CN112334152A - Pth缀合物的起始剂量 - Google Patents

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K·斯普罗格
D·B·卡普夫
C·斯特兰奇
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Abstract

本发明涉及一种PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分，且其中起始剂量范围为0.8‑4.9nmol/天，还涉及各自的治疗方法。

Description

PTH缀合物的起始剂量
本发明涉及PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分，且其中起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天，还涉及各自的治疗方法。
甲状旁腺功能减退(HP)是一种罕见的矿物质代谢病症。临床表现可包括肌肉抽筋、肌痉挛或手足搐搦，以及极少数威胁生命的事件，如癫痫发作或喉痉挛。病因学通常是成年人的颈部手术或儿童的遗传疾病。
使用维生素D类似物和钙的常规疗法可通过增加的肠道吸收来使血清钙正常化，但不能恢复PTH依赖性肾钙重吸收或纠正骨转化减少。即使血清钙保持在正常水平以下，也会经常导致高钙尿症和高磷酸盐血症。慢性高钙尿症可引起不可逆的肾损害和肾衰竭，持续的高磷酸盐血症导致CxP产物增加，可引起肾实质、血管系统、眼晶状体和脑基底神经节的异位钙化，导致额外的潜在发病率和死亡率。为了降低这种风险，通常会减少维生素D类似物和钙的剂量，以将血清钙维持在最低的耐受水平。因此，许多甲状旁腺功能减退患者遭受不同程度的低钙血症，以避免高钙尿症引起的肾损害(Clin Endocrinol Metab.2012Feb；97(2):391–399)。
众所周知，PTH的过量产生会导致明显的病理生理综合征，甲状旁腺功能亢进，其特征为高钙血症、高钙尿症、低磷酸酯酶症、高磷酸盐尿以及破骨细胞骨吸收增加。连续输注后继续暴露于超生理学PTH重复甲状旁腺功能亢进的许多症状。在这项研究中，输注的两种PTH剂量均引起高钙血症，内源性PTH(1-84)分泌显著减少，与超生理学PTH剂量一致。内源性PTH(1-84)分泌的抑制是由于血清钙的增加而发生的。在健康的志愿者中，无论基线血清钙值如何，对高钙血症的最大抑制已显示降至约3-5pg/ml(Journal of BoneAndMineral Research,Vol.26,No.9,September 2011,pp 2287–2297)。
HP治疗的一个目标是使血清钙正常化，因此应避免PTH的超生理学水平。
每天一次或两次注射PTH 1-34可使血清钙和尿钙恢复到正常或接近正常范围。由于延长的吸收，特立帕肽(Teriparatide)在静脉内施用后有约5分钟的短半衰期，在皮下施用后有1小时的半衰期(Forteo处方信息)。每天两次给药的更好结果可以通过PTH(1-34)的短半衰期来解释，PTH(1-34)的钙正常化作用在单次施用后不会持续整个24小时。
在2015年，Natpara，PTH(1-84)，被批准每日一次皮下注射，作为甲状旁腺功能减退患者维生素D和钙的辅助剂。尽管这代表着该疾病治疗的重要进展，但相对于传统治疗，Natpara尚未显示出降低高钙血症、低钙血症或高钙尿症的发生率的能力，这可能是由于其半衰期短(静脉注射约5分钟；皮下施用后约3小时)。
因此，高度需要针对甲状旁腺功能减退的改良的基于PTH的疗法，其可将PTH水平和血清钙维持在生理范围内。一种这样的方法是提供连续暴露于PTH。例如，为了促进更高的生理PTH水平，与每天两次注射相比，已进行了通过泵送施用PTH(1-34)的临床研究。PTH(1-34)的泵送实现了骨转化、血清钙、血清磷酸盐、血清镁和尿钙排泄的标志物的同时标准化。
然而，依赖于输液泵的要求对于患者而言是繁琐的，并且如果每天单次注射就可以实现连续输液样暴露于PTH，这会是个显著的改善。
为了解决该问题，开发了PTH的可逆聚合物缀合物(WO2017/148883A1)，其通过每日注射提供PTH的持续连续释放。由于低钙血症和高钙血症均与明显的发病率相关，因此至关重要的是，正确选择此类日常治疗的起始剂量，以确保患者既能获得临床益处，同时又能减少不良反应的风险。到目前为止，尚无有关此类PTH缀合物合适和安全的起始剂量的信息。
因此，需要鉴定长效PTH缀合物的安全有效的起始剂量。这是本发明的目的。
该目的通过PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病来实现，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分，且其中起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量范围为0.8-3.9nmol/天。
在另一方面，本发明涉及治疗、控制、延迟或预防患有可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病的患者的方法，其包括以起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天向患者施用有效量的PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中PTH部分可逆地缀合于聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
令人惊讶地发现，范围0.8-4.9nmol/天的剂量能诱导内源性PTH(1-84)分泌的抑制，而不会引起高钙血症；并且范围0.8-3.9nmol/天的剂量能够增加血清钙，而不完全抑制内源性PTH(1-84)分泌。
在本发明中，所使用的术语具有以下含义。
如本文所用，术语“起始剂量”是指当首先开始用PTH缀合物治疗时向患者施用的本发明PTH缀合物的剂量，即该患者先前未接受所述PTH缀合物的剂量。应当理解，这种起始剂量可以持续一段时间，如数周或数月，以使患者稳定并调整其他药物，如口服钙和活性维生素D。
如本文所用，术语“PTH”是指所有PTH多肽，优选来自哺乳动物物种，更优选来自人和灵长类物种，更优选来自人，以及它们的变体、类似物、直系同源物、同源物及其衍生物和片段，其特征是增加血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。术语“PTH”也指结合并激活共同的PTH/PTHrP1受体的所有PTHrP多肽，如SEQ ID NO:21的多肽。优选地，术语“PTH”是指SEQ ID NO:51的PTH多肽及其表现出基本相同生物学活性的变体、同源物和衍生物，即增加血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。
优选地，术语“PTH”是指选自下组的多肽序列：
SEQ ID NO:1(PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
SEQ ID NO:2(PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
SEQ ID NO:3(PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
SEQ ID NO:4(PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
SEQ ID NO:5(PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
SEQ ID NO:6(PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
SEQ ID NO:7(PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
SEQ ID NO:8(PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
SEQ ID NO:9(PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
SEQ ID NO:10(PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
SEQ ID NO:11(PTH 1-74)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
SEQ ID NO:12(PTH 1-73)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
SEQ ID NO:13(PTH 1-72)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
SEQ ID NO:14(PTH 1-71)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
SEQ ID NO:15(PTH 1-70)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
SEQ ID NO:16(PTH 1-69)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
SEQ ID NO:17(PTH 1-68)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
SEQ ID NO:18(PTH 1-67)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
SEQ ID NO:19(PTH 1-66)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
SEQ ID NO:20(PTH 1-65)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
SEQ ID NO:21(PTH 1-64)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
SEQ ID NO:22(PTH 1-63)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
SEQ ID NO:23(PTH 1-62)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
SEQ ID NO:24(PTH 1-61)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
SEQ ID NO:25(PTH 1-60)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
SEQ ID NO:26(PTH 1-59)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
SEQ ID NO:27(PTH 1-58)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV
SEQ ID NO:28(PTH 1-57)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN
SEQ ID NO:29(PTH 1-56)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED
SEQ ID NO:30(PTH 1-55)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE
SEQ ID NO:31(PTH 1-54)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK
SEQ ID NO:32(PTH 1-53)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK
SEQ ID NO:33(PTH 1-52)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR
SEQ ID NO:34(PTH 1-51)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP
SEQ ID NO:35(PTH 1-50)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR
SEQ ID NO:36(PTH 1-49)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ
SEQ ID NO:37(PTH 1-48)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS
SEQ ID NO:38(PTH 1-47)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG
SEQ ID NO:39(PTH 1-46)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA
SEQ ID NO:40(PTH 1-45)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD
SEQ ID NO:41(PTH 1-44)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR
SEQ ID NO:42(PTH 1-43)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP
SEQ ID NO:43(PTH 1-42)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA
SEQ ID NO:44(PTH 1-41)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL
SEQ ID NO:45(PTH 1-40)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
SEQ ID NO:46(PTH 1-39)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
SEQ ID NO:47(PTH 1-38)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
SEQ ID NO:48(PTH 1-37)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
SEQ ID NO:49(PTH 1-36)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
SEQ ID NO:50(PTH 1-35)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
SEQ ID NO:51(PTH 1-34)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
SEQ ID NO:52(PTH 1-33)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
SEQ ID NO:53(PTH 1-32)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
SEQ ID NO:54(PTH 1-31)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
SEQ ID NO:55(PTH 1-30)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
SEQ ID NO:56(PTH 1-29)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
SEQ ID NO:57(PTH 1-28)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
SEQ ID NO:58(PTH 1-27)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
SEQ ID NO:59(PTH 1-26)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
SEQ ID NO:60(PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
SEQ ID NO:61(酰胺化的PTH 1-84)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:62(酰胺化的PTH 1-83)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:63(酰胺化的PTH 1-82)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:64(酰胺化的PTH 1-81)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:65(酰胺化的PTH 1-80)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:66(酰胺化的PTH 1-79)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:67(酰胺化的PTH 1-78)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:68(酰胺化的PTH 1-77)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:69(酰胺化的PTH 1-76)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:70(酰胺化的PTH 1-75)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:71(酰胺化的PTH 1-74)
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SEQ ID NO:72(酰胺化的PTH 1-73)
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SEQ ID NO:73(酰胺化的PTH 1-72)
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SEQ ID NO:74(酰胺化的PTH 1-71)
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SEQ ID NO:75(酰胺化的PTH 1-70)
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SEQ ID NO:76(酰胺化的PTH 1-69)
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SEQ ID NO:77(酰胺化的PTH 1-68)
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SEQ ID NO:78(酰胺化的PTH 1-67)
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SEQ ID NO:79(酰胺化的PTH 1-66)
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SEQ ID NO:80(酰胺化的PTH 1-65)
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SEQ ID NO:81(酰胺化的PTH 1-64)
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SEQ ID NO:82(酰胺化的PTH 1-63)
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SEQ ID NO:83(酰胺化的PTH 1-62)
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SEQ ID NO:84(酰胺化的PTH 1-61)
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SEQ ID NO:85(酰胺化的PTH 1-60)
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SEQ ID NO:88(酰胺化的PTH 1-57)
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SEQ ID NO:89(酰胺化的PTH 1-56)
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SEQ ID NO:90(酰胺化的PTH 1-55)
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SEQ ID NO:91(酰胺化的PTH 1-54)
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SEQ ID NO:92(酰胺化的PTH 1-53)
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SEQ ID NO:93(酰胺化的PTH 1-52)
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SEQ ID NO:94(酰胺化的PTH 1-51)
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SEQ ID NO:95(酰胺化的PTH 1-50)
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SEQ ID NO:96(酰胺化的PTH 1-49)
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SEQ ID NO:97(酰胺化的PTH 1-48)
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SEQ ID NO:98(酰胺化的PTH 1-47)
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SEQ ID NO:99(酰胺化的PTH 1-46)
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SEQ ID NO:100(酰胺化的PTH 1-45)
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SEQ ID NO:101(酰胺化的PTH 1-44)
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SEQ ID NO:102(酰胺化的PTH 1-43)
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SEQ ID NO:103(酰胺化的PTH 1-42)
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SEQ ID NO:104(酰胺化的PTH 1-41)
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SEQ ID NO:105(酰胺化的PTH 1-40)
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SEQ ID NO:106(酰胺化的PTH 1-39)
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SEQ ID NO:107(酰胺化的PTH 1-38)
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SEQ ID NO:108(酰胺化的PTH 1-37)
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SEQ ID NO:109(酰胺化的PTH 1-36)
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SEQ ID NO:110(酰胺化的PTH 1-35)
