BR112020022306A2 - dose de partida de conjugados de pth - Google Patents

dose de partida de conjugados de pth Download PDF

Info

Publication number
BR112020022306A2
BR112020022306A2 BR112020022306-9A BR112020022306A BR112020022306A2 BR 112020022306 A2 BR112020022306 A2 BR 112020022306A2 BR 112020022306 A BR112020022306 A BR 112020022306A BR 112020022306 A2 BR112020022306 A2 BR 112020022306A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pth
poly
seq
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
BR112020022306-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Kennett Sprogøe
David Brian Karpf
Claus Strange
Original Assignee
Ascendis Pharma Bone Diseases A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ascendis Pharma Bone Diseases A/S filed Critical Ascendis Pharma Bone Diseases A/S
Publication of BR112020022306A2 publication Critical patent/BR112020022306A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a um conjugado de pth, em que uma porção pth é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de pth ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento, controle, retardo ou prevenção de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com pth, em que a dose de partida varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia e aos respectivos métodos de tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DOSE DE PARTIDA DE CONJUGADOS DE PTH”.
[001] A presente invenção refere-se a um conjugado de PTH, em que uma porção PTH é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento, controle, retardo ou prevenção de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH, em que a dose de partida varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia e aos respectivos métodos de tratamento.
[002] Hipoparatireoidismo (HP) é um raro transtorno do metabolismo mineral. A apresentação clínica pode incluir cãibras musculares, espasmos ou tetania e, raramente, eventos com risco de vida tais como convulsão ou laringoespasmo. A etiologia é frequentemente cirurgia no pescoço em adultos ou transtornos genéticos em crianças.
[003] A terapia convencional com análogos de vitamina D e cálcio pode normalizar o cálcio sérico, por intermédio de absorção intestinal aumentada, mas não restaura a reabsorção cálcio renal dependente de PTH ou corrige renovação óssea diminuída. Hipercalciúria e hiperfosfatomia frequentemente resultam, mesmo quando cálcio sérico é mantido em níveis abaixo do normal. Hipercalciúria crônica pode causar dano renal irreversível e insuficiência renal e hiperfosfatomia sustentada, resultando em um produto de CxP aumentado, pode causar calcificação ectópica no parênquima renal, no sistema vascular, no cristalino e nos gânglios basais do cérebro, levando a morbidez e mortalidade potenciais adicionais. Para reduzir este risco, as dosagens de análogo de vitamina D e cálcio são frequentemente reduzidas para manter o cálcio sérico no nível mais baixo tolerado. Consequentemente,
muitos pacientes com hipoparatireoidismo sofrem de graus variados de hipocalcemia para evitar o dano renal induzido por hipercalciúria. (Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb; 97(2): 391-399).
[004] É bem conhecido que a superprodução de PTH produz uma síndrome fisiopatológica distinta, o hiperparatireoidismo, caracterizada por hipercalcemia, hipercalciúria, hipofosfatomia, fosfatúria e aumentos na reabsorção óssea osteoclástica. A exposição contínua a PTH suprafisiológico a seguir da infusão contínua replica muitos dos sintomas do hiperparatireoidismo. Neste estudo, ambas as doses de PTH infundidas levaram à hipercalcemia com uma redução acentuada resultante na secreção de PTH (1-84) endógeno, compatível com doses suprafisiológicas de PTH. A supressão da secreção de PTH (1-84) endógeno ocorre em resposta a aumentos no cálcio sérico. A supressão máxima em resposta à hipercalcemia foi mostrada estar abaixo de cerca de 3 a 5 pg/ml em voluntários saudáveis, independente de valores de cálcio sérico de valor de referência. (Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 26, No 9, Setembro de 2011, páginas 2287 a 2297).
[005] Como um dos objetivos da terapia de HP é normalizar o cálcio sérico, níveis suprafisiológicos de PTH devem ser evitados.
[006] A injeção única ou de duas vezes por dia de PTH 1-34 pode restaurar o cálcio sérico e urinário até a faixa normal ou quase normal. Teriparatida tem uma meia-vida curta de cerca de 5 minutos depois da administração IV e 1 hora depois da administração subcutânea devido à absorção prolongada (Forteo Prescribing Information). Melhores resultados da dosagem de duas vezes por dia podem ser explicados pela meia-vida curta de PTH (1-34), cujos efeitos de normalização de cálcio não duram 24 h inteiras depois da administração única.
[007] Em 2015, Natpara, PTH (1-84), foi aprovado para injeção subcutânea uma vez por dia como um adjunto à vitamina D e cálcio em pacientes com hipoparatireoidismo. Embora isto represente um importante avanço no tratamento da doença, Natpara não demonstrou uma capacidade de reduzir as incidências de hipercalcemia, hipocalcemia ou hipercalciúria em relação à terapia convencional em pacientes tratados, provavelmente devido à sua meia-vida curta (cerca de 5 minutos IV; cerca de 3 horas depois da administração subcutânea).
[008] Como tal, existe uma alta necessidade de terapias com base em PTH melhoradas para hipoparatireoidismo que podem manter os níveis de PTH e cálcio sérico na faixa fisiológica. Uma tal abordagem é fornecer exposição contínua a PTH. Por exemplo, para facilitar mais os níveis de PTH fisiológico, estudos clínicos foram conduzidos com PTH (1-34) administrado por liberação por bomba em comparação com injeções de duas vezes por dia. A liberação por bomba de PTH (1-34) obteve a normalização simultânea de marcadores de renovação óssea, cálcio sérico, fosfato sérico, magnésio sérico e excreção de cálcio pela urina.
[009] Entretanto, a necessidade de depender de uma bomba de infusão é incômoda para pacientes e isto seria uma melhoria significativa se uma exposição semelhante à infusão contínua a PTH pudesse ser obtida com uma única injeção diária.
[010] De modo a resolver este problema conjugados de polímero reversíveis de PTH foram desenvolvidos (WO2017/148883A1), que fornecem uma liberação contínua sustentada de PTH com injeções diárias. Visto que tanto hipocalcemia quanto hipercalcemia estão associadas com morbidez significativa, é fundamental que a dose de partida de tal terapia diária seja apropriadamente selecionada para garantir que pacientes recebam um benefício clínico enquanto reduzindo o risco de efeitos adversos. Até o momento, nenhuma informação com respeito a doses de partida adequadas e seguras para tais conjugados de PTH está disponível.
[011] Assim, existe uma necessidade de identificar uma dose de partida segura e eficaz de conjugados de PTH de ação prolongada. Este é o objetivo da presente invenção.
[012] Este objetivo é obtido com um conjugado de PTH, em que uma porção PTH é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento, controle, retardo ou prevenção de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH, em que a dose de partida varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida varia de 0,8 a 3,9 nmol/dia.
[013] Em um outro aspecto a presente invenção se refere a um método de tratar, controlar, retardar ou prevenir em um paciente sofrendo de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um conjugado de PTH, em que uma porção PTH é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao paciente em uma dose de partida variando de 0,8 a 4,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida varia de 0,8 a 3,9 nmol/dia.
[014] Foi surpreendentemente descoberto que uma dose na faixa de 0,8 a 4,9 nmol/dia, foi capaz de induzir a supressão de secreção de PTH (1-84) endógeno, enquanto não induzindo hipercalcemia e que uma dose na faixa de 0,8 a 3,9 nmol/dia foi capaz de aumentar o cálcio sérico, enquanto não completamente suprimindo a secreção de PTH (1- 84) endógeno.
[015] Dentro da presente invenção os termos são usados tendo o significado como segue.
[016] Como usado aqui o termo “dose de partida” se refere à dose do conjugado de PTH da presente invenção que é administrada a um paciente ao iniciar a terapia com um conjugado de PTH, isto é, tal paciente não recebeu previamente uma dose do referido conjugado de PTH. É entendido, que tal dose de partida pode ser continuada por um período de tempo, tal como várias semanas ou meses, para permitir que o paciente estabilize e ajuste outra medicação, tal como cálcio oral e vitamina D ativa.
[017] Como usado aqui o termo “PTH” se refere a todos os polipeptídeos de PTH, preferivelmente de espécies mamíferas, mais preferivelmente das espécies humana e primata, mais preferivelmente de ser humano, bem como suas variantes, análogos, ortólogos, homólogos e derivados e fragmentos dos mesmos, que são caracterizados por elevar a excreção de cálcio sérico e de fósforo renal e reduzir a excreção de fósforo sérico e cálcio renal. O termo “PTH” também se refere a todos os polipeptídeos de PTHrP, tal como o polipeptídeo da SEQ ID NO: 121, que se ligam a e ativam o receptor de PTH/PTHrP1 comum. Preferivelmente, o termo “PTH” se refere ao polipeptídeo de PTH da SEQ ID NO: 51 bem como suas variantes, homólogos e derivados exibindo essencialmente a mesma atividade biológica, isto é, elevando a excreção de cálcio sérico e fósforo renal e reduzindo a excreção de fósforo sérico e cálcio renal.
[018] Preferivelmente, o termo “PTH” se refere à uma sequência de polipeptídeo selecionada a partir do grupo consistindo em:
[019] SEQ ID NO: 1 (PTH 1-84)
[020] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ
[021] SEQ ID NO: 2 (PTH 1-83)
[022] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS
[023] SEQ ID NO: 3 (PTH 1-82)
[024] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK
[025] SEQ ID NO: 4 (PTH 1-81)
[026] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA
[027] SEQ ID NO: 5 (PTH 1-80)
[028] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK
[029] SEQ ID NO: 6 (PTH 1-79)
[030] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT
[031] SEQ ID NO: 7 (PTH 1-78)
[032] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL
[033] SEQ ID NO: 8 (PTH 1-77)
[034] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV
[035] SEQ ID NO: 9 (PTH 1-76)
[036] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN
[037] SEQ ID NO: 10 (PTH 1-75)
[038] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV
[039] SEQ ID NO: 11 (PTH 1-74)
[040] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD
[041] SEQ ID NO: 12 (PTH 1-73)
[042] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA
[043] SEQ ID NO: 13 (PTH 1-72)
[044] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK
[045] SEQ ID NO: 14 (PTH 1-71)
[046] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD
[047] SEQ ID NO: 15 (PTH 1-70)
[048] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA
[049] SEQ ID NO: 16 (PTH 1-69)
[050] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE
[051] SEQ ID NO: 17 (PTH 1-68)
[052] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG
[053] SEQ ID NO: 18 (PTH 1-67)
[054] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL
[055] SEQ ID NO: 19 (PTH 1-66)
[056] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS
[057] SEQ ID NO: 20 (PTH 1-65)
[058] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK
[059] SEQ ID NO: 21 (PTH 1-64)
[060] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE
[061] SEQ ID NO: 22 (PTH 1-63)
[062] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH
[063] SEQ ID NO: 23 (PTH 1-62)
[064] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES
[065] SEQ ID NO: 24 (PTH 1-61)
[066] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE
[067] SEQ ID NO: 25 (PTH 1-60)
[068] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV
[069] SEQ ID NO: 26 (PTH 1-59)
[070] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVL
[071] SEQ ID NO: 27 (PTH 1-58)
[072] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNV
[073] SEQ ID NO: 28 (PTH 1-57)
[074] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDN
[075] SEQ ID NO: 29 (PTH 1-56)
[076] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKED
[077] SEQ ID NO: 30 (PTH 1-55)
[078] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKE
[079] SEQ ID NO: 31 (PTH 1-54)
[080] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKK
[081] SEQ ID NO: 32 (PTH 1-53)
[082] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRK
[083] SEQ ID NO: 33 (PTH 1-52)
[084] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPR
[085] SEQ ID NO: 34 (PTH 1-51)
[086] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRP
[087] SEQ ID NO: 35 (PTH 1-50)
[088] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQR
[089] SEQ ID NO: 36 (PTH 1-49)
[090] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQ
[091] SEQ ID NO: 37 (PTH 1-48)
[092] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGS
[093] SEQ ID NO: 38 (PTH 1-47)
[094] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAG
[095] SEQ ID NO: 39 (PTH 1-46)
[096] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDA
[097] SEQ ID NO: 40 (PTH 1-45)
[098] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRD
[099] SEQ ID NO: 41 (PTH 1-44)
[100] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPR
[101] SEQ ID NO: 42 (PTH 1-43)
[102] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAP
[103] SEQ ID NO: 43 (PTH 1-42)
[104] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLA
[105] SEQ ID NO: 44 (PTH 1-41)
[106] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PL
[107] SEQ ID NO: 45 (PTH 1-40)
[108] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP
[109] SEQ ID NO: 46 (PTH 1-39)
[110] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
[111] SEQ ID NO: 47 (PTH 1-38)
[112] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG
[113] SEQ ID NO: 48 (PTH 1-37)
[114] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL
[115] SEQ ID NO: 49 (PTH 1-36)
[116] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA
[117] SEQ ID NO: 50 (PTH 1-35)
[118] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV
[119] SEQ ID NO: 51 (PTH 1-34)
[120] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF
[121] SEQ ID NO: 52 (PTH 1-33)
[122] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN
[123] SEQ ID NO: 53 (PTH 1-32)
[124] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
[125] SEQ ID NO: 54 (PTH 1-31)
[126] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV
[127] SEQ ID NO: 55 (PTH 1-30)
[128] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD
[129] SEQ ID NO: 56 (PTH 1-29)
[130] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ
[131] SEQ ID NO: 57 (PTH 1-28)
[132] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL
[133] SEQ ID NO: 58 (PTH 1-27)
[134] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK
[135] SEQ ID NO: 59 (PTH 1-26)
[136] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK
[137] SEQ ID NO: 60 (PTH 1-25)
[138] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR
[139] SEQ ID NO: 61 (PTH 1-84 amidado)
[140] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ; em que o término C é amidado
[141] SEQ ID NO: 62 (PTH 1-83 amidado)
[142] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS; em que o término C é amidado
[143] SEQ ID NO: 63 (PTH 1-82 amidado)
[144] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK; em que o término C é amidado
[145] SEQ ID NO: 64 (PTH 1-81 amidado)
[146] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA; em que o término C é amidado
[147] SEQ ID NO: 65 (PTH 1-80 amidado)
[148] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK; em que o término C é amidado
[149] SEQ ID NO: 66 (PTH 1-79 amidado)
[150] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA
PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT; em que o término C é amidado
[151] SEQ ID NO: 67 (PTH 1-78 amidado)
[152] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL; em que o término C é amidado
[153] SEQ ID NO: 68 (PTH 1-77 amidado)
[154] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV; em que o término C é amidado
[155] SEQ ID NO: 69 (PTH 1-76 amidado)
[156] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN; em que o término C é amidado
[157] SEQ ID NO: 70 (PTH 1-75 amidado)
[158] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV; em que o término C é amidado
[159] SEQ ID NO: 71 (PTH 1-74 amidado)
[160] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD; em que o término C é amidado
[161] SEQ ID NO: 72 (PTH 1-73 amidado)
[162] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA; em que o término C é amidado
[163] SEQ ID NO: 73 (PTH 1-72 amidado)
[164] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK; em que o término C é amidado
[165] SEQ ID NO: 74 (PTH 1-71 amidado)
[166] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD; em que o término C é amidado
[167] SEQ ID NO: 75 (PTH 1-70 amidado)
[168] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA; em que o término C é amidado
[169] SEQ ID NO: 76 (PTH 1-69 amidado)
[170] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE; em que o término C é amidado
[171] SEQ ID NO: 77 (PTH 1-68 amidado)
[172] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG; em que o término C é amidado
[173] SEQ ID NO: 78 (PTH 1-67 amidado)
[174] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL; em que o término C é amidado
[175] SEQ ID NO: 79 (PTH 1-66 amidado)
[176] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS; em que o término C é amidado
[177] SEQ ID NO: 80 (PTH 1-65 amidado)
[178] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK; em que o término C é amidado
[179] SEQ ID NO: 81 (PTH 1-64 amidado)
[180] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE; em que o término C é amidado
[181] SEQ ID NO: 82 (PTH 1-63 amidado)
[182] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH; em que o término C é amidado
[183] SEQ ID NO: 83 (PTH 1-62 amidado)
[184] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES; em que o término C é amidado
[185] SEQ ID NO: 84 (PTH 1-61 amidado)
[186] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE; em que o término C é amidado
[187] SEQ ID NO: 85 (PTH 1-60 amidado)
[188] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV; em que o término C é amidado
[189] SEQ ID NO: 86 (PTH 1-59 amidado)
[190] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNVL; em que o término C é amidado
[191] SEQ ID NO: 87 (PTH 1-58 amidado)
[192] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDNV; em que o término C é amidado
[193] SEQ ID NO: 88 (PTH 1-57 amidado)
[194] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKEDN; em que o término C é amidado
[195] SEQ ID NO: 89 (PTH 1-56 amidado)
[196] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKED; em que o término C é amidado
[197] SEQ ID NO: 90 (PTH 1-55 amidado)
[198] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKKE; em que o término C é amidado
[199] SEQ ID NO: 91 (PTH 1-54 amidado)
[200] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRKK; em que o término C é amidado
[201] SEQ ID NO: 92 (PTH 1-53 amidado)
[202] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPRK; em que o término C é amidado
[203] SEQ ID NO: 93 (PTH 1-52 amidado)
[204] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRPR; em que o término C é amidado
[205] SEQ ID NO: 94 (PTH 1-51 amidado)
[206] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQRP; em que o término C é amidado
[207] SEQ ID NO: 95 (PTH 1-50 amidado)
[208] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQR; em que o término C é amidado
[209] SEQ ID NO: 96 (PTH 1-49 amidado)
[210] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGSQ; em que o término C é amidado
[211] SEQ ID NO: 97 (PTH 1-48 amidado)
[212] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAGS; em que o término C é amidado
[213] SEQ ID NO: 98 (PTH 1-47 amidado)
[214] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDAG; em que o término C é amidado
[215] SEQ ID NO: 99 (PTH 1-46 amidado)
[216] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRDA; em que o término C é amidado
[217] SEQ ID NO: 100 (PTH 1-45 amidado)
[218] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPRD; em que o término C é amidado
[219] SEQ ID NO: 101 (PTH 1-44 amidado)
[220] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAPR; em que o término C é amidado
[221] SEQ ID NO: 102 (PTH 1-43 amidado)
[222] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLAP; em que o término C é amidado
[223] SEQ ID NO: 103 (PTH 1-42 amidado)
[224] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PLA; em que o término C é amidado
[225] SEQ ID NO: 104 (PTH 1-41 amidado)
[226] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA PL; em que o término C é amidado
[227] SEQ ID NO: 105 (PTH 1-40 amidado)
[228] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA P; em que o término C é amidado
[229] SEQ ID NO: 106 (PTH 1-39 amidado)
[230] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA; em que o término C é amidado
[231] SEQ ID NO: 107 (PTH 1-38 amidado)
[232] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG; em que o término C é amidado
[233] SEQ ID NO: 108 (PTH 1-37 amidado)
[234] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL; em que o término C é amidado
[235] SEQ ID NO: 109 (PTH 1-36 amidado)
[236] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA; em que o término C é amidado
[237] SEQ ID NO: 110 (PTH 1-35 amidado)
[238] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV; em que o término C é amidado
[239] SEQ ID NO: 111 (PTH 1-34 amidado)
[240] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF; em que o término C é amidado
[241] SEQ ID NO: 112 (PTH 1-33 amidado)
[242] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN; em que o término C é amidado
[243] SEQ ID NO: 113 (PTH 1-32 amidado)
[244] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH; em que o término C é amidado
[245] SEQ ID NO: 114 (PTH 1-31 amidado)
[246] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV; em que o término C é amidado
[247] SEQ ID NO: 115 (PTH 1-30 amidado)
[248] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD; em que o término C é amidado
[249] SEQ ID NO: 116 (PTH 1-29 amidado)
[250] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ; em que o término C é amidado
[251] SEQ ID NO: 117 (PTH 1-28 amidado)
[252] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL; em que o término C é amidado
[253] SEQ ID NO: 118 (PTH 1-27 amidado)
[254] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK; em que o término C é amidado
[255] SEQ ID NO: 119 (PTH 1-26 amidado)
[256] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK; em que o término C é amidado
[257] SEQ ID NO: 120 (PTH 1-25 amidado)
[258] SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR; em que o término C é amidado
[259] SEQ ID NO: 121 (PTHrP)
[260] AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEV
SPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGK KKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSL ELDSRRH
[261] Mais preferivelmente, o termo “PTH” se refere a uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 e
115. Ainda mais preferivelmente, o termo “PTH” se refere a uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 50, 51, 52, 110, 111 e 112. Em uma modalidade particularmente preferida, o termo “PTH” se refere à sequência da SEQ ID NO: 51.
