MXPA05004578A - Composicion terapeutica para el suministro de drogas a y a traves de epitelios de proteccion. - Google Patents

Abstract

Espumas y peliculas polimericas para el suministro de agentes terapeuticos a y a traves de la mucosa nasal, oral o vaginal y del epitelio cornificado o no cornificado de los labios y el escroto. Las espumas polimericas o peliculas absorbibles o no absorbibles que contienen un agente terapeutico incorporado en las mismas en donde dicho agente se libera a partir de dichas espumas o peliculas a la colocacion de dicha espuma o pelicula sobre el epitelio superficial nasal, oral o vaginal, de los labios o el escroto. La espuma o la pelicula tienen una tasa controlable de gelificacion, aumento de volumen y degradacion y se realizan en un dispositivo o se aplican como un recubrimiento a la superficie de un sistema de suministro de droga mas complejo.

Description

COMPOSICIÓN TERAPÉUTICA PARA EL SUMINISTO DE DROGAS A Y A TRAVÉS DE EPITELIOS DE PROTECCIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones terapéuticas adecuadas para el suministro de agentes terapéuticos a y a través del epitelio de protección de las cavidades nasal, oral o vaginal asi como a través del epitelio de los labios y el escroto. En particular, la invención se refiere a las composiciones que comprenden un agente terapéutico y un polímero, además de opcionalmente en combinación con agentes muco-adhesivos, mejoradores de la penetración, modificadores de difusión y/u otros aditivos y excipientes. Estas composiciones pueden prepararse como espumas o películas biodegradables o no biodegradables de estructura sólida o de preparación semi-sólida o líquida que comprenden un agente terapéutico incorporado en las mismas en donde dicho agente se libera de dichas composiciones al colocarlas en la superficie o en cercana proximidad al epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal. Dependiendo de la presencia de componentes específicos presentes en dichas composiciones, las composiciones de la invención, actúan ya sea de manera local en el epitelio de protección o se suministran a través de tal epitelio a la circulación sistémica. Las composiciones de la invención tienen un tasa controlable de gel i ficación, aumento de volumen y degradación. Las composiciones se preforman ya sea en un dispositivo tal como un tampón de espuma, un cilindro semejante a un tampón, cinta, parche, almohadilla, tubo, lámina, esfera, tableta, anillo, o perla u hoja de película sencilla o de doble lado o se aplican, como un componente, a la superficie de un sistema más complejo de suministro de drogas que comprende, como segundo componente, un dispositivo hecho de un material diferente, tal como un tampón convencional, un dispositivo semejante a un tampón, pesario, anillo, cinta, parche, almohadilla, lámina, tubo, esfera, tableta o perla cubierta por dicha composición. La composición líquida se suministra y se almacena como un sistema rociable que al rociarse sobre la superficie epitelial se gelifica rápidamente en una capa de espuma. La película se preforma ya sea en láminas de una configuración y tamaño deseables o se rocía sobre la superficie epitelial mucosal, labial o escrotal en donde se gelifica y forma la espuma, película o gel, o se aplica a una superficie y cubre y reviste tal superficie del dispositivo vaginal, nasal, bucal, escrotal o labial. Antecedentes de la Invención y Descripciones Relacionadas La piel, el epitelio escrotal y labial y las membranas mucosas tales como las que recubren la vagina o la cavidad nasal y oral, sirven como barrera protectora contra el ambiente exterior de modo que las bacterias y los virus se excluyen y se evita que entren al cuerpo a través de esta ruta. Además de excluir las bacterias y virus dañinos, la barrera antes descrita también es muy efectiva para excluir químicos, drogas y agentes farmacológicos que se aplican a la piel, labios, escroto o mucosa. Esta barrera se compone de varias capas. En la piel, el estrato córneo representa una capa cornificada, la epidermis se forma de una capa de células epiteliales estratificadas escamosas, la dermis se forma de una capa delgada de células que se interdigitan con la epidermis, y la membrana de basal cubre el plexo capilar que conduce a la circulación sistémica. Como la piel, los epitelios de protección de las cavidades nasal, vaginal u oral, labios y escroto se recubren por múltiples capas de epitelio estratificado, escamoso que forman una barrera protectora para la exclusión de bacterias y otras sustancias externas. El epitelio que recubre la cavidad nasal, vaginal u oral representa la superficie de una mucosa que secreta moco. La mucosa es por tanto, una membrana que secreta moco que recubre las cavidades y canales corporales. Los labios se forman de epitelio no mucosal, no cornificado. El escroto se forma por epitelio no mucosal ligeramente cornificado que no es el mismo que el de la capa cornificada de la piel. Debido a la presencia de la barrera que evita la entrada de bacterias, virus y diversos químicos, se encontraron problemas con los intentos de suministro de agentes farmacológicos a través de estos tejidos. Consecuentemente, el efecto terapéutico de los medicamentos nasales, bucales o vaginales, se confinó, hasta ahora, principalmente al uso tópico externo o interno. Por tanto sería ventajoso proporcionar composiciones que permitan conveniente, eficiente y prácticamente el suministro de una droga de manera tópica o a la circulación sistémica a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal. A fin de permitir el paso de agentes farmacológicos a través de la barrera de la piel, se hicieron intentos para descubrir y/o desarrollar compuestos que mejorarían su penetración a través de estas barreras. El más conocido de estos mejoradores de penetración es dimetil sulfóxido (DMSO) . El DMSO tiene la capacidad de alterar rápidamente las características de la membrana celular para permitir que las sustancias pasen entre las células, hacia la célula y a través de la célula. Estas características únicas han hecho útil este compuesto en el laboratorio como un mejorador de permeación y corno crioprotector para el congelamiento de células. Desafortunadamente el DMSO no es seguro para uso humano y se ha prohibido para el uso humano por la Food and Drug Administration . Un segundo mej orador de la permeación de la piel, etoxidiglicol , conocido bajo su nombre comercial TRANSCUTOL®, se ha desarrollado e introducido recientemente para uso tópico y se utiliza principalmente para promover el suministro de agentes bronceadores de la piel en la epidermis y en la capa dérmica de la piel. La evaluación in vitro del etoxidiglicol como mejorador de permeación para el suministro transdérmico de clonazepam se describe en Eur. J. Pharm. Sci., 9:365-372 (2000) . Esta publicación evalúa la influencia del etoxidiglicol solo o en combinación con un propilen glicol, en la permeación del clonazepam a través de una membrana artificial y en piel extirpada de oreja de conejo (ex vivo) a partir de hidrogeles de carbopol. El articulo describe un incremento de la permeación de la droga a través de la piel como una función del contenido de etoxidiglicol en la formulación, y concluye que el etoxidiglicol es un buen vehículo mejorador para el clonazepam e incrementa el flujo de la droga hacia la piel y a través de la piel si se combina con propilen glicol que tiene propiedades de penetración y como vehículo. Sin embargo, hasta recientemente, el etoxidicjlicol no se ha utilizado o demostrado que promueve el suministro transmucosal de la droga a través de la mucosa nasal, bucal y vaginal o a través de los labios o el escroto hacia la circulación sistémica o descrito que tiene tales propiedades. Previo al uso de etoxidiglicol para promover el suministro transvaginal se describió por los inventores y tal uso se describe en las patentes 6,086,909, 6,197,327 Bl, 6,416,779 Bl, 6,572,874 Bl y las solicitudes pendientes Ser. Nos. 10/226,667 presentada en Agosto 21 de 2002 y 10/349,029 presentada en Enero 22 de 2003 todas incorporadas en la presente mediante la referencia. Aunque estas patentes y solicitudes describen el suministro mucosal y transmucosal de drogas, no describen en gran detalle tal suministro utilizando composiciones biodegradables o no degradables, aunque estas composiciones pudieran proporcionar la ventaja de ser eficaces, convenientes, prácticas, simples, funcionales, suaves y flexibles y no invasivas al prepararse y se consoliden fácilmente a la superficie del epitelio escrotal, labial, vaginal, oral o nasal al rociarse o secarse en una película al prepararse como espumas y películas y se consoliden fácilmente a una superficie de epitelios cornificados y no cornificados . Por tanto, sería ventajoso disponer de composiciones terapéuticas que promovieran el suministro de agentes farmacológicos al epitelio cornificado o no cornificado de los labios, escroto, cavidades vaginal nasal u oral y faciliten el acceso de estos agentes farmacológicamente activos de manera local o a través de estos tejidos hacia la circulación sistémica general. Se han descubierto recientemente composiciones transvaginales para el suministro de drogas al útero a través de la mucosa vaginal y se describen el las patentes 6,086,909, 6,416,779 Bl, 6,572,874 Bl y 6,197,327 Bl . Estas composiciones se preparan típicamente como formulaciones transmucosales o preferentemente, como un dispositivo incorporado con dicha formulación transmucosal . Se ha descubierto ahora que las composiciones específicamente formuladas, particularmente las formuladas en espumas o películas sólidas, semi-sólidas o líquidas pueden superar los problemas generalmente observados ocasionados por las barreras protectoras antes descritas que evitan de manera efectiva el suministro translabial, transescrotal o transmucosal de drogas a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal hacia la circulación general. En consecuencia es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones terapéuticamente útiles para el suministro de agentes terapéuticos a y a través de los epitelios cornificados y no cornificados que recubren la cavidad nasal, oral o vaginal y los labios y el escroto. Tal suministro comprende composiciones formadas en formulaciones en espuma y película biodegradables o no degradables que son suaves, flexibles, y no invasivas al prepararse y fácilmente consolidables a la superficie del escroto, labios, cavidad nasal, oral o vaginal. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente mediante la referencia. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es una composición terapéuticamente útil que comprende al menos un compuesto polimérico en sustrato o una mezcla del mismo y un agente terapéuticamente efectivo formulado en una espuma o película biodegradable o no degradable de diferente rigidez y viscosidad como formulación sólida, semi-sólida o líquida. Otro aspecto de la actual invención es una composición terapéutica que comprende un polímero en sustrato formulado en una espuma o película biodegradable o no degradable, sólida, semi-sólida o líquida, conteniendo dicha composición adicionalmente un agente mucoadhesivo, un modificador de liberación, un mejorador de penetración, un promotor de sorción y/u otro excipiente y aditivo farmacológicamente aceptables. Aún otro aspecto de la actual invención es una composición polimérica en espuma o película particularmente adecuada para un suministro vaginal, nasal, bucal, labial, escrotal, tópico o transepi telial de agentes terapéuticamente efectivos local o de manera tópica o a la circulación general . Aún otro aspecto de la actual invención es una composición polimérica en espuma o película que tiene incorporado en la misma un agente terapéuticamente efectivo seleccionado del grupo que consiste de agentes antiinflamatorios, anestésicos locales, antagonistas del canal de calcio, bloqueadores del canal de potasio, agonistas ß-adrenérgicos , vasodilatadores, inhibidores de la ciclooxigenasa, agentes antimicrobiales , antivirales, antimicóticos, antisicóticos , anti-osteoporóticos , antimigraña, anti-VIH, anti-epilépticos , anti-neoplásicos , quimioterapéuticos , anti-sicóticos , anti-neurogenerativos , analgésicos opioides y agentes farmacológicos derivados de la biotecnología tales como proteínas y péptidos. Aún otro aspecto de la actual invención es un método para utilizar composiciones poliméricas en espuma o película biodegradables o no degradables para el suministro de agentes terapéuticos de manera local o sistémicamente a la circulación sanguínea general en donde dichas composiciones comprenden un agente terapéuticamente efectivo seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-inflamatorios, anestésicos locales, antagonistas de canal de calcio, bloqueadores del canal de potasio, agonistas ß-adrenérgicos , vasodilatadores, inhibidores de la ciclooxigenasa, agentes antimicrobiales , antivirales, antimicóticos, antis icóticos , anti-osteoporóticos, anti-epilépticos , anti-sicóticos, anti-neurogenerativos, anti-migraña , anti-VIH, , anti-neoplásicos , y agentes quimioterapéuticos, y agentes farmacológicos derivados de la biotecnología, tales como proteínas y péptidos . Aún otro aspecto de la actual invención es una composición en espuma o película biodegradable o no degradable mucosal, transmucosa 1 , labial, translabial, escrotal, y transescrotal para el suministro de un agente terapéutico a y/o a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal, consistiendo dicha composición de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 95% de un polímero seleccionado del grupo que consiste de celulosa microcristalina, ácido poliacrí lico, polietilen glicol, polipropilen glicol, divinil glicol, polietilen óxido, polipropilen óxido, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, polilacturo, poliglicolida, ácido polimetacrí lico, poli-y-bencil-L-glutamato, polipropilen fumarato, poli-e-caprolactona , polibutilen tereftalato, alcohol polivinilico, polivinil éter, poli- l-vinil-2-pirrol idinona , 2,5-dimetil-1 , 5-hexadieno, divinil benceno, poliestiren-divinil benceno, polianhídridos tales como acido poli-bis (p-carboxi-fenoxipropano) -co-sebácico, polihidroxialcanoatos, ???-ß-hidroxibutirato, ???-ß-buti rolactona, gel de sílice alquil-sustituido, dimetildietoxis ilano, pectina, colágeno, o una mezcla de los mismos, en donde dicha composición se prepara en una espuma preformada en un dispositivo tal como un tampón, un cilindro semejante a un tampón, cinta, parche, almohadilla, tubc, película, lámina, esfera, tableta, anillo o perla, o se prepara como una película, o se incorpora o aplica como un componente, a una superficie de un sistema de suministro de drogas más complejo que comprende, como segundo componente, un dispositivo hecho de un material diferente, tal como un tampón convencional, un dispositivo semejante a un tampón, pesario, anillo, cinta, parche, almohadilla, lámina, tubo, esfera, tableta o una perla parcial o totalmente cubierta o revestida por dicha espuma o película en donde dicha composición se suministra y se almacena como una preparación sólida, semi-sólida o líquida, que al contacto con el tejido epitelial o en la superficie de un dispositivo mantiene o cambia rápidamente la apariencia física para adaptarse a las necesidades anatómicas y terapéuticas en el sitio de administración. Aún otro aspecto de la invención actual es una tableta en espuma o una tableta soluble en espuma para la administración de un agente farmacológicamente efectivo sola o incorporada en un dispositivo para inserción en la cavidad nasal, oral o vaginal o colocada en contacto cercano con los labios o el escroto. Aún otro aspecto de la actual invención es una película biodegradable o no degradable que comprende un agente farmacológicamente efectivo adecuado para su colocación en una superficie del epitelio nasal, oral, vaginal labial o escrotal. DEFINICIONES Como se utiliza en la presente: "Epitelios de protección" se refiere a los tejidos en los cuales las células se organizan en capas que cubren la superficie externa o recubren las cavidades del cuerpo. Histológicamente, los tejidos epiteliales pueden dividirse en epitelios de protección y epitelios glandulares. Esta invención se refiere a los epitelios de protección que secreta moco, tales como el nasal, bucal, y vaginal pero también a los epitelios de protección queratinizados labial y escrotal . "Mucosal" se refiere al suministro de la droga de manera local a los epitelios que secretan moco vaginal, nasal o bucal. "Transmucosal" se refiere al suministro de la droga si stémicamente a través de los epitelios que secretan moco vaginal, nasal o bucal hacia la circulación sistémica. "Bucal" se refiere al suministro del agente farmacológico a la mucosa que recubre la cavidad oral.

"Labial" se refiere al suministro del agente farmacológico de manera local en los labios. "Translabial" se refiere al suministro del agente farmacológico sistémicamente a través del epitelio labial no mucosal, no cornificado a la circulación sistémica. "Escrotal" se refiere al suministro de la droga de manera local al escroto. "Transescrotal" se refiere al suministro de la droga sistémicamente a través del epitelio escrotal no mucosal ligeramente cornificado hacia la circulación sistémica . "Cornificado" significa tejido queratinizado. "Agente", "agente farmacológicamente efectivo", "agente farmacológicamente aceptable", "agente farmacológico", "un agente activo farmacológicamente aceptable" o "droga" significa un compuesto químico natural o sintético que induce un efecto biológico o terapéutico al administrarse a un mamífero, incluyendo un sujeto humano, a través del epitelio mucosal o labial o escrotal. "Agente farmacéutico" o "agente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente, típicamente farmacológicamente inactivo. "Modificador de liberación" o "vehículo" significa un compuesto capaz de auxiliar en la liberación de la droga a partir de la composición. "Ácido alginico" significa Lin ácido alginico o una sal del mismo, tal como una sal de sodio de ácido alginico. "Derivado de glicol no ionizable" significa un conjugado sintético o que no es de origen natural de glicol alifático o un conjugado de glicol alifático con alcohol o éter alifático o aromático, tal como etoxidiglicol conocido bajo su nombre comercial TRANSCUTOL© o mezclas del mismo. "TRANSCUTOL©" significa etoxidiglicol también conocido bajo el nombre de dietilenoglicol monoetil éter. "AVICEL©" significa celulosa microcristalina de un tamaño nominal de 50 mieras, comercialmente disponible de FMC Biopolymers . "NOVEON®" significa un ácido policarbofilo o poliacrilico degradado por di-vinil glicol. "Poloxámero" significa una familia de copolimeros de bloque de etilen óxido-propilen óxido también conocidos como copolimeros de polioxietileno y polioxipropileno. "Carbopol" significa polímeros de ácido poliacrilico ligeramente degradados con un polialquenil poliéter, comercialmente disponibles de B.F. Goodrich. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra la liberación de cetorolac tro etamina a partir de las espumas de hidroxipropi 1 metilcelulosa de ácido alginico en un amortiguador de fosfato de pH 4.2.

