JP2022068210A - Pthプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1 (PTH 1-84)
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配列番号2 (PTH 1-83)
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配列番号3 (PTH 1-82)
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配列番号4 (PTH 1-81)
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配列番号5 (PTH 1-80)
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配列番号8 (PTH 1-77)
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配列番号9 (PTH 1-76)
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配列番号10 (PTH 1-75)
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配列番号11 (PTH 1-74)
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配列番号12 (PTH 1-73)
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配列番号13 (PTH 1-72)
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配列番号14 (PTH 1-71)
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配列番号15 (PTH 1-70)
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配列番号16 (PTH 1-69)
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配列番号17 (PTH 1-68)
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配列番号18 (PTH 1-67)
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配列番号19 (PTH 1-66)
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配列番号20 (PTH 1-65)
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配列番号21 (PTH 1-64)
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配列番号22 (PTH 1-63)
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配列番号23 (PTH 1-62)
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配列番号24 (PTH 1-61)
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配列番号25 (PTH 1-60)
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配列番号26 (PTH 1-59)
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配列番号27 (PTH 1-58)
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配列番号28 (PTH 1-57)
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配列番号29 (PTH 1-56)
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配列番号30 (PTH 1-55)
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配列番号31 (PTH 1-54)
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配列番号32 (PTH 1-53)
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配列番号33 (PTH 1-52)
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配列番号34 (PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
配列番号35 (PTH 1-50)
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配列番号36 (PTH 1-49)
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配列番号37 (PTH 1-48)
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配列番号38 (PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
配列番号39 (PTH 1-46)
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配列番号40 (PTH 1-45)
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配列番号41 (PTH 1-44)
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配列番号42 (PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
配列番号43 (PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
配列番号44 (PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
配列番号45 (PTH 1-40)
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配列番号46 (PTH 1-39)
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配列番号47 (PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
配列番号48 (PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
配列番号49 (PTH 1-36)
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配列番号50 (PTH 1-35)
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配列番号51 (PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
配列番号52 (PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
配列番号53 (PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
配列番号54 (PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
配列番号55 (PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
配列番号56 (PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
配列番号57 (PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
配列番号58 (PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
配列番号59 (PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
配列番号60 (PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
配列番号61(アミド化PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号62 (アミド化PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号63 (アミド化PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号64 (アミド化PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号65 (アミド化PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号66 (アミド化PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号67 (アミド化PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号68 (アミド化PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号69 (アミド化PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号70 (アミド化PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号71 (アミド化PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号72 (アミド化PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号73 (アミド化PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号74 (アミド化PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号75 (アミド化PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号76 (アミド化PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号77 (アミド化PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号78 (アミド化PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号79 (アミド化PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号80 (アミド化PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号81 (アミド化PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号82 (アミド化PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号83 (アミド化PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号84 (アミド化PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号85 (アミド化PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号86 (アミド化PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号87 (アミド化PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号88 (アミド化PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号89 (アミド化PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号90 (アミド化PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号91 (アミド化PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号92 (アミド化PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号93 (アミド化PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号94 (アミド化PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号95 (アミド化PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号96 (アミド化PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号97 (アミド化PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号98 (アミド化PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号99 (アミド化PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号100 (アミド化PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号101 (アミド化PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号102 (アミド化PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号103 (アミド化PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号104 (アミド化PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号105 (アミド化PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号106 (アミド化PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA;(この配列中のC末端はアミド化されている)配列番号107 (アミド化PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号108 (アミド化PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号109 (アミド化PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号110 (アミド化PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号111 (アミド化PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号112 (アミド化PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号113 (アミド化PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号114 (アミド化PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号115 (アミド化PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号116 (アミド化PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号117 (アミド化PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号118 (アミド化PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号119 (アミド化PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号120 (アミド化PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR;(この配列中のC末端はアミド化されている)
配列番号121 (PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニル、並びに
・以下のものを含む群から選択される結合:
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、互いに独立して、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
-T0、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、
各Rx2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。
-T0、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されており、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルには、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1つ以上の基が割り込んでおり、
各-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3aは、独立して、-H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、
各T0は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各T0は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2で場合により置換されている。
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各-Ry2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
-T-、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の置換基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び、-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
各-Ry2は、独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び、-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
破線は、前記部分構造又は試薬の残部への結合を示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)
からなる群から選択される。
(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L1-を含み、該部分構造-L1-は、PTHの官能基によってPTH部分構造-Dと連結されており、
-L1-は、-L2-Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、PTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩に関する。
破線は、PTH部分構造である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し、-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L1-が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である。
破線は、-L1-の残部への結合を示し、
環は、少なくとも1個の窒素原子を含む、3~10個の原子を含み、並びに
R#及びR##は、SP3混成炭素原子を表す)。
破線は、分子の残部への結合を示し、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R7、-R7a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIa-i)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R10、-R11及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、但し式(IIa-ii)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R3、-R3a、-R10及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-ii')中のアスタリスクが付いている水素は、置換基によって置き換えられない。
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-iii)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造であるDの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-L2-への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIa-iii')中のアスタリスクが付いている水素は、置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、及び-X2は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、前記-L1-は、場合によりさらに置換されており、但し式(IIb-i)中のアスタリスクが付いている水素が-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-ii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-ii')中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示す)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-iii)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
-R2、-R2a、-R3、-R3a、及び-X2-は、式(II)に関して定義した通りに使用している)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-は、さらに置換されており、但し式(IIb-iii')中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられない。
破線は、それぞれ、PTH部分構造である-Dの一級若しくは二有アミン又はヒドロキシルへのアミド又はエステル結合を形成することによる結合を示し、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、互いに独立して、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から選択され、
-R4、-R5及び-R5aは、互いに独立して、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から選択され、
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり、
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、互いに独立して、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-R10、-R10a、-R10bは、独立して、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、前記C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、互いに独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R11で場合により置換されており、
各-R11は、互いに独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基によるものであり、
mは、0又は1であり、
-R1及び-R2の少なくとも一方又は両方は、互いに独立して、-CN、-NO2、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から選択され、
-R1及び-R2の一方及び一方のみは、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリールアルキル、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され、
