MXPA06002941A - Derivados de enlace a albumina de peptidos terapeuticos. - Google Patents

Derivados de enlace a albumina de peptidos terapeuticos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados novedosos de polipeptido que tienen un extenso perfil de accion.

Description

DERIVADOS DE ENLACE A ALBUMINA DE PEPTIDOS TERAPEUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos del péptido-1 similar a glucagon (GLP-1) y fragmentos del mismo y análogos de estos fragmentos que tienen un extenso perfil de acción y a métodos para elaborarlos y utilizarlos. La invención además se refiere a derivados novedosos de exendina y al uso de estos derivados .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los péptidos se utilizan ampliamente en la práctica médica y puesto que pueden producirse por medio de la tecnología de ADN recombinante, se espera que su importancia incremente también en los próximos años . Cuando los péptidos nativos o análogos de los mismos se utilizan en la terapia se encuentra generalmente que tienen un alto aclaramiento . Un alto aclaramiento de un agente terapéutico es inconveniente en casos donde se desea mantener un alto nivel en la sangre del mismo durante un periodo de tiempo prologado puesto que entonces serán necesarias administraciones repetidas. Los ejemplos de péptidos que tienen un alto aclaramiento son: ACTH, factor de liberación de corticotropina, angiotensina, calcitonina, insulina, glucagon, péptido-1 similar a glucagon, péptido-2 similar a glucagon, factor-1 de REF: 171063 crecimiento similar a la insulina, factor-2 de crecimiento similar a la insulina, péptido inhibidor gástrico, factor de liberación de hormonas de crecimiento, péptido de activación de adenilato-ciclasa de la pituitaria, secretina, entexogastrina, somatostatina, somatotropina, somatomedina, hormona paratiroidea, trombopoyetina, eritropoyetina, factores de liberación hipotalámicos, prolactina, hormonas de estimulación de tiroides, endorfinas, encefalinas, vasopresina, oxitocina, opioides y análogos de los mismos, superóxido-dismutasa, interferón, asparaginasa, arginasa, " argínina-desaminasa, adenosina-desamínasa y ribónucleasa . En algunos casos es posible influir en el perfil de liberación de péptidos al aplicar composiciones farmacéuticas adecuadas, pero este planteamiento tiene varios inconvenientes y generalmente no es aplicable. El número de péptidos y proteínas endógenos, conocidos con actividades biológicas interesantes está creciendo rápidamente, también como resultado de la exploración actual del genoma humano. Debido a sus actividades biológicas, muchos de estos polipéptidos podrían utilizarse en principio como agentes terapéuticos. Sin embargo, los péptidos endógenos no siempre son adecuados como candidatos de fármacos debido a que estos péptidos tienen frecuentemente periodos de vida promedio de algunos minutos debido a la degradación rápida por peptidasas y/o debido a la filtración y excreción renal en la orina. El periodo de vida promedio de los polipéptidos en el plasma humano varia enfáticamente (de algunos minutos a más de una semana) . De manera similar, el periodo de vida promedio de los fármacos de moléculas pequeñas también es altamente variable. La razón de esta variabilidad enfática de los periodos de vida promedio en el plasma de péptidos, proteínas u otros compuestos, sin embargo, no está bien entendida. De esta manera, existe la necesidad de modificar los compuestos terapéuticos para proporcionar una duración de acción más prolongada in vivo mientras que se mantiene una baja" toxicidad y ventajas terapéuticas. La albúmina de suero tiene un periodo de vida promedio mayor que una semana y un planteamiento para incrementar el periodo de vida promedio en el plasma de los péptidos ha sido derivatizar los péptidos con una entidad química que se enlaza a la albúmina de suero. Knudsen y colaboradores (J. Med. Chem. 2000, 43, 1664-1669) han mostrado que los péptidos de GLP-1 acilados exhiben una alta potencia receptora y un incremento de diez veces en el periodo de vida promedio en el plasma en cerdos. Zobel y colaboradores {Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1513-1515) han mostrado que el periodo de vida promedio en el plasma de un péptido anticoagulante en conejos incrementó en 10-50 veces con la derivatización de la terminación amino con moléculas pequeñas basadas en éster de fosfato que se enlazan a la albúmina de suero.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto que comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por vía de un separador hidrófilo. La presente invención también se refiere a un compuesto que comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por via de un separador hidrófilo que separa el polipéptido y el residuo de enlace a albúmina con una porción química que comprende al menos 5 átomos diferentes de hidrógeno donde 30-50% de estos átomos tampoco son N u O. En una modalidad de esta invención, el separador se define como - (C¾)iD[ (CH2)nE]m(CH2)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z- (CH2)1D[(CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -0-, -NR3-, -N(C0R4) -, -PRS (0) - y -P(0R6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -0C(0)NH-, -C(0)NHCH2C¾-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (I) : A — W — B — Y — polipéptido terapéutico (I) en donde A es un residuo de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo que es -(CH2)iD[(CH2)nE]m(CH2)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)iD[ (CH2)nG]ffi(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(ORs)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -OC(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, y W es un grupo químico que une a A y B. La presente invención también se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (II) A — W — B — Y — polipéptido terapéutico — Y' — B'-W — A' (II) en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B y B' son separadores hidrófilos seleccionados independientemente de - (CH2) iD [ (CH2) nE] m (C¾) -Qq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)!D[ (CH2) nG]m(CH2) p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -0-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(0R5) (0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C (0) NHCH2-, -0C(0)NH-, -C(0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, e Y' es un grupo químico que une a B' y el agente terapéutico, y W es un grupo químico que une a A y B, y W es un grupo químico que une a A' y B' . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (III) A_yy"_g — ?- polipéptido terapéutico (III) I A' en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo seleccionado de - (CH2)iD[ (CH2)nE]m(CH2)p-Qq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(C¾)iD[ (CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona ' " independientemente de' ' -0-, -NRa-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(OR6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -0C(0)NH~, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C (O) CH=CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, y W ' es un grupo químico que une a B con A y A' . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que comprende un separador hidrófilo entre un péptido terapéutico y uno o más residuos de enlace a albúmina, el compuesto tiene un extenso perfil de acción con relación al polipéptido terapéutico, donde la fracción de enlace a albúmina así como también la fracción libre del compuesto son capaces de enlazarse al receptor mediando el efecto del polipéptido terapéutico. En una modalidad, el separador hidrófilo es una porción de oligo-etilenglicol no ramificada con grupos funcionales apropiados en ambas terminales que forma una conexión entre un grupo amino del polipéptido terapéutico y un grupo funcional del residuo de enlace a albúmina. En otro aspecto de la presente invención, el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1.
DEFINICIONES En la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "residuo de enlace a albúmina" utilizado en este documento significa un residuo que se enlaza de manera no covalente a la albúmina de suero humano. El residuo de enlace a albúmina unido al polipéptido terapéutico tiene típicamente una afinidad inferior a 10 µ? hacia la albúmina de suero humano y preferiblemente inferior a 1 µ?. Se conoce un rango de residuos de enlace a albúmina entre porciones lipófilas, lineales y ramificadas que contienen de 4 a 40 átomos de carbono, compuestos con un esqueleto de ciclopentanofenantreno, péptidos que tienen de 10 a 30 residuos de aminoácidos, etcétera. El término "separador hidrófilo" utilizado en este documento significa un separador que separa un péptido y un residuo de enlace a albúmina con una porción química que comprende al menos 5 átomos diferentes de hidrógeno donde de 30 a 50% de estos átomos tampoco son N u 0. El término "polipéptido terapéutico" utilizado en este documento significa un polipéptido que está siendo desarrollado para el uso terapéutico o que ha sido desarrollado para el uso terapéutico. El término "polipéptido" y "péptido" utilizado en este documento significa un compuesto que consta de al menos cinco aminoácidos constituyentes conectados por enlaces de péptidos. Los aminoácidos constituyentes pueden ser del grupo de aminoácidos codificados por el código genético y pueden ser aminoácidos naturales que no son codificados por el código genético, así como también aminoácidos sintéticos. Los aminoácidos naturales que no son codificados por el código genético son, por ejemplo, hidroxiprolina, ?-carboxiglutamato, ornitina, fosfoserina, D-alanina y D-glutamina. Los aminoácidos sintéticos comprenden aminoácidos elaborados por medio de la síntesis química, es decir D-isómeros de los aminoácidos codificados por el código genético tales como D- alanina y D-leucina, Aib (ácido oc-aminoisobutírico) , Abu (ácido a-aminobutírico) , Tle (terc-butilglicina) , ß-alanina, ácido 3-aminometil-benzoico y ácido antranílico.
El término "análogo" utilizado en este documento con referencia a un polipéptido significa un péptido modificado en donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido han sido sustituidos por otros residuos de aminoácidos y/o en donde uno o más resididos de aminoácidos han sido suprimidos del péptido y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido suprimidos del péptido y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos han sido adicionados al péptido. Esta adición o supresión de residuos de aminoácidos puede tomar lugar en la terminal N del péptido y/o en la terminal C del péptido. Se utiliza un sistema simple para describir los análogos: por ejemplo [Arg34]GLP-l(7-37)Lys designa un análogo de GLP-1 en donde la lisina de origen natural en la posición 34 ha sido sustituida por arginina y un residuo de lisina ha sido adicionado a la C-terminal (posición 38) . Las fórmulas de análogos de péptidos y derivados de los mismos son dibujadas utilizando la abreviación estándar de una letra para los aminoácidos utilizados de acuerdo con la nomenclatura IUPAC-IUB. El término "derivado" utilizado en este documento con relación a un péptido significa un péptido modificado químicamente o un análogo del mismo, en donde al menos un sustituyente no está presente en el péptido modificado o un análogo del mismo, es decir un péptido que ha sido modificado covalentemente . Las modificaciones típicas son amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos acilo, ésteres y similares. Un ejemplo de un derivado de GLP-l(7-37) es NB26- (y-Glu(Na-hexadecanoil) ) )-[Arg34, Lys26] )GLP-l(7-37) . El término "péptido de GLP-1" utilizado en este documento significa GLP-1 (7-37) (SEC ID NO. 1), un análogo de GLP-1, un derivado de GLP-1 o un derivado de un análogo de GLP-1. En una modalidad, el péptido de GLP-1 es un agente insulinotrópico . El término "agente insulinotrópico"' utilizado en este documento significa un compuesto que es un agonista del receptor de GLP-1 humano, es decir un compuesto que estimula la formación de cAMP en un medio adecuado que contiene el receptor de GLP-1 humano. La potencia de un agente insulinotrópico es determinada al calcular el valor EC50 de la curva de respuesta a la dosis como se describe posteriormente . Las membranas de plasma purificadas de una linea celular transfectada, estable BHK467-12A (tk-tsl3) , que expresa el receptor de GLP-1 humano se estimuló con GLP-1 y análogos del péptido y la potencia de la producción de cAMP se midió utilizando el equipo de ensayo de cAMP AlphaScreen1® de Perkin Elmer Life Sciences. Una linea celular transfectada, estable se ha preparado en NN y un clon de alta expresión se eligió para la selección. Las células se desarrollaron en CO2 5% en DMEM, FCS 5%, Pen/Strep 1% y 0.5 mg/ml de G418. Las células en una confluencia aproximada de 80% se lavaron 2X con PBS y se recolectaron con VerseneMR, se centrifugaron 5 minutos a 1000 rpm y el sobrenadante se eliminó. Todos los pasos adicionales se realizaron sobre hielo. La pelotilla de células se homogenizo por medio de UltrathuraxMR durante 20-30 segundos en 10 mi del amortiguador 1 (Na-HEPES 20 mM, EDTA 10 mM, pH=7.4), se centrifugó durante 15 minutos a 20,000 rpm y la pelotilla se suspendió nuevamente en 10 mi del amortiguador 2 (Na-HEPES 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH=7.4). La suspensión se homogenizo durante 20-30 segundos y se centrifugó durante 15 minutos a 20,000 rpm. La suspensión en el amortiguador 2, la homogenización y la centrifugación se repitieron una vez y las membranas se suspendieron nuevamente en el amortiguador 2 y estuvieron listas para el análisis adicional o se almacenaron a -80°C. El ensayo de receptor funcional se llevo a cabo al medir la producción de cAMP inducida por el péptido por medio de la Tecnología AlphaScreenMR. El principio básico de la Tecnología AlphaScreenMR es una competencia entre " el cAMP endógeno y biotina-cAMP adicionados de manera exógena. La captura de cAMP se logra por medio del uso de un anticuerpo específico conjugado con perlas receptoras. El cAMP formado se contó y se midió en un analizador de microplacas AlphaFusionm. Los valores EC50 se calcularon utilizando el programa Graph-Pad Prisme . El término "peptido de GLP-2" utilizado en este documento significa GLP-2 (1-33), un análogo de GLP-2, un derivado de GLP-2 o un derivado de un análogo de GLP-2. El término "peptido de exendina-4" utilizado en este documento significa exendina- (1-39) , un análogo de exendina-4, un derivado de exendina-4 o un derivado de un análogo de exendina-4. En una modalidad, el péptido de exendina-4 es un agente insulinotrópico . Los términos "péptido de exendina-4 estable" y "péptido de GLP-1 estables" utilizados en este documento significan péptidos modificados químicamente que se derivan de exendina-4 (1-39) o GLP-1 (7-37), es decir un análogo o un derivado que exhibe un periodo de vida promedio de eliminación del plasma in vivo de al menos 10 horas en el hombre, determinado por medio del siguiente método. El método para la determinación del periodo de vida promedio de eliminación del plasma de un péptido de exendina-4 o un péptido de GLP-1 en el hombre es: El péptido se disuelve en un amortiguador isotónico, pH 7.4, PBS o cualquier otro amortiguador adecuado. La dosis se inyecta periféricamente, de manera preferible en el muslo abdominal o superior. Las muestras de sangre para la determinación del péptido activo se toman en intervalos frecuentes y en una duración suficiente para cubrir la parte de eliminación terminal (por ejemplo, previo a la dosis, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24 (dia 2), 36 (dia 2), 48 (dia 3), 60 (día 3), 72 (dia 4) y 84 (dia 4) horas posteriores a la dosis) . La determinación de la concentración del péptido activo se realiza como se describe en Wilken y colaboradores, Diabetologia 43(51) :A143, 2000. Los parámetros farmacocinéticos derivados se calculan a partir de los datos de concentración-tiempo para cada sujeto individual por medio del uso de métodos no compartimentales, utilizando el programa comercialmente disponible WinNonlinMR Versión 2.1 (Pharsight, Cary, NC, EUA) . La constante de velocidad de eliminación terminal es valorada por medio de la regresión lineal logarítmica en la parte lineal logarítmica, terminal de la curva de concentración-tiempo y se utiliza para calcular el periodo de vida promedio de eliminación . El término "protegido contra DPP-IV" utilizado en este documento referente a un polipéptido significa un polipéptido que ha sido modificado químicamente a fin de volver al compuesto resistente a la peptidasa plasmática dipeptidil-aminopeptidasa-4 (DPP-IV) . Se sabe que la enzima DPP-IV en el plasma está involucrada en la degradación de varias hormonas peptídicas, por ejemplo GLP-1, GLP-2, exendina-4, etcétera. De esta manera, se está haciendo un esfuerzo considerable para desarrollar análogos y derivados de los polipéptidos susceptibles a la hidrólisis mediada por DPP-IV a fin de reducir la velocidad de degradación por la DPP-IV. La resistencia de un péptido a la degradación por la dipeptidil-aminopeptidasa IV se determina por medio del siguiente ensayo de degradación: Las alícuotas de los repetidos se incuban a 37°C con una alícuota de dipeptidil-aminopeptidasa IV purificada durante 4-22 horas en un amortiguador apropiado a pH 7-8 (el amortiguador no es albúmina) . Las reacciones enzimáticas se terminan por medio de la adición de ácido trifluoroacético y los productos de degradación del péptido se preparan y se cuantifican utilizando los análisis de HPLC y LC-MS. Un método para realizar este análisis es: las mezclas se aplican en una columna C18 Zorbax 300SBR (poros de 30 nm, partículas de 5 µ??) 150 x 2.1 mm y se eluye a una velocidad de flujo de 0.5 ml/minuto con un gradiente lineal de acetonitrilo en ácido trifluoroacético 0.1% (acetonitrilo 0%-100% durante 30 minutos). Los péptidos y sus productos de degradación pueden supervisarse por su absorbancia a 214 nm (enlaces peptídicos) o 280 nm (aminoácidos aromáticos) y son cuantificados por medio de la integración de sus áreas pico. El patrón de degradación puede determinarse por medio del uso de la LC-MS donde se pueden determinar los espectros de MS del pico separado. El porcentaje de compuesto intacto/degradado en un momento dado se utiliza para la estimación de la estabilidad de los péptidos hacia la DPPIV. Un péptido se define como estabilizado hacia la DPPIV cuando es 10 veces más estable que el péptido natural en base al porcentaje de compuesto intacto en un momento dado. De esta manera, el compuesto de GLP-1 estabilizado hacia la DPPIV es al menos 10 veces más estable que el GLP-1 (7-37). El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" utilizado en este documento significa un grupo hidrocarburo ramificado, recto o cíclico, saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclohexano y similares.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto que comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por vía de un separador hidrófilo. La presente invención también se refiere a un compuesto que comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por vía de un separador hidrófilo que separa el polipéptido y el residuo de enlace a albúmina con una porción química que comprende al menos 5 átomos diferentes de hidrógeno donde 30-50% de estos átomos tampoco son N u O. En una modalidad de esta invención el separador se define como - (CH2)iD[ (CH2)nE]m(CH2)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)iD[ (CH2) nG]m(CH2) p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(COR4)-, -PR5 (O) - y -P(OR6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHC¾-, -OC(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. la presente invención también se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (I) : A — W — B — Y — polipéptido terapéutico (I) en donde A es un residuo de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo que es - (CH2)iD[ (CH2)nE]m(CH2)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)XD[ (CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(OR5)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -OC(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, y W es un grupo químico que une a A y B. La presente invención también se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (II) A — W — B — Y — polipéptido terapéutico — Y' — B'-W — A' (11) en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B y B' son separadores hidrófilos seleccionados independientemente de - (CH2) iD [ (CH2) nE] m (CH2) P-Q-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)iD[ (CH2) nG] m(CH2) p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(COR4)-, -PR5(0)- y -P(OR6) (O)-, en donde R3, R4, -R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -OC(0)NH-, -C (0)NHC¾CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, e Y' es un grupo químico que une a B' y el agente terapéutico, y W es un grupo químico que une a A y B, y W es un grupo químico que une a A' y B' . En una modalidad de la invención, Y' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C (0) NHC¾-, CH2NHC(0)-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. En una modalidad adicional de la invención, W se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -0C(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, - 0(0)0-, -0C(0)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que es representado por la fórmula (III) A_yy_B — ?_ polipéptido terapéutico (III) Á' en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo seleccionado de -(CH2)iD[ (CH2)nE]n(CH2)p-Qq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)iD[ (CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -0-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(OR6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -0C(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, y W ' es un grupo químico que une a B con A y A' . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que comprende un separador hidrófilo entre un péptido terapéutico y uno o más residuos de enlace a albúmina, el compuesto tiene un extenso perfil de acción con relación al polipéptido terapéutico, donde la fracción de enlace a albúmina asi como también la fracción libre del compuesto son capaces de enlazarse al receptor mediando el efecto del polipéptido terapéutico. En una modalidad, el separador hidrófilo es una porción de oligo-etilenglicol no ramificada con grupos funcionales apropiados en ambas terminales que forma una conexión entre un grupo amino del polipéptido terapéutico y un grupo funcional del residuo de enlace a albúmina. En una modalidad, Y se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)NHCH2-, CH2NHC(0)-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0-, -OC(0)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. En otra modalidad, W se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C (O) HCH2-, -CH2NHC (O) -, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. En otra modalidad, W ' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NHCH- , -C(0)CH- , — (CH2)SCH- , y — NHG(0)CNHC(O)CH2O(CH2)2O(CH2)2NH-en donde s es 0, 1 o 2. En otra modalidad, 1 es 1 o 2, n y m son independientemente 1-10 y p es 0-10.
