CN101951957A - 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 - Google Patents

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CN101951957A CN2009801058505A CN200980105850A CN101951957A CN 101951957 A CN101951957 A CN 101951957A CN 2009801058505 A CN2009801058505 A CN 2009801058505A CN 200980105850 A CN200980105850 A CN 200980105850A CN 101951957 A CN101951957 A CN 101951957A
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Abstract

本文描述了能够改善基于患者的组织的葡萄糖水平释放的胰岛素的量的可注射的胰岛素制剂、以及这些制剂的制备和使用方法。所述制剂可通过皮下、皮内或肌肉内施用的方式来施用。在一个优选的实施方案中，所述制剂通过皮下注射来施用。所述制剂含有胰岛素、氧化剂或酶、和还原剂或酶、稀释剂、以及可任选的一种或多种增稠剂。如果所述制剂中存在增稠剂，则增稠剂增加所述制剂施用后的粘度。优选地，所述制剂含有胰岛素、稀释剂、葡萄糖氧化酶和过氧化物酶。在施用至患者后，胰岛素作为患者的组织的葡萄糖水平的函数从所述制剂中释放，这进而将患者的血糖水平保持在最佳的范围内。由于所述制剂根据患者的需要改善在特定时间的胰岛素的释放速率，因此其通常被称为“智慧型”制剂。在优选的实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在基础释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。在另一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在非基础释放曲线(例如规则人胰岛素释放曲线或膳食释放曲线)的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。

Description

胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
技术领域
本发明总体上涉及用于治疗糖尿病的制剂，所述制剂含有胰岛素和葡萄糖氧化剂和/或酶。
背景技术
葡萄糖是身体所有细胞利用以产生能量和维持生命的单糖。不论何时，人们在他们的血液内需要最低水平的葡萄糖以维持生命。身体产生血糖的主要方式是通过消化食物来进行。当人不能从食物消化中取得该葡萄糖时，葡萄糖由组织内的贮藏物产生并由肝脏释放。身体的葡萄糖水平由胰岛素来控制。胰岛素是由胰腺自然分泌的肽类激素。胰岛素帮助葡萄糖进入身体细胞，以提供重要的能源。
当健康个体开始用餐时，胰腺分泌自然峰值的胰岛素，其被称为第一时相胰岛素分泌。除了提供足够的胰岛素以处理从食物消化进入血液的葡萄糖之外，第一时相胰岛素分泌在进行食物消化时对肝脏发出停止制备葡萄糖的信号。因为肝脏不产生葡萄糖并且有足够的胰岛素处理来自消化物的葡萄糖，所以健康个体的血糖水平保持相对恒定，并且他们的血糖水平不会变得过高。
糖尿病是以异常高的血糖水平和胰岛素水平不够为特征的疾病。糖尿病主要有两种类型，即1型和2型。在1型糖尿病中，身体不产生胰岛素。在2型糖尿病的早期阶段中，虽然胰腺产生胰岛素，但是要么身体不在适当的时候产生胰岛素、要么身体细胞忽视胰岛素，这种症状称作胰岛素抵抗。
高血糖症是过量的葡萄糖在个体血浆中循环的病症。该病症通常在患者的血糖水平为10mmol/L(180mg/dl)或更高时产生，但是症状和效果可能直到到达更大的血糖浓度(例如15至20mmol/L(270至360mg/dl)或更高)才开始变得显著。高血糖症导致葡萄糖不正常地附着到血液中某些蛋白上，干扰蛋白发挥维持小血管完整性的正常功能。随着每餐后都发生高血糖，最终导致细小血管破裂和渗漏。高血糖的长期不良影响包括失明、肾功能衰竭、神经损伤和失去感觉以及末梢血液循环不良，还可能需要四肢截肢。
因为1型糖尿病患者不产生胰岛素，所以对1型糖尿病的主要治疗是每天多次注射胰岛素疗法，这称为“强化胰岛素治疗”。2型糖尿病的治疗通常始于饮食控制和锻炼。虽然在短期内有帮助，但是对于绝大多数2型糖尿病患者而言，仅通过饮食和锻炼的治疗不是有效的长期治疗方案。当饮食和锻炼不再是维持安全血糖水平的有效手段时，就要开始各种非胰岛素口服药物治疗。这些口服药物通过增加由胰腺产生的胰岛素量、增加胰岛素敏感细胞的敏感度、减少肝脏的葡萄糖产出或者这些机制的某些组合来起效。这些治疗在有效控制疾病的能力方面有限，并且通常有显著的副作用，如体重增加和高血压。由于非胰岛素治疗的局限性，因此随着时间的推移，许多2型糖尿病患者的病情恶化，并且最终需要胰岛素治疗以支持他们的代谢。自身仍旧产生一些胰岛素的2型糖尿病患者通常表征为“非完全胰岛素依赖性”患者。
胰岛素治疗方法已被用于治疗糖尿病80多年。糖尿病的胰岛素强化治疗法涉及提供基础胰岛素(理想的是，该基础胰岛素在24小时的期限内能够以均匀的水平存在于血液中)，以及大剂量胰岛素或进餐时胰岛素(餐时胰岛素)从而降低由每次进食的消化伴随物引起的碳水化合物负荷的增加。该治疗通常包括每日施用几次胰岛素注射。这些注射包括每日1次或2次施用长效基础注射剂、以及在进餐时施用速效胰岛素注射剂(即膳食胰岛素)。虽然该治疗方案被认为有效，但是其具有局限性。首先，由于不便且有针痛，因此患者通常不喜欢给自己注射胰岛素。结果，患者往往不充分遵守规定治疗方案，并且经常用药不当。
在许多地方，通过每日施用两剂NPH胰岛素(间隔12小时)来提供基础胰岛素。中性鱼精蛋白哈格多恩(“NPH”)胰岛素是结晶锌胰岛素联合带正电荷多肽鱼精蛋白在pH 7下的混悬液。NPH胰岛素的优点在于其可以与比NPH胰岛素更快释放的胰岛素混合，这称赞了NPH胰岛素相对于单独施用诸如人重组胰岛素之类的胰岛素的相对更长的持续作用。
每日食用三餐并且使用NPH胰岛素作为基础胰岛素的患者每日需要注射五次胰岛素：三餐中的每一餐时均要注射一次，另外还要注射两次NPH胰岛素，一次在早晨，另一次在就寝时。为了减少患者必须承受的注射次数，早晨给药NPH胰岛素时，与短效胰岛素(重组人胰岛素)或速效胰岛素的类似物(如，赖脯胰岛素)联合使用。常用的联合使用方式为70％的NPH和30％的速效胰岛素类似物的混和物。结果，患者可以将注射次数从每日五次减少到每日四次。例如参见Garber，Drugs 66(1)：31-49(2006)。
甘精胰岛素，目前以商品名
Figure BPA00001206411600031
