ID NO：204，SEQ ID NO：205，SEQ ID NO：206，SEQ ID NO：207，SEQ ID NO：208，SEQ ID NO：209，SEQ ID NO：210，SEQ ID NO：211，SEQ ID NO：212，SEQ ID NO：213，SEQ ID NO：214，SEQ ID NO：215，SEQ ID NO：216，SEQ ID NO：217，SEQ ID NO：218，SEQ ID NO：219，SEQ ID NO：220，SEQ ID NO：221，SEQ ID NO：759，SEQ ID NO：760，SEQ ID NO：761，SEQ ID NO：762，SEQ ID NO：763，SEQ ID NO：764，SEQ ID NO：765，SEQ ID NO：766，SEQ ID NO：767，SEQ ID NO：768，SEQ ID NO：769，SEQ ID NO：770，SEQ ID NO：771，SEQ ID NO：772，SEQ ID NO：773，SEQ ID NO：774，SEQ ID NO：775，SEQ ID NO：776，SEQ ID NO：777，SEQ ID NO：778，SEQ ID NO：779，SEQ ID NO：1715，SEQ ID NO：1716，SEQ ID NO：1718， SEQ ID NO：1719，SEQ I4 NO：1720，SEQ ID NO：1721和SEQ ID NO：1722，該申請通過引用併入本文。包含這種含有丙胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、谷胺酸和脯胺酸的無規捲曲蛋白部分的部分被稱為「XTEN」或「XTEN部分」。

因此，-Z包含XTEN部分。

在某些實施方案中，-Z包含脂肪酸衍生物。在某些實施方案中，脂肪酸衍生物是WO2005/027978A2和WO2014/060512A1中公開的那些，上述兩個申請通過引用併入本文。

在某些實施方案中，-Z為基於透明質酸的聚合物。

在某些實施方案中，-Z是WO2012/02047A1中公開的載體，該申請通過引用併入本文。在某些實施方案中，-Z是WO2013/024048A1中公開的載體，該申請通過引用併入本文。

在某些實施方案中，-Z為基於PEG的聚合物，如直鏈、支鏈或多臂的基於PEG的聚合物。

在某些實施方案中，-Z為基於直鏈PEG的聚合物。

在某些實施方案中，-Z是基於多臂PEG的聚合物。在某些實施方案中，-Z為具有至少4個基於PEG的臂的基於多臂PEG的聚合物。

在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接至多個-L²-L¹-D部分，其中在某些實施方案中，每個-L²-L¹-D部分連接至臂的末端。在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接至2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個-L²-L¹-D部分。在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接至2、3、4、6或8個-L²-L¹-D部分。在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接至2、4或6個-L²-L¹-D部分。在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接到4或6個-L²-L¹-D部分，並且在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z連接到4個-L²-L¹-D部分。

在某些實施方案中，這種基於多臂PEG的聚合物-Z是多臂PEG衍生物，例如，如在美國JenKem Technology的產品列表中詳細描述的(通過2014年12月18日的http：//www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx下載可訪問)，如4-臂PEG衍生物，具體地是包含季戊四醇核心的4-臂PEG衍生物，包含六甘油核心的8臂PEG衍生物，以及包含三季戊四醇核心的8臂PEG衍生物。在某些實施方案中，水溶性基於PEG的載體-Z包含選自以下的部分：

包含季戊四醇核心的4臂PEG胺：

n為20至500；

包含六甘油核心的8臂PEG胺：

n為20至500；且

R=六甘油或三季戊四醇核心結構；以及

包含山梨糖醇或二季戊四醇核心的6臂PEG胺：

n為20至500；且

R=包含山梨糖醇或二季戊四醇核心；以及

其中虛線表示與PTH綴合物的其餘部分連接。

在某些實施方案中，-Z為基於支鏈PEG的聚合物。在某些實施方案中，-Z是具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個分支點的基於支鏈PEG 的聚合物。在某些實施方案中，Z是具有一個、兩個或三個分支點的基於支鏈PEG的聚合物。在某些實施方案中，Z-為具有一個分支點的基於支鏈PEG的聚合物。在某些實施方案中，-Z為具有兩個分支點的基於支鏈PEG的聚合物。在某些實施方案中，-Z為具有三個分支點的基於支鏈PEG的聚合物。

在某些實施方案中，分支點選自-N<，-CH<和>C<。

在某些實施方案中，這種基於支鏈PEG的-Z部分具有至少10kDa的分子量。

在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為10kDa至500kDa，並包括10kDa和500kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為10kDa至250kDa，並包括10kDa和250kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為10kDa至150kDa，並包括10kDa和150kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為12kDa至100kDa，並包括12kDa和100kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為15kDa至80kDa，並包括15kDa和80kDa。

在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為10kDa至80kDa，並包括10kDa和80kDa。在某些實施方案中，所述分子量為約10kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約20kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約30kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約40kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約50kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約60kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約70kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約80kDa。在某些實施方案中，這種支鏈-Z部分的分子量為約40kDa。

在某些實施方案中，-Z包含一個部分

在某些實施方案中，-Z包含醯胺鍵。

在某些實施方案中，-Z包含式(a)的部分

其中虛線表示與-L2-或-Z的其餘部分連接；

BP^a是選自-N<，-CR<和>C<的分支點；

-R選自：-H和C_1-6烷基；

如果BP^a為-N<或-CR<，則a為0；如果BP^a為>C<，則n為1。

-S^a-、-S^a’-、-S^a”-和-S^a'''彼此獨立地是化學鍵，或選自：C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基；其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個相同或不同的-R¹取代，並且其中C_1-50烷基、C_2-50烯基和C_2-50炔基任選地被一個或多個選自以下的基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R²)-、-S(O)₂N(R²)-、-S(O)N(R²)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R²)S(O)₂N(R^2a)-、-S-、-N(R²)-、-OC(OR²)(R^2a)-、-N(R²)C(O)N(R^2a)-和-OC(O)N(R²)-；

每個-T-獨立地選自：苯基、萘基、茚基、茚滿基、四氫萘基、C_3-10環烷基、3至10元雜環基和8至11元雜二環基、8至30元碳多環基和8至30元雜多環基；其中每個-T-獨立地任選被一個或多個相同或不同的-R¹取代；

每個-R¹獨立地選自：鹵素、-CN、氧代(=O)、-COOR³、-OR³、-C(O)R³、-C(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂N(R³R^3a)、-S(O)N(R³R^3a)、-S(O)₂R³、-S(O)R³、 -N(R³)S(O)₂N(R^3aR^3b)、-SR³、-N(R³R^3a)、-NO₂、-OC(O)R³、-N(R³)C(O)R^3a、-N(R³)S(O)₂R^3a、-N(R³)S(O)R^3a、-N(R³)C(O)OR^3a、-N(R³)C(O)N(R^3aR^3b)、-OC(O)N(R³R^3a)和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；

每個-R²、-R^2a、-R³、-R^3a和-R^3b獨立地選自：-H和C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；以及

-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地為聚合物部分。

在某些實施方案中，式(a)的BP^a為-N<。在某些實施方案中，式(a)的BP^a為>C<。在某些實施方案中，式(a)的BP^a為-CR<。在某些實施方案中，-R為-H。因此，式(a)的a為0。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a-是化學鍵。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a-選自：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自以下的化學基團間斷：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-T-是3至10元雜環基；並且-R⁴和-R^4a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a-為C_1-10烷基，其被一個或多個選自-T-、-C(O)N(R⁴)-和-O-的化學基團間斷。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a’-是化學鍵。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a'選自：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自以下的化學基團間斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、 -N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(a)的-S^a’-選自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被一個或多個選自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化學基團間斷。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a”-是化學鍵。