[262] Como usado aqui, o termo “variante de polipeptídeo de PTH” se refere a um polipeptídeo da mesma espécie que difere de um polipeptídeo de PTH ou PTHrP de referência. Preferivelmente, tal referência é uma sequência de polipeptídeo de PTH e tem a sequência da SEQ ID NO: 51. Geralmente, diferenças são limitadas de modo que a sequência de aminoácido da referência e da variante sejam muito similares em geral e, em muitas regiões, idênticas. Preferivelmente, variantes de polipeptídeo de PTH são pelo menos 70 %, 80 %, 90 % ou 95 % idênticas a um polipeptídeo de PTH ou PTHrP de referência, preferivelmente ao polipeptídeo de PTH da SEQ ID NO: 51. Por um polipeptídeo tendo uma sequência de aminoácido pelo menos, por exemplo, 95 % “idêntica” a uma sequência de aminoácido de consulta, é intencionado que a sequência de aminoácido do polipeptídeo objeto seja idêntica à sequência de consulta exceto que a sequência de polipeptídeo objeto possa incluir até cinco alterações de aminoácido por cada 100 aminoácidos da sequência de aminoácido de consulta. Estas alterações da sequência de referência podem ocorrer nas posições amino (N-terminal) ou carbóxi (C-terminal) terminais da sequência de referência de aminoácido ou em qualquer lugar entre estas posições terminais, intercaladas individualmente entre os resíduos na sequência de referência ou em um ou mais grupos contíguos dentro da sequência de referência. A sequência de consulta pode ser uma sequência de aminoácido inteira da sequência de referência ou qualquer fragmento especificado como descrito aqui. Preferivelmente, a sequência de consulta é a sequência da SEQ ID NO: 51.
[263] Tais variantes de polipeptídeo de PTH podem ser variantes que ocorrem naturalmente, tais como variantes alélicas que ocorrem naturalmente codificadas por uma de várias formas alternadas de um PTH ou PTHrP que ocupa um dado loco em um cromossomo ou um organismo ou isoformas codificadas por variantes de splice que ocorrem naturalmente que se originam de um único transcrito primário. Alternativamente, uma variante de polipeptídeo de PTH pode ser uma variante que não é conhecida ocorrer naturalmente e que pode ser fabricada por técnicas de mutagênese conhecidas na técnica.
[264] É conhecido na técnica que um ou mais aminoácidos podem ser deletados do término N ou término C de um polipeptídeo bioativo sem perda substancial da função biológica. Tais deleções N- e/ou C- terminais são também abrangidas pelo termo variante de polipeptídeo de PTH.
[265] Também é reconhecido por um técnico no assunto qual algumas sequências de aminoácido de polipeptídeos de PTH ou PTHrP podem ser variadas sem efeito significativo da estrutura ou função do polipeptídeo. Tais mutantes incluem deleções, inserções, inversões, repetições e substituições selecionadas de acordo com as regras gerais conhecidas na técnica de modo a terem pouco efeito sobre a atividade. Por exemplo, a orientação sobre como fazer substituições de aminoácido fenotipicamente silenciosas é fornecida em Bowie et al. (1990), Science 247:1306 - 1310, que é por meio deste incorporado a título de referência em sua totalidade, em que os autores indicam que existem duas abordagens principais para estudar a tolerância da sequência de aminoácido à mudança.
[266] O termo polipeptídeo de PTH também abrange todos os polipeptídeos de PTH e PTHrP codificados por análogos, ortólogos, e/ou homólogos em espécie de PTH e PTHrP. Também é reconhecido por um técnico no assunto qual PTHrP e análogos de PTHrP se ligam para ativar o receptor de PTH/PTHrP1 comum, de modo que o termo polipeptídeo de PTH também abranja todos os análogos de PTHrP. Como usado aqui, o termo “análogo de PTH” se refere a PTH e PTHrP de organismos diferentes e não relacionados que realizam as mesmas funções em cada organismo mas que não se originaram de uma estrutura ancestral que os ancestrais dos organismos tinham em comum. Ao contrário, PTH e PTHrP análogos surgiram separadamente e depois mais tarde evoluíram para realizar as mesmas funções ou funções similares. Em outras palavras, polipeptídeos de PTH e PTHrP análogos são polipeptídeos com sequências de aminoácido bastante diferentes mas que realizam a mesma atividade biológica, isto é, elevando a excreção de cálcio sérico e fósforo renal e reduzindo a excreção de fósforo sérico e cálcio renal.
[267] Como usado aqui o termo “ortólogo de PTH” se refere a PTH e PTHrP dentro de duas espécies diferente cujas sequências são relacionadas entre si por intermédio de um PTH ou PTHrP homólogo comum em uma espécie ancestral, mas que evoluíram para se tornarem diferentes uma da outra.
[268] Como usado aqui, o termo “homólogo de PTH” se refere a PTH e PTHrP de organismos diferentes que realizam as mesmas funções em cada organismo e que se originam de uma estrutura ancestral que os ancestrais dos organismos tinham em comum. Em outras palavras, polipeptídeos de PTH homólogos são polipeptídeos com sequências de aminoácido bastante similares que realizam a mesma atividade biológica, isto é, elevando a excreção de cálcio sérico e fósforo renal e reduzindo a excreção de fósforo sérico e cálcio renal.
Preferivelmente, polipeptídeos de PTH homólogos podem ser definidos como polipeptídeos exibindo pelo menos 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 95 % de identidade a um polipeptídeo de PTH ou PTHrP de referência, preferivelmente o polipeptídeo de PTH da SEQ ID NO: 51.
[269] Assim, um polipeptídeo de PTH de acordo com a invenção pode ser, por exemplo: (i) um em que pelo menos um dos resíduos de aminoácidos é substituído com um resíduo de aminoácido conservado ou não conservado, preferivelmente um resíduo de aminoácido conservado e tal resíduo de aminoácido substituído pode ser ou não um codificado pelo código genético; e/ou (ii) um em que pelo menos um dos resíduos de aminoácido inclui um grupo substituinte; e/ou (iii) um em que o polipeptídeo de PTH é fundido com um outro composto, tal como um composto para aumentar a meia-vida do polipeptídeo (por exemplo, polietilenoglicol); e/ou (iv) um em que aminoácidos adicionais são fundidos ao polipeptídeo de PTH, tal como uma sequência de polipeptídeo ou líder ou secretória de região de fusão Fc de IgG ou uma sequência que é utilizada para a purificação da forma acima do polipeptídeo ou uma sequência de pré-proteína.
[270] Como usado aqui, o termo “fragmento de polipeptídeo de PTH” se refere a qualquer polipeptídeo compreendendo uma extensão contígua de uma parte da sequência de aminoácido de um polipeptídeo de PTH ou PTHrP, preferivelmente o polipeptídeo da SEQ ID NO: 51.
[271] Mais especificamente, um fragmento de polipeptídeo de PTH compreende pelo menos 6, tal como pelo menos 8, pelo menos 10 ou pelo menos 17 aminoácidos consecutivos de um polipeptídeo de PTH ou PTHrP, mais preferivelmente do polipeptídeo da SEQ ID NO: 51. Um fragmento de polipeptídeo de PTH pode ser adicionalmente descrito como subgêneros de polipeptídeos de PTH ou PTHrP compreendendo pelo menos 6 aminoácidos, em que “pelo menos 6” é definido como qualquer número inteiro entre 6 e o número inteiro representando o aminoácido C-terminal de um polipeptídeo de PTH ou PTHrP, preferivelmente do polipeptídeo da SEQ ID NO: 51. Ainda incluídas são espécies de fragmentos de polipeptídeo de PTH ou PTHrP de pelo menos 6 aminoácidos em comprimento, como descrito acima, que são especificados ainda em termos de suas posições N-terminal e C- terminal. Também abrangidos pelo termo “fragmentos de polipeptídeo de PTH” como espécies individuais são todos fragmentos de polipeptídeo de PTH ou PTHrP, pelo menos de 6 aminoácidos em comprimento, como descrito acima, que podem ser particularmente especificados por uma posição N-terminal e C-terminal. Isto é, a cada combinação de uma posição N-terminal e C-terminal que um fragmento de pelo menos 6 resíduos de aminoácido contíguos em comprimento podem ocupar, em qualquer sequência de aminoácido dada de um polipeptídeo de PTH ou PTHrP, preferivelmente o polipeptídeo de PTH da SEQ ID:NO51, é incluído na presente invenção.
[272] O termo “PTH” também inclui conjugados de poli(aminoácido) que têm uma sequência como descrito acima, mas tendo uma cadeia principal que compreende tanto ligações amida quanto não amida, tais como ligações éster, como, por exemplo, depsipeptídeos. Depsipeptídeos são cadeias de resíduos de aminoácido em que a cadeia principal compreende tanto ligações amida (peptídeo) quanto éster. Consequentemente, o termo “cadeia lateral” como usado aqui se refere à porção ligada ao alfa-carbono de uma porção aminoácido, se a porção aminoácido for conectada através de ligações amina tal como em polipeptídeos ou a qualquer porção compreendendo átomo de carbono ligada à cadeia principal de um conjugado de poli(aminoácido), tal como por exemplo no caso de depsipeptídeos. Preferivelmente, o termo “PTH” se refere a polipeptídeos tendo uma cadeia principal formada através de ligações amida (peptídeo).
[273] Visto que o termo PTH inclui as variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados e fragmentos de PTH e PTHrP descritos acima, todas as referências às posições específicas dentro de uma sequência de referência também incluem as posições equivalentes em variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados e fragmentos de uma porção PTH ou PTHrP, mesmo se não especificamente mencionado.
[274] Como usado aqui, o termo “espiral aleatória” se refere a um peptídeo ou proteína adotando/tendo/formando, preferivelmente tendo, uma conformação que substancialmente carece de uma estrutura secundária e terciária definida como determinado por espectroscopia de dicroísmo circular realizada em tampão aquoso na temperatura ambiente e pH 7,4. Preferivelmente, a temperatura ambiente é cerca de 20 °C, isto é, entre 18 °C e 22 °C, o mais preferivelmente temperatura ambiente é 20 °C.
[275] Como usado aqui o termo “composição farmacêutica” se refere a uma composição contendo um ou mais ingredientes ativos, por exemplo um fármaco ou um conjugado, aqui especificamente o conjugado de PTH da presente invenção e opcionalmente um ou mais excipientes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes da composição ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição fabricada misturando-se um ou mais conjugados de PTH da presente invenção e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[276] Como usado aqui o termo “composição líquida” se refere a uma mistura compreendendo conjugado de PTH solúvel em água e um ou mais solventes, tal como água.
[277] Como usado aqui, o termo “composição seca” significa que uma composição farmacêutica é fornecida em uma forma seca. Métodos adequados para secagem são secagem por pulverização e liofilização, isto é, secagem por congelamento. Tal composição seca, por exemplo do conjugado de PTH da presente invenção tem um teor de água residual de um máximo de 10 %, preferivelmente menos do que 5 % e mais preferivelmente menos do que 2 %, determinado de acordo com Karl Fischer. Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção é seca por liofilização.
[278] O termo “fármaco” como usado aqui se refere a uma substância usada no tratamento, cura, prevenção ou diagnóstico de uma doença ou usada para de outro modo realçar o bem-estar físico ou mental. Se um fármaco for conjugado a uma outra porção, a porção do produto resultante que originou do fármaco é referida como “porção biologicamente ativa”. O conjugado de PTH da presente invenção compreende uma porção PTH, que é liberada do conjugado de PTH na forma do PTH medicamentoso.
[279] É entendido que os conjugados de PTH da presente invenção são pró-fármacos de PTH. Como usado aqui o termo “pró- fármaco” se refere a um conjugado compreendendo uma porção biologicamente ativa reversivelmente e covalentemente conectada a um grupo protetivo especializado através de uma porção ligante reversível, também chamada porção ligante de pró-fármaco, que é uma porção ligante compreendendo uma ligação reversível com a porção biologicamente ativa e em que o grupo protetivo especializado altera ou elimina as propriedades indesejáveis na molécula precursora. Isto também inclui o realce de propriedades desejáveis no fármaco e a supressão de propriedades indesejáveis. O grupo protetivo não tóxico especializado é referido como “portador”. Um pró-fármaco libera a porção biologicamente ativa reversivelmente e covalentemente ligada na forma seu fármaco correspondente. Em outras palavras, um pró- fármaco é um conjugado compreendendo uma porção biologicamente ativa, que é covalentemente e reversivelmente conjugada a uma porção portadora por intermédio de uma porção ligante reversível, à qual a conjugação covalente e reversível do portador à porção ligante reversível é direta ou através de um espaçador. Tal conjugado libera a porção biologicamente ativa anteriormente conjugada em sua forma livre.
[280] Uma “ligação biodegradável” ou uma “ligação reversível” é uma ligação que é degradável, isto é clivável, por exemplo por hidrólise, na ausência de enzimas sob condições fisiológicas (tampão aquoso no pH 7,4, 37 °C) com uma meia-vida variando de uma hora a dois meses, preferivelmente de três horas a um mês, ainda mais preferivelmente de 6 horas a duas semanas. Consequentemente, uma ligação estável é uma ligação tendo uma meia-vida sob condições fisiológicas (tampão aquoso no pH 7,4, 37 °C) de mais do que dois meses.
[281] Consequentemente, uma “porção ligante de pró-fármaco reversível” ou “porção ligante reversível” é uma porção, que é covalentemente conjugada a uma porção biologicamente ativa, tal como PTH, através de uma ligação reversível e é covalentemente conjugada a uma porção portadora, tal como -Z, em que a conjugação covalente à referida porção portadora é diretamente ou através de uma porção espaçadora, tal como -L2-. Preferivelmente a ligação entre -Z e -L2- é uma ligação estável.
[282] Como usado aqui, o termo “ligante de pró-fármaco sem vestígio” significa um ligante de pró-fármaco reversível, que após a clivagem libera o fármaco em sua forma livre. Como usado aqui, o termo “forma livre” de um fármaco significa o fármaco em sua forma não modificada, farmacologicamente ativa.
[283] Como usado aqui, o termo “excipiente” se refere a um diluente, adjuvante ou veículo com os quais o produto terapêutico, tal como um fármaco ou o conjugado de PTH da presente invenção, é administrado.
Tal excipiente farmacêutico pode ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, incluindo mas não limitados a óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes.
Água é um excipiente preferido quando a composição farmacêutica é administrada oralmente.
Solução salina e dextrose aquosa são excipientes preferidos quando a composição farmacêutica é administrada intravenosamente.
Soluções salinas e soluções de dextrose e glicerol aquosas são preferivelmente utilizadas como excipientes líquidos para soluções injetáveis.
Excipientes farmacêutico adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, manitol, trealose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes.
A composição farmacêutica, se desejado, pode conter também quantidades menores de agentes umectantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH, como, por exemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2- hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico), MES (ácido 2-(N- morfolino)etanossulfônico) ou podem conter detergentes, como Tween, poloxâmeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal ou aminoácidos como, por exemplo, glicina, lisina ou histidina.
Estas composições farmacêuticas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada e semelhantes.
A composição farmacêutica pode ser formulada como um supositório, com aglutinantes tradicionais e excipientes tais como triglicerídeos.
A formulação oral pode incluir excipientes padrão tais como graus farmacêuticos de manitol, lactose,
amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais composições conterão uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco ou porção biologicamente ativa, junto com uma quantidade adequada de excipiente para fornecer a forma para administração apropriada ao paciente. A formulação deve se adequar ao modo de administração.
[284] Como usado aqui, o termo “reagente” significa um composto químico, que compreende pelo menos um grupo funcional para reação com o grupo funcional de um outro composto químico ou fármaco. É entendido que um fármaco compreendendo um grupo funcional (tal como uma amina primária ou secundária ou grupo funcional hidroxila) é também um reagente.
[285] Como usado aqui, o termo “porção” significa uma parte de uma molécula, que carece de um ou mais átomos em comparação ao reagente correspondente. Se, por exemplo, um reagente da fórmula “H- X-H” reage com um outro reagente e se torna parte do produto de reação, a porção correspondente do produto de reação tem a estrutura “H-X-” ou “-X-”, ao passo que cada “-” indica ligação a uma outra porção. Consequentemente, uma porção biologicamente ativa é liberada dos conjugados da presente invenção como um fármaco.