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SEQ ID NO:111(酰胺化的PTH 1-34)
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SEQ ID NO:112(酰胺化的PTH 1-33)
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SEQ ID NO:113(酰胺化的PTH 1-32)
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SEQ ID NO:114(酰胺化的PTH 1-31)
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SEQ ID NO:115(酰胺化的PTH 1-30)
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SEQ ID NO:116(酰胺化的PTH 1-29)
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SEQ ID NO:117(酰胺化的PTH 1-28)
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SEQ ID NO:118(酰胺化的PTH 1-27)
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SEQ ID NO:119(酰胺化的PTH 1-26)
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SEQ ID NO:120(酰胺化的PTH 1-25)
SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR；其中C末端被酰胺化
SEQ ID NO:121(PTHrP)
AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH
更优选地，术语“PTH”是指选自下组的序列：SEQ ID NO:47、48、49、50、51、52、53、54、55、107、108、109、110、111、112、113、114和115。甚至更优选地，术语“PTH”是指选自下组的序列：SEQ ID NO:50、51、52、110、111和112。在特别优选的实施方案中，术语“PTH”是指SEQ ID NO:51的序列。
如本文所用，术语“PTH多肽变体”是指与参考PTH或PTHrP多肽不同的来自相同物种的多肽。优选地，这样的参考是PTH多肽序列并且具有SEQ ID NO:51的序列。通常，差异是有限的，从而参考和变体的氨基酸序列总体上非常相似，并且在许多区域是相同的。优选地，PTH多肽变体与参考PTH或PTHrP多肽，优选与SEQ ID NO:51的PTH多肽，至少70％、80％、90％或95％同一性。通过与查询氨基酸序列具有至少例如95％“同一性”的氨基酸序列的多肽，意指主题多肽的氨基酸序列与查询序列相同，除了主题多肽序列可包括查询氨基酸序列中的每100个氨基酸最多5个氨基酸改变。参考序列中的这些改变可发生在参考氨基酸序列的氨基末端(N-末端)或羧基末端(C-末端)位置或这些末端位置之间的任何位置，单独散布在参考序列的残基中或在参考序列中一个或多个连续的组内。所述查询序列可以是参考序列的完整氨基酸序列或如本文所述指定的任何片段。优选地，所述查询序列是SEQ IDNO:51的序列。
这样的PTH多肽变体可以是天然存在的变体，如由占据染色体或生物体上给定基因位点的PTH或PTHrP的几种替代形式之一编码的天然存在的等位基因变体，或由源自于单个原始转录本的天然存在的剪接变体编码的同种型。或者，PTH多肽变体可以是未知天然存在的并且可以通过本领域已知的诱变技术制备的变体。
本领域已知，可以从生物活性多肽的N末端或C末端缺失一个或多个氨基酸，而基本不丧失生物学功能。术语PTH多肽变体也涵盖此类N和/或C末端缺失。
本领域普通技术人员还认识到，可以改变PTH或PTHrP多肽的某些氨基酸序列而不会显著影响多肽的结构或功能。这样的突变体包括根据本领域已知的一般规则选择的缺失、插入、倒位、重复和取代，从而对活性几乎没有影响。例如，在Bowie等人(1990)，Science247：1306-1310中提供了有关如何进行表型沉默氨基酸取代的指南，其通过引用以其整体由此并入，其中该作者指出存在两种主要方法来研究氨基酸序列改变的耐受性。
术语PTH多肽还涵盖由PTH和PTHrP类似物、直系同源物和/或物种同源物编码的所有PTH和PTHrP多肽。本领域普通技术人员还认识到，PTHrP和PTHrP类似物结合以激活共同的PTH/PTHrP1受体，因此术语PTH多肽也涵盖所有PTHrP类似物。如本文所用，术语“PTH类似物”是指不同的和不相关的生物体的PTH和PTHrP，其在每个生物体中执行相同的功能，但不起源于该生物体祖先共同具有的祖先结构。取而代之的是，类似的PTH和PTHrP分别出现，然后演变为执行相同或相似的功能。换句话说，类似的PTH和PTHrP多肽是具有完全不同的氨基酸序列但表现相同生物学活性的多肽，即增加血清钙和肾磷排泄，并降低血清磷和肾钙排泄。
如本文所用，术语“PTH直系同源物”是指两个不同物种内的PTH和PTHrP，其序列通过祖先物种中的共同同源PTH或PTHrP彼此相关，但是已经进化为彼此不同。
如本文所用，术语“PTH同源物”是指不同生物体的PTH和PTHrP，其在每个生物体中执行相同的功能，并且源自该生物体的祖先共同具有的祖先结构。换句话说，同源PTH多肽是具有非常相似的氨基酸序列的多肽，其表现相同的生物学活性，即提高血清钙和肾磷排泄，以及降低血清磷和肾钙排泄。优选地，PTH多肽同源物可以被定义为表示出与参考PTH或PTHrP多肽，优选地SEQ ID NO:51的PTH多肽至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％同一性的多肽。
因此，本发明的PTH多肽可以是，例如：(i)其中至少一个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基(优选保守氨基酸残基)取代的多肽，且该取代的氨基酸残基可以是或不是遗传密码所编码的残基；和/或(ii)其中至少一个氨基酸残基包含取代基的多肽；和/或(iii)其中PTH多肽与另一种化合物如增加该多肽半衰期的化合物(例如，聚乙二醇)融合的多肽；和/或(iv)其中将另外的氨基酸与PTH多肽融合的多肽，如IgG Fc融合区多肽或前导序列或分泌序列，或用于纯化上述形式的多肽或前体蛋白质序列。
如本文所用，术语“PTH多肽片段”是指包含PTH或PTHrP多肽的氨基酸序列一部分的连续跨度的任何多肽，优选为SEQ ID NO:51的多肽。
更具体地，PTH多肽片段包含PTH或PTHrP多肽，更优选SEQ ID NO:51的多肽的至少6个，如至少8个、至少10个或至少17个连续氨基酸。PTH多肽片段可以另外描述为包含至少6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽的亚类，其中“至少6”定义为6至代表PTH或PTHrP多肽，优选SEQID NO:51的多肽的C末端氨基酸的整数之间的任何整数。如上所述，还包括长度至少为6个氨基酸的PTH或PTHrP多肽片段的种类，其在N末端和C末端位置方面进一步指定。术语“PTH多肽片段”作为单个种类还涵盖的是所有PTH或PTHrP多肽片段，如上所述，其长度至少为6个氨基酸，其可以特别地由N末端和C末端位置来指定。即，在PTH或PTHrP多肽，优选在SEQID NO:51的PTH多肽的任何给定氨基酸序列上，可以占据长度至少为6个连续氨基酸残基片段的N末端和C端位置的每种组合均包括在本发明中。
术语“PTH”还包括具有如上所述的序列，但是具有包含酰胺和非酰胺连接基团(如酯键连接基团，例如缩肽)的主链的聚氨基酸缀合物。缩肽是氨基酸残基的链，其中主链同时包含酰胺(肽)和酯键。因此，本文使用的术语“侧链”是指与氨基酸部分的α-碳附接的部分，如果该氨基酸部分是通过胺键连接的(如在多肽中)，或者是指附接至聚氨基酸缀合物主链的任何包含碳原子的部分，如在缩肽中。优选地，术语“PTH”是指具有通过酰胺(肽)键形成的主链的多肽。
由于术语PTH包括PTH和PTHrP的上述变体、类似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段，因此对参考序列中特定位置的所有提及还包括PTH或PTHrP部分的变体、类似物、直系同源物、同源物、衍生物和片段中的等同位置，即使没有特别提及。
如本文所用，术语“无规卷曲”是指采用/具有/形成，优选具有基本上缺乏确定的二级和三级结构的构象的肽或蛋白质，所述构象是通过在环境温度和pH 7.4的水性缓冲液中进行圆二色性谱来确定的。优选地，环境温度为约20℃，即在18℃至22℃，最优选地环境温度为20℃。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分(例如药物或缀合物，在此具体为本发明的PTH缀合物)以及任选的一种或多种赋形剂的组合物，以及任何产品，所述产品直接或间接地来自于所述组合物中任意两种或多种成分的组合、络合或聚集，或来自于一种或多种成分的解离，或来自于一种或多种上述成分的其他类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将一种或多种本发明的PTH缀合物与任选的药学上可接受的赋形剂混合制成的任何组合物。
如本文所用，术语“液体组合物”是指包含水溶性PTH缀合物和一种或多种溶剂(如水)的混合物。
如本文所用，术语“干燥组合物”是指以干燥形式提供药物组合物。合适的干燥方法是喷雾干燥和冻干，即冷冻干燥。根据卡尔·费舍尔(Karl Fischer)法测定，这种干燥组合物，例如本发明的PTH缀合物的残余水含量最大为10％，优选小于5％，更优选小于2％。优选地，本发明的药物组合物通过冻干来干燥。
如本文所用，术语“药物”是指用于治疗、治愈、预防或诊断疾病或用于增强身体或精神健康的物质。如果药物与另一部分缀合，则源自该药物的所得产物的部分被称为“生物活性部分”。本发明的PTH缀合物包含PTH部分，其以药物PTH的形式从PTH缀合物释放。
应当理解，本发明的PTH缀合物是PTH前药。如本文所用，术语“前药”是指包含生物活性部分的缀合物，该生物活性部分通过可逆的接头部分可逆地和共价地连接到专门的保护基上，所述可逆的接头部分也称为前药接头部分，其是包含与生物活性部分可逆连接的接头部分，且其中专门的保护基改变或消除了母体分子中不希望的性质。这还包括增强药物的所需特性和抑制不希望的特性。专门的无毒保护基团称为“载体”。前药以其相应药物的形式释放可逆和共价结合的生物活性部分。换句话说，前药是包含生物活性部分的缀合物，其通过可逆接头部分与载体部分共价和可逆地缀合，载体与可逆接头部分的共价和可逆缀合是直接地或通过间隔基团进行的。此类缀合物以其游离形式释放先前缀合的生物活性部分。
“可生物降解的连接”或“可逆的连接”是指在生理条件(在pH 7.4、37℃的水性缓冲液中)下，不存在酶的情况下，具有半衰期范围为1小时至2个月，优选3小时至1个月，甚至更优选6小时至2周的可降解(例如通过水解)即裂解的连接。因此，稳定的连接是在生理条件(pH 7.4、37℃的水性缓冲液中)的半衰期超过两个月的连接。
因此，“可逆前药接头部分”或“可逆接头部分”是这样的部分，其通过可逆连接与生物活性部分如PTH共价缀合，并与载体部分如-Z共价缀合，其中与所述载体部分的共价缀合是直接地或通过间隔基团部分(如-L2-)来进行的。优选地，-Z和-L2-之间的连接是稳定的连接。
如本文所用，术语“无痕前药接头”是指可逆的前药接头，其在切割后释放其游离形式的药物。如本文所用，术语“游离形式”的药物是指未修饰的、药理活性形式的药物。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与治疗剂(如本发明的药物或PTH缀合物)一起施用的稀释剂、佐剂或运载体。这样的药物赋形剂可以是无菌液体如水和油(包括石油、动物、植物或合成来源的那些)，包括但不限于：花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物组合物静脉内施用时，盐和葡萄糖水溶液是优选的赋形剂。盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用作可注射溶液的液体赋形剂。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，药物组合物还可包含少量的润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂，例如醋酸盐、琥珀酸盐、Tris、碳酸盐、磷酸盐、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)，或者可包含去污剂如吐温(Tween)、泊洛沙姆(poloxamers)、泊洛沙胺(poloxamines)、CHAPS、Igepal或氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些药物组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等形式。药物组合物可以与传统的粘合剂和赋形剂如甘油三酸酯一起配制成栓剂。口服制剂可包括标准赋形剂，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物会包含治疗有效量的药物或生物活性部分，以及适当量的赋形剂，以向患者提供适当的施用形式。该制剂应适合于施用方式。
如本文所用，术语“试剂”是指一种化合物，其包含至少一个用于与另一种化合物或药物的官能团反应的官能团。应当理解，包含官能团(如伯或仲胺、或羟基官能团)的药物也是试剂。
如本文所用，术语“部分”是指分子的一部分，与相应的试剂相比，其缺少一个或多个原子。例如，如果式“H-X-H”的试剂与另一种试剂反应并成为反应产物的一部分，则反应产物的相应部分具有结构“H-X-”或“-X-”，而每个“-”表示附着到另一个部分。因此，生物学活性部分作为药物从本发明的缀合物中释放。
应当理解，如果提供一组原子的序列或化学结构，该原子组附接至两个部分或间断一个部分，则除非另外明确指出，所述序列或化学结构可以任一取向附接至所述两个部分。例如，部分“-C(O)N(R)-”可以附接至两个部分，或作为“-C(O)N(R)-”或“-N(R)C(O)-”间断一个部分”。同样，一个部分
Figure BDA0002848719830000201
可以连接至两个部分，或可以作为
Figure BDA0002848719830000202
间断一个部分。
如本文所用，术语“官能团”是指可以与其他原子团反应的原子团。官能团包括但不限于以下基团：羧酸(-(C＝O)OH)、伯或仲胺(-NH2、-NH-)、马来酰亚胺、硫醇(-SH)、磺酸(-(O＝S＝O)OH)、碳酸盐、氨基甲酸酯(-O(C＝O)N<)、羟基(-OH)、醛(-(C＝O)H)、酮(-(C＝O)-)、肼(>NN<)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸(-O(P＝O)OHOH)、膦酸(-O(P＝O)OHH)、卤代乙酰基、烷基卤、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、二硫化物、磺酰胺、硫酸、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和环乙亚胺。
如果本发明的缀合物包含一个或多个酸性或碱性基团，则本发明还包含其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，根据本发明，包含酸性基团的本发明的缀合物可以用作例如，碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更精确的实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐，或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。可以存在包含一个或多个碱性基团，即可以被质子化的基团的本发明缀合物，并且根据本发明可以以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括：氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸，和本领域技术人员已知的其他酸。对于本领域技术人员而言，用于将碱性基团转化为阳离子(如胺基团的烷基化)以产生带正电荷的铵基团和合适的盐的抗衡离子的其他方法是已知的。如果本发明的缀合物同时包含酸性和碱性基团，则本发明除提及的盐形式外还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各个盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些缀合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换而获得。本发明还包括本发明的缀合物的所有盐，由于其低的生理相容性，它们不直接适用于药物，但是可以用作例如化学反应或药物可接受的盐制备的中间体。
术语“药学上可接受的”是指当施用于患者时不会引起伤害的物质，并且优选地是指由监管机构，诸如EMA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家监管机构批准的物质，用于动物，优选用于人类。
如本文中所用，术语“约”与数值组合用于表示从并包括该数值加上和减去不超过所述数值的20％，更优选地不超过所述数值的10％，甚至更优选不超过所述数值的5％，以及最优选不超过所述数值的2％的范围。例如，短语“约200”用于表示从并包括200+/-20％的范围，即，即范围为160-240；优选为200+/-10％，即180-220；甚至更优选从并包括200+/-5％的范围，即190-210；以及最优选200+/-2％，即196-204。应当理解，给出为“约20％”的百分比并不意味着“20％+/-10％”，即范围从并包括10％至30％，而“约20％”是指范围从并包括18％至22％，即，加减数值20的10％。
如本文所用，术语“聚合物”是指包含重复结构单元的分子，即通过化学键以线性、环状、支链、交联或树枝状方式或其组合通过化学键连接的单体，其可以是合成或生物学来源的，或两者兼而有之。应当理解，聚合物还可以包含一个或多个其他化学基团和/或一个部分/多个部分，例如，一个或多个官能团。优选地，可溶性聚合物的分子量为至少0.5kDa，例如，至少1kDa的分子量，至少2kDa的分子量，至少3kDa的分子量，或至少5kDa的分子量。如果聚合物是可溶的，则优选其具有的分子量至多1000kDa，如至多750kDa，如至多500kDa，如至多300kDa，如至多200kDa，如至多100kDa。
如本文所用，术语“聚合物”是指试剂或包含一种或多种聚合物或一个或多个聚合物部分的部分。聚合试剂或部分还可任选包含一个或多个其他部分，优选其选自下组：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；以及
·选自下组的连接基团：
Figure BDA0002848719830000221
其中
虚线表示与所述部分或试剂的其余部分的附接，并且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
本领域技术人员理解，由聚合反应获得的聚合产物并非都具有相同的分子量，而是表现出分子量分布。因此，本文所用的分子量范围、分子量、聚合物中单体数目的范围和聚合物中单体数目，是指单体的数均分子量和数量平均，即聚合物或聚合物部分的分子量的算术平均值和聚合物或聚合物部分的单体数目的算术平均值。
因此，在包含“x”个单体单元的聚合物部分中，为“x”给出的任何整数均对应于单体数目的算术平均值。为“x”给出的任何整数范围提供了单体数目的算术平均值所在的整数范围。为“x”给出的整数“约x”表示单体数目的算术平均值在x+/-20％，优选x+/-10％，更优选x+/-5％，以及最优选x+/-2％的整数范围。
如本文所用，术语“数均分子量”是指各个聚合物的分子量的普通算术平均值。
如本文所用，关于载体，术语“水溶性”是指当这样的载体是本发明PTH缀合物的一部分时，至少1g的包含这种水溶性载体的PTH缀合物可以溶解在20℃的1升水中形成均匀溶液。因此，关于载体的术语“水不溶性”，是指当这样的载体是本发明PTH缀合物的一部分时，少于1g的包含这种水不溶性载体的PTH缀合物可以溶解在20℃的1升水中形成均匀的溶液。
如本文所用，关于部分或试剂，术语“基于PEG”是指所述部分或试剂包含PEG。优选地，基于PEG的部分或试剂包含至少10％(w/w)PEG，如至少20％(w/w)PEG，如至少30％(w/w)PEG，如至少40％(w/w)PEG，如至少50％(w/w)，如至少60(w/w)PEG，如至少70％(w/w)PEG，如至少80％(w/w)PEG，如至少90％(w/w)PEG，如至少95％PEG。基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是其他部分，优选其选自以下的部分和接头：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；以及
·选自下组的连接基团：
Figure BDA0002848719830000231
其中
虚线表示与所述部分或试剂的其余部分的附接，并且-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，关于部分或试剂，术语“基于PEG的包含至少X％PEG”是指所述部分或试剂包含至少X％(w/w)的乙二醇单元(-CH2CH2O-)，其中所述乙二醇单元可以逐个嵌段地、交替地排列，或可以随机分布在所述部分或试剂中，并且优选所述部分或试剂的所有乙二醇单元都存在于一个嵌段中；基于PEG的部分或试剂的剩余重量百分比是其他部分，优选选自以下的部分和连接基团：
·C1-50烷基、C2-50烯基、C2-50炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基；以及
·选自下组的连接基团：
Figure BDA0002848719830000241
其中
虚线表示与所述部分或试剂的其余部分的附接，并且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
因此使用术语“包含至少X％透明质酸的基于透明质酸的”。
如本文所用，术语“取代的”是指分子或部分中的一个或多个-H原子被不同的原子或原子团取代，这被称为“取代基”。
优选地，一个或多个其他任选的取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
-Rx1、-Rx1a、-Rx1b彼此独立地选自下组：-H、-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T0、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个T0独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂环二环基；其中任选地每个T0独立地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
更优选地，一个或多个其他任选的取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-10烷基，C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T0、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-10烷基，C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx3、-Rx3a独立地选自下组：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂环二环基；其中任选地每个T0独立地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代；
每个-Rx2独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-Rx4、-Rx4a、-Rx4b独立地选自-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
甚至更优选地，一个或多个其他任选的取代基彼此独立地选自下组：卤素、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；其中-T0、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被选自以下的一个或多个基团间断：-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-和-OC(O)N(Rx3)-；
每个-Rx1、-Rx1a、-Rx1b、-Rx2、-Rx3、-Rx3a独立地选自下组：-H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
