CN109069659A - Pth前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PTH前药、包含这类PTH前药的药物药物组合物及其用途。

Description

PTH前药
本发明涉及PTH前药、包含这类PTH前药的药物药物组合物及其用途。
甲状旁腺功能减退症是罕见的内分泌疾病，其具有低血清钙和不适合的低(不足)循环甲状旁腺激素水平，最常见于继发于甲状腺手术的成人。标准治疗包括活化的维生素D类似物和钙补充剂，其增加钙和磷的吸收和血清水平，但代价是尿钙排泄异常增加。甲状旁腺功能减退症是当今唯一的主要内分泌疾病，其中一般不能通过替代缺失的激素(PTH)来治疗激素功能不全。
最近在丹麦系统地研究了甲状旁腺功能减退症的患病率，其中共有超过2000名患者被确定为患病人数，患病率～24/100 000居民，其中只有少数人(2/100000人)由于非手术原因患有甲状旁腺功能减退症。这些估计值与来自美国最近的数据一致，显示具有慢性甲状旁腺功能减退症患者的患病率相同。
内源性PTH由甲状旁腺合成和分泌，并且是调节全身钙和磷体内平衡的主要内分泌激素。PTH的生理作用包括从骨中释放钙和磷，通过增加肾小管对钙的重吸收但减少肾小管对磷酸盐的重吸收来保持肾中的钙而不是磷，并刺激肾脏产生活性维生素D(1,25(OH)2维生素D3)，由此增强肠道钙和磷的吸收。没有PTH的肾脏作用来保存钙和排泄磷，维生素D类似物和钙补充剂的常规治疗，进行性肾钙质沉着症，可能导致肾功能不全或肾衰，以及，以及由于钙x磷产品长期增加而产生的异位钙化(在基底神经节、眼睛的晶状体和脉管系统)，钙x磷产品当长期保持升高水平时会作为磷酸钙晶体沉淀出来。
最近，PTH(1-84)被FDA批准用于治疗甲状旁腺功能减退症。历史上，PTH(1-34)也被用作每日一次、两次或三次注射用于甲状旁腺功能减退症，尽管未被批准用于该适应症。
当PTH间歇地递送时，例如通过目前的每日一次或每日多次注射PTH(1-84)或PTH(1-34)，它通过相对于破骨细胞优先激活成骨细胞而作为合成代谢剂作用于骨。间歇性PTH暴露的这种合成代谢作用与持续暴露于PTH时可能发生的净骨分解代谢形成对比。间歇给予PTH激动剂的合成代谢潜力已经成功地用于治疗骨质疏松症，其中骨转换通常很高并且骨矿物质密度(BMD)低，而相反的情况是甲状旁腺功能减退症。
甲状旁腺功能减退症的主要并发症是高钙尿症，因为远端肾小管缺乏PTH依赖性钙重吸收。高钙尿症与肾钙质沉着症、肾结石和肾衰竭的风险增加有关。根据Natpara的FDA审查，由于这种PTH激动剂在体内的半衰期短，每日注射PTH未能提供对尿钙排泄的充分控制。
此外，非生理水平的PTH可能与高钙血症和低钙血症有关。与安慰剂相比，用Natpara治疗并未改善这些并发症的发生率。这可以部分解释为Natpara的不利PK。例如，施用目前批准的Natpara剂量导致显著超生理水平的PTH，其中Cmax为300pg/ml，其在12小时时回到基线。结果，患者在给药后的初始阶段过度治疗，并且在直至随后给药的阶段中治疗不足。
低钙血症与许多症状有关，其中一些可能危及生命，包括：手足抽搐；感觉异常；认知损伤；具有抽搐的意识丧失(癫痫大发作)；肾功能受损；心律失常和昏厥，甚至心力衰竭。
因此，对于更加生理性的PTH疗法存在高度未满足的需求，该疗法提供持续暴露于PTH，使得能够减轻与低钙血症、高钙尿症和高磷酸盐血症相关的症状而不会引起高钙血症。
如果通过连续输注如使用胰岛素泵递送，则PTH替代疗法将更加具有生理意义。例如，Winer等人(J Pediatr,2014,165(3),556-563)已经证实了这一点，其中泵递送同时使骨更新标记物和尿液和血清矿物质水平正常化，而间歇性注射递送则没有。
正常的PTH范围是15-50pg/ml，重要的是要理解：间歇性PTH激动剂施用不构成生理学替代疗法。由于快速肝脏代谢，PTH多肽具有固有的短循环半衰期。尽管最初的超生理药物水平，但药物从体内快速清除可防止在整个施用间隔内充分的药物覆盖。
已经应用了几种方法来产生更长效的PTH形式，包括在PLGA微粒中包封PTH和PTH分子与合成或肽聚合物的永久缀合。Kostenuik等人(J Bone Miner Res,2007,22(10),1534-1547)描述了具有比PTH(1-34)更长的半衰期的PTH-Fc融合蛋白，并且在骨质减少的卵巢切除大鼠和小鼠中进行研究以确定尽管长时间暴露于PTH，间歇性(每周一至两次)注射PTH-Fc是否会增加骨量、密度和强度。已经证明，具有持续循环半衰期的PTH衍生分子提供了与每日PTH相当的对皮质骨和松质骨的合成代谢效应，但是给药频率降低。Ponnapakkam等人(Drug Discov Today,2014,19(3),204.208)提出了另一种方法，其中PTH和胶原结合结构域的杂合多肽在单剂量后导致正常雌性小鼠的骨矿物质密度长期(最多12个月)增加。
具有甲状旁腺功能减退症的患者通常表现出异常低的骨更新率，导致骨矿物质密度增加，因此在治疗甲状旁腺功能减退症时应避免PTH的合成代谢作用，并且最佳治疗应使其骨更新率正常化，而不使其增加超过正常水平，如每日用PTH(1-34)和PTH(1-84)治疗所证明的。
总之，需要更有效的PTH治疗。
因此，本发明的目的是至少部分地克服上述缺点。
该目标使用PTH前药或其药学上可接受的盐实现，其中前药具有式(Ia)或(Ib)
其中
-D是PTH部分；
-L1-是通过PTH官能团连接至PTH部分–D的可逆前药连接基部分；
-L2-是单一化学键或间隔基部分；
-Z是水溶性载体部分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；且
y是选自1、2、3、4和5的整数。
令人惊讶地发现，本发明的PTH前药表现出前药的低残余活性并提供PTH的持续释放。结果，与用当前标准护理PTH1-84治疗相比，本发明的PTH前药的给药导致血清钙的同时正常化和血清磷酸盐的降低，从而导致血清钙与血清磷酸盐之比增加。同时，在施用生理剂量时，在人类病症的相关动物模型中没有观察到对骨吸收和形成标志物以及总体骨健康的不良影响。
还令人惊讶地发现，这种PTH前药能够实现PTH的稳定血浆曲线，其确保生理血清和尿钙水平或甚至低于正常尿钙水平。
在本发明中，使用具有如下含义的术语。
如本文所用，术语“PTH”是指所有PTH多肽，优选来自哺乳动物物种，更优选来自人和哺乳动物物种，更优选来自人和鼠物种，以及它们的变体、类似物、直向同源物(orthologs)、同系物和衍生物及其片段，其特征在于提高血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。术语“PTH”还指所有PTHrP多肽，例如SEQ ID NO：121的多肽，其结合并激活常见的PTH/PTHrP1受体。优选地，术语“PTH”是指SEQ ID NO：51的PTH多肽及其变体、同系物和衍生物，其表现出基本相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。
优选地，术语“PTH”是指如下多肽序列：
SEQ ID NO：1(PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
SEQ ID NO：2(PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
SEQ ID NO：3(PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
SEQ ID NO：4(PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
SEQ ID NO：5(PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
SEQ ID NO：6(PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
SEQ ID NO：7(PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
SEQ ID NO：8(PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
SEQ ID NO：9(PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
SEQ ID NO：10(PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
SEQ ID NO：11(PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
SEQ ID NO：12(PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
SEQ ID NO：13(PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
SEQ ID NO：14(PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
SEQ ID NO：15(PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
SEQ ID NO：16(PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
SEQ ID NO：17(PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
SEQ ID NO：18(PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
SEQ ID NO：19(PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
SEQ ID NO：20(PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
SEQ ID NO：21(PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
SEQ ID NO：22(PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
SEQ ID NO：23(PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
SEQ ID NO：24(PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
SEQ ID NO：25(PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
SEQ ID NO：26(PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
SEQ ID NO：27(PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
SEQ ID NO：28(PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
SEQ ID NO：29(PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
SEQ ID NO：30(PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
SEQ ID NO：31(PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
SEQ ID NO：32(PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
SEQ ID NO：33(PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
SEQ ID NO：34(PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
SEQ ID NO：35(PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
SEQ ID NO：36(PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
SEQ ID NO：37(PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
SEQ ID NO：38(PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
SEQ ID NO：39(PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
SEQ ID NO：40(PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
SEQ ID NO：41(PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
SEQ ID NO：42(PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
SEQ ID NO：43(PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
SEQ ID NO：44(PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
SEQ ID NO：45(PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
SEQ ID NO：46(PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
SEQ ID NO：47(PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
SEQ ID NO：48(PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
SEQ ID NO：49(PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
SEQ ID NO：50(PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
SEQ ID NO：51(PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
SEQ ID NO：52(PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
SEQ ID NO：53(PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
SEQ ID NO：54(PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
SEQ ID NO：55(PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
SEQ ID NO：56(PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
SEQ ID NO：57(PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
SEQ ID NO：58(PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
SEQ ID NO：59(PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
SEQ ID NO：60(PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
SEQ ID NO：61(酰胺化PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：62(酰胺化PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：63(酰胺化PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：64(酰胺化PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：65(酰胺化PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：66(酰胺化PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：67(酰胺化PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：68(酰胺化PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：69(酰胺化PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：70(酰胺化PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：71(酰胺化PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：72(酰胺化PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：73(酰胺化PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：74(酰胺化PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：75(酰胺化PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：76(酰胺化PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：77(酰胺化PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：78(酰胺化PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：79(酰胺化PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：80(酰胺化PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：81(酰胺化PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：82(酰胺化PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：83(酰胺化PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：84(酰胺化PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：85(酰胺化PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：86(酰胺化PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：87(酰胺化PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：88(酰胺化PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：89(酰胺化PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：90(酰胺化PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：91(酰胺化PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：92(酰胺化PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：93(酰胺化PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：94(酰胺化PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：95(酰胺化PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：96(酰胺化PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：97(酰胺化PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：98(酰胺化PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：99(酰胺化PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：100(酰胺化PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：101(酰胺化PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：102(酰胺化PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：103(酰胺化PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：104(酰胺化PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：105(酰胺化PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：106(酰胺化PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：107(酰胺化PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：108(酰胺化PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：109(酰胺化PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：110(酰胺化PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：111(酰胺化PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：112(酰胺化PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：113(酰胺化PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：114(酰胺化PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：115(酰胺化PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：116(酰胺化PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：117(酰胺化PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：118(酰胺化PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：119(酰胺化PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：120(酰胺化PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR；其中C-末端酰胺化
SEQ ID NO：121(PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
更优选地，术语“PTH”是指SEQ ID：NO 47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114和115的序列。甚至更优选地，术语“PTH”是指SEQ ID：NO 50、51、52、110、111和112的序列。在一个特别优选的实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO：51的序列。
如本文所用，术语“PTH多肽变体”是指来自相同物种的多肽，其不同于参比PTH或PTHrP多肽。优选地，这种参比物是PTH多肽序列并具有SEQ ID NO：51的序列。通常，差异是有限的，使得参比物和变体的氨基酸序列总体上非常相似，并且在许多区域中是相同的。优选地，PTH多肽变体与参比PTH或PTHrP多肽、优选与SEQ ID NO：51的PTH多肽具有至少70％、80％、90％或95％的同一性。所谓具有至少例如与查询氨基酸序列95％“相同”的氨基酸序列的多肽，预期为主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同，但主题多肽序列可以包括查询氨基酸序列每100个氨基酸最多五个氨基酸改变之外。参比序列的这些改变可以发生在参比氨基酸序列的氨基(N-末端)或羧基末端(C-末端)位置或这些末端位置之间的任何位置，分别散布在参比序列的残基中或在参比序列内一个或更多的连续组中。查询序列可以是参比序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。优选地，查询序列是SEQ ID NO：51的序列。
此类PTH多肽变体可以是天然存在的变体，例如由占据染色体或生物体上的给定基因座的PTH或PTHrP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或由天然存在的来源于单一初级转录物的剪接变体编码的同种型。或者，PTH多肽变体可以是未知天然存在且可以通过本领域已知的诱变技术制备的变体。
本领域已知可以从生物活性多肽的N-末端或C-末端缺失一个或多个氨基酸而基本上不丧失生物学功能。这种N-和/或C-末端缺失也包括在术语PTH多肽变体中。
本领域普通技术人员还认识到，可以改变PTH或PTHrP多肽的一些氨基酸序列，而不会显著影响多肽的结构或功能。这些突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒位、重复和取代，以便对活性几乎没有影响。例如，Bowie等人(1990),Science247：1306-1310提供了关于如何进行表型沉默氨基酸取代的指导，其全部内容通过引用并入本文，其中作者指出有两种主要方法用于研究氨基酸序列的改变耐受性。
术语PTH多肽还包括由PTH和PTHrP类似物、直向同源物和/或物种同系物编码的所有PTH和PTHrP多肽。本领域普通技术人员还认识到PTHrP和PTHrP类似物结合以激活常见的PTH/PTHrP1受体，因此术语PTH多肽也包括所有PTHrP类似物。如本文所用，术语“PTH类似物”是指不同和不相关生物的PTH和PTHrP，其在每个生物体中执行相同的功能但不是源自生物体祖先共有的祖先结构。相反，类似的PTH和PTHrP分别产生，然后演变为执行相同或类似的功能。换句话说，类似的PTH和PTHrP多肽是具有非常不同的氨基酸序列但执行相同生物活性的多肽，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。