[286] É entendido que se a sequência ou estrutura química de um grupo de átomos for fornecida, cujo grupo de átomos está ligado a duas porções ou está interrompendo uma porção, a referida sequência ou estrutura química pode ser ligada às duas porções em qualquer orientação, a menos que explicitamente estabelecido de outro modo. Por exemplo, uma porção “-C(O)N(R)-” pode ser ligada a duas porções ou pode estar interrompendo uma porção como “-C(O)N(R)-” ou como “-N(R)C(O)-”. Similarmente, uma porção pode ser ligada a duas porções ou pode interromper uma porção como ou como .
[287] Como usado aqui, o termo “grupo funcional” significa um grupo de átomos, que pode reage com outros grupos de átomos. Grupos funcionais incluem mas não são limitados aos grupos seguintes: ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primária ou secundária (-NH2, -NH- ), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfônico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxila (-OH), aldeído (-(C=O)H), cetona (- (C=O)-), hidrazina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (- O(P=O)OHOH), ácido fosfônico (-O(P=O)OHH), haloacetila, haleto de alquila, acriloíla, fluoreto de arila, hidroxilamina, dissulfeto, sulfonamidas, ácido sulfúrico, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, oxirano e aziridina.
[288] No caso dos conjugados da presente invenção compreenderem um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, os conjugados da presente invenção compreendendo grupos ácidos podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou como sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos.
Conjugados da presente invenção compreendendo um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Exemplos para ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos ao técnico no assunto.
Para o técnico no assunto outros métodos são conhecidos para converter o grupo básico em um cátion como a alquilação de um grupo amina resultando em um grupo amônio de carga positiva e um contra-íon apropriado do sal.
Se os conjugados da presente invenção simultaneamente compreendem grupos ácidos e básicos, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitteríons). Os respectivos sais podem ser obtidos por métodos habituais, que são conhecidos ao técnico no assunto como, por exemplo contatando-se estes conjugados com um ácido ou base orgânicos ou inorgânicos em um solvente ou dispersante ou por troca de ânion ou troca de cátion com outros sais.
A presente invenção também inclui todos os sais dos conjugados da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para o uso em produtos farmacêuticos mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[289] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa uma substância que não causa prejuízo quando administrada a um paciente e preferivelmente significa aprovado por uma agência reguladora, tal como a EMA (Europa) e/ou a FDA (EUA) e/ou qualquer outra agência reguladora nacional para o uso em animais, preferivelmente para o uso em seres humanos.
[290] Como usado aqui o termo “cerca de” em combinação com um valor numérico é usado para indicar uma faixa variando de e incluindo o valor numérico mais e menos não mais do que 20 % do referido valor numérico, mais preferivelmente não mais do que 10 % do referido valor numérico, ainda mais preferivelmente não mais do que 5 % do referido valor numérico e o mais preferivelmente não mais do que 2 % do referido valor numérico. Por exemplo, a frase “cerca de 200” é usada para significar uma faixa variando de e incluindo 200 +/- 20 %, isto é variando de e incluindo 160 a 240; preferivelmente 200 +/- 10 %, isto é variando de e incluindo 180 a 220; ainda mais preferivelmente variando de e incluindo 200 +/-5 %, isto é variando de e incluindo 190 a 210; e o mais preferivelmente 200 +/- 2 %, isto é variando de e incluindo 196 a 204. É entendido que uma porcentagem fornecida como “cerca de 20 %” não significa “20 % +/- 10 %”, isto é, variando de e incluindo 10 a 30 %, mas “cerca de 20 %” significa variando de e incluindo 18 a 22 %, isto é, mais e menos 10 % do valor numérico que é 20.
[291] Como usado aqui, o termo “polímero” significa uma molécula compreendendo unidades de repetição estruturais, isto é, os monômeros, conectados por ligações químicas em um modo linear, circular, ramificado, reticulado ou dendrimérico ou uma combinação do mesmo, que podem ser de origem sintética ou biológica ou uma combinação de ambas. É entendido que um polímero pode compreender também um ou mais outros grupos e/ou porções químicas, tais como, por exemplo, um ou mais grupos funcionais. Preferivelmente,
um polímero solúvel tem um peso molecular de pelo menos 0,5 kDa, por exemplo, um peso molecular de pelo menos 1 kDa, um peso molecular de pelo menos 2 kDa, um peso molecular de pelo menos 3 kDa ou um peso molecular de pelo menos 5 kDa. Se o polímero for solúvel, é preferível que ele tenha um peso molecular de no máximo 1000 kDa, tal como no máximo 750 kDa, tal como no máximo 500 kDa, tal como no máximo 300 kDa, tal como no máximo 200 kDa, tal como no máximo 100 kDa.
[292] Como usado aqui, o termo “polimérico” significa um reagente ou uma porção compreendendo um ou mais polímeros ou porções poliméricas. Um reagente ou porção poliméricos podem opcionalmente também compreender uma ou mais outras porções, que são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo em:
[293] C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, fenila, naftila, indenila, indanila e tetralinila; e
[294] ligações selecionadas a partir do grupo compreendendo , , , , , , , , , , , , , , e , and ,
[295] em que
[296] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da porção ou reagente, e
[297] -R e -Ra são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
[298] O técnico no assunto entende que nem todos os produtos de polimerização obtidos de uma reação de polimerização têm o mesmo peso molecular, mas sim exibem uma distribuição de peso molecular. Consequentemente, as faixas de peso molecular, pesos moleculares, faixas de números de monômeros em um polímero e números de monômeros em um polímero como usado aqui, se referem ao peso molecular médio numérico e número médio de monômeros, isto é, à média aritmética do peso molecular do polímero ou porção polimérica e à média aritmética do número de monômeros do polímero ou porção polimérica.
[299] Consequentemente, em uma porção polimérica compreendendo “x” unidades monoméricas qualquer número inteiro fornecido para “x”, portanto, corresponde ao número da média aritmética de monômeros. Qualquer faixa de números inteiros fornecidos para “x” fornece a faixa de números inteiros em que os números da média aritmética dos monômeros se encontram. Um número inteiro para “x” fornecido como “cerca de x” significa que os números da média aritmética de monômeros se encontram em uma faixa de números inteiros de x +/- 20 %, preferivelmente x +/- 10 %, mais preferivelmente x +/- 5 % e o mais preferivelmente x +/- 2 %.
[300] Como usado aqui, o termo “peso molecular médio numérico” significa a média aritmética habitual dos pesos moleculares dos polímeros individuais.
[301] Como usado aqui o termo “solúvel em água” com referência a um portador significa que quando tal portador é parte dos conjugados de PTH da presente invenção pelo menos 1 g do conjugado de PTH compreendendo tal portador solúvel em água pode ser dissolvido em um litro de água a 20 °C para formar uma solução homogênea. Consequentemente, o termo “insolúvel em água” com referência a um portador significa que quando tal portador é parte do conjugado de PTH da presente invenção menos do que 1 g do conjugado de PTH compreendendo tal portador insolúvel em água pode ser dissolvido em um litro de água a 20 °C para formar uma solução homogênea.
[302] Como usado aqui, o termo “com base em PEG” em relação a uma porção ou reagente significa que a referida porção ou reagente compreendem PEG. Preferivelmente, uma porção ou reagente com base em PEG compreende pelo menos 10 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 20 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 30 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 40 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 50 % (p/p), tal como pelo menos 60 (p/p) de PEG, tal como pelo menos 70 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 80 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 90 % (p/p) de PEG, tal como pelo menos 95 %. A porcentagem em peso remanescente da porção ou reagente com base em PEG são outras porções preferivelmente selecionadas a partir das porções e ligações seguintes:
[303] C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, fenila, naftila, indenila, indanila e tetralinila; e
[304] ligações selecionadas a partir do grupo compreendendo , , , , , , , , , , , , , , e , and ,
[305] em que
[306] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da porção ou reagente, e
[307] -R e -Ra são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
[308] Como usado aqui, o termo “com base em PEG compreendendo pelo menos X % de PEG” em relação a uma porção ou reagente significa que a referida porção ou reagente compreendem pelo menos X % (p/p) unidades etileno glicol (-CH2CH2O-), em que as unidades etileno glicol podem ser arranjadas em bloco, alternadas ou podem ser aleatoriamente distribuídas dentro da porção ou reagente e preferivelmente todas as unidades etileno glicol da dita porção ou reagente estão presentes em um bloco; a porcentagem em peso remanescente da porção ou reagente com base em PEG são outras porções preferivelmente selecionadas a partir das porções e ligações seguintes:
[309] C1-50 alquila, C2-50 alquenila, C2-50 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, fenila, naftila, indenila, indanila e tetralinila; e
[310] ligações selecionadas a partir do grupo compreendendo , , , , , , , , , , , , , , , and e ,
[311] em que
[312] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da porção ou reagente, e
[313] -R e -Ra são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
[314] O termo “com base em ácido hialurônico compreendendo pelo menos X % de ácido hialurônico” é usado consequentemente.
[315] O termo “substituído” como usado aqui significa que um ou mais átomo(s) de -H de uma molécula ou porção são substituídos por um átomo diferente ou um grupo de átomos, que são referidos como “substituinte”.
[316] Preferivelmente, um ou mais substituintes opcionais adicionais são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, - S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, - OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, - N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), - T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, - N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- e -OC(O)N(Rx3)-;
[317] -Rx1, -Rx1a, -Rx1b são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T0, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila,
C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; - S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, - OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- e -OC(O)N(Rx3)-;
[318] cada T0 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T0 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes;
[319] cada -Rx2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), - S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), - SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, - N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, - N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes;
[320] cada -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[321] Mais preferivelmente, um ou mais substituintes opcionais adicionais são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2Rx1, - S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, - OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -
N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), - T0, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; em que -T0, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, - N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- e -OC(O)N(Rx3)-;
[322] cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila;
[323] cada T0 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T0 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes;
[324] cada -Rx2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORx4, -ORx4, - C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, - N(Rx4Rx4a), -NO2, -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, - N(Rx4)S(O)2Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, - N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes;
[325] cada -Rx4, -Rx4a, -Rx4b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila;
[326] Ainda mais preferivelmente, um ou mais substituintes opcionais adicionais são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -COORx1, -ORx1, - C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)2N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), - S(O)2Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b), -SRx1, -N(Rx1Rx1a), -NO2, -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)2Rx1a, - N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), - OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila; em que -T0, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, - OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)- e -OC(O)N(Rx3)-;
[327] cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx2, -Rx3, -Rx3a é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila;
[328] cada T0 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T0 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Rx2, que são os mesmos ou diferentes.
[329] Preferivelmente, um máximo de 6 átomos de -H de uma molécula ou porção opcionalmente substituída são independentemente substituídos por um substituinte, por exemplo, 5 átomos de -H são independentemente substituídos por um substituinte, 4 átomos de -H são independentemente substituídos por um substituinte, 3 átomos de - H são independentemente substituídos por um substituinte, 2 átomos de -H são independentemente substituídos por um substituinte ou 1 -H átomo é substituído por um substituinte.
[330] O termo “interrompido” significa que uma porção é inserida entre dois átomos de carbono ou - se a inserção estiver em uma das extremidades da porção - entre um carbono ou heteroátomo e um átomo de hidrogênio, preferivelmente entre um carbono e um átomo de hidrogênio.
[331] O termo “espaçador” se refere a qualquer porção que é adequada para conectar duas porções. Preferivelmente, um espaçador é selecionado a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, - N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2- 50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, - N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-;
[332] -Ry1 e -Ry1a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- e -OC(O)N(Ry4)-;
[333] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes;
[334] cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, - C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, - N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, - N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes; e
[335] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[336] Ainda mais preferivelmente o espaçador é selecionado a partir de -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, - S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, - OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -
OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-;
[337] -Ry1 e -Ry1a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; em que -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- e -OC(O)N(Ry4)-;
[338] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes;
[339] -Ry2 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, - C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, - S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, - OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, - N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes; e
[340] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[341] Ainda mais preferivelmente o espaçador é selecionado a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, - OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e - OC(O)N(Ry3)-;
[342] -Ry1 e -Ry1a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila;
[343] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros;
[344] cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio e C1-6 alquila; e
[345] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[346] Como usado aqui, o termo “C1-4 alquila” sozinho ou em combinação significa uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Se presentes na extremidade de uma molécula, exemplos de C1-4 alquila de cadeia reta ou ramificado são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc- butila. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo C1-4 alquila, então os exemplos para tais grupos C1-4 alquila são -CH2-, -CH2- CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrogênio de um carbono de C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, um C1-4 alquila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[347] Como usado aqui, o termo “C1-6 alquila” sozinho ou em combinação significa uma porção alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono. Se presentes na extremidade de uma molécula, exemplos de grupos C1-6 alquila de cadeia reta e ramificados são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, 2-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3-dimetilpropila. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo C1-6 alquila, então os exemplos para tais grupos C1-6 alquila são -CH2-, -CH2- CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)- e -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrogênio de um carbono C1-6 pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, um C1-6 alquila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[348] Consequentemente, “C1-10 alquila”, “C1-20 alquila” ou “C1-50 alquila” significa uma cadeia alquila tendo 1 a 10, 1 a 20 ou 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, em que cada átomo de hidrogênio do carbono C1-10, C1-20 ou C1-50 pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, um C1-10 ou C1-50 alquila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[349] Como usado aqui, o termo “C2-6 alquenila” sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono tendo 2 a 6 átomos de carbono. Se presentes na extremidade de uma molécula, exemplos são -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CHCH2-CH3 e -CH=CH-CH=CH2. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo C2-6 alquenila, então um exemplo para tal C2-6 alquenila é -CH=CH-. Cada átomo de hidrogênio de uma porção C2-6 alquenila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, um C2-6 alquenila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[350] Consequentemente, o termo “C2-10 alquenila”, “C2-20 alquenila” ou “C2-50 alquenila” sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono tendo 2 a 10, 2 a 20 ou 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrogênio de um grupo C2- 10 alquenila, C2-20 alquenila ou C2-50 alquenila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, um C2-10 alquenila, C2-20 alquenila ou C2-50 alquenila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[351] Como usado aqui, o termo “C2-6 alquinila” sozinho ou em combinação significa porção hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono tendo 2 a 6 átomos de carbono. Se presentes na extremidade de uma molécula, exemplos são -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH e CH2-C≡C-CH3. Quando duas porções de uma molécula são ligadas pelo grupo alquinila, então um exemplo é -C≡C-. Cada átomo de hidrogênio de um grupo C2-6 alquinila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer. Opcionalmente, um C2-6 alquinila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[352] Consequentemente, como usado aqui, o termo “C2-10 alquinila”, “C2-20 alquinila” e “C2-50 alquinila” sozinho ou em combinação significa uma porção hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono tendo 2 a 10, 2 a 20 ou 2 a 50 átomos de carbono, respectivamente. Cada átomo de hidrogênio de um grupo C2-10 alquinila, C2-20 alquinila ou C2-50 alquinila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte como definido acima. Opcionalmente, uma ou mais ligações duplas podem ocorrer. Opcionalmente, um C2-10 alquinila, C2-20 alquinila ou C2-50 alquinila pode ser interrompido por uma ou mais porções como definido abaixo.
[353] Como mencionado acima, um C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-10 alquila, C1-20 alquila, C1-50 alquila, C2-6 alquenila, C2-10 alquenila, C2-20 alquenila, C2-50 alquenila, C2-6 alquinila, C2-10 alquinila, C2-20 alquenila ou C2-50 alquinila pode ser opcionalmente interrompido por uma ou mais porções, que são preferivelmente selecionadas a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , , , , , , , e , and ,
[354] em que
[355] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da porção ou reagente; e
[356] -R e -Ra são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
[357] Como usado aqui, o termo “C3-10 cicloalquila” significa uma cadeia alquila cíclica tendo 3 a 10 átomos de carbono, que pode ser saturada ou insaturada, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila. Cada átomo de hidrogênio de um carbono de C3-10 cicloalquila pode ser substituído por um substituinte como definido acima. O termo “C3-10 cicloalquila” também inclui biciclos ligados em ponte como norbornano ou norborneno.
[358] O termo “carbopoliciclila de 8 a 30 membros” ou “carbopoliciclo de 8 a 30 membros” significa uma porção cíclica de dois ou mais anéis com 8 a 30 átomos de anel, onde dois anéis vizinhos compartilham pelo menos um átomo de anel e que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado). Preferivelmente um carbopoliciclila de 8 a 30 membros significa uma porção cíclica de dois, três, quatro ou cinco anéis, mais preferivelmente de dois, três ou quatro anéis.
[359] Como usado aqui, o termo “heterociclila de 3 a 10 membros” ou “heterociclo de 3 a 10 membros” significa um anel com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de anel que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 4 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao restante da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para heterociclos de 3 a 10 membros incluem mas não são limitados a aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina e homopiperazina. Cada átomo de hidrogênio de um heterociclila de 3 a 10 membros ou grupo heterocíclico de 3 a 10 membros pode ser substituído por um substituinte como definido abaixo.
[360] Como usado aqui, o termo “heterobiciclila de 8 a 11 membros” ou “heterobiciclo de 8 a 11 membros” significa uma porção heterocíclica de dois anéis com 8 a 11 átomos de anel, onde pelo menos um átomo de anel é compartilhado por ambos os anéis e que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado) em que pelo menos um átomo de anel até 6 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao restante da molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos para um heterobiciclo de 8 a 11 membros são indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinolina, quinazolina, diidroquinazolina, quinolina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, decaidroquinolina, isoquinolina, decaidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroisoquinolina, benzazepina, purina e pteridina. O termo heterobiciclo de 8 a 11 membros também inclui estruturas espiro de dois anéis como 1,4-dioxa- 8-azaespiro[4,5]decano ou heterociclos ligados em ponte como 8-aza- biciclo[3,2,1]octano. Cada átomo de hidrogênio de um carbono de heterobiciclila de 8 a 11 membros ou heterobiciclo de 8 a 11 membros pode ser substituído por um substituinte como definido abaixo.
[361] Similarmente, o termo “heteropoliciclila de 8 a 30 membros” ou “heteropoliciclo de 8 a 30 membros” significa uma porção heterocíclica de mais do que dois anéis com 8 a 30 átomos de anel, preferivelmente de três, quatro ou cinco anéis, onde dois anéis vizinhos compartilham pelo menos um átomo de anel e que podem conter até o número máximo de ligações duplas (anel aromático ou não aromático que é completamente, parcialmente ou insaturado), em que pelo menos um átomo de anel até 10 átomos de anel são substituídos por um heteroátomo selecionado a partir do grupo de enxofre (incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigênio e nitrogênio (incluindo =N(O)-) e em que o anel é ligado ao restante de uma molécula por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio.