La Figura 2 muestra la liberación ele cetorolac a partir de la película de ácido algínico en un fluido vaginal sintético a un pH de 4.2. La Figura 3 muestra la absorción de agua y la disolución de espumas de hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa-Avicel en diferentes mezclas porcentuales . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe composiciones en espuma o película biodegradables o no degradables terapéuticamente útiles y un método para el suministro tópico epitelial o transepitelial de los agentes terapéuticos a y a través de el epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal en la circulación sistémica general. Las composiciones en espuma o película de la invención permiten el suministro eficaz de agentes farmacológicamente activos de manera local directamente al epitelio vaginal, nasal o bucal o a través de la penetración del epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal en la circulación sistémica general. Las nueva composiciones, en combinación con nuevas vías de suministro, evitan problemas relacionados con la administración oral que frecuentemente conduce a la desactivación de la droga o con las invasivas vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea , cutánea o subcutánea de suministro que requieren inyecciones, visitas al consultorio del médico y/o ayuda del personal médico. Las vías recientemente descubiertas de administración tópica epitelial o transepitelial nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal son no invasivas, no requieren asistencia de personal médico o visitas al consultorio del médico, eliminan la necesidad de las dosis excesivas de la droga necesarias para el suministro oral, y son en general más convenientes, prácticas y económicas. El suministro transepitelial de drogas a través del epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal de acuerdo con la invención desvía la absorción del tracto gastrointestinal, el metabolismo del hígado y la desactivación del riñon y suministra la droga de manera local o directamente a la circulación sanguínea sistémica. Además, todas las composiciones en espuma o película son eminentemente prácticas, no invasivas y cómodas dado que son suaves y flexibles y fácilmente consolidables a la superficie de un tej ido . Las composiciones en espuma pueden preformarse en una espuma estructural que es ya sea biodegradable o no degradable y adopta fácilmente el contorno de la superficie del tejido. Las composiciones de película pueden utilizarse convenientemente solas o como insertos de una o múltiples capas, unilaterales o bilaterales, nasal, bucal, vaginal, o labiales o colocarse o rociarse en la superficie escrotal y de otro tejido o utilizarse como recubrimiento en los dispositivos que no son películas, incluso como recubrimiento en el dispositivo de espuma. Además, las composiciones de la invención, debido a las propiedades químicas de sus componentes combinadas con su procesamiento, promueven y permiten el suministro de drogas con propiedades químicas variables, tales como las drogas con estabilidad, solubilidad y absorción variable de droga dentro del tejido y permiten eliminar los efectos laterales observados con la administración de dosis más altas de estas drogas debido a que la droga se suministra local o directamente a la circulación sanguínea auxiliada por las propiedades mucoadhesivas, de adherencia y de penetración de la composición. Estas propiedades químicas variables dependen de la presencia de un compuesto que actúa como mucoadhes ivo o agente modificador de liberación, típicamente un polímero hidrofílico o hidrofóbico, solo o en combinación con otro polímero, y/o además en combinación con mej oradores de penetración apropiados o promotores de sorcion y/o modificadores de difusión dependiendo de la droga. I. Composiciones Terapéuticas Las composiciones terapéuticas de acuerdo con la invención comprenden esencialmente un componente de polímero hidrofílico o hidrofóbico, preferentemente el polímero hidrofílico, en combinación con un agente farmacológicamente efectivo, dicha combinación procesada en una espuma o película de polímero. Se ha encontrado que esta combinación suministra eficazmente los agentes terapéuticos a y a través del epitelio mucoso nasal, oral, o vaginal así como a través del epitelio no cornificado o ligeramente cornificado de los labios y el escroto. Un agente terapéutico incorporado a la espuma o película se libera de dicha composición al colocar dicha composición sobre la superficie del epitelio mucoso vaginal, nasal u oral y del epitelio de los labios y el escroto y actúa ya sea de manera local o penetra a través del tejido, o ambos. La espuma o película de la invención tiene un grado controlado de gelificación, aumento de volumen y degradación . La composición en espuma o película de la invención comprende al menos dos componentes, a saber un polímero, preferentemente un polímero hidrofílico o una mezcla de los mismos, que típicamente tienen propiedades mucoadhesivas o de vehículo, y un agente terapéuticos o una mezcla de los mismos, pero adicionalmente puede contener otro agente mucoadhes ivo, modificador de liberación, mejorador de penetración, promotor de sorción y/o otro excipiente y aditivo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones en espuma o película de la invención son particularmente adecuadas para el suministro tópico y transepitelial vaginal, nasal, bucal, labial y escrotal de los agentes terapéuticos de manera local a la circulación general. Los agentes terapéuticos representativos son los agentes anti-inflamatorios , anestésicos locales, antagonistas del canal de calcio, bloqueadores del canal de potasio, agonistas ß-adrenérgicos, vasodilatadores, inhibidores de ciclooxigenasa, agentes antimicrobiales , antivirales, antimicóticos , antisicóticos , anti-osteoporósicos, anti-migraña, anti-VIH, . anti-neoplásicos, anti-epilépticos , anti-neurodegenerativos y quimioterapéuticos , y agentes farmacológicos derivados de biotecnología, tales como las proteínas y los péptidos. Las composiciones de la invención se formulan preferentemente en las espumas o películas sólidas, se i-sólidas o líquidas. A. Formulaciones en Espuma Las formulaciones en espuma aceptables para el suministro de los agentes farmacológicos comprenden una espuma preformada en una configuración específica de estructura sólida o una preparación se i-sólida o líquida, que forma una capa de espuma al contacto con el tejido epitelial o la superficie de un dispositivo. El agente farmacológicamente efectivo puede incorporarse antes de la formulación en espuma o mediante recubrimiento de los poros internos de un pegote prefabricado de espuma polimérica o recubrimiento o superficie de la espuma o película. Pueden agregarse drogas y otros aditivos a un pegote prefabricado de espuma polimérica rociando la espuma con una solución diluida de la droga o aditivo en cloruro de metileno o etanol. Preferentemente la cantidad de la solución, la temperatura y la velocidad ambiente del aire son tales que el solvente se evapora inmediatamente después de que la solución se absorbe dentro de la espuma o en su superficie. Este proceso es similar al utilizado al aplicar recubrimientos a pildoras. El volumen de la solución aplicada por gramo de espuma se selecciona de tal modo que una porción sustancial de la espuma se recubre. Habiendo determinado el volumen de solución apropiado, se selecciona la concentración de droga de modo que se obtiene la dosis deseada de droga por peso de unidad o por volumen de unidad. Alternativamente, las drogas y aditivos pueden incorporarse mediante recubrimiento por emulsión en donde las emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua preparadas en solución de polímero se fuerzan a través de un pegote prefabricado en espuma aplicando vacío. Después de la evaporación del solvente, se deposita entonces una película de polímero que contiene las drogas y aditivos en la superficie porosa del pegote. Los parámetros del procesamiento de este recubrimiento en emulsión se conocen por el experto en la técnica y se pretende que cualquier tipo de proceso, aditivos y equipo requerido para optimizar la estabilidad y difusión de los agentes farmacológicos desde dentro de la estructura del pegote se encuentre dentro del alcance de esta invención. 1. Fabricación de Espumas La presente invención se refiere a composiciones en espuma adecuadas para el suministro de agentes terapéuticos a y a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial, y escrotal cornificado y no cornificado. Dichas composiciones de espumas biodegradables o no degradables que tienen una estructura sólida, semi-sólida o liquida pueden prepararse mediante los procesos conocidos en la técnica que introducen porosidad en una matriz de polímero. a saber mediante liof ilización, aireación, secado por congelación, moldeado por hidrocarburos, filtración por sal o partículas, moldeado en gel o solvente, expansión de gas, aglomeración, polimerización de emulsiones de alta fase interna, y técnicas de fabricación en forma libre tales como imprimación tridimensional del polímero. El proceso más preferido para fabricar espumas es la liofilización, que se describe abajo en detalle. Ejemplos de aplicaciones del proceso que pueden utilizarse para fabricar las espumas incluidas en la invención se han descrito previamente. Ver, por ejemplo, Proc. Nati. Acad Sci USA 97, 1970-1975 (2000); Polymer, 35, 1068-1077 (1994); J. Biomat . Sci . Polym. EcL, 7, 23-28 (1995) ; Biomaterials, 17 1417-1422 (1996); J. Biomed, Mat. Res . , 30, 449-461 (1996); J. Controlled Rel., 40, 77.87 (1996) ; Biomaterials, 24, 3133-3137 (2003) y J. Controlled Rel. , 87, 57-68 (2003) ) . Las espumas liofilizadas son estructuras de célula abierta, de alta área de superficie, biodegradables o no degradables que pueden fabricarse de una diversidad de polímeros, preferentemente a partir de polímeros hidrofí lieos . Los materiales en espuma se caracterizan por las propiedades químicas y físicas controladas que pueden diseñarse de acuerdo con la aplicación pretendida. Las propiedades ajustables incluyen hidrofilicidad, tasa de absorción de fluido, perfil de degradación y grado de disolución, cuya medida es el tiempo necesario para completar la desaparición de la espuma. La liberación de la droga, la absorción de agua y la disolución de las espumas o películas se ilustran en las Figuras 1-3. De este modo, la invención puede ser una espuma que hidrata y forma un gel rápidamente y es capaz de dispersarse sobre un área relativamente grande. ¦ La invención también puede ser una espuma que hidrata y forma un gel lentamente para proporcionar una liberación sostenida de un agente terapéutico durante horas o días. Estas propiedades son venta osamente modificables cambiando los polímeros, las proporciones de los polímeros entre sí o con la droga y/o los aditivos, como se ve en las Figuras 1 y 3. Típicamente, la espuma liofilizada se prepara disolviendo un polímero apropiado, preferentemente un polímero hidrofílico, o una mezcla de los mismos que sirve como un material de sustrato, como se lista abajo en la sección C. en una cantidad necesaria para preparar una solución de 1 a 10% (peso/peso) en un solvente acuoso o no acuoso, tal como metanol, etanol, glicerina, metileno, cloruro, propilen glicol, propilen carbonato, glicofurol, alcohol cetílico, difluoroetano y alcohol isopropí lico, preferentemente un agua purificada. Alternativamente, las soluciones poliméricas con la droga y aditivos pueden prepararse en ácido acético, ciclohexano, acetonitrilo, ter-butanol, etanol, e isopropanol o en mezclas de solventes acuosos y no acuosos. Las composiciones se preparan disolviendo una cantidad apropiada de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2000 mg o más, de un agente farmacológico seleccionado o una mezcla de dos o más de tales agentes en un solvente adecuado, preferentemente agua purificada, mezclando esta solución junto con la solución de polímero durante aproximadamente 10 a aproximadamente varias horas, preferentemente aproximadamente 15-60 minutos, congelando dicha mezcla a desde -60°C hasta aproximadamente -100°C, preferentemente a -80CC, en una configuración deseada, en un vial, bandeja, placa, tubo, etc. , de una forma deseada o en una hoja en espuma y, al congelarse, cortando dicha hoja en una estructura de una forma deseada y liofilizando dicha mezcla congelada utilizando cualquier tipo de liofilizador o equipo de liofilización apropiado. Las condiciones y aparatos de liofilización y equipos se conocen en la técnica y se pretende que todo tipo de proceso de liofilización o equipo se encuentre dentro del alcance de esta invención. Típicamente, el polímero mezcla de polímeros y la solución de droga, como se describieron anteriormente, se congelan primero durante al menos 15 minutos, y típicamente al menos 30 minutos, en una forma que tiene la configuración y tamaño deseados para la espuma liofilizada terminada. Para las soluciones en agua, la temperatura de congelación es de desde 0°C hasta -80°C y preferentemente menor que -10°C. Después de congelar, las muestras congeladas se extraen o se retiran de las formas, opcionalmente mediante un breve calentamiento en el exterior de las formas. Las muestras congeladas se colocan en bandejas pre-enfriadas a una temperatura por debajo del punto de congelación del solvente. Mientras se encuentran bajo vacío, las muestras se convierten en espumas mediante liofilización (secado por congelación) a 0°C hasta -80°C y preferentemente por debajo de -20°C durante aproximadamente 48 horas hasta aproximadamente 144 horas.

Puede requerirse menos tiempo o más tiempo dependiendo del grosor y composición de la espuma o película. Después de haber retirado el agua, las espumas o películas se calientan a temperatura ambiente, típicamente mientras se encuentran aún bajo vacío. El procedimiento produce espumas o películas terapéuticamente útiles que contienen una droga incorporada en las mismas . En la alternativa, puede prepararse una forma en celda cerrada mediante proceso de aireación. En este proceso, se mezcla rápidamente una solución de polímero en un mezclador tal como el mezclador Oakes, per medio cuchillas de mezclado de corte, mientras que se inyecta aire u otro gas. La espuma resultante puede medirse en moldes o esparcirse como una fina capa sobre una película de sustrato. La espuma puede secarse entonces bajo condiciones ambiente o con calor. Alternativamente, la espuma anterior puede congelarse y liofilizarse de acuerdo con los procedimientos antes descritos. 2. Espuma Biodegradable y No Degradable En una modalidad, esta invención se refiere a composiciones formuladas en una espuma para el suministro de agentes terapéuticos o a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial, y escrotal. Las propiedades físicas y químicas de las espumas de la invención pueden diseñarse para optimizar su uso pretendido, que se logra controlando el grado de difusión de los agentes farmacológicamente activos incorporados en espumas con dichas composiciones. La liberación de la droga del dispositivo de suministro puede ocurrir por difusión o erosión, o mediante una combinación de ambas, conduciendo a un suministro inmediato, controlado o impulsado del agente a o a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal. El grado de liberación de la droga depende de las propiedades físicas de la droga, la composición de la espuma, y el medio que rodea el sitio de administración en donde el pH, la resistencia iónica, la temperatura, la capacidad de amortiguado, la actividad de la enzima y la actividad celular son solo algunos ejemplos de variantes que tienen influencia. Los pegotes de espuma, fabricados de las composiciones que experimentan degradación en el sitio de administración en unidades o polímeros más pequeños mediante varios mecanismos, se clasifican como sistemas biodegradables . Los polímeros biodegradables se diseñan preferentemente para permitir la liberación de la droga mediante erosión en masa o de superficie e incluyen polímeros naturales y sintéticos solos o en combinación con ejemplos representativos pero no limitantes de polisacáridos tales como alginato, dextrano, celulosa, colágeno, y derivados químicos de los mismos, proteínas tales como albúmina y gelatina y copolímeros y mezclas de los mismos, ácidos polihidroxi tales como poliláctidos, poliglicólidos y co-polímeros de los mismos, polietilen tereftalato, ácido polibutírico, ácido pol ivalérico, poliláctido-co-caprolactona, polianhidridos , poliortoésteres y mezclas y copolimeros de los mismos. Los sistemas en espuma no degradables en esta invención son el sistema en donde las composiciones resisten la destrucción de la función tridimensional del sistema de suministro en el sitio de administración permitiendo la liberación de la droga predominantemente mediante difusión a partir de la composición. Los ejemplos representativos pero no limitantes de polímeros no biodegradables que pueden utilizarse exclusivamente o en combinación con polímeros degradables para fabricar composiciones en espuma con características deseadas como se describe por medio de la invención incluyen poliamidas, polietileno, polipropileno, poliestireno, cloruro de polivinilo, ácido polimetacrí lico, y sus derivados solos o como mezclas copoliméricas de los mismos . 3. Configuración de la Espuma Las composiciones en espuma pueden prepararse por 1 iofili zación en un rango de tamaños y una variedad de configuraciones incluyendo películas en espuma, láminas, almohadillas, tubos, cilindros, esferas, tabletas, anillos, perlas u otra forma deseable utilizando procesos apropiados conocidos en la técnica que introducen porosidad en una matriz de polímero, a saber liofilización, aireación o secado por congelación, moldeado con hidrocarburos, filtración por sal o partículas, moldeado por gel o solvente, expansión de gas, aglomeración, polimerización de emulsiones de alta fase interna, y técnicas de fabricación de forma libre tales como la imprimación tridimensional de polímeros. La espuma se preforma en un dispositivo tal como un tampón, cilindro semejante al tampón, cinta, parche, almohadilla, tubo, película, lámina, esfera, tableta, anillo, perla o cualquier otra forma según se desee o se aplique, como un componente, en una superficie de un sistema más complejo de suministro de droga que comprende, como segundo componente, un dispositivo hecho de un material diferente, tal como, por ejemplo, un tampón vaginal convencional, un dispositivo semejante a un tampón, pesario, anillo, cinta, parche, almohadilla, lámina, tubo, esfera, tableta o una perla cubierta por dicha espuma. Las espumas que contienen drogas pueden utilizarse como plataformas de suministro auto sostenibles en donde la droga se incorpora dentro y es parte de la espuma, o pueden utilizarse como un componente de un sistema más complejo de suministro de drogas que puede comprender también un supositorio, tampón, o dispositivo semejante a un tampón. La droga puede incorporarse en la composición antes de la formación de la espuma de estructura sólida, semi-sólida o líquida, o puede incorporarse recubriendo parcial o totalmente los poros internos o una superficie de un pegote prefabricado de espuma polimérica. Una vía preferida para depositar la droga sería rociar la espuma con una solución de droga concentrada, seguida por el secado del solvente. Pueden agregarse drogas y otros aditivos a un pegote prefabricado de espuma polimérica rociando la espuma con una solución diluida de la droga o aditivo en cloruro de metileno o etanol. Preferentemente la cantidad de la solución, la temperatura y la velocidad ambiente del aire son tales que el solvente se evapora inmediatamente después de que la solución se absorbe dentro de la espuma. Este proceso es similar al utilizado al aplicar recubrimientos a pildoras. El volumen de la solución aplicada por gramo de espuma se selecciona de tal modo que una porción sustancial de la espuma se recubre. Habiendo determinado el volumen de solución apropiado, se selecciona la concentración de droga de modo que se obtiene la dosis deseada de droga por peso de unidad o por volumen de unidad. Alternativamente, y menos preferentemente, la solución de droga puede medirse por medio de una boquilla sobre la espuma. Este método puede dar una cubierta menos uniforme y un retiro de solvente más lento que el método por rociado descrito anteriormente. 4. Liberación de la Droga de la Espuma En uso, el dispositivo preformado en espuma se coloca en contacto cercano con el epitelio en la cavidad nasal, oral, vaginal o cubriendo los labios y el escroto o la espuma se forma in situ en el sitio de administración deseado utilizando una composición que genera una estructura de espuma porosa inmediatamente después de la administración, por ejemplo utilizando composiciones rociables o gelificables . El tiempo de contacto se determina por la acción terapéutica deseada de la droga y el perfil de difusión de los agentes a partir de la composición en espuma. El contacto más preferido con el epitelio es de al menos dos horas después de la colocación in vivo. La liberación óptima de los agentes farmacológicamente activos puede lograrse hasta 72 horas mediante las enseñanzas de esta invención. Es posible una liberación más larga de la droga utilizando mezclas de polímeros y/o aditivos permitiendo una liberación extendida sostenida a largo plazo de la droga. Los perfiles de liberación se controlan variando la composición de polímeros incorporados y otros aditivos, que afectan la porosidad y la densidad asi como variando el tamaño del dispositivo como será aparente para los expertos en la técnica. Los sistemas biodegradables en espuma comienzan a desintegrarse en pequeñas unidades al interactuar con los componentes en el sitio cié adminis ración. Mientras se presenta el rompimiento del dispositivo, se libera la droga de la espuma siguiendo la cinética de liberación inmediata, controlada o impulsada. Preferentemente, el ingrediente activo se libera continuamente durante al menos 8 horas después del contacto con el epitelio. La liberación impulsada puede desearse durante las primeras horas, seguida por una proporción de liberación más lenta de "mantenimiento" de hasta 72 horas. Perfiles similares de suministro de drogas pueden lograrse utilizando sistemas no biodegradables en espuma mientras que la proporción de suministro del agente farmacológicamente activo a o a través del tejido epitelial se controla predominantemente por disolución. El dispositivo de esta invención tiene buenas propiedades adhesivas para mantener un contacto cercano con el epitelio en el sitio de administración. La adhesión puede requerir la interacción de composiciones poliméricas en este dispositivo con componentes en el sitio de administración tales como agua o iones. Alternativamente, las composiciones en espuma de la invención pueden contener excipientes que promueven las propiedades adhesivas inherentes del dispositivo después de la administración. La adhesión del dispositivo permite la colocación segura del dispositivo cuando se desgasta y asegura el suministro deseado del agente activo durante el marco de tiempo benéfico para la terapia de la enfermedad. El ingrediente activo principalmente puede afectar la superficie del epitelio cuando se administra, lo cual da como resultado el tratamiento tópico o local de una enfermedad o, alternativamente, el efecto principal se presenta en un objetivo terapéutico que se separa distintamente del sitio de administración y, en consecuencia, se basa en la distribución sistémica del agente activo seguida de la transferencia a través del tejido epitelial en la circulación sistémica. Al contacto con la capa mucosa que cubre el epitelio vaginal, la espuma liofilizada primero absorbe el fluido, lo cual da inicio a la liberación del agente activo por disolución y, simultáneamente, soporta el proceso de degradación de la estructura de la espuma en un gel que posee una buena integridad estructural para suministrar sumatriptano durante un periodo prolongado previo a la disolución posterior en un liquido. Esta característica facilita la adhesión del dispositivo y ayuda a controlar la proporción de suministro del ingrediente activo. El tiempo requerido para que los dispositivos de la invención logren la disolución sustancial a un líquido hasta un punto en donde la estructura del dispositivo de espuma o película ya no es evidente, se denomina el tiempo de disolución y puede determinarse utilizando técnicas in vitro.

