CN113423383A - Pth缀合物的液体药物制剂 - Google Patents

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F·克莱曼
M·D·塞伦森
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E·霍夫曼
K·斯普罗格
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Abstract

液体药物制剂，其中所述药物制剂包含PTH缀合物、缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂，并且其中所述PTH缀合物包含与水溶性载体部分共价和可逆地缀合的PTH部分。

Description

PTH缀合物的液体药物制剂
本发明涉及液体药物制剂，其包含PTH缀合物、缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选地抗氧化剂。
甲状旁腺功能减退是一种罕见的内分泌疾病，血清钙水平低，血循环中甲状旁腺激素水平过低(不足)，大多数情况下发生在甲状腺手术后的成年人中。接受针对免疫检查点分子(如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1)的免疫治疗的患者，也可能发生甲状旁腺功能减退，作为甲状旁腺的免疫相关不良事件。甲状旁腺功能减退的标准治疗方法包括活化的维生素D类似物和钙补充剂，其以异常增加的尿钙排泄为代价来增加钙和磷的吸收和血清水平。
PTH(甲状旁腺激素)是一种内分泌激素，其是响应钙水平降低而从甲状旁腺分泌的。2015年，Natpara(PTH(1-84))被批准每天一次皮下注射，作为甲状旁腺功能减退症患者维生素D和钙的辅助剂。尽管这代表着该疾病治疗的重要进展，但与传统疗法相比，Natpara尚未显示出在治疗的患者中降低高钙血症(血清钙水平升高)、低钙血症(血清钙水平低)或高钙尿症(尿钙升高)发生率的能力。
通过皮下途径给药时，PTH被蛋白酶降解，因此会被快速吸收和代谢。因此，迫切需要针对甲状旁腺功能减退的改进的基于PTH的疗法。
通过聚乙二醇化将PTH与PEG缀合是改善生物稳定性的一种方法。WO2003/064462A1公开了包含PTH(1-34)和Cys-PTH(1-35)与PEG衍生物的稳定缀合物的药物制剂。尽管该申请还暗示PTH变体和水溶性聚合物可以通过由醛-PEG和PTH上的胺基反应获得的可水解键来连接，但是在给药之前如何获得或存储此类缀合物没有提供任何细节。
在WO2017/148883A1、WO2018/060310A1、WO2018/060311A1和WO2018/060312A1中探索了基于通过可逆前药连接基团结合至水溶性载体部分(如PEG)而增加PTH的体内半衰期的范围扩展。然而，没有提供关于允许稳定保存这些可逆缀合物的液体药物制剂的信息。
此类PTH缀合物的药物制剂(其中水溶性载体通过可逆连接结合至PTH)必须提供足够的PTH缀合物稳定性，以避免在保存过程中过早释放PTH。如果在保存过程中载体和PTH之间的可逆连接被降解，则该速效药物的浓度会增加。这可能导致超生理水平的PTH给药，使得给药时有过量的风险，这可能引起高钙血症或骨质减少。因此，实现PTH的持续释放将维持钙的动态平衡和正常的转换率，这对于甲状旁腺功能减退的治疗很重要。
另外，在保存期间释放的任何药物在施用于患者时都将经历快速的肾脏清除，因此减少了长效制剂提供治疗上相关量的药物的时间。
此外，已知PTH或其变体、缀合物或衍生物在保存过程中可能会发生降解反应，这可能导致在相应制剂中形成杂质/肽损坏，诸如：
·由蛋氨酸(Met/M)残基氧化为蛋氨酸亚砜和蛋氨酸砜而产生的降解产物；
·由色氨酸(Trp/T)残基氧化为羟吲哚-3-丙氨酸，5-羟基色氨酸或通过双氧化为N-甲酰基犬尿氨酸和犬尿氨酸产生的降解产物；
·由天冬氨酸(Asp/D)或天冬氨酸残基异构化为异天冬氨酸或异天冬氨酸盐(如通过琥珀酰亚胺中间体)而产生的降解产物；
·由天冬氨酸或天冬氨酸残基处的肽键断裂而产生的降解产物，如C端Asp截短肽；
·由天冬酰胺残基(Asn/N)的脱酰胺化为天冬氨酸或天冬氨酸盐和/或异天冬氨酸或异天冬氨酸盐(如通过琥珀酰亚胺中间体)而产生的降解产物。
·由天冬酰胺残基处的肽键断裂而产生的降解产物，如C端的Asn或Asp截短肽；
·由谷氨酰胺残基(Gln/Q)脱酰胺化为谷氨酸或异谷氨酸(如通过戊二酰亚胺中间体)而产生的降解产物；和
·由肽的聚集而产生的聚集体。
由于在保存过程中可能形成的上述降解产物或聚集体会损害PTH部分的生物活性，因此希望将其在保存过程中的形成降至最低。而且，PTH部分和水溶性载体之间的可逆连接使得包含PTH缀合物的液体药物制剂的保存具有挑战性。
因此，重要的是鉴定合适的PTH缀合物的液体药物制剂，其包含通过可逆连接基团与水溶性载体共价连接的PTH，其中即使在延长的保存之后，该肽也将表现出可接受的杂质分布和有限的PTH过早释放。
因此，本发明的目的是至少部分地克服上述缺点。
这个目的是通过液体药物制剂来实现的，其中该液体药物制剂包含PTH缀合物、缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂，并且其中PTH缀合物包含与水溶性载体部分共价和可逆地缀合的PTH部分。
令人惊讶地发现，本发明的液体药物制剂能够稳定地长期保存。此外，令人惊讶地发现，在本发明的液体药物制剂中，PTH缀合物在液体药物制剂中的聚集减少了。
在本发明的含义内，这些术语按如下使用。
如本文所用，术语“PTH”是指在某些实施方案中来自哺乳动物物种，例如来自人类和哺乳动物物种，特别是来自人类和鼠类物种的所有PTH多肽，以及其变体、类似物、直系同源物、同源物、及其衍生物和片段，其特征在于提高血清钙和肾磷的排泄，并降低血清磷和肾钙的排泄。
术语“PTH”也指结合并激活共同的PTH/PTHrP1受体的所有PTHrP多肽。在某些实施方案中，术语“PTH”是指PTH多肽及其表现出基本相同的生物活性(即提高血清钙和肾磷的排泄，并降低血清磷和肾钙的排泄)的变体、同源物和衍生物。
如本文所用，术语“PTH多肽变体”是指与参考PTH或PTHrP多肽不同的来自相同物种的多肽。在某些实施方案中，这样的参考是PTH多肽序列。通常，差异是有限的，因此参考氨基酸序列和所述变体总体上非常相似，并且在许多区域是相同的。在某些实施方案中，PTH多肽变体与参考PTH或PTHrP多肽至少70％、80％、90％或95％相同。通过具有与查询氨基酸序列至少例如95％的氨基酸序列“相同”的多肽，预期主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同，除了主题多肽序列可包含查询氨基酸序列中每100个氨基酸最多五个氨基酸改变。参考序列中的这些改变可能发生在参考氨基酸序列的氨基(N端)或羧基端(C端)位置或这些端位置之间的任何位置，既可以单独散布在参考序列的残基中，也可以是一个或多个连续组散布在参考序列中。查询序列可以是参考序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。
这样的PTH多肽变体可以是天然存在的变体，如由占据染色体或生物体上给定基因座的PTH或PTHrP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或者由源自单个初级转录产物的天然剪接变体编码的同种型。或者，PTH多肽变体可以是未知天然存在的并且可以通过本领域已知的诱变技术制备的变体。
本领域已知，可以从生物活性多肽的N-端或C-端缺失一个或多个氨基酸，而基本不丧失生物学功能。术语PTH多肽变体也涵盖此类N和/或C端缺失。
本领域普通技术人员还认识到，可以改变PTH或PTHrP多肽的一些氨基酸序列而不会显著影响多肽的结构或功能。这样的突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒置、重复和取代，从而对活性几乎没有影响。例如，鲍伊(Bowie)等人在(1990)，Science 247：1306-1310中提供了有关如何进行表型沉默氨基酸取代的指南，其通过引用整体并入本文，其中作者指出存在两种主要方法来研究氨基酸序列对改变的耐受性。
PTH变体也可以是这样的肽，其中易于脱酰胺或类似脱酰胺反应(例如，异构化)的任何一个或多个(最多至所有)残基，在通过脱酰胺或类似脱酰胺反应存储之前，有意地以任意程度被转化为其他残基，每个转化残基的转化率最高可达100％。PTH变体也可以是这样的肽，其中易氧化的任何一个或多个(最多至所有)残基，在保存之前有意地以任意程度被转化为其他残基，每个转化残基的转化率最高可达100％。
在某些实施方案中，术语“PTH”是指以下多肽序列：
SEQ ID NO:1(PTH 1-84)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
SEQ ID NO:2(PTH 1-83)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
SEQ ID NO:3(PTH 1-82)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
SEQ ID NO:4(PTH 1-81)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
SEQ ID NO:5(PTH 1-80)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
SEQ ID NO:6(PTH 1-79)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
SEQ ID NO:7(PTH 1-78)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
SEQ ID NO:8(PTH 1-77)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
SEQ ID NO:9(PTH 1-76)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
SEQ ID NO:10(PTH 1-75)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
SEQ ID NO:11(PTH 1-74)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
SEQ ID NO:12(PTH 1-73)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
SEQ ID NO:13(PTH 1-72)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
SEQ ID NO:14(PTH 1-71)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
SEQ ID NO:15(PTH 1-70)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
SEQ ID NO:16(PTH 1-69)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
SEQ ID NO:17(PTH 1-68)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
SEQ ID NO:18(PTH 1-67)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
SEQ ID NO:19(PTH 1-66)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
SEQ ID NO:20(PTH 1-65)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
SEQ ID NO:21(PTH 1-64)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
SEQ ID NO:22(PTH 1-63)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
SEQ ID NO:23(PTH 1-62)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
SEQ ID NO:24(PTH 1-61)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
SEQ ID NO:25(PTH 1-60)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
SEQ ID NO:26(PTH 1-59)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
SEQ ID NO:27(PTH 1-58)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
SEQ ID NO:28(PTH 1-57)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
SEQ ID NO:29(PTH 1-56)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
SEQ ID NO:30(PTH 1-55)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
SEQ ID NO:31(PTH 1-54)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
SEQ ID NO:32(PTH 1-53)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
SEQ ID NO:33(PTH 1-52)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
SEQ ID NO:34(PTH 1-51)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
SEQ ID NO:35(PTH 1-50)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
SEQ ID NO:36(PTH 1-49)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
SEQ ID NO:37(PTH 1-48)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
SEQ ID NO:38(PTH 1-47)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
SEQ ID NO:39(PTH 1-46)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
SEQ ID NO:40(PTH 1-45)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
SEQ ID NO:41(PTH 1-44)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
SEQ ID NO:42(PTH 1-43)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
SEQ ID NO:43(PTH 1-42)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
SEQ ID NO:44(PTH 1-41)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
SEQ ID NO:45(PTH 1-40)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
SEQ ID NO:46(PTH 1-39)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
SEQ ID NO:47(PTH 1-38)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
SEQ ID NO:48(PTH 1-37)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
SEQ ID NO:49(PTH 1-36)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
SEQ ID NO:50(PTH 1-35)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
SEQ ID NO:51(PTH 1-34)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
SEQ ID NO:52(PTH 1-33)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
SEQ ID NO:53(PTH 1-32)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
SEQ ID NO:54(PTH 1-31)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
SEQ ID NO:55(PTH 1-30)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
SEQ ID NO:56(PTH 1-29)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
SEQ ID NO:57(PTH 1-28)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
SEQ ID NO:58(PTH 1-27)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
SEQ ID NO:59(PTH 1-26)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
SEQ ID NO:60(PTH 1-25)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
SEQ ID NO:61(酰胺化PTH 1-84)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:62(酰胺化PTH 1-83)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:63(酰胺化PTH 1-82)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:64(酰胺化PTH 1-81)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:65(酰胺化PTH 1-80)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK；其中C端被酰胺化SEQ ID NO:66(酰胺化PTH 1-79)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:67(酰胺化PTH 1-78)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:68(酰胺化PTH 1-77)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:69(酰胺化PTH 1-76)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:70(酰胺化PTH 1-75)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:71(酰胺化PTH 1-74)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:72(酰胺化PTH 1-73)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:73(酰胺化PTH 1-72)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:74(酰胺化PTH 1-71)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:75(酰胺化PTH 1-70)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:76(酰胺化PTH 1-69)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:77(酰胺化PTH 1-68)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:78(酰胺化PTH 1-67)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:79(酰胺化PTH 1-66)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:80(酰胺化PTH 1-65)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:81(酰胺化PTH 1-64)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:82(酰胺化PTH 1-63)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:83(酰胺化PTH 1-62)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:84(酰胺化PTH 1-61)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:85(酰胺化PTH 1-60)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:86(酰胺化PTH 1-59)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:87(酰胺化PTH 1-58)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:88(酰胺化PTH 1-57)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:89(酰胺化PTH 1-56)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:90(酰胺化PTH 1-55)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:91(酰胺化PTH 1-54)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:92(酰胺化PTH 1-53)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:93(酰胺化PTH 1-52)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:94(酰胺化PTH 1-51)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:95(酰胺化PTH 1-50)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:96(酰胺化PTH 1-49)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:97(酰胺化PTH 1-48)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:98(酰胺化PTH 1-47)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:99(酰胺化PTH 1-46)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:100(酰胺化PTH 1-45)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:101(酰胺化PTH 1-44)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:102(酰胺化PTH 1-43)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:103(酰胺化PTH 1-42)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:104(酰胺化PTH 1-41)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:105(酰胺化PTH 1-40)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:106(酰胺化PTH 1-39)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:107(酰胺化PTH 1-38)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:108(酰胺化PTH 1-37)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:109(酰胺化PTH 1-36)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:110(酰胺化PTH 1-35)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:111(酰胺化PTH 1-34)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:112(酰胺化PTH 1-33)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:113(酰胺化PTH 1-32)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:114(酰胺化PTH 1-31)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:115(酰胺化PTH 1-30)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:116(酰胺化PTH 1-29)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:117(酰胺化PTH 1-28)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:118(酰胺化PTH 1-27)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:119(酰胺化PTH 1-26)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:120(酰胺化PTH 1-25)：
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR；其中C端被酰胺化
SEQ ID NO:121(PTHrP)：
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH。
术语PTH多肽还涵盖由PTH和PTHrP类似物、直系同源物和/或物种同源物编码的所有PTH和PTHrP多肽。本领域普通技术人员还认识到，PTHrP和PTHrP类似物结合以激活共同的PTH/PTHrP1受体，因此术语PTH多肽也涵盖所有PTHrP类似物。
如本文所用，术语“PTH类似物”是指不同的和不相关的生物的PTH和PTHrP，其在每个生物中执行相同的功能，但是它不起源于生物祖先的共同祖先结构。取而代之的是，类似的PTH和PTHrP分别出现，然后演变为执行相同或相似的功能。换句话说，类似的PTH和PTHrP多肽是具有完全不同的氨基酸序列的多肽，但是执行相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷的排泄，以及降低血清磷和肾钙的排泄。
如本文所用，术语“PTH直系同源物”是指两个不同物种内的PTH和PTHrP，其序列通过祖先物种中的共同同源PTH或PTHrP彼此相关，但是已经进化为彼此不同。
如本文所用，术语“PTH同源物”是指不同生物体的PTH和PTHrP，其在每个生物体中执行相同的功能，并且源自该生物体祖先共同拥有的祖先结构。换句话说，同源PTH多肽是具有非常相似的氨基酸序列的多肽，其执行相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷的排泄，以及降低血清磷和肾钙的排泄。在某些实施方案中，PTH多肽同源物可以定义为表现出与参考PTH或PTHrP多肽有至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。
因此，PTH多肽可以是，例如：(i)其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基取代，在某些实施方案中，是保守氨基酸残基，并且这种取代的氨基酸残基可以是或不是遗传密码编码的残基；和/或(ii)其中至少一个氨基酸残基包括取代基；和/或(iii)其中PTH多肽与另一种化合物融合，如增加该多肽半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)；和/或(iv)其中另外的氨基酸被融合到PTH多肽上，如IgG Fc融合区多肽或前导序列或分泌序列，或用于纯化上述形式的多肽或前蛋白序列的序列。
如本文所用，术语“PTH多肽片段”是指包含PTH或PTHrP多肽的氨基酸序列一部分的连续跨度的任何多肽。
更具体地说，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽的至少6个，如至少8个，至少10个，或至少17个连续氨基酸。PTH多肽片段可以另外描述为包含至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽的亚属，其中“至少6”被定义为6与代表PTH或PTHrP多肽的C端氨基酸的整数之间的任何整数。还包括PTH或PTHrP多肽片段的物质，如上所述，其长度至少为6个氨基酸，并在其N端和C端位置方面进一步指定。
术语“PTH多肽片段”也包括作为单独物质的所有PTH或PTHrP多肽片段，如上所述，其长度至少为6个氨基酸，并可以特别地由N端和C端位置来指定。即，在PTH或PTHrP多肽的任何给定氨基酸序列上，长度至少为6个连续氨基酸残基的片段可以占据的N端和C端位置的每种组合。
术语“PTH”还包括具有如上所述序列，但是具有包含酰胺和非酰胺键(如酯键)的主链的聚氨基酸缀合物，例如缩肽。缩肽是氨基酸残基的链，其中所述主链同时包含酰胺(肽)和酯键。因此，本文所用的术语“侧链”是指与氨基酸部分的α-碳相连的部分，如果该氨基酸部分是通过胺键连接的，如在多肽中，或者是指与聚氨基酸缀合物的主链的任何含碳原子的部分连接，例如在缩肽中。
在某些实施方案中，术语“PTH”是指具有通过酰胺(肽)键形成的主链的多肽。
由于术语PTH包括PTH和PTHrP的上述变体、类似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段，因此对参考序列内特定位置的所有提及也包括PTH或PTHrP部分的变体、类似物、直系同源物、同源物、衍生物和的片段中的等价位置，即使没有特别提及。
如本文中所用，短语“PTH缀合物，其中的PTH部分”后跟以mg/ml为单位的量是指液体制剂包含PTH缀合物，但是对于相应的量，仅考虑PTH部分而不是采用完整的PTH缀合物，即不考虑除PTH部分以外的PTH缀合物的部分，如水溶性载体部分。PTH缀合物内的PTH部分的量，可以在PTH缀合物在酸性条件下完全水解后，通过定量氨基酸分析来确定，或者通过与已知PTH部分含量已知的PTH缀合物相比，可以对未知样品进行定量的任何已知分析方法来确定。