-R4は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
各-R5は、独立して、-H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニルアルキル、場合により置換されているアルキニルアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
-R9は、-H及び場合により置換されているアルキルからなる群から選択され、
-Y-は、存在せず、及び-X-は、-O-若しくは-S-であり、又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり、
Qは、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリールアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
場合により、-R1とR2が一緒になって、3~8員環を形成することもあり、並びに
場合により、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成する)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
ここで使用する用語「アルキル」は、炭素1~8個、又は一部の実施形態では炭素原子1~6個又は1~4個の直鎖状、分岐又は環状飽和炭化水素基を含む。
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
-R1は、場合により置換されているC1-C6直鎖状、分岐又は環状アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、アルコキシ、及び-NR5 2からなる群から選択され、
-R2は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R3は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
-R4は、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
各-R5は、互いに独立して、-H、場合により置換されているC1-C6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、又は協働する場合、2つの-R5がシクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキルになりうる)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルが飽和炭化水素であり、アルケニルが1つ以上の炭素-炭素二重結合を含み、及びアルキニルが1以上の炭素-炭素三重結合を含む、炭素1~8個、又は1~6個、又は1~4個の直鎖状、分岐又は環状炭化水素基を含む。別段の指定がない限り、これらは1~6個のCを含有する。
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
R1及びR2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2及びOPO3H2からなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群から選択される)を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリル」及び「アラルキル」は、炭素原子1~8個、好ましくは1~4個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに炭素原子6~10個のアリール基、例えば、フェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
破線は、PTH部分構造である-Dへの結合を示し、前記結合は、-Dのアミン官能基によるものであり、
L1は、二官能性結合基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から選択され、
Arは、式(VII)に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分構造であり、
Xは、化学結合、又は標的細胞に能動輸送される部分構造、疎水性部分構造、又はこれらの組合せであり、
Yは、0又は1である)
を有し、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどをはじめとする直鎖状、分岐、置換C1-12アルキルを含むと解されるものとする。
アスタリスクが付いている破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、ここで、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
アスタリスクが付いている破線は、PTH部分構造である-Dの窒素へのカルバメート結合を形成することによる結合を示し、
印の付いていない破線は、-L1-の残部への結合を示す)
を含み、
前記-L1-は、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、前記-L1-はさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zは、水溶性担体であり、
-Z'は、水不溶性担体である。
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
-Ry1及び-Ry1aは、互いに独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、前記-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各Tは、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aは、独立して、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、及び8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
-Ry2は、独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、互いに独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている。
破線は、-L2-、-L1-、-Z及び/又は-Z'の残部への結合をそれぞれ示し、
-R及び-Raは、互いに独立して、-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルからなる群から選択される)。
アスタリスクが付いている破線は、-L1-への結合を示し、
印の付いていない破線は、-Z又は-Z'への結合を示し、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18からなる群から選択される)
を有し、場合により、この式(i)の部分構造はさらに置換されている。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、-Z又は-Z'への結合を示す)
からなる群から選択される。
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r (a-0)
(式中、
pは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
qは、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択され、
rは、10~1000の範囲の整数であり、
但し、p及びqの少なくとも一方は、少なくとも1である)。
を含む。
を含み、この配列中のvは、1~50の範囲の整数である。
におけるその呼称に合わせて「XTEN」又は「XTEN部分構造」と呼ぶことにする。
ペンタエリトリトールコアを含む4アームPEGアミン:
ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEGアミン:
R=ヘキサグリセリン又はトリペンタエリトリトールコア構造)、及び
ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含む6アームPEGアミン:
R=ソルビトール又はジペンタエリトリトールコアを含むこと)
から選択される部分構造を含み、これらの式中の破線は、PTHプロドラッグの残部への結合を示す。
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、前記C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、前記各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)。
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
m及びpは、互いに独立して、150~1000の範囲の整数、好ましくは150~500の範囲の整数、より好ましくは200~500の範囲の整数、最も好ましくは400~500の整数である)。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造
m及びpは、独立して、400~500の範囲の整数である)。
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造
m及びpは、独立して、400~500の範囲の整数である)。
(i)緩衝剤:pHを所望の範囲内で維持するための生理学的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。抑酸剤、例えばMg(OH)2又はZnCO3も使用されることがある;
(ii)等張性調節剤:注射デポーでの浸透圧差に起因する細胞損傷の結果として生じうる疼痛を最小にするためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285~315mOsmol/kgの仮定モル浸透圧濃度を使用して浸透圧測定により決定することができる;
(iii)保存薬及び/又は抗菌薬:複数回投与用非経口製剤には注射によって感染する患者のリスクを最小にするために十分な濃度の保存薬の添加が必要であり、対応する規制要件は確立されている。典型的な保存薬としては、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる;
(iv)安定剤:安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤とタンパク質の直接結合によって達成される。安定剤は、アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リシン、プロリン;糖、例えば、グルコース、スクロース、トレハロース;ポリオール、例えば、グリセロール、マンニトール、ソルビトール;塩、例えば、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA、六リン酸塩;配位子、例えば、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど);他の塩又は有機分子、例えば、フェノール系誘導体でありうる。加えて、オリゴマー又はポリマー、例えば、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG若しくはPVP又はプロタミン若しくはHSAが使用されることもある;
(v)吸収抑制剤:主としてイオン性若しくは非イオン性界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマー、例えば、ポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHSA並びにゼラチンが、製剤容器の内面の被覆又は該内面への競合的吸着のために使用される。選択される賦形剤濃度及びタイプは、回避すべき作用に依存するが、典型的には、CMC値直上で界面活性剤の単層が界面に形成される;
(vi)酸化防御剤:酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル及びビタミンE。キレート剤、例えば、クエン酸、EDTA、六リン酸塩、及びチオグリコール酸も使用されることがある;