在某些實施方案中，式(a)的-S^a”-選自：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自以下的化學基團間斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(a)的-S^a”-選自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被一個或多個選自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化學基團間斷。

在某些實施方案中，式(a)的S^a'''是化學鍵。

在某些實施方案中，式(a)的S^a'''選自：C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基，其中C_1-10烷基、C_2-10烯基和C_2-10炔基任選地被一個或多個選自以下的化學基團間斷：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R⁴)-、-S(O)₂N(R⁴)-、-S(O)N(R⁴)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-N(R⁴)S(O)₂N(R^4a)-、-S-、-N(R⁴)-、-OC(OR⁴)(R^4a)-、-N(R⁴)C(O)N(R^4a)-和-OC(O)N(R⁴)-；其中-R⁴和-R^4a獨立地選自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些實施方案中，式(a)的S^a'''選自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任選地被一個或多個選自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R⁴)-的化學基團間斷。

在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a'''獨立地包含選自以下的聚合物：2-甲基丙烯醯基-氧乙基磷醯膽鹼、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚烷氧基聚合物、聚醯胺、聚醯胺基胺、聚胺基酸、聚酸酐、聚天冬醯胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚己內酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯醯胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羥乙酯、聚羥乙基-噁唑啉、聚羥甲基丙烯酸酯、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸羥丙酯、聚羥丙基噁唑啉、聚亞胺基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有機磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾丁質、殼聚糖、右旋糖酐、糊精、明膠、透明質酸及其衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其他基於碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。

在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”獨立地包含基於PEG的部分。在某些實施方案中，式(a)的Pa'、Pa'和Pa'''獨立地包含含有至少20%PEG，在某些實施方案中含有至少30% PEG，在某些實施方案中含有至少40%PEG，在某些實施方案中含有至少50%PEG，在某些實施方案中含有至少60%PEG，在某些實施方案中含有至少70%PEG，在某些實施方案中含有至少80%PEG，在某些實施方案中含有至少90%PEG的基於PEG的部分。

在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”獨立地具有5kDa至50kDa範圍並包括5kDa和50kDa的分子量，在某些實施例中，具有5kDa至40kDa範圍並包括5kDa和40kDa的分子量。在某些實施方案中為7.5kDa至35kDa範圍並包括7.5kDa和35kDa，在某些實施方案中為7.5kDa至30kDa範圍並包括7.5kDa和30kDa，在某些實施方案中為10kDa至30kDa範圍並包括10kDa和30kDa。

在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約5kDa。在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約7.5kDa。在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約10kDa。在某些實施方案中，式(a) 的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約12.5kDa。在另一個實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約15kDa。在某些實施方案中，式(a)的-P^a’、-P^a”和-P^a”的分子量為約20kDa。

在某些實施方案中，-Z包含式(a)的一個部分。在某些實施方案中，-Z包含式(a)的兩個部分。在某些實施方案中，-Z包含式(a)的三個部分。在某些實施方案中，-Z為式(a)的部分。

在某些實施方案中，-Z包含式(b)的部分：

其中虛線表示與-L²-或-Z的其餘部分連接；

m和p彼此獨立地為150至1000範圍並包括150和1000的整數；在某些實施方案中，為150至500範圍並包括150和500的整數；在某些實施方案中，為200至500範圍並包括200和500的整數。在某些實施方案中，為400至500範圍並包括400和500的整數。

在某些實施方案中，式(b)的m和p是相同的整數。在某些實施方案中，式(b)的m和p為約450。

在某些實施方案中，-Z為式(b)的部分。

在某些實施方案中，PTH綴合物的總質量為至少10kDa，例如至少12kDa，例如至少15kDa，例如至少20kDa，或例如至少30kDa。在某些實施方案中，PTH綴合物的總質量為至多250kDa，例如至多200kDa、180kDa，150kDa或100kDa。

在某些實施方案中，PTH綴合物具有式(IIe-i)的結構：

其中未標記的虛線表示通過形成醯胺鍵而與作為PTH部分的-D的氮連接；

標有星號的虛線表示與

部分連接；

其中m和p彼此獨立地為400至500範圍並包括400和500的整數。

在某些實施方案中，-D通過PTH部分的N端胺官能團與式(IIe-i)的PTH綴合物連接。

在某些實施方案中，PTH綴合物具有式(IIf-i)的結構：

標有星號的虛線表示與

部分連接；

其中m和p彼此獨立地為400至500範圍並包括400和500的整數。

在某些實施方案中，-D通過PTH部分的N端胺官能團與式(IIf-i)的PTH綴合物連接。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑可包含一種或多種其他賦形劑，例如穩定劑、抗吸附劑、粘度調節劑和抗生素。在某些實施方案中，一種賦形劑可以具有多種功能，如雙重或三重功能。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑可以進一步包含穩定劑，如選自以下的穩定劑：丙胺酸；精胺酸；天冬胺酸；甘胺酸；組胺酸；賴胺酸；脯胺酸；糖，如葡萄糖、蔗糖和海藻糖；多元醇，如甘油和山梨糖醇；鹽，如磷酸鉀和硫酸鈉；螯合劑，如EDTA和六磷酸鹽；配體，如二價金屬離子；其他鹽或有機分子，如酚衍生物；低聚物或聚合物，如環糊精、葡聚糖、樹枝狀聚合物、PEG、PVP、魚精蛋白和HAS。可以理解，糖可以具有一種以上的功能，如作為等滲劑和穩定劑。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑可進一步包含抗吸附劑，如選自以下的抗吸附劑：主要是離子型或非離子型表面活性劑或其他蛋白質或可溶性聚合物，其用於競爭性地塗覆或吸附到製劑或製劑容器的內表面，如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚組胺酸、BSA、HSA和明膠。所選擇的賦形劑濃度和類型取決於要避免的效果，但通常在高於CMC值的界面上形成單層表面活性劑。

令人驚訝地發現，在本發明的液體藥物製劑中，至少6個月未觀察到PTH部分的甲硫胺酸殘基上的氧化，從而消除了抗氧化劑的需要。因此，在某些實施方案中，液體藥物製劑不包含抗氧化劑。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物、琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml

琥1酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.5至5.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.7至4.3。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.5至5.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

並且其中pH為3.7至4.3。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-1.5mg/ml

琥珀酸 0.6-6.0mg/ml

D-甘露醇 30-60mg/ml

間甲酚 1.5-3.5mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-1.5mg/ml

琥珀酸 0.6-6.0mg/ml

D-甘露醇 30-60mg/ml

間甲酚 1.5-3.5mg/ml

並且其中pH為3.5至5.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.1-1.5mg/ml

琥珀酸 0.6-6.0mg/ml

D-甘露醇 30-60mg/ml

間甲酚 1.5-3.5mg/ml

並且其中pH為3.7至4.3。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.25-0.35mg/ml