Al momento de completar la disolución, la espuma biodegradable se ha dispersado completamente como unidades de polímero más pequeñas dentro de la secreción nasal, saliva o fluido vaginal. En consecuencia, no hay necesidad de retirar el dispositivo y la excreción normal de la cavidad nasal, bucal o vaginal se completará mediante el flujo continuo de secreción vaginal fisiológica. Se observa un patrón de disolución y la absorción de agua en la Figura 3. La liberación de droga de las espumas o películas de la invención es controlable y puede cambiarse por diseño. Específicamente, ciertos polímeros permiten una más rápida absorción de agua en la espuma o gel lo que da como resultado una liberación más rápida de la droga. Otros polímeros o mezclas, particularmente los que contienen hidroxipropil metilcelulosa contribuyen a una absorción de agua más lenta y una proporción disminuida de la liberación de la droga. La tasa de absorción de agua es un indicador de la capacidad de una espuma para liberar una droga. Para determinar la tasa de absorción de agua de las espumas, se evaluaron celulosa microcristal ina (Avicel) u HPMC, sola o en combinación. Las espumas se prepararon para este estudio de acuerdo con los Ejemplos 5-7. B. Composiciones de Película En una modalidad, la invención se refiere a un polímero formulado en una película para suministro tópico, o transepitelial vaginal, bucal, nasal, labial, o escrotal de agentes terapéuticos. Las películas de polímero de la invención son hojas de alta área de superficie que se preparan a partir de una diversidad de soluciones de polímero que se procesan en una película. De manera similar a las espumas, las películas de la invención se caracterizan por sus propiedades químicas y físicas controladas que pueden diseñarse de acuerdo con su aplicación pretendida. Las propiedades ajustables incluyen hidrofilicidad, tasa de absorción de fluidos y perfil de degradación incluyendo una tasa de disolución. Las películas de la invención liberan así el ingrediente activo por disolución o erosión o una combinación de estos mecanismos que dependen de la interacción de la composición de película con los componentes en el sitio de administración, incluyendo pero sin limitarse a fluido y iones. Esto logrará las propiedades bioadhesivas deseadas de la película y controlará el grado de liberación del agente según se requiera por el régimen terapéutico durante horas o días. Típicamente, la película se prepara disolviendo un polímero apropiado, preferentemente un polímero hidrofilico, o una mezcla de los mismos que sirve como un material de sustrato, como se lista abajo, en una cantidad necesaria para preparar una solución de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% (peso/peso) en un solvente acuoso o no acuoso, tal como metanol, etanol, clicerina, metileno, cloruro, propilen glicol, propilen carbonato, glicofurol, alcohol cetílico, difluoroetano y alcohol isopropí lico, preferentemente agua purificada. Un agente farmacológico seleccionado o una mezcla de dos o más de tales agentes en una cantidad apropiada de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2000 mg y ocasionalmente más, se disuelve entonces en un solvente acuoso o no acuoso, preferentemente un agua purificada. Ambas soluciones se mezclan entre si durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente varias horas, preferentemente aproximadamente 15-60 minutos, dicha mezcla se esparce sobre la superficie o placa plana, tal como una placa de vidrio en una capa de desde 0.5 hasta aproximadamente 2 mm, preferentemente aproximadamente 1 mm, utilizando, por ejemplo, un recubridor de TLC y dejando enfriar a 25°C durante el tiempo que tome para que el agua se evapore completamente. La capa de película típicamente se seca en aproximadamente 24 a aproximadamente 148 horas, comúnmente en aproximadamente 70 horas. Alternativamente, la película puede prepararse rociando dicha mezcla y secando. En modalidades alternativas, las soluciones poliméricas con la droga y aditivos pueden prepararse en ácido acético, ciclohexano, acetonitrilo, ter-butanol, etanol, e isopropanol o en mezclas de solventes acuosos y no acuosos . 1. Películas de Capa Única y Películas de Capas Múltiples Las películas de capa única que contienen drogas serían aplicaciones particularmente útiles en donde la película se encuentra en contacto con el tejido en ambos lados. De este modo la droga sería capaz de difundirse desde ambos lados de la película. Las películas de dos capas o de más de dos capas serán útiles cuando se requiera una función distinta de la segunda capa. Por ejemplo, para aplicaciones bucales, es más deseable una capa que emite la droga contra la membrana mucosa. En el lado opuesto, sin embargo, puede ser útil una segunda película de barrera para evitar la pérdida de la droga en la saliva y en el sistema digestivo. Los polímeros útiles para película de barrera incluyen polietilen tereftalato, polietileno, y nilón. Como un ejemplo funcional de una película de capas múltiples, una película de capa múltiple consistiría de una película de barrera como se describió anteriormente, una capa media que sirve como el depósito principal para la droga, y una tercera capa que comprende mucoadhesivos y/o modificadores de difusión, que se encuentra en contacto con el cuerpo y controla la adhesión de la película al tejido y la proporción a la cual se libera la droga de la capa de deposito. 2. Composiciones en Película vs. en Espuma Una película de polímero es una capa uniforme de material, comúnmente de menos de 4 mm de grosor, compuesta al menos en parte de un polímero que proporciona integridad estructural. Una película puede tener opcionalmente una estructura de capas múltiples en donde cada capa tiene una composición distinta. Normalmente el aire atrapado en una película será mucho menos que el 10% en volumen. Las capas más gruesas de polímero de hasta 0.5 pulgadas de grosor se refieren comúnmente como láminas. Para las películas de la presente invención, el método de producción es crear una solución de al menos un polímero. Esta solución puede contener polímeros, drogas, transcutol, excipientes, etc. solubles y no solubles adicionales. La solución puede esparcirse uniformemente o rociarse sobre una superficie plana (vidrio, papel, u otra hoja de polímero) y dejarse secar bajo condiciones ambiente u opcionalmente con algo de calor. Después de que el solvente se evapora, permanece una película que puede desprenderse. Las películas, debido a su grosor, proporcionan un buen confort al paciente para aplicaciones nasales, bucales, vaginales, labiales o escrotales. En contraste, una espuma polimérica puede consistir de una composición de polímero, como se describió anteriormente, que contiene al menos 10%, y comúnmente más del 50%, de volumen vacio llenado con aire u otro gas. Para espumas liofilizadas, se comienza con una solución de polímeros y aditivos. Normalmente al menos un polímero es soluble en agua. Después de vaciar la solución en moldes de la forma deseada, la solución se congela en sólido. Las soluciones congeladas, opcionalmente después de retirarlas de los moldes, se liofilizan a baja temperatura, e.g., -40°C, y a baja presión hasta que el contenido de agua se ha reducido a un bajo nivel. Después de calentar las muestras bajo condiciones secas, se obtienen las espumas liofilizadas en la forma del molde. Las espumas son dispositivos blandos tridimensionales que pueden ser particularmente convenientes para tratamientos vaginales y labiales. C. Materiales de Sustrato para Producir Composiciones en Espuma o Película Los materiales para la preparación de composiciones de espuma o película de la invención son polímeros, hidrofilicos o hidrofóbicos, pre erentemente polímeros hidrofí lieos . Estos polímeros pueden utilizarse solos o en combinación entre sí. Pueden utilizarse en concentraciones y proporciones variables entre sí en mezcla de dos o varios polímeros . Una lista no exclusiva de polímeros en sustrato comprende celulosa y derivados de celulosa, celulosa microcristalina, ácido poliacrí lico, polietilen glicol, polipropilen glicol, divmil glicol, polietilen oxido, polipropilen óxido. Otros polímeros posibles incluyen carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, poliactida, poliglicolida, ácido polimetacrí lico, poli-y-bencil-L-glutamato, polipropilen fumarato, poli-s-caprolactona, polibutilen tereftalato, alcohol poliviní lico, polivinil éter, poli-l-vinil-2-pirrolidinona, 2 , 5-dimeti 1- 1 , 5-hexadieno, divinil benceno, poliestireno-divinil benceno, polianhídridos tales como ácido poli-bis (p-carboxi-fenoxipropano) -co-sebácico, polihidroxialcanoatos, ???-ß-hidroxibutirato, ????-ß-butirolactona, gel de sílice alquil-sustituido tal como tetraetilortosilicato, dimetildietoxisilano . 1. Polímeros Hidrofí lieos Ejemplos de polímeros hidrofílicos adecuados para la fabricación de una espuma o película incluyen hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa de sodio, polietilen glicol (PEG) , ácido algínico, sal de sodio de ácido algínico, pectina, gelatina, colágeno, polivinil pirrolidona, poloxámero, polímeros a base de ácido acrilico, tales como carbopol, noveno, poliuretanos, polivinil alcohol, quitosan, hidroxipropil celulosa, polietilen óxido, f ibronectina, ácido hialurínico, gomas polisacárido tales como goma karaya, poliacrilamida , pol icarbofil , dextrano, goma xantan, poliacrilamida, poliacrilamida, anhídrido reticulado de polimetil vinil éter-co-maleico, cornercialmente disponible con Gentrez™, gelatina, maíz, almidón y mezclas de los mismos . 2. Polímeros Hidrofóbicos Ejemplos de polímeros hidrofóbicos adecuados para la formación de espuma y/o película son, entre otros, polipropilen óxido, poliamidas, poliestireno, y ácido polimetacrí lico . Ejemplos de materiales de sustrato adecuados y preferidos y sus mezclas para la preparación de espumas y películas se listan en la Tabla 1. Tabla 1 Polímeros Composición Forma (% polímero) HPMC 1.0 Películas 2.5 Películas 5.0 Películas Gelatina 1.0 Peí iculas 2.5 Películas, barras 5.0 Películas, barras 10.0 Películas, barras Gelatina/HPMC 1. o Películas (50/50) 2.5 Películas 5.0 Películas 10.0 Peí iculas Ácido Algínico 1.0 Películas 2.5 Películas, barras 5.0 Películas, barras 10.0 Películas Ácido Algínico (HPMC 1.0 Películas (50/50) 2.5 Películas 5.0 Peí ículas Ácido Algínico/PEG 400 5.0 Películas, barras (25/75) Acido Algínico/PEG 1400 5 0 Películas, barras (25/75) 5.0 Películas, barras 5.0 Peí i culas 5 Películas 0 Películas 5 Películas 5 Películas 0 Peí í culas 5 Películas 0 Películas 5 Películas, barras 0 Películas, barras 10.0 Películas Peí ículas Películas Películas Películas Películas Películas El ácido algínico utilizado es una sal de sodio ácido algínico. 3. Aditivos Las formulaciones den espuma y película pueden comprender únicamente dos componentes, a saber el polímero descrito anteriormente y el agente terapéutico descrito abajo en la sección D, o pueden contener componentes adicionales incluyendo una variedad de excipientes y aditivos, tales como modificadores de difusión, agentes mucoadhesivos , y/o mejoradores de penetración/promotores de sorción, ellenadores , tintes, etc. , u otros excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables. a. Agentes Mucoadhesivo Como se describió anteriormente, las composiciones de espuma o película de la invención contienen un polímero, que puede tener o no propiedades mucoadhesivas . En muchos casos, el polímero, particularmente un polímero hidrofi lico, tiene un cierto grado de propiedades mucoadhesivas. Tales propiedades ventajosamente soportan la capacidad de la composición de la invención para adherirse al epitelio mucoso, labial, o escrotal, sin embargo, puede o no ser suficiente para lograr la completa mucoadhes ión para la adherencia local de la composición al tejido para proporcionar un soporte suficiente para el suministro transepitelial, translabial o transescrotal de los agentes farmacológicos. En tal caso, la composicic>n puede contener convenientemente aún otro agente mucoadhesivo para lograr el contacto prolongado y cercano con el tejido, la adhesión de la composición al tejido y la interacción de la droga con la superficie mucosa, labial o escrotal. El agente mucoadhesivo utilizado para incrementar la adhesión de un dispositivo en película o espuma a una membrana mucosa es preferentemente un polímero tal como hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, poliactida-co-glicolida, quitosan, quitosan éster o quitosan de cloruro de trimetileno, alginato de sodio, poloxámero, carbopol, . pectina, u otro derivado de celulosa.

Hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) se prefiere particularmente para su uso en la presente invención dado que puede ser uno de los sustratos para la preparación de la espuma o película. Otros ejemplos de agentes mucoadhesivos incluyen ácido poliacrí lico, ácido hialurónico, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, policarbofil y carbopol. El agente mucoadhesivo se encuentra presente típicamente en desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 101. b. ejoradores de Penetración/Promotores de Sorción Para la liberación de las drogas hacia la circulación sistémica utilizando composiciones transmucosales , translabiales o transescrotales , la composición adicionalmente comprende un promotor de sorción o mejorador de la penetración. Los promotores de la sorción o mejoradores de la penetración son ya sea moléculas ionizables o no ionizables que alteran las propiedades de la barrera física y/o bioquímica del epitelio dando como resultado la transferencia mejorada del agente farmacológicamente activo hacia la circulación sistémica. Los mejoradores de permeación ionizables incluyen los excipientes catiónico, aniónico y iónicos anfotéricos que son adecuados para mejorar la transferencia de las moléculas de la droga hidrofílica y lipofílica, a través de los epitelios de protección de la cavidad vaginal, nasal, oral y las superficies labial o escrotal. Los mejoradores de permeacion aniónicos preferidos incluyen los derivados de ácidos grasos, ácidos biliares, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos y sulfatos/ sulfonatos. Por simplicidad, el contraión de sodio se muestra para los mejoradores de permeacion aniónicos, lo cual no es limitante e incluye cualquier otro contraión biocompatible que se conoce actualmente por el experto en la técnica o se descubrirá en el futuro. Específicamente, los mejoradores de permeacion iónicos preferidos incluyen caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, estearato de sodio, lauril sulfato de sodio, tetradecil sulfato de sodio, lauril sarcosina de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, deoxicolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, ursodeoxicolato de sodio, quenodeoxicolato de sodio, tauroquenodeoxicolato de sodio, glicol quenodesoxicolato de sodio, colilsarcosina de sodio, N-metil taurocolato de sodio, tauro-24 , 25-dihidrofusidato de sodio, polioxietilen-10 oleil éter fosfato disódico, productos de esterificación de alcoholes grasos o etoxilatos de alcohol graso con ácido o anhídrido fosfórico, carboxilatos de éter, monoglicéridos succinilados , estearil fumarato de sodio, hidrogen succinato de esteaoril propilen glicol, esteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono-y diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos , ésteres de gliceril-lacto de ácidos grasos, ésteres lactílicos de ácidos grasos, sales de alginato, alquil sulfatos etoxilados, sulfonas de alquil benceno, sulfonatos de a-olefina, acil isetionatos, acil tauratos, sulfonatos de alquil gliceril éter, octil sulfosuccinatos disódicos, undeci lenamideo-MEA-sul fosuccinato disódico, ácido fosfatídico, fosfatidil-glicerol, ácido poliacrí lico, hialuronato sódico, ácido glicirretínico, tetraacetato de etilen diamina y citrato de sodio. Los mejoradores de permeación catiónicos incluyen sales de amonio y piridinio. Por simplicidad, el contraión de cloruro se muestra para los mejoradores de permeación catiónicos, lo cual no es limitante e incluye cualquier otro contraión biocompatible que se conoce comúnmente por el experto en la técnica o se descubrirá en el futuro. Específicamente, los mejoradores de permeación catiónicos preferidos incluyen quitosán, trimetil quitosán, quitosán de pol i -L-arginina , quitosán de poli-L-lisina, gelatina aminada, cloruro de hexadecil triamonio, cloruro de decil trimetilamcnio, cloruro de cetil trimetilamonio, cloruro de alquil bencildimetilamonio, cloruro de diisobutil fenoxietoxidimetil bencilamonio, cloruro de etil piridinio, cloruro de isopropil piridinio, -lauril, N, N-dimetilglicina, N-capril, N, -dieti lgl icina , amina de coco de polioxietilen-15, poli-L-lisina, poli-L-arginina . Los mejoradores de permeación iónicos anfotéricos incluyen compuestos que ocurren de forma natural y sintéticos que exhiben cargas simultáneas positiva y negativa en el sitio de administración. Específicamente, los mejoradores de permeación iónicos anfotéricos preferidos incluyen lecitina, lisolecitina, lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, didecanoi 1-L-a-fosfat idi 1 colina, laurolilcarnitina, acilcarnitina, palmitoil-D, L-carnitina . La concentración de estos mejoradores varía significativamente de compuesto a compuesto, sin embargo, se utilizan preferentemente en una concentración de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 60% y más preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15%. El derivado de glicol éter no ionizable es un alquil éter de polioxietileno, éster o un derivado de glicol con glicerol éster representado por un compuesto seleccionado del grupo que consiste de alquil éter de polioxietileno tal como por ejemplo, lauril éter de polioxietileno, monooleil éter de polioxietileno y etoxidiglicol , alquil fenol de polioxietileno tal como por ejemplo nonilfenol de polioxietileno y octilfenol éter de polioxietileno, esterol de polioxietileno tal como por ejemplo, colesterol éter de polioxietileno y soya esterol éter de polioxietileno y ciclodextrinas tales como por ejemplo, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina , dimetil-p-ciclodextrina, ß-ciclodextrina metilada, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y sorbitol. El derivado de glicol éster no ionizable es un glicol éter de polioxietileno, glicerol éster de ácido graso de polioxietileno, glicerol éster de ácido graso de polioxietileno, glicérido de polioxietileno o aceite vegetal o hidrogenado de polioxietileno, dicho derivado representado por un compuesto seleccionado del grupo que consiste de glicol éster de polioxietileno, tal como por ejemplo, monooleato de polioxietileno, dilaurato de polioxietileno, mono y dioleato de polioxietileno, glicero éster de ácido graso de polioxietileno, tal como por ejemplo, gliceril laurato de polioxietileno y gliceril oleato de polioxietileno, glicol éster de ácido graso de polipropileno tal como por ejemplo, glicol oleato de propileno y glicol estearato de propileno, glicérido de polioxietileno, tal como por ejemplo, sorbitan monooleato de polioxietileno y triestearato ele polioxietileno, aceite vegetal o hidrogenado de polioxietileno tal como por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de almendra de polioxietileno, aceite de semilla de albaricoque de polioxietileno, glicérido caprilico o cáprico de polioxietileno y glicérido ele lauroil macrogol. El derivado de glicol no ionizable con glicerol éster se representa por el derivado de glicol con glicerol éster, tal como por ejemplo, oleato de polioxietileno y gliceril estearato de polioxietileno. En las composiciones poliméricas utilizadas para la formación de espuma o películas de acuerdo con la invención, los mejoradores variables o no ionizables se encuentran presentes en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 60%, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25%, más preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15% por peso. El derivado de glicol no ionizable más preferido es etoxidiglicol, también conocido como TRAN SCUTOL® , comercialmente disponible de Gattefosse, Westwood, N.J. c. Modificadores de la liberación A fin de lograr la liberación deseable de la droga a partir de composiciones en espuma o película mucosales, transmucosales , labiales, translabiales, escrotales o transescrotales, el agente farmacológico se encuentra opcionalmente incorporado en un vehículo o portador para el cual la droga tiene baja afinidad y el cual promueve una liberación de la droga a partir de la espuma o película o el cual puede modificar una tasa de tal liberación. Por lo tanto, las drogas lipofilicas se incorporan en los modificadores hidrofílicos y las drogas lipofilicas se incorporan en los portadores hidrofílicos. Los modificadores hidrofílicos incluyen polietilen glicol 200, polietilen glicol 800, poloxámero, polioxietilen glicerilcocoato y carbopol. Los modificadores hidrofóbicos incluyen Suppocire AS2, Suppocire AS2X, Suppocire CM, Witepsol H15, Witepsol W25, aceite mineral, aceite de maíz, aceite de parafina, aceite de cánola, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, lecitina, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de soya y aceite vegetal hidrogenado. Los modificadores de liberación pueden estar presentes en la composición en las cantidades desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% por peso, d. Excipientes y Aditivos Adicionales 1. Agentes de Solubilización Los agentes de solubilización se utilizan para incrementar la solubilidad de un agente en una formulación durante la producción de un dispositivo o alternativamente para incrementar la solubilidad de un agente en fluidos de tejido durante el uso de un dispositivo.

Puede utilizarse cualquier agente solubiiizante farmacéuticamente aceptable. Los agentes solubilizantes preferidos son polietilen glicol (PEG), ciclodextrano, glicofurol, propilen glicol, propilen carbonato y surfactantes . Los agentes solubilizantes se agregan típicamente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 301. 2. Agentes Amortiguadores Los agentes amortiguadores se utilizan para controlar el pH del ambiente inmediato del dispositivo a fin de controlar o mejorar la liberación del agente. Puede utilizarse cualquier agente amortiguador farmacéuticamente aceptable o mezcla del mismo para los propósitos de esta invención. Los agentes amortiguadores e j emplificativos son metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato monobásico sódico, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, ácido bórico, ácido tartárico, tris citrato y trietanolamina . Los agentes amortiguadores se agregan típicamente en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%. 3. Rellenadores Los rellenadores son ingredientes inertes utilizados para incrementar el tamaño o mejorar la utilidad de un dispositivo. Puede utilizarse convenciona lmente cualquier rellenador farmacéuticamente aceptable para los propósitos de esta invención. Los rellenadores ejemplificativos son carbonato de calcio, dióxido de silicio, dióxido de titanio, parafina, ácido esteárico, talco, cera y estearato de zinc. Los rellenadores se agregan típicamente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15%. . Conservadores Los conservadores se utilizan para evitar el desarrollo de microorganismos durante el almacenamiento. Pueden utilizarse todos los conservadores farmacéuticamente aceptables. Los conservadores preferidos son cloruro de benzalconio, propil parabeno, bencil alcohol, ácido sórbico, fenol, feniletil alcohol, BHA y BHT . Los conservadores se agregan típicamente en cantidades desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5%. 5. Plastificantes Los plastificantes son compuestos utilizados para suavizar la película o espuma. Los plastificantes ej emplificativos son glicerina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, sorbitol y triacetina, por nombrar algunos. Los plastificantes se agregan típicamente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% . 6. Surfactantes Los surfactantes tales como Tween 80, lauril sulfato de sodio y Brij, pueden agregarse ventajosamente según sea necesario en una cantidad desde 0.01% hasta aproximadamente 51. 7. Antioxidantes Los antioxidantes adecuados para utilizarse en espumas y películas se seleccionan de ácido ascórbico, BHA, BHT, bisulfito de sodio, vitamina E, metabisulfito de sodio y propil galato y pueden agregarse en cantidades desde 0.1% hasta aproximadamente 3%. D. Agentes Farmacológicos Las composiciones en espuma o película de la invención son adecuadas para la liberación tópica o transepitelial de cualquier agente farmacológico o una mezcla de dos o más agentes que afirman tener un efecto terapéutico cuando de manera local se suministra al epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal o puede suministrarse a la circulación sistémica a través del epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal. a. Agentes Farmacológicos Representativos Los agentes farmacológicos representativos que pueden liberarse convenientemente utilizando las espumas o películas de esta invención son grupos de agentes antiinflamatorios, antagonistas del canal de calcio o potasio, agonistas ß-adreriérgicos , vasodilatadores, anestésicos tópicos inhibidores de ciclooxigenasa, antimicrobiales , antivirales, antisicóticos, anti-epilépticos, antifungales, anti-osteoporóticos , anti-migraña, anti-HIV, antineurodegenerativos, agentes anti-cáncer, analgésicos opioides y agentes armacológicos derivados de la biotecnología tales como proteínas y péptidos. Ejemplos representativos no limitantes de estas drogas son drogas no esteroidales antiinflamatorias las cuales incluyen aspirina, ibuprofeno, indometacina , diclofenac, fenilbutazona, bromfenac, fenamato, sulindac, nabumetona, cetorolac y naproxen. Ejemplos de antagonistas de canal de calcio incluyen diltiazem, israpidina, nimodipidina , felodipina, verapamil, nifedipina, nicardipina y bepridil. Ejemplos de blogueadores del canal de potasio incluyen dofetilida, almocalante, sematilida, ambasilida, acimilida, tedisamil, sotalol, piroxicam e ibutilida. Ejemplos de agonistas ß-adrenérgicos incluyen terbutalina, salbutamol, metaproterenol y ritodrina. Los vasodilatadores incluyen nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida. Ejemplos de inhibidores de ciclooxigenasa (COX) son ácido acetilsalicí lico, naproxen, cetoprofen, cetorolac, indometacina, fenamato, ibuprofen, diclofenac, tenoxicam, bromfenal, celecoxib, nabumetona, feni lbutazona , rofecoxis, sulindac, meloxicam y flosulida.

Ejemplos de anestésicos locales incluyen lidocaina, mepivacaina, etidocaina, bupivacaina, hidrocloruro de 2-cloroprocaina , procaina e hidrocloruro de tetracaina. Ejemplos de drogas anti-osteoporóticas son los bisfosfonatos seleccionados del grupo que consiste de alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato, tiludronato, ibandronato, alpadronato, residronato, neridronato y ácido zoledrónico. Ejemplos de drogas antimicrobiales antifungales son miconazol, terconazol, isoconazol, fenticonazol, fluconazol, nistatina, cetoconazol, clotrimazol, butoconazol, econazol, metronidazol , clindamicina , 5-fluoracilo, aciclovir, AZT, famovir, penicilina, tetraciclina, er itromicina, amprenavir, amividina, ganciclovir, indivaris, lapinavis, nelfinavir, rifonavir y saguinar. Ejemplos de drogas anti-migraña son almotriptan, eletriptan, flavotriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, ergotamina, dihidroergotamina , bosentan y lanepitant. Ejemplos de drogas anti-neoplásicas o quimioterapéuticas son vincristina, cisplatina, doxorubicina , daunorubicina, actinomicina D, colchicina, digoxina, etopósido, topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, metotrexato, gemcitabina, mitoxantrona , topotecan, tenipósido, vinblastina y mitomicina C.

Ejemplos de drogas anti-HIV son saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir y ganciclovir . Ejemplos de drogas anti-náusea son aprepitant, ciclicina, · dolasetron, domperidona, dronabinol, levonantradol , metoclopramida , nabilona, ondansetron, proclorperacina, prometacina y tropisetron. Ejemplos de analgésicos opioides son buprenorfina, dinorfina A, fentanil, Met-encafaliña, morfina, naloxona, pentazocina y espiradolina . Ejemplos de drogas anti-epilépticas son carbamazepina, clonasepam, fenobarbital, fenitoina, primidona y valproato. Ejemplos de drogas anti-sicóticas para el tratamiento de enfermedades neurogenerativos son bromocriptina , carbidopa, galantamina, memantina, pergolida, selegilina, tacrina y trihexifenidil . Ejemplos de drogas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos son alprazolam, amitriptilina , amoxapina, bupropion, buspirona, clordiazepóxido, clorpromacina , clozapina, diazepam, fluoxetina, flufenacina, haloperidol, imipramina, loxapina, metrotilina, oxazepam, paroxetina, perefenacina, fenelcina, pimocida, prazepam, protripti 1 ina , risperidona, selegilina, sertralina, toridacina y trazodona.

Ejemplos de drogas anti-naúsea son aprepitant, ciclicina, dolasetron, domperidona, dronabinol, levonantradol , metoclopramida, nabilona, ondansetron, proclorperacina, prometacina y tropisetron. Ejemplos de drogas derivadas de la biotecnología son insulina, calcitonina, somatostatina, vasopresina, luprolida, oxitocina, bivalirudina , integrilina, natrecor, abarelix, péptido de gastrina G17, ciconotida, cereport, interleucinas, anticuerpos humanizados y hormona del crecimiento. b. Dosis de Agentes Farmacológicos Los agentes farmacológicos se agregan en una cantidad la cual es terapéuticamente efectiva local o sistemáticamente. Típicamente, la droga se agregará en una cantidad desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2000 mg como se muestra abajo. Ocasionalmente, la dosis puede exceder el rango de 2000 mg hasta 20, 000 mg, particularmente cuando existe una administración repetida. Antagonistas del canal de calcio: bepridil (50-1600 mg) , diltiazem (30-1500 mg) , felodipina (1-50 mg), israpidina (1-20 mg) , nicardipina (30-600 mg) , nifedipina (15-650 mg) , nimodipina (100-1400 mg) , verapamil (100-1500 mg) . Bloqueadores del canal de potasio: almocalant, ambasilida, acimilída, dofetilida (0.2-5 mg), ibutilida (0.3-5 mg) , sematilida sotalol (80-1300 mg), tedisamil.