En otra modalidad, D es -0- . En otra modalidad de la invención, E es -0-. En aún otra modalidad de la invención, el separador hidrófilo es -C¾0 [ (CH2) 20] m (CH2) PQq-, donde m es 1-10, p es 1-3 y Q es -Z-CH20 [ (CH2) 20]m(CH2)p-. En otra modalidad, q es 1. En otra modalidad, G es -0- . En aún otra modalidad de la invención, Z se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2- y -0C (O)NH-. En aún otra modalidad, q es 0. En otra modalidad, 1 es 2. En otra modalidad, n es 2. En aún otra modalidad, el separador hidrófilo B es -[CH2CH20]m+1(CH2)pQq-. En aún otra modalidad, el separador hidrófilo B es -(CH2)1-0-[ (CH2)n-O]ir-(CH2)p-[C(0)NH-(CH2)1-0-[ (CH2)n-0]m- (CH2) p] q-, donde 1, m, n y p son independientemente 1-5 y q es 0-5. En aún otra modalidad, -W-B-Y- se selecciona del grupo que consiste de En aún otra modalidad, el residuo de enlace albúmina A se selecciona del grupo que consiste de donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales independientemente ya sea R o S, carbono quiral donde el átomo de carbono quiral es ya sea R o S, donde el átomo de carbono quiral es ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea R o S, independientemente ya sea R o S, H3C H3C" ?? En todavía otra modalidad, el peso molar del separador hidrófilo está en el rango de 80D a 1000D o en el rango de 80D a 300D. En otra modalidad de la invención, el residuo de enlace a albúmina es un residuo lipófilo. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es cargado negativamente en un pH fisiológico. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina comprende un grupo que puede ser cargado negativamente. Un grupo preferido que puede ser cargado negativamente es un grupo ácido carboxilico. En otra modalidad de la invención, el residuo de enlace a albúmina se enlaza de manera no covalente a albúmina. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina tiene una afinidad de enlace hacia la albúmina de suero humano que es inferior a aproximadamente 10 µ? o inferior a aproximadamente 1 µ?.
En todavía otra modalidad de la invención, el residuo de enlace a albúmina se selecciona de un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo de cadena ramificada, un grupo que tiene un grupo ácido ?-carboxílico, un esqueleto de ciclopentanofenantreno parcial o completamente hidrogenado. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un residuo de cibacronilo. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina tiene de 6 a 40 átomos de carbono, de 8 a 26 átomos de carbono o de 8 a 20 átomos de carbono. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo acilo seleccionado del grupo que consiste de CH3 (CH2) rCO-, en donde r es un número entero de 4 a 38, preferiblemente un número entero de 4 a 24, seleccionado más preferiblemente del grupo que comprende CH3 (C¾) e^?-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)ioCO-, CH3 (CH2) i2CO-, C¾ (CH2) i4CO-, CH3(CH2)isC0-, CH3 (CH2)i8C0-, CH3 (CH2) 20CO- y CH3 (CH2) 22CO- . En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo acilo de un ácido alcano-a, ?-dicarboxilico de cadena recta o ramificada. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo acilo seleccionado del grupo que comprende HOOC (CH2) sCO-, en donde s es un número entero de 4 a 38, preferiblemente un número entero de 4 a 24, seleccionado más preferiblemente del grupo que comprende HOOC (CH2) 14CO-, HOOC(CH2)i6CO-, HOOC(CH2)i8CO-, HOOC (CH2) 20CO- y HOOC (CH2) 22CO- . En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo de la fórmula CH3 (CH2) vCO-NHCH (COOH) (C¾) 2CO-, en donde v es un número entero de 10 a 24. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo de la fórmula CH3 (CH2) wCO-NHCH ( (CH2) 2COOH) CO-, en donde W es un número entero de 8 a 24. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo de la fórmula COOH (CH2) XC0-, en donde x es un número entero de 8 a 24. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina es un grupo de la fórmula -NHCH (COOH) (CH2) 4NH-CO (C¾) yC¾, en donde y es un número entero de 8 a 18. En otra modalidad de la invención, el residuo de enlace a albúmina es un péptido, tal como un péptido que comprende menos de 40 residuos de aminoácidos. Un número de péptidos pequeños que son residuos de enlace a albúmina, asi como también un método para su identificación se encuentran en J. Biol Chem. 277, 38 (2002) 35035-35043. En otra modalidad de la invención, el residuo de enlace a albúmina por vía de un separador y conectores se une al polipéptido terapéutico por vía del grupo e-amino de un residuo de lisina. En otra modalidad, el residuo de enlace a albúmina por vía de un separador y conectores se une al polipéptido terapéutico por vía de un residuo de aminoácido seleccionado de cisterna, glutamato y aspartato. En una modalidad de la presente invención, el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la fórmula (IV) : Xaav-Xaaa-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa^-Ser-Xaaia-Xaaíg-Xaaao-Glu-Xaaaa-Xaaas-Ala-Xaa2S-Xaa26- aa27- he-lle-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34- aa35-Xaa35-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa4o-Xaa4rXaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46 Fórmula (IV) (SEC ID No: 2) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino- istidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, oc-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxilico, ácido (1-aminociclobutil) -carboxilico, ácido (1-aminociclopentil) carboxilico, ácido (1-aminociclohexil) carboxilico, ácido (1-aminocicloheptil) -carboxilico o ácido (1-aminociclooctil) carboxilico; Xaai6 es Val o Leu; Xaais es Ser, Lys o Arg; Xaaig es Tyr o Gln; Xaa2o es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa25 es Ala o Val; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; Xaa3o es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys ; Xaa3 es Lys, Glu, Asn o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amida o está ausente; Xaa38 es Lys, Ser, amida o está ausente. Xaa3g es Ser, Lys, amida o está ausente; Xaa4o es Gly, amida o está ausente; Xaa4x es Ala, amida o está ausente; Xaa42 es Pro, amida o está ausente; Xaa3 es Pro, amida o está ausente; Xaa44 es Pro, amida o está ausente; Xaa4 es Ser, amida o está ausente; Xaa46 es amida o está ausente; con la condición que si Xaa3e, Xaa3g, Xaa4oP Xaa4i, Xaa42, Xaa 3, Xaa4 , Xaa45 o Xaa46 está ausente, entonces cada residuo de aminoácido corriente abajo también está ausente. En otra modalidad de la invención, el polipéptido es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la fórmula (V) : Xaa7-Xaa8-Glu-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala- Xaa2s-Glu-Phe-IIe-Xaa3o-Trp-Leu-Val-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38 Fórmula (V) (SEC ID No: 3) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxilico, ácido ( 1-aminociclobutil) -carboxilico, ácido (1-aminociclopentil) carboxilico, ácido (1-aminociclohexil) carboxilico, ácido (1-aminocicloheptil) -carboxilico o ácido ( 1-aminociclooctil) carboxilico; Xaaia es Ser, Lys o Arg; . Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa26 es Lys, Glu o Arg; Xaa3o es Ala, Glu o Arg; Xaa34 es Lys, Glu o Arg; aa35 es Gly o Aib; Xaa37 es Gly, Ala, Glu o Lys; Xaa38 es Lys, amida o está ausente. En todavía otra modalidad de la invención, el péptido de GLP-1 se selecciona de GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36) , GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40), GLP-1 (7-41) o un análogo de los mismos. En otra modalidad, el péptido de GLP-1 es un fragmento de un péptido seleccionado del grupo que consiste de GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40) y GLP-1 (7-41) o un análogo de los mismos. En otra modalidad de la invención, el péptido de GLP-1 es GLP-1 (A-B) en donde A es un número entero de 1 a 7 y B es un número entero de 38 a 45 o un análogo del mismo que comprende un residuo de enlace a albúmina unido por via de un separador hidrófilo al residuo de aminoácido C-terminal y opcionalmente, un segundo residuo de enlace a albúmina unido a uno de los otros residuos de aminoácidos. En otra modalidad, el péptido de GLP-1 comprende no más de quince residuos de aminoácidos que han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-1 (7-37) (SEC ID No. 1) o no más de diez residuos de aminoácidos los cuales han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-1 (7-37) (SEC ID No. 1). En otra modalidad, el péptido de GLP-1 comprende no más de seis residuos de aminoácidos los cuales han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-1 (7-37) (SEC ID No. 1).
En otra modalidad, el péptido de GLP-1 comprende no más de 4 residuos de aminoácidos los cuales no son codificados por el código genético. En otra modalidad, el péptido de GLP-1 es un péptido de GLP-1 protegido contra DPPIV. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con esta invención es estabilizado hacia DPPIV. En otra modalidad, el péptido de GLP-1 comprende un residuo Aib en la posición 8. En otra modalidad, el residuo de aminoácido en la posición 7 del péptido de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina y 4-piridilalanina . En otra modalidad, el péptido de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de Arg^GLP-I^A Lys38Arg2e,34GLP-1 (7-38), Lys38Arg26'34GLP-1 (7-38)-OH, Lys35Arg26'3 GLP-1 (7-36), Aib8"22,35 GLP-1 (7-37), Aib8-35 GLP-1 (7-37), Aib8'22 GLP-1 (7-37), Aib8,22,35Arg26^ÍLys38GLp.1 ?,ß* Aig^Lys^GU (7-38), Aib8'22 Arg28'34LysS8GLP-1 (7-38), Aib8'22'35 Arg26'3 Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'35 Arg26'34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22'35 Arg26Lys38GLP-1 (7-38), A¡b8,35Árg28Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,22 Arg2BLys33GLP-1 (7-38), Aib8l¾35Arg3 Lys38GLP-1 (7-38), Aibe*Arg^*GLP-1(7-38), Aib8,22Arg34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22,35A!a37Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'35A!a37Lys38GLP-1 (7-38), A¡b8,22Ala37Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22-35 Lys37GLP-1 (7-37), Aib8'35Lys37GLP-1 (7-37) y Aib8l22Lys37GLP-1 (7-38).
En otra modalidad, el péptido de GLP-1 se une al separador hidrófilo por via del residuo de aminoácido en la posición 23, 26, 34, 36 o 38 con relación a la secuencia de aminoácidos SEC ID No. 1. En otra modalidad, el péptido de GLP-1 es exendina- 4 (SEC ID No. 4) . En otra modalidad, el péptido de GLP-1 es ZP-10, es decir HGEGTFTSDLSKQ EEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-amida (SEC ID NO 5). En otra modalidad, el péptido de GLP-1 es HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWL NGGX, en donde X = P o Y o un fragmento o un análogo del mismo. En otra modalidad de la invención, el péptido de GLP-1 es Arg18,Leu20,Gln34,Lys33 (?e- (?-aminobutiroil (?a-hexadecanoil) )) exendina-4- (7-45) -amida o Arg33,Leu20,Gln3 ,Lys18 (N8- (?-aminobutiroil (N-hexadecanoil) ) ) -exendina-4- (7-45) -amida. En otra modalidad de la invención, un residuo de enlace a albúmina se une al residuo de aminoácido C-terminal del péptido de GLP-1 por via del separador hidrófilo. En otra modalidad de la invención, un segundo residuo de enlace a albúmina se une al residuo de aminoácido el cual no es el residuo de aminoácido C-terminal del péptido de GLP-1. En otra modalidad, el sustituyente lipófilo se une al péptido de GLP-1 por medio de un separador hidrófilo de tal manera que un grupo carboxilo del separador forma un enlace de amida con un grupo amino del péptido de GLP-1. En otra modalidad de la invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ?e37- (2- (2- (2- (dodecilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8'22'35, Lys37] -GLP-1 (7-37) amida N - (2- (2- (2- (17-sulfohexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acet [Aib8'22'35,Lys37] GLP-1 (7-37) amida N -{2- [2- (2- (15-carboxipentadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetil} - [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 ( 7-37 ) amida Ns37- (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) amida N - (2- (2- (2- (19-carboxinonadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l (7-37) amida [Aib8'22'35,Arg26'34] GLP-1- (7-37) Lys (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutiril) -OH [Aib8'22' 5,Arg26'34]GLP-l- (7-37) Lys (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) -etoxi) etoxi) acetil) -OH N"7- (2- [2- (2,6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) -etoxi] acetilamino}hexanoilamino) etoxi] etoxi} ) acetil- [Aib8'22'35]GLP-l (7-37) amida Nü- (2- [2- (2,6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino}hexanoilamino) etoxi] etoxi} ) acetil-[Aib8'22'35] GLP-1 (7-37 ) amida [Aib8'22'35,Arg26'34] GLP-1- (7-37) Lys (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetil) -OH [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37) Lys ( (2-{2- [4- [4- (4-amino-9, 10-dioxo-3-sulfo-9, 10-dihidro-antracen-l-ilamino) -2-sulfo-fenilamino] -6-(2-sulfo-fenilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -etoxi } etoxi) -acetil) ) amida [Aib ' ' ] GLP-1 (7-37) Lys ( ({2- [2- (2-{2-[2- (2-{2-[2- (15-carboxipentadecanoilamino) -etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] -etoxi }acetilamino) etoxi] etoxi} acetil) ) amida N - ( [2- (2-{3- [2, 5-dioxo-3- ( 15-carboxipentadecilsulfanil) - pirrolidin-l-il] -propionilamino}etoxi) etoxi) acetil] - [D-Ala8, Lys37] -GLP-1- [7-37 ] amida [Aiba'^'JAlaJ']GLP-l (7-37) Lys ( (2- (2- (2- (11- (oxalilamino) - undecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil-) ) ) amida [Aib8'22'35,Ala37] -GLP-1 (7-37 )Lys ( {2- [2- (2- {2- [2- (2- (15- carboxipentadecanoilamino) etoxi] etoxi}acetilamino) etoxi] - etoxi} acetil) amida [Aib8'22'35,Ala37]-GLP-l (7-37)Lys ( (2-{2-[ll- (5-dimetilaminonaftalen-1-sulfonilamino) undecanoilamino] etoxi}etoxi) acetil) amida [AibB'^' ,?^'] -GLP-1 (7-37)Lys ( ( [2- (2-{2- [1- (4-clorobenzoil) 5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetilamino}etoxi) etoxi] -acetil) ) amida [Aib8,Arg26'34,Glu22'23,30]GLP-lH(7-37)Lys (2- (2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida [Aib8,Arg26'34,Glu2'23'30]GLP-l (7-37)Lys (2- (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida [Gly8, Arg26'34]GLP-lH- (7-37)Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetil) etoxi) etoxi) acetil) -OH [Aib8,Arg26'3]GLP-l (7-37)Lys{2- (2- (2- (2-[2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) -acetil) }-OH [Aib8] -GLP-1- (7-37 ) Lys (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) -0H [Aib8, Arg26'34] GLP-1 (7-37 ) Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] -acetil) etoxi) etoxi) acetil) }-OH [Aib8,Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }-OH [Gly8,Arg26'34]GLPl- (7-37)Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamlno) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) -acetil) }-0H [Aibs]GLP-l-(7-37)Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH ?e37- (2- (2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35Lys37]GLP-lH( 7-37) -amida N - (2- (2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8'22'35Lys37] GLP-1H (7-37) -amida N - (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35Lys37]GLP-l (7-37) -amida ?e37- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'2 '35Lys37]GLP-l (7-37) -amida N - (2- (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aibs,22,35LYS37] GLP_i (7_37 ) -amida N - (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) - [Aib8, Arg25'34, Lys36] GLP-1- N836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) [Arg26'34,Lys36] GLP-1 (7-37) Ns36-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }- [Gly8,Arg25'34,Lys36] GLP-1- (7-37) -OH H" -G-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-R-E-F—I—A-W-L-V-R-G- -OH N*"- (2- (2- (2- (4-4 (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononanoilsulfamoil-butirilamino) etoxi) etoxi) -acetil) ) [Aib8'22'3 ,Lys37]GLP-l-(7-37)~OH N"'- (2- (2- (2- (3,3, 4, 4,5,5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9,10, 10, 11, 11, 12,12, 12-Heneicosafluoro-dodeciloxiacetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) -OH ?e37- (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilsulfamoil) butirilamino) etoxi) -etoxi) acetil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) -OH [Arg26'34]GLP-l (7-37 ) Lys ( { 2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilaraino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi] acetil) } ) -OH [Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) } -OH ?e20-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) }-exendina (1-39) [Ala8,Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys ( (2- [2- ( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] -etoxiacetil) amida [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37)Lys ( (2- [2- ( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] -etoxiacetil) amida ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) - [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37 )-OH N636- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) - [Gly8,Arg26,34, Lys36] GLP-1- (7-37 ) -OH Ns 7-2- (2- (2- (4- (4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetil- [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) -NH2 ?e3-2- (2- [2- (2- [2- (4- [4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) - carboxibutirilamino] -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi] etoxi) acetilamino) etoxi] etoxi) acetil- [Aib8'22'35, Lys37] - GLP-1- (7-37) -NH2 ?e26_ (2_ (2_ (2_ (4_ (Hexadecanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37) -OH E¿ -2- (2-2- (2- (2- (2- (4- (Octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutixilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil- [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys (2- (2- (19- (carboxi) nonadecanoilamino) etoxi ) etoxi) acetil) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37 ) Lys ( (2- (2- (17- (carboxi) -heptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) -OH [Gly8, Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys (2- (2- (2- (4- (19- (carboxi) -nonadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 ( 7-37 ) Lys ( (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) NH2 ?e20(2-(2-(2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (17-(carboxi) heptadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) -NH2 N836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP- ?-e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Arg26'34,Lys36] GLP-1 (7-37) ?e3d- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Gly8,Arg26'34, Lys36] GLP- N820- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (Octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [Lys ] exendin-4 (1-39) amida ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) - [Arg26,34, LysJb] GLP-1- (7-37) ?e26- (2- [2- (2- [2- (2- [2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi] etoxi) acetilamino] etoxi) etoxi] acetil) [Arg34] GLP-1- (7-37) -OH ?e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-Carboxiheptadecanoilamino) -4 carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) -acetil] [Arg ] GLP-1- (7-37 ) 7e20 - (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi.) acetilamino) etoxi) -etoxi) acetil-amino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) -amida [Gly8, Glu22'23'30,Arg18'26'3^] GLPl (7-37)Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) ) -etoxi) acetil) -NH2 [Acido imidazolilpropiónico7,Asp15,Aib22'35]GLPl (7-37) Lys NH ( (2-{ [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil] raetoxi} etoxi) etoxi) ) [Acido imidazolilpropiónico7,Aib22'35]GLPl(7-37)Lys-NH( (2-{ [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil]metoxi } etoxi) -etoxi) ) y [3- (5-Imidazoil)propionil7,Aib8,Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys{2- (2-(2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }-OH En otra modalidad, el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-2. En otra modalidad, el péptido de GLP-2 es un péptido de GLP-2 protegido contra DPPIV. En otra modalidad, el péptido de GLP-2 es Gly2-GLP- 2 (1-33) . En todavía otra modalidad, el péptido de GLP-2 es Lys17Arg30-GLP-2 (1-33) . En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico es insulina humana o un análogo de la misma. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico se selecciona del grupo que consiste de AspB28-insulina humana, LysB28, ProB29-insulina humana, LysB3, GluB29~ insulina humana, GlyA21,ArgB31,ArgB32-insulina humana y des (B30) -insulina humana. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico es una hormona de crecimiento humana o un análogo de la misma. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico es una hormona paratiroidea o un análogo de la misma . En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico es una hormona de estimulación de folículos humana o un análogo de la misma. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico tiene un peso molar menor que 100 kDa, menor que 50 kDa o menor que 10 kDa. En otra modalidad de la invención, el polipéptido terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un factor de crecimiento, tal como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés), factor de crecimiento transformante (TGF-oc, por sus siglas en inglés) , factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß, por sus siglas en inglés) , factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), una somatomedina tal como el factor de crecimiento de insulina I (IGF-I, por sus siglas en inglés), factor de crecimiento de insulina II (IFG-II, por sus siglas en inglés), eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) , trombopoyetina (TPO, por sus siglas en inglés) o angiopoyetina, interferón, pro-urocinasa, urocinasa, activador de plasminogeno de tejido (t-PA, por sus siglas en inglés) , inhibidor de activadores de plasminogeno 1, inhibidor de activadores de plasminogeno 2, factor von Willebrandt, una citocina, por ejemplo una interleucina tal como interleucina (IL) 1, IL-lRa, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 o IL-21, un factor de estimulación de colonias (CFS, por sus siglas en inglés) tal como GM-CSF, factor de células madre, un factor de necrosis tumoral tal como TNF-oc, linfotoxina-a, linfotoxina-ß, CD40L o CD30L, un inhibidor de proteasa por ejemplo aprotonina, una enzima tal como superóxido-dismutasa, asparaginasa, arginasa, arginina-desaminasa, adenosina-desaminasa, ribonucleasa, catalasa, uricasa, bilirrubina-oxidasa, tripsina, papaína, fosfatasa alcalina, ß-glucoronidasa, purina-nucleósido-fosforilasa o batroxobina, un opioide, por ejemplo endorfinas, encefaliñas u opioides no naturales, una hormona o neuropéptido, por ejemplo calcitonina, glucagon, gastrinas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) , colecistoquininas, hormona luteinizante, hormona de liberación de gonadotropina, gonadotropina coriónica, factor de liberación de corticotrofina, vasopresina, oxitocina, hormonas antidiuréticas, hormona de estimulación de tiroides, hormona de liberación de tirotropina, relaxina, prolactina, péptido YY, neuropéptido Y, polipéptido pancreático, leptina, CART (trascripción regulada con cocaína y anfetaminas) , un péptido relacionado con CART, perilipina, melanocortinas (hormonas de estimulación de melanocitos) tales como MC-4, hormonas concentradoras de melanina, péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotrelina, secretina, amilina, péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), polipéptido activador de adenilato-ciclasa de pituitaria (PACAP, por sus siglas en inglés) , bombesina, péptidos similares a bombesina, timosina, proteina de enlace a heparina, CD4 soluble, factor de libración hipotalámico, melanotoninas y análogos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable . En una modalidad, la composición farmacéutica es adecuada para la administración parenteral. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento. En una modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención en donde el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1 se utiliza para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognoscitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia y ulceras gástricas. En otra modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención en donde el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1 se utiliza para la preparación de un medicamento para retardar o prevenir el progreso de la enfermedad en la diabetes tipo 2. En otra modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención, en donde el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-1 se utiliza para la preparación de un medicamento para disminuir la captación de alimento, disminuir la apoptosis de células ß, incrementar la función de células ß y la masa de células ß y/o para restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células ß. En otra modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención en donde el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-2 se utiliza para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino pequeño, síndrome del intestino inflamatorio o enfermedad de Crohn. En otra modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con la invención en donde el polipéptido terapéutico es un péptido de insulina se utiliza para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperglicemia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o deficiencia de células ß. El polipéptido terapéutico puede producirse por medio de un método el cual comprende cultivar una célula hospedante que contiene una secuencia de ADN que codifica el polipéptido y es capaz de expresar el polipéptido en un medio de nutrientes adecuado bajo condiciones que permiten la expresión del péptido, después de lo cual el péptido resultante es recuperado del cultivo. El medio utilizado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional que sea adecuado para desarrollar las células hospedantes, tales como medios mínimos o complejos que contienen complementos, apropiados. Los medios adecuados son disponibles de proveedores comerciales o pueden preparase de acuerdo con recetas publicadas (por ejemplo, en catálogos de the American Type Culture Collection) . El péptido producido por las células entonces puede recuperarse del medio de cultivo mediante procedimientos convencionales que incluyen la separación de las células hospedantes del medio mediante la centrifugación o la filtración, la precipitación de los componentes proteináceos del sobrenadante o producto filtrado por medio de una sal, por ejemplo sulfato de amonio, la purificación por medio de una variedad de procedimientos cromatográficos, por ejemplo la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía de filtración de gel, la cromatografía de afinidad o similares, dependiendo del tipo de péptido en cuestión. La secuencia de ADN que codifica el polipéptido terapéutico puede ser convenientemente de origen genómico o de ADNc, por ejemplo puede obtenerse por medio de la preparación de una biblioteca genómica o de ADNc y la selección de secuencias de ADN que codifican la totalidad o una parte del polipéptido por medio de la hibridación utilizando sondas de oligonucleótidos sintéticas de acuerdo con las técnicas estándar (véase, por ejemplo, Sambrook, J, Fritsch, EF y Maniatis, T, Molecular Cloning: A. Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1989) . La secuencia de ADN que codifica el polipéptido también puede prepararse sintéticamente por medio de métodos estándar establecidos, por ejemplo el método de fosfoamidita descrito por Beaucage y Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859 - 1869 o el método descrito por Matthes y colaboradores, EMBO Journal 3 (1984), 801 - 805. La secuencia de ADN también puede prepararse por medio de la reacción en cadena de la polimerasa utilizando cebadores específicos, por ejemplo como se describe en la patente norteamericana No. 4,683,202 o Saiki y colaboradores, Science 239 (1988), 487-491. La secuencia de ADN puede insertarse en cualquier vector que pueda sujetarse convenientemente a los procedimientos de ADN recombinante y la selección del vector dependerá frecuentemente de la célula hospedante en la cual debe introducirse. De esta manera, el vector puede ser un vector de replicación autónoma, es decir un vector que existe como una entidad extracromosómica, la replicación del cual es independientemente de la replicación cromosómica, por ejemplo un plásmido. Alternativamente, el vector puede ser uno que, cuando se introduce en una célula hospedante, se integra en el genoma de la célula hospedante y es replicado junto con el (los) cromosoma (s) dentro del cual se ha integrado. El vector es preferiblemente un vector de expresión en el cual la secuencia de ADN que codifica el péptido es unida de manera operable a los segmentos adicionales requeridos para la transcripción del ADN, tal como un promotor. El promotor puede ser cualquier secuencia de ADN que muestre actividad de trascripción en la célula hospedante seleccionada y se puede derivar de genes que codifican proteínas ya sea homologas o heterólogas para la célula hospedante. Los ejemplos de promotores adecuados para dirigir la trascripción del ADN que codifica el péptido de la invención en una variedad de células hospedantes son bien conocidos en el campo, véase por ejemplo Sambrook y colaboradores, supra. La secuencia de ADN que codifica el péptido también puede conectarse de manera operable, si es necesario, a una secuencia de terminación adecuada, señales de poliadenilación, secuencias intensificadoras de la transcripción y secuencias intensificadoras de la traducción. El vector recombinante de la invención puede comprender además una secuencia de ADN que hace posible que el vector se replique en la célula hospedante en cuestión. El vector también puede comprender un marcador seleccionable, por ejemplo un gen, el producto del cual complementa un defecto en la célula hospedante o uno que confiere resistencia a un fármaco, por ejemplo ampicilina, kanamicina, tetraciclina, cloranfenicol , neomic na, higromicina o metotrexato. Para dirigir un péptido precursor de la presente invención dentro de la vía secretoria de las células hospedantes, se puede proporcionar una secuencia de señal secretoria (también conocida como una secuencia líder, secuencia prepro o secuencia pre) en el vector recombinante . La secuencia de señal secretoria se une a la secuencia de ADN que codifica el péptido en el marco de lectura correcto. Las secuencias de señales secretorias son colocadas comúnmente 5' con respecto a la secuencia de ADN que codifica el péptido. La secuencia de señal secretoria puede ser aquella asociada normalmente con el péptido o puede ser de un gen que codifica otra proteína secretada. Los procedimientos utilizados para ligar las secuencias de ADN que codifican el presente péptido, el promotor y opcionalmente la secuencia de terminación y/o secuencia de señal secretoria, respectivamente, y para insertarlas en vectores adecuados que contienen la información necesaria para la replicación, son bien conocidos para las personas expertas en el campo (véase, por ejemplo, Sambrook y colaboradores, supra) . La célula hospedante en la cual se introduce la secuencia de ADN o el vector recombinante puede ser cualquier célula que sea capaz de producir el presente péptido e incluye bacterias, levadura, hongos y células eucarióticas superiores. Los ejemplos de células hospedantes adecuadas bien conocidas y utilizadas en el campo son, sin limitación, E. col!, Saccharomyces cerevisiae o lineas celulares de BHK o CHO de mamífero. Los ejemplos de compuestos que se pueden utilizar como porciones de GLP-1 de acuerdo con la presente invención se describen en la solicitud de patente internacional No. WO 87/06941 (The General Hospital Corporation) la cual se refiere a un fragmento de péptido que comprende el GLP-1 (7-37) y derivados funcionales del mismo y a su uso como un agente insulinotrópico . Los análogos de GLP-1 adicionales se describen en la solicitud de patente internacional No. 90/11296 ((The General Hospital Corporation) la cual se refiere a fragmentos de péptidos que comprenden el GLP-1 (7-36) y derivados funcionales del mismo y tienen una actividad insulinotrópica que excede la actividad insulinotrópica de GLP-1 (1-36) o GLP-1(1-37) y a su uso como agentes insulinotrópicos . La solicitud de patente internacional No. 91/11457 (Buckley y colaboradores) describe análogos de los péptidos de GLP-1 activos 7-34, 7-35, 7-36 y 7-37 los cuales también pueden ser útiles como porciones de GLP-1 de acuerdo con la presente invención.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por medio de técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica que comprenda un compuesto de acuerdo con la presente invención, el cual esté presente en una concentración de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml y en donde la formulación tenga un pH de 2.0 a 10.0. La formulación farmacéutica puede comprender un compuesto de acuerdo con la presente invención el cual está presente en una concentración de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml y en donde la formulación tiene un pH de 2.0 a 10.0. La formulación puede comprender además un sistema de amortiguador, conservador (es) , agente(s') de isotonicidad, agente(s) de formación de quelatos, estabilizadores y surfactantes . En una modalidad de la invención, la formulación farmacéutica es una formulación acuosa, es decir una formulación que comprende agua. Esta formulación es típicamente una solución o una suspensión. En una modalidad adicional de la invención, la formulación farmacéutica es una solución acuosa. El término "formulación acuosa" se define como una formulación que comprende al menos 50% en p/p de agua. De igual manera, el término "solución acuosa" se define como una solución que comprende al menos 50% en p/p de agua y el término "suspensión acuosa" se define como una suspensión que comprende al menos 50% en p/p de agua. En otra modalidad, la formulación farmacéutica es una formulación deshidratada por congelación, a la cual el médico o el paciente agregan solventes y/o diluyentes antes del uso. En otra modalidad, la formulación farmacéutica es una formulación deshidratada (por ejemplo, deshidrata por congelación o deshidratada por aspersión) que está lista para el uso sin ninguna disolución previa. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de acuerdo con la presente invención y un amortiguador, en donde el compuesto está presente en una concentración de 0.1 mg/ml o superior y en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 10.0. En un aspecto adicional, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de acuerdo con la presente invención y un amortiguador, en donde el compuesto está presente en una concentración de 0.1 mg/ml o superior y en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 8.5. En otra modalidad de la invención, el pH de la formulación se selecciona de la lista que consiste de 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9 y 10.0. Preferiblemente, el pH de la formulación es al menos 1 unidad de pH desde el punto isoeléctrico del compuesto de acuerdo con la presente invención, aún más preferiblemente el pH de la formulación es al menos 2 unidades de pH desde el punto isoeléctrico del compuesto de acuerdo con la presente invención. En una modalidad adicional de la invención, el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido de disodio, fosfato de sodio y tris (hidroximetil) -aminometano, HEPES, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o mezclas de los mismos. Cada uno de estos amortiguadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un conservador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional de la invención, el conservador se selecciona del grupo que consiste de fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, etanol, clorobutanol y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, cloroexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de bencetonio, clorfenesina, (3p-clorfenoxipropano-l, 2-diol) o mezclas de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 30 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un conservador en las composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un agente isotónico. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico se selecciona del grupo que consiste de una sal (por ejemplo cloruro de sodio) , un azúcar o alcohol de azúcar, un aminoácido (por ejemplo, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina) , un alditol (por ejemplo, glicerol (glicerina) , 1,2-propanodiol (propilenglicol) , 1, 3-propanodiol, 1,3-butanodiol) polietilenglicol (por ejemplo PEG400) o mezclas de los mismos. Se puede utilizar cualquier azúcar, tales como los mono-, di- o polisacáridos o glucanos solubles en agua, inclusive por ejemplo fructuosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, almidón de hidroxietilo y carboximetilcelulosa-Na . En una modalidad, el aditivo de azúcar es sacarosa. El alcohol de azúcar se define como un hidrocarburo de 4 a 8 átomos de carbono que tiene al menos un grupo —OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galacititol, dulcitol, xilitol y arabitol. En una modalidad, el aditivo de alcohol de azúcar es manitol. Los azúcares y los alcoholes de azúcar mencionados anteriormente se pueden utilizar individualmente o en combinación. No existe un limite fijo para la cantidad utilizada, siempre y cuando el azúcar o el alcohol de azúcar sea soluble en la preparación liquida y no afecte de manera adversa los efectos de estabilización logrados utilizando los métodos de la invención. En una modalidad, la concentración de azúcar o alcohol de azúcar es entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 8 mg/ml a 24 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un agente de quelación. En una modalidad adicional de la invención, el agente de quelación se selecciona de sales de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , ácido cítrico y ácido aspártico y mezclas de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, el agente de quelación está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el de quelación está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 2 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente de quelación está presente en una concentración de 2 mg/ml a 5 mg/ml. Cada uno de estos agentes de quelación específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente de quelación en composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un estabilizador. El uso de un estabilizador en composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. Más particularmente, las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas, líquidas, estabilizadas, cuyos componentes terapéuticamente activos incluyen un polipéptido que exhibe posiblemente una formación de agregados durante el almacenamiento en formulaciones farmacéuticas, líquidas. Por "formación de agregados" se propone una interacción física entre las moléculas del polipéptido que da por resultado la formación de oligómeros, los cuales pueden permanecer solubles, o agregados visibles, grandes que se precipitan de la solución. Por "durante el almacenamiento" se propone una composición o formulación farmacéutica, líquida preparada anteriormente, que no es administrada inmediatamente a un sujeto. Preferiblemente, después de la preparación, se empaca para el almacenamiento, ya sea en forma líquida, en estado congelado o en forma deshidratada para la reconstitución posterior en una forma líquida u otra forma adecuada para la administración a un sujeto. Por "forma deshidratada" se propone la composición o formulación f rmacéutica, líquida que es deshidratada ya sea por medio de la deshidratación por congelación (es decir, liofilización, véase, por ejemplo, Williams y Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59), deshidratación por aspersión (véase Masters (1991) en Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical, Essez, U.K. ) , páginas 491-676; Broadhead y colaboradores (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206; y Mumenthaler y colaboradores (1994) Pharm. Res. 11:12-20) o deshidratación al aire (Carpenter y Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; y Roser (1991) Biopharm 4:47-53). La formación de agregados por un polipéptido durante el almacenamiento de una composición farmacéutica, liquida puede afectar de manera adversa la actividad biológica de ese polipéptido, dando por resultado la pérdida de eficacia terapéutica de la composición farmacéutica. Además, la formación de agregados puede causar otros problemas tales como el bloqueo de la tubería, membranas o bombas cuando la composición farmacéutica que contiene polipéptidos se administra utilizando un sistema de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además una cantidad de una base de aminoácido suficiente para disminuir la formación de agregados por el polipéptido durante el almacenamiento de la composición. Por "base de aminoácido" se propone un aminoácido o una combinación de aminoácidos, donde cualquier aminoácido dado está presente ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. Donde se utiliza una combinación de aminoácidos, todos los aminoácidos pueden estar presentes en sus formas de base libre, todos pueden estar presentes en sus formas de sal o algunos pueden estar presentes en sus formas de- base libres mientras que otros pueden estar presentes en sus formas de sal. En una modalidad, los aminoácidos utilizados para preparar las composiciones de la invención son aquellos que llevan una cadena lateral cargada, tales como arginina, Usina, ácido aspártico y ácido glutámico. En una modalidad, el aminoácido utilizado para preparar las composiciones de la invención es glicina. Cualquier estereoisómero (es decir L o D) de un aminoácido particular (por ejemplo, metionina, histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina y mezclas de los mismos) o combinaciones de estos estereoisómeros, pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas de la invención siempre y cuando el aminoácido particular esté presente ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. En una modalidad se utiliza el L-estereoisómero. Las composiciones de la invención también pueden formularse con análogos de estos aminoácidos. Por "análogo de aminoácido" se propone un derivado del aminoácido de origen natural que lleva aproximadamente el efecto deseado para disminuir la formación de agregados por el polipéptido durante el almacenamiento de las composiciones farmacéuticas, liquidas de la invención. Los análogos de arginina adecuados incluyen, por ejemplo, aminoguanidina, ornitina y N-monoetil-L-arginina, los análogos de metionina adecuados incluyen etionina y butionina y los análogos de cisteina adecuados incluyen S-metil-L-cisteina . Como con los otros aminoácidos, los análogos de aminoácidos son incorporados en las composiciones ya sea en su forma de base libre o en su forma de sal. En una modalidad adicional de la invención, los aminoácidos o análogos de aminoácidos se utilizan en una concentración, la cual es suficiente para impedir o retardar la agregación de la proteina. En una modalidad adicional de la invención, la metionina (u otro aminoácido sulfúrico o análogo de aminoácido) se puede agregar para inhibir la oxidación de los residuos de metionina a sulfóxido de metionina cuando el polipéptido que actúa como el agente terapéutico es un polipéptido que comprende al menos un residuo de metionina susceptible a esta oxidación. Por "inhibir" se propone la acumulación mínima de especies oxidadas de metionina a través del tiempo. La inhibición de la oxidación de metionina da por resultado una retención más grande del polipéptido en su forma molecular apropiada. Se puede utilizar cualquier estereoisómero de metionina (L, D o una mezcla de los mismos) . La cantidad a utilizarse debe ser una cantidad suficiente para inhibir la oxidación de los residuos de metionina, de tal manera que la cantidad de sulfóxido de metionina sea aceptable para las agencias reguladoras. Típicamente, esto significa que la composición contiene no más de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de sulfóxido de metionina. Generalmente, esto se puede lograr al adicionar metionina de tal manera que la relación de metionina adicionada con respecto a los residuos de metionina varié de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1000:1, tal como de 10:1 a aproximadamente 100:1. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un estabilizador seleccionado del grupo que consiste de polímeros de alto peso molecular o compuestos de bajo peso molecular. En una modalidad adicional de la invención, el estabilizador se selecciona de polietilenglicol (por ejemplo PEG 3350) , alcohol polivinilico (PVA), polivinilpirrolidona, carboxi-/hidroxicelulosa o derivados de la misma (por ejemplo, HPC, HPC-SL, HPC-L y HPMC) , ciclodextrinas, sustancias que contienen azufre como monotioglicerol, ácido tioglicólico o 2-metiltioetanol y diferentes sales (por ejemplo cloruro de sodio) . Cada uno de estos estabilizadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes estabilizadores adicionales, los cuales mejoran adicionalmente la estabilidad de un polipéptido terapéuticamente activo en las mismas. Los agentes estabilizadores de interés particular para la presente invención incluyen, pero no están limitados a, metionina y EDTA, los cuales protegen al polipéptido contra la oxidación de metionina y un surfactante no iónico, el cual protege al polipéptido contra la agregación asociada con el congelamiento-descongelamiento y el corte mecánico. En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un surfactante. En una modalidad adicional de la invención, el surfactante se selecciona de un detergente, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolisados, monoglicéridos acetilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitan, polímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno (por ejemplo, poloxámeros, tales como Pluronic F68MR, poloxámeros 188 y 407, Tritón X-100MR) , ésteres de ácidos grasos de polioxietilen-sorbitan, PEO en forma de almidón, derivados de polioxietileno y polietileno, tales como derivados alquilados y alcoxilados (Tween-20MR, T een-40MR, Tween-80MR y Brij-SB1®) , hidroxiestearato de polioxietileno, monoglicéridos o derivados etoxilados de los mismos, diglicéridos o derivados de polioxietileno de los mismos, alcoholes, glicerol, lecitinas y fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidil-serina, fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina, fosfatidil-inositol, difosfatidil-glicerol y esfingomielinas) , derivados de fosfolípidos (por ejemplo, ácido dipalmitoil-fosfatídico) y lisofosfolípidos (por ejemplo, palmitoil-lisofosfatidil-L-serina y ésteres de l-acil-sn-glicero-3-fosfato de etanolamina, colina, serina o treonina) y derivados de alquilo, alcoxilo (éster alquílico) , alcoxi (éter alquílico) de lisofosfatidil y fosfatidilcolinas, por ejemplo derivados de lauroilo y miristoilo de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y modificaciones del grupo polar, principal, es decir colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol y DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina cargados positivamente y glicerofosfolípidos (por ejemplo, cefalinas) , gliceroglicolipidos (por ejemplo galactopiransoide) , esfingoglicolípidos (por ejemplo ceramidas, gangliosidos ) , dodecilfosfocolina, lisolecitina de huevo de gallina, derivados de ácido fusidico (por ejemplo, tauro-dihidrofusidato de sodio, etcétera) , ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ácido oleico y ácido caprílico) , acilcarnitinas y derivados, derivados Na-acilados de lisina, arginina o histidina o derivados acilados de cadena lateral de lisina o arginina, derivados Na-acilados de dipéptidos que comprenden cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutro o ácido, derivados Na~ acilados de un tripéptido que comprende cualquier combinación de un aminoácido neutro y dos aminoácidos cargados, DSS (docusato de sodio, registro de CAS no [577-11-7] ) , docusato de calcio, registro de CAS no [128-49-4]), docusato de potasio, registro de CAS no [7491-09-0]), SDS (dodecil-sulfato de sodio o lauril-sulfato de sodio) , caprilato de sodio, ácido cólico o derivados de los mismos, ácidos biliares y sales de los mismos y conjugados de glicina o taurina, ácido ursudesoxicólico, colato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, N-hexadecil-N, -dimetil-3-amonio-l-propanosulfonato, surfactantes monovalentes aniónicos (alquil-aril-sulfonatos) , surfactantes zwitteriónicos (por ejemplo N-alquil-N,N-dimetilamonio-l-propanosulfonatos , 3-colamido-l-propildimetilamonio-l-propanosulfonato, surfactantes catiónicos (bases de amonio cuaternario) (por ejemplo bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio) , surfactantes no iónicos (por ejemplo, dodecil-p-D-glucopiranosida) , poloxaminas (por ejemplo Tetronic's), que son copolimeros de bloque tetrafuncionales derivadas de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina o el surfactante se puede seleccionar del grupo de derivados de imidazolina o mezclas de los mismos. Cada uno de estos surfactantes específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un surfactante en composiciones farmacéuticas es bien conocido para las personas expertas. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995. Una composición para la administración parenteral de los compuestos de GLP-1 puede prepararse, por ejemplo, como se describe en WO 03/002136. Es posible que otros ingredientes puedan estar presentes en la formulación farmacéutica, del péptido de la presente invención. Estos ingredientes adicionales pueden incluir agentes humectantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes de carga, modificadores de tonicidad, agentes de quelación, iones metálicos, vehículos oleaginosos, proteínas (por ejemplo, albúmina de suero humano, gelatina o proteínas) y un zwitterion (por ejemplo, un aminoácido tal como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina) . Por supuesto que estos ingredientes adicionales no deben afectar de manera adversa la estabilidad total de la formulación farmacéutica de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un paciente en necesidad de este tratamiento en diversos sitios, por ejemplo en sitios tópicos, por ejemplo sitios de la piel y mucosas, en sitios los cuales desvían la absorción, por ejemplo la administración en una arteria, en una vena, en el corazón y en sitios que involucran la absorción, por ejemplo la administración en la piel, bajo la piel, en un músculo o en el abdomen. La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede ser a través de varias rutas de administración, por ejemplo, lingual, sublingual, bucal, en la boca, oral, en el estomago y el intestino, nasal, pulmonar, por ejemplo a través de los bronquiolos y los alvéolos o una combinación de los mismos, epidérmica, dérmica, transdérmica, vaginal, rectal, ocular, por ejemplo a través de la conjuntiva, uretal y parenteral a pacientes en necesidad de este tratamiento. las composiciones de la presente invención pueden administrase en varias formas de dosificación, por ejemplo como soluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, emulsión múltiple, espumas, pomadas, pastas, emplastos, ungüentos, tabletas, tabletas revestidas, enjuagues, cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina suave, supositorios, cápsulas rectales, gotas, geles, pulverizaciones, polvo, aerosoles, inhalaciones, gotas oftálmicas, ungüentos oftálmicos, enjuagues oftálmicos, pesarios vaginales, anillos vaginales, ungüentos vaginales, solución para inyección, soluciones de transformación in situ, por ejemplo gelificación in situ, endurecimiento in situ, precipitación in situ, cristalización in situ, soluciones para infusión e implantes. Las composiciones de la invención pueden combinarse adicionalmente en, o unirse a, por ejemplo a través de interacciones covalentes, hidrófobas y electrostáticas, un portador de fármaco, un sistema de suministro de fármacos y un sistema de suministro de fármacos avanzado a fin de mejorar adicionalmente la estabilidad del compuesto, incrementar la biodisponibilidad, incrementar la solubilidad, disminuir los efectos adversos, lograr la cronoterapia bien conocida para aquellas personas expertas en el campo e incrementar la aceptabilidad del paciente o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de portadores , sistemas de suministro de fármacos y sistemas de suministro de fármacos avanzados incluyen, pero no están limitados a polímeros, por ejemplo celulosa y derivados, polisacáridos, por ejemplo dextr no y derivados, almidón y derivados, alcohol poli (vinilico) , polímeros de acrilato y metacrilato, ácido poliláctico y poliglicólico y copolímeros de bloque de los mismos, polietilenglicoles , proteínas portadoras, por ejemplo albúmina, geles, por ejemplo sistemas termogelificantes, por ejemplo sistemas co-poliméricos de bloque bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo, micelas, liposomas, microesferas, nanopartículas, cristales líquidos y dispersiones de los mismos, fase L2 y dispersiones de la misma, bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo del comportamiento de fases en sistemas de lípidos-agua, micelas poliméricas, emulsiones múltiples, ciclodextrinas autoemulsionantes, automicroemulsionantes y derivados de las mismas y dendrímeros . Las composiciones de la presente invención son útiles en la formulación de sólidos, semisólidos, polvo y soluciones para la administración pulmonar del compuesto, utilizando, por ejemplo, un inhalador de dosis medidas, un inhalador de polvo seco y un nebulizador, todos los dispositivos son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Las composiciones de la presente invención son específicamente útiles en la formulación de sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada, sostenida, prolongada, retardada y lenta. Más específicamente, pero no limitado a, las composiciones son útiles en la formulación de sistemas parenterales de liberación controlada y de liberación sostenida (ambos sistemas conducen a una reducción incrementada múltiples veces en el número de administraciones) , bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Aún más preferiblemente, son sistemas de liberación controlada y de liberación sostenida administrados por la ruta subcutánea. Sin limitar el alcance la invención, los ejemplos de sistemas y composiciones de liberación controlada útiles son hidrogeles, geles oleaginosos, cristales líquidos, micelas poliméricas, microesferas, nanopartículas . Los métodos para producir sistemas de liberación controlada que son útiles para las composiciones de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, la cristalización, condensación, co-cristalizacion, precipitación, co-precipitación, emulsificación, dispersión, homogenización a alta presión, encapsulamiento, deshidratación por aspersión, mxcroencapsulamiento, coacervación, separación de fases, evaporación de solventes para producir microesferas , extrusión y procesos fluidos supercríticos . Se hace referencia general a Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase (Wise, D. L, ed. Marc-cel Dekker, Nueva York, 2000) y Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99, Protein Formulation y Delivery (MacNally, E. J. ed. Marcel Dekker, Nueva York, 2000) . La administración parenteral puede realizarse por medio de la inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa similar a un lapicero. Alternativamente, la administración parenteral puede realizarse por medio de una bomba de infusión. Una opción adicional es una composición que puede ser una solución o una suspensión para la administración del compuesto de acuerdo con la presente invención en la forma de una pulverización nasal o pulmonar. Como una opción aún adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención también pueden adaptarse para la administración transdérmica, por ejemplo por medio de la inyección libre de agujas o de un parche, opcionalmente un parche iontoforético o la administración transmucosa, por ejemplo bucal. El término "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física incrementada, estabilidad química incrementada o estabilidad física y química incrementada.
El término "estabilidad física" de la formulación proteica utilizado en este documento se refiere a la tendencia de la proteína a formar agregados biológicamente inactivos y/o insolubles de la proteína como resultado de la exposición de la proteína a tensiones termomecánicas y/o la interacción con interfaces y superficies que son superficies e interfaces desestabilizantes, tales como superficies e interfaces hidrófobas. La estabilidad física de las formulaciones proteicas, acuosas se evalúa por medio de la inspección visual y/o mediciones de turbiedad después de la exposición de la formulación rellenada en recipientes adecuados (por ejemplo, cartuchos o frasquitos) a la tensión mecánica/física (por ejemplo agitación) a diferentes temperaturas durante diversos periodos de tiempo. La inspección visual de las formulaciones se realiza en una luz enfocada exactamente con un fondo oscuro. La turbiedad de la formulación está caracterizada por una estimación visual que clasifica el grado de turbiedad por ejemplo en una escala de 0 a 3 (una formulación que no muestra turbiedad corresponde a una estimación visual 0 y una formulación que muestra una turbiedad visual a la luz del día corresponde a una estimación visual 3) . Una formulación es clasificada como físicamente inestable con respecto a la agregación de proteínas, cuando muestra una turbiedad visual a la luz del día. Alternativamente, la turbiedad de la formulación puede evaluarse por medio de mediciones simples de turbiedad bien conocidas para las personas expertas. La estabilidad fisica de las formulaciones proteicas, acuosas también puede evaluarse al utilizar un agente espectroscópico o sonda del estado conformacional de la proteína. La sonda es preferiblemente una molécula pequeña que se enlaza preferiblemente a un conformador no nativo de la proteína. Un ejemplo de una sonda espectroscópica de molécula pequeña de la estructura de la proteína es Tioflavina T. La Tioflavina T es un tinte fluorescente que se ha utilizado ampliamente para la detección de fibrillas amiloideas . En presencia de fibrillas, y quizás también otras configuraciones de proteínas, la Tioflavina T da origen a un nuevo máximo de excitación a aproximadamente 450 nm y una emisión mejorada a aproximadamente 482 nm cuando se enlaza a una forma proteica de fibrilla. La Tioflavina T no enlazada es esencialmente no fluorescente a las longitudes de onda. Otras moléculas pequeñas pueden utilizarse como sondas de los cambios en la estructura de la proteína de estados nativos a no nativos. Por ejemplo, las sondas de "parche hidrófobo" se enlazan preferiblemente a parches hidrófobos, expuestos de una proteína. Los parches hidrófobos están ocultos generalmente dentro de la estructura terciaria de una proteína en su estado nativo pero son expuestos a medida que la proteína comienza a desdoblarse o desnaturalizase. Los ejemplos de estas sondas espectroscópicas de moléculas pequeñas son tintes hidrófobos, aromáticos, tales como antraceno, acridina, fenantrolina o similares. Otras sondas espectroscópicas son complejos de metales-aminoácidos, tales como los complejos con metal de cobalto de aminoácidos hidrófobos, tales como fenilalanina, leucina, isoleucina, metionina y valina o similares. El término "estabilidad química" de la formulación proteica utilizada este documento se refiere a cambios covalentes, químicos en la estructura de la proteína lo que conduce a la formación de productos de degradación química con potencia biológica menor y/o propiedades inmunogénicas más potentes en comparación con la estructura de la proteína nativa. Se pueden formar varios productos de degradación química dependiendo del tipo y la naturaleza de la proteína nativa y el ambiente al cual se expone la proteína. Es más probable que la eliminación de la degradación química no pueda evitarse completamente y se observen frecuentemente cantidades crecientes de productos de degradación química durante el almacenamiento y el uso de la formulación proteica como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. La mayoría de proteínas son propensas a la desaminación, un proceso en el cual el grupo amida de cadena lateral en los residuos de glutaminilo o asparaginilo es hidrolizado para formar una ácido carboxílico libre. Otras vías de degradación incluyen la formación de productos de transformación de alto peso molecular donde dos o más moléculas de proteína son enlazadas covalentemente entre sí a través de la transamidación y/o interacciones de disulfuro conduciendo a la formación de productos de degradación diméricos, oligoméricos y poli éricos enlazados covalentemente {Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T. J. & Manning M. C. Plenum Press,. Nueva York 1992) . La oxidación (por ejemplo de residuos de metionina) se puede mencionar como otra variante de la degradación química. La estabilidad química de la formulación proteica puede evaluarse al medir la cantidad de los productos de degradación química en diversos puntos de tiempo después de la exposición a diferentes condiciones ambientales (la formación de productos de degradación puede acelerarse frecuentemente por ejemplo al incrementar la temperatura) . La cantidad de cada producto de degradación individual es determinada frecuentemente por la separación de los productos de degradación dependiendo del tamaño de molécula y/o carga utilizando varias técnicas de cromatografía (por ejemplo SEC-HPLC y/o RP-HPLC) . Por lo tanto, como se resumiera anteriormente, una "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con estabilidad física incrementada, estabilidad química incrementada o estabilidad física y química incrementada. En general, una formulación debe ser estable durante el uso y el almacenamiento (de acuerdo con las condiciones de uso y almacenamiento recomendadas) hasta que se alcanza la fecha de caducidad. En una modalidad de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable durante más de 6 semanas de uso y durante más de 3 años de almacenamiento. En otra modalidad de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable durante más de 4 semanas de uso y durante más de 3 años de almacenamiento. En una modalidad adicional de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la presente invención es estable durante más de 4 semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento. En una modalidad aún adicional de la invención, la formulación farmacéutica que comprende el compuesto es estable durante más de 2 semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen un derivado de GLP-1 de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por la ruta parenteral a pacientes en necesidad de ese tratamiento. La administración parenteral puede realizarse por medio de la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa similar a un lapicero. Alternativamente, la administración parenteral puede realizarse por medio de una bomba de infusión. Una opción adicional es una composición que puede ser un polvo o un liquido para la administración del derivado de GLP-1 en la forma de una pulverización nasal o pulmonar. Como una opción aún adicional, los derivados de GLP-1 de la invención también pueden administrarse por la ruta transdérmica, por ejemplo de un parche, opcionalmente un parche iontoforético o por la ruta transmucosa, por ejemplo bucal. De esta manera, las composiciones, inyectables del derivado de GLP-1 de la invención se pueden preparar utilizando las técnicas convencionales de la industria farmacéutica que incluyen disolver y mezclar los ingredientes como sea apropiado para proporcionar el producto final, deseado . De acuerdo con un procedimiento, el derivado de GLP-1 es disuelto en una cantidad de agua que es un poco menos que el volumen final de la composición a ser preparada. Un agente isotónico, un conservador y un amortiguador se adicionan como sea requerido y el valor de pH de la solución se ajusta - si es necesario - utilizando un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico o una base, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso como sea necesario. Finalmente, el volumen de la solución se ajusta con agua para proporcionar la concentración deseada de los ingredientes . Además de los componentes mencionados anteriormente, las soluciones que contienen un derivado de GLP-1 de acuerdo con la presente invención también pueden contener un surfactante a fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad del derivado de GLP-1, Una composición para la administración nasal de ciertos péptidos se puede preparar, por ejemplo, como se describe en la patente europea No. 272097 (expedida a Novo Nordisk A/S) o en el documento WO 93/18785. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el derivado de GLP-1 se proporciona en la forma de una composición que es adecuada para la administración por medio de la inyección. Esta composición puede ser ya sea una solución inyectable lista para el uso o puede ser una cantidad de una composición sólida, por ejemplo un producto liofilizado, que tiene que ser disuelta en un solvente antes de que pueda ser inyectada. La solución inyectable contiene preferiblemente no menos de aproximadamente 2 mg/ml, preferiblemente no menos de aproximadamente 5 mg/ml, más preferiblemente, no menos de aproximadamente 10 mg/ml del derivado de GLP-1 y, preferiblemente no más de aproximadamente 100 mg/ml del derivado de GLP-1.
Los derivados de GLP-1 de esta invención se pueden utilizar en el tratamiento de varias enfermedades. El derivado de GLP-1 particular a ser utilizado y el nivel de dosis óptimo para cualquier paciente dependerá de la enfermedad a ser tratada y de una variedad de factores que incluyen la eficacia del derivado del péptido especifico que se emplea, la edad, peso corporal, actividad física y dieta del paciente, de una combinación posible con otros fármacos y de la gravedad del caso. Se recomienda que la dosis del derivado de GLP-1 de esta invención sea determinada para cada paciente individual por aquellas personas expertas en el campo. En particular, se contempla que el derivado de GLP-1 será útil para la preparación de un medicamento con un perfil de acción prolongado para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o para el tratamiento de la obesidad. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento. En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, apoptosis de células ß, deficiencia de células ß, infarto de miocardio, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia, trastornos cognoscitivos, por ejemplo aumento cognoscitivo, neuroprotección, aterosclerosis, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino delgado, síndrome del intestino inflamatorio o enfermedad de Crohn. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperglicemia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o deficiencia de células ß. El tratamiento con un compuesto de acuerdo con la presente invención también se puede combinar con una segunda sustancia o más sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con la obesidad. En el contexto preferido, la expresión "agente antidiabético" incluye compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina y enfermedades en donde la resistencia a la insulina es el mecanismo patofisiológico . Los ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: insulina, agonistas de GLP-1, sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida y gliclazida) , biguanidas por ejemplo metformina, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa (por ejemplo acorbosa) , antagonistas de glucagon, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa-IV) , inhibidores de enzimas hepáticas involucrados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, tiazolidindionas tales como troglitazona y ciglitazona, compuestos que modifican el metabolismo de lipidos tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas) , compuestos que diminuyen la absorción de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células , ß, por ejemplo glibenclamida, glipizida, gliclazida y repaglinida; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; bloqueadores ß tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensia) tales como benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, alatrioprilo, quinaprilo y ramiprilo, bloqueadores de canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo y bloqueadores a tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcripción regulada por cocaina-anfetaminas) , antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (proteina de enlace al factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona de estimulación de melanocitos) , antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos) , agonistas de CCK (colecistoquinina) , inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mezclados de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos de liberación de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina) , moduladores de ÜCP 2 o 3 (proteina de desacoplamiento 2 o 3) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor de retinoide X) , agonistas de TR ß; antagonistas de histamina H3. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas, adicionales se considera que está dentro del alcance de la presente invención. La presente invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no deben considerase como limitantes del alcance de la protección. Las características descritas en la siguiente descripción y en los siguientes ejemplos pueden ser, tanto por separado como en cualquier combinación de las mismas, un material para liberar la invención en diversas formas de la misma.
EJEMPLOS Las siguientes siglas se utilizan para los productos químicos comercialmente disponibles: DMF N, N-Dimetilformamida . DCC N, N-Diciclohexilcarbodi NMP N-Metil-2-pirrolidona. FA Acido trifluoroacético . THF Tetrahidrofurano DIEA diisopropiletilamina H20 agua CH3CN : acetonitrilo HBTU : Hexafluorofosfato de 2- (lE-benzotriazol-1- il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio Fmoc : 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo Boc : terc-butiloxicarbonilo OtBu : éster terc-butilico tBu : terc-butilo Trt : trifenilmetilo Pmc : 2, 2 , 5, 7 , 8-Pentametil-croman-6-sulfonilo Dde : 1- (4, 4-Dimetil-2, 6-dioxociclohexiliden) etilo DCM : diclorometano TIS : triisopropilsilano Et20 : éter dietilico H-Glu (OH) -OBu*: Ester a-terc-butílico de ácido L-glutámico HOOC- (CH2) i2-COONSu: Ester 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilico de ácido ?-carboxitridecanoico . HOOC- (CH2) i4-COONSu: Ester 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilico de ácido co-carboxipentadecanoico. HOOC- (CH2) i6-COONSu: Ester 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilico de ácido ?-carboxiheptadecanoico. HOOC- (CH2) i8-COONSu: Ester 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilico de ácido ?-carboxinonadecanoico .