(vii)増粘剤又は粘度増加剤:懸濁液の場合、バイアル及び注射器内での粒子の沈降を遅延させるものであり、粒子の混合及び再懸濁を助長するために並びに懸濁剤をより注射しやすく(すなわち、注射器プランジャーに対して小さい力に)するために使用される。好適な増粘剤又は粘度増加剤は、例えば、カルボマー増粘剤、例えば、Carbopol 940、Carbopol Ultrez 10;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)又はジエチルアミノエチルセルロース(DEAE若しくはDEAE-C);コロイド状ケイ酸マグネシウム(Veegum)又はケイ酸ナトリウム;ヒドロキシアパタイトゲル;リン酸三カルシウムゲル;キサンタン;カラギーナン、例えば、Satia gum UTC 30;脂肪族ポリ(ヒドロキシ酸)、例えば、ポリ(D,L-又はL-乳酸)(PLA)及びポリ(グリコール酸)(PGA)並びにこれらのコポリマー(PLGA)、D,L-ラクチドとグリコリドとカプロラクトンのターポリマー;ポロキサマー;ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)のトリブロック(例えば、Pluronic(登録商標))を構成するための親水性ポリ(オキシエチレン)ブロック及び疎水性ポリ(オキシプロピレン)ブロック;ポリエーテルエステルコポリマー、例えば、ポリエチレングリコールテレフタレート/ポリブチレンテレフタレートコポリマー;ショ糖酢酸イソ酪酸エステル(SAIB);デキストラン又はその誘導体;デキストランとPEGの組合せ;ポリジメチルシロキサン;コラーゲン;キトサン;ポリビニルアルコール(PVA)及び誘導体;ポリアルキルイミド;ポリ(アクリルアミド-co-ジアリルジメチルアンモニウム(DADMA));ポリビニルピロリドン(PVP);グリコサミノグリカン(GAG)、例えば、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン;疎水性Aブロック、例えばポリラクチド(PLA)又はポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)と親水性Bブロック、例えばポリエチレングリコール(PEG)又はポリビニルピロリドンとで構成されている、ABAトリブロック又はABブロックコポリマーである。そのようなブロックコポリマー及び上述のポ
ロキサマーは、逆熱ゲル化挙動(投与を助長するように室温では流動状態、及び注射後に体温でのゾル-ゲル転移温度より高い温度ではゲル状態)を示し得る;
(viii)展着又は拡散剤:間質腔内の細胞外マトリックスの成分(例えば、これに限定されるものではないが、結合組織の細胞間空間において見いだされる多糖類であるヒアルロン酸)の加水分解により結合組織の透過性を調節する。展着剤、例えば、これに限定されるものではないが、ヒアルロニダーゼは、細胞外マトリックスの粘度を一時的に減少させ、注射された薬物の拡散を促進する;及び
(ix)他の助剤:湿潤剤、粘度調節剤、抗生物質、ヒアルロニダーゼなど。ヒアルロン酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造中のpH調整に必要な助剤である。
Boc保護N末端とLys26のivDde保護側鎖とを有するTCP樹脂上の側鎖保護PTH(1-34)(配列番号51)(Fmoc戦略で合成されたもの)は、CASLO ApS、Kongens Lyngby、Denmark、及びPeptide Specialty Laboratories GmbH、Heidelberg、Germanyから入手した。
樹脂を30分間、DMFに予備膨潤させ、溶媒を廃棄した。樹脂をDMF/ピペリジン/DBU 96/2/2(v/v/v、2.5mL/g 樹脂)と共に3×10分間インキュベートすることによって、Fmoc基を除去した。工程ごとに、新しいDMF/ピペリジン/DBU溶液を使用した。最後に、樹脂をDMF(10×)、DCM(10×)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
分取RP-HPLCのために、Waters 600コントローラ及び2487 Dual Absorbance Detectorを使用し、以下のカラムを装着した:Waters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 5μm、150×10mm、流量6mL/分、又はWaters XBridge(商標)BEH300 Prep C18 10μm、150×30mm、流量40mL/分。溶媒系A(0.1%TFA v/vを含有する水)及び溶媒系B(0.1%TFA v/vを含有するアセトニトリル)の線形勾配を使用した。別段の記述がない場合、生成物を含有するHPLC画分をプールし、凍結乾燥させた。
フラッシュクロマトグラフィー精製は、Biotage KP-Silシリカカートリッジを使用し、溶離剤としてn-ヘプタン及び酢酸エチルを使用して、Biotage AB、SwedenからのIsolera Oneシステムで行った。生成物を254nmで検出した。
イオン交換クロマトグラフィー(IEX)は、MacroCap SP陽イオン交換カラムが装着されたAmersham Bioscience AEKTAbasicシステム(Amersham Bioscience/GE Healthcare)を使用して行った。17mM酢酸 pH4.5(溶媒A)及び17mM酢酸、1M NaCl、pH4.5(溶媒B)を移動相として使用した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、HiPrep 26/10脱塩カラムが装着されたAmersham Bioscience AEKTAbasicシステム(Amersham Bioscience/GE Healthcare)を使用して行った。0.1%(v/v)酢酸を移動相として使用した。
超高速LC(UPLC)-MS分析は、Thermo ScientificからのLTQ Orbitrap Discovery質量分析計に連結された、又はWaters Micromass ZQに連結された、Waters BEH300 C18カラム(2.1×50mm、粒径1.7μm、流量:0.25mL/分、溶媒A:0.04%TFA(v/v)を含有する水、溶媒B:0.05%TFA(v/v)を含有するアセトニトリル)を装着したWaters Acquityシステムで行った。
血漿中全PTH(1-34)濃度は、血漿タンパク質沈殿、続いてその上清のエンドプロテイナーゼLys-C(起源:ライソバクター・エンザイモゲネス(Lysobacter enzymogenes))及びエンドプロテイナーゼGlu-C(起源:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)V8)での逐次的消化の後、N末端付近のシグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:LQDVHNF)の定量によって決定した。その後、逆相液体クロマトグラフィーによる分析、及び質量分析(RP-HPLC-MS)による検出を行った。
血漿中全PTH(1-34)濃度は、血漿タンパク質沈殿、続いてその上清のエンドプロテイナーゼLys-C(起源:ライソバクター・エンザイモゲネス(Lysobacter enzymogenes))及びエンドプロテイナーゼGlu-C(起源:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)V8)での逐次的消化の後、N末端付近のシグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:LQDVHNF)の定量によって決定した。その後、逆相液体クロマトグラフィーによる分析、及び質量分析(RP-HPLC-MS)による検出を行った。
血漿中全PEG濃度は、血漿タンパク質沈殿及びその上清の酵素的消化後、PTH(1-34)コンジュゲートのポリマー部分の定量によって決定した。その後、サイズ排除クロマトグラフィーによる分析及び質量分析(SEC-MS)を行った。
リンカー試薬1fの合成
リンカー試薬1fは、以下のスキームに従って合成した:
収量:3.76g(11.48mmol、純度89%、1a:二重Tmob保護生成物=8:1)
MS:m/z 355.22=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=354.21)。
収量:5.31g(148%、6.66mmol)
MS:m/z 796.38=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=795.37)。
MS:m/z 574.31=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=573.30)。
収量:2.63g(62%、純度94%)
MS:m/z 856.41=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=855.41)。
収量:2.1g(88%)
MS:m/z 878.4=[M+Na]+、(計算モノアイソトピック質量=837.40)。
収量:154mg(81%)
MS:m/z 953.4=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=952.43)。
リンカー試薬2gの合成
収量:3.18g(98%)
収量:5.69g(85%)
MS:m/z 705.4=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=704.34)。
収量:3.22g(103%)
MS:m/z 691.4=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=690.36)。
収量:2.09g(74%)
MS:m/z 791.4=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=790.42)。
収量:4.77g(95%)
MS:m/z 519.3=[M+H]+、(計算モノアイソトピック質量=518.30)。
収量:4.04g(89%)
MS:m/z 706.32=[M+Na]+、(計算モノアイソトピック質量=683.30)。
永続的S1 PTH(1-34)コンジュゲート3の合成
収量:36mg(14%)、3*8TFA
MS:m/z 1062.31=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1062.30)。
永続的K26 PTH(1-34)コンジュゲート4の合成
収量:40mg(8%)、4*8TFA
MS:m/z 1062.30=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1062.30)。
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲートの合成
収量:78mg(24%)、5*9TFA
MS:m/z 1101.59=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1101.57)。
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲート6の合成
収量:25mg(18%)、6*9TFA
MS:m/z 1098.75=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1098.07)。
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲート7の合成
収量:54mg(20%)、7*9TFA
MS:m/z 1102.08=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1102.07)。
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲート8の合成
収量:31mg(22%)、8*9TFA
MS:m/z 1109.32=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1108.58)。
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲート9の合成
収量:47mg(8%)、9*9TFA
MS:m/z 1108.58=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1108.57)。
一時的K26 PTH(1-34)コンジュゲート10の合成
収量:92mg(7%)、10*9TFA
MS:m/z 1108.58=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1108.57)。
低分子量一時的S1 PEGコンジュゲート11bの合成
収量:3.1mg(26%)、11b*9TFA
MS:m/z 1097.00=[M+4H]4+、([M+5H]5+についての計算モノアイソトピック質量=1096.99)。
低分子量一時的S1 PEGコンジュゲート12の合成
収量:10mg(83%)、12*9TFA
MS:m/z 1094.20=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1094.19)。
低分子量一時的S1 PEGコンジュゲート13の合成
収量:8mg(67%)、13*9TFA
MS:m/z 1097.40=[M+5H]5+、([M+5H]5+についての計算モノアイソトピック質量=1097.39)。
低分子量一時的S1 PEGコンジュゲート14の合成
収量:4mg(33%)、14*9TFA
MS:m/z 1378.01=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1378.00)。
低分子量一時的K26 PEGコンジュゲート15の合成
収量:2.1mg(33%)、15*9TFA
MS:m/z 1102.60=[M+5H]5+、([M+5H]5+についての計算モノアイソトピック質量=1102.59)。