如本文所用，术语“PTH直向同源物”是指两种不同物种内的PTH和PTHrP，这些序列通过祖先物种中的共同同源PTH或PTHrP彼此相关，但它们已经进化成彼此不同。
如本文所用，术语“PTH同源物”是指不同生物体的PTH和PTHrP，其在每个生物体中发挥相同的功能并且源自生物体祖先共有的祖先结构。换句话说，同源PTH多肽是具有非常相似的氨基酸序列的多肽，其执行相同的生物活性，即提高血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。优选地，PTH多肽同源物可以定义为与参比PTH或PTHrP多肽、优选SEQ IDNO：51的PTH多肽表现出至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。
因此，本发明的PTH多肽可以是例如：(i)其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基取代，优选保守氨基酸残基，且这种取代的氨基酸残基可能是也可能不是遗传密码编码的；和/或(ii)其中至少一个氨基酸残基包含取代基；和/或(iii)其中PTH多肽与另一种化合物融合，例如增加多肽半衰期的化合物(例如聚乙二醇)；和/或(iv)其中额外的氨基酸与PTH多肽融合，例如IgG Fc融合区多肽或前导序列或分泌序列或用于纯化上述形式的多肽或前蛋白质(pre-protein)序列的序列。
如本文所用，术语“PTH多肽片段”是指包含PTH或PTHrP多肽、优选SEQ ID NO：51的多肽的部分氨基酸序列的毗连区的任何多肽。
更具体地，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽、更优选SEQ ID NO：51的多肽的至少6个、例如至少8个、至少10个或至少17个连续氨基酸。PTH多肽片段可另外描述为包含至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽的亚属，其中“至少6”定义为6和表示PTH或PTHrP多肽、优选SEQID No：51的多肽的C-末端氨基酸的整数之间的任何整数。进一步包括长度为至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽片段的种类，如上所述，其进一步根据其N-末端和C-末端位置进行说明。作为单个物种的术语“PTH多肽片段”还包括所有PTH或PTHrP多肽片段，其长度至少为6个氨基酸，如上所述，其可特别由N-末端和C-末端位置指定。也就是说，在PTH或PTHrP多肽、优选地SEQ ID：NO51的PTH多肽的任何给定氨基酸序列上，在长度上至少6个连续氨基酸残基的片段可占据的N末端和C末端位置的每个组合均包括在本发明中。
术语“PTH”还包括具有如上所述序列的聚(氨基酸)缀合物，但具有包含酰胺和非酰胺连接键的骨架，例如酯连接键，例如缩酚酸肽(depsipeptide)。缩酚酸肽是氨基酸残基的链，其中骨架包含酰胺(肽)和酯键。因此，如本文所用，术语“侧链”是指与氨基酸部分的α-碳连接的部分，如果氨基酸部分通过胺键连接如在多肽中，或指连接到聚(氨基酸)缀合物骨架上的任何含碳原子的部分，例如在缩酚酸肽的情况下。优选地，术语“PTH”是指具有通过酰胺(肽)键形成的骨架的多肽。
由于术语PTH包括PTH和PTHrP的上述变体、类似物、直向同源物、同系物、衍生物和片段，所有对参比序列内特定位置的引用还包括PTH或PTHrP部分的变体、类似物、直向同源物、同系物、衍生物和片段中的等同位置，即使没有特别提及。
如本文所用，术语“无规卷曲”是指采用/具有/形成、优选具有基本上缺乏确定的二级和三级结构的构象的肽或蛋白质，如通过在环境温度和pH 7.4下在水性缓冲液中进行的圆二色光谱测定的。优选地，环境温度约为20℃，即在18℃-22℃之间，最优选环境温度为20℃。
如本文所用，术语“药物组合物”是指组合物，其含有一种或多种活性成分，例如药物或前药，这里特别是本发明的PTH前药，和任选的一种或多种赋形剂，以及任何产品，其直接或间接地来自组合物的任何两种或更多种成分的组合、络合或聚集，或来自一种或多种成分的解离，或来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合一种或多种本发明的PTH前药和任选的药学上可接受的赋形剂制备的任何组合物。
如本文所用，术语“液体组合物”是指包含水溶性PTH前药和一种或多种溶剂(例如水)的混合物。
术语“悬浮液组合物”涉及包含水不溶性PTH前药的混合物，其中例如载体Z'是水凝胶，和一种或多种溶剂，例如水。由于水不溶性聚合物，聚合物前药不能溶解并使前药处于颗粒状态。
如本文所用，术语“干组合物”是指以干形式提供药物组合物。适合的干燥方法是喷雾干燥和冻干，即冷冻干燥。根据Karl Fischer测定，这类干前药组合物具有最大10％、优选小于5％、更优选小于2％的残余水含量。优选地，通过冻干干燥本发明的药物组合物。
如本文所用的术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于以其它方式增强身体或精神健康的物质。如果药物与另一部分缀合，则源自该药物的所得产物部分称为“生物活性部分”。本发明的PTH前药包含PTH部分，其以药物PTH的形式从PTH前药释放。
如本文所用，术语“前药”是指包含生物活性部分的缀合物，所述生物活性部分通过可逆前药连接基部分可逆地和共价地连接至特化的保护基团，所述可逆前药连接基部分是包含与生物活性部分的可逆连接的连接基部分，并且其中所述专门的保护基团改变或消除母体分子中的不希望的性质。这还包括增强药物中所需的性质和抑制不希望的性质。专门的无毒保护基称为“载体”。前药以其相应药物的形式释放可逆和共价结合的生物活性部分。换句话说，前药是包含生物活性部分的缀合物，所述生物活性部分通过可逆的前药连接基部分与载体部分共价和可逆地缀合，所述载体与可逆的前药连接基部分的共价和可逆缀合是直接或通过间隔基。这类缀合物以游离药物的形式释放以前缀合的生物活性部分。
“可生物降解的连接键”或“可逆连接键”是在不存在酶、在生理条件下(pH7.4,37℃的水性缓冲液)下可水解降解，即可裂解的连接键，半衰期为1小时至2个月，优选1小时至1个月。因此，稳定连接键是在生理条件下具有超过两个月半衰期的连接键(pH7.4、37℃的水缓冲液)。
因此，“可逆前药连接基部分”是通过可逆连接键与生物活性部分(例如PTH)共价缀合的部分，并且还与载体部分共价缀合，例如Z或Z'，其中与所述载体部分的共价缀合可以直接或通过间隔基部分，例如-L2-。优选地，Z或Z'与-L2-之间的连接键是稳定的连接键。
如本文所用，术语“无痕迹前药连接基”是指可逆的前药连接基，其在裂解时以其游离形式释放药物。如本文所用，术语药物的“游离形式”是指处于其未修饰的药理学活性形式的药物。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂(例如药物或前药)一起施用的稀释剂、佐剂或载体。这种药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服给药时，水是优选的赋形剂。当静脉内施用药物组合物时，盐水和右旋糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，药物组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如乙酸盐、琥珀酸盐、三羟甲基氨基甲酸盐、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)，或可含有洗涤剂，如吐温、泊洛沙姆、poloxamines、CHAPS、Igepal或氨基酸如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。药物组合物可以配制成栓剂，具有传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酯。口服制剂可包括标准赋形剂，例如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物含有治疗有效量的药物或生物活性部分，以及适合量的赋形剂，以提供给患者适当施用的形式。该制剂应适合施用方式。
如本文所用，术语“试剂”是指包含至少一个用于与另一种化合物或药物的官能团反应的官能团的化合物。应理解，包含官能团(例如伯胺或仲胺或羟基官能团)的药物也是试剂。
如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，其与相应的试剂相比缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“H-X-”或“-X-”，而每个“-”表示与另一部分的连接。因此，生物活性部分作为药物从前药中释放。
应理解，如果提供一组原子的序列或化学结构，其中那一组原子连接到两个部分或中断一个部分，则所述序列或化学结构可以以任一方向连接到两个部分，另有明确的除外。例如，“C(O)N(R)-”部分可以连接到两个部分或将部分打断为“C(O)N(R)-”或“N(R)C(O)-”。类似地，部分
可以连接至两个部分或可以将部分打断为
或打断为
如本文所用，术语“官能团”是指可与其它原子团反应的一组原子。官能团包括但不限于以下基团：羧酸(-(C＝O)OH)、伯胺或仲胺(–NH2、–NH–)、马来酰亚胺、硫醇(SH)、磺酸(–(O＝S＝O)OH)、碳酸酯、氨基甲酸酯(–O(C＝O)N<)、羟基(-OH)、醛(-(C＝O)H)、酮(-(C＝O)-)、肼(>NN<)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸(-O(P＝O)OHOH)、膦酸(-O(P＝O)OHH)、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺酰胺、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和氮丙啶。
在本发明的前药包含一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，根据本发明，可以使用包含酸性基团的本发明的前药，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。这些盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺的盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。包含一个或多个碱性基团即可以质子化的基团的本发明的前药可以存在，并且可以根据本发明以其与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸(sulfaminic acid)、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸，和本领域技术人员已知的其它酸。对于本领域技术人员而言，已知进一步的方法用于将碱性基团转化为阳离子，如胺基的烷基化，产生带正电荷的铵基团和适当的盐的抗衡离子。如果本发明的前药同时包含酸性和碱性基团，则除了所提及的盐形式外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些前药与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明前药的所有盐，由于其低生理相容性，它们不直接适用于药物，但可用作例如化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”是指在施用于患者时不会造成伤害的物质，并且优选是由管理机构批准的物质，例如EMA(欧洲)和/或FDA(US)和/或任何其它国家管理机构批准用于动物、优选用于人类。
如本文所用，术语“约”与数值组合用于表示范围从并包括该数值加上和减去不超过所述数值的10％的范围，更优选不超过所述数值的8％，甚至更优选不超过所述数值的5％，最优选不超过所述数值的2％。例如，短语“约200”用于表示范围从并且包括200+/-10％，即范围从180到220并且包括180和220；优选200+/-8％，即范围从184至216并且包括184和216；甚至更优选地，范围从并且包括200+/-5％，即范围从190到210并且包括190和210；并且最优选地200+/-2％，即范围从196到204并且包括196和204。应当理解，给出为“约20％”的百分比并不意味着“20％+/-10％”，即范围从10％至30％并包括10％和30％，而是“约20％”意指范围18％至22％且包括18％和22％，即加减数值即20的10％。
如本文所用，术语“聚合物”是指包含重复结构单元即单体的分子，其通过化学键以线性、环状、支化、交联或树枝状方式或其组合连接，其可以是合成或生物来源的，或两者兼而有之。应理解，聚合物还可包含一种或多种其它化学基团和/或一个或多个部分，例如一种或多种官能团。优选地，可溶性聚合物的分子量至少为0.5kDa，例如分子量至少为1kDa，分子量至少为2kDa，分子量至少为3kDa或分子量至少为5kDa。如果聚合物是可溶的，则其优选具有至多1000kDa的分子量，例如至多750kDa，例如至多500kDa，例如至多300kDa，例如至多200kDa，例如至多100kDa。应理解，对于不溶性聚合物，例如水凝胶，不能提供有意义的分子量范围。应当理解，蛋白质也是其中氨基酸是重复结构单元的聚合物，即使每个氨基酸的侧链可以是不同的。
如本文所用，术语“聚合的”是指包含一种或多种聚合物或聚合物部分/部分的试剂或部分。聚合物试剂或部分还可任选地包含一个或多个其它部分/部分，其优选选自：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自如下的连接基
其中
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
本领域技术人员理解，由聚合反应得到的聚合产物并非都具有相同的分子量，而是具有分子量分布。因此，本文所用的聚合物中分子量范围、分子量、单体的数量范围和聚合物中单体的数量，是指单体的数均分子量和数均单体，即聚合物或聚合物部分的算术平均分子量以及聚合物或聚合部分的单体数的算术平均值。
因此，在包含“x”单体单元的聚合物部分中，对于“x”给出的任何整数因此对应于单体的算术平均数。对于“x”给出的任何整数范围提供的是其中单体的算术平均数的整数范围。给定为“约x”的“x”的整数表示单体的算术平均数在x+/-10％的整数范围内，优选x+/-8％，更优选x+/-5％最优选x+/-2％。
如本文所用，术语“数均分子量”是指各聚合物的分子量的常规算术平均值。
如本文所用，关于载体的术语“水溶性”是指当这种载体是本发明的PTH前药的一部分时，至少1g包含这种水溶性载体的PTH前药可以在20℃溶解在一升水中，形成均匀溶液。因此，关于载体的术语“水不溶性”是指当这种载体是本发明的PTH前药的一部分时，含有这类水不溶性载体的少于1g的PTH前药可以在20℃溶解在1升的水中，形成均匀的溶液。
如本文所用，术语“水凝胶”是指由均聚物或共聚物组成的亲水或两亲聚合网状结构，其由于存在氢键、离子相互作用和/或共价化学交联而不溶。交联提供网状构和物理完整性。
如本文所用，术语“热凝胶化”(thermogelling)是指液体或低粘度溶液，其在约0.1/秒的剪切速率下在低温下具有小于500cps(25℃)的粘度，其低温范围在约0℃至约10℃之间，但是在剪切速率为约0.1/秒、在较高温度下，其为小于10000cps(25℃)的较高粘度的化合物，较高的温度范围在约30℃至约40℃之间，例如在约37℃。
如本文所用，与部分或试剂有关的术语“基于PEG的”是指所述部分或试剂包含PEG。优选地，基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)PEG，例如至少20％(w/w)PEG，例如至少30％(w/w)PEG，至少40％(w/w)PEG，例如至少50％(w/w)，例如至少60(w/w)PEG，例如至少70％(w/w)PEG，例如至少80％(w/w)PEG。至少90％(w/w)PEG，例如至少95％。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是优选选自以下部分和连接基的其它部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自如下的连接基
其中
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，与部分或试剂相关的术语“基于PEG的包含至少X％PEG”是指所述部分或试剂包含至少X％(w/w)乙二醇单元(-CH2CH2O–)，其中乙二醇单元可以嵌段、交替排列或可以随机分布在部分或试剂中，优选所述部分或试剂的所有乙二醇单元存在于一个嵌段中；基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是优选选自以下部分和连接基的其它部分：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；和
·选自如下的连接基
其中
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分，且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
术语“包含至少X％透明质酸的基于透明质酸的”相应地使用。
如本文所用，术语“取代的”是指分子或部分的一个或多个-H原子被称作“取代基”的不同原子或原子团替代。
优选地，一个或多个另外任选的取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
-Rx1、-Rx1a、-Rx1b彼此独立地选自-H、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-；-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个T0独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中每个T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
更优选地，一个或多个另外任选的取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T0、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3a独立地选自-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中每个T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
甚至更优选地，一个或多个另外任选的取代基彼此独立地选自卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3a独立地选自-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中每个T0独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代。
优选地，任选取代的分子的最多6个-H原子独立地被取代基取代，例如5个-H原子独立地被取代基取代，4个-H原子独立地被取代基取代，3个-H原子独立地被取代基取代，2个-H原子独立地被取代基取代，或者1个-H原子被取代基取代。
术语“打断”是指将部分插入两个碳原子之间或-如果插入位于部分末端之一–碳或杂原子与氢原子之间，优选地碳与氢原子之间。
术语“间隔基”是指适合于连接两个部分的任意部分。优选地，间隔基选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，间隔基选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，间隔基选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；
每个-Ry2独立地选自卤素和C1-6烷基；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
如本文所用，术语“C1-4烷基”单独或组合是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链或支链C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分通过C1-4烷基连接时，这类C1-4烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳的每个氢可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，C1-4烷基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，直链和支链C1-6烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。当一个分子的两个部分通过C1-6烷基连接时，那么这些C1-6烷基的实例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6碳的各个氢原子可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，C1-6烷基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
因此，“C1-10烷基”、“C1-20烷基”或“C1-50烷基”是指分别具有1-10、1-20或1-50个碳原子的烷基链，其中C1-10、C1-20或C1-50碳的每个氢任选被如上定义的取代基取代。任选地，C1-10或C1-50烷基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
如本文所用，术语“C2-6烯基”单独或组合是指包含至少一个碳-碳双键的具有2-6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子末端，则实例为CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CHCH2-CH3和-CH＝CH-CH＝CH2。当一个分子的两个部分通过C2-6烯基基团连接时，那么这类C2-6烯基的实例是-CH＝CH-。C2-6烯基部分的氢原子各自可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，C2-6烯基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
因此，术语“C2-10烯基”、“C2-20烯基”或“C2-50烯基”单独或组合是指包含至少一个碳-碳双键的具有2至10、2至20或2至50个碳原子的直链或支链烃部分。C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基的氢原子各自可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
如本文所用，术语“C2-6炔基”单独或组合是指包含至少一个碳-碳三键的具有2至6个碳原子的直链或支链烃部分。如果存在于分子的末端，则实例是-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH和CH2-C≡C-CH3。当一个分子的两个部分通过炔基基团连接时，则实例是-C≡C-。C2-6炔基的氢原子各自可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，可能出现一个或多个双键。任选地，C2-6炔基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
因此，如本文所用，术语“C2-10炔基”、“C2-20炔基”和“C2-50炔基”单独或组合是指包含至少一个碳-碳三联的直链或支链烃部分，其分别具有2至10、2至20或2至50个碳原子。C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基的氢原子各自可任选地被如上定义的取代基取代。任选地，可能出现一个或多个双键。任选地，C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基可以被如下定义的一个或多个部分打断。
如上所述，C1-4烷基、C1-6烷基、C1-10烷基、C1-20烷基、C1-50烷基、C2-6烯基、C2-10烯基、C2-20烯基、C2-50烯基、C2-6炔基、C2-10炔基、C2-20烯基或C2-50炔基可以任选地被一个或多个部分打断，所述部分优选自
其中
虚线表示连接至部分或试剂的其余部分；且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的环烷基链，其可以是饱和的或不饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C3-10环烷基碳的氢原子各自可以被如上定义的取代基取代。术语“C3-10环烷基”还包括桥联双环如降冰片烷(norbornane)或降冰片烯(norbornene)。
术语“8-至30-元碳多环基”或“8-至30-元碳多环”是指具有8至30个环原子的两个或更多个环的环状部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子并且可以包含最多数量的双键(芳族或非芳族环，其为完全、部分或不饱和的)。优选地，8-至30元碳多环基是指两个、三个、四个或五个环的环状部分，更优选地两个、三个或四个环的环状部分。
如本文所用，术语“3-至10-元杂环基”或“3-至10-元杂环”指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可包含最多双键数(芳环或非芳环，其为完全、部分或不饱和的)，其中至少1个环原子、至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，且其中环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。3-至10-元杂环的实例包括但不限于氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环(thiirane)、吖丙因(azirine)、环氧乙烯(oxirene)、硫杂丙烯(thiirene)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑、噻二唑烷、环丁砜(sulfolane)、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂庚环、吖庚因和高哌嗪。3-至10-元杂环基或3-至10-元杂环基的氢原子各自可以被如下定义的取代基取代。
如本文所用，术语“8-至11-元杂双环基”或“8-至11-元杂双环”是指具有8至11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子由两个环共享，并且可以包含最多数量的双键(芳香族或非芳香族环，其为完全、部分或不饱和的)，其中至少1个环原子、至多6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替代，其中环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。8至11元杂双环的实例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂庚环、嘌呤和蝶啶。术语8-至11-元杂二环还包括两个环的螺结构，如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或桥连的杂环如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷。8-至11-元杂双环基或8-至11-元杂双环碳的氢原子各自可以被如下定义的取代基取代。
