RU2747316C2 - Пролекарства pth - Google Patents
Пролекарства pth Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747316C2 RU2747316C2 RU2018134135A RU2018134135A RU2747316C2 RU 2747316 C2 RU2747316 C2 RU 2747316C2 RU 2018134135 A RU2018134135 A RU 2018134135A RU 2018134135 A RU2018134135 A RU 2018134135A RU 2747316 C2 RU2747316 C2 RU 2747316C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- pth
- alkenyl
- alkynyl
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 32
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 473
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 260
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 60
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 57
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 55
- -1 2-methacryloyl-oxyethyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 36
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 35
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 34
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 32
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 26
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 26
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 11
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical class NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)ethanol Chemical class OCCC1=NCCO1 PAWVJRPRVYDHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical class CCC1=NCCO1 NYEZZYQZRQDLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical class OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical class CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoic acid Chemical class OC=C(C)C(O)=O KBXUTBMGSKKPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical class CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 claims description 4
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical class COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical class CC(=C)C(=O)NCCCO ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)propan-1-ol Chemical class OCCCC1=NCCO1 VEERNCWDIVHRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 445
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 415
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 349
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 62
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 62
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 58
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 54
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 31
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 30
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 26
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 19
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 14
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 12
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 9
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 8
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 6
- 101001018085 Lysobacter enzymogenes Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- ILAPAFBLFPIIBL-UHFFFAOYSA-N 6-tritylsulfanylhexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ILAPAFBLFPIIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010060851 Hyperphosphatasaemia Diseases 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 5
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 229940078710 natpara Drugs 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCO)=NC(=O)C2=C1 PVVTWNMXEHROIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 3
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical class CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000000450 urinary calcium excretion Effects 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C(OC)=C1 CRBZVDLXAIFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO PTJWCLYPVFJWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000863030 Lysobacter enzymogenes Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010030544 Peptidyl-Lys metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000000173 nephrocalcinosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical group OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 2
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 2
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- UCARTONYOJORBQ-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-trityloxypropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UCARTONYOJORBQ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCNCC1 KPKNTUUIEVXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFVZKMCIRCNAN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]-2,2-bis[2-(2-aminoethoxy)ethoxymethyl]propoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCC(COCCOCCN)(COCCOCCN)COCCOCCN ZJFVZKMCIRCNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical group CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKNJYDXLYMGFB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-oxo-1-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-yl)propanoic acid Chemical group O=C1C(CCC(=O)O)NC(=S)N1C1=CC=CC=C1 ULKNJYDXLYMGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical group COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002439 Polyalkylimide Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000032223 Rare endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101001135767 Rattus norvegicus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000001038 distal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004405 heteroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;sulfuric acid Chemical compound ON.OS(O)(=O)=O NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N n-[6-oxo-6-[(3s,4s)-3-[(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]-4-sulfanylpyrrolidin-1-yl]hexyl]acetamide Chemical compound C1N(C(=O)CCCCCNC(=O)C)C[C@H](S)[C@H]1NS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MUWDEQLPHWVPPA-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(N)=O GHLZUHZBBNDWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 108010082974 polysarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQAPFZZCXWQNQ-UHFFFAOYSA-N thiirene Chemical compound S1C=C1 JTQAPFZZCXWQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
Abstract
Изобретение относится к пролекарствам РТН, фармацевтическим композициям, содержащим такие пролекарства РТН, и их применению для лечения гипопаратиреоидизма. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 34 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к пролекарствам РТН, фармацевтическим композициям, содержащим такие пролекарства РТН и их применениям.
Гипопаратиреоидизм - это редкая эндокринная болезнь с низким сывороточным кальцием и ненадлежаще низкими (недостаточными) уровнями цирулирующего паратиреоидного гормона, наиболее часто у взрослых, в следствии хирургического вмешательство на щитовидной железе. Стандартное лечение включает активированные аналоги витамина D и добавки, содержащие кальций, что увеличивает абсорбцию и сывороточные уровни кальция и фосфора и уровень сыворотки за счет аномально повышенной экскреции кальция в моче. Гипопаратиреоидизм является единственным основным эндокринным заболеванием на сегодняшний день, когда гормональная недостаточность вообще не лечится заменой отсутствующего гормона (РТН).
Распространенность гипопаратиреоидизма в последнее время систематически изучалась в Дании, где было выявлено в общей сложности более 2000 пациентов с распространенностью ~ 24/100000 человек, среди которых только меньшинство (2/100000) имели гипопаратиреоидизм, не обусловленный хирургическим воздействием. Эти оценки согласуются с недавними данными из США, показывающими распространенность такой же величины у пациентов с хроническим гипопаратиреоидизмом.
Эндогенный РТН синтезируется и секретируется паращитовидными железами и является основным эндокринным гормоном, регулирующим системный гомеостаз кальция и фосфора. Физиологические действия РТН включают высвобождение кальция и фосфора из кости, накапливание кальция, но не фосфора в почках посредством увеличения почечной канальцевой реабсорбции кальция, но снижения почечной канальцевой реабсорбции фосфата, и стимулирование почечной продукции активного витамина D (1,25 (ОН)2витамин D3), который, в свою очередь, усиливает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике. Без ренальных действий РТН в отношении сохранения кальция и выделения фосфора, обычная терапия аналогами витамина D и добавлением кальция может привести к почечной недостаточности или неудачному лечению из-за прогрессирующего нефрокальциноза, а также эктопическим кальцификациям (в базальных ядрах, хрусталиках глаза и сосудистой системе) из-за хронически увеличенного продукта кальция х фосфора, который выпадает в виде кристаллов фосфата кальция, когда этот продукт поддерживается повышенным в течение длительных периодов времени.
Недавно продукт Natpara®, РТН (1-84) был одобрен FDA для лечения гипопаратиреоидизма. Исторически, продукт Forteo® РТН (1-34) также использовался в виде ежедневных инъекций для гипопаратиреоидизма один, два или три раза в день, несмотря на то, что не был одобрен для этого назначения.
Когда РТН доставляется периодически, как например, посредством ежедневных или многократных ежедневных инъекций РТН (1-84) или РТН (1-34), он действует на кости как анаболический агент, предпочтительно активируя остеобласты по сравнению с остеокластами. Этот анаболический эффект периодического воздействия РТН отличается от катаболизма костной ткани, который может возникать при непрерывном воздействии РТН. Анаболический потенциал периодического введения агонистов РТН был успешно использован для лечения остеопороза, когда метаболизм костной ткани обычно является высоким, а минеральная плотность кости (BMD) низкой, тогда как обратная ситуация имеет место для гипопаратиреоидизма.
Основным осложнением гипопаратиреоидизма является гиперкальциурия из-за отсутствия реабсорбции кальция, зависимой от РТН в дистальных почечных канальцах. Гиперкальциурия связана с повышенным риском нефрокальциноза, нефролитиаза и почечной недостаточности. Согласно FDA обзору Natpara, ежедневные инъекции РТН не обеспечивали адекватный контроль экскреции кальция в моче из-за короткого периода полувыведения этого агониста РТН в организме.
Кроме того, нефизиологические уровни РТН могут быть связаны с гиперкальциемией и гипокальциемией. Лечение с помощью Natpara не уменьшало частоту возникновения этих осложнений по сравнению с плацебо. Частично это можно объяснить неблагоприятным РК продукта Natpara. Например, введение одобренных в настоящее время доз Natpara приводит к значительным супрафизиологическим уровням РТН с Cmax 300 пг/мл, которая возвращается к исходному уровню через 12 часов. В результате пациенты усиленно лечатся в начальной фазе после введения и ослаблено лечатся в фазе, предшествующей последующему введению дозы.
Гипокальциемия связана с многочисленными симптомами, некоторые из которых могут угрожать жизни, в том числе: судороги; парестезия; ухудшение когнитивной деятельности; потеря сознания с судорогами (большой эпилептический припадок); нарушение функционирования почек; сердечная аритмия и обмороки, и даже сердечная недостаточность.
Как таковая, существует высокая неудовлетворенная потребность в более физиологической терапии РТН, обеспечивающей устойчивое воздействие РТН, что позволяет облегчить симптомы, связанные с гипокальциемией, гиперкальциурией и гиперфосфатаземией, не вызывая гиперкальциемию.
РТН заместительная терапия была бы более физиологической, если бы доставлялась посредством непрерывной инфузии, например, как в случае применения инсулиновой помпы. Это для примера было продемонстрировано Winer et al. (J Pediatr, 2014, 165 (3), 556-563), где доставка посредством помпы одновременно нормализовала маркеры метаболизма костной ткани и минеральные уровни в моче и сыворотке, в то время как периодическая инъекционная доставка этого не обеспечивала.
Нормальный диапазон РТН составляет 15-50 пг/мл, и важно понимать, что периодическое введение агониста РТН не представляет собой физиологическую заместительную терапию. Полипептиды РТН имеют по своей природе короткие циркулирующие периоды полувыведения в связи с быстрым метаболизмом в печени. Быстрое выведение лекарственного средства из организма предотвращает достаточный спектр действия лекарственного средства в течение интервала дозирования, несмотря на начальные супрафизиологические уровни лекарственного средства.
Применялось несколько подходов к созданию более длительной действующей версии РТН, включая инкапсуляцию РТН в микрочастицах PLGA и перманентное конъюгирование молекулы РТН с синтетическими или пептидными полимерами. В Kostenuik et al. (J Bone Miner Res, 2007, 22 (10), 1534-1547) описан слитый белок PTH-Fc с более длительным периодом полувыведения, чем РТН (1-34), и были проведены исследования на остеопенических крысах и мышах после овариэктомии для определения будут ли периодические (от одного до двух раз в неделю) инъекции PTH-Fc увеличивать массу, плотность и прочность костей, несмотря на длительную продолжительность воздействия РТН. Было продемонстрировано, что молекула, полученная из РТН, с длительным периодом полувыведения из крови обеспечивает анаболическое воздействие на трубчатую и губчатую кость сопоставимое с ежедневным введением РТН, но при уменьшенной частоте дозирования. Другой подход был предложен Ponnapakkam et al. (Drug Discov Today, 2014, 19(3), 204.208), в котором гибридный полипептид РТН и коллаген-связывающего домена вызвал продолжительное (до 12 месяцев), увеличение минеральной плотности кости у нормальных самцов мышей после однократной дозы.
Пациенты с гипопаратиреоидизмом обычно демонстрируют аномально низкую скорость обмена костной ткани, приводящую к увеличению минеральной плотности костной ткани, и поэтому следует избегать анаболических эффектов РТН при лечении гипопаратиреоидизма, и оптимальное лечение должно нормализовать их скорость обмена костной ткани, но не увеличивать ее выше нормального диапазона, как было продемонстрировано при ежедневном лечении РТН(1-34) и РТН(1-84).
В общем существует потребность в более эффективном лечении РТН.
Следовательно, задача настоящего изобретения состоит в по меньшей мере частичном преодолении описанных выше недостатков.
Эта задача решается посредством РТН пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, где пролекарство имеет формулу (Ia) или (Ib)
где
-D представляет собой РТН составляющую;
-L1- представляет собой обратимую линкерную составляющую пролекарства, соединенную с РТН составляющей -D через функциональную группу РТН;
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую;
-Z представляет собой растворимую в воде составляющую-носитель;
х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16; и
у представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3,4 и 5.
Неожиданно было обнаружено, что пролекарства РТН согласно настоящему изобретению проявляют низкую остаточную активность пролекарства и обеспечивают пролонгированное высвобождение РТН. В результате, введение пролекарствах РТН согласно настоящему изобретению приводит к одновременной нормализации кальция в сыворотке и уменьшению фосфата в сыворотке и, таким образом, к увеличенному соотношению кальция в сыворотке и фосфата в сыворотке по сравнению с лечением с помощью РТН1-84, существующим на сегодняшний день стандартом лечения. В то же время при введении физиологических доз не наблюдалось никаких побочных эффектов на маркеры резорбцию и образования костной ткани и общее состояние костей в соответствующей животной модели животных для состояния человека. В то же время никаких нежелательных эффектов на резорбцию кости и маркеры костеобразования и общее состояние костей в соответствующей экспериментальной модели на животном для состояния человека не наблюдалось при введении физиологических доз.
Неожиданно было обнаружено, что такие пролекарства РТН способны достигать стабильного профиля РТН в плазме, который обеспечивает физиологические уровни кальция в сыворотке и моче или даже более низкие, чем нормальные уровни кальция в моче.
В контексте настоящего изобретения применяемые термины имеют следующие значения.
Как применяется в настоящей заявке термин "РТН" относится ко всем полипептидам РТН, предпочтительно видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов млекопитающих, более предпочтительно человека и видов мышиные, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и фрагментам, которые характеризуются увеличением сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшением сывороточного фосфора и экскреции кальция почками. Термин "РТН" также относится ко всем полипептидам PTHrP, как например полипептид согласно SEQ ID NO: 121, который связывается с и активирует общий рецептор РТН/PTHrP1. Предпочтительно, термин "РТН" относится к полипептиду РТН согласно SEQ ID NO: 51 а также к его вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. увеличивающим сывороточный кальций и экскрецию фосфора почками, и уменьшающим сывороточный фосфор и экскрецию кальция почками.
Предпочтительно, термин "РТН" относится к следующим полипептидным последовательностям:
SEQ ID NO: 1 (РТН 1-84)
SEQ ID NO: 2 (РТН 1-83)
SEQ ID NO: 3 (РТН 1-82)
SEQ ID NO: 4 (РТН 1-81)
SEQ ID NO: 5 (РТН 1-80)
SEQ ID NO: 6 (PTH 1-79)
SEQ ID NO: 7 (PTH 1-78)
SEQ ID NO: 8 (PTH 1-77)
SEQ ID NO: 9 (PTH 1-76)
SEQ ID NO: 10 (PTH 1-75)
SEQ ID NO: 11 (PTH 1-74)
SEQ ID NO: 12 (PTH 1-73)
SEQ ID NO: 13 (PTH 1-72)
SEQ ID NO: 14 (PTH 1-71)
SEQ ID NO: 15 (PTH 1-70)
SEQ ID NO: 16 (PTH 1-69)
SEQ ID NO: 17 (PTH 1-68)
SEQ ID NO: 18 (РТН 1-67)
SEQ ID NO: 19 (РТН 1-66)
SEQ ID NO: 20 (PTH 1-65)
SEQ ID NO: 21 (PTH 1-64)
SEQ ID NO: 22 (PTH 1-63)
SEQ ID NO: 23 (PTH 1-62)
SEQ ID NO: 24 (PTH 1-61)
SEQ ID NO: 25 (PTH 1-60)
SEQ ID NO:26 (PTH 1-59)
SEQ ID NO: 27 (PTH 1-58)
SEQ ID NO: 28 (PTH 1-57)
SEQ ID NO: 29 (PTH 1-56)
SEQ ID NO: 30 (PTH 1-55)
SEQ ID NO: 31 (РТН 1-54)
SEQ ID NO: 32 (PTH 1-53)
SEQ ID NO: 33 (PTH 1-52)
SEQ ID NO: 34 (PTH 1-51)
SEQ ID NO: 35 (PTH 1-50)
SEQ ID NO: 36 (PTH 1-49)
SEQ ID NO: 37 (PTH 1-48)
SEQ ID NO: 38 (РТН 1-47)
SEQ ID NO: 39 (PTH 1-46)
SEQ ID NO: 40 (PTH 1-45)
SEQ ID NO: 41 (PTH 1-44)
SEQ ID NO: 42 (PTH 1-43)
SEQ ID NO: 43 (PTH 1-42)
SEQ ID NO: 44 (PTH 1-41)
SEQ ID NO: 45 (PTH 1-40)
SEQ ID NO: 46 (PTH 1-39)
SEQ ID NO: 47 (PTH 1-38)
SEQ ID NO: 48 (PTH 1-37)
SEQ ID NO: 49 (PTH 1-36)
SEQ ID NO: 50 (PTH 1-35)
SEQ ID NO: 51 (PTH 1-34)
SEQ ID NO: 52 (PTH 1-33)
SEQ ID NO: 53 (PTH 1-32)
SEQ ID NO: 54 (PTH 1-31)
SEQ ID NO: 55 (PTH 1-30)
SEQ ID NO: 56 (PTH 1-29)
SEQ ID NO: 57 (PTH 1-28)
SEQ ID NO: 58 (PTH 1-27)
SEQ ID NO: 59 (PTH 1-26)
SEQ ID NO: 60 (PTH 1-25)
SEQ ID NO: 61 (амидированный PTH 1-84)
SEQ ID NO: 62 (амидированный РТН 1-83)
SEQ ID NO: 63 (амидированный РТН 1-82)
SEQ ID NO: 64 (амидированный РТН 1-81)
SEQ ID NO: 65 (амидированный РТН 1-80)
SEQ ID NO: 66 (амидированный РТН 1-79)
SEQ ID NO: 67 (амидированный РТН 1-78)
SEQ ID NO: 68 (амидированный PTH 1-77)
SEQ ID NO: 69 (амидированный PTH 1-76)
SEQ ID NO: 70 (амидированный РТН 1-75)
SEQ ID NO: 71 (амидированный РТН 1-74)
SEQ ID NO: 72 (амидированный РТН 1-73)
SEQ ID NO: 73 (амидированный РТН 1-72)
SEQ ID NO: 74 (амидированный РТН 1-71)
SEQ ID NO: 75 (амидированный РТН 1-70)
SEQ ID NO: 76 (амидированный РТН 1-69)
SEQ ID NO: 77 (амидированный РТН 1-68)
SEQ ID NO: 78 (амидированный РТН 1-67)
SEQ ID NO: 79 (амидированный РТН 1-66)
SEQ ID NO: 80 (амидированный РТН 1-65)
SEQ ID NO:81 (амидированный PTH 1-64)
SEQ ID NO: 82 (амидированный PTH 1-63)
SEQ ID NO: 83 (амидированный PTH 1-62)
SEQ ID NO: 84 (амидированный РТН 1-61)
SEQ ID NO: 85 (амидированный РТН 1-60)
SEQ ID NO: 86 (амидированный РТН 1-59)
SEQ ID NO: 87 (амидированный РТН 1-58)
SEQ ID NO: 88 (амидированный РТН 1-57)
SEQ ID NO:89 (амидированный РТН 1-56)
SEQ ID NO: 90 (амидированный РТН 1-55)
SEQ ID NO: 91 (амидированный РТН 1-54)
SEQ ID NO: 92 (амидированный РТН 1-53)
SEQ ID NO: 93 (амидированный РТН 1-52)
SEQ ID NO: 94 (амидированный PTH 1-51)
SEQ ID NO: 95 (амидированный PTH 1-50)
SEQ ID NO:96 (амидированный PTH 1-49)
SEQ ID NO:97 (амидированный PTH 1-48)
SEQ ID NO: 98 (амидированный РТН 1-47)
SEQ ID NO: 99 (амидированный РТН 1-46)
SEQ ID NO: 100 (амидированный РТН 1-45)
SEQ ID NO: 101 (амидированный РТН 1-44)
SEQ ID NO: 102 (амидированный РТН 1-43)
SEQ ID NO: 103 (амидированный РТН 1-42)
SEQ ID NO: 104 (амидированный РТН 1-41)
SEQ ID NO: 105 (амидированный РТН 1-40)
SEQ ID NO: 106 (амидированный РТН 1-39)
SEQ ID NO: 107 (амидированный PTH 1-38)
SEQ ID NO: 108 (амидированный PTH 1-37)
SEQ ID NO: 109 (амидированный РТН 1-36)
SEQ ID NO: 110 (амидированный РТН 1-35)
SEQ ID NO: 111 (амидированный РТН 1-34)
SEQ ID NO: 112 (амидированный РТН 1-33)
SEQ ID NO: 113 (амидированный РТН 1-32)
SEQ ID NO: 114 (амидированный PTH 1-31)
SEQ ID NO: 115 (амидированный PTH 1-30)
SEQ ID NO: 116 (амидированный PTH 1-29)
SEQ ID NO: 117 (амидированный PTH 1-28)
SEQ ID NO: 118 (амидированный РТН 1-27)
SEQ ID NO: 119 (амидированный РТН 1-26)
SEQ ID NO: 120 (амидированный РТН 1-25)
SEQ ID NO: 121 (PTHrP)
Более предпочтительно, термин "PTH" относится к последовательности SEQ ID:NO 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115. Даже более предпочтительно, термин "РТН" относится к последовательности SEQ ID:NO 50, 51, 52, 110, 111 и 112. В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения термин "РТН" относится к последовательности SEQ ID NO: 51.
Как применяется в настоящей заявке, термин "вариант полипептида РТН " относится к полипептиду из того же самого вида, который отличается от ссылочного полипептида РТН или PTHrP. Предпочтительно, таким ссылочным полипептидом является РТН полипептидная последовательность SEQ ID NO: 51. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотные последовательности ссылочного полипептида и варианта в общем очень подобны и, во многих областях, идентичны. Предпочтительно, варианты полипептида РТН на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, или 95% идентичны ссылочному полипептиду РТН или PTHrP, предпочтительно полипепиду РТН с SEQ ID NO: 51. Под полипептидном, имеющим аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% "идентичную" рассматриваемой аминокислотной последовательности понимается, что аминокислотная последовательность данного полипептида идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная полипептидная последовательность может включать вплоть до пяти аминокислотных изменений на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти замены в ссылочной последовательности могут происходить при амино (N-концевое) или карбокси концевых (С-концевое) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом мести между этими концевыми положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности, либо в виде одной или более соприкасающихся групп в ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть либо полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности, либо любым фрагментом, уточненным как описано в настоящей заявке. Предпочтительно, рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 51.
Такие варианты полипептида РТН могут быть вариантами, встречающимися в природе, как например встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм РТН или PTHrP, занимающих данный локус на хромосоме или организме, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе вариантами сплайсинга, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариант полипептида РТН может быть вариантом, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.
В данной области известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены с N-конца или С-конца биоактивного полипептида без существенной потери биологической функции. Такие N- и/или С-концевые делеции также охватываются термином вариант полипептида РТН.
Специалистам в данной области техники также известно, что некоторые аминокислотные последовательности полипептидов РТН или PTHrP могут быть изменены без значительного влияния структуры или функции полипептида. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области техники, чтобы иметь небольшой эффект на активность. Например, указания относительно того, как сделать фенотипически молчащие аминокислота замены, приведены в Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности к изменению.
Термин полипептид РТН также охватывает все полипептиды РТН и PTHrP, кодируемые аналогами, ортологами и/или видовыми гомологами РТН и PTHrP. Специалистам в данной области техники также понятно, что аналоги PTHrP и PTHrP связываются с активированием общего рецептора РТН/PTHrPl, поэтому термин РТН полипептид также охватывает все аналоги PTHrP. Как применяется в настоящей заявке, термин "РТН аналог" относится к РТН и PTHrP о различных и не связанных между собой организмов, которые выполняют одни и те же функции в каждом организме, но которые не происходят из родовой структуры, которую имели предки организмов. Вместо этого аналогичные РТН и PTHrP возникали отдельно, а затем эволюционировали для выполнения одних и тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные полипептиды РТН и PTHrP представляют собой полипептиды с совершенно различными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками.
Как применяется в настоящей заявке термин "отртолог РТН" относится к РТН и PTHrP двух различных видов, последовательности которых связаны друг с другом через общий гомологичный РТН в родоначальном виде, но которые в ходе эволюции стали отличными друг от друга.
Как применяется в настоящей заявке, термин "гомолог РТН" относится к РТН и PTHrP различных организмов, которые осуществляют одну и ту же функцию в каждом организме и которые происходят из родоначальной структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные РТН полипептиды представляют собой полипептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками. Предпочтительно, гомологи полипептида РТН могут определяться как полипептиды, имеющие идентичность по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% со ссылочным полипептидом РТН или PTHrP, предпочтительно РТН полипептидом с SEQ ID NO: 51
Таким образом, полипептидом РТН в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков имеет в качестве заместителя консервативный или неконсервированный аминокислотный остаток, предпочтительно консервативный аминокислотный остаток, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) полипептид, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместителя; и/или (iii) полипептид, где полипептид РТН слит с другим соединением, как например соединение для увеличения периода полувысвобождения полипептида (например, полиэтилэтенгликоль); и/или (iv) полипептид, в котором дополнительные аминокислоты слиты с полипептидом РТН, как например, полипептидная или лидерная или секреторная последовательность области слияния IgG Fc или последовательность, которая используется для очистки вышеуказанной формы полипептида, или последовательность белка-предшественника.