(Sanofi-AventisDeutschland GmbH)销售，其在市场上为“长效”胰岛素类似物。
Figure BPA00001206411600032
最多可持续24小时。
Figure BPA00001206411600033
通常在注射大约1小时后开始降低血糖。J.Rosenstock和同事们发现与施用NPH胰岛素的患者相比，施用甘精胰岛素的患者具有更低的患有低血糖(低血糖症)的风险。尽管
Figure BPA00001206411600034
被设计为在24小时内降低平均患者的基础胰岛素需求，但是现实是对于许多患者，其持续不够长效，从而使它们高血糖(通常在凌晨时间中)。另外，不调节从基于患者的需要的制剂中释放的胰岛素的量。因此，其可释放比患者需要更多或更少的胰岛素以在给定时间减少患者的需要。
膳食胰岛素(例如速效胰岛素)治疗包括：胰岛素类似物，例如赖脯胰岛素(Eli
Figure BPA00001206411600036
以
Figure BPA00001206411600037
销售)；赖谷胰岛素(Sanofi-
Figure BPA00001206411600038
以
Figure BPA00001206411600039
消售)；和门冬胰岛素(Novo以
Figure BPA000012064116000311
销售)。然而，对于速效胰岛素类似物，患者的胰岛素类似物水平基于注射胰岛素的时间和量(峰值胰岛素水平通常在注射后50至70分钟内发生)，并且速效类似物的峰值血浆水平不依赖于组织葡萄糖水平。目前膳食胰岛素并不对应于患者中增加的血糖水平，因此，如果患者由于进餐而低估他/她的血糖水平，目前膳食胰岛素制剂不能控制患者的血糖水平。并且患者可能高血糖。
由于速效胰岛素类似物并不足以模拟无糖尿病个体的第一时相胰岛素释放的反馈机理，因此使用胰岛素治疗的糖尿病患者继续在进餐开始存在不足的胰岛素水平，并且在进餐之间存在过量的胰岛素。这种胰岛素递送的迟滞可导致在进餐开始后早期发生高血糖症。此外，进餐之间的过量胰岛素可导致异常低水平的血糖(称为低血糖症)。低血糖症可导致精神敏锐度丧失、混乱、心率增快、饥饿、发汗和眩晕。在葡萄糖水平非常低(例如低于60mg/dl)时，低血糖症可能导致意识丧失、昏迷，甚至导致死亡。据美国糖尿病协会(“ADA”)的记录，使用胰岛素的糖尿病患者每年发生平均1.2次的严重的低血糖症事件，其中多数事件需要患者去医院急诊室就诊。
即使当快速施用胰岛素注射剂时，它们也无法复制胰岛素的天然葡萄糖反馈特性。注射的胰岛素缓慢进入血液，而无关目前血糖水平。目前使用基础胰岛素治疗的限制在于没有反馈机理来确定基于血糖水平释放的胰岛素的量。特别地，需要模拟天然反馈，所述反馈允许血液胰岛素水平对应于增加的葡萄糖水平而增加，并且发生在在没有糖尿病的人中。现有基础胰岛素治疗的问题是它们对于患者的饮食、运动、压力和许多其他导致血糖水平波动的因素的日常变化不敏感。
水凝胶已被用于开发基于葡萄糖敏感性的反馈机理以用于“智慧型”药物递送系统，即基于患者的需要来递送药物的系统。葡萄糖敏感性水凝胶已被用于通过对应于环境葡萄糖浓度改变水凝胶结构来控制胰岛素释放。
在该方向的一种初始研究是使用凝集素、伴刀豆球蛋白-A(ConA)。该方案基于竞争性结合，其中糖基化胰岛素分子和ConA的各亚单元结合，并且被和外部葡萄糖浓度直接成比例的葡萄糖从其中可逆地取代。该系统的缺点在于ConA是免疫原性的，并且胰岛素的糖基化使其成为新的化学个体。ConA具有显著毒性的组织，因此存在患者可能产生针对ConA的抗体的明显风险。由于该风险，怀疑这种产物是否能获得管理批准。因此，在其能被考虑批准用于人的治疗之前，需要制剂ConA的非常昂贵和深入的测试。
在另一种方案中，具有悬挂苯基硼酸的聚合物已被用作交联剂，所述交联剂能够使用多元醇(例如聚乙烯醇)形成水凝胶，以形成葡萄糖敏感性水凝胶。Kitano，J Con，Rel 19：162-170(1992)。硼酸已知使用亲和性将游离羟基结合至二元醇(包括单糖分子，例如葡萄糖和果糖)。在葡萄糖存在时，含有硼酸的水凝胶由于乙烯醇和游离葡萄糖的置换反应而溶胀。水凝胶的溶胀导致之前捕获在交联的聚合物网络中的胰岛素释放。该系统的主要限制包括硼酸只对碱性浓度(pH＞9)下的葡萄糖敏感。另外，相对于其他单糖，硼酸对于葡萄糖的选择性较差。
另一种葡萄糖敏感性聚合物水凝胶含有葡萄糖脱氢酶(GDH)。参见Chung，et al.，J.Con Rel 18：45-54(1992)。在该系统中，胰岛素使用二硫键接枝到聚合物表面上。当GDH暴露于葡萄糖时，GDH氧化葡萄糖分子以释放电子。释放的电子减少二硫键以释放接枝的胰岛素。GDH系统通过使用多种辅酶因子(其起到电子媒介的作用，所述电子媒介也需要接枝到聚合物上)来完成胰岛素释放。该系统可提供对于葡萄糖的改善的敏感性。然而，基于GDH的系统的主要缺点是可以接枝到聚合物表面上的胰岛素的量受到限制。结果，值得怀疑的是产生临床上有用效果的足够量的胰岛素能以一定体积用于该系统中，所述体积足够小以用作皮下注射剂。
葡萄糖氧化酶固定在pH敏感性水凝胶上。参见Podual，J Con.Rel.67：9-17(1999)；Polymer 41：3975-3983(2000)。葡萄糖转化为葡糖酸(由葡萄糖氧化酶催化)降低了pH，从而影响了pH敏感性水凝胶的溶胀。这种溶胀允许胰岛素对应于介质环境中葡萄糖浓度的增加而释放。这种构思的限制又在于其需要高度pH敏感性聚合物。所有的葡萄糖敏感性水凝胶也都具有有关胰岛素从聚合物网络中扩散出来的速率的传统限制。
为了有效控制糖尿病并预防低血糖并发症，最期望以这样的方式施用胰岛素，所述方式为在任何给定期间精确地匹配生理需要。由于血糖水平的变化取决于这么多因素，因此非常需要这样的胰岛素，所述胰岛素可以作为身体的葡萄糖水平的改变的结果而生理上获得。
因此，本发明的目的是提供改善的胰岛素制剂。
本发明的另外目的是提供在需要胰岛素治疗的患者(包括2型和1型糖尿病患者)中控制血糖水平的改善的方法。
本发明的目的还在于提供形成改善的胰岛素制剂的方法。
发明概述
本文描述了能够调节基于患者的组织的葡萄糖水平释放的胰岛素的量的可注射的胰岛素制剂、以及这些制剂的制备和使用方法。所述制剂可通过皮下、皮内或肌肉内施用的方式来施用。在一个优选的实施方案中，所述制剂通过皮下注射来施用。所述制剂含有胰岛素、氧化剂或酶、和还原剂或酶、稀释剂、以及可任选的一种或多种增稠剂。优选地，所述制剂含有胰岛素、稀释剂、葡萄糖氧化酶和过氧化物酶。如果所述制剂中存在增稠剂，则增稠剂增加所述制剂施用后的粘度。在施用至患者后，胰岛素作为患者的组织的葡萄糖水平的函数从所述制剂中释放，这进而将患者的血糖水平保持在最佳的范围内。由于所述制剂根据患者的需要改善在特定时间的胰岛素的释放速率，因此其通常被称为“智慧型”制剂。