[362] É entendido que a frase “o par Rx/Ry é unido junto com o átomo ao qual eles são ligados para formar um C3-10 cicloalquila ou um heterociclila de 3 a 10 membros” em relação com uma porção da estrutura significa que Rx e Ry da estrutura seguinte:
R , em que R é C3-10 cicloalquila ou heterociclila de 3 a 10 membros.
[363] Também é entendido que a frase “o par Rx/Ry é unido junto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A” em relação com uma porção da estrutura significa que Rx e Ry da estrutura seguinte:
A .
[364] Como usado aqui, “halogênio” significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. É geralmente preferido que halogênio seja fluoro ou cloro.
[365] Em geral, o termo “compreendem” ou “compreendendo” também abrange “consistem em” ou “consistindo em”.
[366] Em certas modalidades a dose de partida varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia, preferivelmente de 1 a 4,8 nmol/dia, mais preferivelmente de 1,2 a 4,7 nmol/dia, ainda mais preferivelmente de 1,5 a 4,6 nmol/dia, ainda mais preferivelmente de 1,8 a 4,5 nmol/dia e o mais preferivelmente de 2 a 4,4 nmol/dia.
[367] Em certas modalidades a dose de partida varia de 0,8 a 3,9 nmol/dia, preferivelmente de 1 a 3,7 nmol/dia, ainda mais preferivelmente de 1,5 a 3,4 nmol/dia, ainda mais preferivelmente de 2 a 3,2 nmol/dia e o mais preferivelmente de 2,5 a 3 nmol/dia.
[368] Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 0,8 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,0 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,2 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,4 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,6 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,8 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 1,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,0 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,1 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,2 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,3 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,4 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,5 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,6 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,7 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,8 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,0 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,1 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,2 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,3 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,4 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,5 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,6 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,7 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,8 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 3,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 4,0 nmol/dia.
[369] Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,8 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,7 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,6 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,5 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,4 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,3 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,2 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,1 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 4,0 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é no máximo 3,9 nmol/dia.
[370] Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,9 nmol/dia e no máximo 4,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida é pelo menos 2,9 nmol/dia e no máximo 4,5 nmol/dia.
[371] Em uma modalidade a dose de partida é 1,5 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 1,5 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 1,5 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 1,7 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 1,7 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 1,7 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 2 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 2 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 2 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 2,3 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 2,3 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 2,3 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 2,5 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 2,5 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 2,5 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 2,7 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 2,7 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 2,7 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 2,9 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 2,9 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 2,9 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 3,2 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 3,2 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 3,2 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 3,5 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 3,5 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 3,5 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 3,7 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 3,7 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 3,7 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 3,8 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 3,8 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 3,8 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 3,9 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 3,9 ± 0,2 nmol/dia,
ainda mais preferivelmente 3,9 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,0 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,0 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,0 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,1 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,1 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,1 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,2 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,2 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,2 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,2 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,2 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,2 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,3 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,3 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,3 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,4 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,4 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,4 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,5 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,5 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,5 ± 0,1 nmol/dia. Em uma outra modalidade a dose de partida é 4,6 ± 0,3 nmol/dia, preferivelmente 4,6 ± 0,2 nmol/dia, ainda mais preferivelmente 4,6 ± 0,1 nmol/dia.
[372] A doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH é preferivelmente selecionada a partir do grupo consistindo em hipoparatireoidismo, hiperfosfatomia, osteoporose, reparo de fratura, osteomalácia, osteomalácia e osteoporose em pacientes com hipofosfatasia, osteoporose induzida por esteroide, osteoporose masculina, artrite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, displasia fibrosa, artrite reumatoide, doença de Paget, hipercalcemia humoral associada com malignidade, osteopenia, doença periodontal, fratura óssea, alopecia, alopecia induzida por quimioterapia e trombocitopenia. O mais preferivelmente a referida doença é hipoparatireoidismo.
[373] Preferivelmente, a doença a ser tratada com o conjugado de
PTH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um conjugado de PTH da presente invenção ocorre em um paciente mamífero, mais preferivelmente em um paciente humano. Do mesmo modo, o paciente sofrendo de uma doença, que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH é preferivelmente um paciente mamífero, mais preferivelmente um paciente humano.
[374] Preferivelmente o conjugado de PTH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao paciente diariamente, isto é, uma vez a cada dia. Ainda mais preferivelmente o conjugado de PTH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados ao paciente uma veze a cada 24 horas.
[375] Preferivelmente, o conjugado de PTH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é para o uso no tratamento de uma doença que pode ser tratada com PTH.
[376] Preferivelmente, o método da presente invenção é um método de tratar um paciente sofrendo de uma doença que pode ser tratada com PTH.
[377] Os conjugados de PTH liberam PTH sob condições fisiológicas (tampão aquoso, pH 7,4 e 37 °C) com uma meia-vida variando de 6 horas a uma semana, mais preferivelmente de 12 horas a 6 dias, ainda mais preferivelmente de um dia a 5 dias, ainda mais preferivelmente de 2 dias a 4 dias, ainda mais preferivelmente de 2 dias a 3 dias.
[378] Preferivelmente, a massa total do conjugado de PTH da presente invenção é pelo menos 10 kDa, tal como pelo menos 12 kDa, tal como pelo menos 15 kDa, tal como pelo menos 20 kDa ou tal como pelo menos 30 kDa. É preferido que a massa total do conjugado de PTH da presente invenção seja no máximo 250 kDa, tal como no máximo 200 kDa, no máximo 180 kDa, no máximo 150 kDa, no máximo 100 kDa, no máximo 80 kDa ou no máximo 60 kDa.
[379] Preferivelmente, o conjugado de PTH é da fórmula (Ia) ou (Ib) (Ia) (Ib),
[380] em que
[381] -D é uma porção PTH;
[382] -L1- é uma porção ligante covalentemente e reversivelmente ligada a -D;
[383] -L2- é uma ligação química ou é uma porção espaçadora;
[384] -Z é uma porção polimérica ou uma porção ácido graxo substituída;
[385] x é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16; e
[386] y é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 2, 3, 4 e 5.
[387] Preferivelmente, -D tem a sequência da SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 ou SEQ ID NO: 115. Mais preferivelmente -D tem a sequência da SEQ ID NO: 50,
SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 ou SEQ ID NO: 112.
[388] Em uma modalidade -D tem a sequência da SEQ ID NO: 50.
[389] Em uma outra modalidade -D tem a sequência da SEQ ID NO: 52.
[390] Em uma outra modalidade -D tem a sequência da SEQ ID NO: 110.
[391] Em uma outra modalidade -D tem a sequência da SEQ ID NO: 111.
[392] Em uma outra modalidade -D tem a sequência da SEQ ID NO: 112.
[393] Mais preferivelmente -D tem a sequência da SEQ ID NO: 51.
[394] A porção -L1- é conjugada a um grupo funcional da cadeia lateral de um resíduo de aminoácido de -D, ao grupo funcional amina N- terminal ou ao grupo funcional carboxila C-terminal de -D ou a um átomo de nitrogênio na cadeia de polipeptídeo da cadeia principal de -D. A ligação ao término N ou término C pode ser diretamente através do grupo funcional amina ou carboxila correspondente, respectivamente ou indiretamente em que uma porção espaçadora é primeiro conjugada ao grupo funcional amina ou carboxila ao qual a porção espaçadora -L1- é conjugada.
[395] Preferivelmente, o resíduo de aminoácido de PTH ao qual - L1- é conjugado compreende um grupo funcional selecionado a partir do grupo consistindo em ácido carboxílico, amina primária e secundária, maleimida, tiol, ácido sulfônico, carbonato, carbamato, hidroxila, aldeído, cetona, hidrazina, isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico, ácido fosfônico, haloacetila, haleto de alquila, acriloíla, fluoreto de arila, hidroxilamina, sulfato, dissulfeto, vinil sulfona, vinil cetona, diazoalcano, oxirano, guanidina e aziridina. Ainda mais preferivelmente o resíduo de aminoácido de PTH ao qual -L1- é conjugado compreende um grupo funcional selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxila, amina primária e secundária e guanidina. Ainda mais preferivelmente o resíduo de aminoácido de PTH ao qual -L1- é conjugado compreende um grupo funcional amina primária ou secundária. O mais preferivelmente o resíduo de aminoácido de PTH ao qual -L1- é conjugado compreende um grupo funcional amina primária.
[396] Se a porção -L1- for conjugada a um grupo funcional da cadeia lateral de um resíduo de aminoácido de PTH o referido resíduo de aminoácido pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em resíduos de aminoácido proteinogênico e resíduos de aminoácido não proteinogênico.
[397] Em uma modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de um resíduo de aminoácido não proteinogênico de PTH. É entendido que tal aminoácido não proteinogênico não é encontrado na sequência de PTH nativo ou fragmentos do mesmo e que o mesmo pode apenas estar presente em variantes, análogos, ortólogos, homólogos e derivados de PTH.
[398] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de um resíduo de aminoácido proteinogênico de PTH. Preferivelmente, o referido aminoácido é selecionado a partir do grupo consistindo em histidina, lisina, triptofano, serina, treonina, tirosina, ácido aspártico, ácido glutâmico e arginina. Ainda mais preferivelmente o referido aminoácido é selecionado a partir do grupo consistindo em lisina, ácido aspártico, arginina e serina. Ainda mais preferivelmente o referido aminoácido é selecionado a partir do grupo consistindo em lisina, arginina e serina.
[399] Em uma modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma histidina de PTH.
[400] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma lisina de PTH.
[401] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de um triptofano de PTH.
[402] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma serina de PTH.
[403] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma treonina de PTH.
[404] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma tirosina de PTH.
[405] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de um ácido aspártico de PTH.
[406] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de um ácido glutâmico de PTH.
[407] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado a um grupo funcional da cadeia lateral de uma arginina de PTH.
[408] É entendido que nem toda porção PTH pode compreender todos estes resíduos de aminoácido.
[409] Em uma modalidade preferida -L1- é conjugado ao grupo funcional amina N-terminal de PTH, diretamente através do grupo funcional amina correspondente ou indiretamente em que uma porção espaçadora é primeiro conjugada ao grupo funcional amina ao qual a porção espaçadora -L1- é conjugada. Ainda mais preferivelmente, -L1- é diretamente conjugado ao grupo funcional amina N-terminal de PTH, preferivelmente PTH 1-34, isto é, PTH tendo a sequência da SEQ ID NO: 51.
[410] Em uma outra modalidade -L1- é conjugado ao grupo funcional C-terminal de PTH, diretamente através do grupo funcional carboxila correspondente ou indiretamente em que uma porção espaçadora é primeiro conjugada ao grupo funcional carboxila ao qual a porção espaçadora -L1- é conjugada.
[411] O mais preferivelmente L1- é diretamente conjugado ao grupo funcional amina N-terminal de PTH.
[412] A porção -L1- pode ser conectada a -D através de qualquer tipo de ligação, contanto que ela seja reversível. Preferivelmente, -L1- é conectada a -D através de uma ligação selecionada a partir do grupo consistindo em amida, éster, carbamato, acetal, aminal, imina, oxima, hidrazona, dissulfeto e acilguanidina. Ainda mais preferivelmente -L1- é conectada a -D através de uma ligação selecionada a partir do grupo consistindo em amida, éster, carbamato e acilguanidina. É entendido que algumas destas ligações por si não são reversíveis, mas que na presente invenção grupos vizinhos compreendidos em -L1- tornam estas ligações reversíveis.
[413] Em uma modalidade -L1- é conectada a -D através de uma ligação éster.
[414] Em uma outra modalidade -L1- é conectada a -D através de uma ligação carbamato.
[415] Em uma outra modalidade -L1- é conectada a -D através de uma acilguanidina.
[416] Em uma modalidade preferida -L1- é conectada a -D através de uma ligação amida.
[417] A porção -L1- é um ligante reversível a partir do qual o fármaco, isto é, PTH, é liberado em sua forma livre, isto é, o mesmo é um ligante sem vestígios. Ligantes reversíveis adequados são conhecidos na técnica, tal como por exemplo as porções ligantes reversíveis divulgadas em WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 e WO 2013/024053 A1, que são, com este, incorporados a título de referência.
[418] Em uma outra modalidade -L1- é um ligante reversível como descrito em WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 A1 e WO 2013/160340 A1 que são, com este, incorporados a título de referência.
[419] Uma porção -L1- particularmente preferida é divulgada em WO 2009/095479 A2. Consequentemente, em uma modalidade preferida a porção -L1- é da fórmula (II): (II) ,
[420] em que a linha tracejada indica a ligação a uma amina, hidroxila ou tiol de -D que é uma porção PTH;
[421] -X- é -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; - C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; - C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; ou -C(R7R7a)-;
[422] X1 é C; ou S(O);
[423] -X2- é -C(R8R8a)-; ou -C(R8R8a)-C(R9R9a)-;
[424] =X3 é =O; =S; ou =N-CN;
[425] -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H; e C1-6 alquila;
[426] -R3, -R3a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H; e C1-6 alquila, contanto que no caso de -R3, -R3a ou ambos serem outros que não -H eles sejam conectados a N ao qual eles são ligados através de um átomo de carbono SP3-hibridizado;
[427] -R7 é -N(R10R10a); ou -NR10-(C=O)-R11;
[428] -R7a, -R10, -R10a, -R11 são, independentemente um do outro, -H; ou C1-6 alquila;
[429] opcionalmente, um ou mais dos pares -R1a/-R4a, -R1a/- R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a formam uma ligação química;
[430] opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a são unidos junto com o átomo ao qual eles são ligados para formar um C3-10 cicloalquila; ou heterociclila de 3 a 10 membros;
[431] opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R4, -R1/-R5, - R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 são unidos junto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A;
[432] opcionalmente, R3/R3a são unidos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros;
[433] A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 3 a 10 membros; e heterobiciclila de 8 a 11 membros; e
[434] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (II) não seja substituído por -L2-Z ou um substituinte;
[435] em que
[436] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador;
[437] -Z é uma porção polimérica ou uma porção com base em ácido graxo.
[438] Preferivelmente -L1- da fórmula (II) é substituído com uma porção -L2-Z.
[439] Em uma modalidade -L1- da fórmula (II) não é ainda substituído.
[440] É entendido que se -R3/-R3a da fórmula (II) são unidos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros, apenas tais heterociclos de 3 a 10 membros podem ser formados em que os átomos diretamente ligados ao nitrogênio são átomos de carbono SP3-hibridizados. Em outras palavras, tal heterociclo de 3 a 10 membros formado por -R3/-R3a junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados tem a estrutura seguinte:
,
[441] em que
[442] a linha tracejada indica ligação ao restante de -L1-;
[443] o anel compreende 3 a 10 átomos compreendendo pelo menos um nitrogênio; e
[444] R# e R## representam um átomo de carbono SP3- hibridizado.
[445] Também é entendido que o heterociclo de 3 a 10 membros pode ser ainda substituído.
[446] Modalidades exemplares de heterociclos de 3 a 10 membros adequados formados por -R3/-R3a da fórmula (II) junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados são os seguintes: , , , , , and e ,
[447] em que
[448] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante da molécula; e
[449] -R é selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila.
[450] -L1- da fórmula (II) pode ser opcionalmente ainda substituído. Em geral, qualquer substituinte pode ser usado desde que o princípio da clivagem não seja afetado, isto é, o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (II) não é substituído e o nitrogênio da porção
[451] da fórmula (II) permanece parte de uma amina primária, secundária ou terciária, isto é -R3 e -R3a são, independentemente um do outro, -H ou são conectados a -N< através de um átomo de carbono SP3-hibridizado.
[452] Em uma modalidade -R1 ou -R1a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R2 ou -R2a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R3 ou -R3a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R4 da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R5 ou - R5a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R6 da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade - R7 ou -R7a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R8 ou -R8a da fórmula (II) é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R9 ou -R9a da fórmula (II) é substituído com - L2-Z. Em uma outra modalidade -R10 é substituído com -L2-Z. Em uma outra modalidade -R11 é substituído com -L2-Z.
[453] Preferivelmente, -X- da fórmula (II) é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(R4R4a)-, -N(R4)- e -C(R7R7a)-.
[454] Em uma modalidade -X- da fórmula (II) é -C(R4R4a)-.
[455] Em uma modalidade preferida -X- da fórmula (II) é - C(R7R7a)-.
[456] Preferivelmente, -R7 da fórmula (II) é -NR10-(C=O)-R11.
[457] Preferivelmente, -R7a da fórmula (II) é selecionado a partir de -H, metila e etila. O mais preferivelmente -R7a da fórmula (II) é -H.
[458] Preferivelmente, -R10 é selecionado a partir de -H, metila e etila. O mais preferivelmente -R10 é metila.
[459] Preferivelmente, -R11 é selecionado a partir de -H, metila e etila. O mais preferivelmente -R11 é -H.
[460] Preferivelmente, -R11 é substituído com -L2-Z.
[461] Em uma outra modalidade preferida -X- da fórmula (II) é -
N(R4)-.
[462] Preferivelmente, -R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Preferivelmente, -R4 é -H.
[463] Preferivelmente, X1 da fórmula (II) é C.
[464] Preferivelmente, =X3 da fórmula (II) é =O.
[465] Preferivelmente, -X2- da fórmula (II) é -C(R8R8a)-.
[466] Preferivelmente -R8 e -R8a da fórmula (II) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente pelo menos um de -R8 e -R8a da fórmula (II) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R8 quanto -R8a da fórmula (II) são -H.
[467] Preferivelmente, -R1 e -R1a da fórmula (II) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila.
[468] Em uma modalidade preferida pelo menos um de -R1 e -R1a da fórmula (II) é -H, mais preferivelmente tanto -R1 quanto -R1a da fórmula (II) são -H.
[469] Em uma outra modalidade preferida pelo menos um de -R1 e -R1a da fórmula (II) é metila, mais preferivelmente tanto -R1 quanto - R1a da fórmula (II) são metila.
[470] Preferivelmente, -R2 e -R2a da fórmula (II) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, pelo menos um de -R2 e -R2a da fórmula (II) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R2 quanto -R2a da fórmula (II) são H.
[471] Preferivelmente, -R3 e -R3a da fórmula (II) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila.
[472] Em uma modalidade preferida pelo menos um de -R3 e -R3a da fórmula (II) é metila, mais preferivelmente -R3 da fórmula (II) é metila e -R3a da fórmula (II) é -H.