Как применяется в настоящей заявке, термин "фрагмент полипептида РТН" относится к любому пептиду, содержащему последовательный промежуток части аминокислотной последовательности РТН или PTHrP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 51.
Более конкретно, фрагмент полипептида РТН содержит по меньшей мере 6, как например по меньшей мере 8, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 17 последовательных аминокислот РТН или PTHrP полипептида, более предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID NO: 51. Фрагмент полипептида РТН может быть дополнительно описан как подвид РТН или PTHrP полипептидов, содержащих по меньшей мере 6 аминокислот, где "по меньшей мере 6" определяется как целое число между 6 и целым числом, обозначающим С-концевую аминокислоту РТН или PTHrP полипептида, предпочтительно полипептида последовательности SEQ ID No: 51. Также включены виды фрагментов полипептида РТН или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые дополнительно уточнены с точки зрения их N-концевых и С- концевых положений. Также термином "фрагмент полипептида РТН" охватываются в качестве отдельных видов все фрагменты полипептида РТН или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены их N-концевым и С-концевым положением. То есть, каждая комбинация N-концевого и С-концевого положения, которые составляющая из по меньшей мере 6 последовательных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности РТН или PTHrP полипептида, предпочтительно РТН полипептида последовательности SEQ ID:NO51, включена в настоящее изобретение.
Термин "РТН" также включает поли(аминокислотные) конъюгаты, которые имеют последовательность, как описано выше, но имеющие основную цепь, содержит как амидные, так и неамидные связи, как например сложноэфирные связи, как например депсипептиды. Депсипептиды представляют собой цепи аминокислотных остатков, в которых основная цепь содержит как амидные (пептидные), так и сложноэфирные связи. Соответственно, термин "боковая цепь", как применяется в настоящей заявке, относится либо к составляющей, присоединенной к альфа-атому углерода аминокислотной составляющей, если аминокислотная составляющая соединена через аминные связи, как например в полипептидах, либо к любой составляющей, содержащей атом углерода, присоединенной к основной цепи поли(аминокислотного) конъюгата, как например в случае депсипептидов. Предпочтительно, термин "РТН" относится к полипептидам, имеющим основную цепь, образованную через амидные (пептидные) связи.
Поскольку термин РТН включает вышеописанные варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты РТН и PTHrP, все ссылки на конкретные положения в ссылочной последовательности также включают эквивалентные положения в вариантах, аналогах, ортологах, гомологах, производных и фрагментах РТН или PTHrP составляющей, даже если специально не указано.
Как применяется в настоящей заявке, термин «случайная спираль» относится к пептиду или белку, принимающему/имеющему/образующему, предпочтительно имеющему, конформацию, которая по существу не имеет определенной вторичной и третичной структуры, как определено с помощью спектроскопии кругового дихроизма, осуществляемой в водном буфере при температуре окружающей среды и рН 7,4. Предпочтительно, температура окружающей среды составляет около 20°С, то есть между 18°С и 22°С, наиболее предпочтительная температура окружающей среды составляет 20°С.
Как применяется в настоящей заявке термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей один или более активных ингредиентов, например лекарственное средство или пролекарство, в настоящей заявке в частности РТН пролекарства согласно настоящему изобретению и необязательно один или более эксципиентов, а также любой продукт, который, прямо или косвенно, является результатом комбинации, комплексообразования или агрегация любых двух или более ингредиентов композиции, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению охватывает любую композицию, полученную путем смешивания одного или более РТН пролекарств согласно настоящему изобретению и необязательно фармацевтически приемлемого эксципиента.
Как применяется в настоящей заявке термин "жидкая композиция" относится к смеси, содержащей растворимое в воде пролекарство РТН и один или более растворителей, как например вода.
Термин "композиция в виде суспензии" относится к смеси, содержащей нерастворимое в воде пролекарство РТН, где например носитель Z' представляет собой гидрогель, и один или более растворителей, как например вода. Из-за нерастворимого в воде полимера, полимерное пролекарство не может быть растворено, и пролекарство находится в форме частиц.
Как применяется в настоящей заявке, термин "сухая композиция" означает, что фармацевтическая композиция обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, т.е. сушка замораживанием. Такая сухая композиция пролекарства имеет остаточное содержание воды, равное максимум 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, как определено по методу Карла Фишера. Предпочтительно, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению высушивается посредством лиофилизации.
Термин "лекарственное средство", как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, применяемому для лечения, облегчения, профилактики или диагностике заболевания или, в противном случае, для улучшения физического или умственного здоровья. Если лекарственное средство конъюгирована с другой составляющей, составляющая полученного продукта, которая происходит из лекарственного средства, обозначается как "биологически активная составляющая". Пролекарство РТН согласно настоящему изобретению содержит РТН составляющую, которая высвобождается из РТН пролекарства в форме лекарственного средства РТН.
Как применяется в настоящей заявке термин "пролекарство" относится к конъюгату, содержащему биологически активную составляющую, обратимо и ковалентно соединенную со специализированной защитной группой через обратимую линкерную составляющую пролекарства, которая представляет собой линкерную составляющую, содержащую обратимую связь с биологически активной составляющей, и где специализированная защитная группа изменяет или уменьшает нежелательные свойства в родоначальной молекуле. Это также включает усиления желательных свойств лекарственного средства и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа обозначается как "носитель". Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную биологически активную составляющую в форме соответствующего ей лекарственного средства. Другими словами, пролекарство представляет собой конъюгат, содержащий биологически активную составляющую, которая обратимо и ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем через обратимую линкерную составляющую пролекарства, где ковалентное или обратимое конъюгирование носителя с обратимой линкерной составляющей пролекарства является либо непосредственным, либо через спейсер. Такой конъюгат высвобождает прежде конъюгированную биологически активную составляющую в форме свободного лекарственного средства.
Термины "биодеградируемая связь" или "обратимая связь" означает связь, которая является гидролитически разрушаемой, т.е. расщепляемой, в отсутствии ферментов при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°С) с периодом полувысвобождения в интервале от одного часа до двух месяцев, предпочтительно от одного часа до одного месяца. Соответственно, стабильная связь представляет собой связь, имеющую период полувысвобождения при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°С), равный более чем два месяца.
Соответственно, "обратимая линкерная составляющая пролекарства" представляет собой составляющую, которая ковалентно конъюгирована с биологически активной составляющей, как например РТН, через обратимую связь и также ковалентно конъюгирована с составляющей-носителем, как например -Z или Z', где ковалентное конъюгирование с указанной составляющей-носителем является либо непосредственным, либо через спейсерную составляющую, как например -L2-. Предпочтительно связью между -Z или Z' и L2- является стабильная связь.
Как применяется в настоящей заявке, термин "бесследный линкер пролекарства" означает обратимый линкер пролекарства, который при расщеплении высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящей заявке, термин "свободная форма" лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.
Как применяется в настоящей заявке, термин "эксципиент" относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, совместно с которым вводится терапевтическое средство, как например лекарственное средство или пролекарство. Такой фармацевтический эксципиент может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но без ограничения к этому, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и тому подобное. Вода является предпочтительным эксципиентом, когда фармацевтическая композиция вводится перорально. Соляной раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтическая композиция вводится внутривенно. Соляные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких эксципиентов для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерин моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Композиция при желании может содержать также небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих средств, рН-буферных средств, таких как, например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, MES (2-(N-морфолин)этансульфокислота) или может содержать детергенты, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Такие фармацевтические композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может иметь вид суппозитория, с традиционными связующими средствами и эксципиентами, такими как триглицериды. Препарат для перорального введения может содержать стандартные эксципиенты, такие как фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество лекарственного средства или биологически активной составляющей, вместе с подходящим количеством эксципиента, так чтобы получилась форма, подходящая для введения пациенту. Композиция должна соответствовать способу введения.
Как применяется в настоящей заявке, термин "реагент" означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого химического соединения или лекарственного средства. Понятно, что лекарственное средство, содержащее функциональную группу (как например первичный или вторичный амин или гидроксильная функциональная группа) также представляет собой реагент.
Как применяется в настоящей заявке, термин "составляющая" означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентов. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующая составляющая продукта реакции имеет структуру "Н-Х-" или "-Х- ", где каждый "- " обозначает присоединение к другой составляющей. Соответственно, биологически активная составляющая высвобождается из пролекарства в качестве лекарственного средства.
Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединяется к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, составляющая "-C(O)N(R12)-" может быть присоединена к двум составляющим или прерывать составляющую либо как "-C(O)N(R)-", либо как "-N(R)C(O)-". Подобным образом, составляющая
Как применяется в настоящей заявке, термин "функциональная группа" означает группу атомов, которая может реагировать с другими группами атомов. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(С=O)ОН), первичный и вторичный амин (-NH2, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидроксил (-ОН), альдегид (-(С=O)Н), кетон (-(С=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (-O(Р=O)ОНОН), фосфоновая кислота (-O(Р=O)ОНН), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, сульфонамиды, серная кислота, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.
В случае, если пролекарства согласно настоящему изобретению содержат одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение включает также их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически применимые соли. Таким образом, пролекарства согласно настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, могут применяться по настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли аммония или с органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Пролекарства согласно настоящему изобретению, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталинсульфокислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоиловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные квалифицированным специалистам в данной области. Специалистам в данной области техники известно превращение основной группы в катион, такие как алкилирование аминной группы с получением положительно заряженной аммониевой группы и соответствующего противоиона соли. Если пролекарства согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, в дополнение к упомянутым солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, известными квалифицированным специалистам в данной области, например путем контакта этих пролекарств с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве, или путем анионного обмена или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли пролекарств согласно настоящему изобретению, которые, вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны непосредственно для применения в фармацевтических продуктах, но которые могут использоваться, например, как промежуточные соединения для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает вещество, которое не наносит вред при введении пациенту и предпочтительно одобрено надзорным органом, таким как ЕМЕА (Европа) и/или FDA (США) и/или любым другим национальным надзорным органом для применения в отношении животных, предпочтительно человека.
Как применяется в настоящей заявке термин "около" в комбинации с числовым значением применяется для указания на диапазон в интервале и включая числовое значение плюс и минус не более 10% от указанного числового значения, более предпочтительно не более 8% от указанного значения, даже более предпочтительно не более 5% от указанного значения и наиболее предпочтительно не более 2% от указанного значения. Например, фраза "около 200" применяется для обозначения диапазона в интервале и включая 200+/-10%, т.е. в интервале и включая 180-220; предпочтительно 200+/-8%, т.е. в интервале и включая 184-216; даже более предпочтительно в интервале и включая 200+/-5%, т.е. в интервале и включая 190-210; и наиболее предпочтительно 200+/-2%, т.е. в интервале и включая 196-204. Понятно, что процент, приведенный как "около 20%" не означает "20%+/-10%", т.е. в интервале и включая 10-30%, но "около 20%" означает в интервале и включая 18-22%, т.е. плюс и минус 10% от числового значения, которое равно 20.
Как применяется в настоящей заявке, термин «полимер» означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, связанные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, которая может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более других химических групп и/или составляющей/ составляющих, таких как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно, растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0.5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он предпочтительно имеет молекулярную массу, равную самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа. Понятно, что для нерастворимых полимеров, как например гидрогели, нет значимых диапазонов молекулярной массы. Понятно также, что белок представляет собой полимер, в котором аминокислоты являются повторяющимися структурными звеньями, даже не смотря на то, что боковые цепи каждой аминокислоты могут быть различными.
Как применяется в настоящей заявке, термин "полимерный" означает реагент или составляющую, содержащую один или более полимеров или полимерную составляющую/составляющие. Полимерный реагент или составляющая может необязательно также содержать одну или более других составляющих, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из::
• С1-50 алкила, С2-50 алкенила, С2-50 алкинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила; и
• связей, выбранных из группы, содержащей
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и
-R и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные из реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров, т.е. к среднему арифметическому молекулярной массы полимера или полимерного фрагмента и среднему арифметическому числа мономеров полимера или полимерного фрагмента.
Соответственно, в полимерной составляющей, содержащей "х" мономерных единиц, любое целое число, приведенное для "х", поэтому соответствует арифметическому среднему числу мономеров. Любой диапазон целых чисел, приведенный для "х", обеспечивает диапазон целых чисел, в котором лежит арифметическое среднее число мономеров. Целое число для "х", приведенное как "около х", означает, что арифметические средние числа мономеров лежат в диапазоне целых чисел х +/- 10%, предпочтительно х +/- 8%, более предпочтительно х +/- 5% и наиболее предпочтительно х +/- 2%.
Как применяется в настоящей заявке, термин "среднечисловая молекулярная масса" означает обычное среднее арифметическое молекулярных масс отдельных полимеров.
Как применяется в настоящей заявке термин "растворимый в воде" со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью РТН пролекарства согласно настоящему изобретению по меньшей мере 1 г РТН пролекарства, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин "не растворимый в воде" со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью РТН пролекарства согласно настоящему изобретению менее 1 г РТН пролекарства, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора.
Как применяется в настоящей заявке, термин "гидрогель" означает гидрофильную или амфифильную полимерную сеть, состоящую из гомополимеров или сополимеров, которая является не растворимой из-за присутствия водородных связей, ионных взаимодействий и/или ковалентных химических поперечных связей. Поперечные связи образуют структуру сети и физическую целостность.
Как применяется в настоящей заявке термин «термогелевое» означает соединение, которое представляет собой жидкость или раствор с низкой вязкостью, имеющий вязкость менее 500 сПз при 25°С при скорости сдвига около 0,1/с при низкой температуре, причем низкая температура находится в интервале от около 0°С до около 10°С, но которое представляет собой соединение с более высокой вязкостью менее 10000 сПз при 25°С со скоростью сдвига около 0,1/с при более высокой температуре, причем более высокая температура находится в интервале от около 30°С до около 40°С, например, при температуре около 37°С.
Как применяется в настоящей заявке, термин "на основе ПЭГ" в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит ПЭГ. Предпочтительно, составляющая или реагент на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 20% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 30% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 40% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 50% (мас./мас.), как например по меньшей мере 60 (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 70% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 80% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 90% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 95%. Оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:
• C1-50 алкил, С2-50 алкенил, С2-50 алкинил, С3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил и тетралинил; и
• связей, выбранных из группы, содержащей
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и
-R и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Как применяется в настоящей заявке, термин "на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере Х% ПЭГ" в отношении составляющей или реагента означает, что указанная составляющая или реагент содержит по меньшей мере Х% (мас./мас.) единиц этиленгликоля (-СН2СН2О-), где единицы этиленгликоля могут быть расположены блочным, чередующимся образом или могут быть расположены случайным образом в составляющей или реагента, и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке; оставшиеся массовые проценты составляющей или реагента на основе ПЭГ составляют другие составляющие, предпочтительно выбранные из следующих составляющих и связей:
• C1-50 алкил, C2-50 алкенил, С2-50 алкинил, С3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, 8-11-членный гетеробициклил, фенил, нафтил, инденил, инданил и тетралинил; и
• связей, выбранных из группы, содержащей
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента, и
-R и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Термин "на основе гиалуроновой кислоты, содержащая по меньшей мере Х% гиалуроновая кислота" применяется соответствующим образом.
Термин "замещенный", как применяется в настоящей заявке, означает, что один или более атомов водорода молекулы или составляющей замещены другим атомом или группой атомов, которые обозначаются как "заместитель".
Предпочтительно, одни или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T°, C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил, и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и С1-6 алкил а; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными.
Более предпочтительно, один или более дополнительных необязательных заместителей независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-10алкила, C2-10 алкенила и С2-10 алкинила; где -Т0, C1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0 -, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
каждый Т0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), и C1-6 алкила; где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
Даже более предпочтительно, один или более дополнительных необязательных заместителей независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила; где -Т0, С1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-6 алкил, С2-6 алкенил и С2-6 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-,-S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, С2-6 алкенила и С2-6 алкинила;
каждый Т0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными.
Предпочтительно, максимум 6 -Н атомов необязательно замещенной молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 -Н атомов независимо замещены заместителем, 4 -Н атома независимо замещены заместителем, 3 -Н атома независимо замещены заместителем, 2 -Н атома независимо замещены заместителем, или 1 -Н атом замещен заместителем.
Термин "прерванный" означает, что фрагмент вставлен между двумя атомами углерода или - если вставка находится на одном из концов составляющей -между атомом углерода или гетероатомом и атомом водорода, предпочтительно между атомом углерода и атомом водорода.
Термин "спейсер" относится к любой составляющей, которая является подходящей для соединения двух составляющих. Предпочтительно, спейсер выбран из группы, состоящей из -Т-, -С(O)О, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, C1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и -Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, С1-50 алкила, C2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, и -OC(O)N(Ry4)-;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), и C1-6 алкила; где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо выбран из группы, состоящей из Н, и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Даже более предпочтительно спейсер выбран из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(О)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила, и C2-50 алкинила; где -T-, С1-20 алкил, С2-20 алкенил и С2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-20 алкил, С2-20 алкенил и С2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и -Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, C1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила; где -Т, С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- и -OC(O)N(Ry4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкил, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
-Ry2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), и С1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо от каждого другого выбран из группы, состоящей из Н, и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Даже более предпочтительно спейсер выбран из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и -Ry1a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, С1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкила; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо от каждого другого выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Как применяется в настоящей заявке, термин "C1-4 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда две составляющие молекулы связаны С1-4 алкилом, примерами таких С1-4 алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -CH(C2H5)-, -С(СН3)2-. Каждый водород C1-4 алкильного углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C1-4 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С1-6 алкил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную алкильную составляющую, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных C1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилпропил. Когда две составляющие молекулы связаны C1-6 алкильной группой, примерами таких C1-6 алкильных групп являются -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -СН(С2Н5)- и С(СН3)2-. Каждый атом водорода при С1-6 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С1-6 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, "С1-10 алкил", "С1-20 алкил" или "С1-50 алкил" означает алкильную цепь, имеющую от 1 до 10, от 1 до 20 или от 1 до 50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода при С1-10, C1-20 или C1-50 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C1-10 или C1-50 алкил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "C2-6 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются СН=СН2, -СН=СН-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН=СНСН2-СН3 и -СН=СН-СН=СН2. Когда две составляющие молекулы связаны С2-6 алкенильной группой, тогда примером такого С2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода C2-6 алкенильной составляющей может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С2-6 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, термин "С2-10 алкенил", "С2-20 алкенил" или "С2-50 алкенил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода С2-10 алкенильной, С2-20 алкенильной или С2-50 алкенильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С2-10 алкенил, С2-20 алкенил или С2-50 алкенил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С2-6 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН2-С≡СН, СН2-СН2-С≡СН и СН2-С≡С-СН3. Когда две составляющие молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -С≡С-. Каждый атом водорода С2-6 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C2-6 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин "С2-10 алкинил", "С2-20 алкинил" и "С2-50 алкинил" сам по себе или в комбинации означает неразветвленную или разветвленную углеводородную составляющую, содержащую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющую от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода С2-10 алкинильной, С2-20 алкинильной или C2-50 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, C2-10 алкинил, С2-20 алкинил или С2-50 алкинил может быть прерван одной или более составляющими, как определено далее.
Как упомянуто выше, С1-4 алкил, C1-6 алкил, С1-10 алкил, C1-20 алкил, C1-50 алкил, C2-6 алкенил, C2-10 алкенил, C2-20 алкенил, С2-50 алкенил, С2-6 алкинил, С2-10 алкинил, C2-20 алкенил или С2-50 алкинил может необязательно быть прерван одной или более составляющими, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
где
пунктирные линии обозначают присоединение к оставшейся части составляющей или реагента,; и
-R и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
Как применяется в настоящей заявке, термин "С3-10 циклоалкил" означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода С3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено выше. Термин "С3-10 циклоалкил" также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.
Термин "8-30-членный карбополициклил" или "8-30-членный карбополицикл" означает циклическую составляющую из двух или более колец с 8-30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным). Предпочтительно 8-30-членный карбополициклил означает циклическую составляющую из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно двух, трех или четырех колец.
Как применяется в настоящей заявке, термин "3-10-членный гетероциклил" или "3-10-членный гетероцикл" означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до четырех кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая = N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тиран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-членного гетероциклила или 3-10-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.
Как применяется в настоящей заявке, термин "8-11-членный гетеробициклил" или "8-11-членный гетеробицикл" означает гетероциклическую составляющую из двух колец с 8 - 11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен между двумя кольцами, и которая содержит до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая = N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.
Подобным образом, термин "8-30-членный гетерополициклил" или "8-30-членный гетерополицикл" означает гетероциклическую составляющую из более чем двух колец с 8-30 кольцевыми атомами, предпочтительно тремя, четырьмя или пятью кольцами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)2-), кислорода и азота (включая = N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.
Понятно, что фраза "пара Rx/Ry, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила" в отношении составляющей структуры
означает, что Rx и Ry образуют следующую структуру:
где R представляет собой С3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил.
Также понятно, что фраза "пара Rx/Ry, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца А" в отношении составляющей структуры
означает, что Rx и Ry образуют следующую структуру:
Как применяется в настоящей заявке, термин "концевой алкин" означает составляющую
Как применяется в настоящей заявке, "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. В общем предпочтительно, что галогеном является фтор или хлор.
В общем, термин "содержит" или "содержащий" также охватывает "состоит из" или "состоящий из".
Понятно, что в формуле (Ia) и (Ib) -D соединена с -L1- посредством ковалентной или обратимой связи.
Другим объектом настоящего изобретения является пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль, содержащее конъюгат D-L, где
-D представляет собой РТН составляющую; и
-L содержит обратимую линкерную составляющую пролекарства -L1-, которая представляет собой составляющую -L1-, соединенную с РТН составляющей -D через функциональную группу РТН;
где -L1 - замещена -L2-Z' и необязательно дополнительно замещен; где
-L2 - представляет собой простую химическую связь или спейсерную составляющую; и
-Z' представляет собой растворимую в воде составляющую-носитель.
Понятно, что совокупность составляющих -L2-L1-D соединена с нерастворимым в воде носителем -Z', и что связь между -D и L1- является ковалентной и обратимой.
Предпочтительно, -D имеет последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115. Более предпочтительно -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 или SEQ ID NO: 112.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 52.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 110.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 111.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -D имеет последовательность SEQ ID NO: 112.
Наиболее предпочтительно -D имеет последовательность SEQ ID NO: 51.
Составляющая -L1- либо конъюгирована с функциональной группой боковой цепи остатка аминокислоты -D, с N-концевой аминовой функциональной группой или с С-концевой карбоксильной функциональной группой -D, либо с атомом азота основной полипептидной цепи -D. Присоединение либо к N-концу, либо к С-концу может быть либо непосредственно через соответствующую аминовую или карбоксильную функциональную группу, соответственно, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгируется с аминовой или карбоксильной функциональной группой, с которой коъюгирована спейсерная составляющая -L1-.
Предпочтительно, аминокислотный остаток РТН, с которым -L1- конъюгирована, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоновой кислоты, первичного и вторичного амина, малеимида, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, галоацетила, алкилгалогенида, акрилоила, арилфторида, гидроксиламина, сульфата, дисульфида, винилсульфона, винилкетона, диазоалкана, оксирана, гуанидина и азиридина. Даже более предпочтительно аминокислотный остаток РТН, с которым -L1- конъюгирована, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, первичного и вторичного амина и гуанидина. Даже более предпочтительно аминокислотный остаток РТН, с которым -L1- конъюгирована, содержит функциональную группу первичного или вторичного амина. Наиболее предпочтительно аминокислотный остаток РТН, с которым -L1- конъюгирована, содержит функциональную группу первичного амина.