永続的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート16の合成
収量:97mg(2.01μmol、57%)コンジュゲート16*8AcOH
永続的2x20kDa K26 PEGコンジュゲート17の合成
収量:80mg(1.79μmol、51%)コンジュゲート17*8AcOH
一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート18の合成
収量:161mg (3.33μmol、40%)コンジュゲート18*9AcOH
一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート19の合成
収量:249mg (5.16μmol、84%)コンジュゲート19*9AcOH
一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート20の合成
収量:194mg (4.01μmol、47%)コンジュゲート20*9AcOH
一時的2x20kDa K26 PEGコンジュゲート21の合成
収量:256mg (5.30μmol、70%)コンジュゲート21*9AcOH
一時的低分子量PEGコンジュゲートのin vitroでの放出動態
コンジュゲート11b、12、13、14及び15を、0.05mg/mL ペンタフルオロフェノールを内部標準として含有するpH7.4リン酸緩衝液(NaOHによってpH7.4に調整した、60mM NaH2PO4、3mM EDTA、0.01% Tween-20)に、おおよそ1mg コンジュゲート/mLの濃度で溶解した。それらの溶液を滅菌濾過し、37℃でインキュベートした。そのインキュベーション時点で、アリコートを抜き取り、RP-HPLC及びESI-MSによって分析した。遊離したPTHとPEGコンジュゲートのUVピーク面積の比から、特定の時点で放出されたPTH画分を計算した。%放出PTHをインキュベート時間に対してプロットした。曲線フィッティングソフトウェアを利用して、対応する放出半減期を計算した。
コンジュゲート11bについて、3.2日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート12について、8.7日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート13について、10.8日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート14について、25.3日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート15について、6.9日の放出半減期時間を得た。
一時的2x20kDa PEGコンジュゲートのin vitroでの放出動態
0.08mg/mL ペンタフルオロフェノールを内部標準として含有するpH7.4リン酸緩衝液(NaOHによってpH7.4に調整した、60mM NaH2PO4、3mM EDTA、0.01% Tween-20)に、コンジュゲート18、19、20及び21をおおよそ5mg コンジュゲート/mLの濃度で溶解した。それらの溶液を滅菌濾過し、37℃でインキュベートした。そのインキュベーション時点で、アリコートを抜き取り、RP-HPLCによって分析した。遊離したPTHとPEGコンジュゲートのUVピーク面積の比から、特定の時点で放出されたPTH画分を計算した。%放出PTHをインキュベート時間に対してプロットした。曲線フィッティングソフトウェアを利用して、対応する放出半減期を計算した。
コンジュゲート18について、2.8日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート19について、13.4日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート20について、1.3日の放出半減期時間を得た。
コンジュゲート21について、7.1日の放出半減期時間を得た。
細胞ベースのアッセイにおける永続的2x20kDa PEGコンジュゲート16及び17のPTH受容体活性
PTH/PTHrP1受容体を過剰発現するHEK293細胞からのcAMP産物を測定することにより、永続的にPEG化したコンジュゲート16及び17の残留PTH活性を定量した(Hohenstein A、Hebell M、Zikry H、El Ghazaly M、Mueller F、Rohde J.、Development and validation of a novel cell-based assay for potency determination of human parathyroid hormone (PTH)、Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis September 2014、98: 345-350)。NIBSC(National Institute for Biological Standards and Control、UK)からのPTH(1-34)を基準標準物質として使用した。
コンジュゲート16については、PTH(1-34)基準に対して0.12%の受容体活性が認められた。
コンジュゲート17については、PTH(1-34)基準に対して0.11%の受容体活性が認められた。
ラットにおける永続的2x20kDa PEGコンジュゲート16及び17の薬物動態研究
雄ウィスターラット(6週齢、230~260g)に16又は17の単回静脈内(2群、各々動物n=3)又は単回皮下(2群、各々動物n=3)投与をそれぞれ29μg/ラット PTH当量及び31μg/ラット PTH当量の用量で施した。血液試料を投与後168時間まで採取し、血漿を生成した。「材料及び方法」において説明したようにLysC及びGluC消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:LQDVHNF)の定量によって血漿中PTH(1-34)濃度を決定した。
カニクイザルにおける一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート19の薬物動態研究
雄非天然カニクイザル(2~4歳、3.7~5.4kg)に19の単回皮下投与(動物n=3)を70μg/kg PTH当量の用量で施した。血液試料を投与後504時間まで採取し、血漿を生成した。「材料及び方法」において説明したようにLysC及びGluC消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:LQDVHNF)の定量によって全血漿中PTH(1-34)濃度を決定した。「材料及び方法」において説明した方法を使用してPEG濃度を決定した。
カニクイザルにおける一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート18の薬物動態研究
非天然カニクイザル(2~3歳、2.5~4kg)に18の連日皮下投与(動物n=2-雄1匹/雌1匹)を0.2、0.5及び1μg/kg PTH当量の用量で28日間施した。血液試料を28日まで採取し(1、13及び27日目の投与前と投与後2時間、4時間、8時間及び24時間の時点で試料を採取し)、血漿を生成した。「材料及び方法」において説明したようにLysC及びGluC消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)及びC末端シグネチャーペプチド(配列:LQDVHNF)の定量によって血漿中PTH(1-34)濃度を決定した。
コンジュゲート18又はPTH(1-84)の連日皮下注射での28日の研究中の甲状腺上皮小体切除(TPTx)ラットにおける薬力学的作用
この研究は、副甲状腺機能低下症(HP)の治療を研究するのに適している動物疾患モデルにおいて化合物18及び現行標準治療であるPTH(1-84)の連日皮下注射の効果を試験し、比較するために行った。鈍的切開により甲状腺上皮小体切除(TPTx)を施したラットは、カルシウム恒常性の主要調節因子である副甲状腺ホルモン、PTHを産生することができない。それ故、TPTxラットは、HPの特徴である低カルシウム血症及び高リン血症を発症する。17週齢雌SD TPTxラット(n=9/群)に、化合物18(5μg PTH当量/kg/日;10mM酢酸、46 g/L マンニトール中の、1.2nmol/kg/日、pH4.0)、PTH(1-84)(70μg PTH当量/kg/d;10 mMクエン酸、マンニトール 39.0g/L中の、7.3nmol/kg/日、pH5.0)又はビヒクルを28日間、皮下投与した。加えて、正常生理的バックグラウンド対照に相当する偽手術を施したラットの1群(n=9)にもビヒクルを与えた。それらの動物における血清中カルシウム(sCa)及びリン(sP)レベルを1、6、12及び27日目の投与前及び投与後に測定した。さらに、骨代謝回転マーカー(P1NP及びCTx)を測定し、ex vivoでpQCTによって骨質を評価した。
リンカー試薬29hの合成
収量:200g、272mmol、93%
アセトニトリル(500mL)中の化合物29b(50g、68.1mmol、1当量)及びFmoc-5-アミノ吉草酸(25.4g、74.9mmol、1.1当量)、DIPEA(61.6g、477mmol、83.3 mL、7当量)の溶液に、T3P 50%[EtOAc](130g、204mmol、122mL、3当量)を15~30℃で1時間にわたって滴下した。添加後、その反応混合物を15~30℃で18時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.5)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。4つの反応物を処理のために併せた。その混合物を水(3L)で希釈し、次いで0.5N HCl溶液でpH=3~4に調整した。混合物をEtOAc(3L)で抽出し、次いで水性相をEtOAc(2L)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(1L)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を黄色油状物として得た。石油エーテル/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、化合物29cを黄色固体として得た。
収量:220g、199mmol、73%
ジクロロメタン(275mL)中の化合物29c(55g、52mmol、1当量)の溶液に、ピペリジン(47.3g、555mmol、55mL、10.7当量)を添加した。その反応溶液を3時間、15~30℃で撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。4つの反応物を併せ、その混合物を水(800mL)及びジクロロメタン(800L)で希釈し、次いで0.5N HCl溶液でpH=3~4に調整した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(800mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(1L)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。DCM/MeOHを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、化合物29dを白色固体として得た。収量:140g、168mmol、81%
THF(300mL)中の化合物29d(30g、36mmol、1当量)の溶液に、(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)アセトアルデヒド(6.8g、36mmol、1当量)及びNaBH(OAc)3(15.3g、72mmol、2当量)を一度に添加した。添加後、その反応混合物を15~30℃で18時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.4)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。4つの反応物を併せ、その混合物を水(2L)及びEtOAc(1.5L)で希釈した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(1L)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(1mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物29eを黄色油状物として得た。
収量:164g、粗製
DCM(150mL)中の化合物29e(50g、49.7mmol、1当量)の溶液に、Et3N(25.1g、248mmol、34.4mL、5当量)及びBoc2O(21.7g、99.4mmol、22.8mL、2当量)を添加した。添加後、その反応混合物を15~30℃で12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.4)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。3つの反応物を併せ、その混合物を水(800mL)で希釈し、次いで0.5N HCl溶液でpH=3~4に調整した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(800mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(800mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。石油エーテル/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、化合物29fを黄色固体として得た。