每个T0独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂环二环基；其中任选地每个T0独立地被一个或多个相同或不同的-Rx2取代。
优选地，任选取代的分子或部分的最多6个-H原子独立地被取代基取代，例如，5个-H原子独立地被取代基取代，4个-H原子独立地被取代基取代，3个-H原子独立地被取代基取代，2个-H原子独立地被取代基取代，或1个-H原子独立地被取代基取代。
术语“间断的”是指一个部分被插入至两个碳原子之间，或者(如果插入是在所述部分的一个末端)插入至碳原子或杂原子与氢原子之间，优选在碳和氢原子之间。
术语“间隔基团”是指适合连接两个部分的任何部分。优选地，间隔基团选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被选自下组的一个或多个基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被选自下组的一个或多个基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基，3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；其中任选地每个T独立地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；并且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，间隔基团选自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被选自下组的一个或多个基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10炔基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被选自下组的一个或多个基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基，3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；其中任选地每个T独立地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；并且
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，所述间隔基团选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
每个T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基，3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；
每个-Ry2独立地选自下组：卤素和C1-6烷基；并且
-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b各自彼此独立地选自下组：-H和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。
如本文所用，术语“C1-4烷基”单独或组合是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链或支链C1-4烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当分子的两个部分通过C1-4烷基连接时，则此类C1-4烷基的实例为：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基碳的每个氢任选地可被如上定义的取代基取代。任选地，C1-4烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分。如果存在于分子末端，则直链和支链C1-6烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丙基。当分子的两个部分通过C1-6烷基连接时，则此类C1-6烷基的实例为：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-和-C(CH3)2-。C1-6碳的每个氢原子任选地可被如上定义的取代基取代。任选地，C1-6烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
因此，“C1-10烷基”、“C1-20烷基”或“C1-50烷基”是指分别具有1-10、1-20或1-50个碳原子的烷基链，其中C1-10、C1-20或C1-50碳的每个氢原子任选地可被如上定义的取代基代替。任选地，C1-10或C1-50烷基可以被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，术语“C2-6烯基”单独或组合是指包含至少一个具有2-6个碳原子的碳-碳双键的直链或支链烃部分。如果存在于分子末端，则实例为：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CHCH2-CH3和-CH＝CH-CH＝CH2。当分子的两个部分通过C2-6烯基基团连接时，则这种C2-6烯基的实例是-CH＝CH-。C2-6烯基部分的每个氢原子任选地可被如上定义的取代基取代。任选地，C2-6烯基可被一个或多个如下定义的部分间断。
因此，术语“C2-10烯基”、“C2-20烯基”或“C2-50烯基”单独或组合是指包含至少一个具有2-10、2-20或2-50个碳原子的碳-碳双键的直链或支链烃部分。C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基基团的每个氢原子任选地可被如上所定义的取代基代替。任选地，C2-10烯基、C2-20烯基或C2-50烯基可被一个或多个如下定义的部分间断。
如本文所用，术语“C2-6炔基”单独或组合是指包含至少一个具有2-6个碳原子的碳-碳三键的直链或支链烃部分。如果存在于分子末端，则实例为：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH和CH2-C≡C-CH3。当一个分子的两个部分通过炔基连接时，实例是-C≡C-。C2-6炔基的每个氢原子任选地可被如上定义的取代基取代。任选地，可以发生一个或多个双键。任选地，C2-6炔基可被一个或多个如下定义的部分间断。
因此，如本文所用，术语“C2-10炔基”、“C2-20炔基”和“C2-50炔基”单独或组合是指包含至少一个分别具有2-10、2-20或2-50个碳原子的碳-碳三键的直链或支链烃部分。C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基的每个氢原子任选地可被如上所定义的取代基代替。任选地，可以发生一个或多个双键。任选地，C2-10炔基、C2-20炔基或C2-50炔基可被一个或多个如下定义的部分间断。
如上所述，C1-4烷基、C1-6烷基、C1-10烷基、C1-20烷基、C1-50烷基、C2-6烯基、C2-10烯基、C2-20烯基、C2-50烯基、C2-6炔基、C2-10炔基、C2-20烯基或C2-50炔基任选地可被一个或多个部分所间断，优选地所述部分选自下组：
Figure BDA0002848719830000311
其中
虚线表示与部分或试剂的其余部分的附接；并且
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的环烷基链，其可以是饱和或不饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。C3-10环烷基碳的每个氢原子可被如上定义的取代基取代。术语“C3-10环烷基”也包括桥联的二环基如降莰烷或降冰片烯。
术语“8-30元碳多环基”或“8-30元碳多环”是指两个或多个具有8-30个环原子的环的环部分，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，并且最多可包含最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)。优选地，8-30元碳多环基是指两个、三个、四个或五个环，更优选两个、三个或四个环的环状部分。
如本文所用，术语“3-10元杂环基”或“3-10元杂环”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环，其可含有最多至最大数的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子至多4个环原子被选自下组的杂原子取代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。3-10元杂环的实例包括但不限于：环乙亚胺、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吖丙因、环氧乙烯、硫杂环丙烯、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、二氮杂环庚烷、氮杂
Figure BDA0002848719830000323
和高哌嗪。3-10元杂环基或3-10元杂环基团的每个氢原子可被如下定义的取代基取代。
如本文所用，术语“8-11元杂环基”或“8-11元杂环”是指具有8-11个环原子的两个环的杂环部分，其中至少一个环原子被两个环共享并且可以包含最多至最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子、至多6个环原子被选自下组的杂原子取代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。8-11元杂二环的实例为：吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂
Figure BDA0002848719830000324
嘌呤和蝶啶。术语8-11元杂二环还包括两个环如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或桥接的杂环如8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的螺结构。8-11元杂二环基或8-11元杂二环碳的每个氢原子可被如下定义的取代基取代。
类似地，术语“8-30元杂多环基”或“8-30元杂多环”是指具有8-30个环原子的两个以上的环的杂环部分，优选为三个、四个或五个环，其中两个相邻的环共享至少一个环原子，并且可以包含最多至最大数量的双键(完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子、最多10个环原子被选自下组的杂原子取代：硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，且其中所述环通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。
应当理解的是，涉及以下结构的部分的短语“Rx/Ry对与它们所附接的原子一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环基”：
Figure BDA0002848719830000321
表示Rx和Ry形成以下结构：
Figure BDA0002848719830000322
其中R为C3-10环烷基或3-10元杂环基。
还应理解的是，涉及以下结构的部分的短语“Rx/Ry对与它们所附接的原子一起形成环A”：
Figure BDA0002848719830000331
表示Rx和Ry形成以下结构：
Figure BDA0002848719830000332
如本文所用，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。
一般而言，术语“包含/含有(comprise/comprising)”也涵盖“由...组成(consistof/consisting of)”。
在某些实施方案中，起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天，优选为1-4.8nmol/天，更优选为1.2-4.7nmol/天，甚至更优选为1.5-4.6nmol/天，甚至更优选为1.8-4.5nmol/天，以及最优选2-4.4nmol/天。
在某些实施方案中，起始剂量范围为0.8-3.9nmol/天，优选为1-3.7nmol/天，甚至更优选为1.5-3.4nmol/天，甚至更优选为2-3.2nmol/天，以及最优选为2.5-3nmol/天。
在某些实施方案中，起始剂量为至少0.8nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.0nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.2nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.4nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.6nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.8nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少1.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.0nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.1nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.2nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.3nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.4nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.5nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.6nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.7nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.8nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.0nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.1nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.2nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.3nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.4nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.5nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.6nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.7nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.8nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少3.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少4.0nmol/天。
在某些实施方案中，起始剂量至多为4.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.8nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.7nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多4.6nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.5nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.4nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.3nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.2nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.1nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为4.0nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量至多为3.9nmol/天。
在某些实施方案中，起始剂量为至少2.9nmol/天和至多4.9nmol/天。在某些实施方案中，起始剂量为至少2.9nmol/天和至多4.5nmol/天。
在一个实施方案中，起始剂量为1.5±0.3nmol/天，优选1.5±0.2nmol/天，甚至更优选1.5±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是1.7±0.3nmol/天，优选1.7±0.2nmol/天，甚至更优选1.7±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是2±0.3nmol/天，优选2±0.2nmol/天，甚至更优选2±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为2.3±0.3nmol/天，优选2.3±0.2nmol/天，甚至更优选2.3±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为2.5±0.3nmol/天，优选2.5±0.2nmol/天，甚至更优选2.5±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为2.7±0.3nmol/天，优选为2.7±0.2nmol/天，甚至更优选为2.7±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为2.9±0.3nmol/天，优选为2.9±0.2nmol/天，甚至更优选为2.9±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是3.2±0.3nmol/天，优选3.2±0.2nmol/天，甚至更优选3.2±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是3.5±0.3nmol/天，优选3.5±0.2nmol/天，甚至更优选3.5±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为3.7±0.3nmol/天，优选3.7±0.2nmol/天，甚至更优选3.7±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是3.8±0.3nmol/天，优选3.8±0.2nmol/天，甚至更优选3.8±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是3.9±0.3nmol/天，优选3.9±0.2nmol/天，甚至更优选3.9±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.0±0.3nmol/天，优选4.0±0.2nmol/天，甚至更优选4.0±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.1±0.3nmol/天，优选为4.1±0.2nmol/天，甚至更优选为4.1±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.2±0.3nmol/天，优选4.2±0.2nmol/天，甚至更优选4.2±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.2±0.3nmol/天，优选4.2±0.2nmol/天，甚至更优选4.2±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.3±0.3nmol/天，优选4.3±0.2nmol/天，甚至更优选4.3±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.4±0.3nmol/天，优选4.4±0.2nmol/天，甚至更优选4.4±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量为4.5±0.3nmol/天，优选4.5±0.2nmol/天，甚至更优选4.5±0.1nmol/天。在另一个实施方案中，起始剂量是4.6±0.3nmol/天，优选4.6±0.2nmol/天，甚至更优选4.6±0.1nmol/天。
可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的疾病优选选自下组：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维性发育不良、类风湿性关节炎、佩吉特氏病(Paget’s disease)、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少。最优选地，所述疾病是甲状旁腺功能减退。
优选地，用PTH缀合物或其药学上可接受的盐或包含至少一种本发明的PTH缀合物的药物组合物来治疗的疾病发生在哺乳动物患者中，更优选在人类患者中。同样，患有可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的疾病的患者优选为哺乳动物患者，更优选为人类患者。
优选地，将PTH缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，每天(即每天一次)施用于患者。甚至更优选地，每24小时一次将所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物施用于患者。
优选地，本发明的PTH缀合物或其药学上可接受的盐或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗可以用PTH治疗的疾病。
优选地，本发明的方法是治疗患有可以用PTH来治疗的疾病的患者的方法。
所述PTH缀合物在生理条件(水性缓冲液，pH 7.4和37℃)下释放PTH，其半衰期范围为6小时至一周，更优选为12小时至6天，甚至更优选为1-5天，甚至更优选为2-4天，甚至更优选为2-3天。
优选地，本发明PTH缀合物的总质量为至少10kDa，如至少12kDa，如至少15kDa，如至少20kDa，或如至少30kDa。优选地，本发明PTH缀合物的总质量为至多250kDa，如至多200kDa，至多180kDa，至多150kDa，至多100kDa，至多80kDa，或至多60kDa。
优选地，所述PTH缀合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure BDA0002848719830000361
其中
-D是PTH部分；
-L1-是共价且可逆地附接至-D的接头部分；
-L2-为化学键或为间隔基团部分；
-Z是聚合物部分或取代的脂肪酸部分；
x是选自下组的整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；并且
y是选自下组的整数2、3、4和5。
优选地，-D具有以下序列：SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:48，SEQ ID NO:49，SEQ IDNO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:55，SEQ IDNO:107，SEQ ID NO:108，SEQ ID NO:109，SEQ ID NO:110，SEQ ID NO:111，SEQ ID NO:112，SEQ ID NO:113，SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115。更优选地，-D具有以下序列：SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:110，SEQ ID NO:111，或SEQ ID NO:112。