Если составляющая -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аминокислотного остатка РТН указанный аминокислотный остаток выбран из группы, состоящей из протеогенных аминокислотных остатков и непротеогенных аминокислотных остатков.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи непротеогенного аминокислотного остатка РТН. Понятно, что такая непротеогенная аминокислота не обнаруживается в последовательности природного РТН или его фрагментов, и что она может присутствовать только в вариантах, аналогах, ортологах, гомологах и производных РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи остатка протеогенной кислоты в РТН. Предпочтительно, указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из гистидина, лизина, триптофана, серина, треонина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и аргинина. Даже более предпочтительно указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аспарагиновой кислоты, аргинина и серина. Даже более предпочтительно указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аргинина и серина.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи гистидина РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи лизина РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи триптофана РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи серина РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи треонина РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи тирозина РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аспарагиновой кислоты РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи глутаминовой кислоты РТН.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с функциональной группой боковой цепи аргинина РТН.
Понятно, что не каждая составляющая РТН может содержать все эти аминокислотные остатки.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L1-конъюгирована с N-концевой аминовой функциональной группой РТН, лио непосредственно через соответствующую аминовую функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгирована с аминовой функциональной группой, с которой конъюгирована спейсерная составляющая -L1-. Даже более предпочтительно, -L1- напрямую конъюгирована с N-концевой аминовой функциональной группой РТН, предпочтительно РТН 1-34, т.е. РТН, имеющим последовательность SEQ ID NO: 51.
Неожиданно было обнаружено, что N-концевое присоединение L1 является предпочтительным, то есть присоединение L1 к N-концу РТН, поскольку было обнаружено, что такой сайт присоединения защищает N-конец, который имеет основное значение для активности РТН. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что основным метаболитом, образованным из пролекарства РТН с N-концевым присоединением L1, является РТН 1-33, то есть 33 N-концевых аминокислот РТН, метаболит которого, как известно, является активным.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- конъюгирована с С-концевой функциональной группой РТН либо непосредственно через соответствующую карбоксильную функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгирована с карбоксильной функциональной группой, с которой конъюгирована спейсерная составляющая -L1-.
Наиболее предпочтительно L1- непосредственно конъюгировна с N-концевой аминовой функциональной группой РТН.
Составляющая -L1- может быть соединена с -D через любой тип связи, при условии, что она является обратимой. Предпочтительно, -L1- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида и ацилгуанидина. Даже более предпочтительно -L1- соединена с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата и ацилгуанидина. Понятно, что некоторые из этих связей сами по себе не являются обратимыми, но в настоящем изобретении соседние группы, содержащиеся в L1, делают эти связи обратимыми.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- соединена с -D через простоэфирную связь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- соединена с -D через карбаматную связь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- соединена с -D через ацилгуанидиновую связь.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения-L1- соединена с -D через амидную связь.
Составляющая -L1- представляет собой обратимый линкер про лекарства, из которого лекарственное средство, т.е. РТН, высвобождается в его свободной форме, т.е. представляет собой бесследный линкер пролекарства. Подходящие пролекарственные линкеры известны в данной области техники, как например обратимые линкерные составляющие пролекарства, раскрываются в WO 2005/099768 А2, WO 2006/136586 А2, WO 2011/089216 А1 и WO 2013/024053 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L1- представляет собой обратимый пролекарственный линкер, как описано в WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 А1 и WO 2013/160340 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Особенно предпочтительная составляющая -L1- раскрывается в WO 2009/095479 А2. Соответственно, в предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1- имеет формулу (II):
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота, гидроксилу или тиолу составляющей -D, которая представляет собой РТН составляющую;
-Х- представляет собой -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -О-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; или C(R7R7a)-;
X1 представляет собой С; или S(O);
-X2- представляет собой -C(R8R8a)-; или C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=Х3 представляет собой =O; =S; или =N-CN;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н; и C1-6 алкила;
-R3, -R3a независимо выбирают из группы, состоящей из -Н; и С1-6 алкила, при условии, что в случае, если один из -R3, -R3a или оба отличны от водорода, они соединены с N, к которому они присоединены через SP3-гибридизованный атом углерода;
-R7 представляет собой -N(R10R10a); или -NR10-(C=O)-R11;
-R7a, -R10, -R10a, -R11 независимо друг от друга представляют собой -Н; или С1-6 алкил;
необязательно, одна или более из пар -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила; или 3-10-членного гетероциклила;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 соединяются вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А;
необязательно, R3/R3a соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла;
А выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 3-10-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила; и
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или -L2-Z', и где -L1-необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Предпочтительно -L1- формулы (II) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или -L2-Z'.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- формулы (II) дополнительно не замещена.
Понятно, что если -R3/-R3a формулы (II) соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла, только такие 3-10-членные гетероциклы могут быть образованы, в которых атомы, непосредственно соединенные с атомом азота, представляют собой SP3-гибридизованные атомы углерода. Другими словами, такой 3-10-членный гетероцикл, образованный -R3/-R3a вместе с атомом азота, с которыми они соединены, имеет следующую структуру:
где
пунктирная линия обозначает присоединение к остатку -L1-;
кольцо содержит от 3 до 10 атомов, включая по меньшей мере один атом азота; и
R# и R## представляют собой SP3-гибридизованный атом углерода.
Также понятно, что 3-10-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен.
Примерными вариантами выполнения подходящих 3-10-членных гетероциклов, образованных -R3/-R3a формулы (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются следующие:
где
пунктирная линия обозначает присоединение к остатку молекулы; и
-R выбирают из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила.
-L1- формулы (II) может необязательно быть дополнительно замещенной. В общем, любой заместитель может применяться, до тех пор, пока принцип расщепления не затронут, т.е. водород, помеченный звездочкой в формуле (II), не заменен, а азот составляющей
формулы (II) остается частью первичного, вторичного или третичного амина, т.е. -R3 и R3a независимо друг от друга представляют собой -Н или соединены с -N < через SP3-гибридизованный атом углерода.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -R1 или R1a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R2 или R2a формулы (II) имеет в качестве заместителя - L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R или R3a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R4 формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R5 или R5a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R6 формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R7 или R7a формулы (II) имеет в качестве заместителя - L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R8 или R8a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R9 или R9a формулы (II) имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R10 имеет в качестве заместителя -L2-Z или -L2-Z'. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -R11 имеет в качестве заместителя -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно, -Х- формулы (II) выбран из группы, состоящей из -C(R4R4a)-, -N(R4)- и -C(R7R7a)-.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Х- формулы (II) представляет собой -C(R4R4a)-.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения- X -формулы (II) представляет собой -C(R7R7a)-.
Предпочтительно, -R7 формулы (II) представляет собой -NR10-(C=O)-R11.
Предпочтительно, -R7a формулы (II) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R7a формулы (II) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R10 выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R10 представляет собой метил.
Предпочтительно, -R11 выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R11 представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R11 замещен -L2-Z или -L2-Z'.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -X-формулы (II) представляет собой -N(R4)-.
Предпочтительно, -R4 выбран из группы, состоящей из Н, метила и этила. Предпочтительно, -R4 представляет собой -Н.
Предпочтительно, X1 формулы (II) представляет собой С.
Предпочтительно,=Х3 формулы (II) представляет собой=O.
Предпочтительно, -X2- формулы (II) представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и -R8a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и -R8a формулы (II) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно как - R8, так и -R8a формулы (II) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R1 и -R1a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере один из -R1 и -R1a формулы (II) представляет собой -Н, более предпочтительно оба -R1 и -R1a формулы (II) представляют собой -Н.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере один из -R1 и -R1a формулы (II) представляет собой метил, более предпочтительно оба -R1 и R1a формулы (II) представляют собой - метил.
Предпочтительно, -R2 и R2a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R2 и R2a формулы (II) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R2 и R2a формулы (II) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения по меньшей мере один из -R3 и -R3a формулы (II) представляет собой метил, более предпочтительно -R3 формулы (II) представляет собой метил и R3a формулы (II) представляет собой -Н.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -R3 и -R3a формулы (II) оба представляют собой -Н.
Предпочтительно, -D соединена с -L1- через атом азота посредством образования амидной связи.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1- имеет формулу (IIa-i):
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R7, -R7a и -X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле
(IIa-i) не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIa-i) замещена одной составляющей -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIa-i) дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -R1 и R1a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R1 и -R1a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R1 и -R1a формулы (IIa-i) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R7 формулы (IIa-i) представляет собой -NR10-(C=O)-R11.
Предпочтительно, -R7a формулы (II-i) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R7a формулы (II-i) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R10 формулы (IIa-i) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R10 формулы (IIa-i) представляет собой метил.
Предпочтительно, -R11 формулы (IIa-i) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R11 формулы (IIa-i) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R11 формулы (IIa-i) замещен -L2-Z или L2-Z'.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIa-i) представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и -R8a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и -R8a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R8 и -R8a формулы (IIa-i) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R2 и -R2a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R2 и -R2a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R2 и -R2a формулы (IIa-i) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и -R3a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и -R3a формулы (IIa-i) представляет собой метил.
Предпочтительно, -R3 формулы (IIa-i) представляет собой -Н, и -R3a формулы (IIa-i) представляет собой метил.
Более предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIa-ii):
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R2, -R2a, -R10, -R11 и -X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z' и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-ii) не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIa-ii) замещена одной составляющей -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIa-ii) дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIa-ii) представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и -R8a формулы (IIa-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и R8a формулы (IIa-ii) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R8 и R8a формулы (IIa-ii) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (IIa-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и R3a формулы (IIa-ii) представляет собой метил.
Предпочтительно, -R3 формулы (IIa-ii) представляет собой -Н, и R3a формулы (IIa-ii) представляет собой метил.
Предпочтительно, -R10 формулы (IIa-ii) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R10 формулы (IIa-ii) представляет собой метил.
Предпочтительно, -R11 формулы (IIa-ii) выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R11 формулы (IIa-ii) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -R11 формулы (IIa-ii) замещен -L2-Z или L2-Z'.
В еще более предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1- имеет формулу (IIa-ii'):
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L2-;
-R3,-R3a, -R10 и X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-ii') не замещен заместителем.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIa-ii') дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIa-ii') представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и R8a формулы (IIa-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и R8a формулы (IIa-ii') представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R8 и R8a формулы (IIa-ii') представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (IIa-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и R3a формулы (IIa-ii') представляет собой метил.
Предпочтительно, -R3 формулы (IIa-ii') представляет собой -Н, и R3a формулы (IIa-ii') представляет собой метил.
Предпочтительно, -R10 формулы (IIa-ii') выбран из Н, метила и этила. Наиболее предпочтительно -R10 формулы (IIa-ii') представляет собой метил.
Даже более предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIa-iii):
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи; и
где -L1 - замещена -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-iii) не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIa-iii) замещена одной составляющей -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIa-iii) дополнительно не замещена.
Наиболее предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIa-iii'):
где
пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L2-;
-R2, -R2a, -R3, -R3a и X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-iii') не замещен заместителем.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIa-iii') дополнительно не замещена.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1- имеет формулу (IIb-i)
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 и X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-i) не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIb-i) замещена одной составляющей -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIb-i) дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -R1 и R1a формулы (IIb-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R1 и R1a формулы (IIb-i) представляет собой метил. Даже более предпочтительно оба -R1 и R1a формулы (IIb-i) представляют собой -метил.
Предпочтительно, -R4 формулы (IIb-i) выбран из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, -R4 формулы (IIb-i) представляет собой -Н.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIb-i) представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и R8a формулы (IIb-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из
-R8 и R8a формулы (IIb-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба
-R8 и R8a формулы (IIb-i) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R2 и R2a формулы (IIb-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R2 и R2a формулы (IIb-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R2 и R2a формулы (IIb-i) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (IIb-i) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и R3a формулы (IIb-i) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R3 и R3a формулы (IIb-i) представляют собой -Н.
Более предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIb-ii):
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R2, -R2a, -R3, -R3a и X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii) не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIb-ii) замещена одной составляющей -L2-Z или -L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIb-ii) дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIb-ii) представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и R8a формулы (IIb-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и R8a формулы (IIb-ii) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R8 и R8a формулы (IIb-ii) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R2 и R2a формулы (IIb-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R2 и R2a формулы (IIb-ii) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R2 и R2a формулы (IIb-ii) представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (IIb-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и R3a формулы (IIb-ii) представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R3 и R3a формулы (IIb-ii) представляют собой -Н.
Даже более предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIb-ii'):
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R2, -R2a, -R3, -R3a и X2 - имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii') не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIb-ii') дополнительно не замещена.
Предпочтительно, -X2- формулы (IIb-ii') представляет собой -C(R8R8a)-.
Предпочтительно -R8 и R8a формулы (IIb-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно по меньшей мере один из -R8 и R8a формулы (IIb-ii') представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R8 и R8a формулы (IIb-ii') представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R2 и R2a формулы (IIb-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и этила. Более предпочтительно, по меньшей мере один из -R2 и R2a формулы (IIb-ii') представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R2 и R2a формулы (IIb-ii') представляют собой -Н.
Предпочтительно, -R3 и R3a формулы (IIb-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Даже более предпочтительно по меньшей мере один из -R3 и R3a формулы (IIb-ii') представляет собой -Н. Даже более предпочтительно оба -R3 и R3a формулы (IIb-ii') представляют собой -Н.
Даже более предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIb-iii):
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи; и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii) не замещен -L2-Z или L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно -L1- формулы (IIb-iii) замещена одной составляющей -L2-Z или L2-Z'.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIb-iii) дополнительно не замещена.
Наиболее предпочтительно составляющая -L1- имеет формулу (IIb-iii'):
где
где пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
-R2, -R2a, -R3, -R3a и X2- имеют значения, как определено в формуле (II); и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле
(IIb-iii') не замещен -L2-Z или L2-Z' или заместителем.
Предпочтительно составляющая -L1- формулы (IIb-iii') дополнительно не замещена.
Другая предпочтительная составляющая-L1- раскрывается в неопубликованной европейской заявке на патент 14180004, которой соответствует международная заявка с номером заявки РСТ/ЕР2015/067929. Соответственно, в другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1- имеет формулу (III):
где
пунктирная линия показывает присоединение к первичному или вторичному амину или гидроксилу составляющей D путем образования амидной или сложноэфирной связи, соответственно;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 и R3a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -C≡CR8 и Т;
-R4, -R5 и R5a независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, -C(R9R9aR9b) и Т;
а1 и а2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1;
каждый -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н, галогена, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, N(R10R10a), -NO2, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -Т, С1-20 алкила, C2-20 алкенила и C2-20 алкинила; где -Т, С1-20 алкил, С2-20 алкенил и C2-20 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R11, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-20 алкил, C2-20 алкенил и C2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- и -OC(O)N(R12)-;
каждый -R10, -R10a, -R10b независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, -Т, С1-20 алкила, C2-20 алкенила и C2-20 алкинила; где -Т, С1-20 алкил, C2-20 алкенил и C2-20 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R11, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-20 алкил, C2-20 алкенил и C2-20 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- и -OC(O)N(R12)-;
каждый Т независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R11, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R11 независимо друг от друга выбирают из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/-R7, -R5/-R6, -R5/-R7, -R6/-R7 соединяются вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А;
А выбирают из группы, состоящей из фенила; нафтила; инденила; инданила; тетралинила; С3-10 циклоалкила; 3-10-членного гетероциклила; и 8-11-членного гетеробициклила;
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Необязательные другие заместители составляющей -L1- формулы (III) предпочтительно являются такими, как описано выше.
Предпочтительно -L1- формулы (III) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- формулы (III) дополнительно не замещена.
Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L1- раскрываются в ЕР 1536334 В1, WO 2009/009712 A1, WO 2008/034122 A1, WO 2009/143412 A2, WO 2011/082368 A2 и US 8618124 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.
Дополнительные предпочтительные варианты выполнения для -L1- раскрываются в US 8946405 B2 и US 8754190 B2, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме. Соответственно, предпочтительная составляющая -L1- имеет формулу (IV):
где
пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой РТН составляющую, и где присоединение осуществляется через функциональную группу составляющей -D, выбранную из группы, состоящей из -ОН, -SH и NH2;
m равно 0 или 1;
по меньшей мере один или оба из -R1 и R2 выбирается/независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -CN, -NO2, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3 и -SR4,
один и только один из -R1 и R2 выбирают из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
-R3 выбирают из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR9 и N(R9)2;
-R4 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
каждый -R5 независимо выбирают из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
-R9 выбирают из группы, состоящей из -Н и необязательно замещенного алкила;
-Y- отсутствует, и -Х- представляет собой -О- или S-; или
-Y- представляет собой -N(Q)CH2-, и Х- представляет собой -O-;
Q выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила;
необязательно, -R1 и R2 могут соединяться с образованием 3-8-членного кольца; и
необязательно, оба -R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Только в контексте формулы (IV) применяемые термины имеют следующие значения:
Термин "алкил", как применяется в настоящей заявке, включает линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "алкокси" включает алкильные группы, связанные с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси, циклобутокси и подобное.
Термин "алкенил" включает неароматические ненасыщенные углеводороды с двойными связями углерод-углерод.
Термин "алкинил" включает неароматические ненасыщенные углеводороды с тройными связями углерод-углерод.
Термин "арил" включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антраценил. Термин "гетероарил" включает ароматические кольца, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.
В некоторых случаях, алкенильные, алкинильные, арильные или гетероарильные составляющие могут быть соединены с оставшейся частью молекулы через алкиленовую связь. При этих обстоятельствах заместитель будет называться алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, что указывает на то, что алкиленовая составляющая находится между алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.
Термин "галоген" включает бром, фтор, хлор и иод.
Термин "гетероциклическое кольцо" относится к 4-8-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один N, О, или S атом. Примерами являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также примерные группы, приведенные вые для термина "гетероарил".
Когда кольцевая система необязательно замещена, подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила или дополнительного кольца, где каждый необязательно дополнительно замещен. Необязательные заместители в любой группе, включая вышеуказанные, включают гало, нитро, циано, OR, -SR, -NR2, -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, или две R группы, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.
Предпочтительно -L1- формулы (IV) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
Дополнительный предпочтительный вариант -L1- раскрывается в WO 2013/036857 A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L1- имеет формулу (V):
где
пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой
РТН составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;
-R1 выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C1-С6 линейного, разветвленного, или циклического алкила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; алкокси; и NR5 2;
-R2 выбирают из группы, состоящей из -Н; необязательно замещенного C1-С6 алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;
-R3 выбирают из группы, состоящей из -Н; необязательно замещенного C1-С6 алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;
-R4 выбирают из группы, состоящей из -Н; необязательно замещенного C1-С6 алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила;
каждый -R5 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из -Н; необязательно замещенного C1-С6 алкила; необязательно замещенного арила; и необязательно замещенного гетероарила; или взятые вместе два -R5 могут представлять собой циклоалкил или циклогетероалкил;
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Только в контексте формулы (V) применяемые термины имеют следующие значения:
"Алкил", "алкенил" и "алкинил" включают линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода или 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, где алкилом является насыщенный углеводород, алкенил включает одну или более двойных связей углерод-углерод, и алкинил включает одну или более тройных связей углерод-углерод. Если иного не указано, они содержат 1-6 атомов углерода.
"Арил" включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антрацен. "Гетероарил" включает ароматические кольца, содержащие 3-15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, предпочтительно 3-7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.
Термин "замещенный" означает алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или гетероарильную группу, включающую одну или более групп заместителей вместо одного или более атомов водорода. Заместители могут в общем быть выбраны из галогена, включая F, C1, Br и I; низшего алкила, включая линейный, разветвленный и циклический; низшего галоалкила, включая фторалкил, хлоралкил, бромалкил и иодалкил; ОН; низшего алкокси, включая линейные, разветвленные и циклические; SH; низшего алкилтио, включая линейный, разветвленный и циклический; амино, алкиламино, диалкиламино, силила, включая алкилсилил, алкоксисилил и арилсилил; нитро; циано; карбонила; карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, карбоксильного амида, аминокарбонила; аминоацила; карбамата; мочевины; тиокарбамата; тиомочевины; кетона; сульфона; сульфонамида; арила, включая фенил, нафтил и антраценил; гетероарила, включая 5-членные гетероарилы, включая пиррол, имидазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, оксадиазол и тетразол, 6-членные гетероарилы, включая пиридин, пиримидин, пиразин, и конденсированные гетероарилы, включая бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, индол, бензотиазол, бензизоксазол и бензизотиазол.
Предпочтительно -L1- формулы (V) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
Другой предпочтительный вариант -L1- раскрывается в US 7585837 B2, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L1- имеет формулу (VI):
где
пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой РТН составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, аралкила, галогена, нитро, -SO3H, -SO2NHR5, амино, аммония, карбоксила, РО3Н2 и ОРО3Н2;
R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила;
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Подходящими заместителями для формулы (VI) являются составляющие алкил (как например C1-6 алкил), алкенил (как например С2-6 алкенил), алкинил (как например С2-6 алкинил), арил (как например фенил), гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил (как например ароматический 4-7-членный гетероцикл) или галоген.
Только в контексте формулы (VI) применяемые термины имеют следующие значения:
Термины "алкил", "алкокси", "алкоксиалкил", "арил", "алкарил" и "аралкил" означают алкильные радикалы, содержащие 1-8, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, и арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода, например, фенил и нафтил. Термин "галоген" включает бром, фтор, хлор и иод.
Предпочтительно -L1- формулы (VI) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
Другой предпочтительный вариант -L1- раскрывается в WO 2002/089789 A1, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, предпочтительная составляющая -L1- имеет формулу (VII):
где
пунктирная линия показывает присоединение к -D, которая представляет собой РТН составляющую, и где присоединение осуществляется через аминную функциональную группу составляющей -D;
L1 представляет собой бифункциональную связывающую группу,
Y1 и Y2 независимо представляют собой О, S или NR7;
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкилов, C3-12 разветвленных алкилов, С3-8 циклоалкилов, C1-6 замещенных алкилов, С3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C1-6 гетероалкилов, замещенных C1-6 гетероалкилов, C1-6 алкокси, фенокси и C1-6 гетероалкокси;
Ar представляет собой составляющую, которая при включении в формулу (VII), образует мультизамещенный ароматический углеводород или мульти-замещенную гетероциклическую группу;
Х представляет собой химическую связь или составляющую, которая активно переносится в клетку-мишень, гидрофобную составляющую или их комбинацию,
у равно 0 или 1;
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Только в контексте формулы (VII) применяемые термины имеют следующие значения:
Термин "алкил", как следует понимать, включает, например, неразветвленные, разветвленные, замещенные C1-12 алкилы, включая алкокси, С3-8 циклоалкилы или замещенные циклоалкилы, и т.д.
Термин "замещение", как следует понимать, включает добавление или замещение одного или более атомов, содержащихся в функциональной группе, или соединения с одним или более отличными атомами.
Замещенные алкилы включают карбоксиалкилы, аминоалкилы, диалкиламины, гидроксиалкилы и меркаптоалкилы; замещенные циклоалкилы включают составляющие, как например 4-хлорциклогексил; арилы включают составляющие, как например нафтил; замещенные арилы включают составляющие, как например 3-бром-фенил; аралкилы включают составляющие, как например толуил; гетероалкилы включают составляющие, как например этилтиофен; замещенный гетероалкилы включают составляющие, как например 3-метокситиофен; алкокси включает составляющие, как например метокси; и фенокси включает составляющие, как например 3-нитрофенокси. Гало-, как необходимо понимать, включает фтор, хлор, иод и бром.