类似地，术语“8-至30-元杂多环基”或“8-至30-元杂多环”是指具有8至30个环原子的两个以上环的杂环部分，优选地三个、四个或五个环，其中两个相邻的环共享至少一个环原子并且可以包含最多数量的双键(芳环或非芳环，其为完全、部分或不饱和的)，其中至少1个环原子、至多10个环原子被杂原子替换，其选自硫(包括硫-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，且其中环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。
应当理解，与如下结构部分相关的短语“Rx/Ry对与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基”
是指Rx和Ry形成如下结构：
其中R是C3-10环烷基或3-至10-元杂环基。
还应当理解，与如下结构部分相关的短语“Rx/Ry对与它们所连接的原子一起形成环A”
是指Rx和Ry形成如下结构：
如本文所用，术语“末端炔”是指如下部分
如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。
通常，术语“包含”或“含有”也涵盖“由…组成”。
应当理解，在式(Ia)和(Ib)中，-D通过共价和可逆键连接至-L1-。
在另一个方面，本发明涉及PTH前药或其药学上可接受的盐，其包含缀合物D-L，其中
-D是PTH部分；且
-L包含可逆前药连接基部分-L1-，该部分-L1-通过PTH的官能团连接至PTH部分-D；
其中-L1-被-L2-Z’取代且任选地进一步被取代；其中
-L2-是单一化学键或间隔基部分；且
-Z’是水不溶性载体部分。
应当理解，多个部分-L2-L1-D连接至水不溶性载体-Z’，且-D与-L1-之间的连接键为共价和可逆的。
优选地，-D具有SEQ ID NO：47；SEQ ID NO：48；SEQ ID NO：49；SEQ ID NO：50；SEQID NO：51；SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ ID NO：107；SEQ ID NO：108；SEQ ID NO：109；SEQ ID NO：110；SEQ ID NO：111；SEQ ID NO：112；SEQ IDNO：113；SEQ ID NO：114或SEQ ID NO：115的序列。更优选地，-D具有SEQ ID NO：50；SEQ IDNO：51；SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：110；SEQ ID NO：111或SEQ ID NO：112的序列。
在一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO：50的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO：52的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO：110的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO：111的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO：112的序列
最优选地，-D具有SEQ ID NO：51的序列。
部分-L1-缀合至-D的氨基酸残基侧链的官能团、缀合至-D的N-末端胺官能团或C-末端羧基官能团，或缀合至-D的骨架多肽链中的氮原子。于N-末端或C-末端的连接可以分别直接通过相应的胺或羧基官能团，或间接地进行，其中间隔基部分首先缀合至间隔基部分-L1-所缀合的胺或羧基官能团。
优选地，与-L1-偶联的PTH的氨基酸残基包括选自如下的官能团：羧酸、伯胺和仲胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸酯、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、烷基卤化物、丙烯酰基、芳基氟、羟胺、硫酸根、二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷、胍和氮丙啶。甚至更优选地，与-L1-偶联的PTH的氨基酸残基包括选自羟基、伯胺和仲胺以及胍的官能团。甚至更优选地，与-L1-偶联的PTH的氨基酸残基包含伯或仲胺官能团。最优选地，与-L1-偶联的PTH的氨基酸残基包含伯胺官能团。
如果部分-L1-与PTH的氨基酸残基的侧链的官能团缀合，则所述氨基酸残基选自蛋白原(proteinogenic)氨基酸残基和非蛋白原氨基酸残基。
在一个实施方案中，-L1-与PTH的非蛋白原氨基酸残基的侧链的官能团缀合。应当理解，在天然PTH或其片段的序列中未发现这种非蛋白原氨基酸，并且它可能仅存在于PTH的变体、类似物、直向同源物、同系物和衍生物中。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的蛋白原氨基酸残基的侧链的官能团缀合。优选地，所述氨基酸选自组氨酸、赖氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。甚至更优选地，所述氨基酸选自赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。甚至更优选地，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和丝氨酸。
在一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的组氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的赖氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的色氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的丝氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的苏氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的酪氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的天冬氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的谷氨酸侧链的官能团。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的精氨酸侧链的官能团。
应当理解，并非每个PTH部分均可以包含所有这些氨基酸残基。
在一个优选的实施方案中，-L1-直接通过相应的胺官能团或间接地缀合至PTH的N-末端胺官能团，其中间接方式中间隔基部分首先缀合至间隔基部分-L1-所缀合的胺官能团。甚至更优选地，-L1-直接缀合至PTH的N-末端胺官能团，优选地PTH 1-34，即具有SEQ IDNO：51序列的PTH。
令人惊讶地发现，-L1-的N-末端连接是有利的，即-L1-连接至PTH的N-末端，因为发现，这类连接点保护对于PTH活性关键的N-末端。此外，令人惊讶地发现，由具有-L1-的N-末端连接的PTH前药形成的主要代谢物是PTH 1-33，即PTH的33N-末端氨基酸，已知该代谢物具有活性。
在另一个实施方案中，-L1-直接通过相应羧基官能团或间接地缀合至PTH的C-末端官能团，其中间接方式中间隔基部分首先缀合至间隔基部分-L1-所缀合的羧基官能团。
最优选地，L1-直接缀合至PTH的N-末端胺官能团。
部分-L1-可以通过任意类型的连接键连接至-D，条件是它是可逆的。优选地，-L1-通过连接键连接至-D，所述连接键选自酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩醛胺(aminal)、亚胺、肟、腙、二硫化物和酰基胍。甚至更优选地，-L1-通过连接键连接至-D，所述连接键选自酰胺、酯、氨基甲酸酯和酰基胍。应当理解，这些连接键的一些本身是不可逆的，但在本发明中，包含在-L1-中的相邻基团赋予这些连接键可逆。
在一个实施方案中，-L1-通过酯连接键连接至-D。
在另一个实施方案中，-L1-通过氨基甲酸酯连接键连接至-D。
在另一个实施方案中，-L1-通过酰基胍连接至-D。
在一个优选的实施方案中，-L1-通过酰胺连接键连接至-D。
部分-L1-是可逆前药连接基，药物即PTH从其上以其游离形式释放，即它是无痕迹前药连接基。适合的前药连接基是本领域已知的，例如公开在WO 2005/099768 A2、WO2006/136586 A2、WO 2011/089216 A1和WO 2013/024053 A1中的可逆前药连接基部分，这些文献作为引用并入。
在另一个实施方案中，-L1-是如WO 2011/012722 A1、WO 2011/089214 A1、WO2011/089215 A1、WO 2013/024052 A1和WO 2013/160340 A1中所述的可逆前药连接基，这些文献作为引用并入。
特别优选的部分-L1-公开在WO 2009/095479 A2中。因此，在一个优选的实施方案中，部分-L1-具有式(II)：
其中虚线表示连接至为PTH部分的-D的氮、羟基或硫羟基；
-X-是-C(R4R4a)-；-N(R4)-；-O-；-C(R4R4a)-C(R5R5a)-；-C(R5R5a)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-N(R6)-；-N(R6)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-O-；-O-C(R4R4a)-；或-C(R7R7a)-；
X1是C；或S(O)；
-X2-是-C(R8R8a)-；或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3是＝O；＝S；或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自-H；和C1-6烷基；
-R3、-R3a独立地选自-H；和C1-6烷基，条件是在-R3、-R3a之一或它们两者均不为-H的情况下，它们通过SP3-杂化碳原子连接至它们所连接的N；
-R7是-N(R10R10a)；或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地为-H；或C1-6烷基；
任选地，-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a对的一个或多个形成化学键；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a对的一个或多个与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基；或3-至10-元杂环基；
任选地，R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3对的一个或多个与它们所连接的原子一起连接成环A；
任选地，R3/R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；四氢萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；且8-至11-元杂双环基；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(II)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
优选地，式(II)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
在一个实施方案中，式(II)的-L1-未被进一步取代。
应当理解，如果式(II)的-R3/-R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环，则可以形成仅这类3-至10-元杂环，其中直接连接至氮的原子是SP3-杂化碳原子。换句话说，这类由-R3/-R3a与它们所连接的氮一起形成的3-至10-元杂环具有如下结构：
其中
虚线表示连接至-L1-的其余部分；
环包含3-10个原子，其包含至少一个氮；且
R#和R##表示SP3-杂化碳原子。
还应当理解，3-至10-元杂环可以进一步被取代。
由-R3/-R3a与它们所连接的氮一起形成的适合的3-至10-元杂环的示例性实施方案如下：
其中
虚线表示连接至分子的其余部分；且
-R选自-H和C1-6烷基。
式(II)的-L1-可以任选地进一步被取代。通常，可以使用任意的取代基，只要裂解原理不受影响，即式(II)中用星号标记的氢不被替代，且式(II)的部分的氮
保留部分伯、仲或叔胺，即-R3和-R3a彼此独立地为-H或通过SP3-杂化碳原子连接至–N<。
在一个实施方案中，式(II)的-R1或-R1a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R2或-R2a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R3或-R3a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R4被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R5或-R5a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R6被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R7或-R7a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R8或-R8a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，式(II)的-R9或-R9a被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，-R10被-L2-Z或-L2-Z’取代。在另一个实施方案中，-R11被-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(II)的-X-选自-C(R4R4a)-、-N(R4)-和-C(R7R7a)-。
在一个实施方案中，式(II)的-X-为-C(R4R4a)-。
在一个优选的实施方案中，式(II)的-X-为-C(R7R7a)-。
优选地，式(II)的-R7为-NR10-(C＝O)-R11。
优选地，式(II)的-R7a选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(II)的-R7a为-H。
优选地，-R10选自-H、甲基和乙基。最优选地，-R10为甲基。
优选地，-R11选自-H、甲基和乙基。最优选地，-R11为-H。
优选地，-R11被-L2-Z或-L2-Z’取代。
在另一个优选的实施方案中，式(II)的-X-为-N(R4)-。
优选地，-R4选自-H、甲基和乙基。优选地，-R4为-H。
优选地，式(II)的X1为C。
优选地，式(II)的＝X3为＝O。
优选地，式(II)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(II)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(II)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(II)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(II)的-R1和-R1a独立地选自-H、甲基和乙基。
在一个优选的实施方案中，式(II)的-R1和-R1a的至少一个为-H，更优选地，式(II)的-R1和-R1a均为-H。
在另一个优选的实施方案中，式(II)的-R1和-R1a的至少一个为甲基，更优选地，式(II)的-R1和-R1a均为甲基。
优选地，式(II)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(II)的-R2和-R2a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(II)的-R2和-R2a均为H。
优选地，式(II)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在一个优选的实施方案中，式(II)的-R3和-R3a的至少一个为甲基，更优选地，式(II)的-R3为甲基，且式(II)的-R3a为-H。
在另一个优选的实施方案中，式(II)的-R3和-R3a均为-H。
优选地，-D通过形成酰胺键经氮连接至-L1-。
在一个优选的实施方案中，部分-L1-具有式(IIa-i)：
其中
虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R7、-R7a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIa-i)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIa-i)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIa-i)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIa-i)的-R1和-R1a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIa-i)的-R1和-R1a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIa-i)的-R1和-R1a均为-H。
优选地，式(IIa-i)的-R7为-NR10-(C＝O)-R11。
优选地，式(IIa-i)的-R7a选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(II-i)的-R7a为-H。
优选地，式(IIa-i)的-R10选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(IIa-i)的-R10为甲基。
优选地，式(IIa-i)的-R11选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(IIa-i)的-R11为-H。
优选地，式(IIa-i)的-R11被-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIa-i)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIa-i)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIa-i)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIa-i)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIa-i)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIa-i)的-R2和-R2a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIa-i)的-R2和-R2a均为H。
优选地，式(IIa-i)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIa-i)的-R3和-R3a的至少一个为甲基。
优选地，式(IIa-i)的-R3为-H，且式(IIa-i)的-R3a为甲基。
更优选地，部分-L1-具有式(IIa-ii)：
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R2、-R2a、-R10、-R11和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIa-ii)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIa-ii)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIa-ii)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIa-ii)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIa-ii)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIa-ii)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIa-ii)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIa-ii)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIa-ii)的-R3和-R3a的至少一个为甲基。
优选地，式(IIa-ii)的-R3为-H且式(IIa-ii)的-R3a为甲基。
优选地，式(IIa-ii)的-R10选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(IIa-ii)的-R10为甲基。
优选地，式(IIa-ii)的-R11选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(IIa-ii)的-R11为-H。
优选地，式(IIa-ii)的-R11被-L2-Z或-L2-Z’取代。
在一个甚至更优选的实施方案中，部分-L1-具有式(IIa-ii’)：
其中
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
用星号标示的虚线标示连接至-L2-；
-R3、-R3a、-R10和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIa-ii’)中用星号标记的氢不被取代基替代。
优选地，式(IIa-ii’)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIa-ii’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIa-ii’)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIa-ii’)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIa-ii’)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIa-ii’)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIa-ii’)的-R3和-R3a的至少一个为甲基。
优选地，式(IIa-ii’)的-R3为-H，且式(IIa-ii’)的-R3a为甲基。
优选地，式(IIa-ii’)的-R10选自-H、甲基和乙基。最优选地，式(IIa-ii’)的-R10为甲基。
甚至更优选地，部分-L1-具有式(IIa-iii)：
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIa-iii)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIa-iii)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIa-iii)的部分-L1-未被进一步取代。
最优选地，部分-L1-具有式(IIa-iii’)：
其中
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
用星号标示的虚线标示连接至-L2-；
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIa-iii’)中用星号标记的氢不被取代基替代。
优选地，式(IIa-iii’)的部分-L1-未被进一步取代。
在另一个优选的实施方案中，部分-L1-具有式(IIb-i)
其中
虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIb-i)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIb-i)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIb-i)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a的至少一个为甲基。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a均为甲基。
优选地，式(IIb-i)的-R4选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R4为-H。
优选地，式(IIb-i)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-i)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-i)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R2和-R2a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R2和-R2a均为H。
优选地，式(IIb-i)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R3和-R3a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R3和-R3a均为-H。
更优选地，部分-L1-具有式(IIb-ii)：
其中虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIb-ii)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIb-ii)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIb-ii)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIb-ii)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-ii)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-ii)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii)的至少一个-R2和-R2a是-H.甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R2和-R2a均为-H。
优选地，式(IIb-ii)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R3和-R3a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R3和-R3a均为-H。