如本文中所用，术语“约”与数值组合用于表示从并包括该数值加上和减去不超过所述数值的10％的范围，在某些实施方案中，不超过所述数值的8％，在某些实施方案中，不超过所述数值的5％，并且在某些实施方案中，不超过所述数值的2％。例如，短语“约200”用于表示从并包括200+/-10％的范围，即，范围为180-220。在某些实施方案中，200+/-8％，即184至216；在某些实施方案中，为200+/-5％，即190-210。并且在某些实施方案中为200+/-2％，即196-204。并且应当理解，给出为“约20％”的百分比并不意味着“20％+/-10％”，即范围从并包括10％至30％，而“约20％”是指范围从并包括18％至22％，即，加减数值即20的10％。
如本文所用，术语“抗微生物剂”是指杀死或抑制微生物如细菌、真菌、酵母、原生动物和/或破坏病毒的生长的化学物质。
如本文所用，术语“抗吸附剂”主要是指离子性或非离子性表面活性剂蛋白质或可溶性聚合物，其用于竞争性地包覆或吸附到包含制剂的容器的内表面上。所选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的作用，但通常在刚好高于临界胶束浓度(CMC)值的界面处形成单层表面活性剂。
如本文所用，术语“缓冲液”或“缓冲剂”是指将pH维持在期望范围内的化合物。生理耐受的缓冲液是，例如，磷酸钠、琥珀酸盐、组氨酸、碳酸氢盐、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐。也可以使用抗酸剂，如Mg(OH)2或ZnCO3。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链或支链C1-4烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分通过C1-4烷基连接时，则此类的C1-4烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-4烷基碳的每个氢可任选地被如上所述的取代基取代。任选地，C1-4烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链和支链C1-6烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。当分子的两个部分通过C1-6烷基连接时，则此类C1-6烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6碳的每个氢原子可任选地被如上所述的取代基取代。任选地，C1-6烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
因此，“C1-10烷基”、“C1-20烷基”或“C1-50烷基”是指分别具有1至10、1至20、或1至50个碳原子的烷基链，其中C1-10、C1-20或C1-50碳的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基代替。任选地，C1-10、C1-20或C1-50烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-6烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子末端，则实例为–CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、–CH＝CHCH2-CH3和–CH＝CH-CH＝CH2。当分子的两个部分通过C2-6烯基连接时，则此类的C2-6烯基的实例为–CH＝CH–。C2-6烯基部分的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基代替。任选地，C2-6烯基可被一个或多个如下定义的部分间断。
因此，单独或组合使用的术语“C2-10烯基”、“C2-20烯基”或“C2-50烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并具有2至10、2至20、或2至50个碳原子的直链或支链烃部分。C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基的每个氢原子可任选地被如上所定义的取代基代替。任选地，C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基可被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-6炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子末端，则实例为–C≡CH、–CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH和CH2-C≡C-CH3。当分子的两个部分通过炔基连接时，则一个实例是-C≡C-。C2-6炔基的每个氢原子可以任选地被如上所定义的取代基代替。任选地，可以发生一个或多个双键。任选地，C2-6炔基可被如下定义的一个或多个部分间断。
因此，如本文所用，单独或组合使用的术语“C2-10炔基”、“C2-20炔基”和“C2-50炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并分别具有2至10、2至20、或2至50个碳原子的直链或支链烃部分。C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基的每个氢原子可任选地被如上所定义的取代基代替。任选地，可以发生一个或多个双键。任选地，C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基可被一个或多个如下定义的部分间断。
如上所述，C1-4烷基、C1-6烷基、C1-10烷基、C1-20烷基、C1-50烷基、C2-6烯基、C2-10烯基、C2-20烯基、C2-50烯基、C2-6炔基、C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基在某些实施方案中可任选地被一个或多个选自以下的部分间断：
Figure BDA0003203798000000191
其中虚线表示与所述部分或试剂的其余部连接；并且-R和-Ra各自独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状烷基链，其可以是饱和或不饱和的，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C3-10环烷基碳的每个氢原子可以被如上所述的取代基取代。术语“C3-10环烷基”还包括桥接的双环，例如降冰片烷或降冰片烯。
如本文所用，术语“8至30元碳多环基”或“8至30元碳多环”是指两个或更多个具有8至30个环原子的环的环状部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子并且可以最多包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)。在某些实施方案中，8至30元碳多环基是指两个、三个、四个或五个环的环状部分，在某些实施方案中为两个、三个或四个环的环状部分。
如本文所用，术语“3至10元杂环基”或“3至10元杂环”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，所述环原子最多可包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个、至多4个环原子被选自硫(包括–S(O)–、–S(O)2–)、氧和氮(包括＝N(O)–)的杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。3至10元杂环的实例包括但不限于：氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂丙烯啶、环氧乙烯、硫杂丙烯环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、恶唑、恶唑啉、异恶唑、异恶唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂卓、氮杂卓和高哌嗪。3至10元杂环基或3至10元杂环基团的每个氢原子可被如下定义的取代基取代。
如本文所用，术语“8至11元杂双环基”或“8至11元杂双环”是指两个具有8至11个环原子的环的杂环部分，其中至少一个环原子被两个环共享并且最多可以包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个、至多6个环原子被选自硫(包括–S(O)–、–S(O)2–)、氧和氮(包括＝N(O)–)的杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。8至11元杂环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂卓、嘌呤和蝶啶。术语8至11元杂环还包括两个环的螺环结构(如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)或桥接杂环(如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷)。8至11元杂双环基或8至11元杂双环碳的每个氢原子可被如下定义的取代基取代。
类似地，术语“8至30元杂多环基”或“8至30元杂多环”是指两个以上具有8-30个环原子的环(在某些实施方案中三个、四个或五个环)的杂环部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，并且最多可以包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个、至多10个环原子被选自硫(包括–S(O)–、–S(O)2–)、氧和氮(包括＝N(O)–)的杂原子取代，并且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。
应当理解的是，短语“Rx/Ry对与它们所连接的原子连接在一起以形成C3-10环烷基或3至10元杂环基”，相对于以下结构而言：
Figure BDA0003203798000000211
是指Rx和Ry形成以下结构：
Figure BDA0003203798000000212
其中R是C3-10环烷基或3-10元杂环基。
还应理解的是，短语“Rx/Ry对与它们所连接的原子连接在一起以形成环A”，相对于以下结构而言：
Figure BDA0003203798000000213
是指Rx和Ry形成以下结构：
Figure BDA0003203798000000214
如本文所用，本文所用的术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于增强身体或精神健康的物质。如果将药物(如PTH)缀合至另一部分，则将所得产品中源自PTH的部分称为“PTH部分”。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂一起施用的化合物，例如缓冲剂、等渗改性剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂或其他辅助剂。但是，在某些情况下，一种赋形剂可能具有双重或三重功能。术语“赋形剂”还可以指与诸如药物或药物缀合物的治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂或媒介物。此类药物赋形剂可以是无菌液体如水和油(包括石油、动物、植物或合成来源的那些)，包括但不限于：花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物制剂口服给药时，水是优选的赋形剂。当药物制剂静脉内施用时，盐和葡萄糖水溶液是优选的赋形剂。在某些实施方案中，盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液被用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，液体药物制剂还可以包含少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如醋酸盐、琥珀酸盐、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)，或者可以包含去污剂如
Figure BDA0003203798000000221
泊洛沙姆、泊洛沙胺、CHAPS、
Figure BDA0003203798000000222
或氨基酸，例如，甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物制剂可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等形式。药物制剂可以与传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酸酯一起配制成栓剂。口服制剂可包括标准赋形剂，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类制剂将包含治疗有效量的药物或药物部分以及合适量的赋形剂，以便为患者提供适当的给药形式。该制剂应适合于给药方式。
如本文所用，术语“制剂”、“药物制剂”、“混合物”或“组合物”是指含有一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂的制剂，以及直接或间接的由所述制剂中任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或者由一种或多种所述成分的分解，或者由一种或多种所述成分的其他类型的反应或相互作用产生的任何产品。因此，本发明的液体药物制剂包括通过将一种或多种PTH缀合物与药学上可接受的赋形剂如缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂混合而制成的任何制剂或组合物。
如本文所用，术语药物的“游离形式”是指未修饰的、药理学上完全活性形式(例如，从缀合物释放后)的药物。
如本文所用，术语“官能团”是指可以与其他原子团反应的原子团。官能团包括但不限于以下基团：羧酸(–(C＝O)OH)、伯或仲胺(–NH2、–NH–)、马来酰亚胺、硫醇(–SH)、磺酸(–(O＝S＝O)OH)、碳酸盐、氨基甲酸酯(–O(C＝O)N<)、羟基(–OH)、醛(–(C＝O)H)、酮(–(C＝O)–)、肼(>N-N<)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸(–O(P＝O)OHOH)、膦酸(–O(P＝O)OHH)、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺酰胺、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷烃、环氧乙烷和氮丙啶。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。
如本文所用，术语“间断的”是指一个部分被插入在两个碳原子之间，或者(如果该插入是在该部分的末端之一)被插入在碳原子或杂原子与氢原子之间，在某些实施方案中，被插入在碳原子与杂原子之间。
如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”是指干扰配体功能或抑制配体结合的化合物，所述配体通过细胞膜表达的受体诱导信号传导，该受体在受体激活后抑制炎症性免疫细胞功能。这样的化合物可以是例如生物制剂，如抗体、纳米抗体、抗体前体(probodies)、模拟抗体(anticalins)或环肽或小分子抑制剂。
如本文所用，术语“等渗剂”是指可最大程度地减少因注射积存点(depot)的渗透压差造成的细胞损伤而引起的疼痛、刺激和组织损伤的化学物质。
如本文所用，术语“液体药物制剂”是指包含水溶性PTH缀合物和一种或多种溶剂(如水)的混合物。
如本文所用，术语“干燥药物制剂”或“干药物制剂”是指以干燥形式提供药物制剂。合适的干燥方法为喷雾干燥和冻干，即冷冻干燥。如使用卡尔·费舍尔(Karl Fischer)法所测定的，此类包含PTH缀合物的干燥制剂的残留水含量最大为10％；在某些实施方案中，小于5％；在某些实施方案中，小于2％。在某些实施方案中，干燥的药物制剂通过冻干干燥。
如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，与相应的试剂相比，其缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分的结构为“H–X–”或“–X–”，而每个“–”表示与另一个部分的连接。因此，药物部分(如PTH部分)作为药物(如PTH)从缀合物释放。
应当理解，如果提供一组原子的序列或化学结构，该组原子与两个部分连接或间断一个部分，则除非另有明确说明，所述序列或化学结构可以在任一方向与两个部分连接。例如，部分“-C(O)N(R1)-”可以连接到两个部分上，或作为“-C(O)N(R1)-”或“-N(R1)C(O)-”间断一个部分。同样，部分
Figure BDA0003203798000000231
可以连接到两个部分，或可以作为
Figure BDA0003203798000000232
或作为
Figure BDA0003203798000000233
间断一个部分。
如果PTH部分包含一个或多个酸性或碱性基团，则液体药物制剂还包含其相应的药学或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，可以存在和使用包含一个或多个酸性基团的PTH部分，并且例如以碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的形式存在和使用。这种盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或具有氨或有机胺的盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸，以及本领域技术人员已知的其他盐或胺。可以存在包含一个或多个碱性基团(即可以被质子化的基团)的PTH部分，并且可以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括：氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸，以及本领域技术人员已知的其他酸。对于本领域技术人员而言，已知还有用于将碱性基团转化为阳离子(如胺基团的烷基化)以产生带正电荷的铵基团和所述盐的合适抗衡离子的其他方法。如果PTH部分同时包含酸性和碱性基团，则本发明的药物制剂除提及的盐形式外还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各自的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些缀合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明的制剂还包括PTH缀合物的所有盐，由于其低的生理相容性，它们不直接适用于药物，但是可以用作例如化学反应的中间体，或用于制备药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“抗氧化剂”或“氧化保护剂”是指抑制肽氧化的化合物。
如本文所用，术语“pH调节剂”是指用于调节液体溶液或制剂pH的化合物。
术语“药学上可接受的”是指当施用于患者时不会造成伤害的物质，并且优选是指被管理机构如EMA(欧洲)和/或FDA(US)和/或任何其他国家管理机构，批准用于动物，优选用于人类。
如本文所用，术语“生理条件”是指pH 7.4、37℃的水性缓冲液。
如本文所用，术语“多肽”是指通过肽(酰胺)键连接的至少2个且至多包括50个氨基酸单体部分的链。为了简化，仅对于PTH药物和PTH部分，具有多于50个氨基酸的序列也被称为“多肽”。
如本文所用，术语“蛋白/蛋白质”是指通过肽键连接的超过50个氨基酸单体部分的链，其中优选不超过12000个氨基酸单体通过肽键连接，如不超过10000个氨基酸单体部分，不超过8000个氨基酸单体部分，不超过5000个氨基酸单体部分，或不超过2000个氨基酸单体部分。
如本文所用，术语“防腐剂”是指通过杀灭诸如细菌的微生物并防止此类微生物的生长而具有抑菌和杀菌特性的化合物。
如本文所用，术语“聚合物”是指包含通过化学键以线性、环状、支链、交联或树枝状方式或其组合通过化学键连接的重复结构单元(即单体)的分子，其可以是合成的或生物学来源的或两者的组合。应当理解，聚合物还可以包含一种或多种其他化学基团和/或部分，例如一种或多种官能团。在某些实施方案中，可溶聚合物具有至少0.5kDa的分子量，例如，至少1kDa的分子量，至少2kDa的分子量，至少3kDa的分子量，或至少5kDa的分子量。如果聚合物是可溶的，则其分子量为至多1000kDa，例如至多750kDa，例如至多500kDa，例如至多300kDa，例如至多200kDa，例如至多100kDa。
应当理解，蛋白质或多肽也是其中氨基酸是重复结构单元的聚合物，即使每个氨基酸的侧链可以不同。
如本文所用，术语“聚合物”或“聚合物部分”是指包含一种或多种聚合物或聚合物部分的试剂或部分。聚合试剂或部分还可以任选包含一个或多个其他部分，在某些实施方案中，所述其他部分选自：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自以下的连接基团：
Figure BDA0003203798000000251
其中虚线表示与该部分或试剂的其余部分的连接，并且-R和-Ra各自独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物并非都具有相同的分子量，而是表现出分子量分布。因此，聚合物中分子量范围、分子量、单体数目的范围以及本文所用的聚合物中单体数目的范围，是指单体的数均分子量和数均，即指聚合物或聚合物部分的分子量的算术平均值和聚合物或聚合物部分的单体数目的算术平均值。
因此，在包含“x”个单体单元的聚合物部分中，给定“x”的任何整数对应于单体的算术平均数。给定“x”的任何整数范围提供了单体算术平均数所在的整数范围。给定为“约x”的“x”的整数指单体的算术平均数在x+/-10％的整数范围内，在某些实施方案中，在整数x+/-8％的范围内，在某些实施例中，在整数x+/-5％的范围内，以及在某些实施例中，在整数x+/-2％的范围内。
如本文所用，关于部分或试剂的术语“基于PEG的”是指所述部分或试剂包含PEG。在某些实施方案中，基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)PEG，例如至少20％(w/w)PEG，例如至少30％(w/w)PEG，例如至少40％(w/w)PEG，例如至少50％(w/w)，例如至少60％(w/w)PEG，例如至少70％(w/w)PEG，例如至少80％(w/w)PEG，例如至少90％(w/w)PEG，例如至少95％(w/w)PEG。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是选自以下部分和连接基团的其他部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自以下的连接基团：
Figure BDA0003203798000000261
其中虚线表示与该部分或试剂的其余部分的连接，并且-R和-Ra各自独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，关于部分或试剂的术语“包含至少X％PEG的基于PEG的”是指所述部分或试剂包含至少X％(w/w)的乙二醇单元(-CH2CH2O-)，其中所述乙二醇单元可以嵌段、交替排列或可以随机分布在该部分或试剂中。在某些实施方案中，所述部分或试剂的所有乙二醇单元都存在于一个嵌段中；在某些实施方案中，基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是选自以下部分和连接基团的其他部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3至10元杂环基、8至11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自以下的连接基团：
Figure BDA0003203798000000271
其中虚线表示与该部分或试剂的其余部分的连接，并且-R和-Ra各自独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“包含至少X％透明质酸的基于透明质酸的”被相应地使用。
本领域普通技术人员还认识到，本发明的缀合物是前药。如本文所用，术语“前药”是指药物部分如PTH部分，通过可逆的连接基团部分与水溶性载体(如-Z)可逆和共价缀合。前药以其相应药物的形式释放可逆和共价结合的药物部分。换句话说，前药是包含药物部分(如PTH部分)的缀合物，其通过可逆连接基团部分与水溶性载体共价和可逆地缀合，并且其中载体与可逆连接基团部分的缀合是直接或通过间隔基团。这样的前药或缀合物以游离药物的形式释放先前缀合的药物部分。
如本文所用，术语“无规则卷曲”是指在某些实施方案中采用/具有/形成具有基本上缺乏确定的二级和三级结构的构象的肽或蛋白质，所述构象通过在环境温度和pH 7.4的水性缓冲液中进行圆二色光谱法来确定。在某些实施方案中，环境温度为约20℃，即在18℃至22℃之间，而在某些实施方案中，环境温度为20℃。
如本文所用，术语“可逆连接”是在生理条件(在pH 7.4、37℃的水性缓冲液中)且不存在酶的情况下可裂解的连接，其半衰期为一小时至六个月，例如一小时至四个月，一小时至三个月，一小时至两个月，或一小时至一个月。因此，稳定的连接是在生理条件下(pH7.4、37℃的水性缓冲液)的半衰期超过六个月的连接。
如本文所用，术语“可逆连接基团部分”是通过可逆连接与药物部分(如PTH部分)共价缀合并且也与水溶性载体(如-Z)共价缀合的部分，其中与所述载体的共价缀合是直接的或通过间隔基团部分如-L2-。在某些实施方案中，-Z和-L2-之间的连接是稳定连接。
如本文所用，术语“试剂”是指包含用于与另一种化合物或药物的官能团反应的至少一个官能团的化合物。应当理解，包含官能团(如伯胺、或仲胺、或羟基官能团)的药物也是试剂。
如本文所用，术语“间隔基团”或“间隔基团部分”是指适于连接两个部分的部分。合适的间隔基团可以选自：C1-50烷基、C2-50烯基或C2-50炔基，其部分任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4至7元杂环基、苯基和萘基。
如本文所用，术语“取代的”是指分子或部分的一个或多个氢原子被一个不同的原子或一组原子取代，这被称为“取代”。
在某些实施方案中，这样的一个或多个取代基彼此独立地选自：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基可选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
-Rx1、-Rx1a、-Rx1b彼此独立地选自：-H、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基可选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个T0独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基。其中每个T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，一个或多个取代基彼此独立地选自：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T0、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，并且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基可选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3a独立地选自：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基(tetralinyl)、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中每个T0独立地任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
在某些实施方案中，一个或多个取代基彼此独立地选自：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，并且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选被一个或多个选自以下的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3a独立地选自：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中每个T0独立地任选被一个或多个相同或不同的-Rx2取代。
在某些实施方案中，任选取代的分子的最多6个氢原子独立地被取代基取代，例如，5个氢原子独立地被取代基取代，4个氢原子独立地被取代基取代，3个氢原子独立地被取代基取代，2个氢原子独立地被取代基取代，或1个氢原子被取代基取代。
如本文所用，关于药物制剂的术语“稳定”和“稳定性”是指在保存时间之后，例如在一个月、两个月、四个月、六个月、八个月、十二个月、十八个月之后、二十四个月、三十六个月之后，特别是在指定的保存时间之后，药物制剂包含少于5％的游离形式的药物和少于20％的，例如少于10％的，例如少于5％的杂质，例如由蛋氨酸或色氨酸的氧化，天冬氨酸或天冬氨酸盐的异构化，在天冬氨酸、天冬氨酸盐或天冬酰胺上的肽键断裂，天冬酰胺或谷氨酰胺的脱酰胺作用和肽的聚集产生的杂质。杂质可以通过RP-HPLC或SEC基于色谱图中他们各自的峰面积相对于所有PTH缀合物相关峰的总峰面积进行定量，并且在从PTH缀合物释放PTH部分之后，可以确定PTH缀合物的PTH部分中的杂质。
如本文所用，术语“稳定剂”是指用于稳定药物缀合物的化合物。可以通过增强肽稳定力或通过将赋形剂直接结合到药物缀合物上来实现稳定。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指能降低液体的表面张力的润湿剂。
如本文所用，术语“密封容器”是指容器以气密的方式关闭，从而不允许内部和外部之间进行气体交换并保持内容物无菌。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。用于各个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度，以及受试者的体重和总体状况。将理解的是，可以使用常规实验通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来来确定合适的剂量，这都是受过训练的医师的普通技能。在本发明的范围内，治疗有效量涉及在延长的时间段内，即至少一天，例如两天，例如三天，例如四天，例如5天，例如6天，例如1周，或例如2周旨在达到治疗效果的剂量。
如本文所用，术语“无痕连接基团”是指可逆连接基团，其在裂解后释放游离形式的药物。
本文所用，术语“单位剂量”是指以单剂量施用到患者的药物量。
如本文所用，关于水溶性载体的术语“水溶性”是指当这种载体是PTH缀合物的一部分时，至少1g包含这种水溶性载体的PTH缀合物可以溶解在20℃的一升水中以形成均匀溶液。
一般而言，术语“包含”也涵盖“由...组成”。
在某些实施方案中，PTH缀合物的PTH部分具有SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:48，SEQID NO:49，SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:54，SEQID NO:55，SEQ ID NO:107，SEQ ID NO:108，SEQ ID NO:109，SEQ ID NO:110，SEQ ID NO:111，SEQ ID NO:112，SEQ ID NO:113，SEQ ID NO:114，或SEQ ID NO:115的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:110，SEQID NO:111或SEQ ID NO:112的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:50的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:52的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:110的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:111的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ ID NO:112的序列。在某些实施方案中，PTH部分具有SEQ IDNO:51的序列。