在优选的实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在基础释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。在另一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在非基础释放曲线(例如规则人胰岛素释放曲线或膳食释放曲线)的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。
随着患者的血糖水平升高，葡萄糖被GOD氧化，从而导致在注射部位的直接的微环境中产生氢离子。氢离子产生的增加会将微环境的pH降低到胰岛素的等电点下，从而使胰岛素更加可溶，并且将其释放到体循环。在体循环中可利用胰岛素导致血糖水平降低。在该血糖水平降低后，将葡萄糖转化为葡糖酸的反应变慢，从而降低氢离子的产生，并且增加微环境的pH。该pH的变化提供胰岛素很少溶解的环境。
当较高浓度(例如150mg/dl或更高)的葡萄糖存在于患者的血液中时，通过制剂中的氧化剂和/或酶由葡萄糖的氧化而产生葡糖酸。这继而导致胰岛素从制剂中更多的释放。当患者的血糖浓度降低(例如降至80mg/dl或更低)时，存在降低量的葡萄糖以使氧化剂和/或酶进行将葡萄糖转化为葡糖酸的反应。从而如上所述减少氢离子的产生，并增加微环境的pH。该pH的变化提供胰岛素很少溶解的环境，并且与从较低pH下释放的胰岛素相比，更少的胰岛素从制剂中释放出来。
附图简要说明
图1是在存在和不存在葡萄糖的情况下从智慧型基础制剂中体外释放的胰岛素浓度(mg/mL)随时间(小时)的图。批次1是具有葡萄糖的介质。批次2是没有葡萄糖的介质。A、B和C是三次操作。
图2是在存在和不存在葡萄糖的情况下从智慧型基础制剂中体外释放的胰岛素的平均量(mg)的柱状图(n＝3)。
图3是在不同葡萄糖浓度、在两个不同时间间隔(3小时和6小时)下释放的胰岛素的量(mg)的柱状图。测试的葡萄糖浓度为0(空柱)、100(空柱和黑柱之间的灰柱)、200(黑柱)、250(黑柱和具有对角线的柱之间的灰柱)、300(具有对角线的柱)mg/dl。
图4是在糖尿病猪中试验和对照组的平均血浆葡萄糖水平(mg/dl)对时间(分钟)的图。试验组接受实施例1中所述的智慧型基础制剂，而对照组接受甘精胰岛素(时间＝-0至1440分钟，n＝3，平均值+/-SEM)。
图5是在糖尿病猪中在进食前试验和对照组的平均血浆葡萄糖水平(mg/dl)对时间(分钟)的图。图5对应于图4的从时间＝-25分钟至时间＝250分钟的部分。
图6是在糖尿病猪中在进食后试验和对照组的平均血浆葡萄糖水平(mg/dl)对时间(分钟)的图。图6对应于图4的从时间＝300分钟至时间＝800分钟的部分。
图7是在糖尿病猪中试验(N＝5)和对照组(N＝7)平均血浆胰岛素水平(μU/ml)(+/-SEM)对时间(分钟)的图。试验组接受实施例1中所述的智慧型基础制剂，而对照组接受甘精胰岛素
Figure BPA00001206411600081
图8是在糖尿病猪中试验(N＝5)和对照组(N＝7)的平均血浆葡萄糖水平(mg/dl)(+/-SEM)对时间(分钟)的图。试验组接受实施例1中所述的智慧型基础制剂，而对照组接受甘精胰岛素
发明详述
I.定义
本文中所使用的“很少溶解型胰岛素”是指在细胞外液(例如Earle平衡盐溶液E2888(Sigma Aldrich))中在生理pH(6.2-7.4)和体温(例如37℃)下较重组人胰岛素更少溶解的胰岛素或胰岛素类似物。
本文中所使用的“基础胰岛素”是指在施用后约12至24小时的期限内提供延长的胰岛素水平，并递送有效量的胰岛素至患者以在不进食的情况下控制患者的正常每日血糖波动的胰岛素或胰岛素制剂。
本文中所使用的“基础释放曲线”是指胰岛素从制剂释放到患者的体循环中的量和速率。在患者的平均血浆胰岛素水平随时间的图中，基础释放曲线通常具有最小峰(通常称为“无峰曲线”)，并且缓慢和连续地释放胰岛素延长的时间，例如在施用后12至24小时。具有基础释放曲线的制剂的一个例子是
Figure BPA00001206411600083
本文中所使用的“非基础释放曲线”是指胰岛素从制剂释放到患者的体循环中的量和速率。非基础释放曲线在患者的平均血浆胰岛素水平随时间的图中具有峰。
本文中所使用的“规则人胰岛素释放曲线”是指胰岛素从制剂释放到患者的体循环中的量和速率。在患者的平均血浆胰岛素水平随时间的图中，规则人胰岛素释放曲线在注射后约2个小时内达到其峰值。具有规则人胰岛素释放曲线的制剂的一个例子是
Figure BPA00001206411600084
R。
本文中所使用的“膳食释放曲线”是指胰岛素从制剂释放到患者的体循环中的量和速率。在患者的平均血浆胰岛素水平随时间的图中，膳食释放曲线通常具有在注射后的胰岛素的快速释放，其在约1小时或更短的时间内达到峰值。具有膳食释放曲线的制剂的一个例子是VIAJECT TM。
本文中所使用的“膳食胰岛素”是指提供短期快速释放胰岛素并递送有效量的胰岛素至患者以控制进食后患者的血糖波动的胰岛素或胰岛素制剂。典型的膳食胰岛素包括速效胰岛素类似物，其具有非常类似膳食内源性胰岛素的药物动力学曲线。
本文中所使用的“葡萄糖氧化剂或酶”是指易于将葡萄糖氧化成葡糖酸的任何化合物或酶。
除非另有说明，否则本文中所使用的“胰岛素”是指人类或非人类的重组、纯化或合成的胰岛素或胰岛素类似物。
本文中所使用的“人类胰岛素”是由胰腺分泌的人类肽激素，其由天然来源分离或由基因改造的微生物制备。本文中所使用的“非人类胰岛素”是来自非人类动物源(例如猪或牛)的胰岛素。牛和猪的胰岛素与人胰岛素的几个氨基酸不同，但在人中是有生物活性的。
本文中所使用的“胰岛素类似物”是改良胰岛素，虽然与由胰腺分泌的胰岛素不同，但是仍然可以对身体产生与天然胰岛素相同的作用。通过DNA为基础的基因工程，可以改变胰岛素的氨基酸序列，从而改变它的ADME(吸收、分配、代谢、和排泄)特征。其例子包括(但不限于)赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、地特胰岛素。这些胰岛素也可通过化学方法来改造，例如乙酰化反应。
本文中所使用的“人类胰岛素类似物”是能够进行与人类胰岛素相同作用的改良人类胰岛素。
本文中所使用的“赋形剂”是指用作载体以控制释放、增加等渗性或用于辅助产品制备加工的非活性物质。在这种情况下，用赋形剂来溶解或混合活性物质。
本文中所使用的“沉淀剂”是指通过降低其在生理pH和37℃下的溶解性来增强胰岛素微沉淀的形成、“播种”胰岛素沉淀或稳定曾经形成的胰岛素沉淀的化学品。
本文中所使用的“缓冲剂”是指能够吸收一定量的酸或碱而不会经历较大pH变化的化学剂。
本文中所使用的“稳定剂”是指通过防止分解产物形成并降低胰岛素效价来物理和化学稳定胰岛素的试剂。
本文中所使用的“悬浮剂”是指加入制剂中以延迟悬浮颗粒在液体中沉降的物质。
本文中所使用的“水凝胶”是指可以或不可以交联的水溶性亲水性聚合物。