[473] Em uma outra modalidade preferida -R3 e -R3a da fórmula (II) são ambos -H.
[474] Preferivelmente, -D é conectado a -L1- através de uma amina formando-se uma ligação amida.
[475] Em uma modalidade preferida a porção -L1- é da fórmula (IIb-i) (IIb-i),
[476] em que
[477] a linha tracejada indica a ligação a uma amina de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida;
[478] -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4 e -X2- são usados como definido na fórmula (II); e
[479] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-i) não seja substituído por -L2-Z ou um substituinte.
[480] Preferivelmente -L1- da fórmula (IIb-i) é substituído com uma porção -L2-Z.
[481] Preferivelmente a porção -L1- da fórmula (IIb-i) não é ainda substituída.
[482] Preferivelmente, -R1 e -R1a da fórmula (IIb-i) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, pelo menos um de -R1 e -R1a da fórmula (IIb-i) é metila.
[483] Ainda mais preferivelmente tanto -R1 quanto -R1a da fórmula (IIb-i) são metila.
[484] Preferivelmente, -R4 da fórmula (IIb-i) é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, -R4 da fórmula (IIb-i) é -H.
[485] Preferivelmente, -X2- da fórmula (IIb-i) é -C(R8R8a)-.
[486] Preferivelmente -R8 e -R8a da fórmula (IIb-i) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente pelo menos um de -R8 e -R8a da fórmula (IIb-i) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R8 quanto -R8a da fórmula (IIb-i) são -H.
[487] Preferivelmente, -R2 e -R2a da fórmula (IIb-i) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, pelo menos um de -R2 e -R2a da fórmula (IIb-i) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R2 quanto -R2a da fórmula (IIb-i) são H.
[488] Preferivelmente, -R3 e -R3a da fórmula (IIb-i) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Ainda mais preferivelmente pelo menos um de -R3 e -R3a da fórmula (IIb-i) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R3 quanto -R3a da fórmula (IIb-i) são -H.
[489] Preferivelmente, -R3 ou -R3a da fórmula (IIb-i) é substituído com -L2-Z.
[490] Mais preferivelmente a porção -L1- é da fórmula (IIb-ii): (IIb-ii),
[491] em que a linha tracejada indica a ligação a uma amina de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida;
[492] -R2, -R2a, -R3, -R3a e -X2- são usados como definido na fórmula (II); e
[493] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-ii) não seja substituído por -L2-Z ou um substituinte.
[494] Preferivelmente -L1- da fórmula (IIb-ii) é substituído com uma porção -L2-Z.
[495] Preferivelmente a porção -L1- da fórmula (IIb-ii) não é ainda substituída.
[496] Preferivelmente, -X2- da fórmula (IIb-ii) é -C(R8R8a)-.
[497] Preferivelmente -R8 e -R8a da fórmula (IIb-ii) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente pelo menos um de -R8 e -R8a da fórmula (IIb-ii) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R8 quanto -R8a da fórmula (IIb-ii) são -H.
[498] Preferivelmente, -R2 e -R2a da fórmula (IIb-ii) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, pelo menos um de -R2 e -R2a da fórmula (IIb-ii) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R2 quanto -R2a da fórmula (IIb-ii) são H.
[499] Preferivelmente, -R3 e -R3a da fórmula (IIb-ii) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Ainda mais preferivelmente pelo menos um de -R3 e -R3a da fórmula (IIb-ii) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto - R3 quanto -R3a da fórmula (IIb-ii) são -H.
[500] Preferivelmente, -R3 ou -R3a da fórmula (IIb-ii) é substituído com -L2-Z.
[501] Ainda mais preferivelmente a porção -L1- é da fórmula (IIb-ii’): * (IIb-ii’),
[502] em que
[503] a linha tracejada não marcada indica a ligação a uma amina de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida e a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -L2-;
[504] -R2, -R2a, -R3, -R3a e -X2- são usados como definido na fórmula (II); e
[505] em que -L1- é substituído com uma porção -L2-Z como indicado e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-ii’) não seja substituído por um substituinte.
[506] Preferivelmente a porção -L1- da fórmula (IIb-ii’) não é ainda substituída.
[507] Preferivelmente, -X2- da fórmula (IIb-ii’) é -C(R8R8a)-.
[508] Preferivelmente -R8 e -R8a da fórmula (IIb-ii’) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente pelo menos um de -R8 e -R8a da fórmula (IIb-ii’) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R8 quanto -R8a da fórmula (IIb-ii’) são -H.
[509] Preferivelmente, -R2 e -R2a da fórmula (IIb-ii’) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila e etila. Mais preferivelmente, pelo menos um de -R2 e -R2a da fórmula (IIb-ii’) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R2 quanto -R2a da fórmula (IIb-ii’) são H.
[510] Preferivelmente, -R3 e -R3a da fórmula (IIb-ii’) são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Ainda mais preferivelmente pelo menos um de -R3 e -R3a da fórmula (IIb-ii’) é -H. Ainda mais preferivelmente tanto -R3 quanto -R3a da fórmula (IIb-ii’) são -H.
[511] Ainda mais preferivelmente a porção -L1- é da fórmula (IIb- iii):
O H2N
N N
H H* O (IIb-iii),
[512] em que
[513] a linha tracejada indica a ligação a uma amina de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida; e
[514] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-iii) não seja substituído por -L2-Z ou um substituinte.
[515] Preferivelmente -L1- da fórmula (IIb-iii) é substituído com uma porção -L2-Z.
[516] Preferivelmente a porção -L1- da fórmula (IIb-iii) não é ainda substituída.
[517] Preferivelmente, -R3 ou -R3a da fórmula (IIb-iii) é substituído com -L2-Z.
[518] O mais preferivelmente a porção -L1- é da fórmula (IIb-iii’): * (IIb-iii’),
[519] em que
[520] a linha tracejada indica a ligação a uma amina de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida e a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -L2-;
[521] -R2, -R2a, -R3, -R3a e -X2- são usados como definido na fórmula (II); e
[522] em que -L1- é substituído com -L2-Z como indicado e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-iii’) não seja substituído por um substituinte.
[523] Preferivelmente a porção -L1- da fórmula (IIb-iii’) não é ainda substituída.
[524] Um outra porção -L1- preferida é divulgada em WO2016/020373A1. Consequentemente, em uma outra modalidade preferida a porção -L1- é da fórmula (III): a2 a1 (III),
[525] em que
[526] a linha tracejada indica a ligação a uma amina primária ou secundária ou hidroxila de -D que é uma porção PTH formando-se um amida ou ligação éster, respectivamente;
[527] -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 e -R3a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, - C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C≡N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), - C≡CR8 e -T;
[528] -R4, -R5 e -R5a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -C(R9R9aR9b) e -T;
[529] a1 e a2 são, independentemente um do outro, 0 ou 1;
[530] cada -R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, halogênio, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, - C(O)N(R10R10a), -S(O)2N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)2R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)2N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO2, - OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)2R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), - T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila; em que -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -R11, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)- e - OC(O)N(R12)-;
[531] cada -R10, -R10a, -R10b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila; em que -T, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -R11, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2- 20 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)- , -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, - N(R12)C(O)N(R12a)- e -OC(O)N(R12)-;
[532] cada T é, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros e heterobiciclila de 8 a 11 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -R11, que são os mesmos ou diferentes;
[533] cada -R11 é, independentemente um do outro, selecionado a partir de halogênio, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, - C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, - S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO2, - OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)2R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes;
[534] cada -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes;
[535] opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a são unidos junto com o átomo ao qual eles são ligados para formar um C3-10 cicloalquila ou um heterociclila de 3 a 10 membros;
[536] opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R2, -R1/-R3, - R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7, -R4/-R5, -R4/-R6, -R4/- R7, -R5/-R6, -R5/-R7, -R6/-R7 são unidos junto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A;
[537] A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 3 a 10 membros; e heterobiciclila de 8 a 11 membros;
[538] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[539] em que
[540] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[541] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[542] Os substituintes adicionais opcionais de -L1- da fórmula (III) são preferivelmente como descrito acima.
[543] Preferivelmente -L1- da fórmula (III) é substituído com uma porção -L2-Z.
[544] Em uma modalidade -L1- da fórmula (III) não é ainda substituído.
[545] Modalidades preferidas adicionais para -L1- são divulgadas em EP1536334B1, WO2009/009712A1, WO2008/034122A1,
WO2009/143412A2, WO2011/082368A2 e US8618124B2, que são, com este, incorporados a título de referência em sua totalidade.
[546] Modalidades preferidas adicionais para -L1- são divulgadas em US8946405B2 e US8754190B2, que são, com este, incorporados a título de referência em sua totalidade. Consequentemente, uma porção -L1- preferida é da fórmula (IV): (IV),
[547] em que
[548] a linha tracejada indica ligação a -D que é uma porção PTH e em que ligação é através de um grupo funcional de -D selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -SH e -NH2;
[549] m é 0 ou 1;
[550] pelo menos um ou ambos de -R1 e -R2 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, -NO2, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, alquenila opcionalmente substituído, alquinila opcionalmente substituído, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3 e - SR4,
[551] um e apenas um de -R1 e -R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído e heteroarilalquila opcionalmente substituído;
[552] -R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, heteroarilalquila opcionalmente substituído, -OR9 e - N(R9)2;
[553] -R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroarilalquila opcionalmente substituído;
[554] cada -R5 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituído, alquenilalquila opcionalmente substituído, alquinilalquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroarilalquila opcionalmente substituído;
[555] -R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H e alquila opcionalmente substituído;
[556] -Y- está ausente e -X- é -O- ou -S-; ou
[557] -Y- é -N(Q)CH2- e -X- é -O-;
[558] Q é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído e heteroarilalquila opcionalmente substituído;
[559] opcionalmente, -R1 e -R2 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 membros; e
[560] opcionalmente, ambos -R9 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico;
[561] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[562] em que
[563] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[564] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[565] Apenas no contexto da fórmula (IV) os termos usados têm o significado seguinte:
[566] O termo “alquila” como usado aqui inclui grupos hidrocarboneto saturados lineares, ramificados ou cíclicos de 1 a 8 átomos de carbono ou em algumas modalidades 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono.
[567] O termo “alcóxi” inclui grupos alquila ligados a oxigênio, incluindo metóxi, etóxi, isopropóxi, ciclopropóxi, ciclobutóxi e similares.
[568] O termo “alquenila” inclui hidrocarbonetos insaturados não aromáticos com ligações duplas carbono-carbono.
[569] O termo “alquinila” inclui hidrocarbonetos insaturados não aromáticos com ligações triplas carbono-carbono.
[570] O termo “arila” inclui grupos hidrocarboneto aromáticos de 6 a 18 carbonos, preferivelmente 6 a 10 carbonos, incluindo grupos tais como fenila, naftila e antracenila. O termo “heteroarila” inclui anéis aromáticos compreendendo 3 a 15 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, preferivelmente 3 a 7 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, incluindo grupos tais como pirrolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, quinolila, indolila, indenila e similares.
[571] Em alguns exemplos, porções alquenila, alquinila, arila ou heteroarila podem ser acopladas ao restante da molécula através de uma ligação alquileno. Sob estas circunstâncias, o substituinte será referido como alquenilalquila, alquinilalquila, arilalquila ou heteroarilalquila, indicando que uma porção alquileno está entre a porção alquenila, alquinila, arila ou heteroarila e a molécula à qual o alquenila, alquinila, arila ou heteroarila é acoplado.
[572] O termo “halogênio” inclui bromo, fluoro, cloro e iodo.
[573] O termo “anel heterocíclico” se refere a um anel aromático ou não aromático de 4 a 8 membros compreendendo 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um átomo de N, O ou S. Exemplos são piperidinila, piperazinila, tetraidropiranila, pirrolidina e tetraidrofuranila, bem como os grupos exemplares fornecidos para o termo “heteroarila”
acima.
[574] Quando um sistema de anel é opcionalmente substituído, substituintes adequados são selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila ou um anel adicional, cada um opcionalmente ainda substituído. Substituintes opcionais em qualquer grupo, incluindo os acima, incluem halo, nitro, ciano, -OR, -SR, -NR2, - OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR2, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, em que cada R é independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila ou dois grupos R tomados junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel.
[575] Preferivelmente -L1- da fórmula (IV) é substituído com uma porção -L2-Z.
[576] Uma modalidade preferida adicional para -L1- é divulgada em WO2013/036857A1, que é com este incorporado a título de referência em sua totalidade. Consequentemente, uma porção -L1- preferida é da fórmula (V): (V),
[577] em que
[578] a linha tracejada indica ligação a -D que é uma porção PTH e em que ligação é através de um grupo funcional amina de -D;
[579] -R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-C6 alquila linear, ramificado ou cíclico opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; heteroarila opcionalmente substituído; alcóxi; e -NR52;
[580] -R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H; C1- C6 alquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heteroarila opcionalmente substituído;
[581] -R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H; C1-
C6 alquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heteroarila opcionalmente substituído;
[582] -R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H; C1- C6 alquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heteroarila opcionalmente substituído;
[583] cada -R5 é, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em -H; C1-C6 alquila opcionalmente substituído; arila opcionalmente substituído; e heteroarila opcionalmente substituído; ou quando tomados juntos dois -R5 podem ser cicloalquila ou cicloeteroalquila;
[584] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[585] em que
[586] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador;
[587] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[588] Apenas no contexto da fórmula (V) os termos usados têm o significado seguinte:
[589] “Alquila”, “alquenila” e “alquinila” incluem grupos hidrocarboneto lineares, ramificados ou cíclicos de 1 a 8 carbonos ou 1 a 6 carbonos ou 1 a 4 carbonos em que alquila é um hidrocarboneto saturado, alquenila inclui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e alquinila inclui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. A menos que de outro modo especificado estes contêm 1 a 6 C.
[590] “Arila” inclui grupos hidrocarboneto aromáticos de 6 a 18 carbonos, preferivelmente 6 a 10 carbonos, incluindo grupos tais como fenila, naftila e antraceno. “Heteroarila” inclui anéis aromáticos compreendendo 3 a 15 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, preferivelmente 3 a 7 carbonos contendo pelo menos um átomo de N, O ou S, incluindo grupos tais como pirrolila, piridila, pirimidinila,
imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, quinolila, indolila, indenila e similares.
[591] O termo “substituído” significa um grupo alquila, alquenila, alquinila, arila ou heteroarila compreendendo um ou mais grupos substituintes no lugar de um ou mais átomos de hidrogênio. Substituintes podem ser geralmente selecionados a partir de halogênio incluindo F, Cl, Br e I; alquila inferior incluindo linear, ramificado e cíclico; haloalquila inferior incluindo fluoroalquila, cloroalquila, bromoalquila e iodoalquila; OH; alcóxi inferior incluindo linear, ramificado e cíclico; SH; alquiltio inferior incluindo linear, ramificado e cíclico; amino, alquilamino, dialquilamino, silila incluindo alquilsilila, alcoxissilila e arilsilila; nitro; ciano; carbonila; ácido carboxílico, éster carboxílico, amida carboxílica, aminocarbonila; aminoacila; carbamato; ureia; tiocarbamato; tioureia; cetona; sulfona; sulfonamida; arila incluindo fenila, naftila e antracenila; heteroarila incluindo heteroarilas de 5 membros incluindo pirrol, imidazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, oxadiazol e tetrazol, heteroarilas de 6 membros incluindo piridina, pirimidina, pirazina e heteroarilas fundidos incluindo benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzimidazol, indol, benzotiazol, benzisoxazol e benzisotiazol.
[592] Preferivelmente -L1- da fórmula (V) é substituído com uma porção -L2-Z.
[593] Uma modalidade preferida adicional para -L1- é divulgada em US7585837B2, que é com este incorporado a título de referência em sua totalidade. Consequentemente, uma porção -L1- preferida é da fórmula (VI): 1 2
R R 3 4
R R (VI),
[594] em que
[595] a linha tracejada indica ligação a -D que é uma porção PTH e em que a ligação é através de um grupo funcional amina de -D;
[596] R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, alcarila, aralquila, halogênio, nitro, -SO3H, -SO2NHR5, amino, amônio, carboxila, PO3H2 e OPO3H2;
[597] R3, R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila e arila;
[598] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[599] em que
[600] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[601] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[602] Substituintes adequados para a fórmula (VI) são porções alquila (tal como C1-6 alquila), alquenila (tal como C2-6 alquenila), alquinila (tal como C2-6 alquinila), arila (tal como fenila), heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila (tal como heterociclo de 4 a 7 membros aromático) ou halogênio.
[603] Apenas no contexto da fórmula (VI) os termos usados têm o significado seguinte:
[604] Os termos “alquila”, “alcóxi”, “alcoxialquila”, “arila”, “alcarila” e “aralquila” significam radicais alquila de 1 a 8, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila e butila e radicais arila de 6 a 10 átomos de carbono, por exemplo, fenila e naftila. O termo “halogênio” inclui bromo, fluoro, cloro e iodo.
[605] Preferivelmente -L1- da fórmula (VI) é substituído com uma porção -L2-Z.
[606] Uma modalidade preferida adicional para -L1- é divulgada em WO2002/089789A1, que é com este incorporado a título de referência em sua totalidade. Consequentemente, uma porção preferida -L1- é da fórmula (VII): Y1 L1 3 5 O R R Y2 *
X 4 6
R R Ar R 2 (VII),
[607] em que
[608] a linha tracejada indica ligação a -D que é uma porção PTH e em que ligação é através de um grupo funcional amina de -D;
[609] L1 é um grupo de ligação bifuncional,
[610] Y1 e Y2 são independentemente O, S ou NR7;
[611] R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquilas, C3-12 alquilas ramificados, C3-8 cicloalquilas, C1-6 alquilas substituídos, C3-8 cicloalquilas substituídos, arilas, arilas substituídos, aralquilas, C1-6 heteroalquilas, C1-6 heteroalquilas substituídos, C1-6 alcóxi, fenóxi e C1-6 heteroalcóxi;
[612] Ar é uma porção que quando incluída na fórmula (VII) forma um hidrocarboneto aromático multissubstituído ou um grupo heterocíclico multissubstituído;
[613] X é uma ligação química ou uma porção que é ativamente transportada em uma célula alvo, uma porção hidrofóbica ou uma combinação dos mesmo,
[614] y é 0 ou 1;
[615] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[616] em que
[617] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[618] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[619] Apenas no contexto da fórmula (VII) os termos usados têm o significado seguinte:
[620] O termo “alquila” deve ser entendido como incluindo, por exemplo, C1-12 alquilas retos, ramificados, substituídos, incluindo alcóxi, C3-8 cicloalquilas ou cicloalquilas substituídos, etc.