在某些实施方案中，将水溶性载体部分定义为变量-Z，其在本文其他地方更详细地描述。
本发明的液体药物制剂包含缓冲剂。所述缓冲剂可以选自：琥珀酸、柠檬酸、乳酸、乙酸、谷氨酸、富马酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、组氨酸、葡糖酸酸、酒石酸、苹果酸及其混合物。本领域技术人员清楚的是，缓冲剂的相应共轭碱或盐，如琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、富马酸盐、天冬氨酸盐、戊二酸盐、磷酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐及其混合物也包括在内。
在某些实施方案中，缓冲剂是琥珀酸。在某些实施方案中，缓冲剂是柠檬酸。在某些实施方案中，缓冲剂是乳酸。在某些实施方案中，缓冲剂是乙酸。在某些实施方案中，缓冲剂是谷氨酸。在某些实施方案中，缓冲剂是富马酸。在某些实施方案中，缓冲剂是天冬氨酸。在某些实施方案中，缓冲剂是戊二酸。在某些实施方案中，缓冲剂是磷酸。在某些实施方案中，缓冲剂是组氨酸。在某些实施方案中，缓冲剂是葡萄糖酸。在某些实施方案中，缓冲剂是酒石酸。在某些实施方案中，缓冲剂是苹果酸。
在某些实施方案中，缓冲剂的浓度为0.25至24mg/ml。在某些实施方案中，缓冲剂的浓度为0.6至6.0mg/ml。在某些实施方案中，缓冲剂的浓度为1.0至1.4mg/ml。在某些实施方案中，缓冲剂的浓度为约1.18mg/ml。
为了维持一定的pH或pH范围，液体药物制剂包含缓冲剂。缓冲剂将液体药物制剂的pH维持在期望的范围内。在某些实施方案中，液体药物制剂的pH不高于6，因为在碱性条件下，PTH缀合物内的可逆连接可能不稳定。
在某些实施方案中，液体药物制剂的pH为约pH3.0至约pH6.0。在某些实施方案中，液体药物制剂的pH为约pH3.5至约pH5.0。在某些实施方案中，液体药物制剂的pH为约pH3.7至约pH4.3。在某些实施方案中，液体药物制剂的pH为4.0。
本发明的液体药物制剂包含等渗剂。等渗剂可以选自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、乙醇、羟乙基淀粉、氯化钾、氯化钠、葡萄糖、葡聚糖、聚蔗糖
Figure BDA0003203798000000331
丙二醇及其混合物。
在某些实施方案中，等渗剂选自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、乙醇、羟乙基淀粉、氯化钾、氯化钠、葡萄糖、葡聚糖、丙二醇及其混合物。
在某些实施方案中，等渗剂是甘露醇。在某些实施方案中，等渗剂是海藻糖。在某些实施方案中，等渗剂是蔗糖。在某些实施方案中，等渗剂是棉子糖。在某些实施方案中，等渗剂是明胶。在某些实施方案中，等渗剂是乳糖。在某些实施方案中，等渗剂是磷酸氢钙。在某些实施方案中，等渗剂是山梨糖醇。在某些实施方案中，等渗剂是木糖醇。在某些实施方案中，等渗剂是甘氨酸。在某些实施方案中，等渗剂是组氨酸。在某些实施方案中，等渗剂是乙醇。在某些实施方案中，等渗剂是羟乙基淀粉。在某些实施方案中，等渗剂是氯化钾。在某些实施方案中，等渗剂是氯化钠。在某些实施方案中，等渗剂是葡萄糖。在某些实施方案中，等渗剂是葡聚糖。在某些实施方案中，等渗剂是聚蔗糖。在某些实施方案中，等渗剂是丙二醇。
如本文所定义，术语“海藻糖”旨在涵盖海藻糖的所有盐和水合状态，如无水海藻糖或海藻糖二水合物。在某些实施方案中，术语“海藻糖”是指无水海藻糖。在某些实施方案中，术语“海藻糖”是指海藻糖二水合物。
如本文所定义，术语“甘露醇”旨在涵盖D-甘露醇和L-甘露醇及其混合物。在某些实施方案中，术语“甘露醇”是指L-甘露醇。在某些实施方案中，术语“甘露醇”是指D-甘露醇。在某些实施方案中，术语“甘露醇”是指L-甘露醇和D-甘露醇的混合物。
在某些实施方案中，等渗剂的浓度为10至200mg/ml。在某些实施方案中，等渗剂的浓度为30至60mg/ml。在某些实施方案中，等渗剂的浓度为36至48mg/ml。在某些实施方案中，等渗剂的浓度为约41.7mg/ml。
本发明的液体药物制剂包含防腐剂。防腐剂可以选自：间甲酚、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、氯丁醇、苄基醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、氯甲酚、苯扎氯铵、2-乙氧基乙醇、洗必泰、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。
在某些实施方案中，防腐剂是间甲酚。在某些实施方案中，防腐剂是苯甲醇。在某些实施方案中，所述防腐剂是苯甲酸。在某些实施方案中，所述防腐剂是苯酚。在某些实施方案中，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯。在某些实施方案中，防腐剂是对羟基苯甲酸乙酯。在某些实施方案中，防腐剂是对羟基苯甲酸丙酯。在某些实施方案中，防腐剂是对羟基苯甲酸丁酯。在某些实施方案中，防腐剂是山梨酸钾。在某些实施方案中，防腐剂是氯甲酚。在某些实施方案中，所述防腐剂是苯甲醇。在某些实施方案中，所述防腐剂是硝酸苯汞。在某些实施方案中，防腐剂是硫柳汞。在某些实施方案中，防腐剂是山梨酸。在某些实施方案中，防腐剂是山梨酸钾。在某些实施方案中，防腐剂是氯甲酚。在某些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。在某些实施方案中，防腐剂是2-乙氧基乙醇。在某些实施方案中，防腐剂是洗必泰。在某些实施方案中，防腐剂是氯丁醇。在某些实施方案中，防腐剂是苯乙醇。在某些实施方案中，防腐剂是乙酸苯汞。
在某些实施方案中，防腐剂的浓度为1至10mg/ml。在某些实施方案中，防腐剂的浓度为1.5至3.5mg/ml。在某些实施方案中，防腐剂的浓度为2至3mg/ml。在某些实施方案中，防腐剂的浓度为约2.5mg/ml。
本发明的液体药物制剂可以进一步包含pH调节剂。在某些实施方案中，pH调节剂是酸。酸的实例可以选自：盐酸、磷酸、碳酸、硝酸及其混合物。
在某些实施方案中，pH调节剂是盐酸。在某些实施方案中，pH调节剂是磷酸。在某些实施方案中，pH调节剂是碳酸。在某些实施方案中，pH调节剂是硝酸。
在某些实施方案中，pH调节剂是碱。碱的实例可以选自：Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、氢氧化钾、赖氨酸、氢氧化钠及其混合物。
在某些实施方案中，pH调节剂是Tris。在某些实施方案中，pH调节剂是氢氧化钾。在某些实施方案中，pH调节剂是赖氨酸。在某些实施方案中，pH调节剂是氢氧化钠。
在某些实施方案中，pH调节剂是至少一种碱和至少一种酸的混合物。在某些实施方案中，pH调节剂是一种碱和一种酸的混合物。在某些实施方案中，pH调节剂是氢氧化钠和盐酸的混合物。
在某些实施方案中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为0.01至5mg/ml。在某些实施方案中，pH调节剂或pH调节剂的混合物的浓度为0.04至2.5mg/ml。在某些实施方案中，pH调节剂或pH调节剂的混合物浓度为0.08至1.25mg/ml的浓度。在某些实施方案中，pH调节剂或pH调节剂的混合物浓度为约0.13mg/ml。应当理解，在pH调节剂的混合物的情况下，所提供的浓度是指所有pH调节剂的总浓度。
本发明的液体药物制剂任选地包含抗氧化剂。抗氧化剂的实例可以选自：蛋氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、半胱氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、聚(乙烯亚胺)、维生素E、四氢嘧啶、桑色素及其混合物。
在某些实施方案中，抗氧化剂是蛋氨酸。在某些实施方案中，抗氧化剂是抗坏血酸。在某些实施方案中，抗氧化剂是丁基羟基甲苯。在某些实施方案中，抗氧化剂是丁基羟基茴香醚。在某些实施方案中，抗氧化剂是生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂是没食子酸丙酯。在某些实施方案中，抗氧化剂是亚硫酸氢钠。在某些实施方案中，抗氧化剂是单硫代甘油。在某些实施方案中，抗氧化剂是EDTA。在某些实施方案中，抗氧化剂是半胱氨酸。在某些实施方案中，抗氧化剂是谷胱甘肽。在某些实施方案中，抗氧化剂是聚乙烯亚胺。在某些实施方案中，抗氧化剂是维生素E。在某些实施方案中，抗氧化剂是四氢嘧啶。在某些实施方案中，抗氧化剂是桑色素。
如本文所定义，术语“蛋氨酸”旨在涵盖D-蛋氨酸和L-蛋氨酸及其混合物。在某些实施方案中，术语“蛋氨酸”是指L-蛋氨酸。在某些实施方案中，术语“蛋氨酸”是指D-蛋氨酸。在某些实施方案中，术语“蛋氨酸”是指D-蛋氨酸或L-蛋氨酸的混合物。
如本文所定义，术语“EDTA”旨在涵盖本领域已知的所有EDTA形式，例如EDTA盐，包括EDTA金属盐，如EDTA二钠盐、EDTA二钾盐、EDTA钙盐、EDTA二镁盐或其混合物。在某些实施方案中，EDTA是指EDTA二钠盐。在某些实施方案中，术语“EDTA”是指EDTA二钙盐。在某些实施方案中，术语“EDTA”是指无水EDTA。
在某些实施方案中，抗氧化剂与PTH部分的摩尔比为约0.1：1至约100∶1。在某些实施方案中，抗氧化剂与PTH部分的摩尔比为约0.1∶1至约70∶1。在某些实施方案中，抗氧化剂与PTH部分的摩尔比为约0.1∶1至约15∶1。在某些实施方案中，抗氧化剂与PTH部分的摩尔比为约1：1至约10：1。在某些实施方案中，抗氧化剂与PTH部分的摩尔比为约3∶1至约7∶1。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂不包含抗氧化剂。
本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含PTH缀合物，其中PTH部分以0.05至5.0mg/ml的浓度存在。在某些实施方案中，液体药物制剂包含PTH缀合物，其PTH部分以0.1至5.0mg/ml的浓度存在。在某些实施方案中，液体药物制剂包含PTH缀合物，其PTH部分以0.1至1.5mg/ml的浓度存在。在某些实施方案中，液体药物制剂包含PTH缀合物，其中PTH部分以0.25至0.35mg/ml的浓度存在。在某些实施方案中，液体药物制剂包含PTH缀合物，其PTH部分以约0.3mg/ml的浓度存在。应当理解，以上提供的浓度是指PTH部分的量，而不是整个PTH缀合物。
在某些实施方案中，PTH缀合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure BDA0003203798000000361
其中
-D是PTH部分；
-L1-是通过PTH的官能团与PTH部分-D连接的可逆连接基团部分；
-L2-是单化学键或间隔基团部分；
-Z是水溶性载体部分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16的整数；并且
y是选自1、2、3、4和5的整数。
在某些实施方案中，-D共价且可逆地与-L1-连接。
在某些实施方案中，式(Ia)的x是选自1、2、3、4、6和8的整数。在某些实施方案中，式(Ia)的x是选自1、2、4和6的整数。在某些实施方案中，式(Ia)的x是选自1、4和6的整数。在某些实施方案中，式(Ia)的x为1。
在某些实施方案中，式(Ib)的y是选自2、3、4和5的整数。在某些实施方案中，式(Ib)的y是选自2、3和4的整数，在某些实施方案中，式(Ib)的y是选自2和3的整数。
在某些实施方案中，式(Ib)的y是选自1、2和3的整数。在某些实施方案中，式(Ib)的y是1。在某些实施方案中，式(Ib)的y是2。
在某些实施方案中，PTH缀合物具有x＝1的式(Ia)。
在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:48，SEQ ID NO:49，SEQ IDNO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:55，SEQ IDNO:107，SEQ ID NO:108，SEQ ID NO:109，SEQ ID NO:110，SEQ ID NO:111，SEQ ID NO:112，SEQ ID NO:113，SEQ ID NO:114，或SEQ ID NO:115的序列。
在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ IDNO:110，SEQ ID NO:111，或SEQ ID NO:112的序列。
在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:50的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQID NO:52的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:110的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:111的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:112的序列。在某些实施方案中，-D具有SEQ ID NO:51的序列。
-L1-部分与-D的氨基酸残基的侧链的官能团，-D的N末端胺官能团或C末端羧基官能团，或-D的主链多肽中的氮原子缀合。-D与N末端或C末端的连接可以分别直接通过相应的胺或羧基官能团，或间接地连接，其中间隔基团部分首先缀合至与间隔基团部分-L1-缀合的胺或羧基官能团。
在某些实施方案中，与-L1-缀合的PTH的氨基酸残基包含选自以下的官能团：羧酸、伯胺和仲胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸盐、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、卤代烷、丙烯酰基、芳基氟、羟胺、硫酸盐、二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷烃、环氧乙烷、胍和氮丙啶。在某些实施方案中，与-L1-缀合的PTH的氨基酸残基包含选自羟基、伯胺和仲胺以及胍的官能团。在某些实施方案中，与-L1-缀合的PTH的氨基酸残基包含伯胺或仲胺官能团。在某些实施方案中，与-L1-缀合的PTH的氨基酸残基包含伯胺官能团。
如果-L1-部分与PTH的氨基酸残基的侧链的官能团缀合，则所述氨基酸残基选自：蛋白原氨基酸残基和非蛋白原氨基酸残基。
在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的非蛋白原氨基酸残基的侧链的官能团。应当理解，在天然PTH或其片段的序列中没有发现这种非蛋白原氨基酸，并且它只能存在于PTH的变体、类似物、直系同源物、同源物和衍生物中。
在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的蛋白原氨基酸残基的侧链的官能团。在某些实施方案中，所述氨基酸选自：组氨酸、赖氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。在某些实施方案中、所述氨基酸选自：赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。在某些实施方案中，所述氨基酸选自：赖氨酸、精氨酸和丝氨酸。
在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的组氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的赖氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的色氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的丝氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的苏氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的酪氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的天冬氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的谷氨酸的侧链的官能团。在某些实施方案中，-L1-缀合至PTH的精氨酸的侧链的官能团。
应当理解，并非每个PTH部分都可以包含所有这些氨基酸残基。
在某些实施方案中，-L1-直接通过相应的胺官能团缀合至PTH的N末端胺官能团，或间接地缀合至PTH的N末端胺官能，其中间隔基团部分首先缀合至与间隔基团部分-L1-缀合的胺官能团的。在某些实施方案中，-L1-直接缀合至PTH的N末端胺官能团如PTH 1-34，即具有SEQ ID NO:51的序列的PTH。-L1-的N末端连接是有利的，即-L1-与PTH的N末端的连接，因为发现这种连接位点保护了对PTH活性至关重要的N末端。由具有-L1-的N末端连接的PTH缀合物形成的主要代谢物是PTH(1-33)，即PTH的33个N末端氨基酸，已知该代谢物具有活性。
在某些实施方案中，-L1-直接通过相应的羧基官能团缀合至PTH的C末端官能团，或间接地缀合至PTH的C末端官能团，其中间隔基团部分首先缀合至与间隔基团-L1-缀合的羧基官能团。
在某些实施方案中，-L1-直接缀合至PTH的N端胺官能团。
-L1-部分可以通过任何类型的连接基团与-D连接，只要它是可逆的。在某些实施方案中，-L1-通过选自以下的连接基团与-D连接：酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物和酰基胍。在某些实施方案中，-L1-通过选自以下的连接基团与-D连接：酰胺、酯、氨基甲酸酯和酰基胍。可以理解，这些连接基团中的一些本身是不可逆的，但是-L1-中包含的相邻基团使这些连接基团可逆。
在某些实施方案中，-L1-通过酯连接基团与-D连接。在某些实施方案中，-L1-通过氨基甲酸酯连接基团与-D连接。在某些实施方案中，-L1-通过酰基胍与-D连接。在某些实施方案中，-L1-通过酰胺连接基团与-D连接。
-L1-部分是可逆的连接基团，药物即PTH从该可逆的连接基团以其游离形式释放，这意味着-L1-是无痕的连接基团。合适的可逆连接基团是本领域已知的，例如，公开于WO2005/099768A2、WO2006/136586A2、WO2011/089216A1和WO2013/024053A1中的可逆连接基团部分，其通过引用并入本文。
在某些实施方案中，-L1-是如WO2011/012722A1、WO2011/089214A1、WO2011/089215A1、WO2013/024052A1和WO2013/160340A1中所述的可逆连接基团，其通过引用将其合并于此。
-L1-部分在WO2009/095479A2中公开。因此，在某些实施方案中，-L1-部分具有式(II)的结构：
Figure BDA0003203798000000391
其中虚线表示与-D的氮、羟基或硫醇连接，其中-D是PTH部分；
-X-是-C(R4R4a)-；-N(R4)-；-O-；-C(R4R4a)-C(R5R5a)-；-C(R5R5a)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-N(R6)-；-N(R6)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-O-；-O-C(R4R4a)-；或-C(R7R7a)-；
X1是C；或S(O)；
-X2-是-C(R8R8a)-；或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3是＝O；＝S；或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自：-H和C1-6烷基；
-R3和-R3a独立地选自：-H和C1-6烷基，在-R3和-R3a之一或两者都不是-H的情况下，它们通过sp3-杂化碳原子与它们所连接的N连接；
-R7是-N(R10R10a)或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地为-H或C1-6烷基。
任选地，-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a对中的一个或多个形成化学键；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a对中的一个或多个与它们所连接的原子连接在一起形成C3-10环烷基；或3至10元杂环基；
任选地，-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3对中的一个或多个与它们所连接的原子连接在一起形成环A；
任选地，R3/R3a与它们所连接的氮原子连接在一起形成3至10元杂环；
A选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂双环基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(II)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
在某些实施方案中，式(II)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(II)的-L1-不被进一步取代。
应当理解，如果式(II)的R3/-R3a与它们所连接的氮原子连接在一起形成3至10元杂环，仅可以形成这样的3至10元杂环即其中直接与氮连接的原子是sp3-杂化的碳原子。换句话说，R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成的这种3至10元杂环具有以下结构：
Figure BDA0003203798000000401
其中
虚线表示与-L1-的其余部分相连；
该环包含3-10个原子且包含至少一个氮的原子；和
R#和R##表示sp3-杂化的碳原子。
还应理解的是，3至10元杂环可以被进一步取代。
由式(II)的R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成的合适的3至10元杂环的示例性实施方案如下：
Figure BDA0003203798000000411
其中
虚线表示与分子的其余部分连接；和
-R选自：H和C1-6烷基。
式(II)的-L1-可以任选地被进一步取代。通常，可以使用任何取代基，只要不影响裂解原理，即式(II)中标有星号的氢不被取代，并且式(II)
Figure BDA0003203798000000412
部分的氮仍然是伯胺、仲胺或叔胺的一部分，即-R3和-R3a彼此独立地为H，或通过sp3-杂化碳原子与–N<连接。
在某些实施方案中，式(II)的-R1或-R1a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R2或-R2a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R4被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R5或-R5a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R6被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R7或-R7a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R8或-R8a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R9或-R9a被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R10被-L2-Z取代。在某些实施方案中，式(II)的-R11被-L2-Z取代。
在某些实施方案中，式(II)的X选自：-C(R4R4a)-、-N(R4)-和-C(R7R7a)-。
在某些实施方案中，式(II)的X为-C(R4R4a)-。
在某些实施方案中，式(II)的X为-C(R7R7a)-。
在某些实施方案中，式(II)的-R7为-NR10-(C＝O)-R11。
在某些实施方案中，式(II)的-R7a选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R7a为-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R10选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R10为甲基。
在某些实施方案中，式(II)的-R11选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R11为-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R11被-L2-Z取代。
在某些实施方案中，式(II)的-X-为-N(R4)-。
在某些实施方案中，式(II)的-R4选自：-H、甲基和乙基。
在某些实施方案中，式(II)的-R4为-H。
在某些实施方案中，式(II)的X1为C。
在某些实施方案中，式(II)的＝X3为＝O。
在某些实施方案中，式(II)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(II)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R8和-R8a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(II)的-R8和-R8a两者都是-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R1和-R1a独立地选自：-H、甲基和乙基。
在某些实施方案中，式(II)的-R1和-R1a中的至少一个是-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R1和-R1a均为-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R1和-R1a中的至少一个是甲基。
在某些实施方案中，式(II)的-R1和-R1a均为甲基。
在某些实施方案中，式(II)的-R2和-R2a独立选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(II)的-R2和-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(II)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基，乙基，丙基和丁基。
在某些实施方案中，式(II)的-R3和-R3a中的至少一个是甲基。
在某些实施方案中，式(II)的-R3为甲基，并且式(II)的-R3a为-H。
在某些实施方案中，式(II)的-R3和-R3a均为-H。
在某些实施方案中，-D通过形成酰胺键通过氮与-L1-连接。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIa-i)的结构：
Figure BDA0003203798000000431
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接。
如式(II)所定义，使用-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R7、-R7a和-X2-；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-i)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R1和-R1a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R1和-R1a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R1和-R1a都是-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R7是-NR10-(C＝O)-R11。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的R7a选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的R7a为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R10选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R10是甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R11选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R11为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R11被-L2-Z取代。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R8或-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R2和-R2a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R2或-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R3或-R3a中的至少一个是甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R3为-H，且式(IIa-i)的-R3a为甲基。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIa-ii)的结构：
Figure BDA0003203798000000441
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
如式(II)所定义，使用-R3、-R3a、-R10、-R11和-X2-；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-ii)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R8或-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R3或-R3a中的至少一个是甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R3为-H，且式(IIa-ii)的-R3a为甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R10选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R10是甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R11选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R11为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-ii)的-R11被-L2-Z取代。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIa-ii’)的结构：
Figure BDA0003203798000000451
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-L2-连接；
如式(II)所定义，使用-R3、-R3a、-R10和-X2-；以及