Abreviaciones : r.t. Temperatura ambiente PDMS: Espectrometría de Masas por Desorción de Plasma MALDI-MS: Espectrometría de Masas por Desorción/Ionización con Láser Asistida por Matriz HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución amu: Unidades de Masa Atómica Analítico : La resistencia de un péptido a la degradación por la dipeptidil-aminopeptidasa IV se determina por medio del siguiente ensayo de degradación: Las alícuotas de los péptidos se incuban a 37 °C con una alícuota de la dipeptidil-aininopepdidasa IV purificada durante 4-22 horas en un amortiguador apropiado a pH 7-8 (el amortiguador no es albúmina) . Las reacciones enzimáticas se determinan por la adición de ácido trifluoroacético y los productos de degradación del péptido se separan y se cuantifican utilizando el análisis de HPLC o LC-MS. Un método para realizar este análisis es: las mezclas se aplican a una columna Zorbax 300SB-C18 (poros de 30 nm, partículas de 5 um) 150 x 2.1 itim y se eluyen a una velocidad de flujo de 0.5 ml/minuto con un gradiente lineal de acetonitrilo en ácido trifluoroacético 0.1% (acetonitrilo 0%-100% durante 30 minutos) . Los péptidos y sus productos de degradación se pueden supervisar por su absorbancia a 214 nm (enlaces de péptidos) o 280 nm (aminoácidos aromáticos) y son cuantificados por medio de la integración de sus áreas pico. El patrón de degradación se puede determinar por medio del uso de la LC-MS, donde los espectros de MS del pico separado se pueden determinar. El porcentaje de compuesto intacto/degradado a un momento dado se utiliza para la estimación de la estabilidad de los péptidos hacia DPPIV. Un péptido se define como estabilizado hacia DPPIV cuando es 10 veces más estable que el péptido · natural en base al porcentaje de compuesto intacto en un momento dado. De esta manera, un compuesto de GLP-1 estabilizado hacia DPPIV es al menos 10 veces más estable que el GLP-1 (7-37).
Métodos de Síntesis Generales Los péptidos se pueden sintetizar en resina de amida Rink protegida con Fmoc (Novabiochem) o resina de clorotritilo o una resina similar que sea adecuada para la síntesis de péptidos de base sólida. La química de Boc se puede utilizar pero a la larga es más conveniente utilizar la estrategia de Fmoc en un sintetizador de péptidos Applied Biosystem 433AMR en una escala de 0.25 mmol utilizando los protocolos de radiación ultravioleta FastMoc101, los cuales emplean acoplamientos mediados por HBTÜ (hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) en N-metil-pirrolidona (N-metil-pirrolidona) (HATU es más adecuado para los acoplamientos obstaculizados) y la supervisión con radiación ultravioleta de la desprotección del grupo de protección Fmoc. También se pueden utilizar otros reactivos de acoplamiento además de HBTÜ y HATU como se describe en, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology, 2004, 8:211-221. Los derivados de aminoácidos protegidos que se utilizan pueden ser aminoácidos-Fmoc estándar suministrados en cartuchos ponderados previamente (Applied Biosystems) adecuados para el analizador ABI433A con la excepción de aminoácidos no naturales tales como Fmoc-Aib-OH (Fmoc-ácido aminoisobutirico) los cuales se adquieren de un proveedor tales como Bachem y se trasfieren a cartuchos vacios . El último aminoácido acoplado puede ser protegido con Boc. La unión de las cadenas laterales y los conectores a residuos de lisina específicos en el péptido protegido, unido a resina, crudo puede introducirse eventualmente en una posición específica por la incorporación de Fmoc-Lys (Dde) -OH durante la síntesis automatizada seguida por la desprotección selectiva con hidrazina. Otros grupos protectores, ortogonales se pueden utilizar en lisina.
Procedimiento para la remoción de la protección con Dde. La resina (0.25 mmol) se puede colocar en un aparato manual de agitación/filtración y se puede tratar con hidrazina 2% en N-metil-pirrolidona (20 mi, 2x12 minutos) para eliminar el grupo DDE y se puede lavar subsecuentemente con N-metil-plrrolidona (4x20 mi) .
Procedimiento para la unión de las cadenas laterales a residuos de Lisina El aminoácido (4 equivalentes molares con relación a la resina) se puede disolver en N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1, 10 mi). El hidroxibenzotriazol (HOBt) (4 equivalentes molares con relación a la resina) y la diisopropilcarbodiimida (4 equivalentes molares con relación a la resina) se adicionan y la solución se agita durante 15 minutos. La solución se adiciona a la resina y se adiciona diisopropiletilamina (4 equivalentes molares con relación a la resina) . La resina se agita 24 horas a temperatura ambiente. La resina se lava con N-metil-pirrolidona (2x20 mi), N-metil- pirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 mi) y cloruro de metileno (2x20 mi) .
Procedimiento para la remoción de la protección con Fmoc: La resina (0.25 mmol) se coloca en un matraz de filtro en un aparato manual de agitación y es tratada con N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 mi) y con N-metil-pirrolidona (1x20 mi) , una solución de piperidina 20% en N-metil-pirrolidona (3x20 mi, 10 minutos cada una) . La resina se lava con N-metil-pirrolidona (2x20 mi) , N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 mi) y cloruro de metileno (2x20 mi) .
Procedimiento para escindir el péptido de la resina: El péptido es escindido de la resina por medio de la agitación durante 180 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilano (95:2.5:2.5). La mezcla de escisión se filtra y el producto filtrado se concentra a un aceite por medio de una corriente de nitrógeno. El péptido crudo es precipitado de este aceite con 45 mi de éter dietilico y se lava 3 veces con 45 mi de éter dietilico.
Purificación: El péptido crudo puede purificarse por medio de la HPLC semipreparati a en una columna de 20 mm x 250 mm empacada con silice C-18 7µ. Dependiendo del péptido, se pueden utilizar uno o dos sistemas de purificación: Sulfato de amonio: La columna es equilibrada con C¾CN 40% en (NH4)2S04 0.05 M, que se ajusta a pH 2.5 con H2S04 concentrado. Después del secado, el péptido crudo se disuelve en 5 mi de ácido acético 50% H20 y se diluye a 20 mi con H20 y se inyecta en la columna, la cual entonces es eluida con un gradiente de 40%-60% de CH3CN en (NH )2S04 0.05 M, pH 2.5 a 10 ml/minuto durante 50 minutos a 40°C. El péptido que contiene fracciones se colecta y se diluye con 3 volúmenes de H20 y se pasa a través de un cartucho C18 Sep-Pak1^ (Waters part. #: 51910) el cual ha sido equilibrado con TFA 0.1%. Entonces se eluye con CH3CN 70% que contiene TFA 0.1% y el péptido purificado se aisla por medio de la liofilización después de la dilución del eluato con agua. TFA: después del secado, el péptido crudo se disuelve en 5 mi de ácido acético 50% H20 y se diluye a 20 mi con H20 y se inyecta en la columna, la cual luego se eluye con un gradiente de 40-60% de CH3CN en 10 mi de TFA 0.1%/minuto durante 50 minutos a 40 °C. El péptido que contiene fracciones se colecta. El péptido purificado es liofilizado después de la dilución del eluato con agua. El producto final obtenido puede caracterizarse por medio de la RP-HPLC, analítica (tiempo de retención) y por medio de la LCMS . El análisis de RP-HPLC llevado a cabo en la sección experimental se realizó utilizando la detección con radiación ultravioleta a 214 nm y una columna de sílice C-18 5µ Vydac 218TP54MR 4.6 mm x 250 itim (The Separations Group, Hesperia, EÜA) la cual se eluyó a 1 ml/minuto a 42°C. Las condiciones de elución diferentes fueron: Al: Equilibrio de la columna con un amortiguador que consistía de (NH4) 2SO4 0.1M, que se ajustó a pH 2.5 con H2SO4 concentrado y la elución por un gradiente de 0% a 60% de CH3CN en el mismo amortiguador durante 50 minutos. Bl: Equilibrio de la columna con TFA 0.1%/H20 y elución por medio de un gradiente de C¾CN 0%/TFA 0.1%/H2O a CH3CN 60%/TFA 0.1%/H2O durante 50 minutos. B6: Equilibrio de la columna con TFA 0.1%/H2O y elución por medio de un gradiente de CH3CN 0%/TFA 0.1%/H20 a CH3CN 90%/TFA 0.1%/H2O durante 50 minutos. Un sistema alternativo fue: B4 : Los análisis de fase inversa se realizaron utilizando un sistema Alliance Waters 2695m equipado con un detector de doble banda Waters 2487^. Las detecciones con radiación ultravioleta a 214 nm y 254 nm se colectaron utilizando una columna C18 Symmetry300MR, 5 um, 3.9 mm x 150 mm, 42°C. Se eluyó con un gradiente lineal de 5-95% de acetonitrilo, 90-0% de agua y 5% de ácido trifluoroacético (1.0%) en agua durante 15 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 minuto/minuto La LCMS se realizó en una disposición que consistía de una bomba de tolva Hewlett Packard® serie 1100 G1312A, un compartimiento de columna Hewlett Packard" serie 1100, un detector de ordenamiento de diodos DAD Hewlett Packard1111 serie 1100 G1315A, detector de dispersión de luz evaporativa Hewlett PackardMR serie 1100 MSD y Sedere 75MR controlado por el programa HP ChemstationR. La bomba para HPLC se conecta a dos recipientes de elución que contienen: A: TFA 0.05%/agua B: TEA 0.05%/acetonitrilo O alternativamente los dos sistemas pueden ser: A: NH4OH 10 mM en agua B: NH4OH 10 mM en acetonitrilo 90%. El análisis se realizó a 23°C por medio de la inyección de un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 20 µ?) sobre la columna, la cual es eluida con un gradiente de A y B. Las condiciones de la HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas utilizados se proporcionan en la siguiente tabla: Columna Waters Xterra MS C-18 (50 x 3 mm id 5 um) Gradiente lineal de 5%-100% de acetonitrilo durante 6.5 minutos a 1.5 ml/minuto Detección 210 mm (salida análoga de DAD) ELS (salida análoga de ELS) Modo de ionización de MS, API-ES. Exploración de 550-1500 amu, paso de 0.1 amu. Alternativamente, el análisis de LC-MS pudo determinarse en un espectrómetro de masas PE-Sciex API 100ffi equipado con dos microbombas Perkin Elmer1111 serie 200, un tomamuestras automático Perkin Elmer1^ serie 200, un detector con radiación ultravioleta Applied Biosystems 85Am y un detector de dispersión de luz evaporativa Sedex 75m. Una columna de sílice C-18 5µ Waters Xterram 3.0 mm x 50 mm se eluyó a 1.5 ml/minuto a temperatura ambiente. Se equilibró con CH3CN 5%/TFA 0.05%/H2O y se eluyó durante 1 minuto con CH3CN 5%/TFA 0.05%/H2O y luego con un gradiente lineal a CH3CN 90%/TFA 0.05%/H2O durante 7 minutos. La detección fue por medio de la detección con radiación ultravioleta a 214 nm y la dispersión de luz evaporativa. Una fracción del eluato de la columna se introdujo en la interfaz de pulverización iónica de un espectrómetro de masas PE-Sciex API lOO™. El rango de masas de 300-2000 amu fue explorado cada 2 segundos durante la conducción. El análisis de espectrometría de masas MALDI-TOF se llevó a cabo utilizado un instrumento Voyager RPm (PerSeptive Bio-systems Inc., Framinghan, MA) equipado con extracción retardada y operado en un modo lineal. El ácido alfa-ciano-4-hidroxi-cinámico se utilizó como matriz y los asignamientos de masas se basaron en la calibración externa.
Ejemplo 1 ?e37- (2- (2- (2- (dodecxlamino) etoxi) etoxi) acetil) -[Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) amida Una resina (amida Rink, 0.68 mmol/g, Novabiochem, 0.25 mmol) se utilizó para producir la secuencia primaria en una máquina ABI433A de acuerdo con las guías del fabricante. Todos los grupos protectores fueron lábiles al ácido con la excepción del residuo utilizado en la posición 37 (Fmo-cLys (ivDde) -H0, Novabiochem) permitiendo una desprotección especifica de esta lisina preferiblemente que de cualquier otra lisina.
Procedimiento La resina preparada anteriormente (0.25 mmol) que contenía la secuencia de aminoácidos del análogo de GLP-1 se colocó en un aparato manual de agitación/filtración y se trató con hidrazina 2% en N-metil-pirrolidona en (2x12 minutos 2x20 mi) para remover el grupo Dde. La resina se lavó con N-metil-pirrolidona (4x20 mi). El ácido Fmoc-8-amino-3, 6-dioxaoctanoico (Neosystem FA03202) (4 equivalentes molares con relación a la resina) se disolvió en N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1, 20 mi). El hidroxibenzotriazol (HOBt) (4 equivalentes molares con relación a la resina) y la diisopropilcarbodiimida (4 equivalentes molares con relación a la resina) se adicionaron y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución se adicionó a la resina y se adicionó diisopropiletilamina (4 equivalentes molares con relación a la resina) . La resina se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con N-metil-pirrolidona (4x20 mi) . Una solución de piperidina 20% en N-metil-pirrolidona (3x20 mi, 10 minutos cada una) se adicionó a la resina mientras se agitaba. La resina se lavó con N-metil-pirrolidona (4x20) . El ácido dodecanoico (4 equivalentes molares con relación a la resina) se disolvió en N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1, 20 mi) . El hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt; ¾0) (4 equivalentes molares con relación a la resina) y la diisopropilcarbodiimida (4 equivalentes molares con relación a la resina) se adicionaron y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución se adicionó a la resina y se adicionó diisopropiletilamina (4 equivalentes molares con relación a la resina) . La resina se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con N-metil-pirrolidona (2x20 mi), N-metil-pirrolidona/cloruro de metileno (1:1) (2x20 mi) y cloruro de metileno (2x20 mi) . El péptido fue escindido de la resina por medio de la agitación durante 180 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilano (95:2.5:2.5 15 mi). La mezcla de escisión se filtró y el producto filtrado se concentró a un aceite al vacio. El péptido crudo se precipitó de este aceite con 45 mi de éter dietilico y se lavó 3 veces con 45 mi de éter dietilico. El péptido crudo se purificó por medio de la HPLC preparativa en una columna de 20 mitt x 250 mm empacada con sílice C-18 7µ. El péptido crudo se disolvió en 5 mi de ácido acético 50% en agua y se diluyó a 20 mi con ¾0 y se inyectó en la columna, la cual entonces se eluyó con un gradiente de 40-60% (CH3CN en agua con TFA 0.1%) 10 ml/minuto durante 50 minutos a 40°C. Las fracciones que contenían el péptido se colectaron. El péptido purificado se liofilizó después de la dilución del eluato con agua. HPLC: (método B6) : RT = 32.8 minutos HPLC: (método Al): RT = 43.6 minutos LC-MS: m/z = 765.0 (M+5H)5+, 957.0 (M+4H) 4+, 1275.0 (M+3H)3+. Calculado (M+H)+ = 3825.0 Ejemplo 2 ?e37- (2- (2- (2- (17-sulfohexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) -[Aib8'22'35,Lys37]GLP-l (7-37) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 45.5 minutos LC-MS: m/z = 792.9 (M+5H)5+, 990.9 (M+4H)4+, 1320.9 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3959.9 Ejemplo 3 ?e37-{2- [2- (2- (15-carboxipentadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetil } - [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Bl) : RT = 43.8 minutos HPLC: (método Al): RT = 42.0 minutos LC-MS: m/z = 978.3 (M+4H) 4+, 1303.8 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 3909.6 Ejemplo 4 ?e37- (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) amida Preparado de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Bl) : RT = 46.4 minutos HPLC: (método Al): RT = 44.4 minutos LC-MS: m/z = 985.5 (M+4H)4+, 1313.4 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3937.6 Ejemplo 5 ?e37- (2- (2- (2- (19-carboxinonadecanoilamino) etoxi) etoxi El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Bl) : RT = 49.5 minutos HPLC: (método Al): RT = 47.1 minutos LC-MS: m/z = 992.5 (M+4H)4+, 1322.6 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 3965.7 Ejemplo 6 [Aib8'22,35,Arg26,34] GLP-1- (7-37) Lys (4- (Hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutiril) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 36.28 minutos LC-MS: m/z = 995 (M+4H) 4+, 1326 (M+3H) Calculado (M+H)+ = 3977.6 Ejemplo 7 [Aib8'22'35,Arg25'34] GLP-1- ( 7-37 ) Lys (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) -etoxi) etoxi) acetil) -0H El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 37.1 minutos LC-MS: m/z = 999 (M+4H) 4+, 1332 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3993.7 Ejemplo 8 ?e37- (2- [2- (2,6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) -etoxi] acetilamino }hexanoilamino) etoxi] etoxi} ) acetil-[Aib8'22'35] GLP-1 (7-37) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : T = 38.2 minutos LC-MS: m/z = 1106.7 (M+4H)4+, 1475.3 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4433.0 Ejemplo 9 ?e37- (2- [2- (2,6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) -etoxi] acetilamino}hexanoilamino) etoxi] etoxi} ) acetil-[Aib8'22'35]GLP-l (7-37) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 42.9 minutos LC-MS: m/z = 1120.9 (M+4H) 4+, 1494.2 (M+3H) Calculado (M+H)+ = 4480.4 Ejemplo 10 [Aib8'22'35,Arg26'34]GLP-l- (7-37)Lys (2- (2-(2- (4- (Hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 36.0 minutos LC-MS: m/z = 1032.0 (M+4H) +, 1374.0 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4122.8 Ejemplo 11 [Aib8'22'35]GLP-l (7-37)Lys ( (2- { 2- [4- [4- ( 4-Amino-9, 10-dioxo-3-sulfo-9, 10-dihidro-antracen-l-ilamino) -2-sulfo-fenilamino] -6-(2-sulfo-fenilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -etoxi } etoxi) -acetil) ) amida preparó al cargar el DdeLys (Fmoc) en una resina Rink. La resina entonces se trató con piperidina como en los "Métodos de Síntesis" para remover selectivamente el Fmoc. El ácido 2- (2- (2- (Fmoc-amino) etoxi) etoxi) -acético se acopló en el grupo epsilon-amino de lisina y el Fmoc se removió. El DMSO y Cibacron Blue 3GAMR (17 equivalentes) (Sigma C-9534) se adicionaron y la mezcla se calentó a 60°C durante 15 horas, se lavó con agua (3 veces) , metanol (2 veces) , THF (2 veces) y éter dietilico (2 veces) . El grupo protector Dde se removió y los aminoácidos restantes se adicionaron como en los "Métodos de Síntesis". HPLC: (método Al) : RT = 38.1 minutos LC-MS: m/z = 1110.4 (M+4H) +, 1436.4 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4435.9 Ejemplo 12 [Aib8'22'35]GLP-l (7-37 )Lys ( ({2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (15-carboxipentadecanoilamino) -etoxi] etoxi }acetilamino) etoxi] -etoxi lacetilamino) etoxi] etoxi}acetil) ) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 41.2 minutos HPLC: (método B6) : RT = 30.7 minutos LC-MS: m/z = 1069.1 (M+4H)4+, 1424.6 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4271 Ejemplo 13 ?e37- ( [2- (2-{3- [2, 5-dioxo-3- (15-carboxipentadecilsulfanil) pirrolidin-l-il] -propionilamino } etoxi) etoxi) acetil] - [D-Al Lys37] -GLP-1- [7-37 ] amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales".