Предпочтительно -L1- формулы (VII) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- содержит подструктуру формулы (VIII)
где
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей- D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи;
непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L1-; и
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Предпочтительно -L1- формулы (VIII) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- формулы (VIII) дополнительно не замещена.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- содержит подструктуру формулы (IX)
где
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, обозначает присоединение к атому азота составляющей- D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования карбаматной связи;
непомеченные пунктирные линии показывают присоединение к оставшейся части -L1-; и
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z или L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена;
где
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсер;
-Z представляет собой растворимый в воде носитель; и
-Z' представляет собой нерастворимый в воде носитель.
Предпочтительно -L1- формулы (IX) имеет в качестве заместителя одну составляющую -L2-Z или L2-Z'.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- формулы (IX) дополнительно не замещена.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L1- формулы (IX) дополнительно не замещена.
В пролекарствах согласно настоящему изобретению -L2- представляет собой химическую вязь или спейсерную составляющую.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -L2- представляет собой химическую вязь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -L2- представляет собой спейсерную составляющую.
Когда -L2- отлична от простой химической связи, -L2- предпочтительно выбрана из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -ОС(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинил; где -Т-, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и ОС(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, С1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, и ОС(O)N(Ry4)-;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -ОС(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -ОС(O)N(Ry5Ry5a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо выбран из группы, состоящей из - Н, и С1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Когда -L2- отлична от простой химической связи, -L2- даже более предпочтительно выбрана из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т-, С1-20 алкил, C2-20 алкенил, и C2-20 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-20 алкил, С2-20 алкенил и C2-20 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(О)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, С1-10 алкила, C2-10 алкенила и C2-10 алкинила; где -Т, С1-10 алкил, C2-10 алкенил и C2-10 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, и OC(O)N(Ry4)-;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
-Ry2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -С(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо от каждого другого выбран из группы, состоящей из Н, и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Когда -L2- отлична от простой химической связи, -L2- даже более предпочтительно выбрана из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(О)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -ОС(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т-, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -С(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(О)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -ОС(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, и OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и Ry1a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, C1-10 алкила, C2-10 алкенила и C2-10 алкинила;
каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкила; и
каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо от каждого другого выбран из группы, состоящей из Н, и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными.
Даже более предпочтительно, -L2- представляет собой C1-20 алкильную цепь, которая необязательно прерывается одной или более группами, независимо выбранными из -O-, -Т- и -C(O)N(Ry1)-; и где С1-20 алкильная цепь необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из -ОН, -Т и C(O)N(Ry6Ry6a); где -Ry1, -Ry6, -Ry6a независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-4 алкила, и где Т выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила, и 8-30-членного гетерополициклила.
Предпочтительно, -L2- имеет молекулярную массу в интервале от 14 г/моль до 750 г/моль.
Предпочтительно, -L2- содержит составляющую, выбранную из
где
пунктирная линия обозначает присоединение к остальной части -L2-, -L1-, -Z и/или -Z', соответственно; и
-R и Ra независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения- L2-имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.
Как применяется в настоящей заявке термин "длина цепи" в отношении составляющей -L2- относится к числу атомов -L2-, присутствующих в самом коротком соединении между -L1- и Z.
Предпочтительно, -L2- имеет формулу (i)
где
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L1-;
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z';
n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
где составляющая формулы (i) необязательно дополнительно замещена.
Предпочтительно, n формулы (i) выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5, 6, 7, 8, и 9. Даже более предпочтительно n формулы (i) равно 4, 5, 6, или 7. В одном варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 4. В другом варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 5. В другом варианте выполнения настоящего изобретения n формулы (i) равно 6.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1-L2- выбрана из группы, состоящей из
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -Z или -Z'.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1-L2- выбрана из группы, состоящей из
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой PTH составляющую, путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -Z или -Z'.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1-L2- имеет формулу (IIca-ii).
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения составляющая -L1-L2- имеет формулу (IIcb-iii).
Предпочтительно, пролекарство РТН согласно настоящему изобретению имеет формулу (Ia) с х=1.
Носитель -Z содержит C8-24 алкил или полимер. Предпочтительно, -Z содержит полимер, предпочтительно полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
Предпочтительно, -Z имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа. Даже более предпочтительно, -Z имеет молекулярную массу в интервале от 8 до 100 кДа, даже более предпочтительно в интервале от 10 до 80 кДа, даже более предпочтительно от 12 до 60, даже более предпочтительно от 15 до 40, и наиболее предпочтительно -Z имеет молекулярную массу около 20 кДа. В другом в равной степени предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z имеет молекулярную массу около 40 кДа.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения такой растворимый в воде носитель -Z содержит белок. Предпочтительные белки выбирают из группы, состоящей из карбоксил-концевого полипептида хорионического гонадотропина, как описано в US 2012/0035101 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки; альбумина; XTEN, как описано в WO 2011123813 А2, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролиновых/аланиновых случайных спиралей, как описано в WO 2011/144756 А1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки; последовательностей пролина/аланина/серина, как описано в WO 2008/155134 А1 и WO 2013/024049 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылками; с Fc слитых белков.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой полисаркозин.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит поли(N-метилглицин).
В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит составляющую белка со структурой случайной спирали.
В одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит четыре составляющие белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит пять составляющих белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит шесть составляющих белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит семь составляющих белка со структурой случайной спирали.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит восемь составляющих белка со структурой случайной спирали.
Предпочтительно составляющая белка со структурой случайной спирали содержит по меньшей мере 25 аминокислотных остатков и самое большее 2000 аминокислот. Даже более предпочтительно составляющая белка со структурой случайной спирали содержит по меньшей мере 30 аминокислотных остатков и самое большее 1500 аминокислотных остатков. Даже более предпочтительно составляющая белка со структурой случайной спирали содержит по меньшей мере 50 аминокислотных остатков и самое большее 500 аминокислотных остатков.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z содержит составляющую белка со структурой случайной спирали, где по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную составляющую белка со структурой случайной спирали, выбраны из аланина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 10%, но менее 75%, предпочтительно менее 65%, от общего числа аминокислотных остатков составляющей белка со структурой случайной спирали представляют собой пролиновые остатки. Предпочтительно, составляющая белка со структурой случайной спирали является такой, как описано в WO 2011/144756 А1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 51 и SEQ ID NO: 61, как раскрывается в WO 2011/144756, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая такой белок со структурой случайной спирали, содержащая аланин и пролин, которые упоминаются как "РА" или "РА составляющая".
Соответственно, -Z содержит РА составляющую.
В равной мере предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z содержит составляющая белка со структурой случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную составляющую белка со структурой случайной спирали, выбраны из аланина, серина и пролина. Даже более предпочтительно, по меньшей мере 4%, но менее 40% от общего числа аминокислотных остатков составляющей белка со структурой случайной спирали представляют собой пролиновые остатки.
Предпочтительно, составляющая белка со структурой случайной спирали описана в WO 2008/155134 А1, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Даже более предпочтительно Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 56, как описано в WO 2008/155134 А1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая белок со структурой случайной спирали, содержащий аланин, серин и пролин, упоминаются как "PAS" или "PAS составляющая".
Соответственно, -Z содержит PAS составляющую.
В равной мере предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z содержит составляющую белка со структурой случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную составляющую белка со структурой обратной спирали, выбраны аланина, глицина и пролина. Составляющая, содержащая белок со структурой случайной спирали, содержащий аланин, глицин и пролин, упоминается как "PAG" или "PAG составляющая".
Соответственно, -Z содержит PAG составляющую.
В равной мере предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z содержит составляющая белка со структурой случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанную составляющую белка со структурой обратной спирали, выбирают из пролина и глицина. Составляющая, содержащая белок со структурой случайной спирали, содержащий пролин и глицин, упоминается как "PG" или "PG составляющая".
Предпочтительно, такая PG составляющая содержит составляющую формулы (а-0)
где
р выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
q выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
r представляет собой целое число в интервале и включительно от 10 до 1000;
при условии, что по меньшей мере один из р и q равен по меньшей мере 1;
Предпочтительно, р формулы (a-0) выбран из группы, состоящей из 1, 2 и 3.
Предпочтительно, q формулы (a-0) выбран из 0, 1 и 2.
Даже более предпочтительно PG составляющая содержит последовательность SEQ ID: NO 122: GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG
Даже более предпочтительно, PG составляющая содержит последовательность SEQ ID: NO 97 формулы (а-0-а)
где
v представляет собой целое число в интервале и включительно от 1 до 50.
Соответственно, -Z содержит PG составляющую.
В равной мере предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, -Z содержит составляющая белка со структурой случайной спирали, в которой по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85%, даже более предпочтительно по меньшей мере 90%, даже более предпочтительно по меньшей мере 95%, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% от общего числа аминокислот, образующих указанный белок со структурой обратной спирали, выбраны из аланина, глицина, серина, треонина, глутамата и пролина. Предпочтительно, составляющая белка со структурой случайной спирали является такой, как описано в WO 2010/091122 А1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Даже более предпочтительно -Z содержит по меньшей мере одну составляющую, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 1715, SEQ ID NO: 1716, SEQ ID NO: 1718, SEQ ID NO: 1719, SEQ ID NO: 1720, SEQ ID NO: 1721 и SEQ ID NO: 1722, как описано в WO 2010/091122 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Составляющая, содержащая белок со структурой случайной спирали, содержащий аланин, глицин, серин, треонин, глутамат и пролин, упоминается как "XTEN" или "XTEN составляющая" наряду с ее обозначением в WO 2010/091122 А1.
Соответственно, -Z содержит XTEN составляющую.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, Z содержит производное жирной кислоты. Предпочтительными производными жирной кислоты являются описанные в WO 2005/027978 А2 и WO 2014/060512 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения Z представляет собой полимер на основе гиалуроновой кислоты.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения Z представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2012/02047 А1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения Z представляет собой носитель, как раскрывается в WO 2013/024048 А1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ, такой как линейный, разветвленный или полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой линейный полимер на основе ПЭГ.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей. Предпочтительно, -Z представляет собой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей, имеющий по меньшей мере 4 ветви на основе ПЭГ.
Предпочтительно, такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с множеством составляющих- L2-L1-D, где каждая составляющая -L2-L1-D предпочтительно соединена с концом ветви, предпочтительно с концом ветви. Предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 составляющими -L2-L1-D. Даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 3, 4, 6 или 8 составляющими -L2-L1-D. Даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 2, 4 или 6 составляющими -L2-L1-D, даже более предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединен с 4 или 6 составляющими -L2-L1-D, и наиболее предпочтительно такой полимер на основе ПЭГ с множеством ветвей -Z соединена с 4 составляющими -L2-L1-D.
Предпочтительно таким полимером Z на основе ПЭГ с множеством ветвей является ПЭГ производное с множеством ветвей, как например подробно описано для продуктов, перечисленных в JenKem Technology, USA (доступно по ссылке http://www.jenkemusa.com/Pages/ПЭГПродукт.aspx на 18 декабря 2014), как например ПЭГ производная с 4-мя ветвями, в частности ПЭГ производная с 4-мя ветвями, содержащая ядро из пентаэритрита, ПЭГ производная с восемью ветвями, содержащая ядро из гексаглицерина, и ПЭГ производная с восемью ветвями, содержащая ядро из трипентаэритрита. Более предпочтительно, растворимый в воде носителем -Z на основе ПЭГ содержит составляющую, выбранную из:
ПЭГ-амин с 4-мя ветвями, содержащий ядро из пентаэритрита:
с n в интервале от 20 до 500;
ПЭГ-амин с восемью ветвями, содержащий ядро из гексаглицерина:
с n в интервале от 20 до 500; и
R = структура ядра из гексаглицерина или трипентаэритрита; и
ПЭГ-амин с шестью ветвями, содержащий ядро из сорбита или дипентаэритрита:
с n в интервале от 20 до 500; и
R = содержащий ядро из сорбита или дипентаэритрита;
и где пунктирные линии обозначают присоединение к остальной части РТН пролекарства.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две, три, четыре, пять или шесть точек разветвления. Предпочтительно, -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две или три точки разветвления. В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну точку разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий две точки разветвления. В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий три точки разветвления.
Точку разветвления предпочтительно выбирают из группы, состоящей из -N<, -СН< и >С<.
Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 10 кДа.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 500 кДа, более предпочтительно в интервале и включая 10 кДа - 250 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 10 кДа - 150 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 12 кДа - 100 кДа и наиболее предпочтительно в интервале и включая 15 кДа - 80 кДа.
Предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 80 кДа. В одном варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса равна около 10 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 20 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 30 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 40 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 50 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 60 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 70 кДа. В другом варианте выполнения настоящего изобретения молекулярная масса такой разветвленной составляющей -Z равна около 80 кДа. Наиболее предпочтительно, такая разветвленная составляющая -Z имеет молекулярную массу, равную около 40 кДа.
Предпочтительно, -Z или Z' содержит составляющую
В равно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения- Z содержит амидную связь.
Предпочтительно -Z содержит составляющую формулы (а)
где
пунктирная линия показывает присоединение к -L2- или к оставшейся части -Z;
BPa представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >С<;
-R выбирают из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила;
а равно 0, если BPa представляет собой -N< или CR<, и n равно 1, если BPa представляет собой >С<;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- и Sa''' - независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбирают из группы, состоящей из С1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -R1, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- и -OC(O)N(R2)-;
каждый -Т- независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила; где каждый -Т- независимо необязательно замещен одним или более заместителями -R1, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -С(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) и С1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R2, -R2a, -R3, -R3a и R3b независимо выбирают из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными; и
-Pa', -Pa'' и Pa''' независимо представляют собой полимерную составляющую.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения BPa формулы (а) представляет собой -N<.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения BPa формулы (а) представляет собой >С<.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения BPa формулы (а) представляет собой -CR<. Предпочтительно, -R представляет собой -Н. Соответственно, а формулы (а) равно 0.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Sa- формулы (а) представляет собой химическую вязь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Sa- формулы (а) выбрана из группы, состоящей из С1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила, где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и C2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, и OC(O)N(R4)-; где -Т- представляет собой 3-10-членный гетероциклил; и R4 и R4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила.
Предпочтительно -Sa- формулы (а) выбран из группы, состоящей из C1-10 алкила, который прерывается одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -C(O)N(R4)- и O-.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Sa'- формулы (а) представляет собой химическую вязь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Sa'- формулы (а) выбрана из группы, состоящей из С1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила, где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, и OC(O)N(R4)-; где -R4 и R4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -Sa'- формулы (а) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -С(O)- и C(O)N(R4)-.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Sa''- формулы (а) представляет собой химическую вязь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Sa''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила, С2-10 алкенила и С2-10 алкинила, где С1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, и OC(O)N(R4)-; где -R4 и R4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -Sa''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -С(O)- и C(O)N(R4)-.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Sa'''- формулы (а) представляет собой химическую вязь.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Sa'''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила, С2-10 алкенила и C2-10 алкинила, где C1-10 алкил, С2-10 алкенил и С2-10 алкинил необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, и OC(O)N(R4)-; где -R4 и R4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -Sa'''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или более химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -С(O)- и C(O)N(R4)-.
Предпочтительно, -Pa', -Pa'' и Pa''' формулы (а) независимо содержат полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтилфосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
Более предпочтительно, -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ. Даже более предпочтительно, -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) независимо содержат составляющую на основе ПЭГ, содержащую по меньшей мере 20% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 30%, даже более предпочтительно по меньшей мере 40% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 50% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 60% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 70% ПЭГ, даже более предпочтительно по меньшей мере 80% ПЭГ и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% ПЭГ.
Предпочтительно, -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) независимо имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 50 кДа, более предпочтительно имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 40 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 7.5 кДа - 35 кДа, даже более предпочтительно в интервале от и 7.5-30 кДа, даже более предпочтительно в интервале и включая 10-30 кДа.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 5 кДа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 7.5 кДа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 10 кДа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 12.5 кДа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 15 кДа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Ра', -Ра'' и Ра''' формулы (а) имеют молекулярную массу, равную около 20 кДа.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит одну составляющую формулы (а).
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит две составляющие формулы (а).
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z содержит три составляющие формулы (а).
Предпочтительно, -Z представляет собой составляющую формулы (а).
Более предпочтительно, -Z содержит составляющую формулы (b)
где
пунктирная линия показывает присоединение к -L2- или к оставшейся части -Z; и
m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 150 до 1000; предпочтительно целое число в интервале и включительно от 150 до 500; более предпочтительно целое число в интервале и включительно от 200 до 500; и наиболее предпочтительно целое число в интервале и включительно от 400 до 500.
Предпочтительно, m и р формулы (b) представляют собой одно и то же целое число.
Наиболее предпочтительно m и р формулы (b) равны около 450.
Предпочтительно, -Z представляет собой составляющую формулы (b).
Носитель -Z' представляет собой не растворимый в воде полимер, даже более предпочтительно гидрогель. Предпочтительно, такой гидрогель содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтил фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
Если носитель -Z' представляет собой гидрогель, это предпочтительно гидрогель, содержащий ПЭГ или гиалуроновую кислоту. Наиболее предпочтительно такой гидрогель содержит ПЭГ.
Даже более предпочтительно, носитель -Z' представляет собой гидрогель, как раскрывается в WO 2006/003014 А2, WO 2011/012715 А1 или WO 2014/056926 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения -Z' представляет собой полимерную сеть, образованную посредством физической агрегации полимерных цепей, причем физическая агрегация предпочтительно вызвана водородными связями, кристаллизацией, спирализацией или комплексообразованием. В одном варианте выполнения настоящего изобретения такая полимерная сеть представляет собой термогелевый полимер.
Предпочтительно, общая масса РТН пролекарства согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере 10 кДа, как например по меньшей мере 12 кДа, как например по меньшей мере 15 кДа, как например по меньшей мере 20 кДа или как например по меньшей мере 30 кДа. Предпочтительно общая масса РТН пролекарства согласно настоящему изобретению составляет самое большее 250 кДа, как например самое большее 200 кДа, 180 кДа, 150 кДа или 100 кДа.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство РТН согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIe-i):
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой РТН составляющую, путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к составляющей
где
m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 400 до 500.
Предпочтительно, -D присоединена к РТН пролекарству формулы (IIe-i) через N-концевую аминовую функциональную группу составляющей РТН.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения пролекарство РТН согласно настоящему изобретению имеет формулу (IIf-i):
где
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к атому азота составляющей D, которая представляет собой PTH составляющую, путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к составляющей
где
m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 400 до 500.
Предпочтительно, -D присоединена к РТН пролекарству формулы (IIf-i) через N-концевую аминовую функциональную группу составляющей РТН.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения остаточная активность РТН пролекарства согласно настоящему изобретению составляет менее 10%, более предпочтительно менее 1%, даже более предпочтительно менее 0.1%), даже более предпочтительно менее 0.01%, даже более предпочтительно менее 0.001% и наиболее предпочтительно менее 0.0001%.
Как применяется в настоящей заявке термин "остаточная активность" относится к активности, проявляемой пролекарством РТН согласно настоящему изобретению, где РТН составляющая связана с носителем, относительно активности, проявляемой соответствующим свободным РТН. В этом контексте термин «активность» относится к связыванию с активацией рецептора РТН/PTHrP1, приводящий к активации аденилатциклазы с образованием сАМР, фосфолипазы С с образованием внутриклеточного кальция или остеобластной экспрессии RANKL (которая связывается с RANK (активатор рецептора ядерного фактора kB) на остеокластах. Понятно, что измерение остаточной активности РТН пролекарства согласно настоящему изобретению требует времени, в ходе которого определенное количество РТН будет высвобождено из пролекарства РТН согласно настоящему изобретению, и что такой высвобожденный РТН исказит результаты, измеренные для пролекарства РТН. Таким образом, на практике принято проводить испытание остаточной активности пролекарства с конъюгатом, в котором лекарственная составляющая, в данном случае РТН, является необратимой, т.е. стабильно связанной с носителем, который насколько это возможно, напоминает структуру пролекарства РТН, для которого должна быть измерена остаточная активность.
Подходящим анализом для измерения активности РТН и остаточной активности пролекарства РТН согласно настоящему изобретению, предпочтительно в форме стабильного аналога, является, например, измерение продукции сАМР из клеток НЕК293, сверхэкспрессирующих рецептор PTH/PTHrPl (Hohenstein et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, September 2014, 98: 345-350) или анализ на основе клеток для обнаружения высвобождения циклической AMP, обнаруживаемой с помощью гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF) или ELISA, что был подтверждено согласно ICHQ2(R1) (http://www.criver.com/files/pdfs/bps/bpr_invitro_bioassays.aspx).
Неожиданно было обнаружено, что использование N-концевого присоединения L1 и использование носителя на основе разветвленного ПЭГ для Z, то есть 2×20 кДа ПЭГ, приводит к особенно низкой остаточной активности. Желательна уменьшенная остаточная активность, так как она уменьшает побочные эффекты.
Неожиданно было обнаружено, что пролекарства РТН согласно настоящему изобретению способны достигать стабильного профиля РТН в плазме, который обеспечивает физиологический уровень кальция в сыворотке и моче или даже уменьшенные уровни кальция в моче.
Предпочтительно, после подкожного введения фармакокинетический профиль пролекарства РТН согласно настоящему изобретению проявляет соотношение пика и минимума менее 4 в пределах одного интервала инъекции.
Как применяется в настоящей заявке термин «интервал инъекции» относится к времени между двумя последовательными введениями фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Как применяется в настоящей заявке термин "соотношение пика и минимума" относится к соотношению между самой высокой концентрацией в плазме и самой низкой концентрацией РТН в плазме, высвобождаемой из пролекарства РТН согласно настоящему изобретению в течение периода времени между двумя последовательными введениями отличному от человека примату, предпочтительно яванской макаке.
Период времени между двумя последовательными подкожными введениями, то есть интервал введения, предпочтительно составляет по меньшей мере 24 часа, как например 24 часа, 36 часов, 48 часов, 60 часов, 72 часа, каждые 84 часа, 96 часов, 108 часов, 120 часов, 132 часа, 144 часа, 156 часов, одна неделя, две недели, три недели или четыре недели.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 24 часа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 48 часов.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 72 часа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 96 часов.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 120 часов.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет 144 часа.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения период времени между двумя последовательными подкожными введениями составляет одну неделю.
Соотношение пика и минимума, измеренное для каждого интервала введения, составляет менее 4, предпочтительно менее 3.8, более предпочтительно менее 3.6, даже более предпочтительно менее 3.4, даже более предпочтительно менее 3.2, даже более предпочтительно менее 3, даже более предпочтительно менее 2.8, даже более предпочтительно менее 2.6, даже более предпочтительно менее 2.4, даже более предпочтительно менее 2.2 и наиболее предпочтительно менее 2.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН согласно настоящему изобретению, имеет значение рН в интервале от и включая от рН 3 до рН 8. Более предпочтительно, фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале от и включая от рН 4 до рН 6. Наиболее предпочтительно, фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале от и включая от рН 4 до рН 5.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент, представляет собой жидкую композицию или композицию в форме суспензии. Понятно, что фармацевтическая композиция представляет собой композицию в форме суспензии, если пролекарство РТН согласно настоящему изобретению содержит нерастворимый в воде носитель -Z'.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один эксципиент, представляет собой сухую композицию.