本文中所使用的“微环境”是指制剂在给定时间位于的体内体积。在施用后并且随着制剂被稀释直到制剂被稀释到其初始浓度的20倍为止，微环境中的葡萄糖水平通常是相关的。
II.制剂
所述制剂含有胰岛素、氧化剂和/或酶、一种或多种赋形剂、和可任选的一种或多种增稠剂。在施用至患者后，胰岛素从制剂中释放到患者的体循环中的速率和量是患者的血糖水平的函数。在注射前制剂的pH通常为3.5至7.4，优选地pH为3.5至5.5。优选地在注射前制剂的pH低于制剂中胰岛素的等电点。
胰岛素和氧化剂的选择、以及胰岛素和氧化剂的浓度都影响制剂的药物动力学和药效学(PK-PD)曲线。尽管多种组合能够释放足够量的胰岛素至患者以获得安全的血糖水平，但是优选的实施方案基于其PK-PD曲线、物理化学特性、剂型和安全性考虑来选择。
所述制剂含有任意胰岛素。在一个优选的实施方案中，胰岛素是很少溶解型胰岛素。典型地，所述制剂是混悬剂。然而，在一些实施方案中，所述制剂可以是溶液剂。
A.胰岛素
制剂中科包含任何胰岛素。通常制剂含有5至1,000U的胰岛素/ml制剂，优选100U的胰岛素/ml制剂，通常制剂含有大于20U的胰岛素/ml制剂。
a.很少溶解型胰岛素
在一个实施方案中，胰岛素是很少溶解型胰岛素。制剂含有在细胞外液(例如Earle平衡盐溶液E2888(Sigma Aldrich))中在生理pH(6.2-7.4)和体温(例如37℃)下较重组人胰岛素更少溶解的任何胰岛素。
当制剂在室温或体温、在pH 7下时，胰岛素通常在稀释剂中沉淀，并且所述制剂为混悬剂的形式。形成混悬剂的合适的很少溶解型胰岛素包括甘精胰岛素、NPH胰岛素、
Figure BPA00001206411600111
胰岛素(例如(L和
Figure BPA00001206411600113
L)
Figure BPA00001206411600114
胰岛素(例如
Figure BPA00001206411600115
U)和精蛋白锌胰岛素。
在一个实施方案中，制剂中的胰岛素是甘精胰岛素(例如SanofiAventis的
Figure BPA00001206411600116
)。甘精胰岛素是不同于人胰岛素的重组人胰岛素类似物，其在21位具有甘氨酸而不是天冬酰胺，并且在β链的羧基末端加入两个精氨酸。由溶解在透明水性流体中的甘精胰岛素(100IU，3.6378mg的甘精胰岛素，30mg的锌，2.7mg的间甲酚，20mg的甘油85％，加水至1ml)构成。
当形成本文所述的制剂时，使用合适的酸(例如HCl)将
Figure BPA00001206411600118
的pH调节至4.0，并且加入氧化剂和/或酶和还原剂和/或酶来形成制剂。制剂的pH通常随着加入氧化剂和/或酶和还原剂和/或酶而增加，然后在注射前调节至4.0。在注射后，少量的甘精胰岛素对应于患者的血糖水平而连续释放到身体内，从而产生基础释放曲线。所述制剂缓慢和连续地释放胰岛素延长的时间，例如在注射后12至24小时，优选在注射后16至36小时。
b.其他胰岛素
在另一个实施方案中，制剂含有胰岛素，其在细胞外液(例如Earle平衡盐溶液E2888(Sigma Aldrich))中在生理pH(6.2-7.4)和体温(例如37℃)下与重组人胰岛素在相同条件下具有相同或类似的溶解性。在该实施方案中，制剂还包含一种或多种组分以调节胰岛素的溶解性，使得其是很少溶解型胰岛素。
在该实施方案中，制剂被设计为以对应于施加至患者后的非基础释放曲线的速率来释放胰岛素。
制剂中的胰岛素可以是人胰岛素、重组人胰岛素、来自非人动物源(例如牛、猪)的胰岛素、或任何其他胰岛素，包括在低于生理pH、在37℃下溶解的胰岛素类似物。所述制剂用稳定剂(例如锌离子源)稳定，并且通过等电点或加入改变胰岛素在中性pH、在37℃下的溶解性的沉淀剂(例如精氨酸、组氨酸)来初始沉淀。在一个实施方案中，胰岛素是重组人胰岛素，并且制剂在注射前的pH是3.5至5.5，优选3.8至4.2。在该实施方案中，制剂被设计为以对应于规则人胰岛素释放曲线的速率来释放胰岛素。
在一个实施方案中，制剂被设计为以对应于施加至患者后的膳食释放曲线的速率来释放胰岛素。在该实施方案中，制剂中的胰岛素通常是膳食胰岛素，例如重组人胰岛素的胰岛素类似物，包括(但不限于)赖脯胰岛素、赖谷胰岛素、门冬胰岛素或地特胰岛素。膳食胰岛素快速吸收到体循环中，并且具有比规则人胰岛素更快的胰岛素峰(通常释放到系统施用中的胰岛素的量随时间的图中的峰发生在施用后约45至90分钟后)。膳食胰岛素可以用氧化剂和/或酶(例如GOD和POD)在稍微低于特定胰岛素的pI的pH下混悬。在将这些制剂施用至患者后，存在提高的葡萄糖水平将通过由于从葡萄糖产生葡糖酸而降低微环境的pH来引发胰岛素释放。更低的微环境pH增加了胰岛素沉淀的溶解性，增强了胰岛素吸收到体循环中。这些制剂将特别适于控制胰岛素在期望时间点处的释放，以控制进餐后患者的血糖水平。期望的是胰岛素从制剂中随着时间释放的峰值高于胰岛素从含有相同胰岛素、但缺乏氧化剂和/或酶的相同制剂中释放的峰值。因此，本文所述的具有膳食释放曲线的制剂可在进餐后比目前膳食胰岛素制剂释放更多的胰岛素。这些制剂特别用于控制进餐后患者的血糖水平并预防高血糖症，特别是在患者的血糖水平高于患者预期的情况下。
胰岛素制剂可以使用上述胰岛素或其组合中的任一种、并通过将其与GOD和POD联合来制备。
1.胰岛素稳定剂
制剂中包含的稳定剂特定地稳定在溶液中作为六聚体的胰岛素。在优选的实施方案中，稳定剂是锌。其可以是乙酸锌、氧化锌、柠檬酸锌、碳酸锌、硫酸锌或氯化锌的形式。在优选的实施方案中，胰岛素溶液中提供的氯化锌的浓度为0.1至10mg/mL，优选为2.5mg/mL。
2.沉淀剂
沉淀剂被加入以通过促进沉淀形成来增强胰岛素沉淀的形成和/或通过降低其溶解性来稳定沉淀。这些沉淀剂可以是缓冲剂、带电氨基酸、沉淀接种剂、和沉淀稳定剂。
随着pH从pH 4向生理pH(7-7.5，通常7.2-7.4)增加，胰岛素通过其等电点(pI)转变。通过在其pI附近增加胰岛素的残留时间，可以增加形成的量或可以改变沉淀的形成。这可通过向胰岛素制剂中加入缓冲剂来实现，所述胰岛素制剂被特定地选择用于在胰岛素的pI范围内具有足够的缓冲能力。缓冲剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐和巴比妥。
在优选的实施方案中，使用的乙酸钠的浓度为0.2至20mg/mL，优选为1至10mg/mL，最优选为5mg/mL。
带电分子的加入可以增强胰岛素分子的自缔合。带电分子的例子包括精氨酸、组氨酸、赖氨酸和葡糖酸。组氨酸的代表浓度为0.005至10mg/mL，优选为0.5至2mg/ml。
沉淀“接种”剂可以是在胰岛素的pI处或附近沉淀的固体纳米颗粒或分子，进而可以起到成核位点的作用以使胰岛素浓缩于其上。纳米颗粒的例子是Au11(在制剂中存在的浓度为24至2400ng/ml，优选240ng/ml)和C60(在制剂中存在的浓度为75至7500ng/ml，优选为750ng/mL)。在胰岛素的pI附近沉淀的分子的例子是pI为5.0的半胱氨酸。制剂中半胱氨酸的合适浓度为1.2至120nM，优选为12nM。