HPLC: (método Al): RT = 45.2 minutos LC-MS: m/z = 1004.0 (M+4H) +, 1338.2 (M+3H) Calculado (M+H+ = 4010.7 Ejemplo 14 [Aib8'22'35,Ala37]GLP~l (7-37)Lys ( (2- (2- (2- (11- (oxalilamino) - undecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil-) ) ) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 37.9 minutos HPLC: (método Bl) : RT = 39.5 minutos LC-MS: m/z = 993.3 (M+4H) +, 1323.9 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3967.6 Ejemplo 15 [Aib8'22'35,Ala37]-GLP-l ( 7-37 ) Lys ( { 2- [2- (2- {2- [2- (2- (15- carboxipentadecanoilamino) etoxi] etoxi }acetilamino) etoxi] - etoxi } acetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 31.1 minutos HPLC: (método Al): RT = 41.9 minutos LC-MS: m/z = 1376.3 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4125.8 Ejemplo 16 [Aib8'22'35,Ala37]-GLP-l (7-37)Lys ( (2-{2- [11- (5-Dimetilaminonaftalen-l-sulfonilamino) undecanoilamino] etoxi}etoxi) acetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 42.6 minutos HPLC: (método B6) : RT = 30.4 minutos LC-MS: m/z = 1377.3 (M+3H)3+ Calculado ( +H)+ = 4128.8 Ejemplo 17 [Aib8'22'35,Ala37]-GLP-l (7-37)Lys ( ( [2- (2-{2- [1- (4-Clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetilamino } etoxi) etoxi] -acetil) ) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 41.1 minutos HPLC: (método B6) : RT = 31.1 minutos LC-MS: m/z = 1351.8 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4052.0 Ejemplo 18 [Aib8,Arg26'34, Glu22'23'30] GLP-1H (7-37 )Lys (2- (2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 39.3 minutos LC-MS: m/z = 1366.6 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4095.6 Ejemplo 19 [Aibs,Arg2S'34,Glu22'23'30]GLP-l (7-37) Lys (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 42.6 minutos LC-MS: m/z = 1375.7 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4123.7 Ejemplo 20 [Gly8,Arg26,34] GLP-1 H- (7-37)Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) - acetil) etoxi) etoxi) acetil) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 38.0 minutos (99.9%) HPLC: (método Al): RT = 49.0 minutos LC-MS: m/z = 1054.6 (M+4H) 4+ 1405.3 (M43H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4211.8 Ejemplo 21 [Aib8,Arg26' 4]GLP-l (7-37)Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) }-OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 38.7 minutos LC-MS : m/z = 1029.2 (M+4H) 4+ 1371.4 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4110.8 Ejemplo 22 [Aib8] -GLP-1- (7-37) Lys (2- (2- (2- (4- (Hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 34.7 minutos LC-MS: m/z = 1000.3 (M+4H)4+ 1337.4 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4110.8 Ejemplo 23 [Aib8,Arg26'34] GLP-1 ( 7-37 ) Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) }-OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 37.5 minutos LC-MS: m/z = 1414.9 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4239.8 Ejemplo 24 [Aib8,Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) }-0H El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 32.4 minutos HPLC: (método Al): RT = 43.8 minutos LC-MS: m/z = 1381.3 (M+3H)3+ Calculado (M+H) + = 4140.0 Ejemplo 25 [Gly8,Arg26'3]GLPl- (7-37)Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) -acetil) }-OH El compuesto se preparó de acuerdo con los método del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 42.3 minutos LC-MS: m/z = 1372.3 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4112.7 Ejemplo 26 [Aib8] GLP-1- (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (Hexadecanoilamino) - (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 33.5 minutos LC-MS: m/z = 1040.3 (M+4H)4+ 1386.6 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4155.8 Ejemplo 27 ?e37- (2- (2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) -[Aib8'22'35Lys37] GLP-1 H (7-37 ) -amida El compuesto se preparó de acuerdo con los método del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 32.8 minutos LC-MS: m/z = 765.7 (M+H)5+, 957.0 ( +H) 4+, 1275.7 (M+H)3+ Calculado (M+H)+ = 3822.9 Ejemplo 28 ?e37- (2- (2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8' 22'35Lys37] GLP-1 H ( 7-37 ) -amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 34.6 minutos LC-MS : m/z = 771.4 (M+5H)5+, 964.1 (M+4H) +, 1284.9 (M+H)3+ Calculado (M+H)+ = 3851.5 Ejemplo 29 ?e37- (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aiba'22'35Lys37] GLP-1 (7-37 ) -amida Se preparó de conformidad con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 36.8 minutos LC-MS: m/z = 970.7 (M+4H)4+, 1294.3 (M+3H) + Calculado (M+H)+= 3879.6 Ejemplo 30 ?e37- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35Lys37] GLP-1 (7-37 ) -amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 39.4 minutos LC-MS: m/z = 977.9 (M+4H) +, 1303.7 (M+H)3+ Calculado (M+H)+ = 3907.6 Ejemplo 31 ?e37_ (2- (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib 8,22,35 'Lys3'] GLP-1 (7-37 ) -amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 42.7 minutos LC-MS: m/z = 984.8 (M+4H) 4+, 1312.8 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 3935.7 Ejemplo 32 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) - [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) RT = 40.7 minutos LC-MS: m/z = 792.3 (M+5H) +, 989.8 (M+4H) 4+, 1319.2 (M+3H) Calculado (M+H)+ = 3955.5 Ejemplo 33 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) [Arg26'34, Lys36] GLP-1 (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) RT = 40.5 minutos LC-MS: m/z = 789.5 (M+5H)5+, 986.3 (M+4K) 4+, 1314.8 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3941.5 Ejemplo 34 Ns36-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }- [Gly8,Arg25'34,Lys36] GLP-1- (7- El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) RT = 38.3 minutos LC-MS: m/z = 786.8 (M+5H)5+, 982.8 (M+4H)4+, 1310.1 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 3927.5 Ejemplo 35 ?e37- (2- (2- (2- (4-4 (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- tridecafluorononanoilsulfamoilbutirilamino) etoxi) etoxi) - acetil) ) [Aib8'^'35,LysJ7]GLP-l-(7-37) El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) RT = 32.4 minutos LC-MS: m/z = 1042.7 (M+4H) +, 1389.9 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4166.4 Ejemplo 36 N837- (2- (2- (2- (3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 12, 12, 12-Heneicosafluoro-dodeciloxiacetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8,22,35, Lys37] GLP-1- ( 7-37 ) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) RT = 36.7 minutos LC- S: m/z = 1062.8 (M+4H) 4+, 1416.9 (M+3H)3+ Calculado (M+H) + = 4247.3 Ejemplo 37 Ns37_ (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilsulfamoil) butirilamino) - etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 37.4 minutos LC-MS: m/z = 1008.8 (M+4H)4+ 1344.3 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4030.7 Ejemplo 38 [Arg26'34] GLP-1 (7-37)Lys ( {2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) } ) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 38.5 minutos LC-MS: m/z = (M+4H) 4+ 1025.1 (M+3H)3+ 1366.7 Calculado (M+H)+ = 4096.0 Ejemplo 39 [Arg25'34] GLP-1 (7-37) Lys{ 2- (2- (2- (2- [2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) -etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }-OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 37.7 minutos LC-MS: m/z = (M+4H) + 1057.8 (M+3H)3+ 1410.2 Calculado (M+H)+ = 4235.9 Ejemplo 40 ?e20-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) }-exendin (1-39) El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 33.6 minutos LC-MS: m/z = (M+4H) 4+ 1205.3 (M+3H)3+ 1606.9 Calculado (M+H)+ = 4816.5 Ejemplo 41 [Ala8,Arg26'34] GLP-1 ( 7-37 ) Lys ( (2- [2- ( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] -etoxiacetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 32.1 minutos HPLC: (método Al): RT = 42.2 minutos LC-MS: m/z = 1033.3 (M+4H) 4+ 1376.6 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4126.7 Ejemplo 42 [Aib8'22'35]GLP-l (7-37)Lys ( (2- [2- ( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [b] iofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] - etoxiacetil) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los ""Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Bl) : RT = 37.4 minutos HPLC: (método Al): RT = 35.5 minutos LC-MS: m/z = 1002.5 (M+4H) + 1336.7 (M+3H) 3+ Calculado (?+?G = 4007.5 Ejemplo 43 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilarrd.no) -4 (S) - carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) - acetil) - GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 39.0 minutos LC-MS: m/z = 1022.3 (M+4H) +, 1362.3 (M+3H) 3+, Calculado (M+H')+= 4084.6 Ejemplo 44 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) - acetil) - [Gly8,Arg26'3 ,Lys36] GLP-1- ( 7-37 ) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 38.6 minutos LC-MS: m/z = 1015.2 (M+4H) +, 1353.4 (M+3H) 3+, Calculado (M+H)+ = 4056.6 Ejemplo 45 ?e37-2- (2- (2- (4- (4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil- [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37 ) -NH2 El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales".
HPLC: (método B4) : RT = 10.72 minutos 1C-MS: m/z = 1039.0 (M+4H)4+, 1385.0 ( +3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4152.0 Ejemplo 46 Ns37-2- (2- [2- (2- [2- (4- [4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino] -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi] etoxi) -acetilamino) etoxi] etoxl) acetil- GLP-1- (7-37) -NH2 El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B4) : RT = 10.74 minutos LC-MS: m/z = 1074 (M+4H)4+, 1433 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4297 Ejemplo 47 ?e26- (2- (2- (2- (4- (Hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8, Arg34] GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". - HPLC: (método B4) : RT = 10.71 minutos LC-MS: m/z = 979.0 (M+4H)4+, 1304.0 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3910.0 Ejemplo 48 Ns26-2- (2-2- (2- (2- (2- (4- (Octadecanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) - acetil- [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B4): RT = 11.32 minutos LC-MS: m/z = 1021 (M+4H) +, 1362 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4084 El péptido se sintetizó en una resina de clorotritilo (Novabiochem) utilizando la estrategia de Fmoc en un sintetizador de péptidos Advanced Chemtech 348MR (0.5 mmol/g, 100 mg de resina/agujero y se utilizaron 10 agu eros) . Los acoplamientos fueron mediados en diisopropilcarbodiimida (DIC) (Fluka) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) /l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) (2:1) (Senn Chemicals) en l-metil-pirrolidin-2-ona (NMP) y se aplicaron 10 equivalentes molares de aminoácidos y reactivos de acoplamiento. Los derivados de aminoácidos protegidos, utilizados fueron aminoácidos-Fmoc estándar (Advanced Chemtech) con la excepción de los aminoácidos Fmoc-Lys (ivDde) (Novabiochem) y Fmoc-Glu-OtBu (Bachem) . La resina se dividió después en 5 porciones (0.1 mmol) y la terminal N entonces se trató con (Boc)20 y DIEA (5 equivalentes molares) en NMP. La unión de las cadenas laterales y los conectores a los residuos de lisina específicos en el péptido protegido, enlazado a resina, crudo se llevó a cabo en una posición específica por medio de la incorporación de Fmoc-Lys (ivDde) -OH durante la síntesis automatizada seguida por la desprotección selectiva con hidrazina.
Procedimiento para la remoción de la protección con Dde. La resina (0.1 mmol) se colocó en una jeringa y se trató con hidrazina 3% y piperidina 3% en NMP (50 minutos a r.t.) para eliminar el grupo Dde y lavar con NMP (4x5 mi) .
Procedimiento para la unión de cadenas laterales a residuos de Lisina. El OEG o aminoácido (7 equivalentes molares con relación a la resina) se disolvió en NMP. Se adicionó HOAt (7 equivalentes molares con relación a la resina) y diisopropilcarbodiimida (7 equivalentes molares con relación a la resina) y la solución se agitó durante 15 minutos. Entonces, la solución se adicionó a la resina. La resina se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con NMP (3x5 mi) .
Procedimiento para la remoción de la protección con Fmoc: La resina (0.1 mmol) se colocó en una jeringa tratada con una solución de piperidina 30% en NMP (5 mi en 20 minutos) . La resina se lavó con NMP (2x5 mi) y cloruro de metileno (2x5 mi) .
Procedimiento para escindir el péptido de la resina: El péptido fue escindido de la resina por medio de la agitación durante 120 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilano (94:3:3). La mezcla de escisión se filtró y el producto filtrado se concentró a un aceite por medio de una corriente de nitrógeno. El péptido crudo se precipitó de este aceite con 10 mi de éter dietilico y se lavó 2 veces con 10 mi de éter dietilico.
Ejemplo 49 [Gly8,Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys (2- (2- (19- (carboxi) - nonadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH Una resina de clorotritilo (0.5 mmol/g Novabiochem, 0.1 mmol) se utilizó para producir la secuencia primaria en una máquina Advanced Chemtech 3 8MR. Todos los grupos protectores fueron lábiles al ácido con la excepción del residuo utilizado en la posición 37 (FmocLys (xvDde) -OH, Novabiochem) permitiendo la desprotección especifica de está lisina preferiblemente que de cualquier otra lisina.
Procedimiento La resina preparada anteriormente (0.1 mmol) que contenia la secuencia de aminoácidos del análogo de GLP-1 se colocó en una jeringa y se trató con hidrazina 3% y piperidina 3% en N-metil-pirrolidona (50 minutos) para eliminar el grupo Dde. La resina se lavó con NMP (4x5 mi) . El ácido Fmoc-8-amino-3, 6-dioxaoctanóico (Neosystem FA03202) (7 equivalentes molares con relación a la resina) se disolvió en NMP. El HOAt (7 equivalentes molares con relación a la resina) y la diisopropil-carbodiimida (7 equivalentes molares con relación a la resina) se adicionó y la solución se agitó durante 15 minutos. La solución entonces se adicionó a la resina. La resina se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con NMP (4x5 mi) . Se adicionó una solución de piperidina 30% en NMP (5 mi, 20 min) a la resina. La resina se lavó con NMP (4x5 mi) . El éster de N-hidroxisuccinimida de C20 (6 equivalentes molares con relación a la resina, KJ. Ross-Petersen A/S) y DIEA se disolvieron en NMP y se adicionaron a la resina. La resina se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con NMP (3x5 mi) y cloruro de metileno (2x5 mi) . El péptido fue escindido de la resina por medio de la agitación durante 120 minutos a temperatura ambiente con una mezcla de ácido trifluoroacético, agua y triisopropilsilano (94:3:3, 3 mi) . La mezcla de escisión se filtró y el producto filtrado se concentró a un aceite al vacio. El péptido crudo se precipitó de este aceite con 10 mi de éter dietilico y se lavó 2 veces con 10 mi de éter dietilico.
Purificación El péptido crudo se disolvió en DMSO a una concentración de 5-10 mg/200 µ? y se aplicó a una columna C18 10 µ?a, 7.8 ? 300 mm, X-Terra Prep MS que se conducía a 40 °C. Después de 5 minutos en C¾CN 30%, TFA 0.08%, 4 ml/minuto, la columna se eluyó con un gradiente lineal de 30 a 65% de C¾CN durante 35 minutos. Los picos UV principales se colectaron manualmente y el pico deseado se identifico por medio de MALDI-MS. La concentración del péptido en el eluato se determinó por medio de la medición de la absorción con radiación ultravioleta a 280 nm asumiendo los coeficientes de extinción molares de 1280 y 3690 para tirosina y triptofano, respectivamente. Después de la concentración, la determinación del eluato fue prorrateada en frasquitos que contenían la cantidad deseada y se secaron por medio de la centrifugación al vacío. HPLC: se eluye en 27.9 minutos = CH3CN 52.9% MALDI-MS: 3996 (MH+) Ejemplo 50 [GlyH,Arg .'26, 34 (7-37)Lys ( (2- (2- (17- (carboxi) heptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) -OH El compuesto se preparó como en el ejemplo previo y acuerdo con los "Métodos de Síntesis" excepto que el ácido octadecanodioico C18 se unió como un éster terc-butilico monoprotegido (3 equivalentes molares con relación a la resina) y el acoplamiento fue. medido con HOAt y DIC (también 3 equivalentes molares con relación a la resina) en N P. El péptido crudo se disolvió en CH3CN 22.5%, NaOH 0.1 N para la purificación. HPLC: se eluye en 25.4 minutos = CH3CN 50.4% MALDI-MS: 3969 (MH+) Ejemplo 51 [Gly8,Arg26'34] GLP-1 ( 7-37 ) Lys (2- (2- (2- (4- (19- (carboxi) nonadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) - acetil) -OH El compuesto se preparó como en los dos ejemplos previos y de acuerdo con los "Métodos de Síntesis". El aminoácido Fmoc-Glu (OtBu) (6 equivalentes molares con relación a la resina) se acopló a la resina con HOAt y DIC (6 equivalentes molares con relación a la resina) . El péptido crudo se disolvió en CH3CN 22.5%, NaOH 0.1 N para la purificación. HPLC: se eluye en 27.2 minutos = CH3CN 52.2% MALDI-MS: 4124 (MH+) Ejemplo 52 [Glya,Arg 26,34, GLP-1 (7-37)Lys ( (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) -OH El compuesto se preparó como en los tres ejemplos anteriores y de acuerdo con "Métodos de Síntesis" excepto que los dos OEG adicionales se acoplaron a la cadena lateral de Lys . HPLC: se eluye en 25.0 minutos = CH3CN 50.0% MALDI-MS: 4259 (MH+) Ejemplo 53 [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil )NH2 El compuesto se preparó como en el ejemplo 1 y de acuerdo con "Métodos de Síntesis" HPLC: (método B6) : RT = 38.8 minutos LC-MS: m/z = 1022.3 (M+4H)3+ Calculado (M+H)+ = 4081.7 Ejemplo 54 ?e20(2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (17- (carboxi) heptadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) -NH2 El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Al): RT = 41.9 minutos HPLC: (método B6) : RT = 31.3 minutos LC-MS: m/z = 1722.7 (M+3H)3+ Calculado (M+H) + = 5164.9 Ejemplo 55 N836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8,Arg26'3 rLys36] GLP-1(7-37) El compuesto se preparó de acuerdo con los método del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 34.2 minutos LC-MS: m/z = 997.2 (M+4H) 4+, 1329.4 (M+3H)3+, 1993.2 (M+2H)2+ Calculado ( +H)+ = 3985.5 Ejemplo 56 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Arg26'34, Lys36] GLP-1 (7 El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los ""Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 34.2 minutos LC-MS: m/z = 993.8 (M+4H) 4+, 1324.6 (M+3H)3+, 1987.2 (M+2H)2+, Calculado (M+H)+ = 3971.5 Ejemplo 57 ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Glys,Arg26'34, Lys36] GLP-1 (7-37) El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los ^Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 34.2 minutos LC-MS: m/z = 990.3 (M+4H)4+, 1320.3 (M+3H)3+, Calculado (M+H)+= 3957.4 Ejemplo 58 ?e2°- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (Octadecanoilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) -etoxi) acetil) [Lys20] Exendin-4 (1-39) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 37.7 minutos LC-MS: m/z = 1216.6 (M+4H)4+, 1621.4 (M+3H) 3+, Calculado (M+H)+ = 4861.5 Ejemplo 59 ?e36_ (2_ (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) -[Arg26'3 ,Lys36]GLP-l- (7-37) El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 39.1 minutos LC-MS: m/z = 1018.8 (M+4H) +, 1357.6 (M+3H) 3+, Calculado (M+H)+ = 4070.6 Ejemplo 60 ?e26- (2- [2- (2- [2- (2- [2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi] -etoxi) acetilamino] etoxi) etoxi] acetil) [¾xg34] GLP-1- (7-37 ) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B4) : RT = 12.1 minutos LC-MS: m/z = 993.0 (M+4H) +, 1325.0 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 3970.0 Ejemplo 61 N826- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-Carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) -acetil] [Arg34] GLP-1- (7-37) -OH El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B4) : RT = 11.8 minutos LC-MS: m/z = 1026 (M+4H) 4+, 1368 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4100 Ejemplo 62 ?e20-(2-(2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17- Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) amida El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 32.3 minutos LC-MS: m/z = 1223.9 (M+4H) , 1630.8 (M+3H) 3+ Calculado (M+H)+ = 4891.5 Ejemplo 63 [Gly8, Glu22'23'30,Arg18'26'34] GLPl (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) ) -etoxi) acetil) -N¾ El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 32.0 minutos HPLC: (método Al): RT = 43.4 minutos LC-MS: m/z = 1438.7 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4311.8 Ejemplo 64 [Aimidazolilpropiónico7,Asp16,Aib22'35] GLPl (7-37) Lys NH ( (2-{ [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil] metoxi} -etoxi) etoxi) ) compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método Bl) : T = 32.5 minutos HPLC: (método Al): RT = 43.5 minutos LC- S: m/z = 1028.8 (M+4H)4+ Calculado (M+H)+ = 4108.7 Ejemplo 65 [Acido imidazolilpropiónico7,Aib22,35]GLPl (7-37)Lys NH((2-{[4-( 17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil metoxi } etoxi) -etoxi) ) El compuesto se preparó de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". HPLC: (método B6) : RT = 33.7 minutos HPLC: (método Al): RT = 44.8 minutos LC-MS: m/z = 1024.8 (M+4H)4+, 1365.4 (M+3H)3+ Calculado (M+H)+ = 4092.8 Ejemplo 66 [3- (5-Imidazoil)propionil7,Aib8,Arg26'34]GLP-l (7-37)Lys{2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) } -OH Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos del ejemplo 1 y en los "Métodos de Síntesis Generales". MALDI-MS: 4127 (MH+) HPLC: se eluye en: 25.5 minutos = CH3CN 50.6% DESCUBRIMIENTOS BIOLOGICOS Prolongación de los derivados de GLP-1 después de la administración i.v. o s.c. La prolongación de una variedad de derivados de GLP-1 de la invención se determinó al supervisar la concentración de los mismos en el plasma después de la administración s.c. a cerdos saludables, utilizando los métodos descritos posteriormente. Para una comparación, también fue seguida la concentración en el plasma de GLP-1 (7-37) después de la administración s.c. La prolongación de otros derivados de GLP-1 de la invención se puede determinar de la misma manera.