琥珀酸 1.0-1.4mg/ml

D-甘露醇 36-48mg/ml

間甲酚 2.0-3.0mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.25-0.35mg/ml

琥珀酸 1.0-1.4mg/ml

D-甘露醇 36-48mg/ml

間甲酚 2.0-3.0mg/ml

並且其中pH為3.5至5.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.25-0.35mg/ml

琥珀酸 1.0-1.4mg/ml

D-甘露醇 36-48mg/ml

間甲酚 2.0-3.0mg/ml

並且其中pH為3.7至4.3。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分約0.15mg/ml

琥珀酸 1.0-3.0mg/ml

D-甘露醇 33-51mg/ml

間甲酚 1.0-3.0mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.15mg/ml

琥珀酸 1.0-3.0mg/ml

D-甘露醇 33-51mg/ml

間甲酚 1.0-3.0mg/ml

並且其中pH為3.0至6.0。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含約0.3mg/ml PTH部分、約1.18mg/ml琥珀酸、約41.7mg/ml D-甘露醇、約2.5mg/ml間甲酚，其中pH為約4.0。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.2mg/ml琥珀酸、42mg/ml D-甘露醇、3mg/ml間甲酚，其中pH是4。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.18mg/ml琥珀酸、41.7mg/ml D-甘露醇、2.5mg/ml間甲酚，其中pH為4.0。

所屬技術領域中具有通常知識者認識到，本發明的液體藥物製劑可以包含pH調節劑。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含約0.3mg/ml PTH部分、約1.18mg/ml琥珀酸、約41.7mg/ml D-甘露醇、約2.5mg/ml間甲酚、約3.5mg/ml的1.0N氫氧化鈉，pH約4.0。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.2mg/ml琥珀酸、42mg/ml D-甘露糖醇、3mg/ml間甲酚、4mg/ml的1.0N氫氧化鈉，pH值為4。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑包含PTH綴合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.18mg/ml琥珀酸、41.7mg/ml D-甘露糖醇、2.5mg/ml間甲酚、3.5mg/ml的1.0N氫氧化鈉，pH值為4.0。

如上所述的液體藥物製劑是穩定至少6個月，例如至少7個月，例如至少8個月，例如至少9個月，例如至少10個月，例如至少11個月，例如至少12個月的液體藥物製劑。在某些實施方案中，液體藥物製劑穩定至少14個月，例如至少16個月，例如至少18個月，例如至少20個月，例如至少22個月，例如持續至少24個月，例如至少36個月。

在某些實施方案中，如上所述的液體藥物製劑保存的溫度為-80℃至25℃，例如-20℃至25℃，例如-15℃至25℃，例如-10℃至25℃，例如-5℃至25℃，例如0℃至25℃，例如2℃至8℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在2℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在4℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在5℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在8℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在10℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在16℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在20℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在25℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在30℃。在某些實施方案中，液體藥物製劑保存在40℃。

在某些實施方案中，當在2℃至8℃保存時，液體藥物製劑穩定至少36個月。在某些實施方案中，當在2℃保存時，液體藥物製劑穩定至少36個月。在某些實施方案中，當在5℃保存時，液體藥物製劑穩定至少6個月。在某些實施方案中，當在30℃保存時，液體藥物製劑穩定至少2周。

申請人驚奇地發現，在本發明的液體藥物製劑中，PTH和水溶性載體之間的可逆連接是穩定的，從而不需要凍乾和從凍乾物重構。然而，如果需要，可以將本發明的液體藥物製劑乾燥，如通過凍乾以形成乾燥的，例如凍乾的藥物製劑。

在某些實施方案中，本發明的製備液體藥物製劑的方法包括以下步驟：

(i)將PTH綴合物與至少緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(iv)將相當於所需劑量的步驟(ii)或(iii)的混合物量轉移到容器中；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，將步驟(i)中的PTH綴合物與緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑混合。

(i)將PTH綴合物與至少琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

在某些實施方案中，將步驟(i)中的PTH綴合物與琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑混合。

(i)將PTH綴合物與至少琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑混合以產生包含以下組分的製劑：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 3.0至pH 6.0。

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

在某些實施方案中，將步驟(i)中的PTH綴合物與琥珀酸、甘露醇和間甲酚混合以產生包含以下組分的製劑：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

在某些實施方案中，在步驟(ii)中，將pH調節至pH3.5至pH5.0。在某些實施方案中，在步驟(ii)中，將pH調節至pH3.7至pH4.3。

PTH綴合物，其中PTH部分 0.10-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 3.0至pH 6.0。

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

PTH綴合物，其中PTH部分 0.10-5.0mg/ml

琥珀酸 0.25-24mg/ml

D-甘露醇 10-200mg/ml

間甲酚 1-10mg/ml

PTH綴合物，其中PTH部分 0.10-1.5mg/ml

琥珀酸 0.6-6mg/ml

D-甘露醇 30-60mg/ml

間甲酚 1.5-3.5mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 3.0至pH 6.0；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

PTH綴合物，其中PTH部分 0.10-1.5mg/ml

琥珀酸 0.6-6mg/ml

D-甘露醇 30-60mg/ml

間甲酚 1.5-3.5mg/ml

PTH綴合物，其中PTH部分 0.25-0.35mg/ml

琥珀酸 1.0-1.4mg/ml

D-甘露醇 36-48mg/ml

間甲酚 2.0-3.0mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 3.0至pH 6.0；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

PTH綴合物，其中PTH部分 0.25-0.35mg/ml

琥珀酸 1.0-1.4mg/ml

D-甘露醇 36-48mg/ml

間甲酚 2.0-3.0mg/ml

在某些實施方案中，在步驟(ii)中，將pH調節至pH3.5至pH5.0。在某些實施方案中，在步驟(ii)中，將pH調節至pH 3.7至pH 4.3。

PTH綴合物，其中PTH部分約0.15mg/ml

琥珀酸 1.0-3.0mg/ml

D-甘露醇 33-51mg/ml

間甲酚 1.0-3.0mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH 3.0至pH 6.0；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

PTH綴合物，其中PTH部分約0.15mg/ml

琥珀酸 1.0-3.0mg/ml

D-甘露醇 33-51mg/ml

間甲酚 1.0-3.0mg/ml

PTH綴合物，其中PTH部分 0.30mg/ml

琥珀酸 1.18mg/ml

D-甘露醇 41.7mg/ml

間甲酚 2.5mg/ml

(ii)用NaOH和HCl將步驟(i)的混合物的pH調節至pH約為4；

(iii)任選地，過濾來自步驟(ii)的混合物；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。

在某些實施方案中，步驟(ii)和(iii)不顛倒。

PTH綴合物，其中PTH部分 0.30mg/ml

琥珀酸 1.18mg/ml

D-甘露醇 41.7mg/ml

間甲酚 2.5mg/ml

在某些實施方案中，將步驟(i)的製劑的pH調節至pH4。

本發明的另一方面涉及包含本發明的液體藥物製劑的容器。

在某些實施方案中，容器可以選自：小瓶；注射器，如雙腔注射器；安瓿和藥筒，如雙室藥筒。

在某些實施例中，藥筒與筆式注射器一起使用，如自動注射器。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑以單劑量提供，意味著包含液體藥物製劑的容器包含一個治療劑量。

在某些實施方案中，液體藥物製劑包含多個劑量，意味著包含液體藥物製劑的容器包含一個以上的治療劑量。

在某些實施方案中，多劑量液體藥物製劑包含至少2個劑量，如至少4個劑量，如至少6個劑量，如至少8個劑量，如至少10個劑量，如至少12個劑量；在某些實施方案中，如至少14個劑量的PTH綴合物。