在一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO:50的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO:52的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO:110的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO:111的序列。
在另一个实施方案中，-D具有SEQ ID NO:112的序列。
最优选地，-D具有SEQ ID NO:51的序列。
-L1-部分与-D的氨基酸残基侧链的官能团缀合，或者与-D的N-末端胺官能团或-C末端羧基官能团缀合，或者与-D的主链多肽链中的氮原子缀合。N末端或C末端的附接可以分别直接通过相应的胺或羧基官能团，或者间接地其中间隔基团部分首先与间隔基团部分-L1-所缀合的胺或羧基官能团缀合。
优选地，-L1-所缀合的PTH的氨基酸残基包含选自下组的官能团：羧酸、伯胺和仲胺、马来酰亚胺、硫醇、磺酸、碳酸盐、氨基甲酸酯、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸、膦酸、卤代乙酰基、烷基卤化物、丙烯酰基、芳基氟化物、羟胺、硫酸盐、二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷、胍和氮丙啶。甚至更优选地，-L1-所缀合的PTH的氨基酸残基包含选自下组的官能团：羟基、伯胺和仲胺以及胍。甚至更优选地，-L1-所缀合的PTH的氨基酸残基包含伯或仲胺官能团。最优选地，-L1-所缀合的PTH的氨基酸残基包含伯胺官能团。
如果-L1-部分与PTH的氨基酸残基侧链的官能团缀合，则所述氨基酸残基可以选自下组：蛋白原氨基酸残基和非蛋白原氨基酸残基。
在一个实施方案中，-L1-与PTH的非蛋白氨基酸残基侧链的官能团缀合。应当理解，在天然PTH或其片段的序列中没有发现这种非蛋白原氨基酸，并且它只能存在于PTH的变体、类似物、直系同源物、同源物和衍生物中。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的蛋白氨基酸残基侧链的官能团缀合。优选地，所述氨基酸选自下组：组氨酸、赖氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和精氨酸。甚至更优选地、所述氨基酸选自下组：赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。甚至更优选地，所述氨基酸选自下组：赖氨酸、精氨酸和丝氨酸。
在一个实施方案中，-L1-与PTH的组氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的赖氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的色氨酸侧链的官能团缀合
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的丝氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的苏氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的酪氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的天冬氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的谷氨酸侧链的官能团缀合。
在另一个实施方案中，-L1-与PTH的精氨酸侧链的官能团缀合。
应当理解，并非每个PTH部分都可以包含所有这些氨基酸残基。
在一个优选的实施方案中，-L1-缀合至PTH的N-末端胺官能团，或者直接通过相应的胺官能团，或者间接地其中间隔基团部分首先缀合至间隔基团部分-L1-所缀合的胺官能团。甚至更优选地，-L1-直接缀合至PTH的N-末端胺官能团，所述PTH优选PTH 1-34，即具有SEQ ID NO:51的序列的PTH。
在另一个实施方案中，-L1-缀合至PTH的C-末端胺官能团，或者直接通过相应的羧基官能团，或者间接地其中间隔基团部分首先缀合至间隔基团部分-L1-所缀合的羧基官能团。
最优选地，-L1-直接缀合至PTH的N-末端胺官能团。
-L1-部分可通过任何类型的连接基团(linkage)连接至-D，只要它是可逆的。优选地，-L1-通过选自下组的连接基团连接至-D：酰胺、酯、氨基甲酸酯、乙缩醛、缩醛胺、亚胺、肟、腙、二硫化物和酰基胍。甚至更优选地，-L1-通过选自下组的连接基团连接至-D：酰胺、酯、氨基甲酸酯和酰基胍。可以理解，这些连接基团中的某些连接基团本身是不可逆的，但是在本发明中，-L1-中包含的相邻基团使这些连接基团可逆。
在一个实施方案中，-L1-通过酯键连接至-D。
在另一个实施方案中，-L1-通过氨基甲酸酯键连接至-D。
在另一个实施方案中，-L1-通过酰基胍连接至-D。
在一个优选的实施方案中，-L1-通过酰胺键连接至-D。
-L1-部分是可逆的接头，该药物PTH以自由形式从该可逆的接头释放，即其为无踪迹的接头。合适的可逆接头在本领域中是已知的，例如以下文献中公开的可逆接头部分：WO2005/099768A2，WO2006/136586A2，WO2011/089216A1和WO2013/024053A1，其通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，-L1-为可逆的接头，如以下文献中所描述：WO2011/012722A1，WO2011/089214A1，WO2011/089215A1，WO2013/024052A1和WO2013/160340A1，其通过引用并入本文。
WO2009/095479A2中公开了特别优选的部分-L1-。因此，在优选的实施方案中，部分-L1-具有式(II)的结构：
Figure BDA0002848719830000391
其中虚线表示与作为PTH部分的-D的胺、羟基或硫醇的附接；
-X-是-C(R4R4a)-；-N(R4)-；-O-；-C(R4R4a)-C(R5R5a)-；-C(R5R5a)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-N(R6)-；-N(R6)-C(R4R4a)-；-C(R4R4a)-O-；-O-C(R4R4a)-；或-C(R7R7a)-；
X1是C；或S(O)；
-X2-是-C(R8R8a)-；或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3是＝O；＝S；或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自下组：-H和C1-6烷基；
-R3和-R3a独立地选自下组：-H和C1-6烷基，在-R3和-R3a之一或两者都不是-H的情况下，它们通过sp3-杂化碳原子与它们所附接的N连接；
-R7是-N(R10R10a)或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地为-H或C1-6烷基；
任选地，-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a对中的一个或多个形成化学键；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a对中的一个或多个与它们所附接的原子连结在一起形成C3-10环烷基；或3-10元杂环基；
任选地，-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3对中的一个或多个与它们所附接的原子连结在一起形成环A；
任选地，R3/R3a与它们所附接的氮原子一起形成3-10元杂环；
A选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂二环基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(II)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
优选地，式(II)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在一个实施方案中，式(II)的-L1-不被进一步取代。
应当理解，如果式(II)的-R3/-R3a与它们所附接的氮原子连结在一起形成3-10元杂环，仅可以形成这样的3-10元杂环即其中直接与氮附接的原子是sp3-杂化的碳原子。换句话说，-R3/-R3a与它们所附接的氮原子一起形成的这种3-10元杂环具有以下结构：
Figure BDA0002848719830000401
其中
虚线表示与-L1-的其余部分附接；
该环包含3-10个原子且包含至少一个氮的原子；以及
R#和R##表示sp3-杂化的碳原子。
还应理解的是，3-10元杂环可以被进一步取代。
由式(II)的-R3/-R3a与它们所附接的氮原子一起形成的合适的3-10元杂环的示例性实施方案如下：
Figure BDA0002848719830000402
其中
虚线表示与所述分子的其余部分附接；以及
-R选自下组：H和C1-6烷基。
式(II)的-L1-任选地可被进一步取代。一般而言，可以使用任何取代基，只要不影响裂解原理，即式(II)中标有星号的氢不被取代，并且式(II)的
Figure BDA0002848719830000411
部分的氮仍然是伯胺、仲胺或叔胺的一部分，即-R3和-R3a彼此独立地为H，或通过sp3-杂化碳原子与–N<连接。
在一个实施方案中，式(II)的-R1或-R1a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R2或-R2a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R4被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R5或-R5a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R6被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R7或-R7a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R8或-R8a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，式(II)的-R9或-R9a被-L2-Z取代。在另一实施方案中，-R10被-L2-Z取代。在另一实施方案中，-R11被-L2-Z取代。
优选地，式(II)的X选自：-C(R4R4a)-、-N(R4)-和-C(R7R7a)-。
在一个实施方案中，式(II)的X为-C(R4R4a)-。
在一个优选实施方案中，式(II)的X为-C(R7R7a)-。
优选地，式(II)的-R7为-NR10-(C＝O)-R11。
优选地，式(II)的-R7a选自：-H、甲基和乙基。最优选地，式(II)的-R7a为-H。
优选地，-R10选自：-H、甲基和乙基。最优选地，-R10为甲基。
优选地，-R11选自：-H、甲基和乙基。最优选地，-R11为-H。
优选地，-R11被-L2-Z取代。
在另一优选的实施方案中，式(II)的-X-为-N(R4)-。
优选地，-R4选自下组：-H、甲基和乙基。优选地，-R4为-H。
优选地，式(II)的X1为C。
优选地，式(II)的＝X3为＝O。
优选地，式(II)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(II)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(II)的-R8和-R8a中至少一个是-H。甚至更优选地，式(II)的-R8和-R8a两者都是-H。
优选地，式(II)的-R1和-R1a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。
在另一优选的实施方案中，式(II)的-R1和-R1a中至少一个是-H，更优选地，式(II)的-R1和-R1a均为-H。
在另一优选的实施方案中，式(II)的-R1和-R1a中至少一个是甲基，更优选地，式(II)的-R1和-R1a均为甲基。
优选地，式(II)的-R2和-R2a独立选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(II)的-R2和-R2a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(II)的-R2和-R2a均为-H。
优选地，式(II)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在一个优选的实施方案中，式(II)的-R3和-R3a中至少一个是甲基；更优选地，式(II)的-R3为甲基，并且式(II)的-R3a为-H。
在另一优选的实施方案中，式(II)的-R3和-R3a均为-H。
优选地，-D通过形成酰胺键通过胺与-L1-连接。
在一个优选的实施方案中，部分-L1-具有式(IIb-i)的结构：
Figure BDA0002848719830000421
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的胺连接。
如式(II)所定义，使用-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4和-X2-；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-i)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
优选地，式(IIb-i)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
优选地，式(IIb-i)的-L1-部分不被进一步取代。
优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a中至少一个是甲基。
甚至更优选地，式(IIb-i)的-R1和-R1a都是甲基。
优选地，式(IIb-i)的-R4选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R4为-H。
优选地，式(IIb-i)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-i)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R8或-R8a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-i)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-i)的-R2或-R2a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R2和-R2a均为-H。
优选地，式(IIb-i)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R3或-R3a中至少一个是-H。甚至更优选地，式(IIb-i)的-R3和-R3a均为-H。
优选地，式(IIb-i)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。
更优选地，-L1-部分具有式(IIb-ii)的结构：
Figure BDA0002848719830000431
其中虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的胺附接。
如式(II)所定义，使用-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
优选地，式(IIb-ii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
优选地，式(IIb-ii)的-L1-部分不被进一步取代。
优选地，式(IIb-ii)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-ii)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii)的-R8或-R8a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-ii)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii)的-R2或-R2a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R2和-R2a均为-H。
优选地，式(IIb-ii)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R3或-R3a中至少一个是-H。甚至更优选地，式(IIb-ii)的-R3和-R3a均为-H。
优选地，式(IIb-ii)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。
甚至更优选-L1-部分具有式(IIb-ii’)的结构：
Figure BDA0002848719830000441
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的胺附接，而标有星号的虚线表示与-L2-附接。
如式(II)所定义，使用-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-；以及
其中如所示，-L1-被一个-L2-Z部分取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-ii’)中标有星号的氢不被取代基取代。
优选地，式(IIb-ii’)的-L1-部分不被进一步取代。
优选地，式(IIb-ii’)的-X2-为-C(R8R8a)-。
优选地，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii’)的-R8或-R8a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R8和-R8a均为-H。
优选地，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a独立地选自下组：-H、甲基和乙基。更优选地，式(IIb-ii’)的-R2或-R2a中至少一个为-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R2和-R2a均为-H。
优选地，式(IIb-ii’)的-R3和-R3a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R3或-R3a中至少一个是-H。甚至更优选地，式(IIb-ii’)的-R3和-R3a均为-H。
甚至更优选地，-L1-部分具有式(IIb-iii)的结构：
Figure BDA0002848719830000451
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的胺附接；以及
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-iii)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基取代。
优选地，式(IIb-iii)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
优选地，式(IIb-iii)的-L1-部分不被进一步取代。
优选地，式(IIb-iii)的-R3或-R3a被-L2-Z取代。
最优选地，-L1-部分具有式(IIb-iii’)的结构：
Figure BDA0002848719830000452
其中
虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的胺附接，而标有星号的虚线表示与-L2-附接；
如式(II)所定义，使用-R2、-R2a、-R3、-R3a和-X2-；以及
其中如所示，-L1-被一个-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(IIb-iii’)中标有星号的氢不被取代基取代。
优选地，式(IIb-iii’)的-L1-部分不被进一步取代。
WO2016/020373A1中公开了另一优选的-L1-部分。因此，在另一个优选的实施方案中，-L1-部分具有式(III)的结构：
Figure BDA0002848719830000453
其中
虚线表示通过形成酰胺键或酯键与作为PTH部分的-D的伯胺或仲胺或羟基分别附接；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3和-R3a彼此独立地选自下组：-H、-C(R8R8aR8b)、-C(＝O)R8、-C≡N、-C(＝NR8)R8a、-CR8(＝CR8aR8b)、-C≡CR8和-T；
-R4、-R5和-R5a彼此独立地选自下组：-H、-C(R9R9aR9b)和-T；
a1和a2彼此独立为0或1；
每个-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9b彼此独立地选自下组：-H、卤素、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R11取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个-R10、-R10a、-R10b独立地选自下组：-H、-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基；其中-T、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的R11取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-和-OC(O)N(R12)-；
每个T彼此独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂二环基；其中每个T独立地任选被一个或多个相同或不同的-R11取代；
每个-R11彼此独立地选自：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13b独立地选自下组：-H和C1-6烷基。其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
任选地，-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R6/-R6a、-R7/-R7a对中的一个或多个与它们所附接的原子连结在一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；
任选地，-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、-R6/-R7对中的一个或多个与它们所附接的原子连结在一起形成环A；
A选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂二环基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
式(III)的-L1-的任选的其他取代基是优选的，如上所述。
优选地，式(III)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在一个实施方案中，式(III)的-L1-不被进一步取代。
针对-L1-的其他优选实施方案公开于EP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2和US8618124B2，其通过引用以其整体并入本文。
针对-L1-的其他优选实施方案公开于US8946405B2和US8754190B2，其通过引用以其整体并入本文。因此，优选的-L1-部分具有式(IV)的结构：
Figure BDA0002848719830000471
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D附接，其中通过选自下组的官能团附接：OH、SH和NH2的-D的。
m为0或1；
-R1和-R2中的至少一个或两个彼此独立地选自下组：–CN、-NO2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3和-SR4；
-R1和-R2中的一个且仅一个选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基；
-R3选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基基、-OR9和-N(R9)2；
-R4选自下组：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基基；
每个-R5独立地选自下组：-H、任选取代的烷基、任选取代的烯基烷基、任选取代的炔基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基基；