沉淀稳定剂被加入以通过降低胰岛素在生理pH下的溶解性来稳定新形成的沉淀。沉淀稳定剂包括氯化锌。氯化钙和在非毒性水平下使用的其他二价离子(范围为0.1-10mg/ml，优选为2.5mg)。
这些沉淀剂可单独或联合使用以改善胰岛素沉淀的药物动力学和注射后的溶解。通常这些沉淀剂被加入使得所有的胰岛素在施用后8至24小时溶解。所述制剂被设计为产生用于注射后沉淀的最佳条件，从而导致稳定的微沉淀。沉淀剂的选择可取决于制剂的预期持续时间(例如通常制剂预期在注射后释放胰岛素8至24小时，优选在注射后释放胰岛素12至24小时)。
B.氧化和还原剂
制剂含有氧化葡萄糖的氧化剂或酶。制剂还含有还原过氧化氢的还原剂或酶。这些氧化剂和还原剂或酶在存在葡萄糖的情况下改变了制剂的微环境的pH。
优选地，氧化酶是葡萄糖氧化酶。葡萄糖氧化酶(GOD)将葡萄糖分子转化为葡糖酸，随着葡萄糖浓度在组织中增加，GOD将葡萄糖氧化成葡糖酸和过氧化氢。在所述氧化过程中产生氢离子，从而导致制剂的微环境中的更低的pH。较低的微环境pH增加了胰岛素沉淀的溶解性，从而增强胰岛素吸收到体循环中。
优选地，还原酶是过氧化物酶(POD)(也称为过氧化氢酶)。POD将由葡萄糖氧化反应产生的过氧化氢分解为水和氧气，从而提供和/或维持葡萄糖氧化反应的氧供应。其还从局部组织中除去不需要的过氧化氢。
所述制剂通常含有0.5至500mg的GOD/ml制剂，优选含有24mg的GOD/ml制剂。所述制剂通常还含有1至500μL的POD/mL制剂，优选含有30μL的POD/mL制剂。
C.增稠剂或凝胶
可任选地，制剂含有增稠剂或水凝胶。增稠剂或水凝胶可以起到在施用后将制剂局限在注射位点的作用。相对于胰岛素从不存在增稠剂或水凝胶的相同制剂中的扩散速率，可存在有效量的增稠剂或水凝胶以降低胰岛素从制剂中的扩散速率。增稠剂或凝胶必须是生物相容性的。在优选的实施方案中，水凝胶或增稠剂是合成聚合物或生物聚合物，前提条件是增稠剂不是壳聚糖-磷酸甘油水凝胶，例如Kashyap，et al，Biomaterials，28：2051-2060-2161(2007)和Chenite，etal.，Biomaterials，21：2155-2161(2000)中所述。
D.稀释剂
通常胰岛素溶解或分散在稀释剂中以提供液体形式的胰岛素。合适的稀释剂包括(但不限于)水、缓冲水溶液、用于注射有机亲水性稀释剂的植物油或惰性油，例如一元醇和低分子量二醇和多元醇(例如丙二醇、聚丙二醇、甘油和丁二醇)。
通常稀释剂还起到胰岛素制剂载体的作用。
稀释剂通常含有一种或多种赋形剂。在用于可注射的制剂的典型稀释剂中的赋形剂的例子包括等渗盐、防腐剂和可任选的缓冲剂。
在优选的实施方案中，稀释剂含有盐水。在更优选的实施方案中，稀释剂还含有一种或多种增溶剂，并且可任选地含有增稠剂。
E.赋形剂和载体
在一些实施方案中，除了稀释剂，胰岛素可联合一种或多种可药用的载体以形成用于施用的制剂。在这些实施方案中，稀释剂具有和载体不同的组成。在其他实施方案中，稀释剂具有和载体相同的组成。在其他实施方案中，稀释剂也起到制剂的载体的作用。
本领域技术人员可意识到的是，载体必需适于通过注射施用，并且进一步基于用于施用制剂的目标组织的位置和递送药物的时间过程(例如缓慢释放、快速释放、基础释放曲线或非基础释放曲线)来进行选择。
本文使用的术语“可药用的载体”是指非毒性、半固体或液体填料或稀释剂。Remington′s Pharmaceutical Sciences Ed.(由Gennaro，Mack出版，Easton，Pa.，1995)公开了在配制药物组合物中使用的各种载体和已知的各种制备技术。
合适的赋形剂包括表面活性剂、乳化剂、乳液稳定剂、抗氧化剂、润肤剂、湿润剂、悬浮剂、增稠剂、封闭剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、增溶剂、溶剂、着色剂、渗透增强剂、等渗提供剂和其他赋形剂。
i.乳化剂
合适的乳化剂包括(但不限于)直链或支化脂肪酸、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、聚乙二醇、脂肪醇、聚环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物及其组合。
ii.表面活性剂
表面活性剂是降低液体的表面张力、允许更容易的铺展和降低两种液体之间界面张力的润湿剂。
制剂中可包含的合适的表面活性剂包括(但不限于)阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。阴离子表面活性剂的例子包括(但不限于)月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸钠、烷基甘油基醚磺酸盐、三乙基胺月桂基硫酸盐、三乙基胺十二烷基硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺十二烷基硫酸盐、一乙醇胺月桂基硫酸盐、一乙醇胺十二烷基硫酸盐、二乙醇胺月桂基硫酸盐、二乙醇胺十二烷基硫酸盐、月桂酰甘油一酸酯硫酸钠、月桂基硫酸钾、十二烷基硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基肌氨酸盐、椰油酰基肌氨酸盐、椰油酰基硫酸铵、月桂酰硫酸铵、椰油酰基硫酸钠、月桂酰硫酸钠、椰油酰基硫酸钾、月桂基硫酸钾、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、一乙醇胺椰油酰基硫酸盐、一乙醇胺月桂基硫酸盐、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、椰油基烷基亚甲基二醇醚硫酸钠盐和铵盐、牛脂烷基三乙二醇醚硫酸盐、牛脂烷基六氧乙烯硫酸盐、N-十八烷基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二铵、N-(1，2-二羧基乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠、磺基琥珀酸四钠的二戊酯、磺基琥珀酸四钠的二己酯、磺基琥珀酸四钠的二辛酯、多库酯钠、及其组合。