在某些實施方案中，多劑量液體藥物製劑包含至少2、4、6、8、10、12或14個劑量的PTH綴合物。

因此，在本發明的另一方面，液體藥物製劑作為多劑量製劑提供。

本發明的另一方面是用作藥物的本發明的液體藥物製劑。

在另一方面，本發明涉及用於治療、控制、延遲或預防可以用PTH治療、控制、延遲或預防的一種或多種疾病的本發明的液體藥物製劑。

在某些實施方案中，本發明涉及用於治療可以用PTH治療的一種或多種疾病的本發明的液體藥物製劑。

本發明的另一方面是在患者中治療、控制、延遲或預防可以用PTH治療的一種或多種疾病的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本發明的PTH液體藥物製劑。

在某些實施方案中，可以用PTH治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自：副甲狀腺功能減退、高磷酸鹽血症、骨質疏鬆症、骨折修復、骨軟化症、低磷酸酯酶症患者的骨軟化症和骨質疏鬆症、類固醇誘發的骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、關節炎、骨關節炎、成骨不全症、纖維異常增生、類風濕性關節炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤相關的體液高鈣血症、骨質減少症、牙周病、骨折、脫髮、化學療法引起的脫髮和血小板減少。

在某些實施方案中，可以用PTH治療、控制、延遲或預防的所述一種或多種疾病選自：副甲狀腺功能減退、高磷酸鹽血症、骨質疏鬆症、骨折修復、骨軟化症、低磷酸酯酶症患者的骨軟化症和骨質疏鬆症、類固醇誘導的骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、關節炎、骨關節炎、成骨不全症、纖維異常增生、類風濕性關節炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤相關的體液高鈣血症、骨質減少症、牙周病、骨折、脫髮、化學療法引起的脫髮和血小板減少、慢性牙周炎、下頜骨壞死和ALPL基因突變導致的骨折癒合不良。

在某些實施方案中，所述疾病是副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是由免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4)、PD-1(程序性細胞死亡蛋白1)、PD-L1(程序性死亡配體1)、PD-L2(程序性死亡配體2)、KIR(殺傷細胞免疫球蛋白樣受體)、B7-H3、B7-H4、BTLA(B和T淋巴細胞減毒劑)、LAG3(淋巴細胞活化基因3)、TIM-3(T細胞免疫球蛋白和含粘蛋白結構域蛋白-3)、VISTA(T細胞活化的V域Ig抑制劑)、ILT2/LILRB1(Ig樣轉錄物2/白細胞Ig樣受體1)、ILT3/LILRB4(Ig樣轉錄物3/白細胞Ig樣受體4)、ILT4/LILRB2(Ig樣轉錄物4/白細胞Ig樣受體2)、TIGIT(具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體)、NKG2A、PVRIG或其組合的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1或其組合的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002或CP675206。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、匹利珠(pidilizumab)單抗、AMP-224、BMS-936559、西米普利單抗(cemiplimab)或PDR001。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為MDX-1105、MEDI4736、阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、BMS-936559或度伐魯單抗(durvalumab)。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向PD-L2的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向KIR的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為利瑞魯單抗(lirilumab)(IPH2102)或IPH2101。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向B7-H3的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為MGA271。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向B7-H4的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為FPA150。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向BTLA的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向LAG3的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為IMP321(eftilagimod alpha，艾泰莫德α)、瑞拉妥利單抗(relatlimab)、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075或XmAb22841。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向TIM-3的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為LY3321367、MBG453或TSR-022。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向VISTA的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為JNJ-61610588。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向ILT2/LILRB1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向ILT3/LILRB4的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向ILT3/LILRB2的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為MK-4830。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向TIGIT的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為MK-7684、PTZ-201、RG6058或COM902。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向NKG2A的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為IPH-2201。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用免疫檢查點抑制劑靶向PVRIG的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退，所用免疫檢查點抑制劑例如為COM701。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向PD-1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用納武單抗的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用伊匹單抗的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用派姆單抗的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用納武單抗和伊匹單抗的組合的免疫檢查點抑制劑治療誘導的副甲狀腺功能減退。

在某些實施方案中，所述疾病是通過免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是通過靶向PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用納武單抗的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用派姆單抗的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是通過用納武單抗和伊匹單抗的組合的免疫檢查點抑制劑治療誘導的類風濕性關節炎。

在某些實施方案中，所述疾病是類風濕性關節炎，其在免疫檢查點抑制劑治療後復發。

本發明的液體藥物製劑可以，例如通過局部、腸內或腸胃外施用，以及通過外部應用、注射或輸注的方法來施用，包括關節內、關節周圍、皮內、皮下、肌肉內、靜脉內、骨內、腹膜內、鞘內、囊內、眶內、玻璃體內、鼓膜內、膀胱內、心內、經氣管、表皮下、囊下、蛛網膜下腔、脊柱內、心室內、胸骨內注射、輸注、鼻內、口服、經肺和經皮施用，通過植入裝置直接遞送至大腦從而允許將本發明或類似的製劑遞送至腦組織或腦液(例如腦室儲液囊)，直接腦室內注射或輸注，注射或輸注至大腦或與大腦相關的區域，注射入脉絡膜下腔，眼眶後注射和眼內滴注，較佳通過皮下注射。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑通過皮下注射施用。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑用注射器和針頭或筆式注射器如自動注射器通過皮下注射施用。

某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑用注射器和針頭通過皮下注射施用。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑用筆式注射器通過皮下注射施用。

在某些實施方案中，本發明的液體藥物製劑用自動注射器通過皮下注射施用。

在某些實施方案中，兩次連續的皮下施用之間的時間段，即施用間隔，為至少每12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、72小時、84小時、96小時、108小時、120小時、132小時、144小時、156小時、一周、兩周、三周或四周。

在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是12小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是24小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是48小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是72小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段為96小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是120小時。在某些實施方案中，兩次連續的皮下施用之間的時間段是144小時。在某些實施方案中，兩次連續皮下施用之間的時間段是一周。

實施例

材料和方法

除另有說明外，所有材料均可商購。

為了製備製劑，製備了製劑賦形劑儲備溶液。將所有賦形劑混合並用水填充至最終體積的90%，然後在添加化合物1後將計算量的NaOH溶液加標到溶液中，以達到最終製劑所需的pH值。隨後，加入適量的化合物1並溶解。調節pH後，在容量瓶中將體積調節至最終體積。在填充之前，將製劑通過0.2μm PVDF過濾器過濾。

目視檢查：根據歐洲藥典(第8版；專論2.9.20)，在白色背景下輕柔、手動、徑向攪動5秒鐘，並在黑色背景前下攪動5秒鐘，對藥筒進行可見或不可見顆粒的檢查。該檢查是由兩名訓練有素的檢查員獨立進行的。為了對觀察到的可見粒子進行分類，使用了基於「德國藥品法典(Deutscher Arzneimittel-Codex)」(DAC 2006)的分數。

pH：使用標準離子強度電極在室溫下使用校準的pH計測量製劑的pH。

滲透壓：通過凝固點降低法測量樣品的滲透壓。

微流成像：在MFI-5200顆粒分析儀系統上進行微流成像測量。

用HP-SEC測定化合物1的純度：在10x300mm色譜柱上分析樣品，該色譜柱由交聯的瓊脂糖和葡聚糖組成，其等級適用於分級分離分子量為10,000至60,0000g/mol的球狀蛋白。檢測波長為215nm。