Такая жидкая фармацевтическая композиция, фармацевтическая композиция в виде суспензии или сухая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один эксципиент. Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Предпочтительно, по меньшей мере один эксципиент, содержащийся в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из следующего:
(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения рН в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват; нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)2 или ZnCO3 также могут применяться;
(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания; глицерин и хлорид натрия являются примерами; эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки;
(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены; типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид;
(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком; стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные; кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA;
(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины; выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC;
(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е; хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться;
(vii) Загустители или вещества, увеличивающие вязкость: в случае суспензии замедляют осаждение частиц во флаконе и шприце и используются для облегчения смешивания и ресуспендирования частиц и для облегчения введения суспензии (т.е. с малой силой на шприцевом поршне); подходящими загустителями или усилителями вязкости являются, например, карбомерные загустители, такие как Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза, НРМС) или диэтиламиноэтилцеллюлоза (DEAE или DEAE-С), коллоидный силикат магния (Veegum) или силикат натрия, гидроксиапатитный гель, трикальцийфосфатный гель, ксантаны, каррагинаны, такие как камедь Satia UTC 30, алифатические поли(гидроксикислоты), как например поли(D, L- или L-молочная кислота) (PLA) и поли(гликолевая кислота) (PGA) и их сополимеры (PLGA), терполимеры D, L-лактида, гликолида и капролактона, полоксамеры, гидрофильные поли(оксиэтиленовые) блоки и гидрофобные поли(оксипропиленовые) блоки для создания триблока поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) (например, Pluronic®), сополимер простого полиэфира и сложного полиэфира, как например сополимер терефталат полиэтиленгликоля/терефталат полибутилена, сахарозы ацетат изобутират (SAIB), декстран или его производные, комбинации декстранов и ПЭГ, полидиметилсилоксан, коллаген, хитозан, поливиниловый спирт (PVA) и производные, полиалкилимиды, поли(акриламид-со-диаллилдиметиламмоний (DADMA)), поливинилпирролидон (ПВП), глюкозаминогликаны (GAG), такие как дерматан сульфат, хондроитин сульфат, кератан сульфат, гепарин, гепаран сульфат, гиалуронан, ABA триблок- или АВ блок-сополимеры, состоящие из гидрофобных А-блоков, как например, полилактид (PLA) или поли(лактид-со-гликолид) (PLGA) и гидрофильные В-блоки, как например полиэтилтенгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон; такие блок-сополимеры, как и вышеупомянутые полоксамеры, могут проявлять обратимое термическое гелеобразование (состояние жидкости при комнатной температуре для облегчения введения и состояние геля выше температуры перехода золь-гель при температуре тела после инъекции);
(viii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани; лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств; и
(ix) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза; кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения рН в ходе получения.
Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН, может вводиться пациенту различными способами введения, такими как местное, энтеральное или парентеральное введение, а также методами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, интраназального, перорального, транспульмонального и трансдермального введения, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или тому подобного в ткань головного мозга или мозговые текучие среды (например, резервуар Оммайя), прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции или глазной инсталляции. Предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно пролекарство РТН, вводится посредством подкожной инъекции.
Подкожная инъекция предпочтительно осуществляется с помощью шприца и иглы или с помощью шприца-ручки, даже более предпочтительно с помощью шприца-ручки.
Другим объектом настоящего изобретения является применение РТН пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно РТН пролекарство согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.
Другим объектом настоящего изобретения является РТН пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно РТН пролекарство согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболевания, которое можно лечить с помощью РТН.
Предпочтительно, указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоидизма, гиперфосфатаземии, остеопороза, заживления трещин, размягчения костей, размягчения костей и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, стероид-индуцированного остеопороза, мужского остеопороза, артрита, остеоартрита, синдрома ломких костей, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальцемии, связанной со злокачественным новообразованием, остеопении, заболевания пародонта, перелома костей, алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и тромбоцитопении. Наиболее предпочтительно указанным заболеванием является гипопаратиреоидизм.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения пациентом, подвергающимся способу лечения согласно настоящему изобретению, является млекопитающий пациент, предпочтительно человек.
Другим объектом настоящего изобретения является применение РТН пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно РТН пролекарство согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболевания, которое можно лечить с помощью РТН.
Предпочтительно, указанное зпболевание выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоидизма, гиперфосфатаземии, остеопороза, заживления трещин, размягчения костей, размягчения костей и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, стероид-индуцированного остеопороза, мужского остеопороза, артрита, остеоартрита, синдрома ломких костей, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальцемии, связанной со злокачественным новообразованием, остеопении, заболевания пародонта, перелома костей, алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и тромбоцитопении. Наиболее предпочтительно указанным заболеванием является гипопаратиреоидизм.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание, подлежащее лечению с помощью РТН пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно РТН пролекарство согласно настоящему изобретению, возникает у млекопитающего пациента, предпочтительно у пациента человека.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, контроля, замедления или профилактики у пациента млекопитающего, предпочтительно человека, нуждающегося в лечении одного или более заболеваний, которые можно лечить с помощью РТН, включающий стадию введения указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества РТН пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей РТН пролекарство согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно, одно или более заболеваний, которые можно лечить с помощью РТН, выбрано из группы, состоящей из гипопаратиреоидизма, гиперфосфатаземии, остеопороза, заживления трещин, размягчения костей, размягчения костей и остеопороза у пациентов с гипофосфатазией, стероид-индуцированного остеопороза, мужского остеопороза, артрита, остеоартрита, синдрома ломких костей, фиброзной дисплазии, ревматоидного артрита, болезни Паджета, гуморальной гиперкальцемии, связанной со злокачественным новообразованием, остеопении, заболевания пародонта, перелома костей, алопеции, вызванной химиотерапией алопеции и тромбоцитопении. Наиболее предпочтительно указанным заболеванием является гипопаратиреоидизм.
Другим объектом настоящего изобретения является способ введения РТН пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где способ включает стадию введения РТН пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению посредством местного, энтерального или парентерального введения и способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, интраназального, перорального, транспульмонального и трансдермального введения, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или тому подобного в ткань головного мозга или мозговые жидкости (например, резервуар Оммайя), прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции или глазной инсталляции, предпочтительно посредством подкожной инъекции.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение относится к РТН пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для применения в лечении гипопаратиреоидизм посредством подкожной инъекции.
Примеры
Вещества и Способы
РТН(1-34) с защищенной боковой цепью (SEQ ID NO:51) на TCP смоле, имеющей защитную Вое группу на N-конце и боковой цепью Lys26 с защитной ivDde группой (синтезирован согласно Fmoc-стратегии) получили у CASLO ApS, Kongens Lyngby, Denmark and Peptide Specialty Laboratories GmbH, Heidelberg, Germany.
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце (синтезирован согласно Fmoc-стратегии) получили у CASLO ApS, Kongens Lyngby, Denmark and Peptide Specialty Laboratories GmbH, Heidelberg, Germany.
ПЭГ 2×20 кДа - малеимид, Sunbright GL2-400MA и ПЭГ 2×10 кДа - малеимид, Sunbright GL2-200MA приобрели у NOF Europe N.V., Grobbendonk, Belgium. S-Тритил-6-меркаптогексановую кислоту приобрели у Polypeptide, Strasbourg, France. HATU получили у Merck Biosciences GmbH, Schwalbach/Ts, Germany. Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH получили у Peptide International Inc., Louisville, KY, USA. Fmoc-Aib-OH приобрели у Iris Biotech GmbH, Marktredwitz, Germany. Bee другие химические вещества и реагенты приобрели у Sigma Aldrich GmbH, Taufkirchen, Germany, если другой производитель не указан.
Соединение 11а (примеры 11-15) синтезировали согласно методике, описанной в примере WO 29095479 A2, пример 1.
Шприцы, оборудованные полиэтиленовой фриттой (MultiSynTech GmbH, Witten, Germany) применяли в качестве реакционных сосудов или на стадии промывки пептидных смол.
Общая методика удаления ivDde защитной группы у РТН с защищенной боковой цепью на смоле: смола предварительно разбухла в DMF в течение 30 мин, и растворитель удалили. Группу ivDde удаляли путем инкубации смолы с DMF/гидразин гидратом 4/1 (об./об., 2,5 мл/г смолы) в течение 8×15 мин. Для каждого этапа использовали свежий раствор DMF/гидразин гидрата. Наконец, смолу промыли DMF (10 х), DCM (10 х) и высушили в вакууме.
Общая методика удаления защитной группы Fmoc у защищенного РТН на смоле: смола предварительно набухала в ДМФ в течение 30 мин и растворитель удаляли. Группу Fmoc удаляли путем инкубации смолы с ОМР/пиперидином/DBU 96/2/2 (об./об./об., 2,5 мл/г смолы) в течение 3×10 мин. Для каждой стадии использовали свежий раствор ОМР/пиперидин/DBU. Наконец, смолу промывали DMF (10 х), DCM (10 х) и высушили в вакууме.
Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ:
Для препаративной ОФ-ВЭЖХ применяли управляющее устройство Waters 600 и детектор 2487 Dual Absorbance, оборудованные следующими колонками: Waters XBridge™ ВЕН300 Prep C18 5 мкм, 150×10 мм, скорость потока 6 мл/мин, или Waters XBridge™ ВЕН300 Prep С18 10 мкм, 150×30 мм, скорость потока 40 мл/мин. Применяли линейные градиенты системы растворителей А (вода, содержащая 0.1% TFA об./об. или 0.01% конц. HCl об./об.) и системы растворителей В (ацетонитрил, содержащий 0.1% TFA об./об. или 0.01% конц. HCl об./об.). ВЭЖХ-фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, если иного не указано.
Флэш-хроматография
Очистки посредством флэш-хроматографии осуществляли на системе Isolera One от Biotage АВ, Sweden, применяя картриджи с силикагелем Biotage KP-Sil и н-гептан и этилацетат в качестве элюентов. Продукты обнаруживали при 254 нм.
Ионообменная хроматография:
Ионообменную хроматографию (IEX) осуществили с использованием системы AERTAbasic Amersham Bioscience AEKTAbasic, оборудованной катионообменной колонкой MacroCap SP (Amersham Bioscience/GE Healthcare). В качестве подвижных фаз использовали 17 мМ уксусную кислоту с рН 4,5 (растворитель А) и 17 мМ уксусной кислоты, 1 М NaCl, рН 4,5 (растворитель В).
Эксклюзионная хроматография размеров:
Эксклюзионную хроматографию размеров (SEC) проводили с использованием системы Amersham Bioscience AEKTAbasic, оснащенной обессоливающей колонкой HiPrep 26/10 (Amersham Bioscience/GE Healthcare). 0.1% (об./об.) уксусную кислоту применяли в качестве подвижной фазы.
Для исследований кинетики высвобождения in vitro соединения 31, буфер с рН 7.40 (100 мМ фосфат, 10 мМ L-метионин, 3 мМ EDTA, 0.05% Tween-20) применяли вместо 0.1% АсОН в качестве подвижной фазы.
Аналитические методы
Аналитическую сверхвысокоэффективную LC (UPLC)-MS проводили на системе Waters Acquity, оборудованной колонкой Waters ВЕН300 С18 (размер частиц 2,1×50 мм, размер частиц 1,7 мкм, поток: 0,25 мл/мин, растворитель А: вода, содержащая 0,04% TFA (об./об.), Растворитель В: ацетонитрил, содержащий 0,05% TFA (об./об.)), соединенной с масс-спектрометром LTQ Orbitrap Discovery от Thermo Scientific или соединенной с Waters Microsass ZQ.
Количественные измерения сывороточного кальция (sCa), мочевого кальция и сывороточного фосфора (sP) выполнялись на модульном биохимическом устройстве Roche-Hitachi Р800.
Количественное определение общих концентраций PTH(1-34) в плазме:
Общие концентрации РТН(1-34) в плазме определили посредством количественной оценки сигнатурного пептида, близкого к N-концу (последовательность: IQLMHNLGK), и С-концевого сигнатурного пептида (последовательность: LQDVHNF) после осаждения белка в плазме, с последующим секвенциальным расщеплением с применением эндопротеиназны Lys-C (происхождение: Lysobacter enzymogenes) и эндопротеиназны Glu-C (происхождение: Staphylococcus aureus V8) супернатанта. Затем, анализ посредством обращеннофазовой жидкостной хроматографии и обнаружение посредством масс-спектрометрии (RP-HPLC-MS) осуществили.
Калибровочные стандарты PTH(1-34) конъюгата в пустой плазме готовили следующим образом: Композицию PTH(1-34) конъюгат предварительно разбавили композицией буфера до водных стандартных растворов в интервале от 5 до 300 мкг/мл PTH(1-34) экв. (диапазон концентрации 1) и от 0.5 мкг/мл до 100 мкг/мл PTH(1-34) экв (диапазон концентрации 2), соответственно. Каждый водный стандартный раствор затем разбавили 1:100 оттаявшей гепариновой плазмой с получением диапазонов концентрации соединения от 50 до 3000 нг/мл PTH(1-34) экв (разбавление плазмой крыс в диапазоне концентрации 1) и от 5 до 1000 нг/мл РТН(1-34) экв (разбавление плазмой макак в диапазон концентрации 2).
Эти растворы применяли для получения калибровочной кривой. Калибровочные кривые получили 1/х2 для обоих сигнатурных пептидов. Для контроля качества, получили три образца, независимо от калибровочных стандартных растворов, получали соответственно. Концентрации на нижнем конце (3-5-кратная концентрация соответствующей LLOQ), средний диапазон (0,05-0,1-кратная концентрация соответствующей ULOQ) и на верхнем конце (0,5-0,8-кратная концентрация соответствующего ULOQ).
Объемы для получения образца могут быть изменены в зависимости от целевого ответа сигнала после получения образца. Процедура обработки осаждения белка описана здесь для анализа образцов плазмы, которые встречаются у видов обезьян. Осаждение белка проводили путем добавления 200 мкл предварительно охлажденного (5-10°C) метанол до 100 мкл образца плазмы. 180 мкл супернатанта переносили на новый луночный планшет и выпаривали досуха (под мягким потоком азота при 45°C). Для растворения остатка использовали 50 мкл восстанавливающего растворителя (50 мМ Трис 0,5 мМ CaCl2 буфер, довели до рН 8,0). Протеолитическое расщепление осуществили следующим образом:
20 мкг Lys-C (порядковый номер 125-05061, Wako Chemicals GmbH, Neuss, Germany) растворили в 80 мкл 10 мМ уксусной кислоты. 3 мкл раствора Lys-C добавили в каждый лунку, и образцы инкубировали в течение 15 часов 37°C. Затем 10 мкг Glu-C (порядковый номер V1651, Promega GmbH, Mannheim, Germany) растворили в 25 мкл воды, добавили в каждую лунку, и инкубацию продолжали в течение 1.5 часов при 37°C. После инкубирования образцы подкислили с помощь 2 мкл воды/муравьиной кислоты 4:6 (об./об.) и 10 мкл ввели в UPLC-MS систему.
Анализ LC-MS проводили с использованием Agilent 1290 UPLC, соединенного с масс-спектрометром Agilent 6460 TripleQuad с помощью зонда ESI. Хроматографию осуществляли на аналитической колонке Waters Acquity ВЕН300 C18 (размер частиц 1,7 мкм, размеры применяемой колонки составляли 50×2,1 мм для анализа образцов, происходящих из видов крыс, или 100×2,1 мм для анализа образцов, происходящих из видов обезьян) с предварительным фильтром при скорости потока 0,30 мл/мин (Т=60°C). В качестве подвижной фазы А использовали воду (марка UPLC), содержащую 0,1% муравьиную кислоту (об./об.), и в качестве подвижной фазы В применяли ацетонитрил (марка UPLC) с 0.1% муравьиной кислотой.
Градиентная система для анализа образцов, происходящих из плазмы крысы, включала линейное увеличение от 0,1% В до 40% В в течение 7 минут. Градиентная система для анализа образцов, происходящих из плазмы обезьян, включала линейное увеличение от 8,0% В до 11,0% В в течение 6 минут, с последующим линейным увеличением до 26% В в течение 4 минут. Массовый анализ осуществляли в режиме множественного мониторинга реакции (MRM), контролируя переходы m/z от 437,2 до 131,0 и m/z от 352,3 до 463,0.
Альтенативно, количественное определение общих концентраций PTH(1-34) в плазме осуществили согласно следующей методике:
Общие концентрации PTH(1-34) в плазме определили посредством количественной оценки сигнатурного пептида, близкого к N-концу (последовательность: IQLMHNLGK), и С-концевого сигнатурного пептида (последовательность: LQDVHNF) после осаждения белка в плазме, с последующим секвенциальным расщеплением с применением Эндопротеиназны Lys-C (происхождение: Lysobacter enzymogenes) и Эндопротеиназны Glu-C (происхождение: Staphylococcus aureus V8) супернатанта. Затем, анализ посредством обращеннофазовой жидкостной хроматографии и обнаружение посредством масс-спектрометрии (RP-HPLC-MS) осуществили.
Стандарты для калибровки конъюгата РТН (1-34) в пустой гепаринизированной плазме были получены в диапазоне концентраций от 50 до 3000 нг/мл РТН (1-34) экв (разведение плазмой крысы) и от 1 до 1000 нг/мл РТН (1-34) экв (разведение плазмой обезьяны).
Эти растворы были использованы для генерации калибровочной кривой. Для контроля качества были подготовлены три образца независимо от калибровочных стандартных растворов, соответственно. Концентрации на нижнем конце (3-5-кратная концентрация соответствующего LLOQ), средний диапазон (0,05-0,1-кратная концентрация соответствующего ULOQ) и верхний конец (0,5-0,8-кратная концентрация соответствующего ULOQ).
Объемы для получения образца могут быть изменены в зависимости от целевого ответа сигнала после получения образца. Процедура обработки осаждения белка описана здесь для анализа образцов плазмы, которые встречаются у видов обезьян. Осаждение белка проводили путем добавления 200 мкл предварительно охлажденного (5-10°C) метанол до 50 мкл образца плазмы. 60 мкл супернатанта переносили на новый луночный планшет и выпаривали досуха (под мягким потоком азота при 45°C). Для растворения остатка использовали 60 мкл восстанавливающего растворителя (50 мМ Трис 0,5 мМ CaCl2 буфер, довели до рН 8,0). Протеолитическое расщепление осуществили следующим образом:
20 мкг Lys-C (порядковый номер 125-05061, Wako Chemicals GmbH, Neuss, Germany) растворили в 80 мкл 10 мМ уксусной кислоты. 3 мкл раствора Lys-C добавили в каждый лунку, и образцы инкубировали в течение 15 часов 37°C. Затем 10 мкг Glu-C (порядковый номер V1651, Promega GmbH, Mannheim, Germany) растворили в 25 мкл воды, добавили в каждую лунку, и инкубацию продолжали в течение 1.5 часов при 37°C. После инкубирования образцы подкислили с помощь 2 мкл воды/муравьиной кислоты 4:6 (об./об.) и 10 мкл ввели в UPLC-MS систему.
Хроматографию осуществляли на аналитической колонке Waters Acquity ВЕН300 С18 (размер частиц 1,7 мкм, размеры применяемой колонки составляли 50×2,1 мм). В качестве подвижной фазы А использовали воду (марка UPLC), содержащую 0,1% муравьиную кислоту (об./об.), и в качестве подвижной фазы В применяли ацетонитрил (марка UPLC) с 0.1% муравьиной кислотой.
Количественное определение концентраций ПЭГ в плазме:
Концентрации общего ПЭГ в плазме определили посредством количественной оценки полимерной части конъюгатов РТН(1-34) после осаждения белка в плазме и ферментативного расщепления супернатанта. Анализ посредством эксклюзионной хроматографии по размеру и обнаружение посредством масс-спектрометрии (SEC-MS) последовали.
Калибровочные стандарты конъюгата PTH(1-34) в пустой гепаринизированной плазме макак были получены в диапазоне концентраций от 50 до 1200 нг/мл эквивалентов ПЭГ.
Эти решения были использованы для генерации квадратичной калибровочной кривой. Калибровочные кривые были увеличены 1/х. Для контроля качества были подготовлены три образца независимо от калибровочных стандартных растворов, соответственно. Концентрации на нижнем конце (2-4-кратная концентрация LLOQ), средний диапазон (0,1-0,2-кратная концентрация ULOQ) и верхний конец (0,8-кратная концентрация ULOQ). Осаждение белка проводили путем добавления 200 мкл предварительно охлажденного (5-10°C) метанола до 100 мкл образца плазмы. 180 мкл супернатанта переносили в новый луночный планшет и выпаривали досуха (под мягким потоком азота при 45°C). Для растворения остатка использовали 50 мкл восстанавливающего растворителя (50 мМ Tris 0.5 мМ CaCl2 буфер, довели до рН 8.0). Протеолитическое расщепление осуществляли следующим образом: 20 мкг Lys-C (порядковый номер 125-05061, Wako Chemicals GmbH, Neuss, Germany) растворили в 80 мкл 10 мМ уксусной кислоты. 3 мкл раствора Lys-C добавили в каждый лунку, и образцы инкубировали в течение 15 часов 37°C. Затем 10 мкг Glu-C (порядковый номер V1651, Promega GmbH, Mannheim, Germany) растворили в 25 мкл воды, добавили в каждую лунку, и инкубацию продолжали в течение 1.5 часов при 37°C. После инкубирования образцы подкислили с помощь 2 мкл воды/муравьиной кислоты 4:6 (об./об.) и 10 мкл ввели в UPLC-MS систему.
Анализ LC-MS проводили с использованием Agilent 1290 UPLC, соединенного с масс-спектрометром Agilent 6460 TripleQuad с помощью зонда ESI. Получение отдельного ионного предшественника полимера было достигнуто путем применения высоковольтной фрагментация в источнике ионов (200-300 В) на MS-поверхности раздела. Хроматографию осуществляли на аналитической колонке TOSOH TSK Gel SuperAW3000 (размер частиц 4,0 мкм, размеры колонки 150×6.0 мм) при скорости потока 0,50 мл/мин (Т=60°C). В качестве подвижной фазы А использовали воду (марка UPLC), содержащую 0,1% муравьиную кислоту (об./об.), и в качестве подвижной фазы В применяли ацетонитрил (марка UPLC) с 0.1% муравьиной кислотой. Хроматографическая установка для анализа образцов включает изократное элюирование с 50% В в течение 8 минут.
Анализ масс осуществили в режиме мониторинга отдельной реакции (SRM), контролируя переход m/z от 133.1 до 45.1.
Из-за обратимого характера присоединения -L1- к -D измерения рецепторной активности РТН проводились с использованием стабильных аналогов пролекарств РТН согласно настоящему изобретению, т.е. они были получены с использованием аналогичных структур пролекарствам РТН согласно настоящему изобретению, которые вместо обратимого присоединения -Z к -D имеют стабильное присоединение.
Это было необходимо, потому что пролекарства РТН согласно настоящему изобретению, могло бы высвободить РТН в ходе эксперимента, и указанное высвобождение РТН повлияло бы на результат.
Пример 1
Синтез линкерного реагента 1f
Линкерный реагент 1f синтезировали согласно следующей схеме:
В раствор N-метил-N-Вос-этилендиамина (2 г, 11.48 ммоль) и NaCNBH3 (819 мг, 12.63 ммоль) в МеОН (20 мл) добавили 2,4,6-триметоксибензальдегид (2.08 г, 10.61 ммоль) частями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, подкислили 3 М HCl (4 мл) и перемешивали еще 15 мин. Реакционную смесь добавили в насыщенный NaHCO3 (200 мл) и экстрагировали 5 х с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, и растворители выпарили в вакууме. Полученный N-метил-N-Boc-N'-Tmob-этилендиамин 1а высушили под высоким вакуумом и применяли на следующей стадии без дальнейшей стадии.
Выход: 3.76 г (11.48 ммоль, 89% чистота, 1а: дважды Tmob защищенный продукт = 8:1)
MS: m/z 355.22=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 354.21).
К раствору 1а (2 г, 5.65 ммоль) в CH2Cl2 (24 мл) COMU (4.84 г, 11.3 ммоль), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH (2.08 г, 4.52 ммоль) и 2,4,6-коллидин (2.65 мл, 20.34 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавили с помощью CH2Cl2 (250 мл) и промыли 3 х с помощью 0.1 М H2SO4 (100 мл) и 3 х с помощью соляного раствора (100 мл). Водные фазы повторно экстрагировали с помощью CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали, и остаток концентрировали до объема 24 мл. Соединение 1b очистили, применяя флэш-хроматографию.
Выход: 5.31 г (148%, 6.66 ммоль)
MS: m/z 796.38=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 795.37).