其中-L1-被-进一步取代，条件是式(IIa-ii’)中标有星号的氢不被取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R8或-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R3或-R3a中的至少一个是甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R3为-H，且式(IIa-ii’)的-R3a为甲基。
在某些实施方案中，式(IIa-i)的-R10选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIa-ii’)的-R10是甲基。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIa-iii)的结构：
Figure BDA0003203798000000452
其中虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIa-iii)中标有星号的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIa-iii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIa-iii)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIa-iii’)的结构：
Figure BDA0003203798000000461
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-L2-连接；
其中-L1-被-进一步取代，条件是式(IIa-iii’)中标有星号的氢不被取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIa-iii’)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIb-i)的结构：
Figure BDA0003203798000000462
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
如式(II)所定义，使用-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4和-X2；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-i)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R1和-R1a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R1或-R1a中的至少一个是甲基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R1和-R1a均为甲基。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R4选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R4为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R8和-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R2和-R2a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R2或-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R3或-R3a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R3和-R3a均为-H。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIb-ii)的结构：
Figure BDA0003203798000000471
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
如式(II)所定义，使用-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-i)的-R8或-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R8和-R8a均为-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R2和-R2a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R2或-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R3和-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R3或-R3a中的至少一个是-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii)的-R3和-R3a均为-H。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIb-ii’)的结构：
Figure BDA0003203798000000481
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-L2-连接；
如式(II)所定义，使用-R2、-R2a、-R3a和-X2；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii’)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R8或-R8a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a独立地选自：-H、甲基和乙基。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R2或-R2a中的至少一个为-H。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a均为-H。
在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R3a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(IIb-ii’)的-R3a是-H。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIb-iii)的结构：
Figure BDA0003203798000000482
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIb-iii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IIb-iii)的-L1-部分不被进一步取代。
在某些实施方案中，-L1-部分具有式(IIb-iii’)的结构：
Figure BDA0003203798000000491
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-L2-连接；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii’)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
在某些实施方案中，式(IIb-iii’)的-L1-部分不被进一步取代。
WO2016020373A1中公开了另一-L1-部分，该申请通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-部分具有式(III)的结构：
Figure BDA0003203798000000492
其中
虚线表示分别通过形成酰胺键或酯键与作为PTH部分的-D的伯胺或仲胺或羟基连接；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3和-R3a独立地选自：-H、-C(R8R8aR8b)、-C(＝O)R8、-C≡N、-C(＝NR8)R8a、-CR8(＝CR8aR8b)、-C≡CR8和-T；
-R4、-R5和-R5a彼此独立地选自：-H、-C(R9R9aR9b)和-T；
a1和a2彼此独立为0或1；
每个-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b彼此独立地选自：-H、卤素、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个-R10、-R10a、-R10b独立地选自：-H、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的R11取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个T彼此独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基；其中每个T独立地任选被一个或多个相同或不同的-R11取代；
每个-R11彼此独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13b独立地选自：-H和C1-6烷基。其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7a对中的一个或多个与它们所连接的原子连接在一起，形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
任选地，-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7对中的一个或多个与它们所连接的原子连接在一起形成环A；
A选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂双环基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
在某些实施方案中，式(III)的-L1-的任选的其他取代基如上所述。
在某些实施方案中，式(III)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(III)的-L1-不被进一步取代。
在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中公开了针对-L1-的其他实施方案，上述申请的全部内容通过引用并入本文。
在US8946405B2和US8754190B2中公开了针对-L1-的其他实施方案，上述两申请的全部内容通过引用并入本文。因此，-L1-部分具有式(IV)的结构：
Figure BDA0003203798000000511
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D连接，其中通过选自OH、SH和NH2的-D的官能团连接。
m为0或1；
-R1和-R2中的至少一个或两个彼此独立地选自：–CN、-NO2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3和-SR4；
-R1和-R2中的一个和仅一个选自：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基；
-R3选自：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-OR9和-N(R9)2；
-R4选自：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个-R5独立地选自：-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基烷基、任选取代的炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
-R9选自：-H和任选取代的烷基；
-Y-不存在，且-X-为O或S；或
-Y-为-N(Q)CH2，且-X-为O；
Q选自：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
任选地，-R1和-R2可以连接形成3至8元环；和
任选地，两个R9与它们所连接的氮一起形成杂环；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-
-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
仅在式(IV)的上下文中，所用术语具有以下含义：
如本文所用，术语“烷基”包括1至8个碳或在一些实施方案中1至6、或1至4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。
术语“烷氧基”包括与氧键合的烷基、包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族不饱和烃。
术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族不饱和烃。
术语“芳基”包括6至18个碳的芳族烃基，在某些实施方案中为6至10个碳，包括诸如苯基、萘基和蒽基的基团。术语“杂芳基”包括包含3至15个碳且至少包含一个N、O或S原子，优选3至7个碳且至少包含一个N、O或S原子的芳环，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基团。
在某些情况下，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可以通过亚烷基键与分子的其余部分连接。在那些情况下，该取代基将被称为烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，表明亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基所连接的分子之间。
术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
术语“杂环”是指包含3至7个碳原子和至少一个N、O或S原子的4至8元芳族或非芳族环。实例是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及上面术语“杂芳基”提供的示例性基团。
当环系统任选地被取代时，合适的取代基选自：烷基、烯基、炔基和附加的环，每个均任选地被进一步取代。包括上述基团在内的任何基团上的任选取代基包括：卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2,-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中每个R独立地为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或两个R基团与它们所连接的原子一起形成一个环。
在某些实施方案中，式(IV)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
针对-L1-的另一个实施方案在WO2013/036857A1中公开，该申请通过引用整体并入本文。因此，-L1-部分具有式(V)的结构：
Figure BDA0003203798000000531
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D连接，其中通过-D的胺官能团连接。
-R1选自：任选取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷氧基；和-NR5 2；
-R2选自：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
-R3选自：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
-R4选自：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
每个-R5彼此独立地选自：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或者两个-R5一起可以是环烷基或环杂烷基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
仅在式(V)的上下文中，所用术语具有以下含义：
“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1至8个碳、或1至6个碳、或1至4个碳的直链、支链或环状烃基，其中烷基是饱和烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，它们包含1至6个碳。
“芳基”包括6至18个碳，优选6至10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽的基团。
“杂芳基”包括包含3至15个碳且含有至少一个N、O或S原子的芳环，在某些实施方案中，含有3至7个碳且含有至少一个N、O或S原子，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基团。
术语“取代的”是指包含一个或多个取代基代替一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可以选自：卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状的；低级卤代烷基，包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；OH；低级烷氧基，包括直链、支链和环状的；SH；低级烷硫基，包括直链、支链和环状的；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基(包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基)；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；尿素；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；杂芳基，包括5元杂芳基(包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、异恶唑、异噻唑、噻二唑、三唑、恶二唑和四唑)、6元杂芳基(包括吡啶、嘧啶、吡嗪)和稠合的杂芳基(包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异恶唑和苯并异噻唑)。
在某些实施方案中，式(V)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
-L1-的另一个实施方案在US7585837B2中公开，该申请通过引用整体并入本文。因此，-L1-部分具有式(VI)的结构：
Figure BDA0003203798000000541
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D连接，其中通过-D的胺官能团连接。
R1和R2独立地选自：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO3H、-SO2NHR5、氨基、铵、羧基、PO3H2和OPO3H2；
R3、R4和R5独立地选自：氢、烷基和芳基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
式(VI)的合适的取代基是：烷基(如C1-6烷基)、烯基(如C2-6烯基)、炔基(如C2-6炔基)、芳基(如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(如芳族4至7元杂环)或卤素部分。
仅在式(VI)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指1至8个碳原子的烷基，在某些实施方案中为1至4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，以及具有6至10个碳原子的芳基，例如苯基和萘基。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
在某些实施方案中，式(VI)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
-L1-的另一实施方案在WO2002/089789A1中公开，该申请通过引用整体并入本文。因此，在某些实施方案中，-L1-具有式(VII)的结构：
Figure BDA0003203798000000551
其中虚线表示与作为PTH部分的-D的连接，其中通过-D的胺官能团连接。
L1是双功能连接基团；
Y1和Y2独立地为O、S或NR7；
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自：氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；
Ar是当包含在式(VII)中时形成多取代的芳族烃或多取代的杂环基的部分；
X是化学键或主动转运至靶细胞的部分、疏水部分或其组合，
y为0或1；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
仅在式(VII)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”应理解为包括例如直链、支链、取代的C1-12烷基，包括烷氧基、C3-8环烷基或取代的环烷基等。
术语“取代的”应理解为包括用一个或多个不同的原子添加或替换官能团或化合物中包含的一个或多个原子。取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟烷基和巯基烷基；取代的环烷基包括诸如4-氯环己基的部分；芳基包括诸如萘基的部分；取代的芳基包括诸如3-溴-苯基的部分；芳烷基包括诸如甲苯甲酰基的部分；杂烷基包括诸如乙基噻吩的部分；取代的杂烷基包括诸如3-甲氧基噻吩的部分；烷氧基包括诸如甲氧基的部分；苯氧基包括诸如3-硝基苯氧基的部分。卤代应理解为包括氟、氯、碘和溴。
在某些实施方案中，式(VII)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，-L1-包含式(VIII)的亚结构：
Figure BDA0003203798000000561
其中标有星号的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接。
未标记的虚线表示与-L1-的其余部分连接；和
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
在某些实施方案中，式(VIII)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(VIII)的-L1-不被进一步取代。
在某些实施方案中，-L1-包含式(IX)的亚结构：
Figure BDA0003203798000000571
其中标有星号的虚线表示通过形成氨基甲酸酯键与作为PTH部分的-D的氮连接；
未标记的虚线表示与-L1-的其余部分连接；和
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-L2-是单化学键或间隔基团；和
-Z是水溶性载体。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在某些实施方案中，式(IX)的-L1-不被进一步取代。
在某些实施方案中，-L2-是化学键或间隔基团部分。
在某些实施方案中，-L2-是化学键。
在某些实施方案中，-L2-是间隔基团部分。
当-L2-不是单个化学键时，-L2-选自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-。
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自：-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单个化学键时，在某些实施方案中-L2-选自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-。
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2独立选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；和
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单个化学键时，-L2-选自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基；
每个-Ry2独立选自：卤素和C1-6烷基；和
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
在某些实施方案中，-L2-为C1-20烷基链，其任选地被一个或多个独立地选自-O-、-T-和-C(O)N(Ry1)的基团间断；并且C1-20烷基链任选地被一个或多个独立地选自-OH、-T和-C(O)N(Ry6Ry6a)的基团取代；其中-Ry1、-Ry6、-Ry6a独立地选自：H和C1-4烷基，并且其中T选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基。
在某些实施方案中，-L2-具有1至20个原子的链长。
如本文所用，关于-L2-部分的术语“链长”是指在-L1-和Z之间的最短连接中存在的-L2-的原子数。
在某些实施方案中，-L2-具有式(i)的结构：
Figure BDA0003203798000000601
其中标有星号的虚线表示与-L1-连接；
未标记的虚线表示与-Z的连接；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和
其中式(i)的部分任选地被进一步取代。
在某些实施方案中，式(i)的n选自3、4、5、6、7、8和9。在某些实施方案中，式(i)的n为4、5、6或7。在某些实施方案中，式(i)的n为4。在某些实施方案中，式(i)的n为5。在某些实施方案中，式(i)的n为6。
在某些实施方案中，-L1-L2-部分选自：
Figure BDA0003203798000000602
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-Z的连接。
在某些实施方案中，-L1-L2-部分选自：
Figure BDA0003203798000000611
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与-Z的连接。
在某些实施方案中，-L1-L2-部分具有式(IIca-ii)的结构。
在某些实施方案中，-L1-L2-部分具有式(IIcb-iii)的结构。
在某些实施方案中，PTH缀合物具有式(Ia)结构，其中x＝1。
载体-Z包含C8-24烷基或聚合物。在某些实施方案中，-Z包含聚合物。在某些实施方案中，-Z包括选自以下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基恶唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-恶唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基恶唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基恶唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚恶唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
在某些实施方案中，-Z的分子量为5-200kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为8至100kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为10至80kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为12至60kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为15至40kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为约20kDa。在某些实施方案中，-Z的分子量为约40kDa。
在某些实施方案中，此类水溶性载体-Z包含蛋白质。在某些实施方案中，所述蛋白质选自如US 2012/0035101A1中所述的绒毛膜促性腺激素的羧基末端多肽，该申请通过引用并入本文。白蛋白；如WO2011/123813 A2中所述的XTEN序列，该申请通过引用并入本文。如WO2011/144756A1中所述的脯氨酸/丙氨酸无规则卷曲序列，该申请通过引用并入本文。如WO2008/155134A1和WO2013/024049A1中所述的脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规则卷曲序列，上述两申请通过引用并入本文；以及Fc融合蛋白。
在某些实施方案中，-Z为聚肌氨酸。在某些实施方案中，-Z包含聚N-甲基甘氨酸。在某些实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分。
在某些实施方案中，-Z包含一个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含两个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含三个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含四个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含五个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含六个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含七个无规则卷曲蛋白部分。在某些实施方案中，-Z包含八个无规则卷曲蛋白部分。
在某些实施方案中，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少25个氨基酸残基和至多2000个氨基酸。在某些实施方案中，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少30个氨基酸残基和至多1500个氨基酸残基。在某些实施方案中，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少50个氨基酸残基和至多500个氨基酸残基。
在某些实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规则卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中至少85％，在某些实施方案中至少90％，在某些实施方案中至少95％，在某些实施方案中至少98％，以及在某些实施方案中至少99％，选自丙氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，这种无规则卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少10％但小于75％，在某些实施方案中小于65％，为脯氨酸残基。在某些实施方案中，此类无规则卷曲蛋白部分如WO2011/144756A1中所述，该申请通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，-Z包含至少一个选自以下的部分：WO2011/144756中公开的SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ IDNO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:51和SEQID NO:61，该申请通过引用并入本文。包含这种含有丙氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白的部分被称为“PA”或“PA部分”。
因此，-Z包含PA部分。