Agonistas ß-adrenérgicos : metaproterenol (20-240 mg) , ritodrina (100-2000 mg) , salbutamol (0.1-5 mg) , terbutalina (1-60 mq) . Vasodilatadores: dinitrato de isosorbida 10-500 mg) , mononitrato de isosorbida (10-250 mg) , nitroglicerina (2-150 mg) . Inhibidores de ciclooxigenasa : ácido acetilsalicilico (5-8000 mg), bromfenac, celecoxib (100-2400 mg) diclofenac (50-800 mg) , fenamato, flosulida, ibuprofen (600-6,000 mg) , indometacina (30-600 mg) cetoprofen (50-1200 mg) , cetorolac (5-200 mg) , meloxicam (2-60 mg) , nabumetona (500-4, 000 mg) , naproxen (100-3000 mg) , filbutazona, rofecoxib (5-200 mg) , sulindac, tenoxicam. Anestésicos locales: 2-cloroprocaina (50-2400 mg) , bupivacaina (50-1600 mg), etidocaina, lidocaina (10-150 mg) , mepivacaina (25-1600 mg) procaina (150-3,000 mg) , tetracaina. Drogas anti-osteoporóticas : alendronato (2-160 mg) , alpadronato, clodronato (1-3200 mg) , etidronato (2-1400 mg) , ibandronato (0.01-100 mg), neridronato (0.1-200 mg) , pamidronato (1-3,000 mg), residronato (0.05-50 mg) , tiludronato (0.02-400 mg), ácido zoledrónico (0.05-150 mg) . Drogas antimicrobiales : aciclovir (100-4,000 mg) , amprenavir (150-7,200 mg), amivudina (10-1200 mg) , butoconazol, clindamicina (75,20,000 mg) , clotrimazol (5-200 mg) , econazol (2-100 mg) , eritromicina (100-1600 mg), famovir, fenticonazol, fluconazol (50-1600 mg) ganciclovir (250-12,000 mg) , indinavir (400-9600 mg) , isoconazol, cetoconazol (1-6400 mg) , lopinavir (50-2000 mg) , metronidazol (100-10, 000 mg), miconazol (600-15, 000 mg) , nelfinavir (300-10,000 mg) , nistatina (0.5-12 Mio U) , penicilina VK (100-8000 mg), ritonavir (150-4800 mg) , saquinavir (300-15,000 mg) , terconazol (2-400 mg) , tetraciclina (300-16,000 mg) . Drogas anti-migraña : almotriptan (2-100 mg) , bosetan (50-1000 mg) , dihidroergotamina (1-20 mg) , eletriptan (1-400 mg) , ergotamina, flavotriptan, lanepitant, naratriptan (0.5-20 mg) , rizatriptan (2-120 mg) , sumatriptan (10-800 mg) , zolmitriptan (0.5-40 mg) . Drogas antineoplás i cas/quimioterapéuticas : actinomicina D, cisplatina (5-400 mg/m2), colchicina (0.1-50 mg), ciclofosfamida (50-800 mg) , daunorubicina, docetaxel, doxorubicina (50-2,500 mg/m:), etopósido, gemcitabina (70-4,000 mg/m2), irinotecan, metotrexato (0.2-40 mg) , mitoxantrona (0.05-2 mg/m2), mitomicina C, paclitaxel, tenipósido, topotecan, vinblastina, vincristina (1-200 mg) . Drogas derivadas de la biotecnología: abarelix, bivalirudina (0.5-1000 mg) , calcitonina (100-20,000 IU) , cereport, péptido de gastrina G17, hormonas de crecimiento, anticuerpos humanizados, insulina, integriiina (0.1-1400 mg) , interleucinas , luprolida, natrecor (0.001-2 mg) , oxitocina (0.01-10, 000 U), somatostatina, vasopresina (0.1-40, 000 U) , ziconotida . Drogas anti-náusea: aprepitant (40-600 mg) , ciclicina, dolasetron (25-400 mg) , domperidona, dronabinol (1-60 mg/nr) , levonantradol , metoclopramida (10-200 mg) , nabilona, ondansetron (4-75 mg) , proclorperacina (5-600 mg) , prometacina (5-200 mg) , tropisetron. Analgésicos opioides: buprenorfina (0.5-2000 mg) , dinorfina A, fentanil (0.1-10 mg) , met-encefaliña, morfina (30-1000 mg), naloxona (0.1-3000 mg) , pentazocina (50-1500 mg), espiradolina . Drogas anti-epilépticas : carbamacepina (100-9,600 mg), clonazepam (3-60 mg) , fenobarbital (15-800 mg), fenitoina (150-1200 mg), primidona (5-3000 mg ) , valproato (350-12, 000 mg) . Drogas en trastornos neurodegenerativos: bromocriptina (0.5-400 mg) , carbidopa (5-400 mg) , galantamina (4-100 mg) , memantina, pergolida (0.02-20 mg) , selegilina (2-40 mg) , tacrina (20-650 mg) , trihexipehenidil (0.5-40 mg) . Drogas en trastornos psiquiátricos: alprazolam (0.2-40 mg) , amitriptilina (5-400 mg) , amoxapina (25-1200 mg) , bupropion (25-1800 mg) , buspirona (5-250 mg) , clordiazepóxido (5-1200 mg), clorpromacina (10-3200 mg), clozapina (5-1200 mg) , diazepam (1-200 mg), fluoxentina (5-350 mg) , flufenacina (0.2-40 mg) , haloperidol (0.5-400 mg) , imipramina (10-1200 mg), loxapina (10-1000 mg) , maprotilina (10-1000 mg) , oxazepam (20-600 mg) , paroxentina (5-250 mg) , perfenacina (10-300 mg), fenelcina (20-400 mg) , pimozido (0.5-40 mg), prazepam, protriptilina (10-300 mg) , risperidona (0.1-20 mg), selegilina (2-40 mg) sertralina (10-800 mg) , toridacina, trazodona (50-1200 mg) . c. Uniformidad y Liberación de los Agentes Farmacológicos a partir de la Composición en Espuma o Película A fin de determinar si la espuma o película de la invención es eficaz para la liberación de la droga y por lo tanto adecuada para los propósitos terapéuticos, se determinó la liberación de la droga a partir de la espuma o película y su uniformidad. La uniformidad, expresada como % de recuperación y liberación de los agentes farmacológicos a partir de la espuma se determinó utilizando varillas de espuma liofilizadas que comprenden trometamina de cetorolac en sal de sodio de ácido algínico. La uniformidad de la distribución del cetorolac en las espumas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 5 se midió mediante un método de absorbancia de UV. Se desarrolló una curva estándar para el cetorolac en agua desionizada al medir la absorbancia de UV a 322.5 nm (longitud de trayectoria 12.31 mm) para el ácido algínico solo, para las soluciones de cetorolac que comprenden cetorolac (7.4%! y sal de sodio de ácido alginico (92.6%) y mezcla de cetorolac (3.8%) , ácido alginico (48.1%) e hidroxipropil metilcelulosa (48.1%) . La solución de ácido alginico solo sin la droga sirve como un control que tiene una absorbancia insignificante. Para este estudio, se seleccionaron para análisis tres varillas de espuma A, B y C preparadas de la mezcla que contiene 7.4% de cetorolac y 92.6% de ácido alginico. Aproximadamente 2 mm de material irregular se cortó de ambos extremos de las varillas de espuma. Utilizando una hoja de afeitar, cada varilla de espuma se dividió en 5 secciones cilindricas más cortas de longitud de 9 mm. Se registró el peso de cada sección. Cada sección se dispersó en 200 mi de agua desionizada utilizando una mezcladora de alta intensidad. Se registró la absorbancia de UV a 322.5 nm para cada solución. A partir de la curva estándar, la concentración de cetorolac en ug/ml de solución se calculó a partir de la siguiente relación: absorbancia = 0.051 X Concentración + 0.0001. Para cada sección de espuma, la concentración multiplicada por 200 mi dio el peso ^g) del cetorolac en esa sección. Para cada sección, el peso de cetorolac se dividió por el peso de la sección de espuma para producir el peso del cetorolac por sección en µg de cetorolac por mg de espuma. Finalmente, el resultado obtenido se dividió por el valor ideal a partir de la formulación (73.4 ug/mg de la espuma) para dar el % de cetorolac recuperado para cada sección de espuma . Los resultados se observan en la Tabla 2. Tabla 2 Recuperación de Cetorolac Varilla de espuma A Varilla de espuma B Varilla de espuma C # de Sección de Espuma 1 99.7 98.6 96 100 97.3 97.3 3 92.1 96.7 95.3 4 91.8 9 .5 99 5 96 94.7 97.7 Promedio 95.9 97.4 Si .2 Desviación estándar 3.95 1.85 1.31 Proporción 1.09 1.04 1.03 Alta/Baja Proporción 1.09 Alta/Baja de todos los Datos Ideal, 100%, la recuperación de cetorolac es de 73.4% ug de cetorolac por 1 mg de espuma. La concentración de solución de la sal de sodio de ácido alginico (AA] contuvo 2.5 g de ácido alginico por 100 g de agua. La concentración de trorne tamina de cetorolac representó el 7.43% del peso de la espuma. La proporción de cetorolac: AA fue 2:25. Como se observa en la Tabla 2, la recuperación promedio para todas las tres varillas fue muy cercana a 100%, es decir 95.7, 97.4 y 97.7% respectivamente. Los resultados muestran que casi el 100% de la liberación del cetorolac puede lograrse a partir de la espuma preparada de sal de sodio de ácido alginico cuando la droga se encuentra presente en aproximadamente 2:25 de proporción de la droga al polímero. El estudio anterior se expandió además para la liberación de trometamina de cetorolac a partir de las espumas de sal de sodio de ácido alginico/HPMC en pH de 4.22 de amortiguador de fosfato. Para ese estudio, la concentración de cetorolac fue 7.4% normalizada a 120 mg de espuma. La espuma se preparó a partir de la mezcla de sal de sodio de ácido alginico/HPMC. Los resultados se observan en la Figura 1 la cual muestra que la espuma preparada a partir de una mezcla de cetorolac, ácido alginico y HPMC tiene más lenta la liberación controlada de cetorolac que la preparada a partir de cetorolac y ácido alginico solamente. Los resultados observados en la Figura 1 muestran que las espumas preparadas a partir de las mezclas de cetorolac, sal de sodio de ácido alginico y HPMC tienen más lenta la liberación controlada que la preparada a partir de cetorolac y sal de sodio de ácido alginico solamente. Como se observa en la Figura 1, aproximadamente el 93% de cetorolac se liberó a partir de la espuma de ácido alginico a las 2 horas, mientras que aproximadamente el 54% de la droga se liberó al mismo tiempo a partir de 50:50 espuma AA : HPMC . Estos resultados ilustran el punto de una liberación lenta contra rápida, de la droga a partir de la espuma. La velocidad de la liberación puede controlarse y regularse convenientemente al cambiar el sustrato o al combinar los materiales de sustrato y variar sus proporciones en relación entre si o en relación a la droga. Los datos muestran adicionalmente que la distribución de cetorolac en el ácido alginico liofilizado o la mezcla de ácido alginico/HPMC es extremadamente uniforme. Como se observa en la Figura 1, aproximadamente el 93% de cetorolac se liberó a partir de la espuma de ácido alginico a las 2 horas, mientras que aproximadamente el 54% de la droga se liberó al mismo tiempo a partir de la espuma de ácido alginico/HPMC (50:50) . Estos resultados ilustran el punto de una liberación lenta contra rápida, de la droga a partir de la espuma. La velocidad de la liberación puede controlarse y regularse convenientemente al cambiar el sustrato o al combinar los materiales de sustrato y variar sus proporciones individuales en relación entre si o en relación con la droga. Los datos muestran adicionalmente que la distribución de cetorolac en el ácido alginico liofilizado o la mezcla de ácido alginico/HPMC es extremadamente uniforme. Se llevó a cabo el mismo tipo de experimento para una composición de película en donde se determinó la liberación de cetorolac a partir de la película de ácido alginico en un fluido sintético vaginal a un pH de 4.2. Como se observa en la Figura 2 , a dos horas de intervalo, se liberó aproximadamente 55% de cetorolac a partir de la película preparada de una película preparada a partir de una solución que consiste de 96.21 de ácido alginico (sal de sodio) y 3.8% de cetorolac. La película se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. Se llevó' a cabo el mismo tipo de experimento para una composición de película en donde se midió la liberación de cetorolac a partir de la película de ácido alginico en un fluido sintético vaginal a un pH de 4.2. Como se observa en la Figura 2, después de 2 horas se liberó aproximadamente 55% de cetorolac a partir de una película preparada de una solución que consiste de 96.2% de sal de sodio de ácido alginico y 3.8% de cetorolac. La película se preparó de acuerdo con el Ejemplo 7. d. Liberación de la Droga a partir de la Espuma Es controlable la liberación de la droga a partir de espumas o películas de las invenciones y puede cambiarse mediante el diseño. Específicamente, ciertos polímeros permiten una rápida absorción del agua en la espuma o gel dando como resultado una liberación más rápida de la droga, otros polímeros o mezclas, particularmente aquellos que contienen hidroxipropi 1 metil celulosa contribuye a una tasa disminuida de la liberación de la droga. Para determinar una absorción de agua y liberación de la droga a partir de la espuma, se probó celulosa microcristalina (AVICEL) , HP C, solo o en combinación en varias concentraciones. La espuma preparada para este estudio fue de acuerdo con los Ejemplos 4-6. Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 3. La Figura 3 muestra claramente que la espuma preparada a partir de la mezcla de AVICEL/HPMC (95.2%/4.8% ) absorbe agua mucho más rápido y en cantidades más grandes que la espuma preparada a partir de la mezcla de AVICEL/HPMC que contiene la misma cantidad de cada uno (50 /50%) o la espuma preparada solamente a partir de HPMC. La Figura 3 demuestra que para la espuma preparada a partir de las mezclas de AVICEL/HPMC, la absorción del agua depende de una proporción de celulosa microcristalina (AVICEL) . Se observa la absorción de agua más rápida cuando la proporción con relación al HPMC es mayor. HPMC disminuye la absorción del agua. e. Modificación de la Liberación de la Droga Para fabricar capas de espuma o películas con propiedades de liberación rápida del agente farmacológicamente activo, el polímero o mezcla de polímeros se selecciona para mejorar la solubilidad de la droga en la capa del polímero hidratado. Para drogas de alta solubilidad, los polímeros higroscópicos tales como derivados de celulosa se utilizan solos o en combinación con excipientes que disminuyen la viscosidad tales como por ejemplo, surfactantes. Alternativamente, la disolución de drogas de baja solubilidad puede acelerarse mediante la incorporación de pequeñas fracciones de polímeros hidrofóbicos tales como polietileno o polipropileno y el uso de mejoradores de la solubilidad y/o surfactantes. Se logra la liberación controlada o sostenida al incorporar los polímeros que incrementan la viscosidad en la hidratación o polímeros que disminuyen la solubilidad de la droga. La incorporación de las partículas de la droga de diferentes formas físicas tales como amorfa contra cristalina también puede retardar la liberación de la droga a partir del dispositivo de espuma o película. Los procedimientos balanceados que incluyen una combinación de capas de liberación rápida con sostenida lograrán la liberación pulsada que puede ser benéfica para la terapia de la enfermedad . Las espumas, películas y rocíos tópicos típicamente contienen un agente mucoadhesivo en la cantidad de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% de la concentración por peso, aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% del mejorador de penetración y aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% del agente amortiguador, en donde la proporción de la droga al polímero es desde aproximadamente 1-15 hasta aproximadamente 85-99. Las espumas y películas transmucosales, translabiales o transescrotales típicamente contienen un agente mucoadhesivo en la cantidad de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 25% de concentración por peso, aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25% del mejorador de penetración y aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% del agente amortiguador, en donde la proporción de la droga al polímero es de aproximadamente 1-15 hasta aproximadamente 85-99. Las espumas o películas tópicas de la invención comprenden al menos un polímero hidrofílico o hidrofóbico, preferentemente un polímero que tenga propiedades mucoadhesivas y un agente farmacológico. Si las propiedades mucoadhesivas del polímero son ligeras o si el polímero no tiene propiedades mucoadhesivas, entonces se agrega el agente mucoadhes ivo .

La liberación de la droga transmucosal permite el transporte de la droga hacia la circulación sistémica directamente a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal, evitando por lo tanto la administración intravenosa invasiva u oral menos efectiva. II: Composiciones Terapéuticas Las composiciones terapéuticas de la invención son ya sea composiciones tópicas nasales, bucales, vaginales, labiales o escrotales o composiciones transepiteliales que suministran la droga hacia la circulación sistémica a través de la mucosa nasal, bucal o vaginal o a través del epitelio labial o escrotal. d. Espumas o Películas Tópicas Nasales, Bucales, Vaginales, Labiales o Escrotales Las espumas o películas de la invención comprenden al menos un polímero hidrofílico o hidrofóbico, preferentemente un polímero que tenga propiedades mucoadhesivas y un agente farmacológico. Si las propiedades mucoadhesivas del polímero son ligeras o si el polímero no tiene propiedades mucoadhesivas, entonces se agrega el agente mucoadhes ivo . B. Composiciones Transepiteliales El suministro de la droga transepitelial permite el transporte de la droga hacia la circulación sistémica directamente a través de la mucosa nasal, bucal y vaginal o a través del epitelio labial o escrotal, evitando por lo tanto la administración intravenosa invasiva u oral menos efectiva. Las espumas o películas transmucosales o trans-epiteliales de la invención típicamente comprenden al menos un sustrato polimérico hidrofílico o hidrofóbico, preferentemente un polímero que tenga propiedades mucoadhesivas , un mej orador de la penetración o promotor de la sorción y un agente farmacológico. Si las propiedades mucoadhesivas del polímero son ligeras o si el sustrato del polímero no tiene propiedades mucoadhesivas, entonces se agrega el agente mucoadhesivo adicional. C. Composiciones de Espuma o Película Específicas E emplifica tivas Las composiciones de espuma o película especificas y tópicas preferidas y transepitel iales son aquellas que comprenden un polímero, preferenterr.ente el polímero mucoadhesivo o una mezcla de polímeros formulada para la administración rápida o lenta de la droga. Estas composiciones también incluyen espumas o películas vacías que pueden incorporarse convenientemente con una solución o polvo de la droga. También se incluyen las composiciones en donde la espuma o película se utiliza para el recubrimiento de los dispositivos convencionales, tales como tampones y dependiendo de (de los) polímero (s) utilizado (s) para la regulación de la liberación de la droga forman tales dispositivos, dependiendo de sus usos. Asi, para la liberación rápida de la droga para uso tópico la composición contiene polímeros mucho más similares a AVICEL en combinación con un agente mucoadhesivo apropiado mientras que para una liberación lenta la composición principalmente contendrá polímeros similares a HPMC los cuales pueden tener propiedades mucoadhesivas pero principalmente regulan la liberación de la droga. Las composiciones de espuma o película de la invención consisten esencialmente de una combinación de una cantidad efectiva de un agente farmacológico desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 2000 mg y ocasionalmente mayor, seleccionado dicho agente a partir del grupo de agentes e jemplificativos listados anteriormente en la sección D o cualquier otra droga adecuada para la administración transmucosal , incorporada en una espuma o película preparada partir de un polímero o una mezcla del mismo y que preferentemente contiene al menos uno o varios mejoradores de la penetración y/o modificadores de liberación y/o agente mucoadhesivo adicional y/o excipiente biocompat ible adicional no tóxico farmacológicamente aceptable . Dicha composición se formula típicamente como una espuma o película adecuada para la inserción on una cavidad nasal, bucal o vaginal o en una forma adecuada para colocarla sobre los labios o escroto, dicha composición opcionalmente se incorpora además en un dispositivo nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal o cubre tal dispositivo. Las composiciones representativas especificas se listan en la Tabla 3.