К раствору 1b (5.31 г, макс. 4.52 ммоль, обозначается как N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH) в THF (60 мл) DBU (1.8 мл, 3% об./об.) добавили. Раствор перемешивали в течение 12 мин при комнатной температуре, разбавили с помощью DCM (400 мл) и промыли 3 х с помощью 0.1 М H2SO4 (150 мл) и 3 х с помощью соляного раствора (150 мл). Водные фазы повторно экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4 и отфильтровали. Соединение 1с выделили при выпаривании растворителя и применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
MS: m/z 574.31=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 573.30).
Соединение 1с (5.31 г, 4.52 ммоль, неочищенное) растворили в ацетонитриле (26 мл) и COMU (3.87 г, 9.04 ммоль), 6-тритилмеркаптокапроновую кислоту (2.12 г, 5.42 ммоль) и 2,4,6-коллидин (2.35 мл, 18.08 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, разбавили с помощью DCM (400 мл) и промыли 3 х с помощью 0.1 М H2SO4 (100 мл) и 3 х с помощью соляного раствора (100 мл). Водные фазы повторно экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали и 1d выделили при выпаривании растворителя. Продукт 1d очистили, применяя флэш-хроматографию.
Выход: 2.63 г (62%, 94% чистота)
MS: m/z 856.41=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 855.41).
К раствору 1d (2.63 г, 2.78 ммоль) в i-PrOH (33 мл) и H2O (11 мл) добавили LiOH (267 мг, 11.12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 70 мин при комнатной температуре. Смесь разбавили с помощью DCM (200 мл) и промыли 3 х с помощью 0.1 М H2SO4 (50 мл) и 3 х с помощью соляного раствора (50 мл). Водные фазы повторно экстрагировали с помощью DCM (100 мл). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали, и соединение 1е выделили при выпаривании растворителя. Соединение 1е очистили, применяя флэш-хроматографию.
Выход: 2.1 г (88%)
MS: m/z 878.4=[M+Na]+, (вычисленная моноизотопная масса = 837.40).
К раствору 1е (170 мг, 0.198 ммоль) в безводном DCM (4 мл) добавили DCC (123 мг, 0.59 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Через 5 мин N-гидрокси-сукцинимид (114 мг, 0.99 ммоль) добавили, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали, растворитель удалили в вакууме, и остаток растворили в 90% ацетонитриле плюс 0.1% TFA (3.4 мл). Неочищенную смесь очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта нейтрализовали с помощью 0.5 М рН 7.4 фосфатного буфера и концентрировали. Оставшуюся водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и 1f выделили при выпаривании растворителя.
Выход: 154 мг (81%)
MS: m/z 953.4=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 952.43).
Пример 2
Синтез линкерного реагента 2g
4-метокситрифенилметил хлорид (3.00 г, 9.71 ммоль) растворили в DCM (20 мл) и добавили по каплям при перемешивании в раствор этилендиамин 2а (6.5 мл, 97.3 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего его разбавили диэтиловым простым эфиром (300 мл), промыли 3 х соляным раствором/0.1 М NaOH 30/1 (об./об.) и один раз соляным раствором. Органическую фазу высушили над Na2SO4, и соединение 2b выделили при выпаривании растворителя.
Выход: 3.18 г (98%)
Mmt-защищенное промежуточное соединение 2b (3.18 г, 9.56 ммоль) растворили в DCM (30 мл). 6-(Тритилтио)-гексановую кислоту (4.48 г, 11.5 ммоль), РуВОР (5.67 г, 10.9 ммоль) и DIPEA (5.0 мл, 28.6 ммоль) добавили, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор разбавили простым диэтиловым эфиром (250 мл), промыли 3 х соляным раствором/0.1 М NaOH 30/1 (об./об.) и один раз соляным раствором. Органическую фазу высушили над Na2SO4, и растворитель удалили в вакууме. 2с очистили, применяя флэш-хроматографию.
Выход: 5.69 г (85%)
MS: m/z 705.4=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 704.34).
Соединение 2с (3.19 г, 4.53 ммоль) растворили в безводном THF (50 мл), 1 М ВН3⋅THF раствор в THF (8.5 мл, 8.5 ммоль) добавили, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Еще 1 М BH3⋅THF раствор в THF (14 мл, 14.0 ммоль) добавили, и смесь перемешивали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. Метанол (8.5 мл) и N,N'-диметил-этилендиамин (3.00 мл, 27.9 ммоль) добавили, и смесь нагревали с обратным холодильников в течение 3 ч. Смеси позволили охладиться, и этилацетат (300 мл) добавили. Раствор промыли 2 х водным Na2CO3 и 2 х водным NaHCO3. Органическую фазу высушили над Na2SO4, и растворитель удалили в вакууме с получением соединения 2d.
Выход: 3.22 г (103%)
MS: m/z 691.4=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 690.36).
Ди-трет-бутил дикарбонат (2.32 г, 10.6 ммоль) и DIPEA (3.09 мл, 17.7 ммоль) растворили в DCM (5 мл) и добавили в раствор 2d (2.45 г, 3.55 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме и очистили с применением флэш-хроматографии с получением продукта 2е.
Выход: 2.09 г (74%)
MS: m/z 791.4=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 790.42).
Соединение 2е (5.01 г, 6.34 ммоль) растворили в ацетонитриле (80 мл). 0.4 М водную HCl (80 мл), а затем ацетонитрил (20 мл) добавили, и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Значение рН довели до рН 5.5 посредством добавления водного 5 М NaOH. Органический растворитель удалили в вакууме, и оставшийся водный раствор экстрагировали 4 х с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, и растворитель удалили в вакууме с получением продукта 2f.
Выход: 4.77 г (95%)
MS: m/z 519.3=[М+Н]+, (вычисленная моноизотопная масса = 518.30).
Соединение 2f (5.27 г, 6.65 ммоль) растворили в DCM (30 мл) и добавили в раствор п-нитрофенил флорформиата (2.01 г, 9.98 ммоль) в DCM (25 мл). 2,4,6-триметилпиридин (4.38 мл, 33.3 ммоль) добавили, и раствор перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме и очистили с применением флэш-хроматографии с получением продукта 2g.
Выход: 4.04 г (89%)
MS: m/z 706.32=[M+Na]+, (вычисленная моноизотопная масса = 683.30).
Пример 3
Синтез перманентного конъюгата S1 PTH(1-34) 3
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор 6-тритилмеркаптогексановой кислоты (62.5 мг, 160 мкмоль), РуВОР (80.1 мг, 154 мкмоль) и DIPEA (53 мкл, 306 мкмоль) в DMF (2 мл) добавили к 0.21 г (51 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 80 минут при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 10 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 3 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 36 мг (14%), 3*8 TFA
MS: m/z 1062.31=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1062.30).
Пример 4
Синтез перманентного конъюгата K26 PTH(1-34) 4
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Boc группу на N-конце и боковой цепью Lys26 с защитной ivDde группой подвергли удалению ivDde защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор 6-тритилмеркаптогексановой кислоты (107 мг, 273 мкмоль), РуВОР (141 мг, 273 мкмоль) и DIPEA (95 мкл, 545 мкмоль) в DMF (3 мл) добавили к 0.80 г (90.9 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 6 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 4 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 40 мг (8%), 4*8 TFA
MS: m/z 1062.30=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1062.30).
Пример 5
Синтез временного конъюгата S1 PTH(1-34)
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор Fmoc-Aib-OH (79 мг, 244 мкмоль), РуВОР (127 мг, 244 мкмоль) и DIPEA (64 мкл, 365 мкмоль) в DMF (1.5 мл) добавили к 0.60 г (61 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF и подвергли удалению Fmoc защитной группы, как описано выше. Раствор соединения 2g (167 мг, 244 мкмоль) и DIPEA (64 мкл, 365 мкмоль) в DMF (1.5 мл) добавили к смоле. Суспензию встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 7 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 5 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 78 мг (24%), 5*9 TFA
MS: m/z 1101.59=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1101.57).
Пример 6
Синтез временного конъюгата S1 PTH(1-34) 6
РТН(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор Fmoc-Ala-OH (32 мг, 102 мкмоль), РуВОР (53 мг, 102 мкмоль) и DIPEA (27 мкл, 152 мкмоль) в DMF (3 мл) добавили к 0.25 г (25 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Удаление защитной группы Fmoc осуществили, как описано выше. Раствор соединения 2g (69 мг, 102 мкмоль) и DIPEA (27 мкл, 152 мкмоль) в DMF (3 мл) добавили к смоле. Суспензию встряхивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 3 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 6 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 25 мг (18%), 6*9 TFA
MS: m/z 1098.75=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1098.07).
Пример 7
Синтез временного конъюгата S1 PTH(1-34) 7
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор Fmoc-Ser(Trt)-OH (117 мг, 205 мкмоль), РуВОР (108 мг, 207 мкмоль) и DIPEA (53 мкл, 305 мкмоль) в DMF (2 мл) добавили к 0.50 г (51 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Удаление защитной группы Fmoc осуществили, как описано выше. Раствор 2g (144 мг, 211 мкмоль) и DIPEA (53 мкл, 305 мкмоль) в DMF (1.8 мл) добавили к смоле. Суспензию встряхивали в течение 7 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 6 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 7 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 54 мг (20%), 7*9 TFA
MS: m/z 1102.08=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1102.07).
Пример 8
Синтез временного конъюгата S1 РТН(1-34) 8
РТН(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор Fmoc-Leu-OH (36 мг, 102 мкмоль), РуВОР (53 мг, 102 мкмоль) и DIPEA (27 мкл, 152 мкмоль) в DMF (3 мл) добавили к 0.25 г (25 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Удаление защитной группы Fmoc осуществили, как описано выше. Раствор соединения 2g (69 мг, 102 мкмоль) и DIPEA (27 мкл, 152 мкмоль) в DMF (3 мл) добавили к смоле. Суспензию встряхивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 3 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 8 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 31 мг (22%), 8*9 TFA
MS: m/z 1109.32=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1108.58).
Пример 9
Синтез временного конъюгата S1 PTH(1-34) 9
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор соединения 1е (182 мг, 213 мкмоль), РуВОР (111 мг, 213 мкмоль) и DIPEA (93 мкл, 532 мкмоль) в DMF (5 мл) добавили к 2.00 г (107 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 20 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 9 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 47 мг (8%), 9*9 TFA
MS: m/z 1108.58=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1108.57).
Пример 10
Синтез временного конъюгата K26 PTH(1-34) 10
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Boc группу на N-конце и боковой цепью Lys26 с защитной ivDde группой подвергли удалению ivDde защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и способы. Раствор соединения If (867 мг, 910 мкмоль) и DIPEA (0.24 мл, 1.36 ммоль) в DMF (5 мл) добавили к 1.91 г (227 мкмоль) смолы. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с DMF, 10 х с DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 20 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/DTT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 10 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°C). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 92 мг (7%), 10*9 TFA
MS: m/z 1108.58=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1108.57).
Пример 11
Синтез низкомолекулярного временного конъюгата S1 ПЭГ 11b
0.15 мл 0.5 М NaH2PO4 буфера (рН 7.4) добавили к 0.5 мл 20 мг/мл раствора тиола 5 (10 мг, 1.84 мкмоль) в 1/1 (об./об.) ацетонитрила/воды, содержащей 0.1% TFA (об./об.). Раствор инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего 238 мкл 10 мг/мл раствора малеимида 11а (2.4 мг, 2.21 мкмоль) в 1/1 (об./об.) ацетонитрил/вода, содержащая 0.1% TFA (об./об.), добавили. Раствор инкубировали в течение 20 минут при комнатной температуре. 10 мкл TFA добавили, и смесь очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали с получением соединения 11b.
Выход: 3.1 мг (26%), 11b*9 TFA
MS: m/z 1097.00=[M+4H]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+5Н]5+=1096.99).
Пример 12
Синтез низкомолекулярного временного конъюгата S1 ПЭГ 12
Конъюгат 12 синтезировали, как описано для 11b посредством применения тиола 6 (10 мг, 1.85 мкмоль) и малеимида 11а (2.4 мг, 2.21 мкмоль).
Выход: 10 мг (83%), 12*9 TFA
MS: m/z 1094.20=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1094.19).
Пример 13
Синтез низкомолекулярного временного конъюгата S1 ПЭГ 13
Конъюгат 13 синтезировали, как описано для 11b посредством применения тиола 7 (10 мг, 1.84 мкмоль) и малеимида 11а (2.4 мг, 2.21 мкмоль).
Выход: 8 мг (67%), 13*9 TFA
MS: m/z 1097.40=[М+5Н]5+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+5Н]5+=1097.39).
Пример 14
Синтез низкомолекулярного временного конъюгата S1 ПЭГ 14
Конъюгат 14 синтезировали, как описано для 11b посредством применения тиола 8 (10 мг, 1.83 мкмоль) и малеимида 11а (2.4 мг, 2.21 мкмоль).
Выход: 4 мг (33%), 14*9 TFA
MS: m/z 1378.01=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1378.00).
Пример 15
Синтез низкомолекулярного временного коньюгата K26 ПЭГ 15
Конъюгат 15 синтезировали, как описано для 11b посредством применения тиола 10 (5.2 мг, 0.95 мкмоль) и малеимида 11а (1.23 мг, 1.14 мкмоль).
Выход: 2.1 мг (33%), 15*9 TFA
MS: m/z 1102.60=[M+5H]5+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+5Н]5+=1102.59).
Пример 16
Синтез перманентного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 16
772 мкл раствора, содержащего тиол 3 (19.4 мг/мл, 15 мг, 3.54 мкмоль) и 2.5 мг/мл Boc-L-Met в 1/1 (об./об.) ацетонитрил/вода, содержащая 0.1% TFA (об./об.), добавили к 1.87 мл раствора, содержащего ПЭГ 2×20 кДа - малеимид (Sunbright GL2-400MA, 187 мг, 4.32 мкмоль) и 2.5 мг/мл Boc-L-Met в воде, содержащей 0.1% TFA (об./об.). 0.5 М NaH2PO4 буфера (0.66 мл, рН 7.0) добавили, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. 10 мкл 270 мг/мл раствора 2-меркаптоэтанола в воде добавили. Смесь перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и 0.33 мл 1 М HCl добавили. Конъюгат 16 очистили посредством IEX с последующей ОФ-ВЭЖХ, применяя линейный градиент системы растворителей А (вода, содержащая 0.1% АсОН об./об.) и системы растворителей В (ацетонитрил, содержащий 0.1% АсОН об./об.). Фракции, содержащие раствор, лиофилизировали.
Выход: 97 мг (2.01 мкмоль, 57%) конъюгата 16*8 АсОН
Пример 17
Синтез перманентного конъюгата 2×20 кДа K26 ПЭГ 17
Конъюгат 17 получили как описано для 16 посредством реакции тиола 4 (15 мг, 3.53 мкмоль) и ПЭГ 2×20 кДа - малеимида (Sunbright GL2-400MA, 187 мг, 4.32 мкмоль).
Выход: 80 мг (1.79 мкмоль, 51%) конъюгата 17*8 АсОН
Пример 18
Синтез временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 18
Конъюгат 18 получили как описано для 16 посредством реакции тиола 5 (37 мг, 8.40 мкмоль) и ПЭГ 2×20 кДа - малеимида (Sunbright GL2-400MA, 445 мг, 9.24 мкмоль). Реакцию погасили посредством добавления 50 мкл TFA без добавления 2-меркаптоэтанола. Конъюгат 18 очистили посредством IEX с последующей SEC для обессоливания. Фракции, содержащие раствор, лиофилизировали.
Выход: 161 мг (3.33 мкмоль, 40%) конъюгата 18*9 АсОН
Пример 19
Синтез временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 19
Конъюгат 19 получили как описано для 16 посредством реакции тиола 7 (27 мг, 6.14 мкмоль) и ПЭГ 2×20 кДа - малеимида (Sunbright GL2-400MA, 325 мг, 7.50 мкмоль).
Выход: 249 мг (5.16 мкмоль, 84%) конъюгата 19*9 АсОН
Пример 20
Синтез временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 20
Конъюгат 20 получили как описано для 16 посредством реакции тиола 9 (38 мг, 8.59 мкмоль) и ПЭГ 2×20 кДа - малеимида (Sunbright GL2-400MA, 455 мг, 9.45 мкмоль). Реакцию погасили посредством добавления 50 мкл TFA без добавления 2-меркаптоэтанола. Конъюгат 20 очистили посредством IEX с последующей SEC для обессоливания. Фракции, содержащие раствор, лиофилизировали.
Выход: 194 мг (4.01 мкмоль, 47%) конъюгата 20*9 АсОН
Пример 21
Синтез временного конъюгата 2×20 кДа K26 ПЭГ 21
Конъюгат 21 получили как описано для 16 посредством реакции тиола 10 (34 мг, 7.58 мкмоль) и ПЭГ 2×20 кДа - малеимида (Sunbright GL2-400MA, 401 мг, 9.26 мкмоль).
Выход: 256 мг (5.30 мкмоль, 70%) конъюгат 21*9 АсОН
Пример 22
Кинетика высвобождения in vitro временного низкомолекулярного конъюгата ПЭГ
Конъюгаты 11b, 12, 13, 14, и 15 растворили в рН 7.4 фосфатном буфере (60 мМ NaH2PO4, 3 мМ EDTA, 0.01% Tween-20, довели до рН 7.4 посредством NaOH), содержащем 0.05 мг/мл пентафторфенола в качестве внутреннего стандарта при концентрации около 1 мг конъюгата/мл. Растворы отфильтровали стерильно и инкубировали при 37°С. Взяли аликвоты во временных точках и проанализировали посредством ОФ-ВЭЖХ и ESI-MS. Фракцию высвобожденного РТН в момент времени вычислили по соотношению площадей УФ пиков высвобожденного РТН и ПЭГ конъюгата. Построили график % высвобожденного РТН относительно времени инкубации. Программное обеспечение для подбора кривой применяли для вычисления соответствующих периодов полувысвобождения.
Результаты:
Для конъюгата 11b период полувысвобождения 3.2 дня получили.
Для конъюгата 12 период полувысвобождения 8.7 дня получили.
Для конъюгата 13 период полувысвобождения 10.8 дня получили.
Для конъюгата 14 период полувысвобождения 25.3 дня получили.
Для конъюгата 15 период полувысвобождения 6.9 дня получили.
Пример 23
Кинетика высвобождения in vitro временных 2×20 кДа ПЭГ конъюгатов
18, 19, 20, b 21 растворили в рН 7.4 фосфатном буфере (60 мМ NaH2PO4, 3 мМ EDTA, 0.01% Tween-20, довели до рН 7.4 посредством NaOH), содержащем 0.08 мг/мл пентафторфенола в качестве внутреннего стандарта при концентрации около 5 мг конъюгата/мл. Растворы отфильтровали стерильно и инкубировали при 37°С. Взяли аликвоты во временных точках и проанализировали посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракцию высвобожденного РТН в момент времени вычислили по соотношению площадей УФ пиков высвобожденного РТН и ПЭГ конъюгата. Построили график % высвобожденного РТН относительно времени инкубации. Программное обеспечение для подбора кривой применяли для вычисления соответствующих периодов полувысвобождения.
Результаты:
Для конъюгата 18 период полувысвобождения 2.8 дня получили.
Для конъюгата 19 период полувысвобождения 13.4 дня получили.
Для конъюгата 20 период полувысвобождения 1.3 дня получили.
Для конъюгата 21 период полувысвобождения 7.1 дня получили.
Пример 24
РТН рецепторная активность перманентных 2×20 кДа ПЭГ конъюгатов 16 и 17 в анализе на основе клеток
Остаточную активность РТН перманентно ПЭГилированных конъюгатов 16 и 17 количественно определили посредством измерения продукции сАМР из HEK293 клеток, сверхэкспрессирующих рецептор PTH/PTHrP1 (Hohenstein A, Hebell М, Zikry Н, El Ghazaly М, Mueller F, Rohde, J. Development and validation of a novel cell-based assay for potency determination of human parathyroid hormone (PTH), Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis September 2014, 98: 345-350). PTH(1-34) из NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control, UK) применяли в качестве ссылочного стандарта.
Результаты:
Для конъюгата 16 активность рецептора 0.12% была обнаружена относительно ссылочного PTH(1-34).
Для конъюгата 17 активность рецептора 0.11% была обнаружена относительно ссылочного PTH(1-34).
Результаты свидетельствуют о эффективном снижении активности рецептора в перманентных конъюгатах 2×20 кДа ПЭГ 16 и 17. Можно сделать вывод, что аналогичные конъюгаты с временно связанными с с Ser1 или Lys26 РТН (например, 18 и 21) являются подходящими РТН пролекарствами, обеспечивающими низкую остаточную активность рецептора. Прямой анализ временных конъюгатов в клеточном анализе невозможен из-за расщепления линкера в условиях анализа. Высвобожденный РТН повлияет на результат анализа.
Пример 25
Фармакокинетическое исследование перманентных конъюгатов 2×20 кДа ПЭГ 16 и 17 на крысах
Самцы крыс породы Вистар (6 недель, 230-260 г) получали либо одну внутривенное (2 группы, n=3 животных в каждой), либо одну подкожное (2 группы, n=3 животных в каждой) введение 16 или 17 в дозах 29 мкг/крыса PTHeq РТНэкв и 31 мкг/крыса РТНэкв, соответственно. Образцы крови собирали до 168 ч после введения дозы, и получали плазму. Концентрации в плазме PTH(1-34) определили посредством количественной оценки N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) и С-концевого сигнатурного пептида (последовательность: LQDVHNF) после расщепления LysC и GluC, как описано в части Вещества и Способы.
Результаты: Введение доз хорошо переносились без видимых признаков дискомфорта во время введения и после введения. В течение всего исследования не наблюдалось никаких побочных реакций от дозы. После внутривенного введения 16 и 17 tmax для общего РТН (1-34) наблюдалась в момент времени 15 мин (наиболее ранний анализируемый момент времени), с последующим медленным спадом содержания общего РТН (1-34) с периодом полувыведения около 13 ч и 11 ч, соответственно. После подкожной инъекции концентрация общего РТН (1-34) достигла максимума при tmax 24 часа для 16 и 17, с момент медленным спадом содержания общего РТН (1-34) с периодом полувыведения около 1,5 дня для обоих конъюгатов. Биодоступность составляла около 40% и 60% соответственно. Аналогичные кривые PK были получены для N- и С-концевого сигнатурного пептида до 168 ч после введения дозы, что указывает на наличие интактного РТН (1-34) в конъюгате.
Благоприятные длинные PK и стабильность РТН в конъюгатах указывают на пригодность перманентных модельных соединений 2×20 кДа ПЭГ, так как происходит медленное высвобождение пролекарств РТН после подкожной инъекции. Можно сделать вывод, что аналогичные конъюгаты с временно связанным с Ser1 (например, 18) или Lys26 РТН являются подходящими пролекарствами РТН, обеспечивающими длительные уровни высвобождаемого биоактивного РТН.
Пример 26
Фармакокинетическое исследование временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 19 на яванских макаках
Самцы ранее не подверженных экспериментам яванских макак (2-4 года, 3.7-5.4 кг) получали однократное подкожное введение (n=3 животного) конъюгата 19 при дозе 70 мкг/кг РТНэкв. Образцы крови собирали до 504 ч после введения дозы, и получали плазму. Общие концентрации PTH(1-34) в плазме определили посредством количественной оценки N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) и С-концевого сигнатурного пептида (последовательность: LQDVHNF) после LysC и GluC расщепления, как описано в части Вещества и Способы. Концентрации ПЭГ определяли с применением способа, описанного в части Вещества и Способы.
Результаты: Введение доз хорошо переносилось без видимых признаков дискомфорта во время введения. У одного животного обнаружили видимые признаки дискомфорта через 72 ч после введения дозы, но произошло восстановление через несколько дней. В течение всего исследования не наблюдалось никаких побочных реакций от введения дозы. Общая концентрация РТН (1-34) достигала максимума при tmax 24 ч, с последующим медленным спадом общего содержания РТН (1-34) с периодом полувыведения около 2,5 дня для N-концевого сигнатурного пептида и 0,9 дня для С-концевого сигнатурного пептида. Концентрация ПЭГ достигла максимума при tmax 24 ч, с последующим медленным спадом концентрации ПЭГ с периодом полувыведения 3.5 дня.