在某些实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中至少85％，在某些实施方案中至少90％，在某些实施方案中至少95％，在某些实施方案中至少98％，以及在某些实施方案中至少99％，选自丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，这种无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少4％但小于40％是脯氨酸残基。在某些实施方案中，这种的无规卷曲蛋白部分如WO2008/155134A1中所述，该申请通过引用整体并入本文。在某些实施方案中，-Z包含至少一个选自如下的部分：WO2008/155134A1中公开的SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:26，SEQ ID NO:28，SEQ IDNO:30，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:40，SEQ ID NO:42，SEQ IDNO:44，SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:56，该申请通过引用并入本文。包含这种含有丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分被称为“PAS”或“PAS部分”。
因此，-Z包含PAS部分。
在某些实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中至少85％，在某些实施方案中至少90％，在某些实施方案中至少95％，在某些实施方案中至少98％，以及在某些实施方案中至少99％，选自丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸。包含这种含有丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分被称为“PAG”或“PAG部分”。
因此，-Z包含PAG部分。
在某些实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中至少85％，在某些实施方案中至少90％，在某些实施方案中至少95％，在某些实施方案中至少98％，以及在某些实施方案中至少99％，选自脯氨酸和甘氨酸。包含这种含有脯氨酸和甘氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分将被称为“PG”或“PG部分”。
在某些实施方案中，这种PG部分包含式(a-0)的部分
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r(a-0)；
其中p选自0、1、2、3、4和5；
q选自0、1、2、3、4和5；
r为10至1000之间范围并包括10和1000的整数；
条件是p和q中的至少一个至少为1；
在某些实施方案中，式(a-0)的p选自1、2和3。
在某些实施方案中，式(a-0)的q选自0、1和2。
在某些实施方案中，PG部分包含SEQ ID NO:122的序列：GGPGGPGPGGPGPGGPGPGGPG。
在某些实施方案中，PG部分包含式(a-0-a)的SEQ ID NO:97的序列：
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a)，
其中v是从1到50之间范围并包括1和50的整数。
因此，-Z包含PG部分。
在某些实施方案中，Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规则卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，在某些实施方案中至少85％，在某些实施方案中至少90％，在某些实施方案中至少95％，在某些实施方案中至少98％，以及在某些实施方案中至少99％，选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，这种无规卷曲蛋白部分如WO2010/091122A1中所述，该申请通过引用并入本文。在某些实施方案中，-Z包含至少一个选自如下的部分：WO2010/091122A1中公开的SEQ ID NO:182，SEQ ID NO:183，SEQ ID NO:184；SEQ ID NO:185，SEQ ID NO:186，SEQ ID NO:187，SEQ ID NO:188，SEQ IDNO:189，SEQ ID NO:190，SEQ ID NO:191，SEQ ID NO:192，SEQ ID NO:193，SEQ ID NO:194，SEQ ID NO:195，SEQ ID NO:196，SEQ ID NO:197，SEQ ID NO:198，SEQ ID NO:199，SEQ IDNO:200，SEQ ID NO:201，SEQ ID NO:202，SEQ ID NO:203，SEQ ID NO:204，SEQ ID NO:205，SEQ ID NO:206，SEQ ID NO:207，SEQ ID NO:208，SEQ ID NO:209，SEQ ID NO:210，SEQ IDNO:211，SEQ ID NO:212，SEQ ID NO:213，SEQ ID NO:214，SEQ ID NO:215，SEQ ID NO:216，SEQ ID NO:217，SEQ ID NO:218，SEQ ID NO:219，SEQ ID NO:220，SEQ ID NO:221，SEQ IDNO:759，SEQ ID NO:760，SEQ ID NO:761，SEQ ID NO:762，SEQ ID NO:763，SEQ ID NO:764，SEQ ID NO:765，SEQ ID NO:766，SEQ ID NO:767，SEQ ID NO:768，SEQ ID NO:769，SEQ IDNO:770，SEQ ID NO:771，SEQ ID NO:772，SEQ ID NO:773，SEQ ID NO:774，SEQ ID NO:775，SEQ ID NO:776，SEQ ID NO:777，SEQ ID NO:778，SEQ ID NO:779，SEQ ID NO:1715，SEQ IDNO:1716，SEQ ID NO:1718，SEQ ID NO:1719，SEQ ID NO:1720，SEQ ID NO:1721和SEQ IDNO:1722，该申请通过引用并入本文。包含这种含有丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分被称为“XTEN”或“XTEN部分”。
因此，-Z包含XTEN部分。
在某些实施方案中，-Z包含脂肪酸衍生物。在某些实施方案中，脂肪酸衍生物是WO2005/027978A2和WO2014/060512A1中公开的那些，上述两个申请通过引用并入本文。
在某些实施方案中，-Z为基于透明质酸的聚合物。
在某些实施方案中，-Z是WO2012/02047A1中公开的载体，该申请通过引用并入本文。在某些实施方案中，-Z是WO2013/024048A1中公开的载体，该申请通过引用并入本文。
在某些实施方案中，-Z为基于PEG的聚合物，如直链、支链或多臂的基于PEG的聚合物。
在某些实施方案中，-Z为基于直链PEG的聚合物。
在某些实施方案中，-Z是基于多臂PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z为具有至少4个基于PEG的臂的基于多臂PEG的聚合物。
在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至多个-L2-L1-D部分，其中在某些实施方案中，每个-L2-L1-D部分连接至臂的末端。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个-L2-L1-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、6或8个-L2-L1-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、4或6个-L2-L1-D部分。在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接到4或6个-L2-L1-D部分，并且在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z连接到4个-L2-L1-D部分。
在某些实施方案中，这种基于多臂PEG的聚合物-Z是多臂PEG衍生物，例如，如在美国JenKem Technology的产品列表中详细描述的(通过2014年12月18日的http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx下载可访问)，如4-臂PEG衍生物，具体地是包含季戊四醇核心的4-臂PEG衍生物，包含六甘油核心的8臂PEG衍生物，以及包含三季戊四醇核心的8臂PEG衍生物。在某些实施方案中，水溶性基于PEG的载体-Z包含选自以下的部分：
包含季戊四醇核心的4臂PEG胺：
Figure BDA0003203798000000661
n为20至500；
包含六甘油核心的8臂PEG胺：
Figure BDA0003203798000000662
n为20至500；且
R＝六甘油或三季戊四醇核心结构；以及
包含山梨糖醇或二季戊四醇核心的6臂PEG胺：
Figure BDA0003203798000000663
n为20至500；且
R＝包含山梨糖醇或二季戊四醇核心；以及
其中虚线表示与PTH缀合物的其余部分连接。
在某些实施方案中，-Z为基于支链PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z是具有一个、两个、三个、四个、五个或六个分支点的基于支链PEG的聚合物。在某些实施方案中，Z是具有一个、两个或三个分支点的基于支链PEG的聚合物。在某些实施方案中，Z-为具有一个分支点的基于支链PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z为具有两个分支点的基于支链PEG的聚合物。在某些实施方案中，-Z为具有三个分支点的基于支链PEG的聚合物。
在某些实施方案中，分支点选自-N<，-CH<和>C<。
在某些实施方案中，这种基于支链PEG的-Z部分具有至少10kDa的分子量。
在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为10kDa至500kDa，并包括10kDa和500kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为10kDa至250kDa，并包括10kDa和250kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为10kDa至150kDa，并包括10kDa和150kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为12kDa至100kDa，并包括12kDa和100kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为15kDa至80kDa，并包括15kDa和80kDa。
在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为10kDa至80kDa，并包括10kDa和80kDa。在某些实施方案中，所述分子量为约10kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约20kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约30kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约40kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约50kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约60kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约70kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约80kDa。在某些实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约40kDa。
在某些实施方案中，-Z包含一个部分
Figure BDA0003203798000000681
在某些实施方案中，-Z包含酰胺键。
在某些实施方案中，-Z包含式(a)的部分
Figure BDA0003203798000000682
其中虚线表示与-L2-或-Z的其余部分连接；
BPa是选自-N<，-CR<和>C<的分支点；
-R选自：-H和C1-6烷基；
如果BPa为-N<或-CR<，则a为0；如果BPa为>C<，则n为1。
-Sa-、-Sa’-、-Sa”-和-Sa”’彼此独立地是化学键，或选自：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
每个-T-独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3至10元杂环基和8至11元杂二环基、8至30元碳多环基和8至30元杂多环基；其中每个-T-独立地任选被一个或多个相同或不同的-R1取代；
每个-R1独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；以及
-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地为聚合物部分。
在某些实施方案中，式(a)的BPa为-N<。在某些实施方案中，式(a)的BPa为>C<。在某些实施方案中，式(a)的BPa为-CR<。在某些实施方案中，-R为-H。因此，式(a)的a为0。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa-是化学键。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa-选自：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的化学基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-T-是3至10元杂环基；并且-R4和-R4a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa-为C1-10烷基，其被一个或多个选自-T-、-C(O)N(R4)-和-O-的化学基团间断。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa’-是化学键。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa'选自：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-Sa’-选自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团间断。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa”-是化学键。
在某些实施方案中，式(a)的-Sa”-选自：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的-Sa”-选自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团间断。
在某些实施方案中，式(a)的Sa”’是化学键。
在某些实施方案中，式(a)的Sa”’选自：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自以下的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。在某些实施方案中，式(a)的Sa”’选自：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团间断。
在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含选自以下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基恶唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-恶唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基恶唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基恶唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚恶唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”独立地包含基于PEG的部分。在某些实施方案中，式(a)的Pa'、Pa'和Pa”'独立地包含含有至少20％PEG，在某些实施方案中含有至少30％PEG，在某些实施方案中含有至少40％PEG，在某些实施方案中含有至少50％PEG，在某些实施方案中含有至少60％PEG，在某些实施方案中含有至少70％PEG，在某些实施方案中含有至少80％PEG，在某些实施方案中含有至少90％PEG的基于PEG的部分。
在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”独立地具有5kDa至50kDa范围并包括5kDa和50kDa的分子量，在某些实施例中，具有5kDa至40kDa范围并包括5kDa和40kDa的分子量。在某些实施方案中为7.5kDa至35kDa范围并包括7.5kDa和35kDa，在某些实施方案中为7.5kDa至30kDa范围并包括7.5kDa和30kDa，在某些实施方案中为10kDa至30kDa范围并包括10kDa和30kDa。
在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约5kDa。在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约7.5kDa。在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约10kDa。在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约12.5kDa。在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约15kDa。在某些实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约20kDa。
在某些实施方案中，-Z包含式(a)的一个部分。在某些实施方案中，-Z包含式(a)的两个部分。在某些实施方案中，-Z包含式(a)的三个部分。在某些实施方案中，-Z为式(a)的部分。
在某些实施方案中，-Z包含式(b)的部分：
Figure BDA0003203798000000711
其中虚线表示与-L2-或-Z的其余部分连接；
m和p彼此独立地为150至1000范围并包括150和1000的整数；在某些实施方案中，为150至500范围并包括150和500的整数；在某些实施方案中，为200至500范围并包括200和500的整数。在某些实施方案中，为400至500范围并包括400和500的整数。
在某些实施方案中，式(b)的m和p是相同的整数。在某些实施方案中，式(b)的m和p为约450。
在某些实施方案中，-Z为式(b)的部分。
在某些实施方案中，PTH缀合物的总质量为至少10kDa，例如至少12kDa，例如至少15kDa，例如至少20kDa，或例如至少30kDa。在某些实施方案中，PTH缀合物的总质量为至多250kDa，例如至多200kDa、180kDa，150kDa或100kDa。
在某些实施方案中，PTH缀合物具有式(IIe-i)的结构：
Figure BDA0003203798000000721
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键而与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与
Figure BDA0003203798000000722
部分连接；
其中m和p彼此独立地为400至500范围并包括400和500的整数。
在某些实施方案中，-D通过PTH部分的N端胺官能团与式(IIe-i)的PTH缀合物连接。
在某些实施方案中，PTH缀合物具有式(IIf-i)的结构：
Figure BDA0003203798000000723
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键而与作为PTH部分的-D的氮连接；
标有星号的虚线表示与
Figure BDA0003203798000000724
部分连接；
其中m和p彼此独立地为400至500范围并包括400和500的整数。
在某些实施方案中，-D通过PTH部分的N端胺官能团与式(IIf-i)的PTH缀合物连接。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂可包含一种或多种其他赋形剂，例如稳定剂、抗吸附剂、粘度调节剂和抗生素。在某些实施方案中，一种赋形剂可以具有多种功能，如双重或三重功能。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂可以进一步包含稳定剂，如选自以下的稳定剂：丙氨酸；精氨酸；天冬氨酸；甘氨酸；组氨酸；赖氨酸；脯氨酸；糖，如葡萄糖、蔗糖和海藻糖；多元醇，如甘油和山梨糖醇；盐，如磷酸钾和硫酸钠；螯合剂，如EDTA和六磷酸盐；配体，如二价金属离子；其他盐或有机分子，如酚衍生物；低聚物或聚合物，如环糊精、葡聚糖、树枝状聚合物、PEG、PVP、鱼精蛋白和HAS。可以理解，糖可以具有一种以上的功能，如作为等渗剂和稳定剂。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂可进一步包含抗吸附剂，如选自以下的抗吸附剂：主要是离子型或非离子型表面活性剂或其他蛋白质或可溶性聚合物，其用于竞争性地涂覆或吸附到制剂或制剂容器的内表面，如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA、HSA和明胶。所选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但通常在高于CMC值的界面上形成单层表面活性剂。
令人惊讶地发现，在本发明的液体药物制剂中，至少6个月未观察到PTH部分的甲硫氨酸残基上的氧化，从而消除了抗氧化剂的需要。因此，在某些实施方案中，液体药物制剂不包含抗氧化剂。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物、琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000731
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000741
并且其中pH为3.5至5.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000742
并且其中pH为3.7至4.3。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000743
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000744
并且其中pH为3.5至5.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000751
并且其中pH为3.7至4.3。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000752
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000753
并且其中pH为3.5至5.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000754
并且其中pH为3.7至4.3。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000755
Figure BDA0003203798000000761
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000762
并且其中pH为3.5至5.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000763
并且其中pH为3.7至4.3。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000764
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含：
Figure BDA0003203798000000765
并且其中pH为3.0至6.0。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含约0.3mg/mlPTH部分、约1.18mg/ml琥珀酸、约41.7mg/ml D-甘露醇、约2.5mg/ml间甲酚，其中pH为约4.0。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.2mg/ml琥珀酸、42mg/ml D-甘露醇、3mg/ml间甲酚，其中pH是4。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.18mg/ml琥珀酸、41.7mg/ml D-甘露醇、2.5mg/ml间甲酚，其中pH为4.0。
本领域普通技术人员认识到，本发明的液体药物制剂可以包含pH调节剂。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含约0.3mg/mlPTH部分、约1.18mg/ml琥珀酸、约41.7mg/ml D-甘露醇、约2.5mg/ml间甲酚、约3.5mg/ml的1.0N氢氧化钠，pH约4.0。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.2mg/ml琥珀酸、42mg/ml D-甘露糖醇、3mg/ml间甲酚、4mg/ml的1.0N氢氧化钠，pH值为4。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂包含PTH缀合物，其包含0.3mg/ml PTH部分、1.18mg/ml琥珀酸、41.7mg/ml D-甘露糖醇、2.5mg/ml间甲酚、3.5mg/ml的1.0N氢氧化钠，pH值为4.0。
如上所述的液体药物制剂是稳定至少6个月，例如至少7个月，例如至少8个月，例如至少9个月，例如至少10个月，例如至少11个月，例如至少12个月的液体药物制剂。在某些实施方案中，液体药物制剂稳定至少14个月，例如至少16个月，例如至少18个月，例如至少20个月，例如至少22个月，例如持续至少24个月，例如至少36个月。
在某些实施方案中，如上所述的液体药物制剂保存的温度为-80℃至25℃，例如-20℃至25℃，例如-15℃至25℃，例如-10℃至25℃，例如-5℃至25℃，例如0℃至25℃，例如2℃至8℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在2℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在4℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在5℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在8℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在10℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在16℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在20℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在25℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在30℃。在某些实施方案中，液体药物制剂保存在40℃。
在某些实施方案中，当在2℃至8℃保存时，液体药物制剂稳定至少36个月。在某些实施方案中，当在2℃保存时，液体药物制剂稳定至少36个月。
在某些实施方案中，当在5℃保存时，液体药物制剂稳定至少6个月。在某些实施方案中，当在30℃保存时，液体药物制剂稳定至少2周。
申请人惊奇地发现，在本发明的液体药物制剂中，PTH和水溶性载体之间的可逆连接是稳定的，从而不需要冻干和从冻干物重构。然而，如果需要，可以将本发明的液体药物制剂干燥，如通过冻干以形成干燥的，例如冻干的药物制剂。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂混合；
(ii)调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂混合。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合；
(ii)调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000791
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 3.0至pH 6.0。
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000792
在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.5至pH5.0。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.7至pH4.3。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000793
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 3.0至pH 6.0。
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000801
在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.5至pH5.0。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.7至pH4.3。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000802
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 3.0至pH 6.0；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000803
在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.5至pH5.0。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.7至pH4.3。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000811
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 3.0至pH 6.0；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000812
在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.5至pH5.0。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH 3.7至pH 4.3。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000813