-R9选自下组：-H和任选取代的烷基；
-Y-不存在，且-X-为-O-或-S-；或
-Y-为-N(Q)CH2-，且-X-为-O-；
Q选自下组：任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基基；
任选地，-R1和-R2可以连结形成3-8元环；以及
任选地，两个R9与它们所附接的氮一起形成杂环；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
仅在式(IV)的上下文中，所用术语具有以下含义：
如本文所用，术语“烷基”包括1-8个碳原子或在一些实施方案中1-6、或1-4个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。
术语“烷氧基”包括与氧键合的烷基、包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
术语“烯基”包括具有碳-碳双键的非芳族不饱和烃。
术语“炔基”包括具有碳-碳三键的非芳族不饱和烃。
术语“芳基”包括6-18个碳的芳族烃基，优选为6-10个碳，包括诸如苯基、萘基和蒽基的基团。术语“杂芳基”包括包含3-15个碳且包含至少一个N、O或S原子，优选3-7个碳且包含至少一个N、O或S原子的芳环，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基团。
在一些情况下，烯基、炔基、芳基或杂芳基部分可以通过亚烷基键与分子的其余部分连接。在那些情况下，该取代基会被称为烯基烷基、炔基烷基、芳烷基或杂芳烷基，表明亚烷基部分位于烯基、炔基、芳基或杂芳基部分与烯基、炔基、芳基或杂芳基所连接的分子之间。
术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
术语“杂环”是指包含3-7个碳原子和至少一个N、O或S原子的4-8元芳族或非芳族环。实例是哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷和四氢呋喃基，以及为上面术语“杂芳基”提供的示例性基团。
当环系统任选地被取代时，合适的取代基选自下组：烷基、烯基、炔基和附加的环，每个均任选地被进一步取代。包括上述基团在内的任何基团上的任选取代基包括：卤素、硝基、氰基、-OR、-SR、-NR2,-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2，其中每个R独立地为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，或两个R基团与它们所附接的原子一起形成一个环。
优选地，式(IV)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
针对-L1-的另一个实施方案在WO2013/036857A1中公开，该申请通过引用以其整体并入本文。因此，优选的-L1-部分具有式(V)的结构：
Figure BDA0002848719830000491
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D附接，其中通过-D的胺官能团附接。
-R1选自下组：任选取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；烷氧基；和-NR5 2；
-R2选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
-R3选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
-R4选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；
每个-R5彼此独立地选自下组：-H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；或者两个-R5一起可以是环烷基或环杂烷基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
仅在式(V)的上下文中，所用术语具有以下含义：
“烷基”、“烯基”和“炔基”包括1-8个碳、或1-6个碳、或1-4个碳的直链、支链或环状烃基，其中烷基是饱和烃，烯基包括一个或多个碳-碳双键，炔基包括一个或多个碳-碳三键。除非另有说明，否则它们包含1-6个碳。
“芳基”包括6-18个碳，优选6-10个碳的芳族烃基，包括诸如苯基、萘基和蒽的基团。“杂芳基”包括包含3-15个碳且含有至少一个N、O或S原子的芳环，优选含有3-7个碳且含有至少一个N、O或S原子，包括诸如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基等的基团。
术语“取代的”是指包含一个或多个取代基代替一个或多个氢原子的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。取代基通常可以选自：卤素，包括F、Cl、Br和I；低级烷基，包括直链、支链和环状的；低级卤代烷基，包括氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基；OH；低级烷氧基，包括直链、支链和环状的；SH；低级烷硫基，包括直链、支链和环状的；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲硅烷基(包括烷基甲硅烷基、烷氧基甲硅烷基和芳基甲硅烷基)；硝基；氰基；羰基；羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、氨基羰基；氨基酰基；氨基甲酸酯；尿素；硫代氨基甲酸酯；硫脲；酮；砜；磺酰胺；芳基，包括苯基、萘基和蒽基；杂芳基，包括5元杂芳基(包括吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑、三唑、噁二唑和四唑)、6元杂芳基(包括吡啶、嘧啶、吡嗪)和稠合的杂芳基(包括苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑)。
优选地，式(V)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
-L1-的另外的优选实施方案公开于US7585837B2，其通过引用以其整体并入本文。因此，优选-L1-部分具有式(VI)的结构：
Figure BDA0002848719830000511
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D附接，其中通过-D的胺官能团附接。
R1和R2独立地选自下组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、硝基、-SO3H、-SO2NHR5、氨基、铵、羧基、PO3H2和OPO3H2；
R3、R4和R5独立地选自下组：氢、烷基和芳基；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
式(VI)的合适的取代基是：烷基(如C1-6烷基)、烯基(如C2-6烯基)、炔基(如C2-6炔基)、芳基(如苯基)、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基(如芳族4-7元杂环)或卤素部分。
仅在式(VI)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”、“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“烷芳基”和“芳烷基”是指1-8个碳原子的烷基，优选为1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基，以及具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基和萘基。术语“卤素”包括溴、氟、氯和碘。
优选地，式(VI)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
-L1-的另一优选实施方案公开于WO2002/089789A1，其通过引用以其整体并入本文。因此，优选的-L1-部分具有式(VII)的结构：
Figure BDA0002848719830000521
其中
虚线表示与作为PTH部分的-D的附接，且其中通过-D的胺官能团附接；
L1是双功能连接基团；
Y1和Y2独立地为O、S或NR7；
R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；
Ar是当包含在式(VII)中时形成多取代的芳族烃或多取代的杂环基的部分；
X是化学键或主动转运至靶细胞的部分、疏水部分或其组合，
y为0或1；
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
仅在式(VII)的上下文中，所用术语具有以下含义：
术语“烷基”应理解为包括例如直链、支链、取代的C1-12烷基，包括烷氧基、C3-8环烷基或取代的环烷基等。
术语“取代的”应理解为包括用一个或多个不同的原子添加或替换官能团或化合物中包含的一个或多个原子。取代的烷基包括羧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基、羟烷基和巯基烷基；取代的环烷基包括诸如4-氯环己基的部分；芳基包括诸如萘基的部分；取代的芳基包括诸如3-溴-苯基的部分；芳烷基包括诸如甲苯甲酰基的部分；杂烷基包括诸如乙基噻吩的部分；取代的杂烷基包括诸如3-甲氧基噻吩的部分；烷氧基包括诸如甲氧基的部分；苯氧基包括诸如3-硝基苯氧基的部分。卤代应理解为包括氟、氯、碘和溴。
优选地，式(VII)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在另一优选实施方案中，-L1-包含式(VIII)的亚结构：
Figure BDA0002848719830000531
其中
标有星号的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮附接。
未标记的虚线表示与-L1-的其余部分附接；和
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
优选地，式(VIII)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在一个实施方案中，式(VIII)的-L1-不被进一步取代。
在另一优选实施方案中，-L1-包含式(IX)的亚结构：
Figure BDA0002848719830000532
其中
标有星号的虚线表示通过形成氨基甲酸酯键与作为PTH部分的-D的氮附接；
未标记的虚线表示与-L1-的其余部分附接；和
其中-L1-被-L2-Z取代，并且其中-L1-任选地被进一步取代；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；以及
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
优选地，式(IX)的-L1-被一个-L2-Z部分取代。
在一个实施方案中，式(IX)的-L1-不被进一步取代。
在本发明的缀合物中，-L2-是化学键或间隔基团部分。
在一个实施方案中，-L2-是化学键。
在另一实施方案中，-L2-是间隔基团部分。
当-L2-不是单个化学键时，优选地-L2-选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自以下的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
每个-Ry2独立选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；以及
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单个化学键时，-L2-甚至更优选选自：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-20烷基、C2-20烯基和C2-20炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-和-OC(O)N(Ry4)-；
每个T独立地选自：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；其中每个T独立地任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代；
-Ry2独立选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；以及
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
当-L2-不是单个化学键时，甚至更优选地，-L2-选自下组：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中-T-、C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-Ry2取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-和-OC(O)N(Ry3)-；
-Ry1和-Ry1a彼此独立地选自下组：-H、-T、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；
每个T独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；
每个-Ry2独立选自下组：卤素和C1-6烷基；以及
每个-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a和-Ry5b彼此独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代。
甚至更优选地，-L2-为C1-20烷基链，其任选地被一个或多个独立地选自-O-、-T-和-C(O)N(Ry1)的基团间断；并且C1-20烷基链任选地被一个或多个独立地选自-OH、-T和-C(O)N(Ry6Ry6a)的基团取代；其中-Ry1、-Ry6、-Ry6a独立地选自下组：H和C1-4烷基，并且其中T选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基。
优选地，-L2-的分子量范围是14g/mol-750g/mol。
优选地，-L2-包含选自以下的部分：
Figure BDA0002848719830000561
Figure BDA0002848719830000571
其中
虚线分别表示与-L2-、-L1-和/或-Z的其余部分附接；以及
-R和-Ra彼此独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
在一个优选实施方案中，-L2-具有1-20个原子的链长。
如本文所用，关于-L2-部分的术语“链长”是指在-L1-和Z之间的最短连接中存在的-L2-的原子数。
优选地，-L2-具有式(i)的结构：
Figure BDA0002848719830000572
其中
标有星号的虚线表示与-L1-附接；
未标记的虚线表示与-Z的附接；
n选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；以及
其中式(i)的部分任选地被进一步取代。
优选地，式(i)的n选自3、4、5、6、7、8和9。甚至更优选地，式(i)的n为4、5、6或7。在一个实施方案中，式(i)的n为4。在另一实施方案中，式(i)的n为5。在另一实施方案中，式(i)的n为6。
在一个优选实施方案中，-L1-L2-部分选自下组：
Figure BDA0002848719830000581
其中未标记的虚线表示通过形成酰胺键与作为PTH部分的-D的氮附接；
标有星号的虚线表示与-Z的附接。
在一个实施方案中，-L1-L2-部分具有式(IIcb-i)的结构。
在另一实施方案中，-L1-L2-部分具有式(IIcb-ii)的结构。
在另一实施方案中，-L1-L2-部分具有式(IIcb-iii)的结构。
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。在一个实施方案中，-Z为基于脂肪酸的部分。在另一个实施方案中，-Z为聚合物部分，优选为包含选自下组的聚合物的聚合物部分：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-噁唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基噁唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
优选地，-Z的分子量范围为5-200kDa。甚至更优选地，-Z的分子量范围为8-100kDa；甚至更优选地，-Z的分子量范围为10-80kDa；甚至更优选地，-Z的分子量为12-60kDa；甚至更优选地，-Z的分子量为15-40kDa，且最优选地-Z的分子量为约20kDa。在另一同样优选的实施方案中，-Z的分子量为约40kDa。
在一个实施方案中，此类-Z包含蛋白质。优选的蛋白质选自下组：如US2012/0035101 A1中所述的绒毛膜促性腺激素的羧基末端多肽，该申请通过引用并入本文；白蛋白；如WO2011/123813 A2中所述的XTEN序列，该申请通过引用并入本文；如WO2011/144756A1中所述的脯氨酸/丙氨酸无规则卷曲序列，该申请通过引用并入本文；如WO2008/155134A1和WO2013/024049 A1中所述的脯氨酸/丙氨酸/丝氨酸无规则卷曲序列，上述两申请通过引用并入本文；以及Fc融合蛋白。
在一个实施方案中，-Z为聚肌氨酸。
在另一实施方案中，-Z包含聚N-甲基甘氨酸。
在另一实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分。
在一个实施方案中，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少25个氨基酸残基和至多2000个氨基酸。优选地，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少30个氨基酸残基和至多1500个氨基酸残基。甚至更优选地，这种无规则卷曲蛋白部分包含至少50个氨基酸残基和至多500个氨基酸残基。
在一个实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规则卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选至少85％，甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％，甚至更优选至少98％，以及最优选至少99％，选自丙氨酸和脯氨酸。甚至更优选地，这种无规则卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少10％但小于75％，优选小于65％，为脯氨酸残基。优选地，此类无规则卷曲蛋白部分如WO2011/144756A1中所述，该申请通过引用以其整体并入本文。甚至更优选地，-Z包含选自下组的至少一个部分：WO2011/144756中公开的SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ IDNO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:51和SEQID NO:61，该申请通过引用并入本文。
在另一实施方案中，-Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选至少85％，甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％，甚至更优选至少98％，以及最优选至少99％，选自丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。甚至更优选地，这种无规卷曲蛋白部分的氨基酸残基总数的至少4％但小于40％是脯氨酸残基。优选地，这种无规卷曲蛋白部分如WO2008/155134A1中所述，该申请通过引用以其整体并入本文。甚至更优选地，-Z包含至少一个选自下组的部分：WO2008/155134A1中公开的SEQ ID NO:2，SEQID NO:4，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:14，SEQ IDNO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:26，SEQ IDNO:28，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:40，SEQ IDNO:42，SEQ ID NO:44，SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:54和SEQID NO:56，该申请通过引用并入本文。
在另一实施方案中，Z包含无规则卷曲蛋白部分，其中形成所述无规则卷曲蛋白部分的氨基酸总数的至少80％，优选至少85％，甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％，甚至更优选至少98％，以及最优选至少99％，选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸和脯氨酸。优选地，这种无规卷曲蛋白部分如WO2010/091122A1中所述，该申请通过引用并入本文。甚至更优选地，-Z包含至少一个选自下组的部分：WO2010/091122A1中公开的SEQID NO:182，SEQ ID NO:183，SEQ ID NO:184；SEQ ID NO:185，SEQ ID NO:186，SEQ ID NO:187，SEQ ID NO:188，SEQ ID NO:189，SEQ ID NO:190，SEQ ID NO:191，SEQ ID NO:192，SEQID NO:193，SEQ ID NO:194，SEQ ID NO:195，SEQ ID NO:196，SEQ ID NO:197，SEQ ID NO:198，SEQ ID NO:199，SEQ ID NO:200，SEQ ID NO:201，SEQ ID NO:202，SEQ ID NO:203，SEQID NO:204，SEQ ID NO:205，SEQ ID NO:206，SEQ ID NO:207，SEQ ID NO:208，SEQ ID NO:209，SEQ ID NO:210，SEQ ID NO:211，SEQ ID NO:212，SEQ ID NO:213，SEQ ID NO:214，SEQID NO:215，SEQ ID NO:216，SEQ ID NO:217，SEQ ID NO:218，SEQ ID NO:219，SEQ ID NO:220，SEQ ID NO:221，SEQ ID NO:759，SEQ ID NO:760，SEQ ID NO:761，SEQ ID NO:762，SEQID NO:763，SEQ ID NO:764，SEQ ID NO:765，SEQ ID NO:766，SEQ ID NO:767，SEQ ID NO:768，SEQ ID NO:769，SEQ ID NO:770，SEQ ID NO:771，SEQ ID NO:772，SEQ ID NO:773，SEQID NO:774，SEQ ID NO:775，SEQ ID NO:776，SEQ ID NO:777，SEQ ID NO:778，SEQ ID NO:779，SEQ ID NO:1715，SEQ ID NO:1716，SEQ ID NO:1718，SEQ ID NO:1719，SEQ ID NO:1720，SEQ ID NO:1721和SEQ ID NO:1722，该申请通过引用并入本文。
在另一实施方案中，-Z为基于脂肪酸的部分。优选的基于脂肪酸的部分是WO2005/027978 A2和WO2014/060512 A1中公开的那些，上述两个申请通过引用并入本文。
在另一实施方案中，-Z为基于透明质酸的聚合物。
在一个实施方案中，-Z是WO2012/02047A1中公开的载体，该申请通过引用并入本文。
在另一实施方案中，-Z是WO2013/024048A1中公开的载体，该申请通过引用并入本文。
在另一优选实施方案中，-Z为基于PEG的聚合物，如直链、支链或多臂的基于PEG的聚合物。
在一个实施方案中，-Z为直链的基于PEG的聚合物。
在另一实施方案中，-Z是多臂的基于PEG的聚合物。优选地，-Z为具有至少4个基于PEG的臂的多臂的基于PEG的聚合物。