収量:80g、72.3mmol、48.5%
DCM(125mL)及びEtOH(300mL)中の化合物29f(25g、22.6mmol、1当量)の溶液に、NH2NH2・H2O(28.9g、565mmol、28mL、純度98%、25当量)を一度に添加した。添加後、その反応混合物を15~30℃で18時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.03)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。3つの反応物を併せ、その混合物を水(1L)及びジクロロメタン(800mL)で希釈し、次いで0.5N HCl溶液でpH=3~4に調整した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(800mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。DCM/MeOHを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、化合物29gを黄色油状物として得た。
収量:45g、46.1mmol、68%
THF(100mL)中の化合物29g(11g、11.3mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(3.4g、33.8mmol、4.7mL、3.0当量)及び4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.5g、12.4mmol、1.1当量)を添加した。添加後、その反応混合物を15~30℃で18時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1、Rf=0.4)は、出発原料が完全に消費されたことを示した。4つの反応物を併せ、その混合物を水(800mL)及びEtOAc(800mL)で希釈し、次いで0.5N HCl溶液でpH=3~4に調整した。有機層を分離し、水性相をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水(800mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。石油エーテル:酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗製生成物を精製して、29hを淡黄色の粘着性の油状物として得た。
収量:29g、25.4mmol、56%
一時的S1 PTH(1-34)コンジュゲート30の合成
収量:168mg(5%)、30*9TFA
MS:m/z 1155.92=[M+4H]4+、([M+4H]4+についての計算モノアイソトピック質量=1155.85)。
一時的4x10kDa S1 PEGコンジュゲート31の合成
収量:161mg(3.55μmol、67%)コンジュゲート31*9AcOH
一時的4x10kDa PEGコンジュゲート31のin vitroでの放出動態
コンジュゲート31(11mg)を水中1容量%の酢酸(1.8mL)に0.5mg PTH当量/mLで溶解した。pH7.4リン酸緩衝液(NaOHによってpH7.4に調整した、100mM NaH2PO4、10mM L-メチオニン、3mM EDTA、0.05% Tween-20)への緩衝液交換を、SECクロマトグラフィーによって果たした。溶離液を、0.1mg PTH当量/mLの濃度に達するようにリン酸緩衝液でさらに希釈した。得られた溶液を滅菌濾過し、37℃でインキュベートした。そのインキュベーション時点で、アリコートを抜き取り、RP-HPLCによって分析した。遊離したPTHとPEGコンジュゲートのUVピーク面積の比から、特定の時点で放出されたPTH画分を計算した。%放出PTHをインキュベート時間に対してプロットした。曲線フィッティングソフトウェアを利用して、対応する放出半減期を計算した。
コンジュゲート31について、14.5日の放出半減期時間を得た。
化合物18での単回投与PK/PD研究中のカニクイザルにおける薬力学的作用
単回皮下PK/PD研究において化合物18を1μg/kgで雄カニクイザル(N=3)に投与して、投与後96時間にわたって血清中カルシウム(sCa)レベル及び尿カルシウム排泄を評価した。
カニクイザルにおける一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート18の薬物動態研究
天然カニクイザル(2~3.5歳、2~5kg)(雄3~5匹/雌3~5匹)に18の連日皮下投与を0.2、0.5及び1.5μg PTH/kgの用量レベルで施した。血液試料を1日目の投与前と投与後4時間、8時間、12時間及び24時間の時点、8日目の投与前、14日目の投与前と8時間及び12時間の時点、そして28日目の3時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、72時間、168時間及び336時間の時点で採取し、血漿を生成した。「材料及び方法」において説明したようにLysC及びGluC消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)の定量によって全PTH(1-34)血漿中濃度を決定した。
スプラーグドーリーラットにおける一時的2x20kDa S1 PEGコンジュゲート18の薬物動態研究
スプラーグドーリーCrl:CD(SD)ラット(8週齢で投与開始)に18の連日皮下投与を10、30及び60μg PTH/kgの用量レベルで28日間にわたって施した。1用量群当り雄9匹及び雌9匹を含むTK群を、1部分群当りラット3匹を有する3つの部分群に分割した。試料採取時点ごとに雌雄別に3匹ずつラットを用いて28日まで血液試料を採取した。試料を、1日目の投与前と投与後4時間、8時間、12時間、18時間及び24時間の時点、28日目の3時間、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、及び336時間の時点で採取し、血漿を生成した。「材料及び方法」において説明したようにLysC及びGluC消化後のN末端シグネチャーペプチド(配列:IQLMHNLGK)の定量によって全PTH血漿中濃度を決定した。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Aib 2-アミノイソ酪酸
BMD 骨密度
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
COMU (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩
cAMP 環状アデノシン一リン酸
d 日
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論的当量
ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et エチル
Fmoc 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Glu-C エンドプロテイナーゼGlu-C
h 時間
HATU O(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HP 副甲状腺機能低下症
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ivDde 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
LC 液体クロマトグラフィー
LTQ リニアトラップ四重極
Lys-C エンドプロテイナーゼLys-C
LLOQ 定量下限
Mal 3-マレイミドプロピル
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
Mmt モノメトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
m/z 質量電荷比
OtBu tert-ブチルオキシ
PEG ポリ(エチレングリコール)
pH 水素イオン指数
PK 薬物動態
Pr プロピル
PTH 副甲状腺ホルモン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Q-TOF 四重極飛行時間型
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
sCa 血清カルシウム
SIM シングルイオンモニタリング
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
sc 皮下
sP 血清リン酸塩
t1/2 半減期
TCP トリチルクロリドポリスチロール
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TK 毒物動態学の
Tmob 2,4,6-トリメトキシベンジル
TPTx 甲状腺上皮小体切除
Trt トリフェニルメチル、トリチル
ULOQ 定量上限
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
ZQ シングル四重極
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Aib 2-アミノイソ酪酸
BMD 骨密度
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
COMU (1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩
cAMP 環状アデノシン一リン酸
d 日
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論的当量
ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
Et エチル
Fmoc 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Glu-C エンドプロテイナーゼGlu-C
h 時間
HATU O(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HP 副甲状腺機能低下症
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
ivDde 4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)-3-メチルブチル
LC 液体クロマトグラフィー
LTQ リニアトラップ四重極
Lys-C エンドプロテイナーゼLys-C
LLOQ 定量下限
Mal 3-マレイミドプロピル
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
Mmt モノメトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
m/z 質量電荷比
OtBu tert-ブチルオキシ
PEG ポリ(エチレングリコール)
pH 水素イオン指数
PK 薬物動態
Pr プロピル
PTH 副甲状腺ホルモン
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
Q-TOF 四重極飛行時間型
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
sCa 血清カルシウム
SIM シングルイオンモニタリング
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
sc 皮下
sP 血清リン酸塩
t1/2 半減期
TCP トリチルクロリドポリスチロール
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TK 毒物動態学の
Tmob 2,4,6-トリメトキシベンジル
TPTx 甲状腺上皮小体切除
Trt トリフェニルメチル、トリチル
ULOQ 定量上限
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
ZQ シングル四重極
本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
(実施形態1)
式(Ia)又は(Ib)
-Dは、PTH部分構造であり、
-L 1 -は、PTHの官能基によってPTH部分構造-Dと連結されている可逆的プロドラッグリンカー部分構造であり、
-L 2 -は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Zは、水溶性担体部分構造であり、
xは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16からなる群から選択される整数であり、