用RP-HPLC檢測游離PTH並確定化合物1的純度和含量：使用孔徑130Å、粒徑1.7μm的C18 2.1x100mm色譜柱；在215nm的波長處檢測；通過測量參考樣品來確定含量。

體外釋放後的RP-HPLC分析：在pH 10.1和5℃下進行化合物1中PTH的釋放，以最大程度地減少肽的降解。在5℃下培育76小時後，通過添加乙酸中止釋放。將所得樣品在孔徑130Å、粒徑1.7μm的C18 2.1x100mm色譜柱上進行RP-HPLC分析；在215nm的波長處檢測。

實施例1：化合物1的合成

按照WO2017/148883A1中所述的綴合物18的方法合成化合物1。

實施例2：含有化合物1的製劑的穩定性測試

評價了液體藥物製劑的pH值對從化合物1釋放的PTH(1-34)量的影響。為此，製備了包含化合物1的四種不同製劑(F1、F2、F3和F4)(表1)。每種製劑包含0.4mg PTH(1-34)/mL。

將製劑裝入藥筒中，並在設定為5℃、25℃/60%RH和40℃/75%RH的培養箱中培育3個月。在2周、1個月和3個月後，取出每種製劑和保存條件的一個藥筒並進行分析。表2顯示了通過RP-HPLC檢測到的F1、F2、F3和F4隨時間釋放的游離PTH量。觀察到，在具有較高pH值的液體藥物製劑中釋放出更高量的游離PTH。

n.d.=低於定量限

接下來，評估了F1、F2、F3和F4中PTH(1-34)的純度。為此，在pH10.1和5℃下誘導了化合物1中PTH的釋放。在5℃下培育76小時後，通過添加乙酸中止釋放。對得到的樣品進行RP-HPLC分析。表3顯示，對於具有較高pH值的製劑，脫醯胺肽物質的百分比更為顯著；而在具有較低pH值的製劑中，截短肽物質即PTH(1-30)的百分比更為顯著。總體而言，對於在40℃/75%RH下培育的樣品，隨時間觀察到了製劑F1最高的肽純度。

實施例3：含有化合物1的製劑對氧化的穩定性

研究了頂空(HS)中的抗氧化劑和氧氣對化合物1和游離PTH穩定性的影響。製備了pH 4.0的四種包含化合物1的不同製劑(F5、F6、F7和F8)，其中抗氧化劑的濃度和HS的體積不同(表4)。每種製劑包含0.4mg PTH(1-34)/mL。

將製劑裝入具有各種頂空(無HS、50μL HS或200μL HS)的藥筒中。將藥筒在設定為5℃和25℃/60%RH的培養箱中培養長達6個月。在2周、1個月、3個月和6個月後，取出每種製劑和保存條件的一個藥筒並進行RP-HPLC分析。

表5顯示對於在5℃下保存的製劑，在6個月的時間內沒有釋放出游離的PTH。在25℃下保存的製劑在3個月後，檢測到約0.9%的游離PTH。

n.d.=低於定量限

從化合物1(pH10.1和5℃)誘導釋放出PTH後，將所得混合物進行RP-HPLC分析。如表6所示，對於所有製劑，氧化物質的檢測量均未改變。頂空體積和抗氧化劑濃度的變化對氧化物質的水平沒有顯著影響。

實施例4：防腐劑濃度對化合物1穩定性的影響

研究了防腐劑濃度和防腐劑類型對化合物1和肽穩定性的影響。為了實現該目標，製備了pH4.0的四種包含化合物1的不同製劑(F9、F10、F11和F12)。每種製劑包含0.4mg PTH(1-34)/mL。將製劑填充在藥筒中，並在設定為5℃和40℃/75%RH的培養箱中培育長達6個月。在1個月、3個月和6個月後，將每種配方和保存條件的一個藥筒從各自的培養箱中取出並進行分析。

RP-HPLC分析顯示，在5℃下保存6個月的所有製劑均無游離PTH。對於保存在40℃的製劑，三個月後游離PTH含量分別增加至5.0%和5.5%。表8顯示對於測試的製劑沒有發現顯著差異。

n.d.=低於定量限

從化合物1(pH10.1和5℃)釋放PTH後，將所得溶液進行RP-HPLC分析。如表9所示，RP-HPLC分析並未顯示在5℃下保存的所有製劑的肽純度降低。在5℃下保存6個月後，脫醯胺、截短水平(即PTH(1-30)量和氧化)保持不變。在40℃下保存3個月的製劑顯示，肽純度從t0時的約90%降低到3個月後的56-58%。脫醯胺從2%增加到大約17%，PTH(1-30)從0.1-0.2%增加到10%。氧化水平沒有變化，除了配方F9略有增加。在所分析的製劑之間未觀察到實質性差異。因此，防腐劑的濃度或類型對化合物1的穩定性和肽的純度沒有顯著影響。

實施例5：含有化合物1的製劑的穩定性測試

評價了化合物1和賦形劑的濃度的影響以及pH的影響。為此，製備了pH為3.5-4.5的19種包含化合物1的製劑(F13-F31，請參見表10)。每個製劑均含0.2-0.8mg PTH(1-34)/mL

將製劑裝入藥筒中，並在設定為5℃、25℃/60%RH、30℃/65%RH和40℃/75%RH的培養箱中培育長達6個月。在1個月、3個月和6個月後，將每種製劑和儲藏條件的一個藥筒從各自的培養箱中取出並進行分析。目視檢查結果表明，對於所有液體藥物製劑F13至F31，在穩定性研究(6個月)中，樣品均為透明、無色且無顆粒。僅零星地檢測到一些可見的顆粒。另外，在選擇的條件下，沒有可見的聚集體形成。

在5℃下保存時，液體藥物製劑F13至F31的pH值在整個24個月都進行了監測；在25℃和30℃下保存時，整個6個月都進行了監測；在40℃下存保存時，整個3個月都進行了監測；觀察到pH值保持在目標值±0.1的規格範圍內。沒有觀察到配方差異。

接下來，由於製劑中賦形劑的量不同，因此對於液體藥物製劑F13至F31測量了不同滲透壓值。在5℃下保存24個月後，在25℃和30℃下保存6個月後，以及在40℃下保存3個月後，檢測到所有製劑的滲透壓值均未改變。

關於微流成像(MFI)結果，觀察到所有製劑在T0時，以及在穩定性研究中(當製劑在5℃下保存時長達24個月時，當製劑在25℃和30℃下保存時長達6個月時，當製劑在40℃下保存時長達3個月時)，都測得非常低的顆粒濃度。僅零星地發現矽油滴狀顆粒。

同樣，通過曝光測試進行了光穩定性研究，其中將pH 4.0的包含0.3mg PTH(1-34)/mL、1.18mg/mL琥珀酸、41.7mg/mL甘露醇、2.5mg/mL間甲酚的液體製劑暴露於71798 lux小時的光照下，再加上8wh/m²的紫外線暴露。在暴露的製劑和參考樣品之間沒有觀察到差異。

根據HP-SEC分析，當製劑在5℃下保存時在24個月內，當製劑在25℃、30℃和40℃下保存時的穩定性研究的6個月內，高分子量物質的分數保持不變；恒定量的HMW物質表明，當製劑在5℃下保存時在24個月內，當製劑在25℃、30℃和40℃下保存時在6個月內，沒有聚集體形成。