[621] O termo “substituído” deve ser entendido como incluindo adicionar ou substituir um ou mais átomos contidos dentro de um grupo funcional ou compostos com um ou mais átomos diferentes.
[622] Alquilas substituídos incluem carboxialquilas, aminoalquilas, dialquilaminos, hidroxialquilas e mercaptoalquilas; cicloalquilas substituídos incluem porções tais como 4-clorocicloexila; arilas incluem porções tais como naftila; arilas substituídos incluem porções tais como 3-bromo-fenila; aralquilas incluem porções tais como toluíla; heteroalquilas incluem porções tais como etiltiofeno; heteroalquilas substituídos incluem porções tais como 3-metoxitiofeno; alcóxi inclui porções tais como metóxi; e fenóxi inclui porções tais como 3- nitrofenóxi. Halo- deve ser entendido como incluindo fluoro, cloro, iodo e bromo.
[623] Preferivelmente -L1- da fórmula (VII) é substituído com uma porção -L2-Z.
[624] Em uma outra modalidade preferida -L1- compreende uma subestrutura da fórmula (VIII)
O O N * O (VIII),
[625] em que
[626] a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida;
[627] as linhas tracejadas não marcadas indicam a ligação ao restante de -L1-; e
[628] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[629] em que
[630] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[631] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[632] Preferivelmente -L1- da fórmula (VIII) é substituído com uma porção -L2-Z.
[633] Em uma modalidade -L1- da fórmula (VIII) não é ainda substituído.
[634] Em uma outra modalidade preferida -L1- compreende uma subestrutura da fórmula (IX) * Ar (IX),
[635] em que
[636] a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a um nitrogênio de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação carbamato;
[637] as linhas tracejadas não marcadas indicam a ligação ao restante de -L1-; e
[638] em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é opcionalmente ainda substituído;
[639] em que
[640] -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e
[641] -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
[642] Preferivelmente -L1- da fórmula (IX) é substituído com uma porção -L2-Z.
[643] Em uma modalidade -L1- da fórmula (IX) não é ainda substituído.
[644] Nos conjugados da presente invenção -L2- é uma ligação química ou uma porção espaçadora.
[645] Em uma modalidade -L2- é uma ligação química.
[646] Em uma outra modalidade -L2- é uma porção espaçadora.
[647] Quando -L2- é outro que não uma única ligação química, - L2- é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, - S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, - OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, - OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-;
[648] -Ry1 e -Ry1a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -
C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- e -OC(O)N(Ry4)-;
[649] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes;
[650] cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, - C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, - N(Ry5Ry5a), -NO2, -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, - N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, - N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes; e
[651] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[652] Quando -L2- é outro que não uma única ligação química, -L2- é ainda mais preferivelmente selecionado a partir de -T-, -C(O)O-, -O-, - C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, - N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-20 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-20 alquila, C2-20 alquenila e C2-
20 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, - N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-;
[653] -Ry1 e -Ry1a são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila; em que -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, - C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- e -OC(O)N(Ry4)-;
[654] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes;
[655] -Ry2 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, - C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, - S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, - OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, - N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes; e
[656] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é,
independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[657] Quando -L2- é outro que não uma única ligação química, - L2- é ainda mais preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, - OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, - OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-;
[658] -Ry1 e -Ry1a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila;
[659] cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros;
[660] cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio e C1-6 alquila; e
[661] cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes.
[662] Ainda mais preferivelmente, -L2- é um cadeia C1-20 alquila, que é opcionalmente interrompida por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de -O-, -T- e -C(O)N(Ry1)-; e que a cadeia C1-20 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionado a partir de -OH, -T e - C(O)N(Ry6Ry6a); em que -Ry1, -Ry6, -Ry6a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e C1-4 alquila e em que T é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros.
[663] Preferivelmente, -L2- tem um peso molecular na faixa de 14 g/mol a 750 g/mol.
[664] Preferivelmente, -L2- compreende uma porção selecionada a partir de
O N S O , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , e ;
[665] em que
[666] as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante de -L2-, - L1-, e/ou -Z, respectivamente; e
[667] -R e -Ra são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila, butila, pentila e hexila.
[668] Em uma modalidade preferida -L2- tem um comprimento de cadeia de 1 a 20 átomos.
[669] Como usado aqui o termo “comprimento de cadeia” quanto à porção -L2- se refere ao número de átomos de -L2- presentes na conexão mais curta entre -L1- e -Z.
[670] Preferivelmente, -L2- é da fórmula (i) * (i),
[671] em que
[672] a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a - L1-;
[673] a linha tracejada não marcada indica a ligação a -Z;
[674] n é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 18; e
[675] em que a porção da fórmula (i) é opcionalmente ainda substituída.
[676] Preferivelmente, n da fórmula (i) é selecionado a partir do grupo consistindo em 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9. Ainda mais preferivelmente n da fórmula (i) é 4, 5, 6 ou 7. Em uma modalidade n da fórmula (i) é 4. Em uma outra modalidade n da fórmula (i) é 5. Em uma outra modalidade n da fórmula (i) é 6.
[677] Em uma modalidade preferida a porção -L1-L2- é selecionada a partir do grupo consistindo em * (IIcb-i), * (IIcb-ii) e
* (IIcb-iii);
[678] em que
[679] a linha tracejada não marcada indica a ligação a um nitrogênio de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida; e
[680] a linha tracejada marcada com o asterisco indica a ligação a -Z.
[681] Em uma modalidade a porção -L1-L2- é da fórmula (IIcb-i).
[682] Em uma outra modalidade a porção -L1-L2- é da fórmula (IIcb-ii).
[683] Em uma outra modalidade a porção -L1-L2- é da fórmula (IIcb-iii).
[684] -Z é uma porção polimérica ou uma porção com base em ácido graxo. Em uma modalidade -Z é uma porção com base em ácido graxo. Em uma outra modalidade -Z é uma porção polimérica, preferivelmente uma porção polimérica compreendendo um polímero selecionado a partir do grupo consistindo em 2-metacriloil-oxietil fosfoil colinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros de poli(alquilóxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), tereftalatos de polibutileno, poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenoglicóis), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etila), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietila), poli(hidroxietil- oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropila), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos lácticos-co- glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos),
poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicóis), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(álcoois vinílicos), poli(vinil aminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celuloses, carbometil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, quitinas, quitosanas, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, amidos, hidroxialquil amidos, hidroxietil amidos e outros polímeros com base em carboidrato, xilanos e copolímeros dos mesmos.
[685] Preferivelmente, -Z tem um peso molecular variando de 5 a 200 kDa. Ainda mais preferivelmente, -Z tem um peso molecular variando de 8 a 100 kDa, ainda mais preferivelmente variando de 10 a 80 kDa, ainda mais preferivelmente de 12 a 60, ainda mais preferivelmente de 15 a 40 e o mais preferivelmente -Z tem um peso molecular de cerca de 20 kDa. Em uma outra modalidade igualmente preferida -Z tem um peso molecular de cerca de 40 kDa.
[686] Em uma modalidade tal -Z compreende uma proteína. Proteínas preferidas são selecionadas a partir do grupo consistindo em polipeptídeo terminal em carboxila da gonadotropina coriônica como descrito em US 2012/0035101 A1 que é, com este, incorporado a título de referência; albumina; sequências de XTEN como descrito em WO 2011123813 A2 que é, com este, incorporado a título de referência; sequências em espiral aleatórias de prolina/alanina como descrito em WO 2011/144756 A1 que é, com este, incorporado a título de referência; sequências em espiral aleatórias de prolina/alanina/serina como descrito em WO 2008/155134 A1 e WO 2013/024049 A1 que são, com este, incorporados a título de referência; e proteínas de fusão Fc.
[687] Em uma modalidade -Z é uma polissarcosina.
[688] Em uma outra modalidade -Z compreende uma poli(N- metilglicina).
[689] Em uma outra modalidade -Z compreende uma porção de proteína em espiral aleatória.
[690] Em uma modalidade tal porção de proteína em espiral aleatória compreende pelo menos 25 resíduos de aminoácido e no máximo 2000 aminoácidos. Preferivelmente tal porção de proteína em espiral aleatória compreende pelo menos 30 resíduos de aminoácido e no máximo 1500 resíduos de aminoácido. Ainda mais preferivelmente tal porção de proteína em espiral aleatória compreende pelo menos 50 resíduos de aminoácido e no máximo 500 resíduos de aminoácido.
[691] Em uma modalidade -Z compreende uma porção de proteína em espiral aleatória do qual pelo menos 80 %, preferivelmente pelo menos 85 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 95 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 98 % e o mais preferivelmente pelo menos 99 % do número total de aminoácidos que formam a referida porção de proteína em espiral aleatória são selecionados a partir de alanina e prolina. Ainda mais preferivelmente, pelo menos 10 %, mas menos do que 75 %, preferivelmente menos do que 65 %, do número total de resíduos de aminoácido da tal porção de proteína em espiral aleatória são resíduos de prolina. Preferivelmente, tal porção de proteína em espiral aleatória é como descrita em WO 2011/144756 A1, que é por meio deste incorporado a título de referência em sua totalidade. Ainda mais preferivelmente -Z compreende pelo menos uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 51 e SEQ ID NO: 61 como divulgado em WO2011/144756 que é por meio deste incorporado a título de referência.
[692] Em uma outra modalidade -Z compreende uma porção de proteína em espiral aleatória da qual pelo menos 80 %, preferivelmente pelo menos 85 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 95 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 98 % e o mais preferivelmente pelo menos 99 % do número total de aminoácidos que formam a referida porção de proteína em espiral aleatória são selecionados a partir de alanina, serina e prolina. Ainda mais preferivelmente, pelo menos 4 %, mas menos do que 40 % do número total de resíduos de aminoácido da tal porção de proteína em espiral aleatória são resíduos de prolina. Preferivelmente, tal porção de proteína em espiral aleatória é como descrito em WO 2008/155134 A1, que é por meio deste incorporado a título de referência em sua totalidade. Ainda mais preferivelmente -Z compreende pelo menos uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54 e SEQ ID NO: 56 como divulgado em WO 2008/155134 A1, que é por meio deste incorporado a título de referência.
[693] Em uma outra modalidade -Z compreende uma porção de proteína em espiral aleatória da qual pelo menos 80 %, preferivelmente pelo menos 85 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 95 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 98 % e o mais preferivelmente pelo menos 99 % do número total de aminoácidos que formam a referida porção de proteína em espiral aleatória são selecionados a partir de alanina, glicina, serina, treonina, glutamato e prolina. Preferivelmente, tal porção de proteína em espiral aleatória é como descrita em WO 2010/091122 A1, que é por meio deste incorporado a título de referência. Ainda mais preferivelmente -Z compreende pelo menos uma porção selecionada a partir do grupo consistindo em SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 184; SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 207, SEQ ID NO: 208, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 759, SEQ ID NO: 760, SEQ ID NO: 761, SEQ ID NO: 762, SEQ ID NO: 763, SEQ ID NO: 764, SEQ ID NO: 765, SEQ ID NO: 766, SEQ ID NO: 767, SEQ ID NO: 768, SEQ ID NO: 769, SEQ ID NO: 770, SEQ ID NO: 771, SEQ ID NO: 772, SEQ ID NO: 773, SEQ ID NO: 774, SEQ ID NO: 775, SEQ ID NO: 776, SEQ ID NO: 777, SEQ ID NO: 778, SEQ ID NO: 779, SEQ ID NO: 1715, SEQ ID NO: 1716, SEQ ID NO: 1718, SEQ ID NO: 1719, SEQ ID NO: 1720, SEQ ID NO: 1721 e SEQ ID NO: 1722 como divulgado em WO2010/091122A1, que é por meio deste incorporado a título de referência.
[694] Em uma outra modalidade -Z é uma porção com base em ácido graxo. Porções com base em ácido graxo preferidas são aquelas divulgadas em WO 2005/027978 A2 e WO 2014/060512 A1, que são, com este, incorporados a título de referência.
[695] Em uma outra modalidade -Z é um polímero com base em ácido hialurônico.
[696] Em uma modalidade -Z é um portador como divulgado em WO 2012/02047 A1, que é com este incorporado a título de referência.
[697] Em uma outra modalidade -Z é um portador como divulgado em WO 2013/024048 A1, que é com este incorporado a título de referência.
[698] Em uma outra modalidade preferida -Z é um polímero com base em PEG, tal como um polímero com base em PEG linear, ramificado ou de ramificações múltiplas.
[699] Em uma modalidade -Z é um polímero com base em PEG linear.
[700] Em uma outra modalidade -Z é um polímero com base em PEG de ramificações múltiplas. Preferivelmente, -Z é um polímero com base em PEG de ramificações múltiplas tendo pelo menos 4 ramificações com base em PEG.
[701] Preferivelmente, tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a uma infinidade de porções -L2- L1-D, em que cada porção -L2-L1-D é preferivelmente conectada à extremidade de uma ramificação, preferivelmente à extremidade de uma ramificação. Preferivelmente tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 porções -L2-L1-D. Ainda mais preferivelmente tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a 2, 3, 4, 6 ou 8 porções -L2-L1-D. Ainda mais preferivelmente tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a 2, 4 ou 6 porções -L2-L1-D, ainda mais preferivelmente tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a 4 ou 6 porções -L2-L1- D e o mais preferivelmente tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é conectado a 4 porções -L2-L1-D.
[702] Preferivelmente, tal polímero com base em PEG de ramificações múltiplas -Z é um derivado de PEG de ramificações múltiplas como, por exemplo, detalhado na lista de produtos de JenKem Technology, USA (acessado por download de http://www.jenkemusa.com/Pages/PEGProducts.aspx em 18 de dezembro de 2014), tal como um derivado de PEG de 4 ramificações, em particular um PEG de 4 ramificações compreendendo um núcleo de pentaeritritol, um derivado de PEG de 8 ramificações compreendendo um núcleo de hexaglicerina e um derivado de PEG de 8 ramificações compreendendo um núcleo de tripentaeritritol. Mais preferivelmente, o portador com base em PEG solúvel em água -Z compreende uma porção selecionada a partir de:
[703] uma Amina de PEG de 4 ramificações compreendendo um núcleo de pentaeritritol: 4
[704] com n variando de 20 a 500;
[705] uma Amina de PEG de 8 ramificações compreendendo um núcleo de hexaglicerina: 8
[706] com n variando de 20 a 500; e
[707] R = estrutura de núcleo de hexaglicerina ou tripentaeritritol; e
[708] uma Ami8na de PEG de 6 ramificações compreendendo um núcleo de sorbitol ou dipentaeritritol: 6
[709] com n variando de 20 a 500; e
[710] R = compreendendo um núcleo de sorbitol ou dipentaeritritol;
[711] e em que as linhas tracejadas indicam a ligação ao restante do conjugado de PTH.
[712] Em uma modalidade preferida -Z é um polímero com base em PEG ramificado. Em uma modalidade -Z é um polímero com base em PEG ramificado tendo um, dois, três, quatro, cinco ou seis pontos de ramificação. Preferivelmente, -Z é um polímero com base em PEG ramificado tendo um, dois ou três pontos de ramificação. Em uma modalidade -Z é um polímero com base em PEG ramificado tendo um ponto de ramificação. Em uma outra modalidade -Z é um polímero com base em PEG ramificado tendo dois pontos de ramificação. Em uma outra modalidade -Z é um polímero com base em PEG ramificado tendo três pontos de ramificação.
[713] Um ponto de ramificação é preferivelmente selecionado a partir do grupo consistindo em -N<, -CH< e >C<.
[714] Preferivelmente, tal porção com base em PEG ramificada -Z tem um peso molecular de pelo menos 10 kDa.
[715] Em uma modalidade tal porção ramificada -Z tem um peso molecular variando de e incluindo 10 kDa a 500 kDa, mais preferivelmente variando de e incluindo 10 kDa a 250 Da, ainda mais preferivelmente variando de e incluindo 10 kDa a 150 kDa, ainda mais preferivelmente variando de e incluindo 12 kDa a 100 kDa e o mais preferivelmente variando de e incluindo 15 kDa a 80 kDa.
[716] Preferivelmente, tal porção ramificada -Z tem um peso molecular variando de e incluindo 10 kDa a 80 kDa. Em uma modalidade o peso molecular é cerca de 10 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de tal porção ramificada -Z é cerca de 20 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de tal porção ramificada -Z é cerca de 30 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de uma tal porção ramificada -Z é cerca de 40 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de uma tal porção ramificada -Z é cerca de 50 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de uma tal porção ramificada -Z é cerca de 60 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de uma tal porção ramificada -Z é cerca de 70 kDa. Em uma outra modalidade o peso molecular de uma tal porção ramificada -Z é cerca de 80 kDa. O mais preferivelmente, tal porção ramificada -Z tem um peso molecular de cerca de 40 kDa.
[717] Preferivelmente, -Z compreende uma porção .
[718] Em uma modalidade igualmente preferida -Z compreende uma ligação amida.
[719] Preferivelmente -Z compreende uma porção da fórmula (a) (a),
[720] em que
[721] a linha tracejada indica ligação a -L2- ou ao restante de -Z;
[722] BPa é um ponto de ramificação selecionado a partir do grupo consistindo em -N<, -CR< e >C<;
[723] -R é selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila;
[724] a é 0 se BPa é -N< ou -CR< e n é 1 se BPa é >C<;
[725] -Sa-, -Sa’-, -Sa’’- e -Sa’’’- são, independentemente um do outro, uma ligação química ou são selecionados a partir do grupo consistindo em C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -R1, que são os mesmos ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, - S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, - N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)- e -OC(O)N(R2)-;
[726] cada -T- é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada -T- é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais -R1, que são os mesmos ou diferentes;
[727] cada -R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, - C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, - N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, - N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes;
[728] cada -R2, -R2a, -R3, -R3a e -R3b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído com um ou mais halogênio, que são os mesmos ou diferentes; e
[729] -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ são independentemente uma porção polimérica.
[730] Em uma modalidade BPa da fórmula (a) é -N<.
[731] Em uma outra modalidade BPa da fórmula (a) é >C<.
[732] Em uma modalidade preferida BPa da fórmula (a) é -CR<. Preferivelmente, -R é -H. Consequentemente, a da fórmula (a) é 0.