甚至更优选地，部分-L1-具有式(IIb-ii’)：
其中
虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIb-ii’)中星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIb-ii’)的部分-L1-未被进一步取代。
优选地，式(IIb-ii’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a独立地选自-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a均为H。
优选地，式(IIb-ii’)的-R3和-R3a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R3和-R3a的至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R3和-R3a均为-H。
甚至更优选地，部分-L1-具有式(IIb-iii)：
其中
虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIb-iii)中星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIb-iii)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
优选地，式(IIb-iii)的部分-L1-未被进一步取代。
最优选地，部分-L1-具有式(IIb-iii’)：
其中
虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-如式(II)中所定义的使用；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(IIb-iii’)中星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代。
优选地，式(IIb-iii’)的部分-L1-未被进一步取代。
另一个优选的部分-L1-公开在未公布的欧洲专利申请14180004中，其对应于具有申请号PCT/EP2015/067929的国际申请。因此，在另一个优选的实施方案中，部分-L1-具有式(III)：
其中
虚线表示分别通过形成酰胺或酯键连接至为PTH部分的-D的伯或仲胺或羟基；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3和-R3a彼此独立地选自-H、-C(R8R8aR8b)、-C(＝O)R8、-C≡N、-C(＝NR8)R8a、-CR8(＝CR8aR8b)、-C≡CR8和-T；
-R4、-R5和-R5a彼此独立地选自-H、-C(R9R9aR9b)和-T；
a1和a2彼此独立地为0或1；
每个-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b彼此独立地选自-H、卤素、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个-R10、-R10a、-R10b独立地选自-H、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个T彼此独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基和8-至11-元杂双环基；其中每个T独立地任选被一个或多个相同或不同的-R11取代；
每个-R11彼此独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13b独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7a对的一个或多个与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基或3-至10-元杂环基；
任选地，-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6,-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7对的一个或多个与它们所连接的原子一起形成环A；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；四氢萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；和8-至11-元杂双环基；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
式(III)的-L1-的任选另外的取代基优选地如上所述。
优选地，式(III)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
在一个实施方案中，式(III)的-L1-未被进一步取代。
-L1-的另外优选的实施方案公开在EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2中，这些文献作为引用整体并入。
-L1-的另外优选的实施方案公开在US8946405B2和US8754190B2中，这些文献作为引用整体并入。因此，优选的部分-L1-具有式(IV)：
其中
虚线表示连接至为PTH部分的-D，且其中连接通过选自-OH、-SH和-NH2的-D官能团进行；
m是0或1；
R1和-R2的至少一个或两者彼此独立地选自-CN、-NO2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3和-SR4；
-R1和-R2之一且仅一个选自-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基；
-R3选自-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-OR9和-N(R9)2；
-R4选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
每个-R5独立地选自-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基烷基、任选取代的炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
-R9选自-H和任选取代的烷基；
-Y-不存在且–X-是-O-或-S-；或
-Y-为-N(Q)CH2-和-X-是-O-；
Q选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；
任选地，-R1和-R2可以连接形成3-8-元环；且
任选地，两个-R9与它们所连接的氮一起形成杂环；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
仅在式(IV)的上下文中，所用术语具有如下含义：
如本文所用，术语“烷基”包括1-8个碳或在一些实施方案中1-6个或1-4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。
术语“烷氧基”包括键合至氧的烷基，包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族不饱和烃。
术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族不饱和烃。
术语“芳基”包括6-18个碳、优选6-10个碳的芳香烃基团，包括这样的基团，例如苯基、萘基和蒽基。术语“杂芳基”包括芳族环，其包含3-15个碳，包含至少一个N、O或S原子，优选地3-7个碳，包含至少一个N、O或S原子，包括这样的基团如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等。
在一些情况中，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可以通过亚烷基键偶联至分子的其余部分。那些情况中，取代基称作烯基烷基、炔基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，表示亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基所偶联的分子之间。
术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
术语“杂环”是指4-8元芳族或非芳族环，其包含3-7个碳原子和至少一个N、O或S原子。实例为哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基和四氢呋喃基，以及为上述术语“杂芳基”提供的示例性基团。
当环系任选地被取代时，适合的取代基选自烷基、烯基、炔基或另外的环，它们各自任选地进一步被取代。任意基团包括上述基团上的任选取代基包括卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中每个R独立地为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基或两个R基团与它们所连接的原子一起形成环。
优选地，式(IV)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
-L1-的另一个优选的实施方案公开在WO2013/036857A1中，其作为引用整体并入。因此，优选的部分-L1-具有式(V)：
其中
虚线表示连接至为PTH部分的-D，且其中连接通过-D的胺官能团进行；
-R1选自任选取代的C1-C6直链、支链或环烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷氧基；和-NR5 2；
-R2选自-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
-R3选自-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
-R4选自-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；
每个-R5彼此独立地选自-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；或彼此结合时两个-R5可以为环烷基或环杂烷基；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
仅在式(V)的上下文中，所用术语具有如下含义：
“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1-8个碳或1-6个碳或1-4个碳的直链、支链或环状烃基，其中烷基是饱和烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，且炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有指定，否则它们包含1-6个C。
“芳基”包括6-18个碳、优选6-10个碳的芳香烃，包括这样的基团，例如苯基、萘基和蒽。“杂芳基”包括包含3-15个碳的包含至少一个N、O或S原子的芳族环，优选地3-7个碳的包含至少一个N、O或S原子的芳族环，包括这样的基团，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等。
术语“取代的”是指烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其包含一个或多个取代基替代一个或多个氢原子。取代基通常可以选自卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状的；低级卤代烷基，包括氟烷基、氯烷基、溴烷基和碘烷基；OH；低级烷氧基，包括直链、支链和环状的；SH；低级烷硫基，包括直链、支链和环状的；氨基、烷基氨基、二烷氨基；甲硅烷基，包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酰胺、氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；脲；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；杂芳基，包括5-元杂芳基，包括为吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑，6-元芳基包括吡啶、嘧啶、吡嗪和稠合杂芳基包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑。
优选地，式(V)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
-L1-的另一个优选的实施方案公开在US7585837B2中，其作为用于整体并入。因此，优选的部分-L1-具有式(VI)：
其中
虚线表示连接至为PTH部分的-D，且其中连接通过-D的胺官能团进行；
R1和R2独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO3H、-SO2NHR5、氨基、铵、羧基、PO3H2和OPO3H2；
R3、R4和R5独立地选自氢、烷基和芳基；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
式(VI)的适合的取代基为烷基(例如C1-6烷基)、烯基(例如C2-6烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4-7元杂环)或卤素部分。
仅中式(VI)的上下文中，所用术语具有如下含义：
术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指1-8个、优选地1-4个碳原子的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；以及6-10个碳原子的芳基基团，例如苯基和萘基。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
优选地，式(VI)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
-L1-的另一个优选的实施方案公开在WO2002/089789A1中，其作为用于整体并入。因此，优选的部分-L1-具有式(VII)：
其中
虚线表示连接至为PTH部分的-D，且其中连接通过-D的胺官能团进行；
L1是双官能连接基；
Y1和Y2独立地为O、S或NR7；
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；
Ar是这样的部分，当包括再式(VII)中时，其形成多取代的芳香烃或多取代的杂环基；
X是化学键或主动转运入靶细胞的部分、疏水性部分或其组合，
y是0或1；
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
仅在式(VII)的上下文中，所用术语具有如下含义：
术语“烷基”应当理解为包括例如直链、支链、取代的C1-12烷基，包括烷氧基，C3-8环烷基或取代的环烷基等。
术语“取代的”应当理解为包括用一个或多个不同原子添加或替代官能团或化合物内包含的一个或多个原子。
取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟基烷基和巯基烷基；取代的环烷基包括例如4-氯环己基的部分；芳基包括例如萘基的部分；取代的芳基包括例如3-溴-苯基的部分；芳烷基包括例如甲苯甲酰基的部分；杂烷基包括例如乙基噻吩部分；取代的杂烷基部分包括例如3-甲氧基噻吩酮的部分；烷氧基包括例如甲氧基的部分；并且苯氧基包括例如3-硝基苯氧基的部分。卤代-应理解为包括氟、氯、碘和溴。
优选地，式(VII)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
在另一个优选的实施方案中，-L1-包含式(VIII)的亚结构，
其中
用星号标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；
未标记的虚线表示连接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
优选地，式(VIII)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
在一个实施方案中，式(VIII)的-L1-未被进一步取代。
在另一个优选的实施方案中，-L1-包含式(IX)的亚结构，
其中
用星号标记的虚线表示通过形成氨基甲酸酯键连接至为PTH部分的-D的氮；
未标记的虚线表示连接至-L1-的其余部分；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
优选地，式(IX)的-L1-被一个部分-L2-Z或-L2-Z’取代。
在一个实施方案中，式(IX)的-L1-未进一步被取代。
在本发明的前药中，-L2-是化学键或间隔基部分。
在一个实施方案中，-L2-是化学键。
在另一个实施方案中，-L2-是间隔基部分。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-优选选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-,和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳环多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-甚至更优选选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个T独立地任选被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单一化学键时，-L2-甚至更优选选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a独立地选自-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；
每个-Ry2独立地选自卤素和C1-6烷基；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，-L2-是C1-20烷基链，其任选地被一个或多个基团打断，所述基团独立地选自-O-、-T-和-C(O)N(Ry1)-；且该C1-20烷基链任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-OH、-T和-C(O)N(Ry6Ry6a)；其中-Ry1、-Ry6、-Ry6a独立地选自H和C1-4烷基，且其中T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基。
优选地，-L2-具有14g/mol-750g/mol的分子量。
优选地，-L2-包含选自如下的部分：
其中
虚线表示分别连接至-L2-、-L1-、-Z和/或-Z'的其余部分；且
-R和-Ra彼此独立地选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在一个优选的实施方案中，-L2-具有1-20个原子的链长。
如本文所用，术语“链长”在部分-L2-方面是指存在于-L1-与-Z之间最短连接中的-L2-的原子数。
优选地，-L2-具有式(i)
其中
用星号标记的虚线表示连接至-L1-；
未标记的虚线表示连接至-Z或-Z'；
n选自0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；且
其中式(i)的部分任选地进一步被取代。
优选地，式(i)的n选自3、4、5、6、7、8和9。甚至更优选地，式(i)的n选自4、5、6或7。在一个实施方案中，式(i)的n是4。在另一个实施方案中，式(i)的n是5。在另一个实施方案中，式(i)的n是6。
在一个优选的实施方案中，部分-L1-L2-选自
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且
用星号标记的虚线表示连接至-Z或-Z’。
在一个优选的实施方案中，部分-L1-L2-选自
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且
用星号标记的虚线表示连接至-Z或-Z’。
在一个优选的实施方案中，部分-L1-L2-具有式(IIca-ii)。
在另一个优选的实施方案中，部分-L1-L2-具有式(IIcb-iii)。
优选地，本发明的PTH前药具有式(Ia)，其中x＝1。
载体-Z包含C8-24烷基或聚合物。优选地，-Z包含聚合物，优选聚合物选自2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)(poly(siloxanes))、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮(silicones)、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
优选地，-Z具有5-200kDa的分子量。甚至更优选地，-Z具有8-100kDa的分子量，甚至更优选地10-80kDa，甚至更优选地12-60，甚至更优选地15-40且最优选地-Z具有约20kDa的分子量。在另一个等同优选的实施方案中，-Z具有约40kDa的分子量。
在一个实施方案中，这类水溶性载体-Z包含蛋白质。优选的蛋白质选自：如US2012/0035101 A1中所述的绒毛膜促性腺激素的羧基末端多肽，该文献作为引用并入；白蛋白；如WO 2011123813 A2中所述的XTEN序列，该文献作为引用并入；如WO 2011/144756 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸无规卷曲序列，该文献作为引用并入；如WO 2008/155134 A1和WO2013/024049 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规卷曲序列，该文献作为引用并入；和Fc融合蛋白。
在一个实施方案中，-Z是聚肌氨酸(polysarcosine)。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含聚(N-甲基甘氨酸)。
在一个特别优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分。
在一个优选的实施方案中，-Z包含1个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含2个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含3个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含4个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含5个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含6个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含7个无规卷曲蛋白部分。
在另一个优选的实施方案中，-Z包含8个无规卷曲蛋白部分。
优选地，这类无规卷曲蛋白部分包含至少25个氨基酸残基且至多2000个氨基酸。甚至更优选地，这类无规卷曲蛋白部分包含至少30个氨基酸残基且至多1500个氨基酸残基。甚至更优选地，这类无规卷曲蛋白部分包含至少50个氨基酸残基且至多500个氨基酸残基。
在一个优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选地至少85％，甚至更优选地至少90％，甚至更优选地至少95％，甚至更优选地至少98％，且最优选地至少99％选自丙氨酸和脯氨酸。甚至更优选地，这类无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少10％、但少于75％、优选少于65％是脯氨酸残基。优选地，这类无规卷曲蛋白部分描述在WO 2011/144756A1中，其作为引用整体并入本文。甚至更优选地，-Z包含至少一个部分，其选自SEQ ID NO：1；SEQ ID NO：2；SEQ IDNO：3；SEQ ID NO：4；SEQ ID NO：5；SEQ ID NO：6；SEQ ID NO：7；SEQ ID NO：8；SEQ ID NO：9；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：11；SEQ ID NO：12；SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：15；SEQ ID NO：16；SEQ ID NO：17；SEQ ID NO：51；和SEQ ID NO：61，它们公开在WO2011/144756中，其作为引用并入。包含含有丙氨酸和脯氨酸的这类无规卷曲蛋白部分的部分称作“PA”或“PA部分”。
因此，-Z包含PA部分。
在一个等同优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选地至少85％，甚至更优选地至少90％，甚至更优选地至少95％，甚至更优选地至少98％，且最优选地至少99％选自丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。甚至更优选地，这类无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少4％、但少于40％是脯氨酸残基。优选地，这类无规卷曲蛋白部分描述在WO 2008/155134A1中，其作为引用整体并入本文。甚至更优选地，-Z包含至少一个部分，其选自SEQ ID NO：2；SEQ ID NO：4；SEQ IDNO：6；SEQ ID NO：8；SEQ ID NO：10；SEQ ID NO：12；SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：16；SEQ IDNO：18；SEQ ID NO：20；SEQ ID NO：22；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：26；SEQ ID NO：28；SEQ IDNO：30；SEQ ID NO：32；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：36；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：42；SEQ IDNO：44；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：50；SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：54；和SEQ ID NO：56，它们公开在WO 2008/155134A1中，其作为引用并入。包含含有丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸的这类无规卷曲蛋白部分的部分称作“PAS”或“PAS部分”。
因此，-Z包含PAS部分。
在一个等同优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选地至少85％，甚至更优选地至少90％，甚至更优选地至少95％，甚至更优选地至少98％，且最优选地至少99％选自丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸。包含含有丙氨酸、甘氨酸和脯氨酸的这类无规卷曲蛋白部分的部分称作“PAG”或“PAG部分”。