RP-HPLC分析表明，當將製劑在5℃下保存長達24個月時，化合物1的含量沒有變化(表11)。在25℃下保存6個月時，某些製劑的含量略有下降。如表12所示，在較高溫度下保存後，這種趨勢更加明顯。具有較高pH值的製劑比具有較低pH值的製劑顯示出化合物1含量的降低更為明顯。

當將製劑在5℃下保存長達24個月時，化合物1的純度僅略有下降(表13)。對於所有製劑，純度降低均在較高溫度下更為明顯(表14)。pH值較高的製劑比pH較低的製劑受影響更大。

在5℃下保存24個月的製劑中未檢測到游離PTH。對於在較高溫度下保存的製劑，隨時間觀察到游離PTH略有增加。

n.d.=低於定量限

n.d.=低於定量限

具有較高pH值的製劑比具有較低pH值的製劑表現出更強的游離PTH物質增加，但在所分析的製劑之間未觀察到實質性差異。

n.d.=低於定量限

n.d.=低於定量限

釋放PTH(pH10.1和5℃)後的RP-HPLC顯示，對於在5℃下保存長達24個月的製劑，游離PTH的純度沒有顯著變化。在較高溫度下，發現純度隨時間和溫度而降低。pH值較低的製劑的特徵是純度略低於pH較高的製劑。

如表21和22所示，在釋放PTH後，對於任何製劑或保存條件，未發現氧化物質的顯著增加。在所有配方中僅發現一種氧化物質的少量增加。在高溫下，這種增加略顯明顯。

RP-HPLC分析顯示，所有製劑的PTH(1-30)隨時間和溫度的升高而增加。與具有較高pH值的製劑相比，具有較低pH值的製劑的特徵在於PTH(1-30)的量略高。

表24和25表明了所有製劑中脫醯胺物質隨時間和溫度的升高而增加。對於在5℃下保存的製劑，在保存24個月後，脫醯胺物質的數量沒有明顯變化。

縮寫

CHAPS-3-[(3-膽醯胺丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸鹽

EDTA-乙二胺四乙酸

HEPES-4-(2-羥乙基)-1-呱嗪乙烷磺酸

LC-MS-液相色譜耦合質譜

M-月

n.d.-無法確定或低於定量限(LOQ)

pH-氫離子勢能

PTH-副甲狀腺激素

RH-相對濕度

RP-HPLC-反相高效液相色譜

SEC-尺寸排阻色譜

sec--秒

TFA-三氟乙酸

TRIS-三(羥甲基)氨基甲烷

UPLC-超高效液相色譜

W-周

<110> 阿森迪斯藥物骨疾病股份有限公司

<120> PTH綴合物的液體藥物製劑

<130> TFD00250TW--AP108

<160> 122

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 84

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

<210> 2

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-83

<400> 2

<210> 3

<211> 82

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-82

<400> 3

<210> 4

<211> 81

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-81

<400> 4

<210> 5

<211> 80

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-80

<400> 5

<210> 6

<211> 79

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-79

<400> 6

<210> 7

<211> 78

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-78

<400> 7

<210> 8

<211> 77

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-77

<400> 8

<210> 9

<211> 76

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-76

<400> 9

<210> 10

<211> 75

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-75

<400> 10

<210> 11

<211> 74

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-74

<400> 11

<210> 12

<211> 73

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-73

<400> 12

<210> 13

<211> 72

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-72

<400> 13

<210> 14

<211> 71

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-71

<400> 14

<210> 15

<211> 70

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-70

<400> 15

<210> 16

<211> 69

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-69

<400> 16

<210> 17

<211> 68

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-68

<400> 17

<210> 18

<211> 67

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-67

<400> 18

<210> 19

<211> 66

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-66

<400> 19

<210> 20

<211> 65

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-65

<400> 20

<210> 21

<211> 64

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-64

<400> 21

<210> 22

<211> 63

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-63

<400> 22

<210> 23

<211> 62

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-62

<400> 23

<210> 24

<211> 61

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-61

<400> 24

<210> 25

<211> 60

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-60

<400> 25

<210> 26

<211> 59

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-59

<400> 26

<210> 27

<211> 58

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-58

<400> 27

<210> 28

<211> 57

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-57

<400> 28

<210> 29

<211> 56

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-56

<400> 29

<210> 30

<211> 55

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-55

<400> 30

<210> 31

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-54

<400> 31

<210> 32

<211> 53

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-53

<400> 32

<210> 33

<211> 52

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-52

<400> 33

<210> 34

<211> 51

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-51

<400> 34

<210> 35

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-50

<400> 35

<210> 36

<211> 49

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-49

<400> 36

<210> 37

<211> 48

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-48

<400> 37

<210> 38

<211> 47

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-47

<400> 38

<210> 39

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-46

<400> 39

<210> 40

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-45

<400> 40

<210> 41

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-44

<400> 41

<210> 42

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-43

<400> 42

<210> 43

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-42

<400> 43

<210> 44

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH-41

<400> 44

<210> 45

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-40

<400> 45

<210> 46

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-39

<400> 46

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-38

<400> 47

<210> 48

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-37

<400> 48

<210> 49

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-36

<400> 49

<210> 50

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-35

<400> 50

<210> 51

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-34

<400> 51

<210> 52

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-33

<400> 52

<210> 53

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-32

<400> 53

<210> 54

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-31

<400> 54

<210> 55

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-30

<400> 55

<210> 56

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-29

<400> 56

<210> 57

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-28

<400> 57

<210> 58

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-27

<400> 58

<210> 59

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-26

<400> 59

<210> 60

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人類PTH 1-25

<400> 60

<210> 61

<211> 84

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-84

<220>

<221> MOD_RES

<222> (84)..(84)

<223> 醯胺化

<400> 61

<210> 62

<211> 83

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-83

<220>

<221> MOD_RES

<222> (83)..(83)

<223> 醯胺化

<400> 62

<210> 63

<211> 82

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-82

<220>

<221> MOD_RES

<222> (82)..(82)

<223> 醯胺化

<400> 63

<210> 64

<211> 81

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-81

<220>

<221> MOD_RES

<222> (81)..(81)

<223> 醯胺化

<400> 64

<210> 65

<211> 80

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-80

<220>

<221> MOD_RES

<222> (80)..(80)

<223> 醯胺化

<400> 65

<210> 66

<211> 79

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-79

<220>

<221> MOD_RES

<222> (79)..(79)

<223> 醯胺化

<400> 66

<210> 67

<211> 78

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-78

<220>

<221> MOD_RES

<222> (78)..(78)

<223> 醯胺化

<400> 67

<210> 68

<211> 77

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-77

<220>

<221> MOD_RES

<222> (77)..(77)

<223> 醯胺化

<400> 68

<210> 69

<211> 76

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-76

<220>

<221> MOD_RES

<222> (76)..(76)

<223> 醯胺化

<400> 69

<210> 70

<211> 75

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-75

<220>

<221> MOD_RES

<222> (75)..(75)

<223> 醯胺化

<400> 70

<210> 71

<211> 74

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-74

<220>

<221> MOD_RES

<222> (74)..(74)

<223> 醯胺化

<400> 71

<210> 72

<211> 73

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-73

<220>

<221> MOD_RES

<222> (73)..(73)

<223> 醯胺化

<400> 72

<210> 73

<211> 72

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-72

<220>

<221> MOD_RES

<222> (72)..(72)