yは、1、2、3、4及び5からなる群から選択される整数である)
を有するPTHプロドラッグ、又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態2)
コンジュゲートD-L
(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L 1 -を含み、該部分構造-L 1 -は、PTHの官能基によってPTH部分構造-Dと連結されており、
-L 1 -は、-L 2 -Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L 2 -は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、PTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態3)
部分構造-L 1 -が、-Dのアミノ酸残基の側鎖の官能基に、-DのN末端アミン官能基若しくはC末端カルボキシル官能基に、又は-Dの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子にコンジュゲートしている、実施形態1又は2に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態4)
-L 1 -が、-DのN末端アミン官能基にコンジュゲートしている、実施形態1~3のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態5)
-Dが、配列番号51の配列を有る、実施形態1~4のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態6)
部分構造-L 1 -が、式(II)
破線は、PTH部分構造である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R 4 R 4a )-、-N(R 4 )-、-O-、-C(R 4 R 4a )-C(R 5 R 5a )-、-C(R 5 R 5a )-C(R 4 R 4a )-、-C(R 4 R 4a )-N(R 6 )-、-N(R 6 )-C(R 4 R 4a )-、-C(R 4 R 4a )-O-、-O-C(R 4 R 4a )-、又は-C(R 7 R 7a )-であり、
X 1 は、C、又はS(O)であり、
-X 2 -は、-C(R 8 R 8a )-、又は-C(R 8 R 8a )-C(R 9 R 9a )-であり、
=X 3 は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R 1 、-R 1a 、-R 2 、-R 2a 、-R 4 、-R 4a 、-R 5 、-R 5a 、-R 6 、-R 8 、-R 8a 、-R 9 、-R 9a は、独立して、-H及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、
-R 3 、-R 3a は、独立して、-H及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、但し-R 3 、-R 3a の一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP 3 混成炭素原子によって連結され、
-R 7 は、-N(R 10 R 10a )、又は-NR 10 -(C=O)-R 11 であり、
-R 7a 、-R 10 、-R 10a 、-R 11 は、互いに独立して、-H、又はC 1-6 アルキルであり、
場合により、ペア-R 1a /-R 4a 、-R 1a /-R 5a 、-R 1a /-R 7a 、-R 4a /-R 5a 、-R 8a /-R 9a のうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R 1 /-R 1a 、-R 2 /-R 2a 、-R 4 /-R 4a 、-R 5 /-R 5a 、-R 8 /-R 8a 、-R 9 /-R 9a のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C 3-10 シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R 1 /-R 4 、-R 1 /-R 5 、-R 1 /-R 6 、-R 1 /-R 7a 、-R 4 /-R 5 、-R 4 /-R 6 、-R 8 /-R 9 、-R 2 /-R 3 のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R 3 /R 3a は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L 1 -が、-L 2 -Z又は-L 2 -Z'で置換されており、場合により、-L 1 -がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L 2 -Z又は-L 2 -Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L 2 -が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である、実施形態1~5のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態7)
-L 2 -が、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R y1 )-、-S(O) 2 N(R y1 )-、-S(O)N(R y1 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-;-N(R y1 )S(O) 2 N(R y1a )-、-S-、-N(R y1 )-、-OC(OR y1 )(R y1a )-、-N(R y1 )C(O)N(R y1a )-、-OC(O)N(R y1 )-、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル、及びC 2-50 アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R y2 で場合により置換されており、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R y3 )-、-S(O) 2 N(R y3 )-、-S(O)N(R y3 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-、-N(R y3 )S(O) 2 N(R y3a )-、-S-、-N(R y3 )-、-OC(OR y3 )(R y3a )-、-N(R y3 )C(O)N(R y3a )-、及び-OC(O)N(R y3 )-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-R y1 及び-R y1a が、互いに独立して、-H、-T、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルからなる群から選択され、-T、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルが、同じ又は異なる1つ以上の-Ry 2 で場合により置換されており、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R y4 )-、-S(O) 2 N(R y4 )-、-S(O)N(R y4 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-、-N(R y4 )S(O) 2 N(R y4a )-、-S-、-N(R y4 )-、-OC(OR y4 )(R y4a )-、-N(R y4 )C(O)N(R y4a )-、及び-OC(O)N(R y4 )-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tが、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tが、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R y2 で場合により置換されており、
各R y2 が、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR y5 、-OR y5 、-C(O)R y5 、-C(O)N(R y5 R y5a )、-S(O) 2 N(R y5 R y5a )、-S(O)N(R y5 R y5a )、-S(O) 2 R y5 、-S(O)R y5 、-N(R y5 )S(O) 2 N(R y5a R y5b )、-SR y5 、-N(R y5 R y5a )、-NO 2 、-OC(O)R y5 、-N(R y5 )C(O)R y5a 、-N(R y5 )S(O) 2 R y5a 、-N(R y5 )S(O)R y5a 、-N(R y5 )C(O)OR y5a 、-N(R y5 )C(O)N(R y5a R y5b )、-OC(O)N(R y5 R y5a )、及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、前記C 1-6 アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R y3 、-R y3a 、-R y4 、-R y4a 、-R y5 、-R y5a 及び-R y5b が、独立して、-H及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、C 1-6 アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている、実施形態1~6のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態8)
Zが、C 8-24 アルキル、又はポリマーを含む、実施形態1又は3~7のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態9)
-Zが、ポリマー、好ましくは2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、実施形態1又は3~8のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態10)
-Zが、分岐ポリマーである、実施形態1及び3~9のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態11)
-Zが、式(a)の部分構造
破線は、-L 2 -への又は-Zの残部への結合を示し、
BP a は、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、
aは、BP a が-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BP a が>C<である場合1であり、
-S a -、-S a' -、-S a'' -及び-S a''' -は、互いに独立して、化学結合であり、又はC 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルからなる群から選択され、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R 1 で場合により置換されており、C 1-50 アルキル、C 2-50 アルケニル及びC 2-50 アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R 2 )-、-S(O) 2 N(R 2 )-、-S(O)N(R 2 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-、-N(R 2 )S(O) 2 N(R 2a )-、-S-、-N(R 2 )-、-OC(OR 2 )(R 2a )-、-N(R 2 )C(O)N(R 2a )-、及び-OC(O)N(R 2 )-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R 1 で場合により置換されており、
各-R 1 は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR 3 、-OR 3 、-C(O)R 3 、-C(O)N(R 3 R 3a )、-S(O) 2 N(R 3 R 3a )、-S(O)N(R 3 R 3a )、-S(O) 2 R 3 、-S(O)R 3 、-N(R 3 )S(O) 2 N(R 3a R 3b )、-SR 3 、-N(R 3 R 3a )、-NO 2 、-OC(O)R 3 、-N(R 3 )C(O)R 3a 、-N(R 3 )S(O) 2 R 3a 、-N(R 3 )S(O)R 3a 、-N(R 3 )C(O)OR 3a 、-N(R 3 )C(O)N(R 3a R 3b )、-OC(O)N(R 3 R 3a )、及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R 2 、-R 2a 、-R 3 、-R 3a 及び-R 3b は、独立して、-H及びC 1-6 アルキルからなる群から選択され、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-P a' 、-P a'' 及び-P a''' は、独立して、高分子部分構造である)