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH 3.0至pH 6.0；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000821
在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.5至pH5.0。在某些实施方案中，在步骤(ii)中，将pH调节至pH3.7至pH4.3。
在某些实施方案中，本发明的制备液体药物制剂的方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000822
(ii)用NaOH和HCl将步骤(i)的混合物的pH调节至pH约为4；
(iii)任选地，过滤来自步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
在某些实施方案中，步骤(ii)和(iii)不颠倒。
在某些实施方案中，将步骤(i)中的PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇和间甲酚混合以产生包含以下组分的制剂：
Figure BDA0003203798000000823
在某些实施方案中，将步骤(i)的制剂的pH调节至pH4。
本发明的另一方面涉及包含本发明的液体药物制剂的容器。
在某些实施方案中，容器可以选自：小瓶；注射器，如双腔注射器；安瓿和药筒，如双室药筒。
在某些实施例中，药筒与笔式注射器一起使用，如自动注射器。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂以单剂量提供，意味着包含液体药物制剂的容器包含一个治疗剂量。
在某些实施方案中，液体药物制剂包含多个剂量，意味着包含液体药物制剂的容器包含一个以上的治疗剂量。
在某些实施方案中，多剂量液体药物制剂包含至少2个剂量，如至少4个剂量，如至少6个剂量，如至少8个剂量，如至少10个剂量，如至少12个剂量；在某些实施方案中，如至少14个剂量的PTH缀合物。
在某些实施方案中，多剂量液体药物制剂包含至少2、4、6、8、10、12或14个剂量的PTH缀合物。
因此，在本发明的另一方面，液体药物制剂作为多剂量制剂提供。
本发明的另一方面是用作药物的本发明的液体药物制剂。
在另一方面，本发明涉及用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的一种或多种疾病的本发明的液体药物制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗可以用PTH治疗的一种或多种疾病的本发明的液体药物制剂。
本发明的另一方面是在患者中治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗的一种或多种疾病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明的PTH液体药物制剂。
在某些实施方案中，可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱发的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维异常增生、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤相关的体液高钙血症、骨质减少症、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少。
在某些实施方案中，可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的所述一种或多种疾病选自：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维异常增生、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤相关的体液高钙血症、骨质减少症、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少、慢性牙周炎、下颌骨坏死和ALPL基因突变导致的骨折愈合不良。
在某些实施方案中，所述疾病是甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是由免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)、PD-L1(程序性死亡配体1)、PD-L2(程序性死亡配体2)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、B7-H3、B7-H4、BTLA(B和T淋巴细胞减毒剂)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)、TIM-3(T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白-3)、VISTA(T细胞活化的V域Ig抑制剂)、ILT2/LILRB1(Ig样转录物2/白细胞Ig样受体1)、ILT3/LILRB4(Ig样转录物3/白细胞Ig样受体4)、ILT4/LILRB2(Ig样转录物4/白细胞Ig样受体2)、TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)、NKG2A、PVRIG或其组合的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1或其组合的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002或CP675206。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向PD-1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、匹利珠(pidilizumab)单抗、AMP-224、BMS-936559、西米普利单抗(cemiplimab)或PDR001。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向PD-1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为MDX-1105、MEDI4736、阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、BMS-936559或度伐鲁单抗(durvalumab)。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向PD-L2的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向KIR的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为利瑞鲁单抗(lirilumab)(IPH2102)或IPH2101。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向B7-H3的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为MGA271。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向B7-H4的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为FPA150。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向BTLA的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向LAG3的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为IMP321(eftilagimodalpha,艾泰莫德α)、瑞拉妥利单抗(relatlimab)、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075或XmAb22841。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向TIM-3的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为LY3321367、MBG453或TSR-022。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向VISTA的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为JNJ-61610588。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向ILT2/LILRB1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向ILT3/LILRB4的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向ILT3/LILRB2的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为MK-4830。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向TIGIT的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为MK-7684、PTZ-201、RG6058或COM902。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向NKG2A的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为IPH-2201。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用免疫检查点抑制剂靶向PVRIG的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退，所用免疫检查点抑制剂例如为COM701。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用纳武单抗的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用伊匹单抗的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用派姆单抗的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用纳武单抗和伊匹单抗的组合的免疫检查点抑制剂治疗诱导的甲状旁腺功能减退。
在某些实施方案中，所述疾病是通过免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是通过靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向PD-1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用纳武单抗的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用派姆单抗的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是通过用纳武单抗和伊匹单抗的组合的免疫检查点抑制剂治疗诱导的类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，所述疾病是类风湿性关节炎，其在免疫检查点抑制剂治疗后复发。
本发明的液体药物制剂可以，例如通过局部、肠内或肠胃外施用，以及通过外部应用、注射或输注的方法来施用，包括关节内、关节周围、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、囊内、眶内、玻璃体内、鼓膜内、膀胱内、心内、经气管、表皮下、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、心室内、胸骨内注射、输注、鼻内、口服、经肺和经皮施用，通过植入装置直接递送至大脑从而允许将本发明或类似的制剂递送至脑组织或脑液(例如脑室储液囊)，直接脑室内注射或输注，注射或输注至大脑或与大脑相关的区域，注射入脉络膜下腔，眼眶后注射和眼内滴注，优选通过皮下注射。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂通过皮下注射施用。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂用注射器和针头或笔式注射器如自动注射器通过皮下注射施用。
某些实施方案中，本发明的液体药物制剂用注射器和针头通过皮下注射施用。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂用笔式注射器通过皮下注射施用。
在某些实施方案中，本发明的液体药物制剂用自动注射器通过皮下注射施用。
在某些实施方案中，两次连续的皮下施用之间的时间段，即施用间隔，为至少每12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、一周、两周、三周或四周。
在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是12小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是24小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是48小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是72小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段为96小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是120小时。在某些实施方案中，两次连续的皮下施用之间的时间段是144小时。在某些实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间段是一周。
实施例
材料和方法
除另有说明外，所有材料均可商购。
为了制备制剂，制备了制剂赋形剂储备溶液。将所有赋形剂混合并用水填充至最终体积的90％，然后在添加化合物1后将计算量的NaOH溶液加标到溶液中，以达到最终制剂所需的pH值。随后，加入适量的化合物1并溶解。调节pH后，在容量瓶中将体积调节至最终体积。在填充之前，将制剂通过0.2μm PVDF过滤器过滤。
目视检查：根据欧洲药典(第8版；专论2.9.20)，在白色背景下轻柔、手动、径向搅动5秒钟，并在黑色背景前下搅动5秒钟，对药筒进行可见或不可见颗粒的检查。该检查是由两名训练有素的检查员独立进行的。为了对观察到的可见粒子进行分类，使用了基于“德国药品法典(Deutscher Arzneimittel-Codex)”(DAC 2006)的分数。
pH：使用标准离子强度电极在室温下使用校准的pH计测量制剂的pH。
渗透压：通过凝固点降低法测量样品的渗透压。
微流成像：在MFI-5200颗粒分析仪系统上进行微流成像测量。
用HP-SEC测定化合物1的纯度：在10x300mm色谱柱上分析样品，该色谱柱由交联的琼脂糖和葡聚糖组成，其等级适用于分级分离分子量为10,000至60,0000g/mol的球状蛋白。检测波长为215nm。
用RP-HPLC检测游离PTH并确定化合物1的纯度和含量：使用孔径
Figure BDA0003203798000000881
粒径1.7μm的C18 2.1x100mm色谱柱；在215nm的波长处检测；通过测量参考样品来确定含量。
体外释放后的RP-HPLC分析：在pH 10.1和5℃下进行化合物1中PTH的释放，以最大程度地减少肽的降解。在5℃下孵育76小时后，通过添加乙酸中止释放。将所得样品在孔径
Figure BDA0003203798000000882
粒径1.7μm的C18 2.1x100mm色谱柱上进行RP-HPLC分析；在215nm的波长处检测。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0003203798000000891
按照WO2017/148883A1中所述的缀合物18的方法合成化合物1。
实施例2：含有化合物1的制剂的稳定性测试
评价了液体药物制剂的pH值对从化合物1释放的PTH(1-34)量的影响。为此，制备了包含化合物1的四种不同制剂(F1、F2、F3和F4)(表1)。每种制剂包含0.4mg PTH(1-34)/mL。
表1：
Figure BDA0003203798000000892
将制剂装入药筒中，并在设定为5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH的培养箱中孵育3个月。在2周、1个月和3个月后，取出每种制剂和保存条件的一个药筒并进行分析。表2显示了通过RP-HPLC检测到的F1、F2、F3和F4随时间释放的游离PTH量。观察到，在具有较高pH值的液体药物制剂中释放出更高量的游离PTH。
表2：
Figure BDA0003203798000000893
Figure BDA0003203798000000901
n.d.＝低于定量限
接下来，评估了F1、F2、F3和F4中PTH(1-34)的纯度。为此，在pH10.1和5℃下诱导了化合物1中PTH的释放。在5℃下孵育76小时后，通过添加乙酸中止释放。对得到的样品进行RP-HPLC分析。表3显示，对于具有较高pH值的制剂，脱酰胺肽物质的百分比更为显著；而在具有较低pH值的制剂中，截短肽物质即PTH(1-30)的百分比更为显著。总体而言，对于在40℃/75％RH下孵育的样品，随时间观察到了制剂F1最高的肽纯度。
表3：
Figure BDA0003203798000000902
实施例3：含有化合物1的制剂对氧化的稳定性
研究了顶空(HS)中的抗氧化剂和氧气对化合物1和游离PTH稳定性的影响。制备了pH 4.0的四种包含化合物1的不同制剂(F5、F6、F7和F8)，其中抗氧化剂的浓度和HS的体积不同(表4)。每种制剂包含0.4mg PTH(1-34)/mL。
表4：
Figure BDA0003203798000000911
将制剂装入具有各种顶空(无HS、50μL HS或200μL HS)的药筒中。将药筒在设定为5℃和25℃/60％RH的培养箱中培养长达6个月。在2周、1个月、3个月和6个月后，取出每种制剂和保存条件的一个药筒并进行RP-HPLC分析。
表5显示对于在5℃下保存的制剂，在6个月的时间内没有释放出游离的PTH。在25℃下保存的制剂在3个月后，检测到约0.9％的游离PTH。
表5：
Figure BDA0003203798000000912
Figure BDA0003203798000000921
n.d.＝低于定量限
从化合物1(pH10.1和5℃)诱导释放出PTH后，将所得混合物进行RP-HPLC分析。如表6所示，对于所有制剂，氧化物质的检测量均未改变。顶空体积和抗氧化剂浓度的变化对氧化物质的水平没有显著影响。
表6：
Figure BDA0003203798000000931
Figure BDA0003203798000000941
实施例4：防腐剂浓度对化合物1稳定性的影响
研究了防腐剂浓度和防腐剂类型对化合物1和肽稳定性的影响。为了实现该目标，制备了pH4.0的四种包含化合物1的不同制剂(F9、F10、F11和F12)。每种制剂包含0.4mg PTH(1-34)/mL。将制剂填充在药筒中，并在设定为5℃和40℃/75％RH的培养箱中孵育长达6个月。在1个月、3个月和6个月后，将每种配方和保存条件的一个药筒从各自的培养箱中取出并进行分析。
表7：
Figure BDA0003203798000000942
RP-HPLC分析显示，在5℃下保存6个月的所有制剂均无游离PTH。对于保存在40℃的制剂，三个月后游离PTH含量分别增加至5.0％和5.5％。表8显示对于测试的制剂没有发现显著差异。
表8：
Figure BDA0003203798000000943
Figure BDA0003203798000000951
n.d.＝低于定量限
从化合物1(pH10.1和5℃)释放PTH后，将所得溶液进行RP-HPLC分析。如表9所示，RP-HPLC分析并未显示在5℃下保存的所有制剂的肽纯度降低。在5℃下保存6个月后，脱酰胺、截短水平(即PTH(1-30)量和氧化)保持不变。在40℃下保存3个月的制剂显示，肽纯度从t0时的约90％降低到3个月后的56-58％。脱酰胺从2％增加到大约17％，PTH(1-30)从0.1-0.2％增加到10％。氧化水平没有变化，除了配方F9略有增加。在所分析的制剂之间未观察到实质性差异。因此，防腐剂的浓度或类型对化合物1的稳定性和肽的纯度没有显著影响。
表9：
Figure BDA0003203798000000952
Figure BDA0003203798000000961
实施例5：含有化合物1的制剂的稳定性测试
评价了化合物1和赋形剂的浓度的影响以及pH的影响。为此，制备了pH为3.5-4.5的19种包含化合物1的制剂(F13–F31，请参见表10)。每个制剂均含0.2–0.8mg PTH(1-34)/mL。
表10：
Figure BDA0003203798000000962
Figure BDA0003203798000000971
将制剂装入药筒中，并在设定为5℃、25℃/60％RH、30℃/65％RH和40℃/75％RH的培养箱中孵育长达6个月。在1个月、3个月和6个月后，将每种制剂和储藏条件的一个药筒从各自的培养箱中取出并进行分析。目视检查结果表明，对于所有液体药物制剂F13至F31，在稳定性研究(6个月)中，样品均为透明、无色且无颗粒。仅零星地检测到一些可见的颗粒。另外，在选择的条件下，没有可见的聚集体形成。
在5℃下保存时，液体药物制剂F13至F31的pH值在整个24个月都进行了监测；在25℃和30℃下保存时，整个6个月都进行了监测；在40℃下存保存时，整个3个月都进行了监测；观察到pH值保持在目标值±0.1的规格范围内。没有观察到配方差异。
接下来，由于制剂中赋形剂的量不同，因此对于液体药物制剂F13至F31测量了不同渗透压值。在5℃下保存24个月后，在25℃和30℃下保存6个月后，以及在40℃下保存3个月后，检测到所有制剂的渗透压值均未改变。
关于微流成像(MFI)结果，观察到所有制剂在T0时，以及在稳定性研究中(当制剂在5℃下保存时长达24个月时，当制剂在25℃和30℃下保存时长达6个月时，当制剂在40℃下保存时长达3个月时)，都测得非常低的颗粒浓度。仅零星地发现硅油滴状颗粒。
同样，通过曝光测试进行了光稳定性研究，其中将pH 4.0的包含0.3mg PTH(1-34)/mL、1.18mg/mL琥珀酸、41.7mg/mL甘露醇、2.5mg/mL间甲酚的液体制剂暴露于71798lux小时的光照下，再加上8wh/m2的紫外线暴露。在暴露的制剂和参考样品之间没有观察到差异。
根据HP-SEC分析，当制剂在5℃下保存时在24个月内，当制剂在25℃、30℃和40℃下保存时的稳定性研究的6个月内，高分子量物质的分数保持不变；恒定量的HMW物质表明，当制剂在5℃下保存时在24个月内，当制剂在25℃、30℃和40℃下保存时在6个月内，没有聚集体形成。
RP-HPLC分析表明，当将制剂在5℃下保存长达24个月时，化合物1的含量没有变化(表11)。在25℃下保存6个月时，某些制剂的含量略有下降。如表12所示，在较高温度下保存后，这种趋势更加明显。具有较高pH值的制剂比具有较低pH值的制剂显示出化合物1含量的降低更为明显。
表11：
Figure BDA0003203798000000981
表12：
Figure BDA0003203798000000991
当将制剂在5℃下保存长达24个月时，化合物1的纯度仅略有下降(表13)。对于所有制剂，纯度降低均在较高温度下更为明显(表14)。pH值较高的制剂比pH较低的制剂受影响更大。
表13：
Figure BDA0003203798000000992
Figure BDA0003203798000001001
表14：
Figure BDA0003203798000001002
Figure BDA0003203798000001011
在5℃下保存24个月的制剂中未检测到游离PTH。对于在较高温度下保存的制剂，随时间观察到游离PTH略有增加。
表15：
Figure BDA0003203798000001012
n.d.＝低于定量限
表16：
Figure BDA0003203798000001021
n.d.＝低于定量限
具有较高pH值的制剂比具有较低pH值的制剂表现出更强的游离PTH物质增加，但在所分析的制剂之间未观察到实质性差异。
表17：
Figure BDA0003203798000001022
Figure BDA0003203798000001031
n.d.＝低于定量限
表18：
Figure BDA0003203798000001032
Figure BDA0003203798000001041
n.d.＝低于定量限
释放PTH(pH10.1和5℃)后的RP-HPLC显示，对于在5℃下保存长达24个月的制剂，游离PTH的纯度没有显著变化。在较高温度下，发现纯度随时间和温度而降低。pH值较低的制剂的特征是纯度略低于pH较高的制剂。
表19：
Figure BDA0003203798000001042
表20：
Figure BDA0003203798000001051
如表21和22所示，在释放PTH后，对于任何制剂或保存条件，未发现氧化物质的显著增加。在所有配方中仅发现一种氧化物质的少量增加。在高温下，这种增加略显明显。
表21：
Figure BDA0003203798000001052
Figure BDA0003203798000001061
表22：
Figure BDA0003203798000001062
Figure BDA0003203798000001071
RP-HPLC分析显示，所有制剂的PTH(1-30)随时间和温度的升高而增加。与具有较高pH值的制剂相比，具有较低pH值的制剂的特征在于PTH(1-30)的量略高。
表23：
Figure BDA0003203798000001072
表24和25表明了所有制剂中脱酰胺物质随时间和温度的升高而增加。对于在5℃下保存的制剂，在保存24个月后，脱酰胺物质的数量没有明显变化。
表24：
Figure BDA0003203798000001081
表25：
Figure BDA0003203798000001082
Figure BDA0003203798000001091
缩写
CHAPS–3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐
EDTA–乙二胺四乙酸
HEPES–4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
LC-MS–液相色谱耦合质谱
M–月
n.d.–无法确定或低于定量限(LOQ)
pH–氢离子势能
PTH–甲状旁腺激素
RH–相对湿度
RP-HPLC–反相高效液相色谱
SEC–尺寸排阻色谱
sec–秒
TFA–三氟乙酸
TRIS–三(羟甲基)氨基甲烷
UPLC–超高效液相色谱
W–周。
序列表
<110> 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司
<120> PTH缀合物的液体药物制剂
<130> TPE01644A
<150> EP19156485.5
<151> 2019-02-11
<150> EP19168857.1
<151> 2019-04-12
<160> 122
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 84
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser Gln
<210> 2
<211> 83
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-83
<400> 2
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser
<210> 3
<211> 82
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-82
<400> 3
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys
<210> 4
<211> 81
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-81
<400> 4
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala
<210> 5
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-80
<400> 5
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
<210> 6
<211> 79
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-79
<400> 6
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr
65 70 75
<210> 7
<211> 78
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-78
<400> 7
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu
65 70 75
<210> 8
<211> 77
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-77
<400> 8
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val
65 70 75
<210> 9
<211> 76
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-76
<400> 9
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn
65 70 75
<210> 10
<211> 75
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-75
<400> 10
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val
65 70 75
<210> 11
<211> 74
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-74
<400> 11
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp
65 70
<210> 12
<211> 73
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-73
<400> 12
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala
65 70
<210> 13
<211> 72
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-72
<400> 13
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys
65 70
<210> 14
<211> 71
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-71
<400> 14
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp
65 70
<210> 15
<211> 70
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-70
<400> 15
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala
65 70
<210> 16
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-69
<400> 16
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu
65
<210> 17
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-68