<223> 醯胺化

<400> 73

<210> 74

<211> 71

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-71

<220>

<221> MOD_RES

<222> (71)..(71)

<223> 醯胺化

<400> 74

<210> 75

<211> 70

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-70

<220>

<221> MOD_RES

<222> (70)..(70)

<223> 醯胺化

<400> 75

<210> 76

<211> 69

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-69

<220>

<221> MOD_RES

<222> (69)..(69)

<223> 醯胺化

<400> 76

<210> 77

<211> 68

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-68

<220>

<221> MOD_RES

<222> (68)..(68)

<223> 醯胺化

<400> 77

<210> 78

<211> 67

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-67

<220>

<221> MOD_RES

<222> (67)..(67)

<223> 醯胺化

<400> 78

<210> 79

<211> 66

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-66

<220>

<221> MOD_RES

<222> (66)..(66)

<223> 醯胺化

<400> 79

<210> 80

<211> 65

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-65

<220>

<221> MOD_RES

<222> (65)..(65)

<223> 醯胺化

<400> 80

<210> 81

<211> 64

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-64

<220>

<221> MOD_RES

<222> (64)..(64)

<223> 醯胺化

<400> 81

<210> 82

<211> 63

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-63

<220>

<221> MOD_RES

<222> (63)..(63)

<223> 醯胺化

<400> 82

<210> 83

<211> 62

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-62

<220>

<221> MOD_RES

<222> (62)..(62)

<223> 醯胺化

<400> 83

<210> 84

<211> 61

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-61

<220>

<221> MOD_RES

<222> (61)..(61)

<223> 醯胺化

<400> 84

<210> 85

<211> 60

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-60

<220>

<221> MOD_RES

<222> (60)..(60)

<223> 乙醯化

<400> 85

<210> 86

<211> 59

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-59

<220>

<221> MOD_RES

<222> (59)..(59)

<223> 醯胺化

<400> 86

<210> 87

<211> 58

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-58

<220>

<221> MOD_RES

<222> (58)..(58)

<223> 醯胺化

<400> 87

<210> 88

<211> 57

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-57

<220>

<221> MOD_RES

<222> (57)..(57)

<223> 醯胺化

<400> 88

<210> 89

<211> 56

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-56

<220>

<221> MOD_RES

<222> (56)..(56)

<223> 醯胺化

<400> 89

<210> 90

<211> 55

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-55

<220>

<221> MOD_RES

<222> (55)..(55)

<223> 醯胺化

<400> 90

<210> 91

<211> 54

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-54

<220>

<221> MOD_RES

<222> (54)..(54)

<223> 醯胺化

<400> 91

<210> 92

<211> 53

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-53

<220>

<221> MOD_RES

<222> (53)..(53)

<223> 醯胺化

<400> 92

<210> 93

<211> 52

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-52

<220>

<221> MOD_RES

<222> (52)..(52)

<223> 醯胺化

<400> 93

<210> 94

<211> 51

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-51

<220>

<221> MOD_RES

<222> (51)..(51)

<223> 醯胺化

<400> 94

<210> 95

<211> 50

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-50

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(50)

<223> 醯胺化

<400> 95

<210> 96

<211> 49

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-49

<220>

<221> MOD_RES

<222> (49)..(49)

<223> 醯胺化

<400> 96

<210> 97

<211> 48

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-48

<220>

<221> MOD_RES

<222> (48)..(48)

<223> 醯胺化

<400> 97

<210> 98

<211> 47

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-47

<220>

<221> MOD_RES

<222> (47)..(47)

<223> 醯胺化

<400> 98

<210> 99

<211> 46

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-46

<220>

<221> MOD_RES

<222> (46)..(46)

<223> 醯胺化

<400> 99

<210> 100

<211> 45

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-45

<220>

<221> MOD_RES

<222> (45)..(45)

<223> 醯胺化

<400> 100

<210> 101

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-44

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> 醯胺化

<400> 101

<210> 102

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-43

<220>

<221> MOD_RES

<222> (43)..(43)

<223> 醯胺化

<400> 102

<210> 103

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-42

<220>

<221> MOD_RES

<222> (42)..(42)

<223> 醯胺化

<400> 103

<210> 104

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-41

<220>

<221> MOD_RES

<222> (41)..(41)

<223> 醯胺化

<400> 104

<210> 105

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-40

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 醯胺化

<400> 105

<210> 106

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-39

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 醯胺化

<400> 106

<210> 107

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-38

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> 醯胺化

<400> 107

<210> 108

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-37

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> 醯胺化

<400> 108

<210> 109

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-36

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> 醯胺化

<400> 109

<210> 110

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-35

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> 醯胺化

<400> 110

<210> 111

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-34

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> 醯胺化

<400> 111

<210> 112

<211> 33

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-33

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> 醯胺化

<400> 112

<210> 113

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-32

<220>

<221> MOD_RES

<222> (32)..(32)

<223> 醯胺化

<400> 113

<210> 114

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-31

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(31)

<223> 醯胺化

<400> 114

<210> 115

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-30

<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)..(30)

<223> 醯胺化

<400> 115

<210> 116

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-29

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> 醯胺化

<400> 116

<210> 117

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-28

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)..(28)

<223> 醯胺化

<400> 117

<210> 118

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-27

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)..(27)

<223> 醯胺化

<400> 118

<210> 119

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-26

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> 醯胺化

<400> 119

<210> 120

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 醯胺化人類PTH 1-25

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> 醯胺化

<400> 120

<210> 121

<211> 141

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 121

<210> 122

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工無規則捲曲

<400> 122

Claims

一種液體藥物製劑，其中所述藥物製劑包含PTH綴合物、緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑，並且其中所述PTH綴合物包含與水溶性載體共價和可逆地綴合的PTH部分。
如請求項1所述的液體藥物製劑，其中所述緩衝劑選自：琥珀酸、檸檬酸、乳酸、乙酸、谷胺酸、富馬酸、天冬胺酸、戊二酸、磷酸、組胺酸、葡萄糖酸、酒石酸、蘋果酸及其混合物。
如請求項1或2所述的液體藥物製劑，其中所述緩衝劑選自：琥珀酸、乳酸、乙酸、谷胺酸、富馬酸、天冬胺酸、戊二酸、磷酸、組胺酸、葡糖酸酸、酒石酸、蘋果酸及其混合物。
如請求項1至3中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述緩衝劑是琥珀酸。
如請求項1至4中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述等滲劑選自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明膠、乳糖、磷酸氫鈣、山梨糖醇、木糖醇、甘胺酸、組胺酸、乙醇、羥乙基澱粉、氯化鉀、氯化鈉、葡萄糖、葡聚糖、丙二醇及其混合物。
如請求項1至5中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述等滲劑是甘露醇。
如請求項1至6中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述防腐劑選自：間甲酚、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、山梨酸鉀、氯丁醇、苄基醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、氯甲酚、苯扎氯銨、2-乙氧基乙醇、洗必泰、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。
如請求項1至7中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述防腐劑是間甲酚。
如請求項1至8中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述抗氧化劑選自：蛋胺酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸、半胱胺酸、谷胱甘肽、單硫代甘油、聚(乙烯亞胺)、維生素E、四氫嘧啶、桑色素及其混合物。
如請求項1至9中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述抗氧化劑是蛋胺酸。
如請求項1至10中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述藥物製劑還包含pH調節劑。
如請求項1至11中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述PTH部分具有序列SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：107，SEQ ID NO：108，SEQ ID NO：109，SEQ ID NO：110，SEQ ID NO：111，SEQ ID NO：112，SEQ ID NO：113，SEQ ID NO：114，或SEQ ID NO：115。
如請求項1至12中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述PTH部分具有序列SEQ ID NO：51。
如請求項1至13中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述水溶性載體包含聚合物。
如請求項14所述的液體藥物製劑，其中所述聚合物選自：2-甲基丙烯醯基-氧乙基磷醯膽鹼、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚烷氧基聚合物、聚醯胺、聚醯胺基胺、聚胺基酸、聚酸酐、聚天冬醯胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚己內酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯醯胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羥乙酯、聚羥乙基-噁唑啉、聚羥甲基丙烯酸酯、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸羥丙酯、聚羥丙基噁唑啉、聚亞胺基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有機磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾丁質、殼聚糖、右旋糖酐、糊精、明膠、透明質酸及其衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其他基於碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
如請求項1至15中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述藥物製劑包含PTH綴合物、琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑。
如請求項1至16中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml，