[733] Em uma modalidade -Sa- da fórmula (a) é uma ligação química.
[734] Em uma outra modalidade -Sa- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila, que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, - S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, - N(R4)C(O)N(R4a)- e -OC(O)N(R4)-; em que -T- é um heterociclila de 3 a 10 membros; e -R4 e -R4a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila.
[735] Preferivelmente -Sa- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-10 alquila que é interrompido por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, - C(O)N(R4)- e -O-.
[736] Em uma modalidade -Sa’- da fórmula (a) é uma ligação química.
[737] Em uma outra modalidade -Sa’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila, que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, - S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, - N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- e -OC(O)N(R4)-; em que -R4 e -R4a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Preferivelmente -Sa’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, propila, butila, que são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -O-, -C(O)- e -C(O)N(R4)-.
[738] Em uma modalidade -Sa’’- da fórmula (a) é uma ligação química.
[739] Em uma outra modalidade -Sa’’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila, que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, - S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, - N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- e -OC(O)N(R4)-; em que -R4 e -R4a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Preferivelmente -Sa’’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, propila, butila, que são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -O-, -C(O)- e -C(O)N(R4)-.
[740] Em uma modalidade -Sa’’’- da fórmula (a) é uma ligação química.
[741] Em uma outra modalidade -Sa’’’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila, que C1-10 alquila, C2-10 alquenila e C2-10 alquinila são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, - S(O)2N(R4)-, -S(O)N(R4)-,-S(O)2-, -S(O)-, -N(R4)S(O)2N(R4a)-, -S-, - N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)- e -OC(O)N(R4)-; em que -R4 e -R4a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, metila, etila, propila e butila. Preferivelmente -Sa’’’- da fórmula (a) é selecionado a partir do grupo consistindo em metila, etila, propila, butila, que são opcionalmente interrompidos por um ou mais grupos químicos selecionados a partir do grupo consistindo em -O-, -C(O)- e -C(O)N(R4)-.
[742] Preferivelmente, -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) independentemente compreendem um polímero selecionado a partir do grupo consistindo em 2-metacriloil-oxietil fosfoil colinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros de poli(alquilóxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), tereftalatos de polibutileno, poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenoglicóis), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etila), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietila), poli(hidroxietil-oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropila), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos lácticos-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicóis), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(álcoois vinílicos), poli(vinil aminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celuloses, carbometil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, quitinas, quitosanas, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, amidos, hidroxialquil amidos, hidroxietil amidos e outros polímeros com base em carboidrato, xilanos e copolímeros dos mesmos.
[743] Mais preferivelmente, -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) independentemente compreendem uma porção com base em PEG. Ainda mais preferivelmente, -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) independentemente compreendem uma porção com base em PEG compreendendo pelo menos 20 % de PEG, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 40 % de PEG, ainda mais preferivelmente pelo menos 50 % de PEG, ainda mais preferivelmente pelo menos 60 % de PEG, ainda mais preferivelmente pelo menos 70 % de PEG, ainda mais preferivelmente pelo menos 80 % de PEG e o mais preferivelmente pelo menos 90 % de PEG.
[744] Preferivelmente, -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) independentemente têm um peso molecular variando de e incluindo 5 kDa a 50 kDa, mais preferivelmente têm um peso molecular variando de e incluindo 5 kDa a 40 kDa, ainda mais preferivelmente variando de e incluindo 7,5 kDa a 35 kDa, ainda mais preferivelmente variando de e 7,5 a 30 kDa, ainda mais preferivelmente variando de e incluindo 10 a 30 kDa.
[745] Em uma modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 5 kDa.
[746] Em uma outra modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 7,5 kDa.
[747] Em uma outra modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 10 kDa.
[748] Em uma outra modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 12,5 kDa.
[749] Em uma outra modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 15 kDa.
[750] Em uma outra modalidade -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ da fórmula (a) têm um peso molecular de cerca de 20 kDa.
[751] Em uma modalidade -Z compreende uma porção da fórmula (a).
[752] Em uma outra modalidade -Z compreende duas porções da fórmula (a).
[753] Em uma outra modalidade -Z compreende três porções da fórmula (a).
[754] Preferivelmente, -Z é uma porção da fórmula (a).
[755] Mais preferivelmente, -Z compreende uma porção da fórmula (b)
(b),
[756] em que
[757] a linha tracejada indica ligação a -L2- ou ao restante de -Z; e
[758] m e p são, independentemente um do outro, um número inteiro variando de e incluindo 150 a 1000; preferivelmente um número inteiro variando de e incluindo 150 a 500; mais preferivelmente um número inteiro variando de e incluindo 200 a 500; e o mais preferivelmente um número inteiro variando de e incluindo 400 a 500.
[759] Preferivelmente, m e p da fórmula (b) são o mesmo número inteiro.
[760] Mais preferivelmente m e p da fórmula (b) são cerca de 450.
[761] Preferivelmente, -Z é uma porção da fórmula (b).
[762] Em uma modalidade preferida o conjugado de PTH da presente invenção é da fórmula (IIe-i): * (IIe-i),
[763] em que
[764] a linha tracejada não marcada indica a ligação a um nitrogênio de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida; e
[765] a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a uma porção
[766] em que
[767] m e p são independentemente um número inteiro variando de e incluindo 400 a 500.
[768] Preferivelmente, -D é ligado ao conjugado de PTH da fórmula (IIe-i) através do grupo funcional amina N-terminal da porção PTH.
[769] Em uma outra modalidade preferida o conjugado de PTH da presente invenção é da fórmula (IIf-i): * (IIf-i),
[770] em que
[771] a linha tracejada não marcada indica a ligação a um nitrogênio de -D que é uma porção PTH formando-se uma ligação amida; e
[772] a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a uma porção
[773] em que
[774] m e p são independentemente um número inteiro variando de e incluindo 400 a 500.
[775] Preferivelmente, -D é ligado ao conjugado de PTH da fórmula (IIf-i) através do grupo funcional amina N-terminal da porção
PTH.
[776] Se o conjugado de PTH estiver presente em uma composição farmacêutica tal composição farmacêutica compreende pelo menos um conjugado de PTH da presente invenção e pelo menos um excipiente.
[777] Em uma modalidade a composição farmacêutica é uma formulação seca. É entendido que tal formulação seca necessita de reconstituição antes da administração a um paciente. Em uma outra modalidade a composição farmacêutica é uma formulação líquida.
[778] Tal composição farmacêutica líquida ou seca compreende pelo menos um excipiente. Excipientes usados em formulações parenterais podem ser categorizados como, por exemplo, agentes tamponantes, modificadores de isotonicidade, conservantes, estabilizadores, agentes antiadsorção, agentes de proteção contra oxidação, viscosificadores/agentes realçadores de viscosidade ou outros agentes auxiliares. Entretanto, em alguns casos, um excipiente pode ter funções duplas ou triplas. Preferivelmente, o pelo menos um excipiente compreendido na composição farmacêutica da presente invenção é selecionado a partir do grupo consistindo em
[779] Agentes tamponantes: tampões fisiologicamente tolerados para manter o pH em uma faixa desejada, tal como fosfato de sódio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato e acetato, sulfato, nitrato, cloreto, piruvato; antiácidos tais como Mg(OH)2 ou ZnCO3 podem ser também usados;
[780] Modificadores de isotonicidade: para minimizar a dor que pode resultar de dano celular devido a diferenças na pressão osmótica no depósito de injeção; glicerina e cloreto de sódio são exemplos; concentrações eficazes podem ser determinadas por osmometria usando uma osmolalidade considerada de 285 a 315 mOsmol/kg para soro;
[781] Conservantes e/ou antimicrobianos: formulações parenterais de dose múltipla requerem a adição de conservantes em uma concentração suficiente para minimizar o risco de pacientes que se tornam infectados após a injeção e necessidades reguladoras correspondentes foram estabelecidas; conservantes típicos incluem m- cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potássio, ácido benzoico, clorocresol e cloreto de benzalcônio;
[782] Estabilizadores: A estabilização é obtida por intensificação das forças de estabilização de proteína, por desestabilização do estado desnaturado ou por ligação direta de excipientes à proteína; estabilizadores podem ser aminoácidos tais como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, açúcares tais como glicose, sacarose, trealose, polióis tais como glicerol, manitol, sorbitol, sais tais como fosfato de potássio, sulfato de sódio, agentes quelantes tais como EDTA, hexafosfato, ligantes tais como íons metálicos bivalentes (zinco, cálcio, etc.), outros sais ou moléculas orgânicas tais como derivados fenólicos; além disso, oligômeros ou polímeros tais como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, PEG ou PVP ou protamina ou HSA podem ser usados;
[783] Agentes antiadsorção: Surfactantes principalmente iônicos ou não iônico ou outras proteínas ou polímeros solúveis são usados para revestir ou adsorver competitivamente à superfície interna do recipiente da formulação; por exemplo, poloxâmero (Pluronic F-68), éter dodecílico de PEG (Brij 35), polisorbato 20 e 80, dextrano, polietilenoglicol, PEG-poliistidina, BSA e HSA e gelatinas; concentração e tipo escolhidos de excipiente dependem do efeito a ser evitado mas tipicamente uma monocamada de surfactante é formada na interface exatamente acima do valor de CMC;
[784] Agentes de proteção contra oxidação: antioxidantes tais como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutationa, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), galato de propila e vitamina E; agentes quelantes tais como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato e ácido tioglicólico podem ser também usados;
[785] Viscosificadores ou realçadores de viscosidade: no caso de uma suspensão retardar o assentamento das partículas no frasco e seringa e são usados de modo a facilitar a mistura e a ressuspensão das partículas e a tornar a suspensão mais fácil de injetar (isto é, força baixa no êmbolo da seringa); viscosificadores ou realçadores de viscosidade adequados são, por exemplo, viscosificadores de carbômero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose, HPMC) ou dietilaminoetil celulose (DEAE ou DEAE-C), silicato de magnésio coloidal (Veegum) ou silicato de sódio, gel de hidroxiapatita, gel de trifosfato de cálcio, xantanas, carrageninas como goma Satia UTC 30, poli(hidróxi ácidos) alifáticos, tais como poli(ácido D,L- ou L-láctico) (PLA) e poli(ácido glicólico) (PGA) e seus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D,L-lactídeo, glicolídeo e caprolactona, poloxâmeros, blocos de poli(oxietileno) hidrofílicos e blocos de poli(oxipropileno) hidrofóbicos compensam um tribloco de poli(oxietileno)- poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) (por exemplo, Pluronic®), copolímero de poliéteréster, tal como um copolímero de tereftalato de polietilenoglicol/tereftalato de polibutileno, acetato isobutirato de sacarose (SAIB), dextrano ou derivados do mesmo, combinações de dextranos e PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosana, álcool polivinílico (PVA) e derivados, polialquilimidas, poli (acrilamida-co- dialildimetil amônio (DADMA)), polivinilpirrolidona (PVP), glicosaminoglicanos (GAGs) tais como sulfato de dermatan, sulfato de condroitina, sulfato de ceratan, heparina, sulfato de heparan,
hialuronano, copolímeros em tribloco de ABA ou em bloco de AB compostos de blocos A hidrofóbicos, tais como polilactídeo (PLA) ou poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) e bloscos B hidrofílicos, tais como polietilenoglicol (PEG) ou polivinilpirrolidona; tais copolímeros em bloco bem como os poloxâmeros mencionados acima podem exibir comportamento de gelificação térmica reverso (estado fluido na temperatura ambiente para facilitar a administração e estado em gel acima da temperatura de transição de sol-gel na temperatura corporal depois da injeção);
[786] Agente de dispersão ou difusão: modifica a permeabilidade do tecido conjuntivo através da hidrólise de componentes da matriz extracelular no espaço intrasticial tal como mas não limitados a ácido hialurônico, um polissacarídeo encontrado no espaço intercelular do tecido conjuntivo; um agente de difusão tal como mas não limitado a hialuronidase temporariamente diminui a viscosidade da matriz extracelular e promove a difusão de fármacos injetados; e
[787] Outros agentes auxiliares: tais como agentes umectantes, modificadores de viscosidade, antibióticos, hialuronidase; ácidos e bases tais como ácido clorídrico e hidróxido de sódio são agentes auxiliares necessários para o ajuste de pH durante a fabricação.
[788] A composição farmacêutica compreendendo pelo menos um conjugado de PTH pode ser administrada a um paciente por vários modos de administração, tal como por intermédio de administração tópica, enteral ou parenteral e por métodos de aplicação, injeção ou infusão externa, incluindo injeção e infusão intra-articulares, periarticulares, intradérmicas, subcutâneas, intramusculares, intravenosas, intraósseas, intraperitoneais, intratecais, intracapsulares, intraorbitais, intravítreas, intratimpânicas, intravesicais, intracardíacas, transtraqueais, subcuticulares, subcapsulares, subaracnoides, intraespinhais, intraventriculares, intraesternais, liberação direta ao cérebro por intermédio de dispositivo implantado que permite a liberação da invenção ou semelhantes ao tecido cerebral ou fluidos cerebrais (por exemplo, Reservatório Ommaya), injeção ou infusão intracerebroventricular direta, injeção ou infusão no cérebro ou regiões associadas ao cérebro, injeção no espaço subcoroidal, injeção retro- orbital e instilação ocular. Preferivelmente a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um pró-fármaco de PTH é administrada por intermédio de injeção subcutânea.
[789] Preferivelmente, a dose de partida inteira é administrada ao paciente em uma etapa, preferivelmente como uma injeção subcutânea.
[790] A injeção subcutânea é preferivelmente feita com uma seringa e agulha ou com um injetor tipo caneta, ainda mais preferivelmente com um injetor tipo caneta.
[791] Em um outro aspecto a presente invenção se refere ao uso de um conjugado de PTH, em que uma porção PTH é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento, controle, retardo ou prevenção de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH, em que a dose de partida do referido medicamento varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia. Em certas modalidades a dose de partida de tal medicamento varia de 0,8 a 3,9 nmol/dia.
[792] A Figura 1 mostra a média da supressão de PTH (1-84) máxima plotada para cada nível de dose testado. Material e Métodos
[793] O Composto 1 é mostrado abaixo e pode ser sintetizado como descrito para o composto 18 do exemplo 18 do documento WO2017/148883A1:
NS1PTH(1-34) 1 . Exemplos Exemplo 1
[794] Para identificar uma dose de partida segura para tratar pacientes sofrendo de hipoparatireoidismo, investigou-se os efeitos farmacodinâmicos da dosagem única e repetida diariamente de uma molécula de PTH de longa duração.
[795] A segurança, eficácia e farmacocinética do composto 1 foram testadas em um estudo de fase 1 em voluntários saudáveis. O estudo investigou os efeitos depois das doses ascendentes únicas e múltiplas em um projeto de teste randomizado e controlado por placebo. Cada coorte consistiu em 10 indivíduos (8 ativos, 2 placebos) e foi administrado com uma única dose ou 10 doses diárias de TransCon PTH. Os coortes de dose única foram administrados com uma única dose na faixa de 0,8 a 30,1 nmol enquanto os coortes de doses múltiplas receberam uma dose por dia por 10 dias na faixa de 0,8 a 5,8 nmol.
[796] O Composto 1 foi geralmente bem tolerado, sem nenhum evento adverso grave ou severo relacionado a fármaco. Os pontos finais de eficácia primários incluíram cálcio sérico ajustado por albumina e PTH (1-84) intacto endogenamente secretado.
[797] A dose tolerada máxima (MTD) foi 4,9 nmol/dia de composto 1; 5 de 8 participantes do coorte de dose ascendente múltipla (todos mulheres) que receberam o composto 1 em 5,8 e ambos os indivíduos de placebo femininos, nmol/dia tiveram hipotensão ortostática, palpitações e/ou taquicardia e 1 teve síncope. Duas das 3 mulheres tiveram hipercalcemia assintomática. Os efeitos adversos observados que levaram a MTD refletiram a farmacologia de PTH conhecida.
[798] Cálcio total foi medido no soro por complexação usando ácido 2,2’-[1,8-diidróxi-3,6-dissulfonaftileno-2,7-bisazo]- bisbenzenoarsônico (Arsenazo III, Beckman Coulter, Inc., USA) e detecção por absorbância bicromática em 600/700 nM. Albumina foi medida pelo método de dye-binding usando 5,5-dibromo-o- cresolsulfonftaleína (Bromocresol Purple, Randox Laboratories, UK) e detecção por absorbância bicromática em 600/700 nm. Cálcio sérico ajustado por albumina foi calculado como cálcio total (mg/dL) + 0,8 (4 - albumina em g/dL). PTH intacto (1-84) foi medido com o ensaio “Architect Intact PTH” da Abbott Laboratories; um imunoensaio de micropartícula quimioluminescente in vitro (CMIA) para a determinação quantitativa do hormônio da paratireoide intacto (PTH) no soro e plasma humanos. Todos os métodos analíticos foram basicamente realizados como descrito pelo fabricante.
[799] Nos coortes de dose múltipla o cálcio sérico ajustado por albumina foi medido diariamente por dois dias antes da primeira dosagem, antes da primeira dose e diariamente por duas semanas depois da primeira dose. PTH (1-84) intacto foi medido no dia antes da dosagem, antes da primeira dose e 1, 2, 3, 4, 9, 11 e 13 dias depois da primeira dose.
[800] O efeito do composto 1 foi demonstrado por respostas dependentes de dose nos parâmetros de eficácia como apresentado na figura 1 e na tabela abaixo.
[801] A supressão de PTH (1-84) máxima foi calculada para indivíduos individuais como a razão (em porcentagem) da mudança mais alta a partir do valor de referência valor de referência durante o período de amostragem e a diferença entre o valor de referência do indivíduo e o limite inferior do ensaio de quantificação (3 pg/mL). O valor de referência foi definido como a medição de PTH (1-84) antes da primeira dose. A média de supressão de PTH (1-84) máxima depois foi plotada para cada nível de dose (figura 1). Doses diárias variando de 0,8 a 3,9 nmol induziram uma secreção de supressão de PTH (1-84) linear, com secreção de PTH (1-84) endógeno atingindo a supressão máxima em doses acima de 3,9 nmol.