因此，-Z包含PAG部分。
在一个等同优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选地至少85％，甚至更优选地至少90％，甚至更优选地至少95％，甚至更优选地至少98％，且最优选地至少99％选自脯氨酸和甘氨酸。包含含有脯氨酸和甘氨酸的这类无规卷曲蛋白部分的部分称作“PG”或“PG部分”。
优选地，这类PG部分包含式(a-0)的部分
[(Gly)p-Pro-(Gly)q]r(a-0)；
其中
p选自0、1、2、3、4和5；
q选自0、1、2、3、4和5；
r是10-1000且包括10和1000的整数；
条件是p和q的至少一个至少为1；
优选地，式(a-0)的p选自1、2和3。
优选地，式(a-0)的q选自0、1和2。
甚至更优选地，PG部分包含SEQ ID：NO 122的序列：GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG。
甚至更优选地，PG部分包含式(a-0-a)的SEQ ID：NO 97的序列
(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v(a-0-a),
其中v是1-50且包括1和50的整数。
因此，-Z包含PG部分。
在一个等同优选的实施方案中，-Z包含无规卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选地至少85％，甚至更优选地至少90％，甚至更优选地至少95％，甚至更优选地至少98％，且最优选地至少99％选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。优选地，这类无规卷曲蛋白部分描述在WO 2010/091122A1中，其作为引用并入。甚至更优选地，-Z包含至少一个部分，其选自SEQ ID NO：182；SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：185；SEQ ID NO：186；SEQ ID NO：187；SEQ ID NO：188；SEQID NO：189；SEQ ID NO：190；SEQ ID NO：191；SEQ ID NO：192；SEQ ID NO：193；SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：195；SEQ ID NO：196；SEQ ID NO：197；SEQ ID NO：198；SEQ ID NO：199；SEQID NO：200；SEQ ID NO：201；SEQ ID NO：202；SEQ ID NO：203；SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：205；SEQ ID NO：206；SEQ ID NO：207；SEQ ID NO：208；SEQ ID NO：209；SEQ ID NO：210；SEQID NO：211；SEQ ID NO：212；SEQ ID NO：213；SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：215；SEQ ID NO：216；SEQ ID NO：217；SEQ ID NO：218；SEQ ID NO：219；SEQ ID NO：220；SEQ ID NO：221；SEQID NO：759；SEQ ID NO：760；SEQ ID NO：761；SEQ ID NO：762；SEQ ID NO：763；SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：765；SEQ ID NO：766；SEQ ID NO：767；SEQ ID NO：768；SEQ ID NO：769；SEQID NO：770；SEQ ID NO：771；SEQ ID NO：772；SEQ ID NO：773；SEQ ID NO：774；SEQ ID NO：775；SEQ ID NO：776；SEQ ID NO：777；SEQ ID NO：778；SEQ ID NO：779；SEQ ID NO：1715；SEQ ID NO：1716；SEQ ID NO：1718；SEQ ID NO：1719；SEQ ID NO：1720；SEQ ID NO：1721；和SEQ ID NO：1722，它们公开在WO2010/091122A1中，该文献作为引用并入。包含这类含有丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸的无规卷曲蛋白部分的部分称作“XTEN”或“XTEN部分”，与其在WO 2010/091122 A1中的命名一致。
因此，-Z包含XTEN部分。
在另一个优选实施方案中，-Z包含脂肪酸衍生物。优选的脂肪酸衍生物是公开在WO 2005/027978 A2和WO 2014/060512 A1中的那些，所述文献作为引用并入。
在另一个优选实施方案中，-Z是基于透明质酸的聚合物。
在一个实施方案中，-Z是公开在WO 2012/02047 A1中的载体，该文献作为引用并入。
在另一个实施方案中，-Z是公开在WO 2013/024048 A1中的载体，该文献作为引用并入。
在另一个实施方案中，-Z是基于PEG的聚合物，例如基于直链、支链或多臂PEG的聚合物。
在一个实施方案中，-Z是基于直链PEG的聚合物。
在另一个实施方案中，-Z是基于多臂PEG的聚合物。优选地，-Z是基于多臂PEG的聚合物，其具有至少4个基于PEG的臂。
优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至多个部分-L2-L1-D，其中每个部分-L2-L1-D优选地连接至臂末端，优选地连接至臂末端。优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个部分-L2-L1-D。甚至更优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、6或8个部分-L2-L1-D。甚至更优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至2、4或6个部分-L2-L1-D，甚至更优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至4或6个部分-L2-L1-D，且最优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z连接至4个部分-L2-L1-D。
优选地，这类基于多臂PEG的聚合物-Z是多臂PEG衍生物，例如在JenKemTechnology,USA的产品清单中详细描述的(从2014年12月18日的http：//www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx下载进入)，例如4-臂-PEG衍生物，特别是包含季戊四醇核的4-臂-PEG、包含六甘油核的8-臂-PEG衍生物和包含三聚季戊四醇核的8-臂-PEG生物。更优选地，基于水溶性PEG的载体-Z包含选自如下的部分：
4-臂PEG胺，其包含季戊四醇核：
其中n为20-500；
8-臂PEG胺，其包含六甘油核：
其中n为20-500；且
R＝六甘油或三季戊四醇核结构；和
6-臂PEG胺，其包含山梨醇或二季戊四醇核：
其中n为20-500；且
R＝包含山梨醇或二季戊四醇核；
且其中虚线表示连接至PTH前药的其余部分。
在一个优选的实施方案中，-Z是基于支链PEG的聚合物。在一个实施方案中，-Z是具有1、2、3、4、5或6个分支点的基于支链PEG的聚合物。优选地，-Z是具有1、2或3个分支点的基于支链PEG的聚合物。在一个实施方案中，-Z是具有1个分支点的基于支链PEG的聚合物。在另一个实施方案中，-Z是具有2个分支点的基于支链PEG的聚合物。在另一个实施方案中，-Z是具有3个分支点的基于支链PEG的聚合物。
分支点优选自-N<、-CH<和>C<。
优选地，这类基于支链PEG的部分-Z具有至少10kDa的分子量。
在一个实施方案中，这类支链部分-Z具有10kDa-500kDa且包括10kDa和500kDa的分子量，更优选10kDa-250kDa且包括10kDa和250kDa，甚至更优选10kDa-150kDa且包括10kDa和150kDa，甚至更优选12kDa-100kDa且包括12kDa和100kDa，且最优选15kDa-80kDa且包括15kDa和80kDa。
优选地，这类支链部分-Z具有10kDa-80kDa且包括10kDa和80kDa的分子量。在一个实施方案中，分子量约为10kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为20kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为30kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为40kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为50kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为60kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为70kDa。在另一个实施方案中，这类支链部分-Z的分子量约为80kDa。最优选地，这类支链部分-Z具有约为40kDa的分子量。
优选地，-Z或-Z'包含部分
在一个等同优选的实施方案中，-Z包含酰胺键。
优选地，-Z包含式(a)的部分
其中
虚线表示连接至-L2-或连接至-Z的其余部分；
BPa是选自-N<、-CR<和>C<的分支点；
-R选自-H和C1-6烷基；
如果BPa是-N<或-CR<，则a是0，且如果BPa是>C<，则n是1；
-Sa-、-Sa’-、-Sa”-和-Sa”’-彼此独立地为化学键或选自C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
每个-T-独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
每个-R1独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地为聚合物部分。
在一个实施方案中，式(a)的BPa是-N<。
在另一个实施方案中，式(a)的BPa是>C<。
在一个优选的实施方案中，式(a)的BPa是-CR<。优选地，-R是-H。因此，式(a)的a是0。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa-是化学键。
在另一个实施方案中，式(a)的-Sa-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-T-是3-至10-元杂环基；且-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
优选地，式(a)的-Sa-选自C1-10烷基，其被一个或多个选自-T-、-C(O)N(R4)-和-O-的化学基团打断。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa’-是化学键。
在另一个实施方案中，式(a)的-Sa’-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa’-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团打断。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa”-是化学键。
在另一个实施方案中，式(a)的-Sa”-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa”-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团打断。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa”’-是化学键。
在另一个实施方案中，式(a)的-Sa”’-选自C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，该C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个化学基团打断，所述化学基团选自-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa”’-选自甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-的化学基团打断。
优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含聚合物，其选自2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
更优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分。甚至更优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含基于PEG的部分，其包含至少20％PEG、甚至更优选至少30％、甚至更优选至少40％PEG、甚至更优选至少50％PEG、甚至更优选至少60％PEG、甚至更优选至少70％PEG、甚至更优选至少80％PEG且最优选至少90％PEG。
优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地具有5kDa-50kDa且包括5kDa和50kDa的分子量，更优选具有5kDa-40kDa且包括5kDa和40kDa的分子量，甚至更优选7.5kDa-35kDa且包括7.5kDa和35kDa的分子量，甚至更优选7.5kDa-30kDa且包括7.5kDa和30kDa的分子量，甚至更优选10kDa-30kDa且包括10kDa和30kDa的分子量。
在一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约5kDa的分子量
在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约7.5kDa的分子量。
在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约10kDa的分子量。
在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约12.5kDa的分子量。
在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约15kDa的分子量。
在另一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’具有约20kDa的分子量。
在一个实施方案中，-Z包含式(a)的1个部分。
在另一个实施方案中，-Z包含式(a)的2个部分。
在另一个实施方案中，-Z包含式(a)的3个部分。
优选地，-Z是式(a)的部分。
更优选地，-Z包含式(b)的部分
其中
虚线表示连接至-L2-或连接至-Z的其余部分；且
m和p彼此独立地为150-1000的整数且包括150和1000；优选150-500的整数且包括150和500；更优选200-500的整数且包括200和500；且最优选400-500的整数且包括400和500。
优选地，式(b)的m和p是相同的整数。
最优选地，式(b)的m和p约为450。
优选地，-Z是式(b)的部分。
载体-Z’是水不溶性聚合物，甚至更优选水凝胶。优选地，这类水凝胶包含聚合物，其选自2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
如果载体-Z’是水凝胶，则其是优选包含PEG或透明质酸钠的水凝胶。最优选这类水凝胶包含PEG。
甚至更优选地，载体-Z’是如WO 2006/003014 A2、WO 2011/012715 A1或WO 2014/056926 A1中所述的水凝胶，这些文献作为引用整体并入。
在另一个实施方案中，-Z'是通过聚合物链的物理聚集形成的聚合物网状结构，所述物理聚集优选通过氢键、结晶、螺旋形成或配合导致。在一个实施方案中，这类聚合物网状结构是热胶凝聚合物。
优选地，本发明的PTH前药的总质量为至少10kDa，例如至少12kDa，例如至少15kDa，例如至少20kDa或例如至少30kDa。优选本发明PTH前药的总质量至多为250kDa，例如至多为200kDa、180kDa、150kDa或100kDa。
在一个优选的实施方案中，本发明的PTH前药具有式(IIe-i)：
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且用星号标记的虚线表示连接至如下部分
其中m和p独立地是400至500且包括400和500的整数。
优选地，-D通过PTH部分的胺官能团连接至式(IIe-i)的PTH前药。
在另一个优选的实施方案中，本发明的PTH前药具有式(IIf-i)：
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且用星号标记的虚线表示连接至如下部分
其中m和p独立地是400至500的整数且包括400和500。
优选地，-D通过PTH部分的N-末端胺官能团连接至式(IIf-i)的PTH前药。
在一个优选的实施方案中，本发明的PTH前药的残余活性小于10％，更优选小于1％，甚至更优选小于0.1％，甚至更优选小于0.01％，甚至更优选小于0.001％，且最优选小于0.0001％。
如本文所用，术语“残余活性”是指本发明其中PTH部分结合于载体的PTH前药相对于相应的游离PTH显示的活性。在本文中，术语“活性”是指结合活化PTH/PTHrP1受体，导致腺苷酸环化酶活化以产生cAMP，磷脂酶C产生细胞内钙，或RANKL的成骨细胞表达(其与破骨细胞上RANK(核因子kB受体活化剂)结合)。可以理解，测定本发明的PTH前药的残余活性需要一段时间，在此期间一定量的PTH将从本发明的PTH前药释放，并且这种释放的PTH将曲解对PTH前药测定的结果。因此，可以接受的做法是用缀合物测试前药的残余活性，其中药物部分，在这种情况下是PTH，不可逆地即稳定地与载体结合，尽可能接近要测定残余活性的PTH前药的结构。
用于测定本发明的PTH前药、优选以稳定类似物的形式的PTH活性和残余活性的适合测定法是例如测定超表达PTH/PTHrP1受体的HEK293细胞的cAMP产生(Hohenstein等人,Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2014年9月,98：345–350)，或基于细胞的检测法，检测环AMP释放，通过同质时间分辨荧光(HTRF)或ELISA检测，其已根据ICHQ2(R1)(http：//www.criver.com/files/pdfs/bps/bp_r_in_vitro_bioassays.aspx)验证。
令人惊讶地发现，使用-L1-的N-末端连接和使用-Z的分支PEG载体即2×20kDaPEG，导致特别低的残余活性。减少的残余活性是合乎需要的，因为它减少了副作用。
还令人惊讶地发现，本发明的PTH前药能够实现PTH的稳定血浆曲线，其确保生理血清和尿钙水平或甚至降低的尿钙水平。
优选地，在皮下施用后，本发明的PTH前药的药代动力学特征在一个注射间隔内显示出小于4的峰谷比。
如本文所用，术语“注射间隔”是指两次连续施用本发明的药物组合物之间的时间。
如本文所用，术语“峰谷比”是指在两次连续施用于非人灵长类动物、优选食蟹猴(cynomolgus monkey)之间的时间期限内，从本发明的PTH前药释放的PTH的最高血浆浓度和最低血浆浓度之比。
两次连续皮下施用之间的时间期限即施用间隔优选至少为24小时，例如24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、每84小时、96小时、108小时、120小时、132小时、144小时、156小时、1周、2周、3周或4周。
在一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为24小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为48小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为72小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为96小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为120小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为144小时。
在另一个实施方案中，两次连续皮下施用之间的时间期限为1周。
在每次施用间隔中测定的峰与谷之比小于4，优选小于3.8，更优选小于3.6，甚至更优选小于3.4，甚至更优选小于3.2，甚至更优选小于3，甚至更优选小于2.8，甚至更优选小于2.6，甚至更优选小于2.4，甚至更优选小于2.2，且最优选小于2。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含至少一种本发明的PTH前药和至少一种赋形剂。
优选地，包含至少一种本发明的PTH前药的药物组合物具有pH范围pH 3-pH 8且包括pH 3和pH 8。更优选地，药物组合物具有pH范围pH 4至pH 6且包括pH 4和pH 6。最优选地，药物组合物的pH范围为pH4至pH5。
在一个实施方案中，包含至少一种本发明的PTH前药和至少一种赋形剂的药物组合物是液体或悬浮液制剂。应理解，如果本发明的PTH前药包含水不溶性载体-Z'，则药物组合物是悬浮液制剂。
在另一个实施方案中，包含至少一种本发明的PTH前药和至少一种赋形剂的药物组合物是干制剂。
这类液体、悬浮液或干药物组合物包含至少一种赋形剂。肠胃外制剂中使用的赋形剂可以分类为例如缓冲剂、等渗调节剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂/粘度增强剂或其它助剂。然而，在一些情况下，一种赋形剂可具有双重或三重功能。优选地，包含在本发明的药物组合物中的至少一种赋形剂选自：
(i)缓冲剂：生理上耐受的缓冲液，以保持pH在所需范围内，例如磷酸钠、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐；也可使用抗酸剂例如Mg(OH)2或ZnCO3；
(ii)等渗调节剂：为了最小化因注射储库渗透压差引起的细胞损伤导致的疼痛；甘油和氯化钠是实例；有效浓度可以通过使用血清的推定渗透压285-315mOsmol/kg的渗透压测定法测定；
(iii)防腐剂和/或抗微生物剂：多剂量胃肠外制剂需要添加足够浓度的防腐剂，以最小化患者注射后感染的风险，并已建立相应的法规要求；典型的防腐剂包括间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、三氯叔丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫柳汞、山梨酸，山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；
(iv)稳定剂：通过增强蛋白质稳定力、通过变性状态的去稳定或通过赋形剂与蛋白质的直接结合来实现稳定化；稳定剂可以是氨基酸，例如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖，例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，例如甘油、甘露糖醇、山梨醇；盐，例如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，例如EDTA、六磷酸盐；配体，例如二价金属离子(锌、钙等)，其它盐类或有机分子，例如酚类衍生物；此外，可以使用寡聚体或聚合物，例如环糊精、葡聚糖、树枝状大分子(dendrimer)、PEG或PVP或鱼精蛋白或HSA；
(v)抗吸附剂：主要使用离子或非离子表面活性剂或其它蛋白质或可溶性聚合物来竞争性地涂覆或吸附到制剂容器的内表面；例如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨醇酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA和明胶；选择的赋形剂浓度和类型取决于要避免的效果，但典型地在界面处形成表面活性剂单层，几乎在CMC值以上；
(vi)氧化保护剂：抗氧化剂如抗坏血酸、ectoine、甲硫氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、桑色素(morin)、聚乙烯亚胺(PEI)、没食子酸丙酯和维生素E；也可使用螯合剂如柠檬酸、EDTA、六磷酸和巯基乙酸；
(vii)增粘剂/粘度增强剂：在悬浮液的情况下，延迟颗粒在小瓶和注射器中的沉降并且用于促进颗粒的混合和再悬浮并使悬浮液更容易注射(即注射器柱塞上的力小)；合适的增粘剂或粘度增强剂是例如卡波姆增粘剂如卡波姆940、Carbopol Ultrez 10，纤维素衍生物如羟丙基甲酰基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)或二乙基氨基乙基纤维素(DEAE或DEAE-C)，胶体硅酸镁(Veegum)或硅酸钠；羟基磷灰石凝胶、磷酸三钙凝胶、黄原胶、角叉菜胶如Satia gum UTC 30；脂肪族聚(羟基酸)，例如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(乙醇酸)(PGA)和它们的共聚物(PLGA)；D,L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物；泊洛沙姆；亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段构成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的三嵌段(例如)；聚醚酯共聚物，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、蔗糖乙酸异丁酸酯(sucrose acetate isobutyrate/SAIB)、葡聚糖或其衍生物、葡聚糖和PEG的组合；聚二甲基硅氧烷；胶原；脱乙酰壳聚糖；聚乙烯醇(PVA)和衍生物；聚烷基酰亚胺(polyalkylimides)；聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基铵(DADMA))；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；葡糖氨基聚糖(GAG)，例如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸；由疏水性A-嵌段如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和亲水性B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮组成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物；此类嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可能表现出反向热凝胶化行为(室温的流体状态以促进施用，且注射后体温下高于溶胶-凝胶转变温度的凝胶状态)；
(viii)播散剂或扩散剂：通过胞内空间中胞外基质中的成分水解来改变结缔组织的通透性，例如但不限于透明质酸，一种在结缔组织的细胞间隙中发现的多糖；扩散剂例如但不限于透明质酸酶，暂时降低胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；和