Prueba farmacocinética de análogos de GLP-1 en minicerdos Las sustancias de prueba se disolvieron en un vehículo adecuado para la administración subcutánea o intravenosa. La concentración se ajustó de manera que el volumen de dosificación fuera aproximadamente 1 mi. El estudio se realizó en 12 minicerdos machos Góttingen de Ellegaard Góttingen Minipigs ApS . Se permitió un periodo de aclimatación de aproximadamente 10 días antes de que los animales entraran al estudio. Al inicio del periodo de aclimatación, los minicerdos eran de aproximadamente 5 meses de edad y estaban en el rango de peso de 8-10 kg. El estudio se condujo en una habitación adecuada para animales con una temperatura ambiental establecida a 21-23 C y la humedad relativa a >50%. La habitación se iluminó para proporcionar un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. La luz fue de 06:00 a 18:00 horas. Los animales se alojaron en corrales con paja como cama, seis en cada corral. Los animales tuvieron libre acceso a agua potable de calidad doméstica durante el estudio, pero se mantuvieron en ayunas de aproximadamente las 4 pm del día anterior a la dosificación hasta aproximadamente 12 horas después de la dosificación. Los animales se pesaron en la llegada y en los días de la dosificación. Los animales recibieron una sola inyección, intravenosa o subcutánea. La inyección subcutánea se administró en el lado derecho del cuello, a aproximadamente 5-7 centímetros de la oreja y a 7-9 centímetros de la parte intermedia del cuello. Las inyecciones se administraron con un retén en la aguja, permitiendo que se introdujeran 0.5 centímetros de la aguja. Cada sustancia de prueba se administró a tres animales. Cada animal recibió una dosis de 2 nmol/kg de peso corporal. Se dosificaron 6 animales por semana mientras que los seis animales restantes descansaban. De cada animal se obtuvo un perfil completo de concentración en el plasma-tiempo. Las muestras de sangre se colectaron de acuerdo con el siguiente programa: Después de la administración intravenosa: Previo a la dosis (0), 0.17 (10 minutos), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la inyección.
Después de la administración subcutánea Previo a la dosis (0), 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la inyección. En cada tiempo de toma de muestras, se retiraron 2 mi de sangre de cada animal. Las muestras de sangre se tomaron de una vena yugular, las muestras de sangre se colectaron en tubos de prueba que contenían un amortiguador para la estabilización a fin de impedir la degradación enzimática de los análogos de GLP-1. El plasma se transfirió inmediatamente a tubos MicronicMR. Aproximadamente 200 µ? de plasma se transfirieron a cada tubo Micronic1®. El plasma se almacenó a -20 °C hasta que se sometió a ensayo. Las muestras de plasma se sometieron a ensayo por el contenido de análogos de GLP-1 utilizando un inmunoensayo . Los perfiles de concentración en el plasma-tiempo se analizaron por medio de un análisis farmacocinético no compartimental . Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon en cada ocación: AUC, AÜC/Dosis, AUC%Extrap Cmax, tmax, ?8, ti/2/ CL, CL/f, Vz, Vz/f y MRT. Los compuestos seleccionados de la invención se sometieron a prueba en cerdos Danish Landrace.
Prueba Farmacocinética de análogos de GLP-1 en cerdos Los cerdos (50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrace, ap. 40 kg) se mantuvieron en ayuno desde el comienzo del experimento. A cada cerdo se administraron 0.5 nmol del compuesto de prueba por kg de peso corporal en una solución isotónica 50 µ? (fosfato 5 mM, pH 7.4, Tween-20MR 0.02% (Merck), 45 mg/ml de manitol (libre de pirógenos, Novo Nordisk) . Las muestras de sangre se extrajeron de un catéter en las venas yugulares. 5 mi de las muestras de sangre se vertieron en vasos enfriados que contenían 175 µ? de la siguiente solución: EDTA 0.18 M, 15000 KIE/ml de aprotinina (Novo Nordisk) y valina-pirrolidida 0.30 mM (Novo Nordisk), pH 7.4. Dentro de 30 minutos, las muestras se centrifugaron durante 10 minutos a 5-6000*g. La temperatura se mantuvo a 4°C. El sobrenadante se dosificó con pipeta a diferentes vasos y se mantuvo a -20 °C hasta su uso. Las concentraciones en el plasma de los péptidos se determinaron en un ensayo ELISA intercalado o por medio de RIA utilizando diferentes anticuerpos mono- o policlonales . La selección de los anticuerpos depende de los derivados de GLP-1. El tiempo en el cual se logra la concentración pico en el plasma varia dentro de amplios límites, dependiendo del derivado de GLP-1 particular que se seleccione.
Protocolo de ensayo general para el ensayo ELISA intercalado en placas de microtitulo de 96 pocilios Amortiguador de revestimiento : Solución salina amortiguada (PBS) con fosfato, pH 7.2 Amortiguador de lavado : Solución salina amortiguada (lavado-PBS) con fosfato, Tween 20MR 0.05% v/v, pH 7.2 Amortiguador de ensayo : Solución salina amortiguada (Amortiguador-BSA) con fosfato, 10 g/1 de Albúmina de Suero Bovino (Fluka 05477), Tween 20^ 0.05% v/v, pH 7.2 Amortiguador de estrepta- : Solución amortiguada con vidina fosfato, NaCl 0.5 M, Tween 20^ 0.05% v/v, pH 7.2 Estándar : Compuestos individuales en una matriz de plasma ?-??? : Anticuerpo Nonsens AMDEX Estreptavina-peroxidasa de rábano picante (Amersham RPN4401V) Substrato de TMB 3, 3' , 5, 5' -tetrametilbencidina (<0.02%), peróxido de hidrógeno El ensayo se llevó a cabo como sigue (volumen/pocilio) : 1) . revestir con 100 µ? de anticuerpo de captura 5 µg/ml en amortiguador de PBS —» incubar o/n, 4°C -? lavado con PBS 5x ? bloqueado con el último lavado en un mínimo de 30 minutos ? luego vaciar la placa 2) . muestra de 20 µ? + 100 µ? de anticuerpo de detección biotinilado 1 g/ml en amortiguador de BSA con 10 µg/ml de A-TNP —> incubar 2 horas, temperatura ambiente, en un agitador ? lavar con PBS 5x, luego vaciar la placa 3) . 100 µ? de AMDEX 1:8000 en amortiguador de estreptavidina —> incubar a 45-60 minutos, temperatura ambiente, en un agitador —> lavar con PBS 5x, luego vaciar la placa 4) . 100 µ? de substrato TMB —> incubar x minuto a temperatura ambiente en un agitador ? detener la reacción con 100 µ? de H3PO4 4 M Leer la absorbancia a 450 nm con 620 nm como referencia. La concentración en las muestras se calculó a partir de las curvas estándar.
Protocolo de ensayo general para RIA Amortiguador de DB : amortiguador de fosfato 80 mM, albúmina de suero humano 0.1%, EDTA 10 mM, tiomersal 0.6 mM, pH 7.5 Amortiguador de FAM : amortiguador de fosfato 40 mM, albúmina de suero humano 0.1%, tiorttersal 0.6 mM, pH 7.5 Carbón vegetal : amortiguador de fosfato 40 mM, tiomersal 0.6 mM, plasma bovino 16.7%, 15 g/1 de carbón activado, pH 7.5 (mezclar la suspensión un mínimo de 1 ñora antes del uso a 4°C) Estándar : compuestos individuales en una matriz de plasma El ensayo se llevó a cabo en tubos MinisorpMR 12x75 mm (volumen/tubo) como sigue: Mezclar - incubar 30 minutos a 4°C - centrifugar a 3000 rpm, 30 minutos - inmediatamente después de transferir los sobrenadantes a tubos nuevos, cerrar con un tapón y contar en un contador gamma durante 1 minuto. La concentración en las muestras se calculó a partir de curvas estándar, individuales .
Ensayo de radiorreceptor del GP-1 (RA) : El método es un ensayo de enlace de ligandos radiométricos que utiliza partículas de formación de imágenes LEROseeker. El ensayo está compuesto de fragmentos de membrana que contienen el receptor de GLP-1, análogos de GLP-1 no etiquetados, GLP-1 humano etiquetado con 125I y partículas PS EAOseeker revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA, por sus siglas en inglés) . El GLP-1 frío y etiquetado con 125I competirá por el enlace al receptor. Cuando las partículas LEADseeJer se adicionan, éstas se enlazarán a residuos de carbohidratos en los fragmentos de membrana por vía de los residuos de WGA. La proximidad entre las moléculas de 125I y las partículas LEADseeJcer causa una emisión de luz de las partículas. Las partículas LEADsee^er formarán imágenes de la luz emitida y será correlacionada reversiblemente con la cantidad de análogo de GLP-1 presente en la muestra.
Reactivos y Materiales: Tratamiento previo del plasma del animal: El plasma del animal se trató térmicamente durante 4 horas a 56°C y se centrifugó a 10,000 rpm durante 10 minutos. Después, se adicionó Val-Pyr (10 µ?) y aprotenina (500 KIE/mL) y se almacenó a <-18°C hasta el uso. Calibradores de análogos de GLP-1: Los análogos de GLP-1 se clavaron en plasma tratado térmicamente para producir lineas de dilución que variaban de aproximadamente 1 µ? a 1 pM. Amortiguador del ensayo RRA del GLP-1: Na-HEPES 25 mM (pH=7.5), CaCl2 2.5 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 50 mM, ovalbúmina 0.1%, T een 20MR 0.003%, bacitracina 0.005%, NaN3 0.05%. Suspensión de receptor de GLP-1: Los fragmentos de membrana con receptor de GLP-1 se purificaron de células de riñon de hámster bebé (BHK, por sus siglas en inglés) que expresaban el receptor de GLP-1 pancreático, humano. Se almacenaron a <-80°C hasta el uso. Perlas de formación de imágenes LEADseeker de poliestireno acopladas con WGA (RPNQ0260, Amersham) : Las perlas se reconstituyeron con el amortiguador del ensayo RRA del GLP-1 a una concentración de 13.3 mg/mL. La suspensión de membranas con receptor de GLP-1 entonces se adicionó y se incubó fría (2-8 °C) de principio a fin durante al menos una hora antes del uso. [125I] -GLP-1 (7-36) amida (Novo Nordisk A/S) . Almacenada a <-18°C hasta el uso.
Etanol 99.9% en volumen (De Dansk Spritfabrikker A/S) : Almacenado a <-18°C hasta el uso. Placas de PTFE hidrófobas 0.45 µt MultiScreen Solvinert101 (MSRPN0450, Millipore Corp.) Placas de polipropileno (cat. no. 650201, Greiner Bio-One) Placas blancas de 384 pocilios de poliestireno (cat. no. 781075, Greiner Bio-One) Aparato : Mezcladora de placas horizontal: Centrifuga con un montaje de rotor para placas de microtitulo con tolva oscilante estándar Concentrador de muestras UltraVap-Drydown (Porvair) Sistema de formación de imágenes de múltiples modalidades LEADseekerMR (Amersham) .
Procedimiento de Ensayo: Preparación de Muestras: Montar la placa de filtro MultiScreen Solvinert1^ en una placa receptora comparable con los productos químicos (es decir, placas de polipropileno) para colectar el producto filtrado . Adicionar 150 µ?? de etanol helado 99.9% en los pocilios vacíos de la placa de filtro MultiScreen Solvinert1^ seguido por 50 iL de calibrador o muestra de plasma. Colocar la tapa de almacenamiento sobre la placa de filtro. Incubar durante 15 minutos a 18-22 °C en una mezcladora de placas horizontal. Colocar el filtro ensamblado y la placa receptora, con la tapa, dentro de un montaje de rotor para placas de microtitulo con tolva oscilante estándar. El producto filtrado entonces se colecta en los pocilios vacíos de la placa receptora a 1500 rpm durante 2 minutos. Secar el producto filtrado por medio del uso de UltraVapm con N2 calentado (40 °C) durante 15 minutos. Reconstituir el material seco al adicionar 100 µ? de amortiguador del ensayo RRA' del GLP-1 en cada pocilio. Incubar durante 5 minutos en una mezcladora horizontal.
Ensayo de radiorreceptor de GLP-1: Utilizar el siguiente esquema de dosificación con pipeta y placas blancas de 384 pocilios de poliestxreno: • 35 µ?? de amortiguador del ensayo RRA del GLP-1 • 5 µ? de producto filtrado reconstituido. • 10 µ? de [125I] -GLP-1 (7-36) amida. La solución madre se diluyó en amortiguador del ensayo RRA del GLP-1 a 20,000 cpm/pocillo antes del uso. • 15 L de fragmentos de membrana con receptor de GLP-1 («0.5 µg/pocillo) revestidos previamente sobre perlas de formación de imágenes LEADseeker de poliestxreno con WGA (0.2 mg/pocillo) Sellar las placas e incubar durante toda la noche a 18-22°C. La emisión de luz de cada uno de los pocilios se detecta por medio del uso del sistema de formación de imágenes de múltiples modalidades LEADseekerMR durante 10 minutos .
Cálculo de la formación de cAMP en una linea celular que expresa el receptor de GLP-1 humano, clonado Las membranas plasmáticas, purificadas de una linea celular, transfectada, estable, BHK467-12A (tk-tsl3) , que expresaba el receptor de GLP-1 humano se estimuló con GLP-1 y análogos de péptido y la potencia de producción de cAMP se midió utilizando el equipo de ensayo de cAMP AlphaScreen1^ de Perkin Elmer Life Sciences. Una linea celular, transfectada, estable se ha preparado en NN y un clon de alta expresión se eligió para la selección. Las células se desarrollaron en C02 5% en DMEM, FCS 5%, Pen/Estrep 1% y 0.5 mg/ml de G418. Las células a aproximadamente 80% de confluencia se lavaron 2X con PBS y se recolectaron con Versene, se centrifugaron durante 5 minutos a 1000 rpm y se removió el sobrenadante. Todos los pasos adicionales se realizaron sobre hielo. La pelotilla de células se homogeneizó por medio de ültrathuraxMR durante 20-30 segundos en 10 mi del amortiguador 1 (Na-HEPES 20 mM, EDTA 10 mM, pH=7.4), se centrifugó durante 15 minutos a 20,000 rpm y la pelotilla se suspendió nuevamente en 10 mi del amortiguador 2 (Na-HEPES 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH=7.4). La suspensión se homogenizó durante 20-30 segundos y se centrifugó durante 15 minutos a 20,000 rpm. La suspensión en el amortiguador 2, la homogenización y la centrifugación se repitieron una vez más y las membranas se suspendieron nuevamente en el amortiguador 2 y estuvieron listas para el análisis adicional o se almacenaron a -80°C. El ensayo de receptor funcional se llevó a cabo al medir la producción de cAMP inducida por el péptido mediante la tecnología AlphaScreenMR. El principio básico de la tecnología AlphaScreenMR es una competencia entre el cAMP endógeno y biotina-cAMP adicionados de manera exógena. La captura de cAMP se logra al utilizar un anticuerpo específico conjugado con perlas receptoras. El cAMP formado se contó y se midió en un analizador de microplacas AlphaFusionMR. Los valores EC50 se calcularon utilizando el programa Graph-Pad Prisme™.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por via de un separador hidrófilo. 2. Un compuesto, caracterizado porque comprende un polipéptido terapéutico unido a un residuo de enlace a albúmina por via de un separador hidrófilo - (CH2)iD[ (CH2)nE]m(CH2)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)iD[ (CH2)nG]m(CH2)P-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(COR4)-, -PR5(0)~ y -P(OR6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -OC(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es representado por la fórmula (I) : A — W — B — Y — polipéptido terapéutico (I) en donde A es un residuo de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo que es -(CH2).iD[(CH2)nE]m(C¾)pQq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(C¾)iD[ (CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(OR5)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -OC(0)NH-, ~C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, "y W es un grupo químico que une a A y B. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es representado por la fórmula (II) A— W — B — Y — polipéptido terapéutico — Y' — B'-W — A' (II) en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B y B' son separadores hidrófilos seleccionados independientemente de - (CH2) iD [ (CH2) nE] m (CH2) p-Qq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(C¾)iD[ (CH2)nG]m(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -0-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(0R6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2-, -0C(0)NH-, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C(0)CH=CH-, -(CH2)s-r -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, e Y' es un grupo químico que une a B' y el agente terapéutico, y W es un grupo químico que une a A y B, y W es un grupo químico que une a A' y B' . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterÍ2:ado porque Y' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)NHCH2-, CH2NHC(0)-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, caracterizado porque W se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es representado por la fórmula (III) A-W"-B — Y- polipéptido terapéutico (III) I A' en donde A y A' son residuos de enlace a albúmina, B es un separador hidrófilo seleccionado de -(CH2)iDt (CH2)nE]m(CH2)p-Qq-, en donde 1, m y n son independientemente 1-20 y p es 0-10, Q es -Z-(CH2)XD[ (CH2)nG]ffi(CH2)p-, q es un número entero en el rango de 0 a 5, cada uno de D, E y G se selecciona independientemente de -O-, -NR3-, -N(C0R4)-, -PR5(0)- y -P(OR6)(0)-, en donde R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z se selecciona de -C(0)NH-, -C (0) HCH2-, -0C(0)NH~, -C (0)NHCH2CH2-, -C(0)CH2-, -C (O) CH-CH-, -(CH2)S-, -C(0)-, -C(0)0- o -NHC(O)-, en donde s es 0 o 1, Y es un grupo químico que une a B y el agente terapéutico, y W ' es un grupo químico que une a B con A y A' . 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque W ' se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NHCH- , -C(0)CH- , -(CH2)SCH- , y — NHC{0)CNHC(O)CH20(CH2)2O(CH2)2NH-en donde s es 0, 1 o 2. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NHC(0)-, -0C (O) H-, -NHC( 0 ) 0- , -C(0)NHCH2-, CH2NHC(0)-, -C( 0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)a-, -C(0)-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizado porque W se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(0)NHCH2-, -CH2NKC(0)-, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -C(0)CH2-, -CH2C(0)-, -C(0)CH=CH-, -CH=CHC(0)-, -(CH2)S-, -C(O)-, -0(0)0-, -0C(0)-, -NHC(O)- y -C(0)NH-, en donde s es 0 o 1. 11. ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque 1 es 1 o 2, n y m son independientemente 1-10 y p es 0-10. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-11, caracterizado porque D es -0-. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-12, caracterizado porque E es -0-. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizado porque el separador hidrófilo es -CH20 [ (CH2) 20]m (CH2) PQg-, donde m es 1-10, p es 1-3 y Q es -Z-CH20 [ (CH2) 20] m(CH2) p- . 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque q es 0 o 1. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque q es 1. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-10 y 12-15, caracterizado porque G es -0-. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NH-, -C(0)NHCH2- y -0C (O)NH-. 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, caracterizado porque q es 0. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-13, caracterizado porque 1 es 2. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n es 2. 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, caracterizado porque el separador hidrófilo B es - [CH2CH20]m+1 (CH2) POq- . 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-15, caracterizado porque el separador hidrófilo B es - (C¾) i-O- [ (CH2) n-0]m- (C¾) P- [C (O) NH- (CH2) x-0-f (CH2)n-0]m-(CH2)pJq-, donde 1, m, n y p son independientemente 1-5 y q es 0-5. 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque -W-B-Y-se selecciona del grupo que consiste de 26. ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste de donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea L o D, donde el átomo de carbono quiral es ya sea R o S, donde el átomo de carbono quiral es ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales son independientemente ya sea R o S, donde los dos átomos de carbono quirales independientemente ya sea R o S, ?? 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el peso molar del separador hidrófilo está en el rango de 80D a 1000D o en el rango de 80D a 300D. 28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina es un residuo lipófilo. 29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina se enlaza de manera no covalente a albúmina. 30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina es cargado negativamente en un pH fisiológico. 31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina tiene una afinidad de enlace hacia la albúmina de suero humano que es inferior a aproximadamente 10 µ? o inferior a aproximadamente 1 µ?. 32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina se selecciona de un grupo alquilo de cadena recta, un grupo alquilo de cadena ramificada, un grupo que tiene un grupo ácido ?-carboxilico, un esqueleto de ciclopentanofenantreno parcial o completamente hidrogenado. 33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina es un residuo de cibacronilo. 34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina tiene de 6 a 40 átomos de carbono, de 8 a 26 átomos de carbono o de 8 a 20 átomos de carbono . 35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina es un péptido, tal como un péptido que comprende menos de 40 residuos de aminoácidos. 36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina por vía de un separador y conectores se une al polipeptido terapéutico por via del grupo e-amino de un residuo de lisina. 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el residuo de enlace a albúmina por vía de un separador y conectores se une al polipeptido terapéutico por vía de un conector a un residuo de aminoácido seleccionado de cisteína, glutamato y aspartato. 