[802] O aumento máximo a partir do valor de referência no cálcio sérico ajustado por albumina foi calculado para indivíduos individuais como a mudança mais alta do valor de referência durante este período de amostragem do indivíduo. O valor de referência foi calculado como a média (n=3) de amostras coletadas antes da dosagem. A média de aumento máximo foi calculada para cada nível de dose e apresentada na tabela abaixo. Nível de dose Cálcio Sérico Ajustado por Albumina (mg/dL) (diariamente por 10 dias) Média de aumento máximo a partir do valor de referência (n=8) 0,8 nmol 0,44 1,7 nmol 0,35 2,9 nmol 0,66 3,9 nmol 0,82 4,9 nmol 1,21 5,8 nmol 1,42
[803] Foi surpreendentemente descoberto que uma dose de partida para pacientes com hipoparatireoidismo para um conjugado de PTH pode ser identificada aumentando-se gradualmente a dose em indivíduos saldáveis. A faixa para a dose de partida será a dose mais baixa para aumentar o cálcio sérico em torno de 0,3 a 0,4 mg/dL a partir do valor de referência em indivíduos saldáveis e a faixa de dose superior será a dose mais alta que suprime a secreção de PTH (1-84) endógeno e não causa hipercalcemia em indivíduos saudáveis. Abreviações HP hipoparatireoidismo PTH hormônio da paratireoide

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Conjugado de PTH, caracterizado pelo fato de que uma porção PTH é reversivelmente conjugada a uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido conjugado de PTH ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento, controle, retardo ou prevenção de uma doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH, em que a dose de partida varia de 0,8 a 4,9 nmol/dia.
2. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de partida varia de 2,9 a 4,5 nmol/dia.
3. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de partida varia de 3,6 a 4,4 nmol/dia.
4. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de partida varia de 0,8 a 3,9 nmol/dia.
5. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a dose de partida varia de 1,5 a 3,4 nmol/dia.
6. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 1, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a dose de partida é 2,9 ± 0,3 nmol/dia.
7. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH é selecionada a partir do grupo consistindo em hipoparatireoidismo, hiperfosfatomia, osteoporose, reparo de fratura, osteomalácia,
osteomalácia e osteoporose em pacientes com hipofosfatasia, osteoporose induzida por esteroide, osteoporose masculina, artrite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, displasia fibrosa, artrite reumatoide, doença de Paget, hipercalcemia humoral associada com malignidade, osteopenia, doença periodontal, fratura óssea, alopecia, alopecia induzida por quimioterapia e trombocitopenia.
8. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a doença que pode ser tratada, controlada, retardada ou prevenida com PTH é hipoparatireoidismo.
9. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose de partida é administrada a um paciente como uma injeção subcutânea.
10. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o conjugado de PTH é da fórmula (Ia) ou (Ib) (Ia) (Ib), em que -D é uma porção PTH; -L1- é uma porção ligante covalentemente e reversivelmente ligada a -D; -L2- é uma ligação química ou é uma porção espaçadora; -Z é uma porção polimérica ou uma porção com base em ácido graxo; x é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 e 16; e y é um número inteiro selecionado a partir do grupo consistindo em 2, 3, 4 e 5.
11. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que -D possui a sequência da SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 ou SEQ ID NO: 115.
12. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que –D possui a sequência da SEQ ID NO: 51.
13. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a porção -L1- é da fórmula (II): (II) , em que a linha tracejada indica a ligação a uma amina, hidroxila ou tiol de -D; -X- é -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; - C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R6)-; -N(R6)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; - O-C(R4R4a)-; ou -C(R7R7a)-; X1 é C; ou S(O); -X2- é -C(R8R8a)-; ou -C(R8R8a)-C(R9R9a)-; =X3 é =O; =S; ou =N-CN; -R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, - R9a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H; e C1-6 alquila; -R3, -R3a são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H; e C1-6 alquila, contanto que no caso de um de -R3, -R3a ou ambos serem diferentes de –H, eles são conectados ao N ao qual eles são ligados através de um átomo de carbono sp3- hibridizado; -R7 é -N(R10R10a); ou -NR10-(C=O)-R11; -R7a, -R10, -R10a, -R11 são, independentemente um do outro, -H; ou C1-6 alquila; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, - R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a formam uma ligação química; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, - R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a são unidos junto com o átomo ao qual eles são ligados para formar um C3-10 cicloalquila; ou heterociclila de 3 a 10 membros; opcionalmente, um ou mais dos pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/- R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 são unidos junto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel A; opcionalmente, R3/R3a são unidos junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 3 a 10 membros; A é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila; naftila; indenila; indanila; tetralinila; C3-10 cicloalquila; heterociclila de 3 a 10 membros; e heterobiciclila de 8 a 11 membros; e em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é ainda opcionalmente substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (II) não seja substituído por -L2-Z ou um substituinte; em que -L2- é uma única ligação química ou um espaçador; e -Z é uma porção polimérica ou uma porção com base em ácido graxo.
14. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a porção -L1- possui a fórmula (IIb-ii´): * (IIb-ii’), em que a linha tracejada não marcada indica a ligação a uma amina de –D através da formação de uma ligação amida e a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -L2-; -R2, -R2a, -R3, -R3a e -X2- são utilizados como definido na reivindicação 13; -L1- é substituído com uma porção -L2-Z e -L1- é ainda opcionalmente substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-ii’) não seja substituído por um substituinte, e em que –L2- e –Z sejam utilizados conforme definido na reivindicação
10.
15. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que a porção -L1- possui a fórmula (IIb-iii'): * (IIb-iii’), em que a linha tracejada indica a ligação a uma amina de –D através da formação de uma ligação amida e a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a -L2-; -L1- é substituído com -L2-Z e -L1- é ainda opcionalmente substituído, contanto que o hidrogênio marcado com o asterisco na fórmula (IIb-iii’) não seja substituído por um substituinte; e em que –L2- e –Z são utilizados como definido na reivindicação 10.
16. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a porção -L1- possui a fórmula (IV): (IV), em que a linha tracejada indica ligação a -D e a ligação é através de um grupo funcional de -D selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -SH e -NH2; m é 0 ou 1; pelo menos um ou ambos de -R1 e -R2 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo em -CN, -NO2, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3 e - SR4, um e apenas um de -R1 e -R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; -R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, -OR9 e - N(R9)2; -R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; cada -R5 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H, alquila opcionalmente substituída, alquenilalquila opcionalmente substituída, alquinilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; -R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em -H e alquila opcionalmente substituída; -Y- está ausente e -X- é -O- ou -S-; ou -Y- é -N(Q)CH2- e -X- é -O-; Q é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída e heteroarilalquila opcionalmente substituída; opcionalmente, -R1 e -R2 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 8 membros; e opcionalmente, ambos -R9 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico; em que -L1- é substituído com -L2-Z e em que -L1- é ainda opcionalmente substituído; em que -L2- é uma ligação química única ou um espaçador; e -Z é uma porção polimérica ou porção com base em ácido graxo.
17. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o conjugado de PTH libera PTH sob condições fisiológicas com uma meia-vida variando de 6 horas a uma semana.
18. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 17, caracterizado pelo fato de que -L2- é uma porção espaçadora.
[001] 19. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 18, caracterizado pelo fato de que -L2- é selecionado a partir do grupo que consiste em -T-, -C(O)O-, -O-, - C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, - N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T-, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)2N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-, -S-, - N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)- e -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 e -Ry1a são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo consistindo em -H, -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que -T, C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2- 50 alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)- , -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, - N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, - N(Ry4)C(O)N(Ry4a)- e -OC(O)N(Ry4)-; cada T é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada T é de forma independente opcionalmente substituído com um ou mais -Ry2, que são iguais ou diferentes; cada -Ry2 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COORy5, -ORy5, - C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), - S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO2, - OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)2Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, - N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; e cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, -Ry4a, -Ry5, -Ry5a e -Ry5b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes.
20. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 19, caracterizado pelo fato de que -L2- possui a fórmula (i): * (i), em que a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a - L1-; a linha tracejada não marcada indica a ligação a -Z; n é selecionado a partir do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 18; e em que a porção da fórmula (i) é ainda opcionalmente substituída.
21. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 20, caracterizado pelo fato de que -Z é uma porção polimérica.
22. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 21, caracterizado pelo fato de que -Z é uma porção polimérica que compreende um polímero selecionado a partir do grupo consistindo em 2-metacriloil-oxietil fosfoil colinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), polímeros de poli(alquilóxi), poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anidridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), tereftalatos de polibutileno, poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenoglicóis), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etila), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietila), poli(hidroxietil-oxazolinas), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropila), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos lácticos-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(orto ésteres), poli(oxazolinas), poli(propileno glicóis), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(álcoois vinílicos), poli(vinil aminas), poli(vinilmetiléteres), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celuloses, carbometil celuloses, hidroxipropil metilceluloses, quitinas, quitosanas, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurônicos e derivados, ácidos hialurônicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, amidos, hidroxialquil amidos, hidroxietil amidos e outros polímeros com base em carboidrato, xilanos e copolímeros dos mesmos.
23. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 22, caracterizado pelo fato de que -Z é um polímero com base em PEG.
24. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 23, caracterizado pelo fato de que -Z é um polímero com base em PEG ramificado.
25. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 24, caracterizado pelo fato de que Z compreende uma porção da fórmula (a): (a), em que a linha tracejada indica ligação a -L2- ou ao restante de -Z; BPa é um ponto de ramificação selecionado a partir do grupo consistindo em -N<, -CR< e >C<; -R é selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila; a é 0 se BPa for -N< ou -CR< e n é 1 se BPa for >C<; -Sa-, -Sa’-, -Sa’’- e -Sa’’’- são independentemente um do outro uma ligação química ou são selecionados a partir do grupo consistindo em C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila; em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente substituídas com um ou mais -R1, que são iguais ou diferentes e em que C1-50 alquila, C2-50 alquenila e C2-50 alquinila são opcionalmente interrompidas por um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em -T-, - C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, - S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, - N(R2)C(O)N(R2a)- e -OC(O)N(R2)-; cada -T- é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, indenila, indanila, tetralinila, C3-10 cicloalquila, heterociclila de 3 a 10 membros, heterobiciclila de 8 a 11 membros, carbopoliciclila de 8 a 30 membros e heteropoliciclila de 8 a 30 membros; em que cada -T- é de forma independente opcionalmente substituído com um ou mais -R1, que são iguais ou diferentes; cada -R1 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, oxo (=O), -COOR3, -OR3, - C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)2N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, - S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, - N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)2R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, - N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a) e C1-6 alquila; em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; cada -R2, -R2a, -R3, -R3a e -R3b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -H e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, que são iguais ou diferentes; e -Pa’, -Pa’’ e -Pa’’’ são independentemente uma porção polimérica.
26. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 25, caracterizado pelo fato de que -Z compreende uma porção da fórmula (b): (b ), em que a linha tracejada indica ligação a -L2- ou ao restante de -Z; e m e p são independentemente um do outro um número inteiro variando e incluindo de 150 a 1000; de preferência um número inteiro variando e incluindo de 150 a 500; mais preferivelmente um número inteiro variando e incluindo de 200 a 500; e o mais preferível um número inteiro variando e incluindo de 400 a 500.
27. Conjugado de PTH de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 17 a 26, caracterizado pelo fato de que o conjugado de PTH é da fórmula (IIf-i): * (IIf-i), em que a linha tracejada não marcada indica a ligação a um nitrogênio de –D através da formação de uma ligação amida; e a linha tracejada marcada com o asterisco indica ligação a uma porção em que m e p são independentemente um número inteiro que varia e inclui de 400 a 500.
28. Conjugado de PTH de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que -D está ligado ao conjugado de PTH de fórmula (IIf-i) através do grupo funcional amina N-terminal de -D.
29. Uso do conjugado de PTH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo dito conjugado de PTH ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença que pode ser tratada com PTH.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo que consiste em hipoparatireoidismo, hiperfosfatomia, osteoporose, reparo de fratura, osteomalácia, osteomalácia e osteoporose em pacientes com hipofosfatasia, osteoporose induzida por esteroide, osteoporose masculina, artrite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, displasia fibrosa, artrite reumatoide, doença de Paget, hipercalcemia humoral associada com malignidade, osteopenia, doença periodontal, fratura óssea, alopecia, alopecia induzida por quimioterapia e trombocitopenia.
BR112020022306-9A 2018-05-18 2019-05-17 dose de partida de conjugados de pth BR112020022306A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18173155.5 2018-05-18
EP18173155 2018-05-18
PCT/EP2019/062773 WO2019219896A1 (en) 2018-05-18 2019-05-17 Starting dose of pth conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020022306A2 true BR112020022306A2 (pt) 2021-02-23

Family

ID=62217789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020022306-9A BR112020022306A2 (pt) 2018-05-18 2019-05-17 dose de partida de conjugados de pth

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210196801A1 (pt)
EP (1) EP3793587A1 (pt)
JP (2) JP7542442B2 (pt)
KR (1) KR20210013584A (pt)
CN (1) CN112334152A (pt)
AU (1) AU2019270464B2 (pt)
BR (1) BR112020022306A2 (pt)
CA (1) CA3099620A1 (pt)
MX (1) MX2020012179A (pt)
SG (1) SG11202010387QA (pt)
WO (1) WO2019219896A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115025239A (zh) 2016-03-01 2022-09-09 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 Pth前药
AU2017336251B2 (en) 2016-09-29 2024-02-22 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S PTH compounds with low peak-to-trough ratios
AU2017336249B2 (en) 2016-09-29 2024-08-01 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Dosage regimen for a controlled-release PTH compound
US20230042670A1 (en) * 2020-01-13 2023-02-09 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Hypoparathyroidism Treatment
IL301411A (en) * 2020-09-28 2023-05-01 Ascendis Pharma Bone Diseases As Improving the physical and mental condition of patients with hypoparathyroidism

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US7332164B2 (en) 2003-03-21 2008-02-19 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Heterobifunctional polymeric bioconjugates
CA2521784C (en) 2003-04-08 2012-03-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
US7690003B2 (en) 2003-08-29 2010-03-30 Fuller Jeffrey C System and method for increasing data throughput using thread scheduling
BR122019021416A2 (pt) 2003-09-19 2019-12-21
WO2005099768A2 (en) 2004-03-23 2005-10-27 Complex Biosystems Gmbh Polymeric prodrug with a self-immolative linker
CN101151048A (zh) * 2004-05-10 2008-03-26 纳斯泰克制药公司 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
WO2008034122A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
DK2173890T3 (da) 2007-06-21 2011-06-27 Univ Muenchen Tech Biologisk aktive proteiner med forhøjet stabilitet in vivo og/eller in vitro
EP2175878A4 (en) 2007-07-11 2014-12-03 Belrose Pharma Inc POLYMER DRUG DISPENSING SYSTEM WITH A MULTIPLE SUBSTITUTED AROMATIC PART
ES2904673T3 (es) * 2008-02-01 2022-04-05 Ascendis Pharma As Profármaco que comprende un conjugado de fármaco-enlazador.
WO2009143412A2 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric systems containing intracellular releasable disulfide linker for the delivery of oligonucleotides
LT2393828T (lt) 2009-02-03 2017-01-25 Amunix Operating Inc. Prailginti rekombinantiniai polipeptidai ir juos apimančios kompozicijos
US9173953B2 (en) 2009-07-31 2015-11-03 Ascendis Pharma As Prodrugs containing an aromatic amine connected by an amido bond to a linker
CN102724967A (zh) 2009-12-31 2012-10-10 安龙制药公司 包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物
WO2011089215A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
WO2011089216A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
WO2011123813A2 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Amunix Operating Inc. Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same
ES2584381T3 (es) 2010-05-05 2016-09-27 Prolynx Llc Liberación controlada de compuestos activos desde conjugados macromoleculares
EP2566334B1 (en) 2010-05-05 2018-04-18 Prolynx, LLC Controlled drug release from solid supports
PL2571510T3 (pl) 2010-05-21 2019-03-29 Xl-Protein Gmbh Biosyntetyczne polipeptydy prolinowo/alaninowe o strukturze kłębka statystycznego i ich zastosowania
JP5594791B2 (ja) 2010-06-30 2014-09-24 Ｎｅｃソリューションイノベータ株式会社 属性判定方法、属性判定装置、プログラム、記録媒体および属性判定システム
US20140323402A1 (en) 2011-08-12 2014-10-30 Ascendis Phama A/S Protein Carrier-Linked Prodrugs
US20140243254A1 (en) 2011-08-12 2014-08-28 Ascendis Pharma A/S Polymeric Hyperbranched Carrier-Linked Prodrugs
WO2013024052A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked treprostinil prodrugs
WO2013024053A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
WO2013036857A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Prolynx Llc Sulfone linkers
EP2841109A1 (en) 2012-04-25 2015-03-04 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
JP2015536314A (ja) 2012-10-17 2015-12-21 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン送達のための脂肪酸アシル化アミノ酸
EP3193941B1 (en) 2014-08-06 2024-05-22 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
CN115025239A (zh) 2016-03-01 2022-09-09 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 Pth前药
AU2017336249B2 (en) 2016-09-29 2024-08-01 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Dosage regimen for a controlled-release PTH compound
EP3518982A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Incremental dose finding in controlled-release pth compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019219896A1 (en) 2019-11-21
US20210196801A1 (en) 2021-07-01
JP2021524445A (ja) 2021-09-13
CN112334152A (zh) 2021-02-05
SG11202010387QA (en) 2020-11-27
CA3099620A1 (en) 2019-11-21
MX2020012179A (es) 2021-01-29
EP3793587A1 (en) 2021-03-24
JP2024105390A (ja) 2024-08-06
AU2019270464B2 (en) 2024-09-26
KR20210013584A (ko) 2021-02-04
JP7542442B2 (ja) 2024-08-30
AU2019270464A1 (en) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020286303B2 (en) PTH prodrugs
ES2943013T3 (es) Terapia de combinación con agonistas del CNP de liberación controlada
BR112020022306A2 (pt) dose de partida de conjugados de pth
AU2023202402B2 (en) Incremental dose finding in controlled-release PTH compounds
JP7431355B2 (ja) 新規ｈＧＨポリマープロドラッグ
IL278970B2 (en) CNP drug dispensers
BR112020019639A2 (pt) Conjugados de il-2
CA3161101A1 (en) Hypoparathyroidism treatment
JP7524206B2 (ja) １日ごとのソマトロピンよりも優れた効力を有する長時間作用性成長ホルモン剤形
CA3093083A1 (en) Conjugates
RU2806753C2 (ru) Способ лечения или контроля гипопаратиреоза с помощью конъюгата паратиреоидного гормона (ртн)
AU2022350937A1 (en) Long-acting pth compound treatments
JP2024150560A (ja) １日ごとのソマトロピンよりも優れた効力を有する長時間作用性成長ホルモン剤形

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]