(ix)其它助剂：例如润湿剂、粘度调节剂、抗生素、透明质酸酶；酸和碱，例如盐酸和氢氧化钠是制备过程中pH调节所必需的助剂。
包含至少一种PTH前药的药物组合物可以通过各种施用方式施用于患者，例如通过局部、肠内或肠胃外施用和通过外用、注射或输注的方法，包括关节内、关节周围、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、囊内、眶内、玻璃体内、鼓室内、膀胱内、心内、经气管内、表皮下、被膜下(subcapsular)、蛛网膜下腔、脊柱内、心室内、胸骨内注射和输注；通过允许输送本发明或类似物至脑组织或脑液的植入装置(例如Ommaya Reservoir)直接输送到脑；直接脑室内注射或输注、注射或输注到脑或脑相关区域、注射到脉络膜下腔、眼眶后注射和眼部滴注。优选地，通过皮下注射施用包含至少一种PTH前药的药物组合物。
皮下注射优选用注射器和针头或用笔式注射器进行，甚至更优选用笔式注射器进行。
本发明的另一个方面是PTH前药或其药学上可接受的盐或包含至少一种本发明的PTH前药的药物组合物作为药剂的用途。
本发明的另一个方面是PTH前药或其药学上可接受的盐或包含至少一种本发明的PTH前药的药物组合物，用于治疗可以使用PTH治疗的疾病。
优选地，所述疾病选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、磷酸酯酶过少症(hypophosphatasia)患者的骨质疏松症和骨软化、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维异样增生症(fibrousdysplasia)、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少症。最优选所述疾病是甲状旁腺功能减退症。
在一个实施方案中，经历本发明治疗方法的患者是哺乳动物患者，优选人体患者。
本发明的另一个方面是PTH前药或其药学上可接受的盐或包含至少一种本发明的PTH前药的药物组合物在制备用于治疗可以使用PTH治疗的疾病的药剂中的用途。
优选地，所述疾病选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、磷酸酯酶过少症患者的骨质疏松和骨软化、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维异样增生症、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少症。最优选所述疾病是甲状旁腺功能减退症。
在一个实施方案中，使用PTH前药或其药学上可接受的盐或包含至少一种本发明的PTH前药的药物组合物治疗的疾病发生在哺乳动物患者、优选人体患者中。
本发明的另一方面是在需要治疗的哺乳动物患者、优选人类患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种可用PTH治疗的疾病的方法，包括对有此需要的所述患者施用治疗有效量的PTH前药或其药学上可接受的盐或包含本发明PTH前药的药物组合物的步骤。
优选地，可以使用PTH治疗的一种或多种疾病选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、磷酸酯酶过少症患者的骨质疏松和骨软化、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维异样增生症、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少症。最优选所述疾病是甲状旁腺功能减退症。
本发明的另一方面是施用本发明的PTH前药、其药学上可接受的盐或药物组合物的方法，其中该方法包括施用本发明PTH前药、其药学上可接受的盐或药物组合物的步骤，通过下列途径进行：局部、肠内或肠胃外施用和外用、注射或输注的方法，包括关节内、关节周围、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、囊内、眶内、玻璃体内、鼓室内、膀胱内、心内、经气管、表皮下、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、心室内、胸骨内注射和输注、鼻内、口服、经肺和透皮施用；通过允许将本发明等递送至脑组织或脑流体的植入装置(例如OmmayaReservoir)直接递送至大脑；直接脑室内注射或输注、注射或输注到脑或脑相关区域、注射到脉络膜下腔、眼眶后注射和眼部滴注，优选通过皮下注射。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的PTH前药或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于通过皮下注射治疗甲状旁腺功能减退症。
实施例
材料和方法
具有Boc保护的N-末端和ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)(SEQ ID NO：51)(通过Fmoc-策略合成)得自CASLO ApS,Kongens Lyngby,Denmark andPeptide Specialty Laboratories GmbH,Heidelberg,德国。
具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)(通过Fmoc-策略合成)得自CASLO ApS,Kongens Lyngby,Denmark and Peptide Specialty Laboratories GmbH,Heidelberg,德国。
PEG 2x20kDa马来酰亚胺，Sunbright GL2-400MA和PEG 2x10kDa马来酰亚胺，Sunbright GL2-200MA，购自NOF Europe N.V.,Grobbendonk,Belgium。S-三苯甲基-6-巯基己酸购自Polypeptide,Strasbourg,France。HATU得自Merck Biosciences GmbH,Schwalbach/Ts,德国。Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH得自Peptide International Inc.,Louisville,KY,USA。Fmoc-Aib-OH购自Iris Biotech GmbH,Marktredwitz,德国。全部其它化学品和试剂购自Sigma Aldrich GmbH,Taufkirchen,德国，另有举出不同供应商的情况除外。
化合物11a(实施例11-15)按照专利WO29095479A2实施例1中所述方法合成。
配备聚乙烯釉料的注射器(MultiSynTech GmbH,Witten,德国)用作反应容器或用于肽树脂洗涤步骤。
从树脂上侧链保护的PTH上除去ivDde保护基的一般方法：使树脂在DMF中预溶胀30min，弃去溶剂。通过将树脂与DMF/水合肼4/1(v/v,2.5mL/g树脂)一起温育8x 15min除去ivDde基团。对于每一步骤，使用新鲜DMF/水合肼溶液。最后，用DMF(10x)、DCM(10x)洗涤树脂，真空干燥。
从树脂上被保护的PTH上除去Fmoc保护基的一般方法：使树脂在DMF中预溶胀30min，弃去溶剂。通过将树脂与DMF/哌啶/DBU 96/2/2(v/v/v,2.5mL/g树脂)一起温育3x10min除去Fmoc基团。对于每一步骤，使用新鲜DMF/哌啶/DBU溶液。最后，用DMF(10x)、DCM(10x)洗涤树脂，真空干燥。
RP-HPLC纯化：
为了进行制备型RP-HPLC，使用Waters 600控制器和2487二元吸光度检测器，配备如下柱：Waters XBridgeTM BEH300Prep C18 5μm,150x 10mm，流速6mL/min；或WatersXBridgeTM BEH300Prep C18 10μm,150x 30mm，流速40mL/min。使用溶剂系统A(包含0.1％TFA v/v的水)和溶剂系统B(包含0.1％TFA v/v的乙腈)的线性梯度。收集包含产物的HPLC级分并且冻干，另有描述的除外。
快速色谱法：
使用来自Biotage AB,Sweden的Isolera One系统，应用Biotage KP-Sil硅胶柱和正庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液进行快速色谱纯化。在254nm检测到产物。
离子交换色谱法：
使用配备MacroCap SP阳离子交换柱的Amersham Bioscience AEKTAbasic系统(Amersham Bioscience/GE Healthcare)进行离子交换色谱(IEX)。17mM乙酸pH 4.5(溶剂A)和17mM乙酸、1M NaCl,pH 4.5(溶剂B)用作流动相。
大小排阻色谱法：
使用配备HiPrep 26/10脱盐柱的Amersham Bioscience AEKTAbasic系统(Amersham Bioscience/GE Healthcare)进行大小排阻色谱(SEC)。0.1％(v/v)乙酸用作流动相。
为了对化合物31进行体外释放动力学研究，使用pH 7.40缓冲液(100mM磷酸盐,10mM L-甲硫氨酸,3mM EDTA,0.05％Tween-20)替代0.1％AcOH作为流动相。
分析方法
使用Waters Acquity系统进行分析型超性能LC(UPLC)-MS，该系统配备WatersBEH300C18柱(2.1x 50mm,1.7μm粒径,流速：0.25mL/min；溶剂A：包含0.04％TFA(v/v)的水,溶剂B：包含0.05％TFA(v/v)的乙腈)，其偶联至来自Thermo Scientific的LTQ OrbitrapDiscovery质谱仪或偶联至Waters Micromass ZQ。
使用Roche-Hitachi P800模块生化仪器进行血清钙(sCa)、尿钙和血清磷(sP)的定量测定。
血浆总PTH(1-34)浓度定量：
血浆总PTH(1-34)浓度如下测定：血浆蛋白沉淀、然后用内蛋白酶Lys-C(来源：产酶溶杆菌(Lysobacter enzymogenes))和内蛋白酶Glu-C(来源：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)V8)依次消化上清液后，对靠近N-末端的标记肽(序列：IQLMHNLGK)和C-末端标记肽(序列：LQDVHNF)进行定量。随后通过反相液相色谱法分析且通过质谱法(RP-HPLC-MS)检测。
如下制备PTH(1-34)缀合物在空白血浆中的校准标准品：将PTH(1-34)缀合物制剂用制剂缓冲液分别预稀释至5-300μg/mL PTH(1-34)eq(浓度范围1)和0.5-100μg/mL PTH(1-34)eq(浓度范围2)的标准水溶液。然后用解冻的肝素化血浆以1:100稀释各自的标准水溶液，得到50-3000ng/mL PTH(1-34)eq(用浓度范围1的大鼠血浆稀释)和5-1000ng/mL PTH(1-34)eq(用浓度范围为2的猴血浆稀释)。
这些溶液用于生成校准曲线。对两种标记肽，对校准曲线加权1/x2。为了进行质量控制，相应地制备与校准标准溶液独立的三种样品。浓度在下限端值(相应LLOQ的3-5倍浓度)、中间范围(相应ULOQ的0.05–0.1倍浓度)和上限端值(相应ULOQ的0.5-0.8倍浓度)。
样品制备体积可以根据样品制备后的目标信号响应的不同而改变。本文描述了蛋白质沉淀的处理方法，用于分析源自猴子物种的血浆样品。通过向100μL血浆样品中加入200μL预冷(5-10℃)甲醇进行蛋白质沉淀。将180μL上清液转移到新的孔板中并蒸发至干燥(在温和的氮气流下，在45℃)。使用50μL重构溶剂(50mM Tris 0.5mM CaCl2缓冲液，调节至pH 8.0)溶解残余物。蛋白水解消化如下进行：
将20μg Lys-C(订货号125-05061，Wako Chemicals GmbH，Neuss，Germany)溶解在80μL 10mM乙酸中。将3μL Lys-C溶液加入到各自腔中，并将样品在37℃温育15小时。然后将10μg Clu-C(订货号V1651，Promega GmbH，Mannheim，Germany)溶解在25μL水中，加入各自空腔中并在37℃继续温育1.5小时。温育后，将样品用2μL水/甲酸4:6(v/v)酸化，并将10μL注入UPLC-MS系统。
通过使用经由ESI探针与Agilent 6460TripleQuad质谱仪偶联的Agilent1290UPLC进行LC-MS分析。色谱法在Waters Acquity BEH300C18分析柱上进行(1.7μm粒径；柱尺寸为50x2.1mm，用于分析源自大鼠物种的样品，或100x2.1mm用于分析源自猴物种的样品)，以0.30mL/min(T＝60℃)的流速预过滤。含有0.1％甲酸(v/v)的水(UPLC级)用作流动相A，含有0.1％甲酸的乙腈(UPLC级)作为流动相B。
用于分析源自大鼠血浆的样品的梯度系统包括在7分钟内从0.1％B线性增加至40％B。用于分析源自猴血浆的样品的梯度系统包括在6分钟内从8.0％B线性增加至11.0％B，随后在4分钟内线性增加至26％B。以多反应监测(MRM)模式进行质量分析，监测跃迁m/z437.2至131.0和m/z 352.3-463.0。
或者，根据如下方法对血浆总PTH(1-34)浓度进行定量：
血浆总PTH(1-34)浓度如下测定：在血浆蛋白沉淀、然后用内蛋白酶Lys-C(来源：产酶溶杆菌(Lysobacter enzymogenes))和内蛋白酶Glu-C(来源：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)V8)依次消化上清液后，对靠近N-末端的标记肽(序列：IQLMHNLGK)和C-末端标记肽(序列：LQDVHNF)进行定量。随后通过反相液相色谱法分析且通过质谱法(RP-HPLC-MS)检测。
制备PTH(1-34)缀合物在空白肝素化血浆中的校准标准品，浓度在50-3000ng/mLPTH(1-34)eq(用大鼠血浆稀释)和1-1000ng/mL PTH(1-34)eq(用猴血浆稀释)。
这些溶液用于生成校准曲线。为了进行质量控制，相应地制备与校准标准溶液独立的三种样品。浓度在下限端值(相应LLOQ的3-5倍浓度)、中间范围(相应ULOQ的0.05–0.1倍浓度)和上限端值(相应ULOQ的0.5-0.8倍浓度)。
样品制备体积可以根据样品制备后的目标信号响应的不同而改变。本文描述了蛋白质沉淀的处理方法，用于分析源自大鼠物种的血浆样品。通过向50μL血浆样品中加入100μL预冷(5-10℃)甲醇进行蛋白质沉淀。将60μL上清液转移到新的孔板中并蒸发至干燥(在温和的氮气流下，在45℃)。使用60μL重构溶剂(50mM Tris 0.5mM CaCl2缓冲液，调节至pH8.0)溶解残余物。蛋白水解消化如下进行：
将20μg Lys-C(订货号125-05061，Wako Chemicals GmbH，Neuss，Germany)溶解在80μL 10mM乙酸中。将3μL Lys-C溶液加入到各自腔中，并将样品在37℃温育15小时。然后将10μg Clu-C(订货号V1651，Promega GmbH，Mannheim，Germany)溶解在25μL水中，并且将1.5μL Glu-C溶液加入各自空腔中并在37℃继续温育1.5小时。温育后，将样品用2μL水/甲酸4:6(v/v)酸化，并将10μL注入UPLC-MS系统。
使用Waters Acquity BEH300C18分析柱(1.7μm粒径；柱尺寸为50x2.1mm)进行色谱。含有0.1％甲酸(v/v)的水(UPLC级)用作流动相A，含有0.1％甲酸的乙腈(UPLC级)作为流动相B。
血浆PEG浓度的定量：
通过在血浆蛋白沉淀和酶消化上清液后定量PTH(1-34)缀合物的聚合物部分来测定血浆总PEG浓度。然后进行大小排阻色谱分析和质谱检测(SEC-MS)。
制备PTH(1-34)缀合物在空白肝素化猴血浆中的校准标准品，浓度在50-1200ng/mL PEG当量。
这些溶液用于生成二次校准曲线。校准曲线加权1/x。为了进行质量控制，相应地制备与校准标准溶液独立的三种样品。浓度在下限端值(相应LLOQ的2-4倍浓度)、中间范围(相应ULOQ的0.1-0.2倍浓度)和上限端值(相应ULOQ的0.8倍浓度)。通过向100μL血浆样品中加入200μL预冷(5-10℃)甲醇进行蛋白质沉淀。将180μL上清液转移到新的孔板中并蒸发至干燥(在温和的氮气流下，在45℃)。使用50μL重构溶剂(50mM Tris 0.5mM CaCl2缓冲液，调节至pH 8.0)溶解残余物。蛋白水解消化如下进行：将20μg Lys-C(订货号125-05061，Wako Chemicals GmbH，Neuss，Germany)溶解在80μL 10mM乙酸中。将3μLLys-C溶液加入到各自腔中，并将样品在37℃温育15小时。然后将10μg Clu-C(订货号V1651，Promega GmbH，Mannheim，Germany)溶解在25μL水中，并将1.5μL Glu-C溶液加入到各自空腔中，并在37℃继续温育1.5小时。温育后，将样品用2μL水/甲酸4:6(v/v)酸化，并将5μL注入SEC-MS系统。
通过使用经由ESI探针与Agilent 6460TripleQuad质谱仪偶联的Agilent1290UPLC进行SEC-MS分析。通过在MS界面处施加高压源内碎片(200-300V)来获得聚合物的独特前体离子。色谱法在TOSOH TSK Gel SuperAW3000分析柱(4.0μm粒径；柱尺寸150×6.0mm)上以0.50mL/min(T＝65℃)的流速进行。含有0.1％甲酸(v/v)的水(UPLC级)用作流动相A，含0.1％甲酸的乙腈(UPLC级)作为流动相B。样品分析的色谱设置包括50％B的8分钟等度洗脱。
在单反应监测(SRM)模式下进行质量分析，监测跃迁m/z 133.1-45.1。
由于-L1-至-D的连接的可逆性质，使用本发明的PTH前药的稳定类似物进行PTH受体活性的测定，即它们使用与本发明PTH前药的类似结构制备，但不像–Z可逆连接至-D而具有稳定的连接。
这是必要的，因为本发明的PTH前药在实验过程中会释放PTH，并且所述释放的PTH会影响结果。
实施例1
连接基试剂1f的合成
根据如下方案合成连接基试剂1f：
向N-甲基-N-Boc-乙二胺(2g,11.48mmol)和NaCNBH3(819mg,12.63mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中逐步加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(2.08g,10.61mmol)。将该混合物在rt搅拌90min，用3M HCl(4mL)酸化，再搅拌15min。将该反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液(200mL)中，用DCM萃取5x。用Na2SO4干燥合并的有机相，真空蒸发溶剂。高真空干燥得到的N-甲基-N-Boc-N’-Tmob-乙二胺1a，不经进一步纯化用于下一步反应。
收率：3.76g(11.48mmol,89％纯度,1a:双Tmob保护的产物＝8:1)
MS：m/z 355.22＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝354.21).
向1a(2g,5.65mmol)在DCM(24mL)中的溶液中加入COMU(4.84g,11.3mmol)、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08g,4.52mmol)和2,4,6-可力丁(2.65mL,20.34mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h，用DCM(250mL)稀释，用0.1M H2SO4(100mL)洗涤3x，用盐水(100mL)洗涤3x。用DCM(100mL)再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩至24mL体积。使用快速色谱法纯化1b。
收率：5.31g(148％,6.66mmol)
MS：m/z 796.38＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝795.37).
向1b(5.31g,最大4.52mmol参考N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH)在THF(60mL)中的溶液中加入DBU(1.8mL,3％v/v)。将该溶液在rt搅拌12min，用DCM(400mL)稀释，用0.1M H2SO4(150mL)洗涤3x，用盐水(150mL)洗涤3x。用DCM(100mL)再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤。蒸发溶剂时分离1c，不经进一步纯化用于下一步反应。
MS：m/z 574.31＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝573.30).
将1c(5.31g,4.52mmol,粗)溶于乙腈(26mL)，加入COMU(3.87g,9.04mmol)、6-三苯甲基巯基己酸(2.12g,5.42mmol)和2,4,6-可力丁(2.35mL,18.08mmol)。将该反应混合物在rt搅拌4h，用DCM(400mL)稀释，用0.1M H2SO4(100mL)洗涤3x，用盐水(100mL)洗涤3x。用DCM(100mL)再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂后分离1d。使用快速色谱法纯化产物1d。
收率：2.63g(62％,94％纯度)
MS：m/z 856.41＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝855.41).
向1d(2.63g,2.78mmol)在i-PrOH(33mL)和H2O(11mL)中的溶液中加入LiOH(267mg,11.12mmol)，将该反应混合物在rt搅拌70min。用DCM(200mL)稀释该混合物，用0.1MH2SO4(50mL)洗涤3x，用盐水(50mL)洗涤3x。用DCM(100mL)再萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂后分离1e。使用快速色谱法纯化产物1e。
收率：2.1g(88％)
MS：m/z 878.4＝[M+Na]+,(单同位素质量计算值＝837.40).
向1e(170mg,0.198mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中加入DCC(123mg,0.59mmol)和催化量的DMAP。5min后，加入N-羟基-琥珀酰亚胺(114mg,0.99mmol)，将该反应混合物在rt搅拌1h。过滤该反应混合物，真空除去溶剂，将残余物溶于90％乙腈+0.1％TFA(3.4mL)。通过RP-HPLC纯化粗混合物。用0.5M pH 7.4磷酸盐缓冲液中和产物级分，浓缩。用DCM萃取剩余的水相，蒸发溶剂后分离1f。
收率：154mg(81％)
MS：m/z 953.4＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝952.43).
实施例2
连接基试剂2g的合成
将4-甲氧基三苯基甲基氯(3.00g,9.71mmol)溶于DCM(20mL)，在搅拌下滴加到乙二胺2a(6.5mL,97.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在rt搅拌2h，此后，用乙醚(300mL)稀释，用盐水/0.1M NaOH 30/1(v/v)洗涤3x，用盐水洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂后分离2b。收率：3.18g(98％)
将Mmt保护的中间体2b(3.18g,9.56mmol)溶于DCM(30mL)。加入6-(三苯甲硫基)-己酸(4.48g,11.5mmol)、PyBOP(5.67g,10.9mmol)和DIPEA(5.0mL,28.6mmol)，将该混合物在rt搅拌30min。用乙醚(250mL)稀释该溶液，用盐水/0.1M NaOH 30/1(v/v)洗涤3x，用盐水洗涤1次。用Na2SO4干燥有机相，真空除去溶剂。使用快速色谱法纯化2c。
收率：5.69g(85％)
MS：m/z 705.4＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝704.34).
将化合物2c(3.19g,4.53mmol)溶于无水THF(50mL)，加入1M BH3·THF的THF溶液(8.5mL,8.5mmol)，将该混合物在rt搅拌16h。再加入1M BH3·THF的THF溶液(14mL,14.0mmol)，将该混合物在rt再搅拌16h，加入甲醇(8.5mL)和N,N′-二甲基-乙二胺(3.00mL,27.9mmol)，将该混合物回流加热3h。将该混合物冷却，加入乙酸乙酯(300mL)。用Na2CO3水溶液洗涤该溶液2x，用NaHCO3水溶液洗涤2x。用Na2SO4干燥有机相，真空除去溶剂，得到2d。
收率：3.22g(103％)
MS：m/z 691.4＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝690.36).
将二碳酸二叔丁酯(2.32g,10.6mmol)和DIPEA(3.09mL,17.7mmol)溶于DCM(5mL)，加入到2d(2.45g,3.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将该混合物在rt搅拌30min。真空浓缩该溶液，通过快速色谱法纯化，得到产物2e。
收率：2.09g(74％)
MS：m/z 791.4＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝790.42).
将化合物2e(5.01g,6.34mmol)溶于乙腈(80mL)，加入0.4M HCl水溶液(80mL)，然后加入乙腈(20mL)，将该混合物在rt搅拌1h。通过添加5M NaOH水溶液将pH调整至pH 5.5。真空除去有机溶剂，用DCM将其余水溶液萃取4x。用Na2SO4干燥合并的有机相，真空除去溶剂，得到产物2f。
收率：4.77g(95％)
MS：m/z 519.3＝[M+H]+,(单同位素质量计算值＝518.30).
将化合物2f(5.27g,6.65mmol)溶于DCM(30mL)，加入到氯甲酸对硝基苯酯(2.01g,9.98mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。加入2,4,6-三甲基吡啶(4.38mL,33.3mmol)，将该溶液在rt搅拌45min。真空浓缩该溶液，通过快速色谱法纯化，得到产物2g。
收率：4.04g(89％)
MS：m/z 706.32＝[M+Na]+,(单同位素质量计算值＝683.30)。
实施例3
永久性S1PTH(1-34)缀合物3的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将6-三苯甲基巯基己酸(62.5mg,160μmol)、PyBOP(80.1mg,154μmol)和DIPEA(53μL,306μmol)在DMF(2mL)中的溶液加入到0.21g(51μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌80min。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加10mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物3在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：36mg(14％),3*8TFA
MS：m/z 1062.31＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1062.30).