Tabla 3 FORMULACIONES DE ESPUMA Y PELÍCULA Ej . A % en Ej . B % en Ej. C % en E j . D % en EL E % en Ej . 1 F % en Ej.F-1 % enj p/g peso p/g peso p/g peso p/g peso p/g peso p/g peso p/g peso Material AA 1.2503 46.3 2.5023 92.6 2.5 96.2 HPMC 1.2507 46.3 1 4.8 5.0014 50 5.0002 100 5.0044 20 Ktr 0.2015 7.46 0.2002 7.41 0.1 3.8 Avicel 20.192 95.2 5.005 50 20.0017 80 Agua 100 100 50 79 90 95 75 Forma Espuma Espuma Película Espuma Espuma Espuma Ej .5 Ej .6 Ej.7 Ej .8 Ej .9 Ej .10 15 AA = Sal de sodio de ácido alginico (Sigma) HPMC = Hidroxipropi lmetilcelulosa USP (Dow Chemical) Ktr = Trometamina de Cetorolac USP (Química Sintética) Avicel = Avicel NF, Ph-101 ( FMC Biopolymer) , tamaño nominal de partícula 50 mieras P = % en peso de los componentes secos en la espuma 20 En un método general para preparar las composiciones transmucosales o trans-epiteliales de la invención, se disuelve 0.01 a 2000 mg de la droga en un solvente, acuoso o no acuoso, dependiendo de la naturaleza de la droga y se combina con un polímero o mezcla de polímeros utilizada para la preparación de espuma o película y se somete a un proceso apropiado para fabricar las espumas y películas como se describió anteriormente, preferentemente liofilización, aereación, secado por rocío o secado como se describió anteriormente. Pueden o no agregarse otros aditivos como se describió. La espuma o película resultante puede formarse como un dispositivo independiente o incorporarse en un dispositivo tal como un tampón intravaginal , supositorio de espuma, tableta de espuma, pesario de espuma, etc., o moldearse en una tableta bucal disoluble, tira o parche o incorporarse en una cápsula de espuma, cápsula de gel u otra forma adecuada para la inserción bucal, nasal y adecuada para estas aplicaciones o como se describió anteriormente, puede incorporarse o utilizarse para el recubrimiento de un dispositivo sin espuma o sin película independiente. Típicamente, para la administración transepitelial vaginal, labial y escrotal, la composición contendrá mayor porcentaje del agente mucoadhesivo y mejorador de la penetración que para la administración transmucosal nasal o bucal ya que las propiedades de barrera de la mucosa nasal y bucal son menos restrictivas y el suministro sanguíneo es más cercano a la superficie mucosal que en la mucosa vaginal. Para el uso labial o escrotal, la espuma o película contendrá una cantidad mayor del agente mucoadhesivo y la cantidad del mejorador de la penetración también será generalmente mayor ya que estas composiciones tienen que cruzar el epitelio no mucosal no cornificado o cornificado. La espuma o película de acuerdo con las composiciones de la invención son útiles para la administración de drogas mediante la permeación a través del epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal directamente hacia la circulación sistémica. El polímero mucoadhesivo mejora la adhesión de la espuma o película a los epitelios protectores y el derivado de glicol óptimamente presente en estas composiciones mejora la permeación a través de la mucosa, particularmente de las drogas que de otro modo no serían capaces de atravesar la barrera epitelial nasal, oral, vaginal, labial o escrotal. Además, los compuestos de la droga solubi 1 i zados con un derivado de glicol en combinación con un agente mucoadhesivo apropiado permiten un contacto prolongado de la droga con la superficie mucosal, mejorando adicionalmente así la eficiencia de la administración del compuesto. III: Formulaciones y Dispositivos Cada composición en espuma o película de la invención se formula para su uso especifico, es decir para el uso como espuma o película tópica o transepitelial vaginal, nasal, bucal o labial, translabial, escrotal o transescrotal . A. Formulaciones Las formulaciones se preparan específicamente para el uso propuesto de la ruta de administración. Así, para la administración transepitelial nasal, la composición se formula como una espuma o película, preferentemente espuma rociable o película gelificable. Para la administración transepitelial bucal, la composición se formula como una tableta o cápsula de espuma o espuma o rocío de gel o se microincorpora en un dispositivo insertable en el espacio bucal, tal como un parche, tira, almohadilla permeable o bolsa bucal, etc. Para la administración transmucosal vaginal, la composición se formula como un tampón de espuma, anillo de espuma, pesario de espuma, supositorio de espuma o esponja de espuma. Cada uno de estos puede incorporarse convenientemente en un dispositivo intravaginal tal como por ejemplo, un tampón, anillo vaginal, pesario, supositorio o esponja vaginal convencional. Para la administración transepitelial labial, la espuma o película tomará la estructura convenientemente unible al labio tal como una tira, almohada, almohadilla, vendaje de mariposa, etc. Para la administración transepitelial escrotal, la composición preferentemente se formula como un liquido o semi-liquido el cual se atomiza convenientemente o de otro modo de aplica al escroto. Para la administración escrotal transepitelial, la espuma o película se formula como una tira, unible o rociable o como una película gelificable. Para una administración baja, las tabletas, tiras, almohadillas o películas de espuma bioadhesivas consisten esencialmente de hidroxipropi 1 celulosa y ácido poliacrílico . Estas espumas o películas liberan la droga hasta cinco días una vez que se colocan en o en proximidad cercana del epitelio labial o escrotal. Para todas estas administraciones transmucosales , la droga puede también formularse primero como una solución, suspensión, crema, loción, pasta, ungüento o geles los cuales pueden incorporarse en la espuma o película y aplicarse hacia la cavidad nasal o bucal o la vagina, labio o escroto. La selección de los aditivos y excipientes adicionales adecuados depende de la naturaleza exacta de la ruta de administración transmucosal particular y de la forma en la cual se libera la droga. Así, la formulación actual depende de las propiedades del agente farmacológico y ya sea del (los) ingrediente ( s ) activo(s) a formularse en una espuma o película o indirectamente en una crema, loción, espuma, ungüento, pasta, solución o gel, el cual se incorpora entonces en la espuma o película así como en la identidad de(los) ingrediente ( s ) activo(s) . 2. Dispositivos Una espuma o película terapéutica de acuerdo con la invención puede ser un dispositivo que permanece solo o puede llegar a ser parte de un ensamblaje más complejo que comprende como un componente la espuma o película y como un segundo componente un dispositivo o formulación elaborado de un material diferente al de la espuma o película descrito en la presente. Tal otro dispositivo puede estar en la forma de por ejemplo, un dispositivo estructural tal como una tira, almohadilla, esfera, almohada, tampón, dispositivo similar a tampón, anillo vaginal, esponja o pesario o puede estar en una forma de una formulación, tal como una tableta, pasta, supositorio, tableta bioadhesiva, micropartículas bioadhesivas , crema, loción, ungüento o gel. El dispositivo estructural tal como el tampón puede recubrirse completa o parcialmente o cubrirse con la espuma o película o la película puede insertarse dentro del dispositivo o en cierta parte del dispositivo en cualquier arreglo conveniente. En la alternativa, la droga puede incorporarse en el dispositivo sin espuma, sin película y puede utilizarse una composición vacia de espuma o película para cubrir o recubrir tal dispositivo solamente por propósito de control de la tasa de liberación. IV. Rutas de Administración La presente invención se refiere a una espuma o película de polímero para la administración de agentes terapéuticos hacia y a través del epitelio nasal, oral o vaginal así como a través del epitelio cornificado o no cornificado del labio o escroto. En particular, La invención se refiere a una espuma o película polimérica semi-sólida o líquida que tiene un agente terapéutico incorporado en la misma en donde dicho agente se libera a partir de dicha espuma o película a la colocación de dicha espuma o película sobre la superficie de la mucosa nasal, bucal o vaginal, los labios o el escroto. La espuma de la invención tiene una tasa controlable de gelificación, aumento de volumen y degradación . El tratamiento de varios trastornos, tales como osteoporosis , inflamación, dolor, cáncer de próstata y otros crecimientos neoplásiccs, infecciones fúngales, bacteriales, virales o parasíticas y otras condiciones médicas utilizando un método de la invención involucran el contacto del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal directamente con un agente terapéutico adecuado para el tratamiento de tal condición. Tal contacto directo permite un tratamiento inmediato, continuo y eficaz de varios trastornos o condiciones médicas. La administración sistémica de la droga utilizando la ruta transepitelial elimina la inactivación del agente mediante el tracto gastrointestinal o mediante el metabolismo del hígado. Tal tratamiento directo también permite el uso de solamente tal una dosis del agente como se requiera terapéuticamente para el tratamiento del tejido afectado . Como se describió, para cada uno de estos tratamientos, la droga se formula diferencialmente . En breve, la droga activa se formula para adherirse a y directamente a través o transportarse a través del epitelio mucosal, labial o escrotal . Para la administración transepitelial hacia la circulación general, si es necesario y apropiado para las propiedades de la droga, se agregan los aditivos los cuales promueven la adhesión para el transporte y penetración de la droga a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal. A. Administración vaginal El sistema de administración vaginal de la droga proporciona una administración sostenida de la droga hacia el epitelio vaginal para el tratamiento de varias condiciones incluyendo, entre otros, dismenorrea, osteoporosis, crecimiento neoplásico, migraña, trastornos neurodegenerativos, infecciones vaginales o sistémicas.

La administración vaginal puede lograrse mediante el dispositivo de espuma o película que tiene una droga incorporada en la misma o que puede ser un sistema de administración de un objeto sólido tal como un tampón, anillo, pesario, tableta o supositorio vaginal convencional, por ejemplo cubierto con o que contiene la espuma o película. Alternativamente, este puede ser una pasta o un gel incorporado en la espuma o película que tiene un grosor suficiente para mantener el contacto prolongado del epitelio vaginal. Alternativamente, la espuma o película puede proporcionar un recubrimiento en una pared del supositorio o una esponja u otro material absorbente impregnado con una droga líquida que contiene por ejemplo la solución, loción o suspensión de las partículas bioadhesivas . Cualquier forma de sistema de administración de droga el cual administrará efectivamente el agente de tratamiento hacia el epitelio vaginal se intenta para incluirse dentro del alcance de la invención . La administración intravaginal tópica comprende poner en contacto el epitelio vaginal y la mucosa con una composición en espuma o película que comprende un agente terapéuticamente efectivo solo o en una mezcla con un portador, agente mucoadhesivo, mejorador de la sorción o promotor de la penetración. La administración intravaginal se logra ya sea directamente mediante la administración de la composición en espuma o película de la invención a la vagina o mediante la administración de la composición de la invención a la vagina incorporada en un dispositivo vaginal, como se describió anteriormente. La composición o el dispositivo de espuma o película, cubierto o incorporado con eso, se coloca en un contacto cercano con o en proximidad cercana al epitelio vaginal en donde el agente se libera a partir de la composición o dispositivo o se libera a partir del dispositivo de espuma o película y ya sea directamente o a través de la acción del compuesto mucoadhesivo que entra en contacto con o se adhiere hacia el epitelio vaginal y la mucosa en donde penetra la pared vaginal y se administra al útero y/o hacia la circulación sanguínea al ser absorbido o transportado a través de la mucosa vaginal. La administración de las drogas a través de la mucosa vaginal utilizando las espumas o películas actuales mejora significativamente la biocapacidad sistémica e incrementa grandemente las concentraciones de estas drogas en el plasma. B. Administración bucal La espuma o película transepitelial para la administración bucal de las drogas permite el transporte de la droga en la circulación sistómica directamente a través de la mucosa nasal evitando por lo tanto la administración oral intravenosa invasiva o menos efectiva. En una modalidad, esta invención se refiere a los sistemas de administración bucal que se diseñan para interactuar con el interior del epitelio la cavidad oral en donde la droga se libera a partir de estos dispositivos que pueden actuar de manera tópica en la mucosa bucal o atravesar exitosamente la barrera del epitelio bucal y alcanzar las áreas mucosal y submucosal en donde pueden ganar el acceso hacia la circulación sistémica para la distribución hacia los objetivos claramente separados a partir del sitio de administración. La administración de la droga a través de la ruta bucal es aplicable para los pacientes de ambos géneros, alcanzando alta docilidad ya que no es invasivo y ofrece el fácil acceso hacia el sitio de administración. La mucosa bucal es rica en venas sanguíneas que facilitan el acceso hacia la circulación sistémica. Además, la droga absorbida a partir de la mucosa bucal evitará el metabolismo hepático de primer paso similar al de la ruta vaginal. C. Administración nasal En aún otra modalidad, esta invención también se refiere a la administración de los dispositivos de administración de droga de espuma o película hacia la mucosa nasal en donde la droga incorporada puede liberarse hacia el epitelio nasal o permea la barrera epitelial, para alcanzar al tejido mucosal más bajo, en donde puede ganar el acceso hacia la circulación sistémica para la distribución. La ruta nasal tiene la ventaja de proporcionar la rápida absorción con poca o sin degradación de las drogas que tienen objetivos sistémicos ya que el drenado sanguíneo a partir de la cavidad nasal también desvía el metabolismo hepático de primer paso. Esta ruta es bien recibida por los pacientes debido a la facilidad de administración de las preparaciones nasales. De interés particular los procedimientos de la administración nasal para las drogas en base a la biotecnología tales como las proteínas que se diseñan para interactuar con el sistema inmune del cuerpo y elevar la defensa inmune (i.e., vacunas) . El acceso hacia el sistema inmune a través de la nariz se proporciona solamente unas cuantas capas celulares debajo del epitelio en la forma de tejido linfático nasal-asociado. D. Administración labial La invención actual se refiere a la administración a través del epitelio externo labial mucosal no cornificado. La espuma o película de la invención comprende la administración de drogas terapéuticas y/o paliativas antiinflamatoria, analgésico, quimioterapéutico, antineoplásico, antiosteoporótico, antifungal, antibacterial, antiviral o parasiticidas hacia el epitelio labial no cornificado o a través de esta barrera para administrar los agentes farmacológicamente activos directamente hacia la circulación sistémica . La composición en espuma o película o el dispositivo medicado se aplica una, dos o varias veces al día, según se necesite o de acuerdo con el régimen de tratamiento. El dispositivo o su parte activa, tal como por ejemplo una almohadilla que contiene o se cubre con la composición en espuma o película, se proporciona típicamente en una forma seca o húmeda o puede humedecerse antes de la inserción . El dispositivo femenino de espuma o película para la administración de la droga a través del epitelio labial es típicamente un inserto tal como una tapa, almohada pequeña, minialmohadi 1 la , almohadilla rectangular preferentemente pequeña o la combinación de dos tapas o almohadillas conectadas en forma similar a una mariposa o uno o dos de estos insertos unidos al labio pueden sostenerse en lugar con el inserto vaginal. La ventaja de la administración labial es que pueden medicarse dos dispositivos y/o ambos lados del dispositivo, se encuentran en la almohadilla o la cinta y dos de estos insertos pueden aplicarse al mismo tiempo a lo largo de cada lado del clítoris. Una modalidad de la invención es un dispositivo femenino de espuma o película que tiene un diseño de una almohadilla de mariposa labial, un par de almohadillas labiales o una combinación de una mariposa labial con un inserto vaginal para sostener el dispositivo labial en el lugar. Ambos dispositivos anteriores se modifican para la contención de o para aceptar, incluir o impregnarse con un agente farmacológico formulado como una crema, loción, espuma, ungüento, icropartículas , nanoparticulas , microemulsiones, solución o gel incorporado dentro de dicho dispositivo . Alternativamente, puede utilizarse la droga que puede incorporarse en un recubrimiento sobre una almohadilla o esponja de espuma o incluirse dentro de la almohadilla de espuma como un supositorio, esponja, tableta u otro material absorbente que puede impregnarse con un liquido, solución que contiene la droga, loción o suspensión de partículas bioadhesivas , formadas en una almohadilla. El dispositivo femenino para la administración de la droga a través del labio es generalmente de cualquier estructura la cual puede unirse o aplicarse al labio. El dispositivo puede permanecer solo o unido a algún soporte estructural, tal como una tira. Típicamente, de manera adicional para los dispositivos anteriormente descritos, el dispositivo femenino puede ser una cinta de espuma, cinta adhesiva, vendaje, almohadilla, saquillo o bolsa la cual puede unirse al labio directamente o se monta en algún soporte estructural tal como una tira o banda, etc.