非离子表面活性剂的例子包括(但不限于)聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、辛酸十六酯、椰油酰胺DEA、椰油酰胺ME、椰油酰氨丙基二甲基氧化胺、椰油基脂肪酸二乙醇胺、椰油基脂肪酸一乙醇胺、二异硬脂酸二甘油脂、一异硬脂酸二甘油脂、一月桂酸二甘油脂、一油酸二甘油脂、乙二醇二硬脂酸脂、乙二醇一硬脂酸脂、乙氧化蓖麻油、一异硬脂酸甘油脂、一月桂酸甘油脂、一肉豆蔻酸甘油脂、一油酸甘油脂、一硬脂酸甘油脂、三辛酸/三癸酸甘油脂、三异硬脂酸甘油脂、三油酸甘油脂、乙二醇二硬脂酸脂、乙二醇一硬脂酸脂、异辛基硬脂酸脂、月桂酰胺DEA、月桂酸二乙醇胺、月桂酸一乙醇胺、月桂酸/肉豆蔻酸二乙醇胺、月桂基二甲基氧化胺、月桂基/肉豆蔻基胺DEA、月桂基/肉豆蔻基二甲基氧化胺、甲基葡萄糖苷醚、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、油酸酰胺DEA、PEG二硬脂酸酯、聚氧乙烯丁基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯月桂基胺、聚氧乙烯月桂基酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油基胺、聚氧乙烯油基十六烷基醚、聚氧乙烯油基酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂基胺、聚氧乙烯硬脂基酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯牛脂胺、聚氧乙烯十三烷基醚、丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、山梨醇倍半油酸酯、山梨醇三油酸酯、硬脂酸酰胺DEA、硬脂酸二乙醇胺、硬脂酸一乙醇胺、月桂醇聚醚-4及其组合。
两性表面活性剂的例子包括(但不限于)N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性基乙酸盐、月桂基甜菜碱、月桂基磺基甜菜碱、3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠、月桂酰两性基乙酸钠、椰油酰基二甲基羧甲基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、椰油基甜菜碱、月桂基酰氨基丙基甜菜碱、油基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟基乙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基丙基)α-羧乙基甜菜碱、油酸酰氨基丙基甜菜碱、椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟基乙基)磺基丙基甜菜碱、及其组合。
阳离子表面活性剂的例子包括(但不限于)二十二烷基三甲基氯化铵(也称为“山嵛基三甲基氯化铵”)、双(酰氧基乙基)羟基乙基甲基硫酸甲酯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、椰油酰胺丙基氧化胺、二硬脂基二甲基氯化铵、二牛脂二氯化铵、瓜尔胶羟基丙基三氯化铵、劳拉氯铵、月桂基二甲基氧化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基聚氧乙烯二甲基氧化铵、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、甲基-1-油酰胺乙基-2-油基甲基硫酸咪唑鎓、皮考啉苄基氯化铵、聚季铵盐、硬脂基二甲基苄基氯化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、三甲基甘氨酸及其组合。
iii.悬浮剂
合适的悬浮剂包括(但不限于)褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素及其盐、燕麦凝胶(colloidal oatmeal)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅、糊精、明胶、瓜尔胶、黄原胶、高领土、硅酸镁铝、麦芽糖醇、甘油三酸酯、甲基纤维素、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、壳聚糖、胶原质、山梨醇脂肪酸酯、黄芪胶及其组合。
iv.抗氧化剂
合适的抗氧化剂包括(但不限于)二丁基羟基甲苯、α-生育酚、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸纳、维生素C棕榈酸酯、抗坏血酸乙酸酯、抗坏血酸磷酸酯、维生素A、叶酸、黄酮或类黄酮、组氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、类葫萝卜素、胡萝卜素、α-胡罗卜素、β-胡罗卜素、尿酸、它们的可药用的盐、衍生物及其组合。
v.润湿剂
合适的润湿剂包括(但不限于)甘油、丁二醇、丙二醇、山梨醇、甘油醋酸酯及其组合。
vi.pH调节剂
本文所述组合物还可含有足够量的至少一种pH调节剂以确保组合物的最终pH在生理学上可接受的范围内，例如从约3.5至约7.4。合适的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、柠檬酸、盐酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁铝、苹果酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、磷酸钠、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、富马酸、二乙醇胺、一乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺、乙酸钠及其组合。
vii.防腐剂
制剂中可含有有效量的防腐剂以预防真菌和其他微生物的生长。合适的防腐剂包括(但不限于)安息香酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、安息香酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞、间甲酚及其组合。
F.剂型
在一个实施方案中，制剂是可注射的混悬剂。优选地，制剂的初始pH在制剂中特定胰岛素的等电点下。在一个实施方案中，制剂的初始pH为3.5至5.5，优选地制剂的初始pH为3.8至4.2。
制剂通常胃肠外施用，例如(但不限于)皮下、肌肉内或皮内施用。在优选的实施方案中，制剂皮下注射。作为葡萄糖水平的函数的特定胰岛素制剂释放胰岛素的能力可以通过合适的试验来评价，例如(但不限于)体外葡萄糖刺激试验、使用含有150mg/dl或更高的葡萄糖水平的释放介质的溶出度试验、或在糖尿病动物模型中，例如(但不限于)糖尿病猪、糖尿病大鼠、糖尿病小鼠和糖尿病狗。
胰岛素制剂优选配制成剂量单元形式以容易施用和均匀剂量。