Можно сделать заключение, что конъюгат 19 является подходящим пролекарством для пролонгированной доставки РТН.
Пример 27
Фармакокинетическое исследование временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 18 на яванских макаках
Ранее не подверженные экспериментам яванские макаки (2-3 года, 2.5-4 кг) получали ежедневное подкожное введение (n=2 животных - 1 самец / 1 самка) конъюгата 18 при уровнях дозы 0.2, 0.5, и 1 мкг/кг РТНЭКВ в течение 28 дней. Образцы крови собирали в течение до 28 дней (на дни 1, 13 и 27 образцы собрали перед введением дозы, через 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, и 24 ч после введения дозы) и получили плазму. Концентрации в плазме PTH(1-34) определили посредством количественной оценки N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) и С-концевого сигнатурного пептида (последовательность: LQDVHNF) после LysC и GluC расщепления, как описано в части Вещества и Способы.
Результаты: Введение всех доз было выполнено без происшествий. В течение всего исследования не наблюдалось никаких побочных реакций от введения дозы. Линейность дозы наблюдалась в трех группах. С 1-го дня наблюдали стэкинг-эффект доз по сравнению с 13 днем и 27 днем. Общие концентрации РТН (1-34) определяли посредством N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) в стабильном состоянии (в течение дня 27).
Низкое соотношение пика и минимума общего PTH(1-34) для групп всех доз ниже 3 наблюдали после ежедневного подкожного введения в стабильном состоянии у яванских макак. Поскольку концентрации свободных пептидов в стабильном состоянии коррелируют с общей концентрацией РТН (1-34), соотношение пика и минимума для свободного пептида ниже 4 в яванских макаках.
Пример 28
Фармакодинамические действия на тиреопаратиреоидэктомированных (ТРТх) крысах в ходе 28-дневного исследования с ежедневными подкожными инъекциями конъюгата 18 или PTH(1-84)
Это исследование было проведено для того, чтобы проверить и сравнить влияние ежедневной подкожной инъекции соединения 18 и РТН (1-84), текущего стандарта безопасности, на животной модели заболевания, релевантной для исследования лечения гипопаратиреоидизма (HP). Крысы, подвергшиеся тиропаратиреоидэктомии (ТРТх) тупой диссекцией, не могут вырабатывать гормон паращитовидной железы, РТН, главный регулятор гомеостаза кальция. Следовательно, у крыс ТРТх развивается гипокальциемия и гиперфосфатаземия, характерные для HP. 17-недельным самкам крыс SD ТРТх (n=9/группа) вводили подкожно в течение 28 дней дозу соединения 18 (5 мкг РТН экв/кг/день, 1,2 нмоль/кг/день, в 10 мМ янтарной кислоте, 46 г/л маннита, рН 4,0), РТН (1-84) (70 мкг РТН экв/кг/день, 7,3 нмоль/кг/день, в 10 мМ цитрате, маннит 39,0 г/л, рН 5,0) или среду. Дополнительно, одна группа ложнооперированных крыс (n=9) представляющих собой нормальнофизиологический фоновый контроль, также получала среду. Уровень сывороточного кальция (sCa) и фосфора (sP) у животных измерялся до и после в введения дозы в день 1,6, 12 и 27. Кроме того, измерялись маркеры ремоделирования кости (P1NP и СТх), и качество кости оценивалось посредством ex vivo pQCT.
Результаты: средний sCa у крыс ТРТх, предварительно дозированных на день 1, составлял 8,3 мг/дл по сравнению с 10,9 мг/дл у контрольных ложнооперированных крыс. Значения sP составляли 8,7 мг/дл и 5,9 мг/дл, соответственно. Соединение 18 вводилось ежедневно при 1,2 нмоль/кг, повышая sCa до почти нормальных уровней при снижении sP в течение нескольких дней введения. На день 12 (день 5 в стабильном состоянии с соединением 18) sCa стабилизировался на нормальном уровне (10,7 мг/дл) у этой группы животных (соотношение соединение 18/ложнооперированный контроль = 1,01) в отличие от гипокальцемического уровня (8,1 мг/дл), измеренного у крыс, получающих лечение РТН (1-84) (соотношение РТН (1-84)/ложнооперированный контроль = 0,76). Кроме того, 24-Насовое выведение Са в моче на день 12 было сопоставимо между животными, обработанными соединением 18, и ложнооперированным контролем. Минеральная плотность костной массы (BMD) и содержание минералов в костях (ВМС) были увеличены в ТРТх контролях, как наблюдается у пациентов с HP. Обработка с соединением 18 уменьшала BMD, ВМС и область параллельно с увеличением СТх по сравнению с ложнооперированными и обработанными средой ТРТх животными. Значительное увеличение трабекулярной BMD наблюдалось у животных, которым вводили PTH(1-84) по сравнению с обеими контрольными группами.
Был сделан вывод о том, что соединение 18 при дозе, даже менее 20% от молярного эквивалента протестированной здесь дозы PTH(1-84), способно поддерживать sCa на уровне, сравнимом с уровнем sCa у ложнооперированных контрольных животных (здесь представляет собой нормальный уровень) в течение 24 часов. Напротив, PTH(1-84) в дозе 7,3 нмоль/кг/день не приводило к увеличению sCa по сравнению с уровнями крыс ТРТх, которым инъецировали среду. Тем не менее, минимальное снижение sP наблюдалось у животных, которым вводили дозы РТН (1-84), подтверждая воздействие и реакцию на PTH(1-84) у крыс. После 28-дневного лечения соединением 18 трабекулярная и кортикальная BMD в позвонках находились в нормальном диапазоне, тогда как анаболический эффект наблюдался для PTH(1-84) в отношении трабекулярной и кортикальной костей в позвонках.
Пример 29
Синтез линкерного реагента 29h
В раствор соединения 29а (250 г, 294 ммоль, 1 экв) в дихлорметане (1 л) добавили раствор Na2CO3 (187 г, 1.8 моль, 6 экв) в Н2О (1 л). Реакционный раствор перемешивали при 15-30°С в течение 0.5 часа. TLC (DCM/MeOH=10:1, Rf=0.5) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (1 л). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (800 мл), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 29b в виде масла желтого цвета.
Выход: 200 г, 272 ммоль, 93%
Четыре реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29b (50 г, 68.1 ммоль, 1 экв) и Fmoc-5-аминовалерьяновой кислоты (25.4 г, 74.9 ммоль, 1.1 экв), DIPEA (61.6 г, 477 ммоль, 83.3 мл, 7 экв) в ацетонитриле (500 мл) добавили по каплям ТЗР 50% [EtOAc] (130 г, 204 ммоль, 122 мл, 3 экв) при 15-30°С в течение 1 часа. После добавления, реакционную смесь перемешивали при 15-30°С в течение 18 часов. TLC (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, Rf=0.5) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Четыре реакции объединили для исследования. Смесь разбавили водой (3 л), затем довели до рН=3~4 с помощью 0.5 Н раствора HCl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 L), затем водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (2 л). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (1 л), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде масла желтого цвета. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением петролейный эфир/этилацетат с получением соединения 29 с в виде твердого вещества желтого цвета.
Выход: 220 г, 199 ммоль, 73%
Четыре реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29с (55 г, 52 ммоль, 1 экв) в дихлорметане (275 мл) добавили пиперидин (47.3 г, 555 ммоль, 55 мл, 10.7 экв). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при 15-30°С. TLC (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, Rf=0) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Четыре реакции объединили, и смесь разбавили водой (800 мл) и дихлорметаном (800 л), затем довели до рН=3~4 с помощью 0.5 Н раствора HCl. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (1 л), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением DCM/MeOH с получением соединения 29d в виде твердого вещества белого цвета.
Выход: 140 г, 168 ммоль, 81%
Четыре реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29d (30 г, 36 ммоль, 1 экв) в THF (300 мл) добавили (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндолил-2-ил)ацетальдегид (6.8 г, 36 ммоль, 1 экв) и NaBH(ОАс)3 (15.3 г, 72 ммоль, 2 экв) в виде одной порции. После добавления, реакционную смесь перемешивали при 15-30°С в течение 18 часов. TLC (DCM/MeOH=10:1, Rf=0.4) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Четыре реакции объединили, и смесь разбавили водой (2 л) и EtOAc (1.5 л). Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (1 л). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (1 л), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 29е в виде масла желтого цвета.
Выход: 164 г, неочищенное соединение
Три реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29е (50 г, 49.7 ммоль, 1 экв) в DCM (150 мл) добавили Et3N (25.1 г, 248 ммоль, 34.4 мл, 5 экв) и Boc2O (21.7 г, 99.4 ммоль, 22.8 мл, 2 экв). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 15-30°С в течение 12 часов. TLC (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, Rf=0.4) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Три реакции объединили, и смесь разбавили водой (800 мл), затем довели до рН=3~4 с помощью 0.5 Н раствора HCl. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (800 мл), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением петролейный эфир/этилацетат с получением соединения 29f в виде твердого вещества желтого цвета.
Выход: 80 г, 72.3 ммоль, 48.5%
Три реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29f (25 г, 22.6 ммоль, 1 экв) в DCM (125 мл) и EtOH (300 мл) добавили NH2NH2.H2O (28.9 г, 565 ммоль, 28 мл, 98% чистота, 25 экв) в виде одной порции. После добавления, реакционную смесь перемешивали при 15-30°С в течение 18 часов. TLC (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, Rf=0.03) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Три реакции объединили, и смесь разбавили водой (1 л) и дихлорметаном (800 мл), затем довели до рН=3~4 с помощью 0.5 Н раствора HCl. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (800 мл), затем высушили с помощью безводного Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением DCM/MeOH с получением соединения 29g в виде масла желтого цвета.
Выход: 45 г, 46.1 ммоль, 68%
Четыре реакции осуществляли параллельно.
В раствор соединения 29g (11 г, 11.3 ммоль, 1.0 экв) в THF (100 мл) добавили Et3N (3.4 г, 33.8 ммоль, 4.7 мл, 3.0 экв) и 4-нитрофенилкарохлоридат (2.5 г, 12.4 ммоль, 1.1 экв). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 15-30°С в течение 18 часов. TLC (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1, Rf=0.4) показала, что исходное вещество было полностью израсходовано. Четыре реакции объединили, и смесь разбавили водой (800 мл) и EtOAc (800 мл), затем довели до рН=3-4 с помощью 0.5 Н раствора HCl. Органический слой отделили, и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл). Органические слои объединили и промыли соляным раствором (800 мл), затем высушили с помощью безводного Na2S04, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением петролейный эфир: этилацетат с получением соединения 29h в виде густого масла бледно-желтого цвета.
Выход: 29 г, 25.4 ммоль, 56%
Пример 30
Синтез временного конъюгата S1 РТН(1-34) 30
PTH(1-34) с защищенной боковой цепью на TCP смоле, имеющей защитную Fmoc группу на N-конце подвергли удалению Fmoc защитной группы согласно методике, приведенной в части Вещества и Способы. Раствор Fmoc-Ser(Trt)-OH (997 мг, 1.75 ммоль), РуВОР (911 мг, 1.75 ммоль) и DIPEA (305 мкл, 1.75 ммоль) в DMF (5 мл) добавили к 5.0 г (0.58 ммоль) смолы. Суспензию встряхивали всю ночь при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с помощью DMF, и удаление защитной группы Fmoc осуществили, как описано выше. Раствор соединения 29h (2.66 г, 2.33 ммоль) и DIPEA (611 мкл, 3.50 ммоль) в DMF (5 мл) добавили к смоле. Суспензию встряхивали всю ночь при комнатной температуре. Смолу промыли 10 х с помощью DMF, 10 х с помощью DCM и высушили в вакууме. Отщепление пептида от смолы и удаление защитных групп достигали посредством добавления 30 мл расщепляющего коктейля 100/3/3/2/1 (об./мас./об./об./об.) TFA/EDT/TES/вода/тиоанизол и встряхивания суспензии в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенное соединение 30 осадили в предварительно охлажденном простом диэтиловом эфире (-18°С). Осадок растворили в ACN/вода и очистили посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракции продукта лиофилизировали.
Выход: 168 мг (5%), 30*9 TFA
MS: m/z 1155.92=[М+4Н]4+, (вычисленная моноизотопная масса для [М+4Н]4+=1155.85).
Пример 31
Синтез временного конъюгата 4×10 кДа S1 ПЭГ 31
2.3 мл раствора, содержащего соединение 30 (13 мг/мл, 30 мг, 5.31 мкмоль) в 8/2 (об./об.) воде/этаноле, содержащем 0.1% TFA (об./об.), и 10 мМ метионина добавили к 3.4 мл раствора, содержащего ПЭГ 2×10 кДа - малеимид (Sunbright GL2-200MA, 342 мг, 15.9 мкмоль) в том же самом растворителе. 0.5 М NaH2PO4 буфер (0.8 мл, рН 7.0) добавили, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. 20 мкл TFA добавили, и смесь хранили при 4°С всю ночь. Конъюгат 31 очистили посредством IEX с последующей ОФ-ВЭЖХ, применяя линейный градиент системы растворителей А (вода, содержащая 0.2% АсОН об./об.) и системы растворителей В (ацетонитрил, содержащий 0.2% АсОН об./об.). Фракции, содержащие раствор, лиофилизировали.
Выход: 161 мг (3.55 мкмоль, 67%) конъюгата 31*9 АсОН
Пример 32
Кинетика высвобождения in vitro временного конъюгата 4×10 кДа ПЭГ 31
Конъюгат 31 (11 мг) растворили в 1 об. % уксусной кислоте в воде (1.8 мл) при 0.5 мг РТНэкв./мл. Буферный обмен на рН 7.4 фосфатный буфер (100 мМ NaH2PO4, 10 мМ L-метионин, 3 мМ EDTA, 0.05% Tween-20, довели до рН 7.4 посредством NaOH) осуществили посредством SEC хроматографии. Элюат далее разбавили фосфатным буфером до достижения концентрации 0.1 мг РТНэкв/мл. Полученный раствор стерильно отфильтровали и инкубировали при 37°С. Взяли аликвоты во временных точках и проанализировали посредством ОФ-ВЭЖХ. Фракцию высвобожденного РТН в момент времени вычислили по соотношению площадей УФ пиков высвобожденного РТН и ПЭГ конъюгата. Построили график % высвобожденного РТН относительно времени инкубации. Программное обеспечение для подбора кривой применяли для вычисления соответствующих периодов полувысвобождения.
Результаты:
Для конъюгата 31 период полувысвобождения 14.5 дня получили.
Пример 33
Фармакодинамические действия на яванских макаках в ходе PK/PD исследования однократной дозы с применением соединения 18
Соединение 18 вводилось при 1 мкг/кг самцам яванских макак (N=3) в одном подкожном исследовании PK/PD, оценивающем уровни сыворотного кальция (sCa) и экскреции кальция в моче в течение 96 часов после введения дозы.
Результаты: После введения соединения 18 при 1 мкг/кг яванским макакам, уровни sCa оставались в пределах нормального диапазона в течение 96 часов после введения дозы, и наблюдалась четкая тенденция к снижению уровня кальция в моче в течение первых 24 часов.
Заключение: при дозе, поддерживающей sCa в диапазоне нормокальциемии, наблюдалось одновременное снижение экскреции мочевого Са, и поэтому соединение 18 устраняет ключевую неудовлетворенную медицинскую потребность у пациентов с HP.
Пример 34
Фармакокинетическое исследование временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 18 на яванских макаках
Ранее не подверженные экспериментам яванские макаки (2-3.5 лет, 2-5 кг) (3-5 самцов / 3-5 самок) получали ежедневное подкожное введение соединения 18 при уровнях дозы 0.2, 0.5 и 1.5 мкг РТН/кг. Образцы крови собрали на; день 1:перед введением дозы, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 18 ч, и 24 ч после введения дозы, на день 8: перед введением дозы, на день 14: перед введением дозы, 8 ч, и 12 ч и на день 28: 3 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 72 ч, 168 ч, и 336 ч) и получили плазму. Общие концентрации РТН в плазме определили посредством количественной оценки N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) после LysC и GluC расщепления, как представлено в части Вещества и Способы.
Результаты: Системное воздействие, выраженное как Cmax и AUC, увеличивалось пропорционально дозе. Системное воздействие общего РТН, выраженное как AUC, накапливается примерно в 3 раза с 1 по 28 день.
Низкое значение соотношения пика и минимума общего РТН для групп всех доз наблюдалось после ежедневного подкожного введения яванским макакам на день 28 (стабильное состояние наблюдалось со дня 8).
Пример 35
Фармакокинетическое исследование временного конъюгата 2×20 кДа S1 ПЭГ 18 на крысах Спрег-Доули
Крысы Спрег-Доули Crl:CD(SD) (начало введения доз с возраста 8 недель) получали ежедневное подкожное введение соединения 18 при уровнях дозы 10, 30 и 60 мкг РТН/кг в течение 28 дней. TK группа, содержащая 9 самцов и 9 самок на группу дозы, была поделена 3 подгруппы с 3 крысами в подгруппе. Образцы крови собирали до 28 дня с 3 крысами на один пол, на один момент времени отбора образца. Образцы собирались на день 1: перед введением, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 18 ч и 24 ч после введения дозы, а на день 28: 3 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч и 336 ч, и получали плазму. Общие концентрации РТН в плазме определили посредством количественной оценки N-концевого сигнатурного пептида (последовательность: IQLMHNLGK) после LysC и GluC расщепления, как представлено в части Вещества и Способы.
Результаты: Системное воздействие, выраженное как среднее Cmax и AUC, увеличивалось пропорционально дозе. Системное воздействие общего РТН, выраженное как среднее AUC, накапливалось 3-6-ти кратно с 1 по 28 день. Системное воздействие у самки крысы было примерно в 2 раза выше, чем у самцов.
Низкое значение соотношения пика и минимума общего РТН для всех групп по дозе наблюдалось после ежедневного подкожного введения крысам Спрег-Доули на день 28 (стабильное состояние наблюдалось со дня 8).
Аббревиатуры:
ACN ацетонитрил
АсОН уксусная кислота
Aib 2-аминоизомасляная кислота
BMD минеральная плотность костей
Bn бензил
Boc трет-бутилоксикарбонил
COMU (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения гексафторфосфат
сАМР циклический аденозин монофосфат
д день
DBU 1,3-диазабицикло[5.4.0]ундецен
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMAP диметиламино-пиридин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DTT дитиотреитол
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
экв стехиометрический эквивалент
ESI-MS масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением
Et этил
Fmoc 9-флуоренилметилоксикарбонил
Glu-C эндопротеиназа Glu-C
ч час
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат
HP гипопаратиреоидизм
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
ivDde 4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1 -илиден)-3-метилбутил
LC жидкостная хроматография
LTQ линейная квадрупольная ловушка
Lys-C эндопротеиназа Lys-C
LLOQ нижняя граница количественного показателя
Mal 3-малеимидо пропил
Me метил
МеОН метанол
мин минуты
Mmt монометокситритил
MS масс-спектор / масс-спектрометрия
m/z соотношение массы и заряда
OtBu трет-бутилокси
ПЭГ поли(этиленгликоль)
рН potentia Hydrogenii
PK фармакокинетика
Pr пропил
РТН паратироидный гормон
РуВОР бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат
Q-TOF квадрупольный времяпролетный
ОФ-ВЭЖХ обращено-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
rt комнатная температура
sCa сывороточный кальций
SIM мониторинг избранных ионов
SEC эксклюзионная хроматография размеров
sc подкожно
sP сыворотный фосфат
t1/2 период полувысвобождения
TCP тритилхлоридполистирол
TES триэтилсилан
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
TK токсикокинетическа
Tmob 2,4,6-триметоксибензил
ТРТх тиропаратиреоидэктомия
Trt трифенилметил, тритил
ULOQ верхний предел количественного показателя
UPLC сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография
UV ультрафиолет
ZQ одноквадрупольный
Claims (163)
1. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль, где пролекарство имеет формулу (Ia) или (Ib)
где -D представляет собой РТН фрагмент, где -D имеет последовательность SEQ ID NO: 51;
-L1- представляет собой обратимый линкерный фрагмент пролекарства, конъюгированный с N-концевой аминовой функциональной группой фрагмента –D, где -L1- имеет формулу (II)
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента -D;
-Х- представляет собой -C(R4R4a)-, -N(R4)-, -O-, -C(R4R4a)-C(R5R5a)-, -C(R5R5a)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-N(R6)-, -N(R6)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-O-, -O-C(R4R4a)- или C(R7R7a)-;
X1 представляет собой С или S(O);
-X2- представляет собой -C(R8R8a)- или C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=Х3 представляет собой =O, =S или =N-CN;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила;
-R3, -R3a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила, при условии, что в случае, когда один из -R3, -R3a или оба отличны от -Н, они присоединены к N, к которому они присоединены через sp3-гибридизованный атом углерода;
-R7 представляет собой -N(R10R10a) или NR10-(C=O)-R11;
-R7a, -R10, -R10a, -R11 независимо друг от друга представляют собой -Н или C1-6 алкил;
необязательно, одна или более из пар -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a соединены вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А;
необязательно, R3/R3a соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла;
А выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; и
где -L1- имеет в качестве заместителя -L2-Z и где -L1- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L2-Z или заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-; -Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4d), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т-, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- и -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 и -Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- и -OC(O)N(Ry4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
-Z представляет собой растворимый в воде фрагмент-носитель, причем -Z представляет собой разветвленный полимер;
х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 и 16; и
у представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5.
2. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -Z выбран из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтил фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропилметакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли (ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поливиниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропилметилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкилкрахмалов, гидроксиэтилкрахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.
3. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -Z имеет формулу (а)
где пунктирная линия показывает присоединение к -L2- или к оставшейся части -Z;
ВРа представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >С<;
-R выбран из группы, состоящей из -Н и С1-6 алкила;
а равно 0, если ВРа представляет собой -N< или CR<, и а равно 1, если ВРа представляет собой >С<;
-Sa-, -Sa'-, -Sa''- и Sa''' - независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбраны из группы, состоящей из C1-50 алкила, С2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -R'1, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т'-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R'2)-, -S(O)2N(R'2)-, -S(O)N(R'2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R'2)S(O)2N(R'2a)-,-S-, -N(R'2)-, -OC(OR'2)(R'2a)-, -N(R'2)C(O)N(R'2a)- и OC(O)N(R'2)-;
каждый -T'- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый -Т'- независимо необязательно замещен одним или более -R'1, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R'1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR'3, -OR'3, -C(O)R'3, -C(O)N(R'3R'3a), -S(O)2N(R'3R'3a), -S(O)N(R'3R'3a), -S(O)2R'3, -S(O)R'3, -N(R'3)S(O)2N(R'3aR'3b), -SR'3, -N(R'3R'3a), -NO2, -OC(O)R'3, -N(R'3)C(O)R'3a, -N(R'3)S(O)2R'3a, -N(R'3)S(O)R'3a, -N(R'3)C(O)OR'3a, -N(R'3)C(O)N(R'3aR'3b), -OC(O)N(R'3R'3a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -R'2, -R'2a, -R'3, -R'3a и R'3b независимо выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, где С1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
-Ра', -Ра'' и Ра''' независимо друг от друга представляют собой полимерный фрагмент.
4. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где -Z представляет собой фрагмент формулы (b)
где пунктирная линия показывает присоединение к -L2- или к оставшейся части -Z; и
m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 150 до 1000.
5. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 400 до 500.
6. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где пролекарство РТН имеет формулу (IIf-i)
где неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к фрагменту
где m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включительно от 400 до 500.
7. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль, где пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой конъюгат D-L, где
-D представляет собой РТН фрагмент, где -D имеет последовательность SEQ ID NO: 51;
-L представляет собой обратимый линкерный фрагмент пролекарства -L1-, где фрагмент -L1- конъюгирован с N-концевой аминовой функциональной группой фрагмента -D, где -L1- имеет формулу (II)
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента -D;
-Х- представляет собой -C(R4R4a)-, -N(R4)-, -O-, -C(R4R4a)-C(R5R5a)-, -C(R5R5a)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-N(R6)-, -N(R6)-C(R4R4a)-, -C(R4R4a)-O-, -O-C(R4R4a)- или C(R7R7a)-;
X1 представляет собой С или S(O);
-X2- представляет собой -C(R8R8a)- или C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
=Х3 представляет собой =O, =S или =N-CN;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и С1-6 алкила;
-R3, -R3a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и С1-6 алкила, при условии, что в случае, когда один из -R3, -R3a или оба отличны от -Н, они присоединены к N, к которому они присоединены через sp3-гибридизованный атом углерода;
-R7 представляет собой -N(R10R10a) или NR10-(C=O)-R11;
-R7a, -R10, -R10a, -R11 независимо друг от друга представляют собой -Н или C1-6 алкил;
необязательно, одна или более из пар -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a образуют химическую связь;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a соединяются вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила или 3-10-ти членного гетероциклила;
необязательно, одна или более из пар -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 соединяются вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А;
необязательно, R3/R3a соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-ти членного гетероцикла;
А выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; и
где -L1- замещена -L2-Z' и необязательно дополнительно замещен; при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L2-Z' или заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
-L2- представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -O-, -С(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T-, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- и -OC(O)N(Ry3)-;
-Ry1 и -Ry1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, -Т, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- и -OC(O)N(Ry4)-;
каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила, 8-11-ти членного гетеробициклила, 8-30-ти членного карбополициклила, и 8-30-ти членного гетерополициклила; где каждый Т независимо необязательно замещен одним или более -Ry2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Ry2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и каждый -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a и Ry5b независимо выбран из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила, где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогенами, которые являются одинаковыми или различными; и
-Z' представляет собой растворимый в воде фрагмент-носитель, причем -Z' представляет собой гидрогель.
8. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1- имеет формулу (IIb-i)
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи;
-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 и X2- имеют значения, как определено в п. 1 или 7; и
где -L1- замещена -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-i), не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, C2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, C3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галоген, которые являются одинаковыми или различными;
и где -L2-Z является таким, как определено в п. 1, и -L2-Z' является таким, как определено в п. 7.
9. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1- имеет формулу (IIb-ii)
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи;
-R2, -R2a, -R3, -R3a и X2- имеют значения, как определено в п. 1 или 7; и
где -L1- замещена -L2-Z или -L2-Z', и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii), не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-; -Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
и где -L2-Z является таким, как определено в п. 1, и -L2-Z' является таким, как определено в п. 7.
10. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1- имеет формулу (IIb-ii')
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи;
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L2-;
-R2, -R2a, -R3a и X2- имеют значения, как определено в п. 1 или 7; и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-ii'), не замещен -L2-Z или -L2-Z' или заместителем;
причем указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
и где -L2-Z является таким, как определено в п. 1, и -L2-Z' является таким, как определено в п. 7.
11. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1- имеет формулу (IIb-iii):
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи; и
где -L1- замещена -L2-Z или L2-Z' и где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii), не замещен -L2-Z или L2-Z' или заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
и где -L2-Z является таким, как определено в п. 1, и -L2-Z' является таким, как определено в п. 7.
12. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1- имеет формулу (IIb-iii')
где пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L2-;
где -L1- необязательно дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIb-iii'), не замещен заместителем;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, С1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, C2-50 алкенил и C2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, C1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более заместителями галоген, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
и где -L2-Z является таким, как определено в п. 1, и -L2-Z' является таким, как определено в п. 7.
13. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где -L2- имеет формулу (i)
где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -L1-;
неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к -Z или Z';
где Z имеет значения, как определено в п. 1, и Z' имеет значения, как определено в п. 7;
n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18; и
где фрагмент формулы (i) необязательно дополнительно замещен;
где указанные один или более дополнительные необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-50 алкила, C2-50 алкенила и C2-50 алкинила; где -T0, C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерываются одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
-Rx1, -Rx1a, -Rx1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т0, С1-50 алкила, С2-50 алкенила и С2-50 алкинила; где -Т0, С1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно замещены одним или более -Rx2, которые являются одинаковыми или различными, и где C1-50 алкил, С2-50 алкенил и С2-50 алкинил необязательно прерваны одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из -Т0-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- и -OC(O)N(Rx3)-;
каждый T0 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-ти членного гетероциклила и 8-11-ти членного гетеробициклила; где каждый Т0 независимо необязательно замещен одним или более заместителями -Rx2, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными;
каждый -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C1-6 алкила; где C1-6 алкил необязательно замещен одним или более галогеном, которые являются одинаковыми или различными.
14. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где n равно 6.
15. Пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 7, где фрагмент -L1-L2- выбран из группы, состоящей из
где неотмеченная пунктирная линия обозначает присоединение к N-концевой аминовой функциональной группе фрагмента D путем образования амидной связи; и
пунктирная линия, отмеченная звездочкой, означает присоединение к -Z или -Z';
где Z имеет значения, как определено в п. 1, и Z' имеет значения, как определено в п. 7.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью РТН, состоящая из по меньшей мере одного пролекарства РТН или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве по любому из пп. 1-15 и по меньшей мере одного эксципиента.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале и включая от рН 4 до рН 6.
18. Применение пролекарства РТН или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 или 17 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью РТН.
19. Применение пролекарства РТН или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 или 17 для лечения гипопаратиреоидизма.
20. Применение по п. 19, где пролекарство РТН или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию вводят посредством подкожной инъекции.
21. Применение пролекарства РТН или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 или 17 для получения лекарственного средства для лечения гипопаратиреоидизма.
22. Способ введения пролекарства РТН или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 или 17, где способ включает стадию введения РТН пролекарства, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции посредством местного, энтерального или парентерального введения и способами внешнего применения, инъекции или инфузии, включая внутрисуставные, периартикулярные, внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрикостные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрикапсульные, внутриглазничные, интравитреальные, интратимпанальные, внутрипузырные, внутрисердечные, транстрахеальные, субкутикулярные, подкапсулярные, субарахноидальные, интраспинальные, внутрижелудочковые, интрастернальные инъекции или инфузии, интраназального, перорального, транспульмонального и трансдермального введения, непосредственной доставки в мозг через имплантированное устройство, позволяющее доставку изобретения или тому подобного в ткань головного мозга или мозговые текучие среды, прямой интрацеребровентрикулярной инъекции или инфузии, инъекции или инфузии в мозг или области, связанные с мозгом, инъекции в супрахориоидальное пространство, ретро-орбитальной инъекции или глазной инстилляции.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16158048 | 2016-03-01 | ||
EP16158048.5 | 2016-03-01 | ||
EP16179294.0 | 2016-07-13 | ||
EP16179294 | 2016-07-13 | ||
EP16191484 | 2016-09-29 | ||
EP16191484.1 | 2016-09-29 | ||
EP17155839.8 | 2017-02-13 | ||
EP17155839 | 2017-02-13 | ||
PCT/EP2017/054550 WO2017148883A1 (en) | 2016-03-01 | 2017-02-28 | Pth prodrugs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018134135A3 RU2018134135A3 (ru) | 2020-04-01 |
RU2018134135A RU2018134135A (ru) | 2020-04-01 |
RU2747316C2 true RU2747316C2 (ru) | 2021-05-04 |
Family
ID=58185540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018134135A RU2747316C2 (ru) | 2016-03-01 | 2017-02-28 | Пролекарства pth |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20200276276A1 (ru) |
EP (1) | EP3423103A1 (ru) |
JP (2) | JP7059195B2 (ru) |
KR (3) | KR102524255B1 (ru) |
CN (2) | CN109069659B (ru) |
AU (4) | AU2017227962C1 (ru) |
BR (1) | BR112018017091A2 (ru) |
CA (1) | CA3015585A1 (ru) |
IL (2) | IL301616A (ru) |
MA (2) | MA45809A (ru) |
MX (2) | MX2018009938A (ru) |
MY (1) | MY196308A (ru) |
NZ (1) | NZ745318A (ru) |
RU (1) | RU2747316C2 (ru) |
SG (1) | SG11201806092TA (ru) |
WO (1) | WO2017148883A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201805705B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3220961B1 (en) | 2014-10-22 | 2023-07-05 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin d conjugates |
US9616109B2 (en) | 2014-10-22 | 2017-04-11 | Extend Biosciences, Inc. | Insulin vitamin D conjugates |
JP7059195B2 (ja) * | 2016-03-01 | 2022-04-25 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー/エス | Pthプロドラッグ |
KR20230170810A (ko) | 2016-09-29 | 2023-12-19 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물 |
KR102531327B1 (ko) | 2016-09-29 | 2023-05-11 | 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 | 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 |
KR20240013849A (ko) | 2016-09-29 | 2024-01-30 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법 |
WO2018060311A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Incremental dose finding in controlled-release pth compounds |
WO2019178462A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone polypeptide conjugates and methods of their use |
SG11202007524QA (en) * | 2018-03-28 | 2020-09-29 | Ascendis Pharma Oncology Div A/S | Il-2 conjugates |
SG11202010387QA (en) | 2018-05-18 | 2020-11-27 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Starting dose of pth conjugates |
CN113840625A (zh) * | 2019-01-29 | 2021-12-24 | 夏尔-Nps医药品有限公司 | 甲状旁腺激素变体 |
CN113423383A (zh) * | 2019-02-11 | 2021-09-21 | 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 | Pth缀合物的液体药物制剂 |
AU2021286177A1 (en) | 2020-06-03 | 2022-12-01 | Ascendis Pharma Oncology Division A/S | IL-2 sequences and uses thereof |
WO2021263040A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Shire-Nps Pharmaceuticals, Inc. | Stable peptibody formulations |
WO2022029178A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ascendis Pharma A/S | Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof |
WO2024094673A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Pth treatment regimen comprising two pth compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005027978A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
WO2005099768A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-27 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
WO2014033540A2 (en) * | 2012-08-28 | 2014-03-06 | The Governors Of The University Of Alberta | Parathyroid hormone, insulin, and related peptides conjugated to bone targeting moieties and methods of making and using thereof |
RU2014122036A (ru) * | 2008-02-01 | 2015-12-10 | Асцендис Фарма Ас | Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744444A (en) * | 1989-10-27 | 1998-04-28 | Haemopep Pharma Gmbh | HPTH-fragment-(1-37), the preparation thereof, medicaments containing same and the use thereof |
US5567439A (en) | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
ZA9811127B (en) | 1997-12-09 | 2000-07-11 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions. |
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
US20050124537A1 (en) | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
EP1477496A4 (en) | 2002-02-01 | 2006-08-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PEG BINDING PTH OR PEG BINDING PTH DERIVATIVE |
US6559293B1 (en) | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
US7122189B2 (en) | 2002-08-13 | 2006-10-17 | Enzon, Inc. | Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers |
US7332164B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-02-19 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Heterobifunctional polymeric bioconjugates |
JP4698579B2 (ja) | 2003-04-08 | 2011-06-08 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 可逆的peg化薬物 |
JP4133570B2 (ja) * | 2003-05-15 | 2008-08-13 | アルパイン株式会社 | ナビゲーション装置 |
US7690003B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-03-30 | Fuller Jeffrey C | System and method for increasing data throughput using thread scheduling |
CN1657540A (zh) * | 2004-02-18 | 2005-08-24 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 人甲状旁腺素(1-34)的聚乙二醇化衍生物,含有它们的药物组合物及用途 |
US7244709B2 (en) | 2004-05-10 | 2007-07-17 | Nastech Pharamecutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
US7968085B2 (en) | 2004-07-05 | 2011-06-28 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel formulations |
CN1597697A (zh) * | 2004-07-19 | 2005-03-23 | 中国药科大学 | 一种人的甲状旁腺素1-34肽相关肽-Pro-Pro-[Arg11]]hPTH(1-34)-Pro-Pro |
US20060069021A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-03-30 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for intranasal administration of inactive analogs of PTH or inactivated preparations of PTH or PTH analogs |
WO2006059237A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-06-08 | Lunamed, Inc. | 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use |
GB2427360A (en) | 2005-06-22 | 2006-12-27 | Complex Biosystems Gmbh | Aliphatic prodrug linker |
CN1298386C (zh) | 2005-08-31 | 2007-02-07 | 上海交通大学 | 甲状旁腺激素缓释微球的制备方法 |
US8450269B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
CA2680690A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia |
NO325064B1 (no) * | 2006-07-06 | 2008-01-28 | Tandberg Telecom As | Kommunikasjonsklient |
MX2009002859A (es) | 2006-09-15 | 2009-03-30 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Enlazadores biodegradables a base de ester impedido para suministro de oligonucleotidos. |
WO2008048784A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eli Lilly And Company | Pegylated pth as pth receptor modulators and uses thereof |
US8101729B2 (en) | 2007-03-19 | 2012-01-24 | Henry Joseph Niemczyk | Pegylated amino acid derivatives and the process to synthesize the same |
EP3091075B1 (en) | 2007-04-09 | 2018-06-13 | The Board of Trustees of The University of Arkansas | Fusion proteins of collagen-binding domain and parathyroid hormone |
NZ580670A (en) | 2007-06-21 | 2011-09-30 | Univ Muenchen Tech | Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability |
US20090016985A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric drug delivery system containing a multi-substituted aromatic moiety |
EP2052736A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Nycomed Danmark ApS | Parathyroid hormone formulations und uses thereof |
ES2587400T3 (es) * | 2008-04-29 | 2016-10-24 | Ascendis Pharma Growth Disorders Division A/S | Compuestos de hormona de crecimiento humana recombinante pegilada |
EP2288261A4 (en) | 2008-05-23 | 2013-09-25 | Enzon Pharmaceuticals Inc | POLYMER SYSTEMS CONTAINING INTRA-CELLULAR RELEASE DISULFID LINKERS FOR THE DISPOSAL OF OLIGONUCLEOTIDES |
WO2009156481A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Ascendis Pharma As | Pegylated bnp |
EP2331112A1 (en) | 2008-08-19 | 2011-06-15 | Ferring B.V. | Peptidic pth receptor agonists |
EP2393828B1 (en) | 2009-02-03 | 2016-10-12 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
CA2769162C (en) | 2009-07-31 | 2017-12-05 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
EP2459225A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked pramipexole prodrugs |
WO2011012723A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Injectable sustained release compositions comprising a pramipexole prodrug |
SG178195A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Long acting insulin composition |
US9173953B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-11-03 | Ascendis Pharma As | Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker |
CA2769340C (en) | 2009-07-31 | 2018-09-11 | Harald Rau | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
US20130053405A1 (en) | 2009-10-06 | 2013-02-28 | Ulrich Hersel | Carrier linked paliperidone prodrugs |
CN102711733A (zh) * | 2009-12-15 | 2012-10-03 | 阿森迪斯药物股份有限公司 | 瞬时连接于聚合物载体的干生长激素组合物 |
CN102724967A (zh) | 2009-12-31 | 2012-10-10 | 安龙制药公司 | 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物 |
EP2525829A1 (en) | 2010-01-22 | 2012-11-28 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs |
EP2525831B1 (en) | 2010-01-22 | 2019-05-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked carbamate prodrug linkers |
WO2011089216A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Ascendis Pharma As | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
US20110229580A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Indian Institute of Technology Bombay, School of Biosciences and Bioengineering | Compositions and methods for nano-in-micro particles |
WO2011123813A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
JP5977229B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-08-24 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 巨大分子共役体からの徐放 |
JP5964815B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-08-03 | プロリンクス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 固体担体からの放出制御薬物 |
JP5941040B2 (ja) | 2010-05-13 | 2016-06-29 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用 |
SI2571510T1 (sl) | 2010-05-21 | 2019-02-28 | Xl-Protein Gmbh | Biosintetični prolin/alaninski naključno zviti polipeptidi in njihove uporabe |
US8865220B2 (en) | 2010-06-14 | 2014-10-21 | Kaohsiung Medical University | Method for controlled release of parathyroid hormone from encapsulated poly(lactic-glycolic)acid microspheres |
CN102959585B (zh) | 2010-06-30 | 2016-03-30 | 日本电气方案创新株式会社 | 属性确定方法、属性确定装置及属性确定系统 |
US20120040320A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Nadeau Daniel A | Injection Simulation Device and Methods Thereof |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
EP3643306A3 (en) | 2011-08-12 | 2020-08-26 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages |
EP2741782B1 (en) | 2011-08-12 | 2020-05-06 | Ascendis Pharma A/S | Protein carrier-linked prodrugs |
JP2014522878A (ja) | 2011-08-12 | 2014-09-08 | アセンディス ファーマ エー/エス | プロスタサイクリンの徐放組成物 |
AU2012296954B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-09-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked treprostinil prodrugs |
CA2843503C (en) | 2011-08-12 | 2020-12-22 | Ulrich Hersel | Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs |
WO2013036857A1 (en) | 2011-09-07 | 2013-03-14 | Prolynx Llc | Sulfone linkers |
CA2849192C (en) | 2011-10-12 | 2019-09-24 | Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S | Prevention and treatment of ocular conditions |
US8883862B2 (en) | 2012-01-12 | 2014-11-11 | Kaohsiung Medical University | Method for controlled release of parathyroid hormone from cross-linked hyaluronic acid hydrogel |
US20150087688A1 (en) | 2012-04-25 | 2015-03-26 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs |
US9457096B2 (en) | 2012-07-06 | 2016-10-04 | Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Concet) | Protozoan variant-specific surface proteins (VSP) as carriers for oral drug delivery |
AU2013328785B2 (en) | 2012-10-11 | 2016-07-21 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel prodrugs |
BR112015007778B1 (pt) | 2012-10-11 | 2023-04-25 | Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S | Composição farmacêutica de profármacos neutralizantes de vegf ligados ao veículo para tratamento de condições oculares |
MX363462B (es) | 2012-10-11 | 2019-03-25 | Ascendis Pharma As | Diagnostico, prevencion y tratamiento de enfermedades de la articulacion. |
JP2015536314A (ja) | 2012-10-17 | 2015-12-21 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 成長ホルモン送達のための脂肪酸アシル化アミノ酸 |
EP2928501B1 (en) | 2012-12-07 | 2020-05-06 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked prostanoid prodrugs |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
US11116849B2 (en) | 2013-04-22 | 2021-09-14 | Ascendis Pharma A/S | Hydrogel-linked prodrugs releasing tagged drugs |
WO2015031709A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations comprising a peptide and a vasodilatory agent |
WO2015052155A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ascendis Pharma A/S | Protecting group comprising a purification tag |
EP2868326A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-06 | Université Pierre et Marie Curie (Paris 6) | Peptide inhibitors of TEAD/YAP-TAZ interaction |
AU2015299055C1 (en) | 2014-08-06 | 2021-05-06 | Ascendis Pharma A/S | Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker |
EP3220961B1 (en) | 2014-10-22 | 2023-07-05 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin d conjugates |
SG11201705521YA (en) | 2015-01-09 | 2017-08-30 | Ascendis Pharma Growth Disorders As | Cnp prodrugs |
JP7059195B2 (ja) | 2016-03-01 | 2022-04-25 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー/エス | Pthプロドラッグ |
KR20230170810A (ko) | 2016-09-29 | 2023-12-19 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물 |
KR102531327B1 (ko) * | 2016-09-29 | 2023-05-11 | 아센디스 파마 그로우쓰 디스오더스 에이/에스 | 조절 방출 cnp 아고니스트를 사용한 병용 요법 |
WO2018060311A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Incremental dose finding in controlled-release pth compounds |
KR20240013849A (ko) * | 2016-09-29 | 2024-01-30 | 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 | 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법 |
TW201832783A (zh) | 2016-12-02 | 2018-09-16 | 法商賽諾菲公司 | 包含glp-1/胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物 |
SG11202010387QA (en) | 2018-05-18 | 2020-11-27 | Ascendis Pharma Bone Diseases As | Starting dose of pth conjugates |
CN113423383A (zh) * | 2019-02-11 | 2021-09-21 | 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 | Pth缀合物的液体药物制剂 |
JP2023510790A (ja) | 2020-01-13 | 2023-03-15 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー/エス | 副甲状腺機能低下症の治療 |
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2018546586A patent/JP7059195B2/ja active Active
- 2017-02-28 MA MA045809A patent/MA45809A/fr unknown
- 2017-02-28 EP EP17707559.5A patent/EP3423103A1/en active Pending
- 2017-02-28 CN CN201780014646.7A patent/CN109069659B/zh active Active
- 2017-02-28 NZ NZ745318A patent/NZ745318A/en unknown
- 2017-02-28 MY MYPI2018001367A patent/MY196308A/en unknown
- 2017-02-28 CA CA3015585A patent/CA3015585A1/en active Pending
- 2017-02-28 US US16/118,155 patent/US20200276276A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-28 MA MA045277A patent/MA45277A/fr unknown
- 2017-02-28 IL IL301616A patent/IL301616A/en unknown
- 2017-02-28 IL IL260756A patent/IL260756B2/en unknown
- 2017-02-28 WO PCT/EP2017/054550 patent/WO2017148883A1/en active Application Filing
- 2017-02-28 MX MX2018009938A patent/MX2018009938A/es unknown
- 2017-02-28 KR KR1020217038031A patent/KR102524255B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-28 KR KR1020187028387A patent/KR102331820B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-28 BR BR112018017091A patent/BR112018017091A2/pt active Search and Examination
- 2017-02-28 CN CN202210310529.8A patent/CN115025239A/zh active Pending
- 2017-02-28 SG SG11201806092TA patent/SG11201806092TA/en unknown
- 2017-02-28 RU RU2018134135A patent/RU2747316C2/ru active
- 2017-02-28 AU AU2017227962A patent/AU2017227962C1/en active Active
- 2017-02-28 KR KR1020237002031A patent/KR20230015517A/ko not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-08-16 MX MX2022015755A patent/MX2022015755A/es unknown
- 2018-08-27 ZA ZA2018/05705A patent/ZA201805705B/en unknown
-
2020
- 2020-08-07 US US16/988,302 patent/US20200376089A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-07 US US16/988,386 patent/US20200360487A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-10 AU AU2020286303A patent/AU2020286303C1/en active Active
-
2021
- 2021-09-28 US US17/488,137 patent/US20220008516A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-03 JP JP2022015332A patent/JP2022068210A/ja active Pending
- 2022-10-20 AU AU2022256158A patent/AU2022256158B2/en active Active
- 2022-11-08 US US18/053,693 patent/US11793861B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-08 US US18/464,046 patent/US20240123038A1/en active Pending
- 2023-12-21 AU AU2023285850A patent/AU2023285850A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005027978A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
WO2005099768A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-27 | Complex Biosystems Gmbh | Polymeric prodrug with a self-immolative linker |
RU2014122036A (ru) * | 2008-02-01 | 2015-12-10 | Асцендис Фарма Ас | Пролекарство, содержащее саморасщепляемый линкер |
WO2014033540A2 (en) * | 2012-08-28 | 2014-03-06 | The Governors Of The University Of Alberta | Parathyroid hormone, insulin, and related peptides conjugated to bone targeting moieties and methods of making and using thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ARRIGHI I ET AL., "Bone healing induced by local delivery of an engineered parathyroid hormone prodrug", BIOMATERIALS, 2009, pages 1763 - 1771. * |
NA D H ET AL., "Capillary electrophoretic characterization of PEGylated human parathyroid hormone with matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry", ANALYTICAL BIOCHEMISTRY, 2004, vol. 331, no. 2, pages 322 - 328. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2747316C2 (ru) | Пролекарства pth | |
RU2766959C2 (ru) | Птг-соединения с низкими соотношениями пика и минимума | |
RU2728656C2 (ru) | Cnp пролекарства | |
AU2017336250C1 (en) | Incremental dose finding in controlled-release PTH compounds | |
KR20190062496A (ko) | 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법 | |
RU2777357C2 (ru) | Режим дозирования соединения pth контролируемого высвобождения | |
NZ785623A (en) | PTH Prodrugs |