38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el polipeptido terapéutico es un péptido de GLP-1. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el polipéptido es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la fórmula (IV) : Xaa7-Xaa8-GIu-Gly-Thr-Phe-Thr-S6r-Asp-Xaai6-Ser-Xaa1a-Xaa-i9-Xaa2o-Glu-Xaa22-Xaa23-A(a-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-lle-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa3a-Xaa37-Xaa3B-Xaa3g-Xaa o-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44- aa45-Xaa46 Fórmula (¡V) (SEC ID No: 2) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, -metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1 aminociclopropil) carboxílico, ácido (1-aminociclobutil) carboxilico, ácido (1-aminociclopentil) carboxilico, ácido (1 aminociclohexil) carboxilico, ácido (1-aminocicloheptil) carboxilico o ácido (1-aminociclooctil) carboxilico; Xaai6 es Val o Leu; Xaai8 es Ser, Lys o Arg; Xa ig es Tyr o Gln; Xa 2o es Leu o Met; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; Xaa25 es Ala o Val; a27 es Glu o Leu; Xaa3o es Ala, Glu o Arg; Xaa33 es Val o Lys; aa34 es Lys, Glu, Asn o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amida o está ausente; Xaa38 es Lys, Ser, amida o está ausente. Xaa39 es Ser, Lys, amida o está ausente; Xa 4o es Gly, amida o está ausente; Xaa4x es Ala, amida o está ausente; Xaa42 es Pro, amida o está ausente; Xaa43 es Pro, amida o está ausente; Xaa44 es Pro, amida o está ausente; Xaa45 es Ser, amida o está ausente; Xaa4S es amida o está ausente; con la condición que si Xaa38, Xaa3g, Xaa4o, Xaa4i, Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45 o Xaa46 está ausente, entonces cada residuo de aminoácido corriente abajo también está ausente. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el polipéptido es un péptido de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la fórmula (V) : Xaa7-Xaa8-Glu-Giy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaaie-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Ala-Xaa26-Glu-Phe-lle-Xaa3o-Trp-Leu-Val-Xaa3-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38 Fórmula (V) (SEC ID No: 3) en donde Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, -fluorometil-histidina, a-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, lie, Lys, Aib, ácido (1-aminociclopropil) carboxilico, ácido ( 1-aminociclobutil) -carboxilico, ácido ( 1-aminociclopentil) carboxilico, ácido (1-aminociclohexil ) carboxilico, ácido (1-aminocicloheptil) -carboxilico o ácido (1-aminociclooctil) carboxilico; Xaais es Ser, Lys o Arg; Xaa22 es Gly, Glu o Aib; Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg; a26 es Lys, Glu o Arg; Xaa3o es Ala, Glu o Arg; Xa 3 es Lys, Glu o Arg; Xaa35 es Gly o Aib; aa36 es Arg o Lys; Xaa37 es Gly, Ala, Glu o Lys; Xaa38 es Lys, amida o está ausente. 41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-40, caracterizado porque el péptido de GLP-1 se selecciona de GLP-l(7-35), GLP-1 (7-36) , GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-1 (7-39), GLP-1 (7-40), GLP-1 (7-41) o un análogo de los mismos. 42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque el péptido de GLP-1 comprende no más de quince residuos de aminoácidos que han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-1 (7-37) (SEC ID No. 1) o no más de diez residuos de aminoácidos los cuales han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-1 (7-37) (SEC ID No. 1) . 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el péptido de GLP-1 comprende no más de seis residuos de aminoácidos los cuales han sido intercambiados, adicionados o suprimidos en comparación con GLP-l(7-37) (SEC ID No. 1). 44. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42-43, caracterizado porque el péptido de GLP-1 comprende no más de 4 residuos de aminoácidos los cuales no son codificados por el código genético. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el péptido de GLP-1 es un péptido de GLP-1 protegido contra DPPIV. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el compuesto es estabilizado hacia DPPIV. 47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-46, caracterizado porque el péptido de GLP-1 comprende un residuo Aib en la posición 8. 48. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-47, caracterizado porque el residuo de aminoácido en la posición 7 del péptido de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, ß-hidroxi-histidina, homohistidina, Na-acetil-histidina, a-fluorometil-histidina, oc-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina y 4-piridilalanina . 49. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-48, caracterizado porque el péptido de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de ?G9^T??-1(7-37), Lys38Arg2e,3 GLP-1 (7-38), Lys38Arg26,34GLP-1 (7-38)-OH, Lys36Arg25,3 GLP-1 (7-36), Aib8'22,35 GLP-1 (7-37), Aib8'35 GLP-1 (7-37), Aib8'22 GLP-1 (7-37), Aib8'22'35 Arg28'34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8-35 Arg26'3 Lys38GLP-1 (7-38), Aib8"22 Arg26'34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22'35 Arg2B-34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,35 Arg2e'3 Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22'35 Arg26Lys38GLP-1 (7-38), Aib8-35 Arg26Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22 Arg 6Lys38GLP-1 (7-38), A¡b8,22,35Arg34Lys38GLp_1 (7_38)j Aib8,35Arg34Lys38GLP-1 (7-38), Aib¾22Arg34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'%35Ala37Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,35A!a37Lys38GLP-1(7-38), Aiba,22Ala37Lys38GLP-1 (7-38), Aib8'22'35 Lys37GLP-1 (7-37), Aib8,3SLys37GLP-1(7-37) y Aib8' 2Lys37GLP-1 (7-38). 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-49, caracterizado porque el péptido de GLP-1 se une al separador hidrófilo por via del residuo de aminoácido en la posición 23, 26, 34, 36 o 38 con relación a la secuencia de aminoácidos SEC ID No: 1. 51. ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque el péptido de GLP-1 es exendina-4. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-41, caracterizado porque el péptido de GLP-1 es ZP-10, es decir HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-amida. 53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-52, caracterizado porque un residuo de enlace a albúmina por medio del separador hidrófilo se une al residuo de aminoácido C-terminal del péptido de GLP-1. 54. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque un segundo residuo de enlace a albúmina se une a un residuo de aminoácido el cual no es el residuo de aminoácido C- terminal. 55. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de N637- (2- (2- (2- (dodecilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8'22,35,Lys37]GLP-l (7-37) amida N837- (2- (2- (2- (17-sulfohexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'3S,Lys37]GLP-l (7-37) amida NE37-{2- [2- (2- (15-carboxipentadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil}- [Aib8'22'35,Lys37] GLP-1 (7-37) amida N - (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [ b8'22'35, Lys37] GLP-1 (7-37 ) amida - (2- (2- ( 2- (19-carboxinonadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l (7-37) amida [Aib8' 2'35,Arg26'34] GLP-1- ( 7-37) Lys ( 4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutiril) -OH [Aib8'22'35,Arg26,34]GLP-l- (7-37 ) Lys (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) -etoxi) etoxi) acetil) N - (2- [2- (2, 6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) -etoxi] acetilamino }hexanoilamino) etoxi] etoxi } ) acetil- [Aib8'22'35]GLP-l (7-37) amida N83 - (2- [2- (2, 6- (S) -Bis-{2- [2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) -etoxi] acetilaminoJhexanoilamino) etoxi] etoxi} ) acetil- [Aib8'22'35] GLP-1 (7-37) amida [Aib8'22'35,Arg26'34]GLP-l- (7-37)Lys (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamíno) etoxi) etoxi) -acetil) -0H [Aib8'22'35]GLP-l (7-37)Lys ( (2-{2- [4-[4- (4-amino-9, 10-dioxo-3-sulfo-9, 10-dihidro-antracen-l-ilamino) -2-sulfo-fenilamino] (2-sulfo-fenilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -etoxijetoxi acetil) ) amida [Aiba'¿¿'JÜ]GLP-l (7-37)Lys ( ( {2- [2- (2- {2- [2- (2-{2- [2- (15-carboxipentadecanoilamino) -etoxi] etoxi}acetilamino) etoxi] -etoxi Jacetilamino) etoxi] etoxi } acetil) ) amida NM - ( [2- (2- { 3- [2, 5-dioxo-3- (15-carboxipentadecilsulfañil) -pirrolidin-l-il] -propionilamino } etoxi) etoxi) acetil] - [D-Ala8,Lys37] -GLP-1- [7-37] amida [Aib Ala ] GLP—1 ( 7-37 ) lys ( (2- (2- (2- (11- (oxalilamino) undecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil-) ) ) amida [Aib8'22'35,Ala37] -GLP-1 (7-37) Lys ( {2- [2- (2- {2- [2- (2- (15-carboxipentadecanoilamino) etoxi] etoxi } acetilamino) etoxi] -etoxi }acetil) amida [Aib8'^'J ,Ala^'] -GLP-1 (7-37) Lys ( (2-{2- [11- (5-dimetilaminonaftalen-l-sulfonilamino) undecanoilamino] etoxi }etoxi) acetil) amida [Aib ' ' ,Ala ] -GLP-1 (7-37 ) Lys ( ( [2- (2-{2-[l- (4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il] acetilamino } etoxi) etoxi] - [Aib8,Arg26'34,Glu22'23'30]GLP-lH (7-37) Lys (2- (2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida [Aib8,Arg26'34,Glu22'23'30]GLP-l (7-37)Lys (2- (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) amida [Gly8,Arg26'34]GLP-lH- (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) - (S) -carboxibutirilamíno) etoxi) etoxi) -acetil) etoxi) etoxi) acetil) -OH [Aib8,Arg26'34] GLP-1 ( 7-37 ) Lys { 2- (2- (2- (2- [2- (2-(octadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) -acetil) }-0H [Aib8] -GLP-1- (7-37) Lys (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) carboxibutirílamlno) etoxi) etoxi) acetil) -0H [Aib8,Arg26'34] GLP-1 (7-37 ) Lys { 2- (2- (2- (2- [2- (2- (4-(octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] -acetil) etoxi) etoxi) acetil) }-0H [Aib8,Arg26'34]GLP-l (7-37 ) Lys {2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi] acetil) }-OH [Gly8,Arg26'34] GLP1- (7-37) Lys{2- (2- (2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetil) etoxi) etoxi) acetil) }-OH [Aiba] GLP-1- (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH ?e37- (2- (2- (2- (dodecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) -[Aib8'22' 5Lys37] GLP-1H (7-37 ) -amida ?e37- (2- (2- (2- (tetradecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35Lys37]GLP-lH (7-37) -amida N - (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35Lys37] GLP-1 (7-37 ) -amida N837- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8,22 35Lys37] GLP-1 (7-37) -amida N - (2- (2- (2- (eicosanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [ Aib8, 22, 35Lys37 ] GLp_l (7_37 ) -amida Ns36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) - [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) -OH N836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) [Arg26'34, Lys36] GLP-1 (7-37) ?e36-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) } - [Gly8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) -OH N - (2- (2- (2- (4-4 (4,4,5,5,6, 6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluorononanoilsulfamoil-butirilamino) etoxi) etoxi) -acetil) ) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l- (7-37) -OH NSd7- (2- (2- (2- (3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7 ,7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 12, 12, 12-Heneicosafluoro-dodeciloxiacetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib8'22'35,Lys37]GLP-l-(7-37)-OH ?e37- (2- (2- (2- ( - (hexadecanoilsulfamoil) butirilamino) etoxi) -etoxi) acetil) [Aib8,22,35,Lys37]GLP-l- (7-37) -OH [Arg26'34]GLP-l (7-37 ) Lys ( {2- (2- (2- (2- [2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }) -OH [Arg26'34]GLP-l (7-37) Lys {2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }-OH ?e20-{2- (2- (2- (2- [2- (2- (4- (hexadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) }-exendina (1-39) [Ala8,Arg26,34]GLP-l (7-37)Lys ( (2- [2-( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] -etoxiacetil) amida [Aib8'^'35]GLP-l (7-37)Lys ( (2- [2- ( (2-oxalilamino-3-carboxi-2-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-6-il-acetilamino) ) etoxi] -etoxiacetil) amida ?e3d- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) - [Aib8,Arg26'34, Lys36] GLP-1- ( 7-37 ) -OH ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) - [Gly8,Arg26'34,Lys36] GLP-1- (7-37) -OH ?? -2- (2- (2- (4- (4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) -acetil- [Aib8'22'35, Lys37] GLP-1- (7-37 ) -NH2 Ns37-2- (2- [2- (2- [2- (4- [4- (Heptadecanoilamino) -4- (S) -carboxibutirilamino] -4- (S) -carboxibutirilamino) etoxi] etoxi) acetilamino) etoxi] etoxi) acetil- [Aib8'22'35, Lys37] -GLP-1- (7-37) -NH2 ?e2d- (2- (2- (2- (4- (Hexadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Aib8,Arg34] GLP-1-(7-37) -OH N¾b-2- (2-2- (2- (2- (2- (4- (Octadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil- [Aib8,Arg34] GLP-1- (7-37 ) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37 ) Lys (2- (2- (19- (carboxi) nonadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys ( (2- (2- (17- (carboxi) -heptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) ) -OH [Gly8, Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys (2- (2- (2- (4- (19- (carboxi) -nonadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetil) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys ( (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (hexadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetil) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) -acetil) -OH [Gly8,Arg26'34] GLP-1 (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (octadecanoilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) NH2 ?e2° (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (17-(carboxi) heptadecanoilamino) -4-carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin- (1-39) -NH2 N636- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Aib6,Arg26'34, Lys36] GLP- N-836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Arg26,34, Lys36] GLP-1 (7-37) ?e36- (2- (2- (2- (2- (2- (2- ( 17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Gly8,Arg26'34, Lys36] GLP- ?e2°- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (Octadecanoilamino) etoxi) - etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) - acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) amida N836- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (4- (octadecanoilamino) -4 (S) - carboxibutirilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) - [Arg26'34, Lys36] GLP-1- (7-37) [2- (2- [2- (2- [2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi] -etoxi) acetilamino] etoxi) etoxi] acetil) [Arg34] GLP-1- (7-37) -OH ?e26- [2- (2- [2- (2- [2- (2- [4- (17-Carboxiheptadecanoilamino) -4 (S) -carboxibutirilamino] etoxi) etoxi] acetilamino) etoxi] etoxi) -acetil] [Arg ] GLP-1- (7-37 ) (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-Carboxiheptadecanoilamino) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) -etoxi) acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) [Lys20] exendin-4 (1-39) -amida [Glys, Glu22'23'30,Arg18'26'34] GLPl (7-37) Lys (2- (2- (2- (2- (2- (2- (17-carboxiheptadecanoilami.no) etoxi) etoxi) acetilamino) etoxi) ) -etoxi) acetil) -N¾ [Acido imidazolilpropiónico7,Asp16,Aib22'35] GLPl ( 7-37 ) Lys NH ( (2-{ [4- (17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil] metoxi} etoxi) etoxi) ) [Acido imidazolilpropiónico7,Aib22'35]GLPl (7-37)LysNH( (2-{ [4-( 17-carboxiheptadecanoilamino) butilcarbamoil]metoxi}etoxi) -etoxi) ) y [3- (5-Imidazoil)propionil7,Aib8,Arg26'3 ]GLP-l (7-37)Lys{2-(2- (2- [2- (2- (17-carboxiheptanoilamino) etoxi) etoxi] -acetilamino) etoxi) etoxi) acetil) }-OH 56. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico es un péptido de GLP-2. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el péptido de GLP-2 es un péptido de GLP-2 protegido contra DPPIV. 58. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el péptido de GLP-2 es Gly2-GLP-2 (1-33) . 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el péptido de GLP-2 es Lys17Arg30-GLP-2 (1-33) . 60. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico es insulina humana o un análogo de la misma . 61. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el polipéptido terapéutico se selecciona del grupo que consiste de AspB28-insulina humana, LysB28, ProB2-insulina humana, LysB3, GluB29-insulina humana, GlyA21,ArgB31,ArgB32-insulina humana y des (B30) -insulina humana. 62. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico es una hormona de crecimiento humana o un análogo de la misma. 63. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico es una hormona paratiroidea o un análogo de la misma. 6 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico es una hormona de estimulación de folículos humana o un análogo de la misma. 65. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico tiene un peso molar menor que 100 kDa, menor que 50 kDa o menor que 10 kDa. 66. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado porque el polipéptido terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un factor de crecimiento, tal como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento transformante (TGF- ) , factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , una somatomedina tal como el factor de crecimiento de insulina I (IGF-I) , factor de crecimiento de insulina II (IFG-II) , eritropoyetina (EPO) , trombopoyetina (TPO) o angiopoyetina, interferón, pro-urocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno de tejido (t-PA) , inhibidor de activadores de plasminógeno 1, inhibidor de activadores de plasminógeno 2, factor von Willebrandt, una citocina, por ejemplo una interleucina tal como interleucina (IL) 1, IL-IRa, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, 11-11, IL-12, 11-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 o IL-21, un factor de estimulación de colonias (CFS) tal como G -CSF, factor de células madre, un factor de necrosis tumoral tal como TNF-a, linfotoxina-a, linfotoxina-ß, CD40L o CD30L, un inhibidor de proteasa por ejemplo aprotonina, una enzima.tal como superóxido-dismutasa, asparaginasa, arginasa, arginina-desaminasa, adenosina-desaminasa, ribonucleasa, catalasa, uricasa, bilirrubina-oxidasa, tripsina, papaina, fosfatasa alcalina, ß-glucoronidasa, purina-nucleósido-fosforilasa o batroxobina, un opioide, por ejemplo endorfinas, encefaliñas u opioides no naturales, una hormona o neuropéptido, por ejemplo calcitonina, glucagon, gastrinas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , colecistoquininas, hormona luteinizante, hormona de liberación de gonadotropina, gonadotropina coriónica, factor de liberación de corticotrofina, vasopresina, oxitocina, hormonas antidiuréticas, hormona de estimulación de tiroides, hormona de liberación de tirotropina, relaxina, prolactina, péptido YY, neuropéptido Y, polipéptido pancreático, leptina, CART (trascripción regulada con cocaína y anfetaminas) , un péptido relacionado con CART, perilipina, melanocortinas (hormonas de estimulación de melanocitos) tales como MC-4, hormonas concentradoras de melanina, péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotrelina, secretina, amilina, péptido intestinal vasoactivo (VIP) , polipéptido activador de adenilato-ciclasa de pituitaria (PACAP) , bombesina, péptidos similares a bombesina, timosina, proteina de enlace a heparina, CD4 soluble, factor de libración hipotalámico, melanotoninas y análogos de los mismos. 67. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-66 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 68. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque es adecuada para la administración parenteral 69. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-66 para la preparación de un medicamento. 70. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-55 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognoscitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, enfermedad coronaria del corazón y otros trastornos cardiovasculares, apoplejía, síndrome del intestino inflamatorio, dispepsia y ulceras gástricas. 71. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-55 para la preparación de un medicamento para retardar o prevenir el progreso de la enfermedad en la diabetes tipo 2. 72. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-55 para la preparación de un medicamento para disminuir la captación de alimento, disminuir la apoptosis de células ß, incrementar la función de células ß y la masa de células ß y/o para restablecer la sensibilidad a la glucosa de las células ß. 73. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-59 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino pequeño, síndrome del intestino inflamatorio o enfermedad de Crohn. 74. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60-61 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperglicemia, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 o deficiencia de células ß.
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