实施例4
永久性K26 PTH(1-34)缀合物4的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Boc保护的N-末端和的ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行ivDde脱保护。将6-三苯甲基巯基己酸(107mg,273μmol)、PyBOP(141mg,273μmol)和DIPEA(95μL,545μmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到0.80g(90.9μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加6mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物4在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：40mg(8％),4*8TFA
MS：m/z 1062.30＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1062.30).
实施例5
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Aib-OH(79mg,244μmol)、PyBOP(127mg,244μmol)和DIPEA(64μL,365μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入到0.60g(61μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌16h。用10x DMF洗涤树脂，如上所述Fmoc-脱保护。将2g(167mg,244μmol)和DIPEA(64μL,365μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌24h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加7mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物5在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：78mg(24％),5*9TFA
MS：m/z 1101.59＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1101.57).
实施例6
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物6的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Ala-OH(32mg,102μmol)、PyBOP(53mg,102μmol)和DIPEA(27μL,152μmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到0.25g(25μmol)树脂中。将该混悬液在rt振摇1h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g(69mg,102μmol)和DIPEA(27μL,152μmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌1.5h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加3mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物6在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：25mg(18％),6*9TFA
MS：m/z 1098.75＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1098.07).
实施例7
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物7的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Ser(Trt)-OH(117mg,205μmol)、PyBOP(108mg,207μmol)和DIPEA(53μL,305μmol)在DMF(2mL)中的溶液加入到0.50g(51μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g(144mg,211μmol)和DIPEA(53μL,305μmol)在DMF(1.8mL)中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt振摇7h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加6mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物7在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：54mg(20％),7*9TFA
MS：m/z 1102.08＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1102.07).
实施例8
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物8的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将Fmoc-Leu-OH(36mg,102μmol)、PyBOP(53mg,102μmol)和DIPEA(27μL,152μmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到0.25g(25μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。如上所述进行Fmoc脱保护。将2g(69mg,102μmol)和DIPEA(27μL,152μmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到树脂中。将该混悬液在rt搅拌1.5h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加3mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物8在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：31mg(22％),8*9TFA
MS：m/z 1109.32＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.58).
实施例9
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物9的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc脱保护。将1e(182mg,213μmol)、PyBOP(111mg,213μmol)和DIPEA(93μL,532μmol)在DMF(5mL)中的溶液加入到2.00g(107μmol)树脂中。将该混悬液在rt振摇16h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加20mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物9在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：47mg(8％),9*9TFA
MS：m/z 1108.58＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.57).
实施例10
暂时性K26 PTH(1-34)缀合物10的合成
根据材料和方法中给定的方法，使具有Boc保护的N-末端和ivDde保护的Lys26侧链的TCP树脂上侧链保护的PTH(1-34)进行ivDde脱保护。将1f(867mg,910μmol)和DIPEA(0.24mL,1.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入到1.91g(227μmol)树脂中。将该混悬液在rt搅拌1h。用10x DMF、10x DCM洗涤树脂，真空干燥。通过添加20mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/DTT/TES/水/茴香硫醚并且将该混悬液在rt搅拌1h，从树脂上裂解肽并且除去保护基。使粗产物10在预冷却的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀溶于ACN/水，通过RP-HPLC纯化。冷冻干燥产物级分。
收率：92mg(7％),10*9TFA
MS：m/z 1108.58＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1108.57).
实施例11
低分子量暂时性S1 PEG缀合物11b的合成
将0.15mL 0.5M NaH2PO4缓冲液(pH 7.4)加入到0.5mL 20mg/mL硫醇5(10mg,1.84μmol)在包含0.1％TFA(v/v)的1/1(v/v)乙腈/水中的溶液中。将该溶液在rt温育10min，此后，加入238μL 10mg/mL马来酰亚胺11a(2.4mg,2.21μmol)在包含0.1％TFA(v/v)的1/1(v/v)乙腈/水中的溶液。将该溶液在rt温育20min。加入10μL TFA，通过RP-HPLC纯化该混合物。冷冻干燥产物级分，得到11b。
收率：3.1mg(26％),11b*9TFA
MS：m/z 1097.00＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1096.99).
实施例12
低分子量暂时性S1 PEG缀合物12的合成
如对11b所述、通过使用硫醇6(10mg,1.85μmol)和马来酰亚胺11a(2.4mg,2.21μmol)，合成缀合物12。
收率：10mg(83％),12*9TFA
MS：m/z 1094.20＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1094.19).
实施例13
低分子量暂时性S1 PEG缀合物13的合成
如对11b所述、通过使用硫醇7(10mg,1.84μmol)和马来酰亚胺11a(2.4mg,2.21μmol)，合成缀合物13。
收率：8mg(67％),13*9TFA
MS：m/z 1097.40＝[M+5H]5+,(单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1097.39).
实施例14
低分子量暂时性S1 PEG缀合物14的合成
如对11b所述、通过使用硫醇8(10mg,1.83μmol)和马来酰亚胺11a(2.4mg,2.21μmol)，合成缀合物14。
收率：4mg(33％),14*9TFA
MS：m/z 1378.01＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1378.00).
实施例15
低分子量暂时性K26 PEG缀合物15的合成
如对11b所述、通过使用硫醇10(5.2mg,0.95μmol)和马来酰亚胺11a(1.23mg,1.14μmol)，合成缀合物15。
收率：2.1mg(33％),15*9TFA
MS：m/z 1102.60＝[M+5H]5+,(单同位素质量计算值[M+5H]5+＝1102.59).
实施例16
永久性2x20kDa S1PEG缀合物16的合成
将772μL在包含0.1％TFA(v/v)的1/1(v/v)乙腈/水中含有3(19.4mg/mL,15mg,3.54μmol)和2.5mg/mL Boc-L-Met的溶液加入到1.87mL溶液中，所述溶液在包含0.1％TFA(v/v)的水中含有PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,187mg,4.32μmol)和2.5mg/mL Boc-L-Met。加入0.5M NaH2PO4缓冲液(0.66mL,pH 7.0)并将混合物在rt搅拌30分钟，加入10μL 270mg/mL的2-巯基乙醇水溶液。将混合物在rt搅拌5分钟并加入0.33mL 1MHCl。通过IEX、然后使用线性梯度的溶剂系统A(含有0.1％AcOH v/v的水)和溶剂系统B(含有0.1％AcOH v/v的乙腈)的RP-HPLC纯化缀合物16。将含有产物的级分冷冻干燥。
收率：97mg(2.01μmol,57％)缀合物16*8AcOH
实施例17
永久性2x20kDa K26 PEG缀合物17的合成
如对16所述、通过使硫醇4(15mg,3.53μmol)与PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,187mg,4.32μmol)反应，制备缀合物17。收率：80mg(1.79μmol,51％)缀合物17*8AcOH
实施例18
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物18的合成
如对16所述、通过使硫醇5(37mg,8.40μmol)与PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,445mg,9.24μmol)反应，制备缀合物18。通过加入50μL TFA淬灭反应，而不事先加入2-巯基乙醇。通过IEX纯化缀合物20，然后用SEC进行脱盐。将含有产物的级分冷冻干燥。
收率：161mg(3.33μmol,40％)缀合物18*9AcOH
实施例19
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物19的合成
如对16所述、通过使硫醇7(27mg,6.14μmol)与PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,325mg,7.50μmol)反应，制备缀合物19。
收率：249mg(5.16μmol,84％)缀合物19*9AcOH
实施例20
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物20的合成
如对16所述、通过使硫醇9(38mg,8.59μmol)与PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,455mg,9.45μmol)反应，制备缀合物20。通过加入50μL TFA淬灭反应，而不事先加入2-巯基乙醇。通过IEX纯化缀合物20，然后用SEC进行脱盐。将含有产物的级分冷冻干燥。
收率：194mg(4.01μmol,47％)缀合物20*9AcOH
实施例21
暂时性2x20kDa K26 PEG缀合物21的合成
如对16所述、通过使硫醇10(34mg,7.58μmol)与PEG 2x20kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-400MA,401mg,9.26μmol)反应，制备缀合物21。
收率：256mg(5.30μmol,70％)缀合物21*9AcOH
实施例22
暂时性低分子量PEG缀合物的体外释放动力学
将缀合物11b、12、13、14和15以浓度约1mg缀合物/mL溶于含有0.05mg/mL五氟苯酚作为内标的pH 7.4磷酸盐缓冲液(60mM NaH2PO4,3mM EDTA,0.01％Tween-20,用NaOH调节至pH 7.4)。将溶液无菌过滤并在37℃温育。在各时间点，抽取出等分试样并通过RP-HPLC和ESI-MS分析。在特定时间点释放的PTH的级分由释放的PTH和PEG缀合物的UV峰面积比计算。将释放PTH的％对温育时间作图。应用曲线拟合软件计算相应的释放半衰期。
结果：
对于缀合物11b，得到3.2d的释放半衰期时间。
对于缀合物12，得到8.7d的释放半衰期时间。
对于缀合物13，得到10.8d的释放半衰期时间。
对于缀合物14，得到25.3d的释放半衰期时间。
对于缀合物15，得到6.9d的释放半衰期时间。
实施例23
暂时性2x20kDa PEG缀合物的体外释放动力学
将缀合物18、19、20和21以浓度约5mg缀合物/mL溶于含有0.08mg/mL五氟苯酚作为内标的pH 7.4磷酸盐缓冲液(60mM NaH2PO4,3mM EDTA,0.01％Tween-20,用NaOH调节至pH7.4)。将溶液无菌过滤并在37℃温育。在各时间点，抽取出等分试样并通过RP-HPLC分析。在特定时间点释放的PTH的级分由释放的PTH和PEG缀合物的UV峰面积比计算。将释放PTH的％对温育时间作图。应用曲线拟合软件计算相应的释放半衰期。
结果：
对于缀合物18，得到2.8d的释放半衰期时间。
对于缀合物19，得到13.4d的释放半衰期时间。
对于缀合物20，得到1.3d的释放半衰期时间。
对于缀合物21，得到7.1d的释放半衰期时间。
实施例24
永久性2x20kDa PEG缀合物16和17在基于细胞的测定中的PTH受体活性
通过测定来自超表达PTH/PTHrP1受体的HEK293细胞的cAMP产生来定量永久性聚乙二醇化缀合物16和17的残留PTH活性(Hohenstein A,Hebell M,Zikry H,El Ghazaly M,Mueller F,Rohde,J.Development and validation of a novel cell-based assay forpotency determination of human parathyroid hormone(PTH),Journal ofPharmaceutical and Biomedical Analysis 2014年9月,98：345–350)。来自NIBSC(National Institute for Biological Standards and Control,UK)的PTH(1-34)用作参比标准品。
结果：
对于缀合物16，经测定相对于PTH(1-34)参比物的受体活性为0.12％。
对于缀合物17，经测定相对于PTH(1-34)参比物的受体活性为0.11％。
结果表明，永久性2x20kDa PEG缀合物16和17中受体活性的有效降低。可以得出结论，具有瞬时Ser1或Lys26连接的PTH(例如18和21)的类似缀合物是提供低残留受体活性的适合的PTH前药。由于在测定条件下的连接基裂解，所以在细胞测定中直接分析暂时性缀合物是不可能的。释放的PTH会影响测定结果。
实施例25
永久性2x20kDa PEG缀合物16和17在大鼠中的药代动力学研究
雄性Wistar大鼠(6周，230-260g)接受单次静脉内(2组，每组n＝3只动物)或单次皮下(2组，每组n＝3只动物)施用16或17，剂量分别为29μg/大鼠PTHeq和31μg/大鼠PTHeq。在给药后收集血样至168小时并产生血浆。如材料和方法中所述，在LysC和GluC消化后，通过定量N-末端标记肽(序列：IQLMHNLGK)和C-末端标记征肽(序列：LQDVHNF)来确定血浆PTH(1-34)浓度。
结果：剂量施用具有良好的耐受性，在施用期间和施用后没有明显的不适迹象。在整个研究中的任何时间都没有观察到剂量部位反应。在静脉内注射16和17后，在15分钟(分析的最早时间点)观察到总PTH(1-34)tmax，随后总PTH(1-34)含量缓慢衰减，半衰期分别约为13小时和11小时。在皮下注射后，对于16和17，总PTH(1-34)浓度在24小时的tmax达到峰值，随后总PTH(1-34)含量缓慢衰减，半衰期均约1.5天。两种缀合物的生物利用度分别约为40％和60％。在给药后168小时获得N-和C-末端标记肽的类似PK曲线，表明缀合物中存在完整的PTH(1-34)。
有利的长效PK和缀合物中PTH的稳定性表明：永久性2×20kDa PEG模型化合物在皮下注射后作为缓释PTH前药的适合性。可以得出结论，具有瞬时Ser1(例如18)或Lys26连接的PTH的类似缀合物是提供持久水平的释放的生物活性PTH的适合的PTH前药。
实施例26
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物19在食蟹猴中的药代动力学研究
雄性非幼稚(non naive)食蟹猴(cynomolgus monkey)(2-4岁，3.7-5.4kg)以70μg/kg PTHeq的剂量接受单次皮下(n＝3只动物)施用19。在给药后收集血样至504小时并产生血浆。如材料和方法中所述，在LysC和GluC消化后，通过定量N-末端标记肽(序列：IQLMHNLGK)和C-末端标记肽(序列：LQDVHNF)来确定总血浆PTH(1-34)浓度。使用材料和方法中描述的方法测定PEG浓度。
结果：剂量施用具有良好的耐受性，在施用期间没有明显的不适迹象。一只动物在剂量后72小时显示出明显的不适症状，但在后几天恢复。在整个研究中的任何时间都没有观察到剂量部位反应。总PTH(1-34)浓度在tmax为24小时达到峰值，随后总PTH(1-34)含量缓慢衰减，对于N-末端标记肽，半衰期为约2.5d。对于C-末端标记肽，为0.9天。PEG浓度在24小时的tmax达到峰值，然后PEG浓度缓慢下降，半衰期为3.5d。
可以得出结论，缀合物19是用于持续递送PTH的适合的前药。
实施例27
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物18在食蟹猴中的药代动力学研究
非幼稚食蟹猴(2-3年，2.5-4千克)每天皮下施用18(n＝2只动物-1只雄性/1只雌性)，剂量水平为0.2、0.5和1μg/kg PTHe，持续28天。收集血样直至28天(在第1、13和27天，在给药前、给药后2小时、4小时、8小时、12小时和24小时收集样品)并产生血浆。如材料和方法中所述，在LysC和GluC消化后，通过定量N-末端标记肽(序列：IQLMHNLGK)和C-末端标记肽(序列：LQDVHNF)来确定血浆PTH(1-34)浓度。
结果：所有剂量施用均无意外地进行。在整个研究中的任何时间都没有观察到剂量部位反应。在三组中观察到剂量线性。与第13天和第27天相比，从第1天开始观察剂量蓄积。在稳态(第27天)通过N-末端标记肽(序列：IQLMHNLGK)定量总PTH(1-34)浓度。
在食蟹猴的稳定状态下每日皮下施用后，观察到所有剂量组的总PTH(1-34)的低峰-谷比低于3。由于稳态下的游离肽浓度与总PTH(1-34)浓度相关，因此在食蟹猴中游离肽的峰-谷比低于4。
实施例28
使用每日皮下注射缀合物18或PTH(1-84)的28-天研究期间甲状旁腺切除术(TPTx)大鼠中的药效学作用
进行本研究是为了测试和比较每日皮下注射化合物18和PTH(1-84)(目前的护理标准)在与研究治疗甲状旁腺功能减退症相关的动物疾病模型中的效果。通过钝器剥离进行甲状旁腺切除术(TPTx)的大鼠不能产生钙稳态的主要调节剂甲状旁腺素PTH。因此，TPTx大鼠产生HP特征性的低钙血症和高磷酸盐血症。将17周龄雌性SD TPTx大鼠(n＝9/组)用化合物18(5μg PTH eq/kg/d；1.2nmol/kg/d,在10mM琥珀酸中,46g/L甘露糖醇,pH 4.0)、PTH(1-84)(70μg PTH eq/kg/d；7.3nmol/kg/d；在10mM柠檬酸盐中,甘露糖醇39.0g/L,pH 5.0)或媒介物皮下施用28天。另外，还对一组代表正常生理背景对照的假拟手术大鼠(n＝9)给予载体。在第1、6、12和27天，在剂量前和剂量后测量动物的血清钙(sCa)和磷(sP)水平。此外，测量骨更新标记(P1NP和CTx)并通过离体pQCT评价骨质量。
结果：在第1天剂量前的TPTx大鼠的平均sCa为8.3mg/dL，而在假拟手术对照大鼠中为10.9mg/dL。sP值分别为8.7mg/dL和5.9mg/dL。每天以1.2nmol/kg施用的化合物18将sCa升高至接近正常水平，同时在施用的几天内降低sP。在第12天(化合物18稳定状态的第5天)，在该组动物中，sCa稳定在正常水平(10.7mg/dL)(化合物18/假拟对照比＝1.01)，而不是在PTH(1-84)处理的大鼠中测量的低钙水平(8.1mg)/dL)(PTH(1-84)/假对照比＝0.76)。另外，在用化合物18和假拟对照处理的动物之间，第12天的24小时尿Ca排泄相当。如HP患者中所见，TPTx对照中的骨矿物质密度(BMD)和骨矿物质含量(BMC)增加。与假拟手术和媒介物处理的TPTx动物相比，用化合物18治疗降低BMD、BMC和面积，与CTx的增加平行。与两个对照组相比，在施用PTH(1-84)的动物中观察到小梁BMD的显著增加。