を含む、実施形態1又は3~10のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態12)
式(IIe-i):
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
m及びpは、独立して、400~500の範囲の整数である)
を有する、実施形態1又は3~11のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態13)
式(IIf-i):
印の付いていない破線は、アミド結合を形成することによる、PTH部分構造である-Dの窒素への結合を示し、
アスタリスクが付いている破線は、部分構造:
m及びpは、独立して、400~500の範囲の整数である)
を有する、実施形態1又は3~11のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
(実施形態14)
実施形態1~13のいずれか一項に記載の少なくとも1つのPTHプロドラッグと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
(実施形態15)
pH4~pH6の範囲のpHを有する、実施形態14に記載の医薬組成物。
(実施形態16)
PTHで治療することができる疾患の治療に使用するための、実施形態1~13のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は実施形態14若しくは15に記載の医薬組成物。
(実施形態17)
前記疾患が、副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、低ホスファターゼ症を有する患者における骨軟化症及び骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、骨形成不全症、線維性異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症、並びに血小板減少症からなる群から選択される、実施形態16に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物。
(実施形態18)
皮下注射による副甲状腺機能低下症の治療に使用するための、実施形態1~13のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は実施形態14若しくは15に記載の医薬組成物。
Claims (18)
- コンジュゲートD-L
(式中、
-Dは、PTH部分構造であり、
-Lは、可逆的プロドラッグリンカー部分構造-L1-を含み、該部分構造-L1-は、PTHの官能基によってPTH部分構造-Dと連結されており、
-L1-は、-L2-Z'で置換されており、場合によりさらに置換されており、
-L2-は、単一の化学結合又はスペーサー部分構造であり、
-Z'は、水不溶性担体部分構造である)
を含む、PTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。 - 部分構造-L1-が、-Dのアミノ酸残基の側鎖の官能基に、-DのN末端アミン官能基若しくはC末端カルボキシル官能基に、又は-Dの骨格ポリペプチド鎖中の窒素原子にコンジュゲートしている、請求項1又は2に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- -L1-が、-DのN末端アミン官能基にコンジュゲートしている、請求項1~3のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- -Dが、配列番号51の配列を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- 部分構造-L1-が、式(II)
破線は、PTH部分構造である-Dの窒素、ヒドロキシル又はチオールへの結合を示し、
-X-は、-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-、又は-C(R7R7a)-であり、
X1は、C、又はS(O)であり、
-X2-は、-C(R8R8a)-、又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり、
=X3は、=O、=S、又は=N-CNであり、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
-R3、-R3aは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、但し-R3、-R3aの一方又は両方が-H以外である場合、それらは、それらが結合しているNに、SP3混成炭素原子によって連結され、
-R7は、-N(R10R10a)、又は-NR10-(C=O)-R11であり、
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H、又はC1-6アルキルであり、
場合により、ペア-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9aのうちの1つ以上は、化学結合を形成し、
場合により、ペア-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9aのうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3~10員ヘテロシクリルを形成し、
場合により、ペア-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3のうちの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、
場合により、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員複素環を形成し、
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル及び8~11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される)を有し、
-L1-が、-L2-Z又は-L2-Z'で置換されており、場合により、-L1-がさらに置換されており、但し式(II)中のアスタリスクが付いている水素は、-L2-Z又は-L2-Z'又は置換基によって置き換えられず、
-L2-が、単一の化学結合又はスペーサーであり、
-Zが、水溶性担体であり、
-Z'が、水不溶性担体である、請求項1~5のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。 - -L2-が、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-;-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで、
-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
-Ry1及び-Ry1aが、互いに独立して、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルが、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各Tが、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル、及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各Tが、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2で場合により置換されており、
各Ry2が、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、前記C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bが、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルが、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されている、請求項1~6のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。 - Zが、C8-24アルキル、又はポリマーを含む、請求項1又は3~7のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- -Zが、ポリマー、好ましくは2-メタクリロイル-オキシエチルホスホリルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン及び他の炭水化物系ポリマー、キシラン、並びにこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1又は3~8のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- -Zが、分岐ポリマーである、請求項1及び3~9のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。
- -Zが、式(a)の部分構造
破線は、-L2-への又は-Zの残部への結合を示し、
BPaは、-N<、-CR<及び>C<からなる群から選択される分岐点であり、
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
aは、BPaが-N<又は-CR<である場合0であり、nは、BPaが>C<である場合1であり、
-Sa-、-Sa'-、-Sa''-及び-Sa'''-は、互いに独立して、化学結合であり、又はC1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル及びC2-50アルキニルには、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-、及び-OC(O)N(R2)-からなる群から選択される1つ以上の基が場合により割り込んでおり、
各-T-は、独立して、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、8~11員ヘテロビシクリル、8~30員カルボポリシクリル及び8~30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択され、各-T-は、独立して、同じ又は異なる1つ以上の-R1で場合により置換されており、
各-R1は、独立して、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
各-R2、-R2a、-R3、-R3a及び-R3bは、独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンで場合により置換されており、
-Pa'、-Pa''及び-Pa'''は、独立して、高分子部分構造である)
を含む、請求項1又は3~10のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の少なくとも1つのPTHプロドラッグと、少なくとも1つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
- pH4~pH6の範囲のpHを有する、請求項14に記載の医薬組成物。
- PTHで治療することができる疾患の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項14若しくは15に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、副甲状腺機能低下症、高リン血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、低ホスファターゼ症を有する患者における骨軟化症及び骨粗鬆症、ステロイド誘発性骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、骨形成不全症、線維性異形成、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、骨減少症、歯周病、骨折、脱毛症、化学療法誘発性脱毛症、並びに血小板減少症からなる群から選択される、請求項16に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩又は医薬組成物。
- 皮下注射による副甲状腺機能低下症の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載のPTHプロドラッグ若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項14若しくは15に記載の医薬組成物。
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