El dispositivo puede incluir opcionalmente un dispositivo térmico energizado con batería para mejorar el flujo sanguíneo y/o promover liberar y administrar la droga. La batería se une ya sea a la almohadilla o puede unirse al cinturón de la tira o banda. E. Administración escrotal La espuma o película de la invención permite la administración de agentes farmacológicos terapéuticos antiinflamatorios, analgésicos, quimioterapéuticos , antiosteoporóticos , antineoplásicos , antifungales , antibacteriales, antivirales o parasiticidas hacia el epitelio escrotal cornificado o a través de esta barrera para administrar el agente farmacológicamente activo hacia la próstata, testículos o directamente hacia la circulación sistémica para la administración sistémica de la droga. La invención se refiere a un descubrimiento que muchos de los problemas anotados con la administración sistémica pueden superarse al enfocar la administración de la terapia con droga directamente hacia el epitelio escrotal no mucosal utilizando una composición tópica o un dispositivo que comprende un agente terapéutico especialmente formulado. La composición en espuma o película especialmente formulada promueve la adhesión de la droga liberada a partir del dispositivo hacia es escroto para la administración transescrotal . Opcionalmente, tal composición comprende componentes adicionales que mejoran la penetración y absorción de la droga a través del epitelio escrotal. El método para el tratamiento transescrotal abarca un tratamiento tópico típico que comprende poner en contacto el epitelio escrotal ligeramente cornificado directamente con la droga o con el dispositivo que comprende la drocja, por periodos extendidos de tiempo según se necesite, al proporcionar una composición en espuma o película tópica o un dispositivo que comprende una composición tópica que comprende la droga formulada en combinación con al menos un agente mucoadhesivo para promover la adherencia de la droga al epitelio escrotal y opcionalmente, con el mejorador de la penetración . Una modalidad de la invención se refiere a un dispositivo masculino hecho de o cubierto con una espuma o película para la administración de un agente farmacolc>gico a través del tejido escrotal no mucosal ligeramente cornificado. El dispositivo proporciona un contacto continuo con el epitelio escrotal afirmando por lo tanto un efecto terapéutico de la composición de la invención incorporada en la misma. Típicamente, el dispositivo masculino es una cinta de espuma o película, cinta adhesiva, vendaje, almohadilla o conjunto de tapas, vendajes o almohadillas, saquillo o bolsa el cual puede unirse al escroto directamente o se monta en el mismo soporte estructural, tal como una tira, soporte atlético, suspensor, etc., pero puede también ser un gel de espuma o película atomizado en el escroto. Las composiciones de espuma o película o los dispositivos de espuma o película cubiertos se administran o aplican hacia la cavidad nasal, oral o vaginal o al labio o escroto, una, dos o varias veces al día, según se necesite o de acuerdo con un régimen de tratamiento. Puede aplicarse una vez y dejarse en el epitelio de recubrimiento por varias horas o días o puede aplicarse repetidamente en varios intervalos. El dispositivo o su parte activa, tal como por ejemplo una almohadilla cubierta de espuma o película que permanece sola o almohadilla que contiene la composición se proporciona típicamente en una forma seca o húmeda o puede humedecerse antes de colocarla en la cavidad nasal, oral o vaginal o el labio o escroto. EJEMPLO 1 Espuma de Cetoconazol Este ejemplo ilustra la preparación de la espuma que contiene cetoconazol. Se obtuvo polietilen glicol 400 de Fluka Chemika, la sal de sodio de ácido algínico se obtuvo de Sigma-Aldrich, y el cetoconazol (USP 24, micronizado) se obtuvo de Química Sintética S.A. El cetoconazol se disolvió en polietilen glicol (PEG) 400 de una solución homogénea de 10 mg/ml. La sal de sodio de ácido alginico se disolvió en agua destilada para producir para producir una solución de 5.0 p/p%. Cuarenta y cinco mililitros (45 mi) de la solución de ácido alginico se combinó con 5.0 mi de la solución de cetoconazol /PEG 400, y estas soluciones se mezclaron juntas a 70°C durante 15 minutos. Alícuotas de cinco mililitros (5 mi) de esta solución se vaciaron en jeringas de plástico de 5.0 mi y se congelaron a -80°C. Las muestras cilindricas congeladas se retiraron subsecuentemente de los moldes de jeringa y se liofilizaron utilizando un auto-liofilizador Virtis Unitop 1000L. Resultaron espumas poliméricas cilindricas conteniendo cetoconazol. EJEMPLO 2 Preparación de Espuma Conteniendo Droga para la Administración Vaginal Este ejemplo describe un proceso para la preparación de una espuma para administración vaginal tópica de cetoconazol. Se obtuvo cetoconazol (USP 24, micronizado) de Química Sintética S.A. Hidroxipropi 1 metilcelulosa (Methocelg K. HPMC K15M) , se obtuvo de Dow Chemical, Midland, Michigan. El polisorbato 80 (Tween@ 80) se obtuvo de Spectrum Chemical Manufactur ing Corp., Gardena, California. Se prepararon espumas al agregar 1.0 g de T een 80 a 100.0 mi de agua destilada en un matraz. La solución se calentó a 80°C y se agregaron 2.5 g de Methocel subsecuentemente. Se utilizó agitación mecánica para preparar una solución homogénea. La solución se enfrió a 60°C y se agregaron 2.0 de cetoconazol. Se utilizó agitación mecánica para mezclar completamente la formulación resultante . Se llenaron dieciocho jeringas de plástico de 5.0 mi con la solución conteniendo la droga y se colocaron en congelación a -80°C durante una hora. Los cilindros congelados de la solución se sacaron entonces de las jeringas y se colocaron en un liofilizador Virtis Unitop 1000L. Los cilindros se liofilizaron subsecuentemente para producir muestras de espuma cilindricas conteniendo cetoconazol. EJEMPLO 3 Preparación de Espuma Conteniendo Droga para Administración Vaginal Tópica Este ejemplo describe un proceso para la preparación de una espuma para administración transvaginal de cetoconazol. Se obtuvo cetoconazol (USP 24, micronizado) de Química Sintética S.A. Hidroxipropi 1 metilcelulosa (Methocel@ K. HPMC K15M) , se obtuvo de Dow Chemical, Midland, Michigan. El polisorbato 80 (Tween@ 80) se obtuvo de Spectrum Chemical Manufacturinq Corp., Cárdena, California.

Todos los otros químicos se obtuvieron de Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri. Una solución de ácido cítrico/amortiguador de fosfato (pH=5.0) se preparó utilizando una solución de ácido cítrico 1.0 molar y una solución de fosfato disódico 0.2 molar. Se prepararon cien mililitros de una solución al agregar 49.0 mi de la solución de ácido cítrico a 51 mi de solución de fosfato disódico. Se prepararon espumas al agregar 1.0 g de T een 80 a 100.0 mi de solución de ácido cítrico/amortiguador de fosfato en un matraz. La solución se calentó a 80°C y se agregaron 2.5 g de Methocel subsecuentemente. Se utilizó agitación mecánica para preparar una solución homogénea. La solución se enfrió a 60°C y se agregaron 2.000 mg de cetoconazol. Se utilizó agitación mecánica para mezclar completamente la formulación resultante. Se llenaron dieciocho jeringas de plástico de 5.0 mi con la solución conteniendo la droga y se colocaron en congelación a -80°C durante una hora. Los cilindros congelados de la solución se sacaron entonces de las jeringas y se colocaron en un liofilizador Virtis Unitop 1000L. Los cilindros se liofilizaron subsecuentemente para producir muestras de espuma cilindricas conteniendo cetoconazol. EJEMPLO 4 Preparación de Espuma Conteniendo Droga para Administración Transvaginal Este ejemplo describe un proceso para la preparación de una espuma para administración transvaginal de cetoconazol . Se prepararon espumas al agregar 2.5 g de Methocel a 100.0 mi de agua destilada y calentar la solución a 80°C. Se utilizó agitación mecánica para preparar una solución homogénea. La solución se enfrió a 60°C y se agregaron 2.0 mg de cetoconazol. Se llenaron dieciocho jeringas de plástico de 5.0 mi con la solución conteniendo la droga y se colocaron en congelación a -80°C durante una hora. Los cilindros congelados de la solución se sacaron entonces de las jeringas y se colocaron en un liofilizador Virtis Unitop 1000L. Los cilindros se liofilizaron subsecuentemente para producir muestras de espuma cilindricas conteniendo cetoconazol EJEMPLO 5 Espuma Conteniendo Cetorolac Este ejemplo describe la preparación de la espuma que contiene cetorolac utilizando sustratos de ácido a lginico/hidroxipropi 1 metí lcelulosa . Se preparó una solución mezclando 0.2015 g de cetorolac trometamina con 100.0 mi de agua desionizada a 70-80°C con agitación, seguido por la adición de 1.2057 g de hidroxipropil metilcelulosa seguido por 1.2503 g de ácido alginico con agitación continua. Las soluciones calientes se distribuyeron en jeringas plásticas de 10 mi en 10 mi de alícuotas. Las muestras se congelaron a -80°C durante 18 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -40°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación bajo vacío a -20°C durante 117 horas, seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante 5 horas mientras se encontraron bajo vacío. Las espumas resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 6 Espuma de Ácido Alginico que Contiene Cetorolac Este ejemplo describe' la preparación de espuma de ácido alginico que contiene cetorolac trometamina . Se preparó una solución mezclando 0.2002 g de cetorolac trometamina con 100.0 mi de agua desionizada a 70-80°C con agitación, seguido por la adición de 2.5023 g de ácido alginico con agitación continua. Las soluciones calientes se distribuyeron en jeringas plásticas de 10 mi en 10 mi ele alícuotas. Las muestras se congelaron a -80°C durante 18 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jerinefas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -40°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación bajo vacio a -20°C durante 117 horas, seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante 5 horas mientras se encontraron bajo vacio. Las espumas resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 7 Película de Ácido Alginico que Contiene Cetorolac Este ejemplo describe la preparación de película de ácido alginico que contiene cetorolac trometamina. Se preparó una solución mezclando 2.5 g de ácido alginico con 50.0 mi de agua desionizada a 80°C con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 100 mg de cetorolac y se agitó durante 1 hora. La solución se vació en moldes e 4 pulgadas de diámetro y se dejó secar a temperatura ambiente durante 70 horas. Las películas resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 8 Espuma de Hidroxipropil Metilcelulosa-Avicel Este ejemplo describe la preparación de espuma utilizando hidroxipropil metilcelulosa y derivado de celulosa microcristalina como sustrato. Se preparó una solución mezclando 1.0046 g de hidroxipropil metilcelulosa y 20.0192 g de avicel PH-101 celulosa microcristalina con 79.0 g de agua desionizada a aproximadamente 70°C con agitación. La solución caliente se distribuyó en jeringas plásticas de 5 mi en 5 mi de alícuotas. Después de enfriar a temperatura ambiente las muestras se congelaron a -80°C durante 2 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -20°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación a -20°C durante 90 horas y a -10°C durante 2 horas. Las muestras se calentaron entonces a temperatura ambiente bajo vacío durante 22 horas. Las barras de espuma resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 9 Espuma de Hidroxipropil Metilcelulosa Este ejemplo describe la preparación de espuma utilizando hidroxipropil metilcelulosa y derivado de celulosa microcristalina como sustrato. Se preparó una solución mezclando 5.0014 g de hidroxipropilmetil celulosa y 5.0050 g de Avicel PH-101 celulosa microcristalina con 90.0 g de agua desionizada a aproximadamente 70°C con agitación. La solución caliente se distribuyó en jeringas plásticas de 5 mi en 5 mi de alícuotas. Después de enfriar a temperatura ambiente las muestras se congelaron a -80°C durante 2 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -20°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación a -20°C durante 90 horas y a -10°C durante 2 horas. Las muestras se calentaron entonces a temperatura ambiente bajo vacío durante 22 horas. Las barras de espuma resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 10 Espuma de Hidroxipropil Metilcelulosa Este ejemplo describe la preparación de espuma utilizando hidroxipropil metilcelulosa y derivado de celulosa microcristal ina como sustrato. Se preparó una solución mezclando 5.00444 g de hidroxipropilmetil celulosa y 20.0017 g de avicel PH-101 celulosa microcristal ina con 75.0 g de agua desionizada a aproximadamente 703C con agitación. La solución caliente se distribuyó en jeringas plásticas de 5 mi en 5 mi de alícuotas. Después de enfriar a temperatura ambiente las muestras se congelaron a -80°C durante 2 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -20°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación a -20°C durante 90 horas y a -10°C durante 2 horas. Las muestras se calentaron entonces a temperatura ambiente bajo vacío durante 22 horas. Las barras de espuma resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 11 Espumas de Ácido Algínico-HPMC Conteniendo Transcutol y Cetorolac Trometamina Este ejemplo describe la preparación de espumas de ácido alginico/HPMC que contienen transcutol mejorador de penetración y cetorolac trometamina. Se preparó una solución mezclando 0.20 g de cetorolac trometamina con 100.0 mi ele agua desionizada a 70-80°C con agitación, seguido por la adición de 1.25 g de hidroxipropil metilcelulosa seguido por 1.25 g de Ácido Alginico con agitación continua. Las soluciones calientes se distribuyeron en jeringas plásticas de 10 mi en 10 mi de alícuotas. Las muestras se congelaron a -80°C durante 18 horas. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -40°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación bajo vacío a -20°C durante 117 horas, seguido por calentamiento a temperatura ambiente durante 5 horas mientras se encontraron bajo vacío. Las barras de espuma cortadas a aproximadamente 4 cm de longitud y pesando aproximadamente 160 mg, se rociaron con aproximadamente 1.0 mi de 1.6% de transcutol trometamina en cloruro de metileno. El cloruro de metileno se evaporó utilizando un calor suave, dejando aproximadamente 16 mg de transcutol trometamina en la barra de espuma. Las espumas resultantes se almacenaron bajo condiciones secas. EJEMPLO 12 Espumas de HPMC Conteniendo Ciclodextrina B Este ejemplo describe la preparación de espumas HPMC conteniendo Ciclodextr ina B. Composición : Espuma #1 Espuma #2 Espuma #3 HPMC 2, 4992 g 2.5100 g 2.4906 g (95.21%) (91.0%) (83.2%) Beta-Ciclodextrina 0.1258 g 0.29 0 0.5015 g (4.79%) (9.02%) (16.8%) Agua 97.5 g 97.5 g Proporción BCD-HPMC 1:20 1:10 1 : 5 Se prepararon soluciones mezclando hidroxipropilmetil celulosa, ß-glicodextrina , y agua desionizada a aproximadamente 70°C con agitación. La solución caliente se distribuyó en jeringas plásticas de 5 mi en 5 mi de alícuotas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las muestras se congelaron a -80°C durante 35 min. Después de un breve calentamiento a temperatura ambiente, las muestras se sacaron de las jeringas sobre una bandeja metálica pre-enfriada a -20°C. Las muestras se convirtieron en espumas mediante secado por congelación a -20°C durante 17 horas y a -10°C durante 49 horas. Las muestras se calentaron entonces a temperatura ambiente bajo vacío durante 4.5 horas. Se produjeron barras blandas de espuma blanca en todos los casos. Las barras de espuma resultantes se almacenaron bajo condiciones secas.