得出结论，化合物18的剂量甚至低于此处测试剂量的PTH(1-84)的摩尔当量的20％，其在24小时期间能够将sCa维持在与假拟对照动物中的sCa水平相当的水平(这里代表正常水平)。相反，与媒介物注射的TPTx大鼠中的水平相比，7.3nmol/kg/d剂量的PTH(1-84)没有导致sCa增加。然而，在PTH(1-84)给药动物中观察到sP的最小降低，证实大鼠中对PTH(1-84)的暴露和反应。在用化合物18治疗28天后，椎骨中的小梁和皮质BMD在正常范围内，而在椎骨中的皮质骨和小梁上观察到PTH(1-84)的合成代谢作用。
实施例29
连接基试剂29h的合成
向化合物29a(250g,294mmol,1eq)在二氯甲烷(1L)中的溶液中加入Na2CO3(187g,1.8mol,6eq)在H2O(1L)中的溶液。将反应溶液在15-30℃搅拌0.5小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.5)显示原料完全消耗。分离有机层，水相用二氯甲烷(1L)萃取。合并有机层并用盐水(800mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物29b，为黄色油状物。收率：200g,272mmol,93％
平行进行4次反应。
向化合物29b(50g,68.1mmol,1eq)和Fmoc-5-氨基戊酸(25.4g,74.9mmol,1.1eq)、DIPEA(61.6g,477mmol,83.3mL,7eq)在乙腈(500mL)中的溶液在15-30℃滴加T3P 50％[EtOAc](130g,204mmol,122mL,3eq)，历时1小时。添加后，将反应混合物在15-30℃搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.5)显示原料完全消耗。将四个反应体系合并进行后处理。将混合物用水(3L)稀释，然后用0.5N HCl溶液调节至pH＝3～4。将混合物用EtOAc(3L)萃取，然后将水相用EtOAc(2L)萃取。合并有机层，用盐水(1L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到化合物29c，为黄色固体。
收率：220g,199mmol,73％
平行进行4次反应。
向化合物29c(55g,52mmol,1eq)在二氯甲烷(275mL)中的溶液中加入哌啶(47.3g,555mmol,55mL,10.7eq)。将该反应溶液在15-30℃搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0)显示原料完全耗尽。合并4个反应体系，用水(800mL)和二氯甲烷(800L)稀释该反应混合物，然后用0.5N HCl溶液调整至pH＝3～4。分离有机层，用二氯甲烷(800mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(1L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法与DCM/MeOH纯化粗产物，得到化合物29d，为白色固体。
收率：140g,168mmol,81％
平行进行4次反应。
向化合物29d(30g,36mmol,1eq)在THF(300mL)中的溶液中一次加入(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛(6.8g,36mmol,1eq)和NaBH(OAc)3(15.3g,72mmol,2eq)。添加后，将反应混合物在15-30℃搅拌18小时。TLC(DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.4)显示原料完全消耗。合并四个反应体系，并将混合物用水(2L)和EtOAc(1.5L)稀释。分离有机层，水相用EtOAc(1L)萃取。合并有机层，用盐水(1L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物29e，为黄色油状物。
收率：164g,粗产物
平行进行3次反应。
向化合物29e(50g,49.7mmol,1eq)在DCM(150mL)中的溶液中加入Et3N(25.1g,248mmol,34.4mL,5eq)和Boc2O(21.7g,99.4mmol,22.8mL,2eq)。添加后，将反应混合物在15-30℃搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.4)显示原料完全消耗。合并三个反应体系，用水(800mL)稀释混合物，然后用0.5N HCl溶液调节至pH＝3～4。分离有机层，水相用二氯甲烷(800mL)萃取。合并有机层并用盐水(800mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到化合物29f，为黄色固体。
收率：80g,72.3mmol,48.5％
平行进行3次反应。
向化合物29f(25g,22.6mmol,1eq)在DCM(125mL)和EtOH(300mL)中的溶液中一次加入NH2NH2.H2O(28.9g,565mmol,28mL,98％纯度,25eq)。添加后，将反应混合物在15-30℃搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.03)显示原料完全消耗。合并三个反应体系，将混合物用水(1L)和二氯甲烷(800mL)稀释，然后用0.5N HCl溶液调节至pH＝3～4。分离有机层，水相用二氯甲烷(500mL)萃取。合并有机层并用盐水(800mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱、用DCM/MeOH纯化粗产物，得到化合物29g，为黄色油状物。
收率：45g,46.1mmol,68％
平行进行4次反应。
向化合物29g(11g,11.3mmol,1.0eq)在THF(100mL)中的溶液中加入Et3N(3.4g,33.8mmol,4.7mL,3.0eq)和氯甲酸4-硝基苯酯(2.5g,12.4mmol,1.1eq)。添加后，将反应混合物在15-30℃搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.4)显示原料完全消耗。合并四个反应体系，将混合物用水(800mL)和EtOAc(800mL)稀释，然后用0.5N HCl溶液调节至pH＝3～4。分离有机层，水相用EtOAc(500mL)萃取。合并有机层并用盐水(800mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯洗脱，得到29h，为浅黄色粘稠油状物。
收率：29g,25.4mmol,56％
实施例30
暂时性S1 PTH(1-34)缀合物30的合成
根据材料和方法中给出的方法，在具有Fmoc保护的N-末端的TCP树脂上的侧链保护的PTH(1-34)进行Fmoc去保护。将Fmoc-Ser(Trt)-OH(997mg,1.75mmol)、PyBOP(911mg,1.75mmol)和DIPEA(305μL,1.75mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入到5.0g(0.58mmol)树脂中。将该悬浮液在rt搅拌过夜。用DMF洗涤树脂10次，并如上所述进行Fmoc-脱保护。将29h(2.66g,2.33mmol)和DIPEA(611μL,3.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入到树脂中。将该悬浮液在rt搅拌过夜。将树脂用DMF洗涤10次，用DCM洗涤10次并真空干燥。通过添加30mL裂解合剂100/3/3/2/1(v/w/v/v/v)TFA/EDT/TES/水/茴香硫醚并在rt搅拌悬浮液1小时，实现肽从树脂上的裂解和去除保护基团。使粗产物30在预冷的乙醚(-18℃)中沉淀。将沉淀物溶于ACN/水中并通过RP-HPLC纯化。将产物级分冷冻干燥。
收率：168mg(5％),30*9TFA
MS：m/z 1155.92＝[M+4H]4+,(单同位素质量计算值[M+4H]4+＝1155.85).
实施例31
暂时性4x10kDa S1 PEG缀合物31的合成
将2.3mL在含0.1％TFA(v/v)和10mM甲硫氨酸的8/2(v/v)水/乙醇中包含30(13mg/mL,30mg,5.31μmol)的溶液加入到3.4mL在相同溶剂中包含PEG 2x10kDa马来酰亚胺(Sunbright GL2-200MA,342mg,15.9μmol)的溶液中。加入0.5M NaH2PO4缓冲液(0.8mL,pH7.0)，将该混合物在rt搅拌30min。加入20μL TFA，将该混合物储存在4℃过夜。通过IEX、然后通过RP-HPLC、使用溶剂系统A(包含0.2％AcOH v/v的水)和溶剂系统B(包含0.2％AcOHv/v的乙腈)的线性梯度纯化缀合物31。冷冻干燥包含产物的级分。
收率：161mg(3.55μmol,67％)缀合物31*9AcOH
实施例32
暂时性4x10kDa PEG缀合物31的体外释放动力学
将缀合物31(11mg)以0.5mg PTHeq/mL溶解于1vol％乙酸水溶液(1.8mL)中。经SEC色谱法将缓冲液更换为pH7.4磷酸盐缓冲液(100mM NaH2PO4，10mM L-甲硫氨酸，3mM EDTA，0.05％Tween-20，用NaOH调整至pH 7.4)的交换。用磷酸盐缓冲液将洗脱液进一步稀释至浓度为0.1mg PTHeq/mL。将所得溶液无菌过滤并在37℃温育。在各时间点，抽取出等分试样并通过RP-HPLC分析。在特定时间点释放的PTH的级分由释放的PTH和PEG缀合物的UV峰面积的比计算。将释放的PTH％对温育时间作图。应用曲线拟合软件计算相应的释放半衰期。
结果：对于缀合物31，得到的释放半衰期时间为14.5d。
实施例33
使用化合物18的单剂量PK/PD研究期间食蟹猴中的药效学作用
在单次皮下PK/PD研究中，将化合物18以1μg/kg施用于雄性食蟹猴(N＝3)，评估给药后96小时的血清钙(sCa)水平和尿钙排泄。
结果：在化合物18以1μg/kg施用于食蟹猴后，给药后96小时sCa水平保持在正常范围内，并且观察到在最初24小时内尿钙水平降低的明显趋势。
结论：在维持正常血钙范围的sCa的剂量下，观察到尿钙排泄的同时减少，并且化合物18因此解决了HP患者中关键的未满足的医疗需求。
实施例34
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物18在食蟹猴中的药代动力学研究
幼稚食蟹猴(2-3.5岁，2-5kg)(3-5只雄性/3-5只雌性)接受每天皮下施用18，剂量水平为0.2、0.5和1.5μg PTH/kg。收集血样：第1天：剂量前，剂量后4小时、8小时、12小时、18小时和24小时，第8天：剂量前，第14天：剂量前，8小时和12小时，在第28天：3小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、72小时、168小时和336小时)并且产生血浆。如上述在材料和方法中所示，在LysC和GluC消化后定量N-末端特征肽(序列：IQLMHNLGK)，来确定总PTH血浆浓度。
结果：表示为Cmax和AUC的全身暴露以近似剂量比例的方式增加。从第1天至第28天，表示为AUC的总PTH的全身暴露累积约3倍。
在第28天在食蟹猴中每日皮下施用后，观察到所有剂量组的总PTH的低平均峰-谷比(从第8天观察到稳态)。
实施例35
暂时性2x20kDa S1 PEG缀合物18在Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学研究
Sprague-Dawley Crl：CD(SD)大鼠(8周龄开始施用)接受每日皮下施用18持续28天，剂量水平10、30和60μg PTH/kg。每个剂量组含有9只雄性和9只雌性的TK组被分成3个亚组，每个亚组3只大鼠。收集血样长达28天，3只大鼠每个性别、每个采样时间点。在第1天收集样品：剂量前，剂量后4小时、8小时、12小时、18小时和24小时以及第28天：3小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时和336小时，并且产生血浆。如上述材料和方法中所示，LysC和GluC消化后定量N-末端特征肽(序列：IQLMHNLGK)，来确定总PTH血浆浓度。
结果：表示为平均Cmax和AUC的全身暴露以近似剂量比例的方式增加。表示为平均AUC的总PTH的全身暴露从第1天至第28天累积3-6倍。雌性大鼠中的全身暴露比雄性大鼠高约2倍。
在第28天在Sprague-Dawley大鼠中每日皮下施用后，观察到所有剂量组的总PTH的低平均峰-谷比(从第8天观察到稳态)。
缩写：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
Aib 2-氨基异丁酸
BMD 骨矿物质密度
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐
cAMP 环腺苷酸
d 天
DBU 1,3-二氮杂双环[5.4.0]十一烯
DCC N,N’-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 二甲基氨基-吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
eq 化学计算当量
ESI-MS 电喷雾电离质谱法
Et 乙基
Fmoc 9-芴基甲氧羰基
Glu-C 内蛋白酶(endoproteinase)Glu-C
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HP 甲状旁腺功能减退症
HPLC 高效液相色谱法
ivDde 4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基
LC 液相色谱法
LTQ 线性四极阱
Lys-C 内蛋白酶Lys-C
LLOQ 定量下限
Mal 3-马来酰亚氨基丙基
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
Mmt 单甲氧基三苯甲基
MS 质谱/质谱法
m/z 质荷比
OtBu 叔丁氧基
PEG 聚(乙二醇)
pH pH值
PK 药代动力学
Pr 丙基
PTH 甲状旁腺激素
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
Q-TOF 四极飞行时间
RP-HPLC 反相高效液相色谱法
rt 室温
sCa 血清钙
SIM 单离子监测
SEC 大小排阻色谱法
sc 皮下
sP 血清磷酸盐
t1/2 半衰期
TCP 三苯甲基氯聚苯乙烯
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TK 毒理动力学
Tmob 2,4,6-三甲氧基苄基
TPTx 甲状腺甲状旁腺切除术
Trt 三苯基甲基，三苯甲基
ULOQ 定量上限
UPLC 超性能液相色谱法
UV 紫外线
ZQ 单四极杆。

Claims (18)

1.PTH前药或其药学上可接受的盐，其中该前药具有式(Ia)或(Ib)
其中
-D是PTH部分；
-L1-是通过PTH的官能团连接至PTH部分–D的可逆前药连接基部分；
-L2-是单一化学键或间隔基部分；
-Z是水溶性载体部分；
x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的整数；且
y是选自1、2、3、4和5的整数。
2.包含缀合物D-L的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中
-D是PTH部分；且
-L包含可逆前药连接基部分-L1-，该部分-L1-通过PTH的官能团连接至PTH部分-D；
其中-L1-被-L2-Z’取代且任选地进一步被取代；其中
-L2-是单一化学键或间隔基部分；且
-Z’是水不溶性载体部分。
3.权利要求1或2的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中部分-L1-缀合至-D的氨基酸残基侧链的官能团、缀合至-D的N-末端胺官能团或C-末端羧基官能团，或缀合至-D的骨架多肽链上的氮原子。
4.权利要求1至3任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-L1-缀合至-D的N-末端胺官能团。
5.权利要求1至4任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-D具有SEQ ID NO：51的序列。
6.权利要求1至5任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中部分-L1-具有式(II)：
其中虚线表示连接至为PTH部分的-D的氮、羟基或硫羟基；
-X-是-C(R4R4a)-；-N(R4)-；-O-；-C(R4R4a)-C(R5R5a)-；-C(R5R5a)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-N(R6)-；-N(R6)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-O-；-O-C(R4R4a)-；或-C(R7R7a)-；
X1是C；或S(O)；
-X2-是-C(R8R8a)-；或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3是＝O；＝S；或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自-H；和C1-6烷基；
-R3、-R3a独立地选自-H；和C1-6烷基，条件是在-R3、-R3a之一或它们两者不为-H的情况中，它们通过SP3-杂化碳原子连接至它们所连接的N；
-R7是-N(R10R10a)；或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地为-H；或C1-6烷基；
任选地，-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a对的一个或多个形成化学键；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a对的一个或多个与它们所连接的原子一起形成C3-10环烷基；或3-至10-元杂环基；
任选地，-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3对的一个或多个与它们所连接的原子一起形成环A；
任选地，R3/R3a与它们所连接的氮原子一起形成3-至10-元杂环；
A选自苯基；萘基；茚基；茚满基；四氢萘基；C3-10环烷基；3-至10-元杂环基；和8-至11-元杂双环基；且
其中-L1-被-L2-Z或-L2-Z’取代，且其中-L1-任选地进一步被取代，条件是式(II)中用星号标记的氢不被-L2-Z或-L2-Z’或取代基替代；
其中
-L2-是单一化学键或间隔基；
-Z是水溶性载体；且
-Z’是水不溶性载体。
7.权利要求1至6任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-L2-选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多坏基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
8.权利要求1或3至7任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-Z包含C8-24烷基或聚合物。
9.权利要求1或3至8任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-Z包含聚合物，优选选自以下的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧基乙基磷酰胆碱、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(乙醇酸)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(磷酸乙酯)、聚(乙基噁唑啉)、聚(乙醇酸)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(羟乙基-噁唑啉)、聚(羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基噁唑啉)、聚(有机磷腈)、聚(原酸酯)、聚(噁唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(氨基甲酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、官能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其它基于碳水化合物的聚合物、木聚糖及其共聚物。
10.权利要求1和3至9任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-Z是支链聚合物。
11.权利要求1或3至10任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中-Z包含式(a)的部分
其中
虚线表示连接至-L2-或连接至-Z的其余部分；
BPa是选自-N<、-CR<和>C<的分支点；
-R选自-H和C1-6烷基；
如果BPa是-N<或-CR<，则a是0，且如果BPa>C<，则n是1；
-Sa-、-Sa’-、-Sa”-和-Sa”’-彼此独立地为化学键或选自C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个基团打断，所述基团选自-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
每个-T-独立地选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-至10-元杂环基、8-至11-元杂双环基、8-至30-元碳多环基和8-至30-元杂多环基；其中每个-T-独立地任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代；
每个-R1独立地选自卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；且
-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地为聚合物部分。
12.权利要求1或3至11任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中PTH前药具有式(IIe-i)：
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且
用星号标记的虚线表示连接至如下部分
其中m和p独立地为且包括400至500的整数。
13.权利要求1或3至11任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐，其中PTH前药具有式(IIf-i)：
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键连接至为PTH部分的-D的氮；且
用星号标记的虚线表示连接至如下部分
其中m和p独立地为且包括400至500的整数。
14.药物组合物，包含权利要求1至13任一项的至少一种PTH前药和至少一种赋形剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物具有且包括pH 4至pH 6范围的pH。
16.权利要求1至13任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐或权利要求14或15的药物组合物，用于治疗可以使用PTH治疗的疾病。
17.权利要求16的PTH前药或其药学上可接受的盐或药物组合物，其中所述疾病选自甲状旁腺功能减退症、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化、磷酸酯酶过少症患者的骨软化和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全、骨纤维异样增生症、类风湿性关节炎、佩吉特病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化疗诱导的脱发和血小板减少症。
18.权利要求1至13任一项的PTH前药或其药学上可接受的盐或权利要求14或15的药物组合物，用于通过皮下注射治疗甲状旁腺功能减退症。
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