琥珀酸 0.25-24mg/ml，

D-甘露醇 10-200mg/ml，

間甲酚 1-10mg/ml；

並且其中pH為3.0至6.0。
如請求項1至17中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述藥物製劑包含：

PTH綴合物，其中PTH部分 0.05-5.0mg/ml，

琥珀酸 0.25-24mg/ml，

D-甘露醇 10-200mg/ml，

間甲酚 1-10mg/ml；

並且其中pH為3.0至6.0。
如請求項1至18中任一項所述的液體藥物製劑，其中所述PTH綴合物具有式(Ia)或(Ib)的結構：

其中

-D是PTH部分；

-L¹-是通過PTH的官能團與PTH部分-D連接的可逆連接基團部分；

-L²-是單化學鍵或間隔基團部分；

-Z是水溶性載體部分；

x是選自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16的整數；並且

y是選自1、2、3、4和5的整數。
如請求項19所述的液體藥物製劑，其中式(Ia)的x是選自1、2、3、4、6和8的整數。
如請求項19所述的液體藥物製劑，其中式(Ib)的y是選自2、3、4和5的整數。
如請求項19或20所述的液體藥物製劑，其中所述PTH綴合物具有式(Ia)的結構，並且x為1。
如請求項19至22中任一項所述的液體藥物製劑，其中-D通過形成醯胺鍵通過氮與-L¹-連接。
如請求項19至23中任一項所述的液體藥物製劑，其中-L¹-直接綴合至-D的N-端胺官能團。
如請求項19至24中任一項所述的液體藥物製劑，其中-L²-為間隔基團部分。
如請求項19至25中任一項所述的液體藥物製劑，其中-L²-的分子量為14g/mol至750g/mol。
如請求項19至26中任一項所述的液體藥物製劑，其中-L²-具有1至20個原子的鏈長。
如請求項19至27中任一項所述的液體藥物製劑，其中-L²-具有式(i)的結構：

其中

標有星號的虛線表示與-L¹-連接；

未標記的虛線表示與Z的連接；

n選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；並且

其中式(i)的部分任選地被進一步取代。
如請求項28所述的液體藥物製劑，其中n選自3、4、5、6、7、8和9。
如請求項19至29中任一項所述的液體藥物製劑，其中-Z包含C_8-24烷基或聚合物。
如請求項19至30中任一項所述的液體藥物製劑，其中-Z包含聚合物。
如請求項19至31中任一項所述的液體藥物製劑，其中-Z包含選自如下的聚合物：2-甲基丙烯醯基-氧乙基磷醯膽鹼、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚烷氧基聚合物、聚醯胺、聚醯胺基胺、聚胺基酸、聚酸酐、聚天冬醯胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚己內酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯醯胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羥乙酯、聚羥乙基-噁唑啉、聚羥甲基丙烯酸酯、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸羥丙酯、聚羥丙基噁唑啉、聚亞胺基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物、聚甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有機磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、矽酮、纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、幾丁質、殼聚糖、右旋糖酐、糊精、明膠、透明質酸及其衍生物、功能化的透明質酸、甘露聚糖、果膠、鼠李半乳糖醛酸、澱粉、羥烷基澱粉、羥乙基澱粉和其他基於碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
如請求項19至32中任一項所述的液體藥物製劑，其中-Z的分子量為5至200kDa。
如請求項19至33中任一項所述的液體藥物製劑，其中-Z包含以下部分：
一種生產如請求項1至34中任一項所述的液體藥物製劑的方法，其中所述方法包括以下步驟：

(i)將PTH綴合物與至少緩衝劑、等滲劑、防腐劑和任選的抗氧化劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾步驟(ii)的混合物；

(iv)將相當於所需劑量的步驟(ii)或(iii)的混合物量轉移到容器中；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。
一種生產如請求項1至34中任一項所述的液體藥物製劑的方法，其中所述方法包括以下步驟：

(i)將PTH綴合物與至少琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑混合；

(ii)調節步驟(i)的混合物的pH；

(iii)任選地，過濾步驟(ii)的混合物；

(iv)將相當於所需劑量的步驟(ii)或(iii)的混合物量轉移到容器中；

(v)密封容器；並且

其中步驟(ii)和(iii)的順序可以任選地顛倒。
如請求項35或36所述的生產方法，其中步驟(ii)和(iii)不顛倒。
如請求項36所述的生產方法，其中將步驟(i)中的所述PTH綴合物與琥珀酸、甘露醇、間甲酚和任選的抗氧化劑混合。
如請求項1至34中任一項所述的液體藥物製劑，其用作藥物。
如請求項1至34中任一項所述的液體藥物製劑，其用於治療、控制、延遲或預防可以用PTH治療、控制、延遲或預防的一種或多種疾病。
如請求項40所述的液體藥物製劑，其中所述疾病選自：副甲狀腺功能減退、高磷酸鹽血症、骨質疏鬆症、骨折修復、骨軟化症、低磷酸酯酶症患者的骨軟化症和骨質疏鬆症、類固醇誘導的骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、關節炎、骨關節炎、成骨不全症、纖維異常增生、類風濕性關節炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤相關的體液高鈣血症、骨質減少、牙周病、骨折、脫髮、化學療法引起的脫髮和血小板減少、慢性牙周炎、下頜骨壞死和ALPL基因突變導致的骨折癒合不良。
如請求項40或41所述的液體藥物製劑，其中所述疾病是副甲狀腺功能減退。
一種治療、控制、延遲或預防患者的可以通過PTH治療的一種或多種疾病的方法，所述方法包括向患者施用如請求項1至34中任一項所述的治療藥物製劑。
如請求項43所述的方法，其中所述疾病選自：副甲狀腺功能減退、高磷酸鹽血症、骨質疏鬆症、骨折修復、骨軟化症、低磷酸酯酶症患者的骨軟化症和骨質疏鬆症、類固醇誘導的骨質疏鬆症、男性骨質疏鬆症、關節炎、骨關節炎、成骨不全症、纖維異常增生、類風濕性關節炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤相關的體液高鈣血症、骨質減少、牙周病、骨折、脫髮、化學療法引起的脫髮和血小板減少、慢性牙周炎、下頜骨壞死和ALPL基因突變導致的骨折癒合不良。
如請求項43或44所述的方法，其中所述疾病是副甲狀腺功能減退。