<400> 17
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly
65
<210> 18
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-67
<400> 18
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu
65
<210> 19
<211> 66
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-66
<400> 19
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser
65
<210> 20
<211> 65
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-65
<400> 20
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys
65
<210> 21
<211> 64
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-64
<400> 21
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
<210> 22
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-63
<400> 22
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His
50 55 60
<210> 23
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-62
<400> 23
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser
50 55 60
<210> 24
<211> 61
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-61
<400> 24
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu
50 55 60
<210> 25
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-60
<400> 25
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val
50 55 60
<210> 26
<211> 59
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-59
<400> 26
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu
50 55
<210> 27
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-58
<400> 27
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val
50 55
<210> 28
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-57
<400> 28
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn
50 55
<210> 29
<211> 56
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-56
<400> 29
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp
50 55
<210> 30
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-55
<400> 30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu
50 55
<210> 31
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-54
<400> 31
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys
50
<210> 32
<211> 53
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-53
<400> 32
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys
50
<210> 33
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-52
<400> 33
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg
50
<210> 34
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-51
<400> 34
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro
50
<210> 35
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-50
<400> 35
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg
50
<210> 36
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-49
<400> 36
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln
<210> 37
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-48
<400> 37
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
<210> 38
<211> 47
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-47
<400> 38
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly
35 40 45
<210> 39
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-46
<400> 39
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala
35 40 45
<210> 40
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-45
<400> 40
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp
35 40 45
<210> 41
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-44
<400> 41
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg
35 40
<210> 42
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-43
<400> 42
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro
35 40
<210> 43
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-42
<400> 43
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala
35 40
<210> 44
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH-41
<400> 44
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu
35 40
<210> 45
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-40
<400> 45
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro
35 40
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-39
<400> 46
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala
35
<210> 47
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-38
<400> 47
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly
35
<210> 48
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-37
<400> 48
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu
35
<210> 49
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-36
<400> 49
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala
35
<210> 50
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-35
<400> 50
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val
35
<210> 51
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-34
<400> 51
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 52
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-33
<400> 52
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-32
<400> 53
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
<210> 54
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-31
<400> 54
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val
20 25 30
<210> 55
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-30
<400> 55
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp
20 25 30
<210> 56
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-29
<400> 56
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln
20 25
<210> 57
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-28
<400> 57
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
20 25
<210> 58
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-27
<400> 58
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys
20 25
<210> 59
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-26
<400> 59
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys
20 25
<210> 60
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类PTH 1-25
<400> 60
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
20 25
<210> 61
<211> 84
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-84
<220>
<221> MOD_RES
<222> (84)..(84)
<223> 酰胺化
<400> 61
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser Gln
<210> 62
<211> 83
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-83
<220>
<221> MOD_RES
<222> (83)..(83)
<223> 酰胺化
<400> 62
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser
<210> 63
<211> 82
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-82
<220>
<221> MOD_RES
<222> (82)..(82)
<223> 酰胺化
<400> 63
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys
<210> 64
<211> 81
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-81
<220>
<221> MOD_RES
<222> (81)..(81)
<223> 酰胺化
<400> 64
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala
<210> 65
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-80
<220>
<221> MOD_RES
<222> (80)..(80)
<223> 酰胺化
<400> 65
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
<210> 66
<211> 79
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-79
<220>
<221> MOD_RES
<222> (79)..(79)
<223> 酰胺化
<400> 66
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr
65 70 75
<210> 67
<211> 78
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-78
<220>
<221> MOD_RES
<222> (78)..(78)
<223> 酰胺化
<400> 67
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu
65 70 75
<210> 68
<211> 77
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-77
<220>
<221> MOD_RES
<222> (77)..(77)
<223> 酰胺化
<400> 68
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val
65 70 75
<210> 69
<211> 76
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-76
<220>
<221> MOD_RES
<222> (76)..(76)
<223> 酰胺化
<400> 69
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn
65 70 75
<210> 70
<211> 75
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-75
<220>
<221> MOD_RES
<222> (75)..(75)
<223> 酰胺化
<400> 70
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val
65 70 75
<210> 71
<211> 74
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-74
<220>
<221> MOD_RES
<222> (74)..(74)
<223> 酰胺化
<400> 71
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp
65 70
<210> 72
<211> 73
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-73
<220>
<221> MOD_RES
<222> (73)..(73)
<223> 酰胺化
<400> 72
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala
65 70
<210> 73
<211> 72
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-72
<220>
<221> MOD_RES
<222> (72)..(72)
<223> 酰胺化
<400> 73
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys
65 70
<210> 74
<211> 71
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-71
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> 酰胺化
<400> 74
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp
65 70
<210> 75
<211> 70
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-70
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> 酰胺化
<400> 75
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala
65 70
<210> 76
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-69
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> 酰胺化
<400> 76
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu
65
<210> 77
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-68
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> 酰胺化
<400> 77
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly
65
<210> 78
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-67
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> 酰胺化
<400> 78
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu
65
<210> 79
<211> 66
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-66
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> 酰胺化
<400> 79
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser
65
<210> 80
<211> 65
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-65
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> 酰胺化
<400> 80
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys
65
<210> 81
<211> 64
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-64
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> 酰胺化
<400> 81
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
<210> 82
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-63
<220>
<221> MOD_RES
<222> (63)..(63)
<223> 酰胺化
<400> 82
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His
50 55 60
<210> 83
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-62
<220>
<221> MOD_RES
<222> (62)..(62)
<223> 酰胺化
<400> 83
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser
50 55 60
<210> 84
<211> 61
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-61
<220>
<221> MOD_RES
<222> (61)..(61)
<223> 酰胺化
<400> 84
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu
50 55 60
<210> 85
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-60
<220>
<221> MOD_RES
<222> (60)..(60)
<223> 乙酰化
<400> 85
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val
50 55 60
<210> 86
<211> 59
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-59
<220>
<221> MOD_RES
<222> (59)..(59)
<223> 酰胺化
<400> 86
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu
50 55
<210> 87
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-58
<220>
<221> MOD_RES
<222> (58)..(58)
<223> 酰胺化
<400> 87
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val
50 55
<210> 88
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-57
<220>
<221> MOD_RES
<222> (57)..(57)
<223> 酰胺化
<400> 88
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn
50 55
<210> 89
<211> 56
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-56
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> 酰胺化
<400> 89
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp
50 55
<210> 90
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-55
<220>
<221> MOD_RES
<222> (55)..(55)
<223> 酰胺化
<400> 90
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu
50 55
<210> 91
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-54
<220>
<221> MOD_RES
<222> (54)..(54)
<223> 酰胺化
<400> 91
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys
50
<210> 92
<211> 53
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-53
<220>
<221> MOD_RES
<222> (53)..(53)
<223> 酰胺化
<400> 92
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys
50
<210> 93
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-52
<220>
<221> MOD_RES
<222> (52)..(52)
<223> 酰胺化
<400> 93
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg
50
<210> 94
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-51
<220>
<221> MOD_RES
<222> (51)..(51)
<223> 酰胺化
<400> 94
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro
50
<210> 95
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-50
<220>
<221> MOD_RES
<222> (50)..(50)
<223> 酰胺化
<400> 95
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg
50
<210> 96
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-49
<220>
<221> MOD_RES
<222> (49)..(49)
<223> 酰胺化
<400> 96
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln
<210> 97
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-48
<220>
<221> MOD_RES
<222> (48)..(48)
<223> 酰胺化
<400> 97
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
<210> 98
<211> 47
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-47
<220>
<221> MOD_RES
<222> (47)..(47)
<223> 酰胺化
<400> 98
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly
35 40 45
<210> 99
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-46
<220>
<221> MOD_RES
<222> (46)..(46)
<223> 酰胺化
<400> 99
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala
35 40 45
<210> 100
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-45
<220>
<221> MOD_RES
<222> (45)..(45)
<223> 酰胺化
<400> 100
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp
35 40 45
<210> 101
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-44
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 酰胺化
<400> 101
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg
35 40
<210> 102
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-43
<220>
<221> MOD_RES
<222> (43)..(43)
<223> 酰胺化
<400> 102
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro
35 40
<210> 103
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-42
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> 酰胺化
<400> 103
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala
35 40
<210> 104
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-41
<220>
<221> MOD_RES
<222> (41)..(41)
<223> 酰胺化
<400> 104
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu
35 40
<210> 105
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-40
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化
<400> 105
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro
35 40
<210> 106
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-39
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化
<400> 106