本文中使用的表达方式“剂量单元形式”是指适用于待治疗的患者的结合物的身体不连续的单元。然而，应该理解，本发明组合物的总的每日剂量将由主治医生在合理医疗判断的范围内来决定。对于许多结合物，治疗有效剂量可初始在细胞培养物中评价，或在动物模型中评价，通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪。
无菌可注射的制剂可通过本领域已知方式来配制。无菌可注射的制剂可以是非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液、混悬剂或乳剂。在可使用的可接受的载体和溶剂中有水、Ringer溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此可以使用任何不刺激的不挥发性油，包括合成单或二甘油酸酯、花生油、芝麻油或任何其他植物油。另外，在可注射的制剂的制备中可使用脂肪酸，例如油酸。可注射的制剂可通过(例如)经过截留细菌过滤器或经过加入无菌固体组合物的形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌术或其他无菌可注射的介质中。
III.制剂的制备方法
在一个实施方案中，制剂通过混合制剂的粉末组分(例如氧化剂和/或酶以及还原剂和/或酶)和任何粉末形式的赋形剂(例如pH调节剂、聚合物、增稠剂或水凝胶形成材料(其初始为粉末形式)、悬浮剂、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂及其组合)、以及含有胰岛素的液体稀释剂来形成。
在优选的实施方案中，胰岛素制剂通过将所有组分都联合到稀释剂中并调节至最终pH以制得混悬剂而制备。所述混悬剂灭菌并填充到适于多次注射给药的小瓶中。
在一个实施方案中，对于含有的制剂，的pH用合适的酸(例如HCl)调节至4.0，并加入氧化剂和/或酶以及还原剂和/或酶来形成所述制剂。制剂的pH通常随着加入氧化剂和/或酶以及还原剂和/或酶而增加，随后在注射前调节至4.0。
可任选地，胰岛素和粉末化组分以冻干形式设置在试剂盒的一个室(例如小瓶)中，并且液体组分(即稀释剂)设置在第二室(例如第二小瓶)中。可任选地，一种或多种赋形剂存在于一个或两个小瓶中，如果需要调节pH，并且稳定和缓冲所述制剂。
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体(其包括赋形剂和助剂)按照常规的方式来配制药物组合物，其中所述载体有利于将胰岛素加工成可被药用的制剂。例如，药物的配制方法在Hoover，JohnE.，Remington编著的Pharmaceutical Sciences(Mack出版公司，Easton，美国宾夕法尼亚(1975))以及Liberman，H.A.和Lachman，L.编著的Pharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker，纽约，美国纽约州(1980))中有所讨论。合适的制剂取决于所选择的施用途径。
IV.制剂的使用方法
所述制剂可以皮下、皮内或肌肉内注射施用。优选地，所述制剂通过皮下注射施用。
在优选的实施方案中，在使用前，制剂为混悬剂的形式，其中胰岛素混悬在制剂中。
为了方便注射，所述制剂优选以液体施用，优选为可注射的混悬剂的形式。可任选地，制剂的粘度可在体内增加以形成凝胶。在一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在基础释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。在另一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在非基础释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。示例性非基础释放曲线包括规则人胰岛素释放曲线和膳食释放曲线。在一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在规则人胰岛素释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。在另一个实施方案中，在一个实施方案中，所述制剂被设计为在注射到患者中后在膳食释放曲线的情况下使胰岛素随时间释放到体循环中。
随着患者的血糖水平升高，葡萄糖被氧化剂(例如GOD)氧化，从而导致在注射部位的制剂的微环境中由葡糖酸产生氢离子。氢离子产生的增加会降低微环境的pH。较低的微环境pH增加了胰岛素沉淀的溶解性，并且增强胰岛素吸收到体循环中。在体循环中可利用胰岛素导致血糖水平降低。此后，将葡萄糖转化为葡糖酸的反应变慢。因此产生更少的氢离子，并且微环境的pH增加。这又使胰岛素在缺乏较高血糖水平的情况下恢复其很少溶解状态。
在优选的实施方案中，胰岛素制剂施用至非完全胰岛素依赖性患者。在一个实施方案中，所述制剂在日中提供足够量的胰岛素至患者，使得患者不需要另外的含有胰岛素的制剂以维持他/她的血糖水平在安全范围内。患者通常是非完全胰岛素依赖性的。
在另一个实施方案中，随着一种含有胰岛素的制剂在日中施用至患者，所述制剂施用至接受强化胰岛素治疗的患者。优选地，所述制剂在具有基础释放曲线的情况下递送胰岛素至患者。
除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语的意思和公开的本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同。本文中引用的文献和用于引用的材料通过引用方式特别并入。
本领域技术人员使用不超过常规试验将意识到或能够确认本文所述的特定实施方案的多种等同形式。这些等同形式旨在为所附权利要求所涵盖。
实施例
实施例1：系统对不同葡萄糖的体外反应
在新的Transwell设备的上孔内和6孔塑料板内放置沉淀的胰岛素制剂。在Transwell板的接受侧加入含有葡萄糖和不含葡萄糖的盐水溶液。从Transwell板的接受室采集样品，并替换介质以在试验过程中保持体积恒定。通过HPLC测定胰岛素浓度。
材料
葡萄糖氧化酶，得自A.niger，Sigma
过氧化物酶，得自A.niger，Sigma
甘精胰岛素溶液，100单位/ml，得自Sanofi Aventis
葡萄糖，得自Fisher Scientific
杜尔贝科磷酸盐缓冲液(DPBS)，得自Gibco
盐水0.9％w/v
Transwell细胞培养插入皿和6孔板，得自Falcon
方法
按照如下方法来制备智慧型基础胰岛素制剂。将48毫克的GOD和60μl的POD添加到甘精胰岛素溶液中。在加入酶、GOD、POD后，溶液变浑浊。测定该溶液的pH，然后将测定该溶液的pH调节到4。
HPLC测定