优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接至多个-L2-L1-D部分，其中每个-L2-L1-D部分优选连接至臂的末端，优选连接至臂的末端。优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个-L2-L1-D部分。甚至更优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接至2、3、4、6或8个-L2-L1-D部分。甚至更优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接至2、4或6个-L2-L1-D部分。甚至更优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接到4或6个-L2-L1-D部分，并且最优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z连接到4个-L2-L1-D部分。
优选地，这种多臂的基于PEG的聚合物-Z是多臂的PEG衍生物，例如，如在美国JenKem Technology的产品列表中详细描述的(通过2014年12月18日的http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx下载可访问)，如4-臂PEG衍生物，具体地是包含季戊四醇核心的4-臂PEG衍生物，包含六甘油核心的8臂PEG衍生物，以及包含三季戊四醇核心的8臂PEG衍生物。优选地，水溶性基于PEG的载体-Z包含选自以下的部分：
包含季戊四醇核心的4臂PEG胺：
Figure BDA0002848719830000621
n范围为20-500；
包含六甘油核心的8臂PEG胺：
Figure BDA0002848719830000622
n范围为20-500；且
R＝六甘油或三季戊四醇核心结构；以及
包含山梨糖醇或二季戊四醇核心的6臂PEG胺：
Figure BDA0002848719830000623
n范围为20-500；且
R＝包含山梨糖醇或二季戊四醇核心；以及
其中虚线表示与PTH缀合物的其余部分附接。
在优选的实施方案中，-Z为支链的基于PEG的聚合物。在一个实施方案中，-Z是具有一个、两个、三个、四个、五个或六个分支点的支链的基于PEG的聚合物。优选地，Z是具有一个、两个或三个分支点的支链的基于PEG的聚合物。在一个实施方案中，Z-为具有一个分支点的支链的基于PEG的聚合物。在另一实施方案中，-Z为具有两个分支点的支链的基于PEG的聚合物。在另一实施方案中，-Z为具有三个分支点的支链的基于PEG的聚合物。
优选地，分支点选自下组：-N<、-CH<和>C<。
优选地，这种支链的基于PEG的-Z部分具有至少10kDa的分子量。
在一个实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为10kDa-500kDa，并包括10kDa和500kDa；更优选为10kDa-250kDa，并包括10kDa和250kDa；甚至更优选为10kDa-150kDa，并包括10kDa和150kDa；甚至更优选为12kDa-100kDa，并包括12kDa和100kDa；以及最优选为15kDa-80kDa，并包括15kDa和80kDa。
优选地，这种支链-Z部分的分子量为10kDa-80kDa，并包括10kDa和80kDa。在一个实施方案中，所述分子量为约10kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约20kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约30kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约40kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约50kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约60kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约70kDa。在另一实施方案中，这种支链-Z部分的分子量为约80kDa。最优选地，这种支链-Z部分的分子量为约40kDa。
优选地，-Z包含
Figure BDA0002848719830000631
部分。
在一个同样优选实施方案中，-Z包含酰胺键。
优选地，-Z包含式(a)的部分
Figure BDA0002848719830000632
其中
虚线表示与-L2-或-Z的其余部分附接；
BPa是选自下组的分支点：-N<、-CR<和>C<；
-R选自下组：-H和C1-6烷基；
如果BPa为-N<或-CR<，则a为0；如果BPa为>C<，则n为1；
-Sa-、-Sa’-、-Sa”-和-Sa”’彼此独立地是化学键，或选自下组：C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基；其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个相同或不同的-R1取代，并且其中C1-50烷基、C2-50烯基和C2-50炔基任选地被一个或多个选自下组的基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-、-S(O)2N(R2)-、-S(O)N(R2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R2)S(O)2N(R2a)-、-S-、-N(R2)-、-OC(OR2)(R2a)-、-N(R2)C(O)N(R2a)-和-OC(O)N(R2)-；
每个-T-独立地选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、8-11元杂二环基、8-30元碳多环基和8-30元杂多环基；其中每个-T-独立地任选被一个或多个相同或不同的-R1取代；
每个-R1独立地选自下组：卤素、-CN、氧代(＝O)、-COOR3、-OR3、-C(O)R3、-C(O)N(R3R3a)、-S(O)2N(R3R3a)、-S(O)N(R3R3a)、-S(O)2R3、-S(O)R3、-N(R3)S(O)2N(R3aR3b)、-SR3、-N(R3R3a)、-NO2、-OC(O)R3、-N(R3)C(O)R3a、-N(R3)S(O)2R3a、-N(R3)S(O)R3a、-N(R3)C(O)OR3a、-N(R3)C(O)N(R3aR3b)、-OC(O)N(R3R3a)和C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；
每个-R2、-R2a、-R3、-R3a和-R3b独立地选自下组：-H和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素取代；以及
-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地为聚合物部分。
在一个实施方案中，式(a)的BPa为-N<。
在另一实施方案中，式(a)的BPa为>C<。
在优选的实施方案中，式(a)的BPa为-CR<。优选地，-R为-H。因此，式(a)的a为0。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa-是化学键。
在另一实施方案中，式(a)的-Sa-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-T-是3-10元杂环基；并且-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。
优选地，式(a)的-Sa-选自下组：C1-10烷基，其被一个或多个选自下组的化学基团间断：-T-、-C(O)N(R4)-和-O-。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa’-是化学键。
在另一实施方案中，式(a)的-Sa'选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa’-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa”-是化学键。
在另一实施方案中，式(a)的-Sa”-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa”-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在一个实施方案中，式(a)的-Sa”’-是化学键。
在另一实施方案中，式(a)的-Sa”’-选自下组：C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-和-OC(O)N(R4)-；其中-R4和-R4a独立地选自下组：-H、甲基、乙基、丙基和丁基。优选地，式(a)的-Sa”’-选自下组：甲基、乙基、丙基、丁基，其任选地被一个或多个选自下组的化学基团间断：-O-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”’独立地包含选自下组的聚合物：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰胺基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚乙醇酸、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基-噁唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚羟丙基噁唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基甲醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化的透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳糖醛酸、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
更优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”独立地包含基于PEG的部分。甚至更优选地，式(a)的Pa'、Pa'和Pa”'独立地包含含有至少20％PEG，甚至更优选地至少30％，甚至更优选地至少40％PEG，甚至更优选地至少50％PEG，甚至更优选地至少60％PEG，甚至更优选地至少70％PEG，甚至更优选地至少80％PEG，最优选地至少90％PEG的基于PEG的部分。
优选地，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”独立地具有5kDa-50kDa范围并包括5kDa和50kDa的分子量，更优选地具有5kDa-40kDa范围并包括5kDa和40kDa的分子量，更优选地为7.5kDa-35kDa范围并包括7.5kDa和35kDa，甚至更优选地为7.5kDa-30kDa范围并包括7.5kDa和30kDa，甚至更优选地为10kDa-30kDa范围并包括10kDa和30kDa。
在一个实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约5kDa。
在另一实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约7.5kDa。
在另一实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约10kDa。
在另一实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约12.5kDa。
在另一实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约15kDa。
在另一实施方案中，式(a)的-Pa’、-Pa”和-Pa”的分子量为约20kDa。
在一个实施方案中，-Z包含式(a)的一个部分。
在另一实施方案中，-Z包含式(a)的两个部分。
在另一实施方案中，-Z包含式(a)的三个部分。
优选地，-Z为式(a)的部分。
更优选地，-Z包含式(b)的部分：
Figure BDA0002848719830000671
其中
虚线表示与-L2-或-Z的其余部分附接；以及
m和p彼此独立地为150-1000范围并包括150和1000的整数；优选地为150-500范围并包括150和500的整数；更优选地为200-500范围并包括200和500的整数；以及最优选地为400-500范围并包括400和500的整数。
优选地，式(b)的m和p是相同的整数。
最优选地，式(b)的m和p为约450。
优选地，-Z为式(b)的部分。
在优选的实施方案中，PTH缀合物具有式(IIe-i)的结构：
Figure BDA0002848719830000672
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而与作为PTH部分的-D的氮附接；以及
标有星号的虚线表示与
Figure BDA0002848719830000673
部分附接；
其中
m和p独立地为400-500范围并包括400和500的整数。
优选地，-D通过PTH部分的N末端胺官能团与式(IIe-i)的PTH缀合物附接。
在另一优选的实施方案中，本发明PTH缀合物具有式(IIf-i)的结构：
Figure BDA0002848719830000681
其中
未标记的虚线表示通过形成酰胺键而与作为PTH部分的-D的氮附接；以及
标有星号的虚线表示与
Figure BDA0002848719830000682
部分附接；
其中
m和p独立地为400-500范围并包括400和500的整数。
优选地，-D通过PTH部分的N末端胺官能团与式(IIf-i)的PTH缀合物附接。
如果所述PTH缀合物存在于药物组合物中，则该药物组合物包含至少一种本发明的PTH缀合物和至少一种赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物是干燥制剂。应当理解，这种干燥制剂在施用于患者之前需要重构。在另一个实施方案中，药物组合物是液体制剂。
这种液体或干燥的药物组合物包含至少一种赋形剂。用于肠胃外制剂中的赋形剂可以归类为，例如缓冲剂、等渗改性剂、防腐剂、稳定剂、抗吸附剂、氧化保护剂、增粘剂/粘度增强剂或其他辅助剂。但是，在一些情况下，一种赋形剂可能具有双重或三重功能。优选地，本发明的药物组合物中包含的至少一种赋形剂选自下组：
(i)缓冲剂：将pH维持在所希望的范围内的生理上可耐受的缓冲剂，如磷酸钠、碳酸氢盐、琥珀酸盐、组氨酸、柠檬酸盐和乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氯化物、丙酮酸盐；也可以使用抗酸剂如Mg(OH)2或ZnCO3；
(ii)等渗改性剂：最大程度地减少由于注射积存点(injection depot)渗透压差造成的细胞损伤所引起的疼痛；实例为甘油和氯化钠；有效浓度可以通过渗透压测定法确定，假定的血清渗透压为285-315mOsmol/kg。
(iii)防腐剂和/或抗微生物剂：多剂量肠胃外制剂需要以足够的浓度添加防腐剂，以最大程度地降低患者在注射后被感染的风险，并建立了相应的监管要求；典型的防腐剂包括：间甲酚、苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苄醇、硝酸苯汞、硫汞撒、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、氯甲酚和苯扎氯铵；
(iv)稳定剂：通过增强蛋白稳定力，或使变性状态不稳定，或使赋形剂与蛋白直接结合来实现稳定；稳定剂可以是：氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、脯氨酸；糖类，如葡萄糖、蔗糖、海藻糖；多元醇，如甘油、甘露醇、山梨醇；盐，如磷酸钾、硫酸钠；螯合剂，如EDTA、六磷酸盐；配体，如二价金属离子(锌、钙等)；其他盐，或有机分子如酚衍生物；另外，可以使用低聚物或聚合物，如环糊精、葡聚糖、树状聚合物、PEG或PVP、或鱼精蛋白或HSA。
(v)抗吸附剂：主要使用离子型或非离子型表面活性剂或其他蛋白或可溶性聚合物将其竞争性地涂覆或吸附到制剂容器的内表面；例如泊洛沙姆(Pluronic F-68)、PEG十二烷基醚(Brij 35)、聚山梨酯20和80、葡聚糖、聚乙二醇、PEG-聚组氨酸、BSA和HSA以及明胶；赋形剂的选择浓度和类型取决于要避免的作用，但通常在恰好高于CMC值的界面处形成单层表面活性剂；
(vi)氧化保护剂：抗氧化剂，如抗坏血酸、依克多因(ectoine)、蛋氨酸、谷胱甘肽、单硫代甘油、桑色素(morin)、聚乙烯亚胺(PEI)、没食子酸丙酯和维生素E；也可以使用螯合剂，如柠檬酸、EDTA、六磷酸盐和巯基乙酸；
(vii)增粘剂或粘性增强剂：如果使小瓶和注射器中颗粒在悬浮液中沉降减缓，使用该助剂是为了促进颗粒的混合和重悬，并使悬浮液更易于注射(即，向注射器柱塞施加较小的力)；合适的增粘剂或粘性增强剂是：例如，卡波姆增粘剂如Carbopol 940、CarbopolUTltrez 10，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，HPMC)或二乙基氨基乙基纤维素(DEAE或DEAE-C)，胶体硅酸镁(Veegum)或硅酸钠，羟磷灰石凝胶，磷酸三钙凝胶，黄原胶，角叉菜胶如Satia gum UTC 30，脂族聚羟基酸如聚D,L-或L-乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)和它们的共聚物(PLGA)，D,L-丙交酯、乙交酯和己内酯的三元共聚物，泊洛沙姆，亲水性聚(氧乙烯)嵌段和疏水性聚(氧丙烯)嵌段组成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的三嵌段共聚物(例如
Figure BDA0002848719830000701
)，聚醚酯共聚物如聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚对苯二甲酸丁二酯共聚物，异丁酸蔗糖乙酸酯(SAIB)，葡聚糖或其衍生物，葡聚糖和PEG的组合，聚二甲基硅氧烷，胶原蛋白，壳聚糖，聚乙烯醇(PVA)和衍生物，聚烷基酰亚胺，聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基铵(DADMA))，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，糖胺聚糖(GAG)如硫酸皮肤素、硫酸软骨素、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸，由疏水性A-嵌段如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)以及亲水性B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮组成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物；这类嵌段共聚物以及上述泊洛沙姆可表现出相反的热胶凝行为(在室温下为流态以促进施用，在注射后在体温为高于溶胶-凝胶转变温度的凝胶状态)；
(viii)分散剂或扩散剂：通过水解间质间隙内细胞外基质的成分(如但不限于透明质酸)而改变结缔组织的通透性，透明质酸是一种在结缔组织的细胞间空间中发现的多糖；诸如但不限于透明质酸酶的分散剂，暂时降低细胞外基质的粘度并促进注射药物的扩散；以及
(ix)其他辅助剂：如湿润剂、粘度改性剂、抗生素、透明质酸酶；酸和碱(如盐酸和氢氧化钠)是制造过程中调节pH所必需的辅助剂。
包含至少一种PTH缀合物的药物组合物可以通过多种施用方式施用于患者，如通过局部、肠内或肠胃外使施用，以及通过外部应用、注射或输注的方法，包括关节内、关节周围、真皮内、皮下、肌内、静脉内、骨内、腹膜内、鞘内、囊内、眶内、玻璃体内、鼓室内、膀胱内、心内、经气管、表皮下、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、心室内、胸骨内注射和输注，通过植入装置直接递送至大脑从而允许将本发明等递送至脑组织或脑液(例如，Ommaya储液囊)，直接脑室内注射或输注，脑或脑相关区域的注射或输注，脉络膜下腔的注射，眼眶后注射和眼内滴注。优选地，包含至少一种PTH前药的药物组合物通过皮下注射使施用。
优选地，整个起始剂量在一个步骤中(优选地如一次皮下注射)施用于患者。
皮下注射优选地用注射器和针头或笔式注射器完成，甚至更优选地用笔式注射器完成。
在另一方面，本发明涉及PTH缀合物或其药学上可接受的盐，或者包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的疾病的药物中的用途，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分，且其中所述药物的起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天。在某些实施方案中，此类药物的起始剂量范围为0.8-3.9nmol/天。
图1显示了针对每个测试的剂量水平绘制的最大PTH(1-84)抑制的平均值点线图。
材料与方法
如下所示的化合物1，可以如WO2017/148883A1中实施例18针对化合物18所描述的那样合成：
Figure BDA0002848719830000711
实施例
实施例1
为了鉴定治疗患有甲状旁腺功能减退的患者的安全起始剂量，我们研究了长效PTH分子每日一次和重复给药的药效学作用。
在健康志愿者的1期研究中，测试了化合物1的安全性、功效和药代动力学。该研究在随机和安慰剂对照的试验设计中研究了单次和多次递增剂量后的效果。每个群组由10名受试者(8名活性药物，2名安慰剂)组成，分别被施用单剂量或10个每日剂量的TransConPTH。单剂量群组被施用0.8-30.1nmol范围的单剂量，而多剂量群组每天接受0.8-5.8nmol范围的一个剂量持续10天。
化合物1通常具有良好的耐受性，没有药物相关的严重或剧烈不良事件。主要功效终点包括白蛋白校正后的血清钙和内源性分泌的完整PTH(1-84)。
化合物1的最大耐受剂量(MTD)为4.9nmol/天；以5.8nmol/天接受化合物1的8名多个递增剂量群组参与者中的5名(全部为女性)，以及2名女性安慰剂受试者，均有直立性低血压、心悸和/或心动过速，而1名有晕厥。3名男性中的2名有无症状高钙血症。观察到的导致MTD的不良反应反映了已知的PTH药理学。
使用2,2'-[1,8-二羟基-3,6-二磺酸萘-2,7-双偶氮]-双苯胂酸(Arsenazo III,Beckman Coulter,Inc.,美国)，通过络合测量血清中的总钙，并通过在600/700nm处的双色吸光度测定进行检测。使用5,5-二溴-邻-甲酚磺酞(Bromocresol Purple,RandoxLaboratories,英国)，通过染料结合法测量白蛋白，并通过在600/700nm处的双色吸光度测定进行检测。白蛋白校正后的血清钙计算为：总钙(mg/dL)+0.8*(4-白蛋白)(以g/dL计)。用Abbott Laboratories的“Architect Intact PTH”测定法测量完整的PTH(1-84)；一种用于定量确定人血清和血浆中完整甲状旁腺激素(PTH)的体外化学发光微粒免疫测定(CMIA)。所有分析方法基本上都按照制造商的描述进行。
在多剂量群组中，首次给药前的两天每天测量白蛋白校正后的血清钙，第一次给药前和首次给药后的每天测量白蛋白校正后的血清钙持续两周。在给药前一天、第一次给药前和第一次给药后的1、2、3、4、9、11和13天测量完整的PTH(1-84)。
化合物1的作用通过药效参数中的剂量依赖性反应证明，如图1和下表所示。
计算单个受试者的最大PTH(1-84)抑制值，作为采样期间自基线开始的最大变化与受试者的基线与测定的定量下限(3pg/mL)之差的比率(百分比)。基线定义为首次给药之前的PTH(1-84)测量值。然后针对每个剂量水平绘制最大PTH(1-84)抑制的平均值(图1)。每日剂量范围0.8-3.9nmol可诱导PTH(1-84)分泌的线性抑制，而内源性PTH(1-84)分泌在剂量3.9nmol以上达到最大抑制。
计算出个体受试者在白蛋白校正后的血清钙中自基线的最大增加，作为该受试者采样期间自基线的最大变化。基线计算为给药前收集的样品的平均值(n＝3)。计算每个剂量水平的最大增加的平均值，并在下表中列出。
Figure BDA0002848719830000731
令人惊讶地发现，可以通过逐渐增加健康受试者的剂量来鉴定甲状旁腺功能减退患者的PTH缀合物的起始剂量。在健康受试者中，起始剂量范围会是使血清钙自基线增加约0.3-0.4mg/dL的最低剂量，而更高剂量范围会是抑制内源性PTH(1-84)分泌并在健康受试者中不会引起高钙血症的最高剂量。
缩略语
HP：甲状旁腺功能减退
PTH：甲状旁腺激素
序列表
<110> 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司
<120> PTH缀合物的起始剂量
<130> TPD01242A
<150> EP 18173155.5
<151> 2018-05-18
<160> 121
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 84
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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<400> 2