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala
35
<210> 107
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-38
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> 酰胺化
<400> 107
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly
35
<210> 108
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-37
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 酰胺化
<400> 108
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu
35
<210> 109
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-36
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 酰胺化
<400> 109
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala
35
<210> 110
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-35
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 酰胺化
<400> 110
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val
35
<210> 111
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-34
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 酰胺化
<400> 111
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 112
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-33
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 酰胺化
<400> 112
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn
<210> 113
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-32
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 酰胺化
<400> 113
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
<210> 114
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-31
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化
<400> 114
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val
20 25 30
<210> 115
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-30
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 酰胺化
<400> 115
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp
20 25 30
<210> 116
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-29
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 酰胺化
<400> 116
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln
20 25
<210> 117
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-28
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 酰胺化
<400> 117
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
20 25
<210> 118
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-27
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 酰胺化
<400> 118
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys
20 25
<210> 119
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-26
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 酰胺化
<400> 119
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys
20 25
<210> 120
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人类PTH 1-25
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 酰胺化
<400> 120
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
20 25
<210> 121
<211> 141
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 121
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu Ile Arg Ala Thr Ser Glu Val Ser Pro Asn Ser Lys Pro
35 40 45
Ser Pro Asn Thr Lys Asn His Pro Val Arg Phe Gly Ser Asp Asp Glu
50 55 60
Gly Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Glu Thr Tyr Lys Glu
65 70 75 80
Gln Pro Leu Lys Thr Pro Gly Lys Lys Lys Lys Gly Lys Pro Gly Lys
85 90 95
Arg Lys Glu Gln Glu Lys Lys Lys Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Leu
100 105 110
Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Gly Leu Glu Gly Asp His Leu Ser Asp
115 120 125
Thr Ser Thr Thr Ser Leu Glu Leu Asp Ser Arg Arg His
130 135 140
<210> 122
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工无规则卷曲
<400> 122
Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Pro
1 5 10 15
Gly Gly Pro Gly
20

Claims (45)

1.一种液体药物制剂，其中所述药物制剂包含PTH缀合物、缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂，并且其中所述PTH缀合物包含与水溶性载体共价和可逆地缀合的PTH部分。
2.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其中所述缓冲剂选自：琥珀酸、柠檬酸、乳酸、乙酸、谷氨酸、富马酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、组氨酸、葡萄糖酸、酒石酸、苹果酸及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的液体药物制剂，其中所述缓冲剂选自：琥珀酸、乳酸、乙酸、谷氨酸、富马酸、天冬氨酸、戊二酸、磷酸、组氨酸、葡糖酸酸、酒石酸、苹果酸及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体药物制剂，其中所述缓冲剂是琥珀酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体药物制剂，其中所述等渗剂选自：甘露醇、海藻糖、蔗糖、棉子糖、明胶、乳糖、磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇、甘氨酸、组氨酸、乙醇、羟乙基淀粉、氯化钾、氯化钠、葡萄糖、葡聚糖、丙二醇及其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的液体药物制剂，其中所述等渗剂是甘露醇。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的液体药物制剂，其中所述防腐剂选自：间甲酚、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸钾、氯丁醇、苄基醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、氯甲酚、苯扎氯铵、2-乙氧基乙醇、洗必泰、氯丁醇、苯乙醇、乙酸苯汞及其混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的液体药物制剂，其中所述防腐剂是间甲酚。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的液体药物制剂，其中所述抗氧化剂选自：蛋氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、聚(乙烯亚胺)、维生素E、四氢嘧啶、桑色素及其混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的液体药物制剂，其中所述抗氧化剂是蛋氨酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的液体药物制剂，其中所述药物制剂还包含pH调节剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的液体药物制剂，其中所述PTH部分具有序列SEQID NO:47，SEQ ID NO:48，SEQ ID NO:49，SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQID NO:53，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:55，SEQ ID NO:107，SEQ ID NO:108，SEQ ID NO:109，SEQ ID NO:110，SEQ ID NO:111，SEQ ID NO:112，SEQ ID NO:113，SEQ ID NO:114，或SEQID NO:115。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的液体药物制剂，其中所述PTH部分具有序列SEQID NO:51。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的液体药物制剂，其中所述水溶性载体包含聚合物。
15.根据权利要求14所述的液体药物制剂，其中所述聚合物选自：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基恶唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-恶唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基恶唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基恶唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚恶唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的液体药物制剂，其中所述药物制剂包含PTH缀合物、琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的液体药物制剂，其中所述药物制剂包含：
Figure FDA0003203797990000031
并且其中pH为3.0至6.0。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的液体药物制剂，其中所述药物制剂包含：
Figure FDA0003203797990000032
并且其中pH为3.0至6.0。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的液体药物制剂，其中所述PTH缀合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure FDA0003203797990000033
Figure FDA0003203797990000034
其中
-D是PTH部分；
-L1-是通过PTH的官能团与PTH部分-D连接的可逆连接基团部分；
-L2-是单化学键或间隔基团部分；
-Z是水溶性载体部分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16的整数；并且
y是选自1、2、3、4和5的整数。
20.根据权利要求19所述的液体药物制剂，其中式(Ia)的x是选自1、2、3、4、6和8的整数。
21.根据权利要求19所述的液体药物制剂，其中式(Ib)的y是选自2、3、4和5的整数。
22.根据权利要求19或20所述的液体药物制剂，其中所述PTH缀合物具有式(Ia)的结构，并且x为1。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的液体药物制剂，其中-D通过形成酰胺键通过氮与-L1-连接。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的液体药物制剂，其中-L1-直接缀合至-D的N-端胺官能团。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的液体药物制剂，其中-L2-为间隔基团部分。
26.根据权利要求19至25中任一项所述的液体药物制剂，其中-L2-的分子量为14g/mol至750g/mol。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的液体药物制剂，其中-L2-具有1至20个原子的链长。
28.根据权利要求19至27中任一项所述的液体药物制剂，其中-L2-具有式(i)的结构：
Figure FDA0003203797990000041
其中
标有星号的虚线表示与-L1-连接；
未标记的虚线表示与Z的连接；
n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；并且
其中式(i)的部分任选地被进一步取代。
29.根据权利要求28所述的液体药物制剂，其中n选自3、4、5、6、7、8和9。
30.根据权利要求19至29中任一项所述的液体药物制剂，其中-Z包含C8-24烷基或聚合物。
31.根据权利要求19至30中任一项所述的液体药物制剂，其中-Z包含聚合物。
32.根据权利要求19至31中任一项所述的液体药物制剂，其中-Z包含选自如下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基恶唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-恶唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基恶唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基恶唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚恶唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
33.根据权利要求19至32中任一项所述的液体药物制剂，其中-Z的分子量为5至200kDa。
34.根据权利要求19至33中任一项所述的液体药物制剂，其中-Z包含以下部分：
Figure FDA0003203797990000051
35.生产权利要求1至34中任一项所述的液体药物制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少缓冲剂、等渗剂、防腐剂和任选的抗氧化剂混合；
(ii)调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)任选地，过滤步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
36.生产权利要求1至34中任一项所述的液体药物制剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(i)将PTH缀合物与至少琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合；
(ii)调节步骤(i)的混合物的pH；
(iii)任选地，过滤步骤(ii)的混合物；
(iv)将相当于所需剂量的步骤(ii)或(iii)的混合物量转移到容器中；
(v)密封容器；并且
其中步骤(ii)和(iii)的顺序可以任选地颠倒。
37.根据权利要求35或36所述的生产方法，其中步骤(ii)和(iii)不颠倒。
38.根据权利要求36所述的生产方法，其中将步骤(i)中的所述PTH缀合物与琥珀酸、甘露醇、间甲酚和任选的抗氧化剂混合。
39.权利要求1至34中任一项所述的液体药物制剂，其用作药物。
40.权利要求1至34中任一项所述的液体药物制剂，其用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的一种或多种疾病。
41.根据权利要求40所述的液体药物制剂，其中所述疾病选自：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维异常增生、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤相关的体液高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少、慢性牙周炎、下颌骨坏死和ALPL基因突变导致的骨折愈合不良。
42.根据权利要求40或41所述的液体药物制剂，其中所述疾病是甲状旁腺功能减退。
43.治疗、控制、延迟或预防患者的可以通过PTH治疗的一种或多种疾病的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1至34中任一项所述的治疗药物制剂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病选自：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维异常增生、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤相关的体液高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少、慢性牙周炎、下颌骨坏死和ALPL基因突变导致的骨折愈合不良。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述疾病是甲状旁腺功能减退。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3015585A1 (en) * 2016-03-01 2017-09-08 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth prodrugs
ES2959995T3 (es) 2016-09-29 2024-02-29 Ascendis Pharma Bone Diseases As Pauta de dosificación para un compuesto de pth de liberación controlada
RS64177B1 (sr) 2016-09-29 2023-05-31 Ascendis Pharma Bone Diseases As Jedinjenja pth sa niskim odnosima najviše i najniže koncentracije

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504087A (ja) * 2012-01-20 2015-02-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 安定化ｐｔｈ製剤
WO2017148883A1 (en) * 2016-03-01 2017-09-08 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth prodrugs

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY120063A (en) * 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
JPWO2003064462A1 (ja) * 2002-02-01 2005-05-26 中外製薬株式会社 Ｐｅｇ結合ｐｔｈ又はｐｅｇ結合ｐｔｈ誘導体
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
PL1620118T3 (pl) 2003-04-08 2014-11-28 Yeda Res & Dev Leki odwracalnie pegylowane
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
CA2539253A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CA2824093C (en) 2004-03-23 2016-10-25 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
AU2005247369A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-08 Mdrna, Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
US20060069021A1 (en) * 2004-08-13 2006-03-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
CN101534643A (zh) 2006-09-15 2009-09-16 安佐制药股份有限公司 用于递送寡核苷酸的基于位阻酯的生物可降解连接体
CA2691386C (en) 2007-06-21 2014-12-23 Technische Universitaet Muenchen Biological active proteins having increased in vivo and/or in vitro stability
TW200922624A (en) 2007-07-11 2009-06-01 Enzon Pharmaceuticals Inc Polymeric drug delivery system containing a multi-substituted aromatic moiety
EP2052736A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Nycomed Danmark ApS Parathyroid hormone formulations und uses thereof
JP5588354B2 (ja) 2008-02-01 2014-09-10 アセンディス ファーマ エー／エス 自己切断可能なリンカーを含むプロドラッグ
EP2288261A4 (en) 2008-05-23 2013-09-25 Enzon Pharmaceuticals Inc POLYMER SYSTEMS CONTAINING INTRA-CELLULAR RELEASE DISULFID LINKERS FOR THE DISPOSAL OF OLIGONUCLEOTIDES
WO2010091122A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Amunix, Inc. Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same
EP2459227B1 (en) 2009-07-31 2021-03-17 Ascendis Pharma A/S Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amide bond to a carrier
US20120289571A1 (en) 2009-12-31 2012-11-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of aromatic amine containing compounds including releasable urea linker
US20130030359A1 (en) 2010-01-22 2013-01-31 Ascendis Pharma A/S Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
DK2525830T3 (en) 2010-01-22 2016-08-15 Ascendis Pharma As DIPEPTID-BASED PRODRUG LINKERS TO ALIFATIC AMINE-CONTAINING MEDICINES
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
EP2552967A4 (en) 2010-04-02 2014-10-08 Amunix Operating Inc BINDING FUSION PROTEINS, BINDING FUSION PROTEIN MEDICINAL CONJUGATES, XTEN MEDICAMENT CONJUGATES, AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
US8754190B2 (en) 2010-05-05 2014-06-17 Prolynx Llc Controlled release from macromolecular conjugates
JP5964815B2 (ja) 2010-05-05 2016-08-03 プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー 固体担体からの放出制御薬物
EA024755B1 (ru) 2010-05-21 2016-10-31 ИксЭль-ПРОТЕИН ГМБХ Биосинтетические нерегулярные спиральные полипептиды пролина/аланина и их применения
US8989456B2 (en) 2010-06-30 2015-03-24 Nec Solution Innovators, Ltd. Attribute determining method, attribute determining apparatus, program, recording medium, and attribute determining system
AU2012296950B2 (en) 2011-08-12 2016-09-22 Ascendis Pharma A/S Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
CA2843504C (en) 2011-08-12 2020-08-25 Ascendis Pharma A/S Protein carrier-linked prodrugs
CA2843506C (en) 2011-08-12 2020-05-12 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
CN103857413A (zh) 2011-08-12 2014-06-11 阿森迪斯药物股份有限公司 载体连接的曲罗尼尔前药
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
CA2868925C (en) 2012-04-25 2020-01-21 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
WO2014033540A2 (en) * 2012-08-28 2014-03-06 The Governors Of The University Of Alberta Parathyroid hormone, insulin, and related peptides conjugated to bone targeting moieties and methods of making and using thereof
WO2014060512A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Novo Nordisk Health Care Ag Fatty acid acylated amino acids for growth hormone delivery
CA2955569C (en) 2014-08-06 2023-02-14 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
CA3037444A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Incremental dose finding in controlled-release pth compounds
RS64177B1 (sr) 2016-09-29 2023-05-31 Ascendis Pharma Bone Diseases As Jedinjenja pth sa niskim odnosima najviše i najniže koncentracije
ES2959995T3 (es) 2016-09-29 2024-02-29 Ascendis Pharma Bone Diseases As Pauta de dosificación para un compuesto de pth de liberación controlada

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504087A (ja) * 2012-01-20 2015-02-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 安定化ｐｔｈ製剤
WO2017148883A1 (en) * 2016-03-01 2017-09-08 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth prodrugs

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