在有葡萄糖存在和没有葡萄糖存在的条件下，采用反相色谱法测定了胰岛素的释放量，在该反相色谱法中：采用C-18柱，水流动相由71毫升水、20毫升乙腈、9毫升四氢呋喃和0.1％TFA组成。HPLC的采集参数为：流速1.0ml/min，样品温度5℃，柱温400℃，在210nm处进行检测。
试验
制备了两批次葡萄糖样品——批次1和批次2。批次1在其配方中具有300毫克/分升的有效葡萄糖，批次2中没有葡萄糖。在批次1中，加入200μl的葡萄糖DPBS，使得插入皿中的有效葡萄糖浓度为300毫克/分升的葡萄糖。接受孔中载有1.5毫升300毫克/分升的葡萄糖盐水。
在批次2中，向细胞插入皿的顶部加入200μl的空白DPBS，向接受孔中加入1.5毫升的空白DPBS。
将1毫升的智慧型基础制剂放置在细胞培养插入皿中，所述细胞培养插入皿中对于每批次均无任何细胞。
对于每个接受孔中，将500μl的等份在3小时和6小时时进行采样。每当移除一等份时，用各自的接受溶液替换体积。对于有葡萄糖存在的批次(批次1)和没有葡萄糖的存在的批次(批次2)，比较了它们在不同的葡萄条件下的胰岛素释放量。还按照上述的方法研究了葡萄糖浓度对胰岛素释放量的影响。使用商购的葡萄糖条法(
Figure BPA00001206411600231
LifeScan，Inc.制造)在3小时和6小时时测量每个接受孔的pH。
结果
图1和2显示，在有葡萄糖存在下智慧型基础制剂的胰岛素释放量大于在没有葡萄糖存在下智慧型基础制剂的胰岛素释放量。这证实了该制剂在其环境中会响应葡萄糖。
看起来，相比无葡萄糖的对照例，在系统中加入GOD然后产生葡萄糖酸改变了释放模式和/或胰岛素的释放量。
葡萄糖酸造成插入皿的pH由4下降到大约3.5，从而使析出的甘精胰岛素增溶化。溶解度的提高导致了更多的胰岛素回归释放介质中(参见图1和2)。但是，在对照组中，制剂的pH保持在4而未改变。
也可以看出，智慧型基础制剂的胰岛素释放量依赖于环境中的葡萄糖浓度。与暴露于低葡萄糖浓度的胰岛素相比，在存在有高浓度的葡萄糖时，更多的胰岛素被释放。胰岛素的释放还依赖于产生自有效葡萄糖浓度的葡萄糖酸(图3)。
实施例2：以0.25单位/kg的剂量系统对对糖尿病猪给药胰岛素，将
Figure BPA00001206411600241
与智慧型基础胰岛素制剂进行比较
材料和方法
将六(6)头糖尿病猪禁食过夜。上午血糖水平高，作为将单独的甘精胰岛素(对照例)与实施例1中所描述的智慧型基础制剂(测试制剂)进行比较的起点。使用每个制剂对三头猪进行了测试。皮下给药的剂量为每头猪0.25单位/kg。在以所述制剂给药之后，对这些猪进行了监测，并在360分钟时进行喂食。使用商购的葡萄糖条法(
Figure BPA00001206411600242
LifeScan，Inc.制造)每隔15分钟测定血糖水平。
结果
3头猪的平均结果显示在图4中，对每个制剂加上或减去标准误差平均值。看起来，无论是即时还是二次喂食后，试验组对于提高的血糖水平的响应均快于对照组，这说明葡萄糖氧化酶/过氧化酶增强了甘精胰岛素的释放。
图5和图6突出了试验组和对照组间的血糖水平(PGL)的差异(包括最初和喂食后)。在皮下给药之后，智慧型基础胰岛素制剂对于试验组的PGL的降低速率
Figure BPA00001206411600251
对于对照组的PGL的降低速率。这可以归因于制剂的葡萄糖响应性，该葡萄糖响应性由作为葡萄糖传感器的GOD付与。
在试验组的PGL经过快速降低之后，试验组的葡萄糖水平和对照组的葡萄糖水平在时间范围从大约180分钟到400分钟的区间彼此重叠，这表明智慧型胰岛素制剂中的葡萄糖传感器只在高葡萄糖浓度下起作用将葡萄糖转化为葡萄糖酸。因此，在血糖值不高的情况下，胰岛素从测试制剂中的释放量和释放速率均为基线图状，这与对照制剂类似(见图4)。
在360分钟进行喂食之后，猪的PGL的迅速增加(见图6)。由于摄入了食物，智慧型胰岛素系统对食物响应，并减缓了葡萄糖的增加速率，这不同于对照组，在对照组中，在规定的时间(从大约400分钟到550分钟)内，可以看见较高的血糖水平。在大约12小时之后，与对照组相比，试验组具有更高的平均PGL。造成这种差异的一种解释可能是：由于葡萄糖响应释放曲线，测试制剂中的胰岛素被更快地消耗掉。因此，测试的智慧型基础胰岛素制剂显示出，胰岛素的生物利用度的大小直接依赖于组织的葡萄糖浓度。

Claims (19)

1.一种能够改善基于患者的组织的葡萄糖水平释放的胰岛素的量的可注射的制剂，包含胰岛素、适用于注射的稀释剂、氧化剂或酶、和还原剂或酶，前提条件是所述制剂不含壳聚糖-磷酸甘油水凝胶。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的pH在所述胰岛素的等电点之下。
3.权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素选自由很少溶解型胰岛素、重组人胰岛素的胰岛素类似物、重组人胰岛素和非人胰岛素构成的组。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述胰岛素是很少溶解型胰岛素。
5.权利要求3所述的制剂，其中所述胰岛素是甘精胰岛素。
6.权利要求3所述的制剂，其中所述胰岛素是重组人胰岛素。
7.权利要求3所述的制剂，其中所述胰岛素是重组人胰岛素的胰岛素类似物。
8.权利要求7所述的制剂，其中所述胰岛素类似物选自由赖脯胰岛素、赖谷胰岛素、门冬胰岛素和地特胰岛素构成的组。
9.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的pH在3.5至5.5的范围内。
10.权利要求1所述的制剂，其中所述氧化酶是葡萄糖氧化酶，并且其中所述还原酶是过氧化物酶。
11.权利要求1所述的制剂，还包含增稠剂。
12.权利要求11所述的制剂，其中所述增稠剂包含亲水性聚合物。
13.权利要求5所述的制剂，其中所述制剂的pH在3.5至5.5的范围内，优选在3.8至4.2的范围内。
14.权利要求13所述的制剂，其中所述制剂还包含稳定剂、缓冲剂和沉淀剂。
15.一种治疗糖尿病患者的方法，该方法包括通过注射权利要求1、4、5或9-12中任一项所述的制剂而施用至所述患者，其中所述胰岛素在基础释放曲线的情况下递送至所述患者。
16.一种治疗糖尿病患者的方法，该方法包括通过在餐前注射权利要求1或6-14中任一项所述的制剂而施用至所述患者，其中所述胰岛素在非基础释放曲线的情况下递送至所述患者。
17.权利要求16所述的方法，其中所述胰岛素在膳食释放曲线的情况下递送至所述患者。
18.权利要求17所述的方法，其中所述制剂递送有效量胰岛素至所述患者，以预防餐后高血糖症。
19.一种调节患者的血糖水平的方法，该方法包括通过注射权利要求1-14中任一项所述的制剂而施用至所述患者，其中所述胰岛素作为患者的组织的葡萄糖水平的函数从所述制剂中释放。
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