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> 人PTH 1-82
<400> 3
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
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65 70 75 80
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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35 40 45
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Ala
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
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<212> PRT
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<220>
<223> 人PTH 1-79
<400> 6
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
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35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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<212> PRT
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
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<223> 人PTH 1-63
<400> 22
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His
50 55 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人PTH 1-62
<400> 23
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人PTH 1-61
<400> 24
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-60
<400> 25
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val
50 55 60
<210> 26
<211> 59
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-59
<400> 26
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人PTH 1-58
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val
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Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
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Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
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Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-56
<400> 29
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp
50 55
<210> 30
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-55
<400> 30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu
50 55
<210> 31
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-54
<400> 31
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys
50
<210> 32
<211> 53
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-53
<400> 32
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys
50
<210> 33
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-52
<400> 33
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg
50
<210> 34
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-51
<400> 34
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro
50
<210> 35
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-50
<400> 35
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg
50
<210> 36
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-49
<400> 36
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln
<210> 37
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-48
<400> 37
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
<210> 38
<211> 47
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-47
<400> 38
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly
35 40 45
<210> 39
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-46
<400> 39
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala
35 40 45
<210> 40
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-45
<400> 40
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp
35 40 45
<210> 41
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-44
<400> 41
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg
35 40
<210> 42
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-43
<400> 42
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro
35 40
<210> 43
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-42
<400> 43
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala
35 40
<210> 44
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH-41
<400> 44
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu
35 40
<210> 45
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-40
<400> 45
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro
35 40
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-39
<400> 46
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala
35
<210> 47
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-38
<400> 47
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly
35
<210> 48
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-37
<400> 48
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu
35
<210> 49
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-36
<400> 49
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala
35
<210> 50
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-35
<400> 50
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val
35
<210> 51
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-34
<400> 51
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 52
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-33
<400> 52
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn
<210> 53
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-32
<400> 53
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
<210> 54
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-31
<400> 54
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val
20 25 30
<210> 55
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-30
<400> 55
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp
20 25 30
<210> 56
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-29
<400> 56
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln
20 25
<210> 57
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-28
<400> 57
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
20 25
<210> 58
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-27
<400> 58
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys
20 25
<210> 59
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-26
<400> 59
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys
20 25
<210> 60
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人PTH 1-25
<400> 60
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
20 25
<210> 61
<211> 84
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-84
<220>
<221> MOD_RES
<222> (84)..(84)
<223> 酰胺化
<400> 61
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser Gln
<210> 62
<211> 83
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-83
<220>
<221> MOD_RES
<222> (83)..(83)
<223> 酰胺化
<400> 62
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Ser
<210> 63
<211> 82
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-82
<220>
<221> MOD_RES
<222> (82)..(82)
<223> 酰胺化
<400> 63
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala Lys
<210> 64
<211> 81
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-81
<220>
<221> MOD_RES
<222> (81)..(81)
<223> 酰胺化
<400> 64
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
Ala
<210> 65
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-80
<220>
<221> MOD_RES
<222> (80)..(80)
<223> 酰胺化
<400> 65
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys
65 70 75 80
<210> 66
<211> 79
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-79
<220>
<221> MOD_RES
<222> (79)..(79)
<223> 酰胺化
<400> 66
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr
65 70 75
<210> 67
<211> 78
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-78
<220>
<221> MOD_RES
<222> (78)..(78)
<223> 酰胺化
<400> 67
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu
65 70 75
<210> 68
<211> 77
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-77
<220>
<221> MOD_RES
<222> (77)..(77)
<223> 酰胺化
<400> 68
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val
65 70 75
<210> 69
<211> 76
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-76
<220>
<221> MOD_RES
<222> (76)..(76)
<223> 酰胺化
<400> 69
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn
65 70 75
<210> 70
<211> 75
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-75
<220>
<221> MOD_RES
<222> (75)..(75)
<223> 酰胺化
<400> 70
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val
65 70 75
<210> 71
<211> 74
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-74
<220>
<221> MOD_RES
<222> (74)..(74)
<223> 酰胺化
<400> 71
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp
65 70
<210> 72
<211> 73
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-73
<220>
<221> MOD_RES
<222> (73)..(73)
<223> 酰胺化
<400> 72
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala
65 70
<210> 73
<211> 72
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-72
<220>
<221> MOD_RES
<222> (72)..(72)
<223> 酰胺化
<400> 73
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys
65 70
<210> 74
<211> 71
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-71
<220>
<221> MOD_RES
<222> (71)..(71)
<223> 酰胺化
<400> 74
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp
65 70
<210> 75
<211> 70
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-70
<220>
<221> MOD_RES
<222> (70)..(70)
<223> 酰胺化
<400> 75
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu Ala
65 70
<210> 76
<211> 69
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-69
<220>
<221> MOD_RES
<222> (69)..(69)
<223> 酰胺化
<400> 76
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly Glu
65
<210> 77
<211> 68
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-68
<220>
<221> MOD_RES
<222> (68)..(68)
<223> 酰胺化
<400> 77
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu Gly
65
<210> 78
<211> 67
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-67
<220>
<221> MOD_RES
<222> (67)..(67)
<223> 酰胺化
<400> 78
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser Leu
65
<210> 79
<211> 66
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-66
<220>
<221> MOD_RES
<222> (66)..(66)
<223> 酰胺化
<400> 79
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys Ser
65
<210> 80
<211> 65
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-65
<220>
<221> MOD_RES
<222> (65)..(65)
<223> 酰胺化
<400> 80
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
Lys
65
<210> 81
<211> 64
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-64
<220>
<221> MOD_RES
<222> (64)..(64)
<223> 酰胺化
<400> 81
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu
50 55 60
<210> 82
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-63
<220>
<221> MOD_RES
<222> (63)..(63)
<223> 酰胺化
<400> 82
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His
50 55 60
<210> 83
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-62
<220>
<221> MOD_RES
<222> (62)..(62)
<223> 酰胺化
<400> 83
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser
50 55 60
<210> 84
<211> 61
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-61
<220>
<221> MOD_RES
<222> (61)..(61)
<223> 酰胺化
<400> 84
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu
50 55 60
<210> 85
<211> 60
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-60
<220>
<221> MOD_RES
<222> (60)..(60)
<223> 乙酰化
<400> 85
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val
50 55 60
<210> 86
<211> 59
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-59
<220>
<221> MOD_RES
<222> (59)..(59)
<223> 酰胺化
<400> 86
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu
50 55
<210> 87
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-58
<220>
<221> MOD_RES
<222> (58)..(58)
<223> 酰胺化
<400> 87
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val
50 55
<210> 88
<211> 57
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-57
<220>
<221> MOD_RES
<222> (57)..(57)
<223> 酰胺化
<400> 88
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn
50 55
<210> 89
<211> 56
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-56
<220>
<221> MOD_RES
<222> (56)..(56)
<223> 酰胺化
<400> 89
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp
50 55
<210> 90
<211> 55
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-55
<220>
<221> MOD_RES
<222> (55)..(55)
<223> 酰胺化
<400> 90
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu
50 55
<210> 91
<211> 54
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-54
<220>
<221> MOD_RES
<222> (54)..(54)
<223> 酰胺化
<400> 91
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys Lys
50
<210> 92
<211> 53
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-53
<220>
<221> MOD_RES
<222> (53)..(53)
<223> 酰胺化
<400> 92
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg Lys
50
<210> 93
<211> 52
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-52
<220>
<221> MOD_RES
<222> (52)..(52)
<223> 酰胺化
<400> 93
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro Arg
50
<210> 94
<211> 51
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-51
<220>
<221> MOD_RES
<222> (51)..(51)
<223> 酰胺化
<400> 94
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg Pro
50
<210> 95
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-50
<220>
<221> MOD_RES
<222> (50)..(50)
<223> 酰胺化
<400> 95
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln Arg
50
<210> 96
<211> 49
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-49
<220>
<221> MOD_RES
<222> (49)..(49)
<223> 酰胺化
<400> 96
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
Gln
<210> 97
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-48
<220>
<221> MOD_RES
<222> (48)..(48)
<223> 酰胺化
<400> 97
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser
35 40 45
<210> 98
<211> 47
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-47
<220>
<221> MOD_RES
<222> (47)..(47)
<223> 酰胺化
<400> 98
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly
35 40 45
<210> 99
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-46
<220>
<221> MOD_RES
<222> (46)..(46)
<223> 酰胺化
<400> 99
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala
35 40 45
<210> 100
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-45
<220>
<221> MOD_RES
<222> (45)..(45)
<223> 酰胺化
<400> 100
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp
35 40 45
<210> 101
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-44
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 酰胺化
<400> 101
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg
35 40
<210> 102
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-43
<220>
<221> MOD_RES
<222> (43)..(43)
<223> 酰胺化
<400> 102
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro
35 40
<210> 103
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-42
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> 酰胺化
<400> 103
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala
35 40
<210> 104
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-41
<220>
<221> MOD_RES
<222> (41)..(41)
<223> 酰胺化
<400> 104
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu
35 40
<210> 105
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-40
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> 酰胺化
<400> 105
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro
35 40
<210> 106
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-39
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 酰胺化
<400> 106
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala
35
<210> 107
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-38
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> 酰胺化
<400> 107
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly
35
<210> 108
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-37
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> 酰胺化
<400> 108
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu
35
<210> 109
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-36
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 酰胺化
<400> 109
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val Ala
35
<210> 110
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-35
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 酰胺化
<400> 110
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe Val
35
<210> 111
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-34
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 酰胺化
<400> 111
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 112
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-33
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> 酰胺化
<400> 112
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn
<210> 113
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-32
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> 酰胺化
<400> 113
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
<210> 114
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-31
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化
<400> 114
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val
20 25 30
<210> 115
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-30
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> 酰胺化
<400> 115
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp
20 25 30
<210> 116
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-29
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> 酰胺化
<400> 116
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln
20 25
<210> 117
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-28
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 酰胺化
<400> 117
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu
20 25
<210> 118
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-27
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 酰胺化
<400> 118
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys
20 25
<210> 119
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-26
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> 酰胺化
<400> 119
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys
20 25
<210> 120
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 酰胺化人PTH 1-25
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> 酰胺化
<400> 120
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg
20 25
<210> 121
<211> 141
<212> PRT
<213> 智人
<400> 121
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala Glu Ile Arg Ala Thr Ser Glu Val Ser Pro Asn Ser Lys Pro
35 40 45
Ser Pro Asn Thr Lys Asn His Pro Val Arg Phe Gly Ser Asp Asp Glu
50 55 60
Gly Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Glu Thr Tyr Lys Glu
65 70 75 80
Gln Pro Leu Lys Thr Pro Gly Lys Lys Lys Lys Gly Lys Pro Gly Lys
85 90 95
Arg Lys Glu Gln Glu Lys Lys Lys Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Leu
100 105 110
Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Gly Leu Glu Gly Asp His Leu Ser Asp
115 120 125
Thr Ser Thr Thr Ser Leu Glu Leu Asp Ser Arg Arg His
130 135 140

Claims (17)

1.一种PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分，且其中起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天。
2.根据权利要求1所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量范围为2.9-4.5nmol/天。
3.根据权利要求1所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量范围为3.6-4.4nmol/天。
4.根据权利要求1所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量范围为0.8-3.9nmol/天。
5.根据权利要求1或4所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量范围为1.5-3.4nmol/天。
6.根据权利要求1、4或5所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量起始剂量为2.9±0.3nmol/天。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的PTH缀合物，其中可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的疾病选自下组：甲状旁腺功能减退、高磷酸盐血症、骨质疏松症、骨折修复、骨软化症、低磷酸酯酶症患者的骨软化症和骨质疏松症、类固醇诱导的骨质疏松症、男性骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、成骨不全症、纤维性发育不良、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤相关的体液性高钙血症、骨质减少、牙周病、骨折、脱发、化学疗法引起的脱发和血小板减少。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的PTH缀合物，其中可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的疾病是甲状旁腺功能减退。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的PTH缀合物，其中所述起始剂量以一次皮下注射的方式施用于患者。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的PTH缀合物，其中所述PTH缀合物具有以下式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure FDA0002848719820000021
其中
-D是PTH部分；
-L1-是共价且可逆地附接至-D的接头部分；
-L2-为化学键或为间隔基团部分；
-Z是聚合物部分或取代的脂肪酸部分；
x是选自下组的整数：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；以及
y是选自下组的整数：2、3、4和5。
11.根据权利要求10所述的PTH缀合物，其中-D具有以下的序列：SEQ ID NO:47、SEQ IDNO:48、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53、SEQ IDNO:54、SEQ ID NO:55、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114或SEQ ID NO:115。
12.根据权利要求10或11所述的PTH缀合物，其中所述-L1-部分具有以下式(II)的结构：
Figure FDA0002848719820000022
其中虚线表示与作为PTH部分的-D的胺、羟基或硫醇的附接；
-X-为-C(R4R4a)-、-N(R4)-、-O-、-C(R4R4a)-C(R5R5a)-、-C(R5R5a)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-N(R6)-、-N(R6)-C(R4R4a)-、-C(R4R4a)-O-、-O-C(R4R4a)-或-C(R7R7a)-；
X1为C或S(O)；
-X2-为-C(R8R8a)-或-C(R8R8a)-C(R9R9a)-；
＝X3为＝O、＝S或＝N-CN；
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9a独立地选自下组：-H和C1-6烷基；
-R3、-R3a独立地选自下组：-H和C1-6烷基，条件是当-R3、-R3a之一或两者都不是-H时，它们通过SP3-杂化碳原子附接到它们所连接的N上；
-R7为-N(R10R10a)或-NR10-(C＝O)-R11；
-R7a、-R10、-R10a、-R11彼此独立地选自-H或C1-6烷基；
任选地，以下的一对或多对形成化学键：-R1a/-R4a、-R1a/-R5a、-R1a/-R7a、-R4a/-R5a、-R8a/-R9a；
任选地，以下的一对或多对与它们所附接的原子连结在一起形成C3-10环烷基或3-10元杂环基：-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R4/-R4a、-R5/-R5a、-R8/-R8a、-R9/-R9a；
任选地，以下的一对或多对与它们所附接的原子连结在一起形成A环：-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7a、-R4/-R5、-R4/-R6、-R8/-R9、-R2/-R3；
任选地，R3/R3a与它们所附接的氮原子连结在一起形成3-10元杂环；
A选自下组：苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢萘基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和8-11元杂二环基；并且
其中-L1-被-L2-Z取代，且其中-L1-任选地被进一步取代，条件是式(II)中标有星号的氢不被-L2-Z或取代基代替；
其中
-L2-是单化学键或间隔基团；
-Z是聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的PTH缀合物，其中-Z是聚合物部分。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的PTH缀合物，其中-Z是包含选自下组的聚合物的聚合物部分：2-甲基丙烯酰基-氧乙基磷酰基胆碱、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚烷氧基聚合物、聚酰胺、聚酰氨基胺、聚氨基酸、聚酸酐、聚天冬酰胺、聚丁酸、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸丁二酯、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二甲基丙烯酰胺、聚酯、聚乙烯、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚磷酸乙酯、聚乙基噁唑啉、聚(乙醇酸)、聚丙烯酸羟乙酯、聚羟乙基噁唑啉、聚羟甲基丙烯酸酯)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(羟丙基噁唑啉、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基噁唑啉、聚有机磷腈、聚原酸酯、聚噁唑啉、聚丙二醇、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酮、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳多糖、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸及其衍生物、功能化透明质酸、甘露聚糖、果胶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖、淀粉、羟烷基淀粉、羟乙基淀粉和其他基于碳水化合物的聚合物、木聚糖，及其共聚物。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的PTH缀合物，其中-Z是基于PEG的聚合物。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的PTH缀合物，其中-Z是支链的基于PEG的聚合物。
17.一种治疗、控制、延迟或预防患有可以用PTH来治疗、控制、延迟或预防的疾病的患者的方法，其包括以起始剂量范围为0.8-4.9nmol/天向所述患者施用有效量的PTH缀合物或其药学上可接受的盐、或包含所述PTH缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中PTH部分可逆地缀合至聚合物部分或基于脂肪酸的部分。
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