EJEMPLO 13 Película de Ácido Alginico Este ejemplo describe la preparación de película de ácido alginico. Se obtuvo sal de sodio de ácido alginico de Sigma- Aldrich y se disolvió en agua destilada para producir una solución de 5.0 peso/peso. El ácido alginico y el agua se mezclaron durante al menos 2 horas a 80°C utilizando una barra de agitación magnética para formar una solución homogénea. Las capas de esta solución viscosa de ácido alginico, con un grosor fluctuando de 300 mm a 2.0 mm, se recubrieron sobre placas de vidrio (20 x 20 cm2) utilizando un recubridor manual de placas (CAMAG, Suiza) para cromatografía de capa delgada (TLC) . Las capas de solución se dejaron secar durante 24 horas a 25°C, y las películas de polímero resultantes se retiraron de las placas de vidrio. Resultaron películas claras, flexibles, hidrofílicas de ácido alginico. EJEMPLO 14 Película de Alendronato de Sodio de Ácido Alginico Este ejemplo describe la preparación de película de ácido alginico que comprende alendronato. Se obtuvo sal de sodio de ácido alginico de Sigma-Aldrich y se disolvió en agua destilada para producir una solución de 5.0 peso/peso utilizando el método antes descrito. Se obtuvo alendronato de sodio {Lot #ASFPGO04) de Albany Molecular Research, Albany, New York, y se agregaron 50.6 mg a 25.9 mi de la solución de ácido algínico. La solución se agitó a 25°C durante al menos una hora en un tubo plástico cónico de 50 mi utilizando un agitador manual para formar una solución clara homogénea. La solución viscosa de alendronato de sodio de ácido algínico, se recubrió sobre placas de vidrio (20 x 20 cm") en capas de aproximadamente 1.0 mm de grosor utilizando un recubridor manual de placas (CAMAG, Suiza) para cromatografía de capa delgada (TLC) . Las capas de solución se dejaron secar durante 24 horas a 25°C, y las películas de polímero resultantes se retiraron de las placas de vidrio. Resultaron películas claras, flexibles, hidrofilicas de alendronato de sodio de ácido algínico. EJEMPLO 15 Película de Hidrocloruro de Metoclopramida de Ácido Algínico Este ejemplo describe la preparación de película de ácido algínico que comprende metoclopramida. Se obtuvo sal de sodio de ácido algínico de Sigma-Aldrich y se disolvió en agua destilada para producir una solución de 5.0 peso/peso utilizando el método antes descrito. Se obtuvo hidrocloruro de metoclopramida de ICN Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, y se agregaron 51.6 mg a 25.0 mi de la solución de ácido algínico. La solución se agitó a 25°C durante al menos una hora en un tubo plástico cónico de 50 mi utilizando un agitador manual para formar una solución clara homogénea. La solución de hidrocloruro de metoclopramida de ácido algínico se recubrió sobre placas de vidrio (20 x 20 crti2) en capas de aproximadamente 1.0 mm de grosor utilizando un recubridor manual de placas (CAMAG, Suiza) para cromatografía de capa delgada (TLC) . Las capas de solución se dejaron secar durante 24 horas a 25°C, y las películas de polímero resultantes se retiraron de las placas de vidrio. Resultaron películas claras, flexibles, ácido alginico/hidrocloruro de metoclopramida. EJEMPLO 16 Película de HPMC/Alendronato de Sodio Este ejemplo describe el procedimiento utilizado para la preparación de película que contiene alendronato. Se obtuvo hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de The Dow Chemical Company (Methocel K15M) y se disolvió en agua destilada para producir una solución de 2.5% peso/peso utilizando el método antes descrito. Se obtuvo alendronato de sodio (Lot #ASFPGO04) de Albany Molecular Research, Albany, New York, y se agregaron 49.0 mg a 25.0 mi de la solución de HPMC. La solución se agitó a 25°C durante al menos una hora en un tubo plástico cónico de 50 mi utilizando un agitador manual para formar una solución clara homogénea. La solución viscosa de HPMC/alendrona o de sodio, se recubrió sobre placas de vidrio (20 x 20 cm") en capas de aproximadamente 1.0 mm de grosor utilizando un recubridor manual de placas (CAMAG, Suiza) para cromatografía de capa delgada (TLC) . Las capas de solución se dejaron secar durante 24 horas a 25°C, y las películas de polímero resultantes se retiraron de las placas de vidrio. Resultaron películas claras, flexibles, hidrofílicas de HPMC/alendronato de sodio. EJEMPLO 17 Película de HPMC/Hidrocloruro de Metoclopramida Este ejemplo describe el procedimiento utilizado para la preparación de película que contiene metoclopramida. Se obtuvo hidroxipropil meti lcelulosa (HPMC) de The Dow Chemical Company (Methocel K15M) y se disolvió en agua destilada para producir una solución de 2.5% peso/peso utilizando el método antes descrito. Se obtuvo hidrocloruro de metoclopramida de ICN Biomedicals, Inc., Aurora, Ohio, y se agregaron 50.8 mg a 25.0 mi de la solución de HPMC. La solución se agitó a 25°C durante al menos una hora en un tubo plástico cónico de 50 mi utilizando un agitador manual para formar una solución clara homogénea. La solución viscosa de HPMC/hidrocloruro de metoclopramida, se recubrió sobre placas de vidrio (20 x 20 cm2) en capas de aproximadamente 1.0 mm de grosor utilizando un recubridor manual ele placas (CAMAG, Suiza) para cromatografía de capa delgada (TLC). Las capas de solución se dejaron secar durante 24 horas a 25°C, y las películas de polímero resultantes se retiraron de las placas de vidrio. Resultaron películas claras, flexibles, hidrofílicas de HPMC/hidrocloruro de metoclopramida. EJEMPLO 18 Preparación de Espumas o Películas que Contienen un Agente Farmacológico Este ejemplo describe la preparación de espumas o películas para el suministro mucosal, transmucosal , escrotal, transescrotal , labial o trans-labial de diversos agentes farmacológicos. Una espuma o película preparada de acuerdo con cualquiera de los Ejemplos 1 a 17 para la administración mucosal, transmucosal, labial, translabial, escrotal o transescrotal de cada una de las siguientes drogas en la dosis indicada: aspirina (975 mg), piroxicam (20 mg) , indometacina (50 mg) , fenamato (500 mg) , sulindac (200 mg) , nabumetona (750 mg) , detorolac (10 mg) , ibuprofeno (200 mg) , fenilbutazona (50 mg) ) , bromfenac (50 mg) , naproxen (550 mg) , lidocaína (100 mg) , mepivacaína (0.2 mg) , etidocaína (200 mg), bupivacaína (100 mg ) , hidrocloruro de 2-cloroprocaína (100 mg) , procaina (200 mg) , hidrocloruro de tetraciclina (20 mg), diltiazem (60 mg), israpidina (10 mg) , nimodipina (30 mg ) , felodipina (450 mg) , nifedipina (90 mg), nicardipina (30 mg), ritodrina (150 mg) , bepridil (300 mg), dofetilida (1 mg), almocalant (1 mg) , sematilida (1 mg), ambasilida (1 mg), azimilida (1 mg) , tedisamilo (100 mq) , sotalol (240 mg) , ibutilida (1 mg) , termutalina (5 mg), salbutamol (1 mg) , piroxicam (20 rag) , sulfato de metaproterenol (20 mg) , nitroglicerina (3 mg) , dinitrato de isosorburo (40 mg) , mononitrato de isosorburo (120 mg) . Otras drogas, en las cantidades descritas anteriormente en la Sección D pueden formularse de la misma manera. La cantidad de la dosis de droga necesaria para suministrar la dosis deseada depende de la concentración del ingrediente activo en la composición y de la cantidad del mejorador de penetración o agente mucoadhesivo . El rango de dosis terapéutica para la administración transmucosal vaginal de las composiciones de la presente invención variará con la talla del paciente. EJEMPLO 19 Preparación de una Solución de Película Conteniendo Cetorolac para el Suministro Transmucosal Nasal Este ejemplo describe la preparación de una composición transmucosal nasal que contiene etoxidiglicol . Utilizando un mezclador de corte alto, 1 g de cetorolac trometamina, 1.5 g de Tween 80, 1.0 g de policarbofil , 0.05 g de cloruro de sodio, y 2.5 g de sorbitol se dispersaron en 44 g de agua desionizada. La solución se esterilizó pasándola a través de un filtro Millipore de 0.2 mieras. La mezcla translúcida resultante fue adecuada para rociarse o esparcirse sobre el tejido nasal. EJEMPLO 20 Preparación de una Composición Transmucosal en Gel en Espuma Conteniendo Cetorolac Este ejemplo describe la preparación de una composición transmucosal en gel que contiene cetorolac para suministro vaginal. Se agregó cetorolac trometamina (1 g) , Tween 80 (5 g) , propilen glicol (10 g), y etoxidiglicol (Transcutol P) (15 g) a agua desionizada [44 g) se calentó a 70-80°C en un vaso de precipitación de 200 mi mientras se mezclaba con un mezclador de corte alto. Se agregó triacetina (20 g) e hidroxipropil metilcelulosa (5 g) gradualmente mientras se mantiene la temperatura y el mezclado. Al enfriarse, la viscosidad se incrementó hasta que la mezcla tuvo la consistencia de un gel. EJEMPLO 21 Preparación de Pamidronato Conteniendo un Parche Bucal de Espuma Este ejemplo describe la preparación de un parche bucal que contiene pamidronato. La dosis de pamidronato no marcado, comercialmente disponibles de Sigma, St. Louis, MO, fue de 0.2 mg/kg de peso corporal. El parche bucal de pamidronato se prepara empapando el parche de algodón, hidroxipropilmeti lcelulosa o espuma en la solución ele pamidronato preparada de manera similar a la descrita en el Ejemplo 4. EJEMPLO 22 Película Bucal Mucoadhesiva Este ejemplo describe la preparación de una película bucal mucoadhesiva que contiene la droga de péptido calcitonina de salmón como la droga hidrofílica para suministro transmucosal . La calcitonina de salmón (MW = 3.4 kD) se adquirió de Bachem (Torrance, CA) . 50:50 Poli (D, L-láctido-co-glicólido) se obtuvo de Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Alemania) . La sal de quitosan glutamato, grado médico (MW = 150 kD) se recibió de Pronova Biochemical AS (Oslo, Noruega) . El metanol, diclometano y glicerol se adquirieron de Sigma Chemical (St. Louis, MO) . Se formó una emulsión de aceite en agua goteando 5 g de una solución preparada con 0.5 mi de 2% (peso/peso) de calcitonina de salmón en metanol y 4.5 mi de 20% (peso/peso) de poli ( D, L-láctido-co-gl icólido en cloroformo en una solución acuosa de quitosan (2% peso/peso) con 0.5% (peso/peso) de glicerol bajo agitación (9500 rpm) a 15°C. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante 20 minutos, se esparció como una capa delgada sobre una placa de vidrio utilizando un recubridor de placas CAMAG TLC y se mantuvo a 30°C para permitir la evaporación del solvente.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición en espuma o película de polímero para la administración de agentes farmacológicamente efectivos de manera tópica hacia el epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal o a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal hacia la circulación sistémica, comprendiendo dicha composición al menos un polímero en sustrato o una mezcla de polímeros en sustrato y un agente farmacológicamente afectivo. 2. La composición de la reivindicación 1 en donde dicho polímero en sustrato es hidrofílico, hidrofóbico o una mezcla de ambos. 3. La composición de la reivindicación 3 en donde dicho polímero en sustrato se selecciona del grupo que consiste de hidropropil metilcelulosa, gelatina, ácido algínico, sal de sodio de ácido algínico, polietilenglicol , pectina, colágeno, poloxámero, carbopol, celulosa microcristalina, ácido poliacrí lico, polietilen glicol, polipropilen glicol, divinil glicol, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, carboximetil celulosa, hidroxipropi lmetil celulosa, hidrcxietil celulosa, polilacturo, poliglicoluro, ácido polimetacrí lico, ???-?-bencil-L-glutamato, polipropilen fumarato, ???-e-caprolactona , poli-butilen tereftalato, polivinil alcohol, polivinil éter, poli-l-vinil-2-pirrolidona, 2 , 5-dimet i 1-1 , 5-hexadieno, divinil benceno, poliestireno-divinil benceno, ácido de polibisp-carboxi-fenoxipropano-co-sebácico, ???-ß-hidroxibutirato, ????-ß-butirolactona, tetraetilortosilicato y dimetildietoxisilano. 4. La composición de la reivindicación 2 en donde el polímero es hidroxipropil metilcelulosa, gelatina, ácido algínico, sal de sodio de ácido algínico, polietilenglicol, pectina, colágeno, poloxámero, carbopol o celulosa microcristalina. 5. La composición de la reivindicación 4 que comprende además un mejorador de la penetración, promotor de la sorción, agente mucoadhesivo, modificador de la liberación hidrofilico o hidrofóbico o una mezcla de los mismos. 6. La composición de la reivindicación 5 en donde dicho agente mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polilacturo-coglicolida, quitosan, quitosan éster o quitosan de trimetilen cloruro, alginato de sodio, poloxámero, carbopol, pectina, ácido pol iacr ilico, ácido hialurónico, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, policarbofil y carbopol, en donde dicho mejorador de la penetración se selecciona del grupo que consiste de caproato de sodio, caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio, miristato de sodio, palmitato de sodio, palmitoleato de sodio, oleato de sodio, ricinoleato de sodio, linoleato de sodio, estearato de sodio, lauril sulfato de sodio, tetradecil sulfato de sodio, lauril sarcosina de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, cleoxicolato de sodio, taurodeoxicolato de sodio, glicodeoxicolato de sodio, ursodeoxicolato de sodio, quenodeoxico'la to de sodio, tauroquenodeoxicolato de sodio, glicol quenodesoxicolato de sodio, colilsarcosina de sodio, -metil taurocolato de sodio, tauro-24 , 25-dihidrofusidato de sodio, polioxietilen-10 oleil éter fosfato de sodio, productos de esterificación de alcoholes grasos, etoxilatos de alcohol graso con ácido o anhídrido fosfórico, carboxilatos de éter, monoglicérido succinilado, estearil fumarato de sodio, hidrogen succinato de esteaoril propilen glicol, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono- y diglicéridos , ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos, ésteres de gliceril-lacto de ácidos grasos, éster lactílico de ácidos grasos, sal de alginato, alquil sulfato etoxilado, sulfona de alquil benceno, sulfonato de a-olefina, acil isetionato, acil taurato, sulfonato de alquil gliceril éter, octil sul fosuccinato disódico, undecilenamideo-MEA-sulfosuccinato disódico, ácido fosfatídico, fosfatidil-glicerol, ácido poliacrí lico, hialuronato sódico, ácido glicirretínico, tetraacetato de etilen diamina, citrato de sodio, quitosán, trimetil quitosán, quitosán de poli-L-arginina , quitosán de poli-L-lisina, gelatina aminada, cloruro de hexadecil triamonio, cloruro de decil tr imetilamonio, cloruro de cetil trimetilamonio, cloruro de alquil bencildimetilamonio, cloruro de diisobutil fenoxietoxidirr.etil bencilamonio, cloruro de etil piridinio, cloruro de isopropil piridinio, N-lauril, N, N-dimetilglicina, N-capril, N, N-dieti lgl icina , amina de coco de polioxietileno, poli-L-lisina, poli-L-arginina, lecitina, lisolecitina , lecitina hidroxilada, lisofosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina , fosfatidilserina, didecanoil-L-a- osfatidilcolina, laurolilcarnitina, acilcarnitina , palmitoil-D, L-carnitina, lauril éter de polioxietileno, monooleil éter de polioxietileno, etoxidiglicol , etoxidiglicol, nonilfenol polioxieti len octilfenol éter de polioxietileno, éter de colesterol de polioxietileno, soya esterol éter de polioxietileno, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina , ?-ciclodextrina , dimetil- -ciclodextrina, ß-ciclodextrina metilada, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, sorbitol, glicol éster de polioxietileno, glicerol éster de ácido graso de polioxietileno, glicerol éster de ácido graso de polioxietileno, glicérido de polioxietileno, aceite vegetal o hidrogenado de polioxietileno, monooleato de polioxietileno, dilaurato de polioxietileno, mono y dioleato de polioxietileno, gliceril laurato de polioxietileno, gliceril oleato de polioxietileno, oleato de propilen glicol y estearato de propilen glicol, sorbitan monooleato de polioxietileno, triestearato de polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de almendra de polioxietileno, aceite de semilla de albaricoque de polioxietileno, glicérido caprílico de polioxietileno, glícérido cáprico de polioxietileno, glicérido de lauroil macrogol y en donde dicho modificador de la liberación se selecciona del grupo que consiste de polietilen glicol 200, polietilen glicol 800, poloxámero, polioxietilen glicerilcocoato, carbopol, Suppocire AS2, Suppocire CM, Witepsol H15, Witepsol W25, aceite mineral, aceite de maíz, aceite de parafina, aceite de cánola, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, lecitina, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de soya y aceite vegetal hidrogenado . 7. La composición de la reivindicación 6 en donde dicho agente mucoadhesivo se encuentra presente desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% por peso, en donde dicho mejorador de penetración se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 60% por peso, en donde dicho modificador de liberación se encuentra presente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% por peso. d. La composición de la reivindicación 7, que comprende además aditivos o excipientes farmacológicamente aceptables . 9. La composición de la reivindicación 8 en donde dichos aditivos o excipientes son agentes de solubilización, agentes de amortiguamiento, reí leñadores , conservadores, plastificantes, surfactantes o anti-oxidantes . 10. La composición de la reivindicación 9 en donde el polímero de sustrato, solo o en combinación, se combina además con un agente farmacológicamente efectivo seleccionado del grupo que consiste de un agente anti-osteoporótico, antiinflamatorio no esferoidal, antagonista del canal de calcio, anestésico local, antagonistas del canal de potasio, agonista ß-adrenérgico, vasodilatdor , inhibidor de ciclooxigenasa , antimicótico, antiviral, antimicrobial , anti-parasí tico, anti-epiléptico, anti-miqraña , anti-VIH, antineurodegenerativo, anti-sicótico, quimioterapéutico o anti-neoplásico y analgésico opioide. 11. La composición de la reivindicación 10 en donde dicha droga anti-inflamatoria no esferoidal se selecciona del grupo que consiste de aspirina, ibuprofen, indometacina , fenilbutazona, bromfenac, fenamato, sulindac, nabumetona, cetorolac y naproxen; en donde dicho antagonista del canal de calcio se selecciona del grupo que consiste de diltaizem, israpidina, nimodipina, felodipina, verapamil, nifedipina, nicardipina, y bepridil ; en donde dicho bloqueador de canal de potasio se selecciona del grupo que consiste de dofetilida, almocalant, sematilida, amba'silida, azimilida, tedisamil, sotalol, piroxicam e ibutilida; en donde dicho agonista ß-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de terbutalina, salbutamol, metaproterenol, ritodrina; en donde dicho inhibidor COX-2 o COX-1 se selecciona del grupo que consiste de naproxen, cetoprofen, cetorolac, indometacina , diclofenac, teroxicam, celecoxib, meloxicam, y flosulida; en donde dicho vasodilatador se selecciona del grupo que consiste de nitroglicerina, dinitrato de isosorburo, y mononitrato de isosorburo; en donde dicho bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste de alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato, tiludronato, ibandronato, zoledronato, alpadronato residronato y neridronato; en donde dicho agente antimicótico se selecciona del grupo que consiste de miconazol, terconazol, isoconazol, fenticonazol , tioconazol, fluconazol, nistatina, cetoconazol, clotrimazol, butoconazol, econazol, metronidazol , e itraconazol; en donde dicho agente antibacterial se selecciona del grupo que consiste de me tronidazol, clindamicina, tetramicina, eritromicina, doxiciclina, lumefloxacina, norfloxacina , afloxam, ciproflaxina, azitromicina, ceflotoxima, y doxiciclina; en donde dicho agente parasiticida seleccionado es metronidazol y clotrimazol ; en donde dicho agente antiviral es aciclovir o AZT; en donde dicho agente anti-migraña es almotriptan, eletriptán, flovatriptan, naratrip an, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, ergotamina, dihidroergotamina, bosentan y lanepitant; en donde dicho agente anti-cáncer es vincristina, cisplastina, doxorrubicina , daunorrubicina , etopósido, topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, metotrexato, y gemcitabina; en donde dicha agente ante VIH es saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir y ganciclovir; y en donde dicha proteína o péptido derivado de la biotecnología es insulina, calcitonina, vasopresina, luprolida, somatostatina, oxitocina, bivalirudina , integrilina, natrecor, abarelix, gastrina G17, péptido, ziconotida, cereport, ínterleucina , anticuerpos humanizados y hormona del crecimiento'. 12. La composición de la reivindicación 11 administrada a una superficie de un dispositivo nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal. 13. La composición de la reivindicación 12 formulada como una espuma. 14. La composición de la reivindicación 13 en donde la espuma tiene una configuración y tamaño variables. 15. La composición de la rei indicación 14 en donde la espuma se preforma en un dispositivo configurado como una lámina, tubo, tampón, cilindro, almohadilla, cinta, parche, esfera, tableta, anillo o perla. 16. La composición de la reivindicación 12 formulada como una película. 17. La composición de la reivindicación 16 en donde la espuma tiene un grosor y tamaño variables. 18. La composición de la reivindicación 12 en donde la película se utiliza como un recubrimiento para un dispositivo nasal, bucal, vaginal o labial. 19. La composición de la reivindicación 18 en donde dicha espuma o película se prepara mediante liofilización o mediante aireación. 20. Un dispositivo que comprende una composición de polímero en espuma o película de las reivindicaciones 1-18, adecuado dicho dispositivo para el suministro de agentes terapéuticamente efectivos de manera tópica a una cavidad nasal, bucal, vaginal o labial en donde dicho dispositivo ya sea se recubre con dicha composición o dicha composición se incorpora en dicho dispositivo. 21. El dispositivo de la reivindicación 19 en donde el dispositivo es un tampón, un dispositivo semejante a un tampón, anillo, esponja, pesario supositorio, almohadilla, parche, cinta, cilindro, esfera o perla y en donde la composición es un recubrimiento en espuma o película o una espuma o película incorporada en dicho dispositivo. 22. Un método para el suministro tópico o sistémico de drogas a o a través del epitelio nasal, bucal, vaginal, labial o escrotal, comprendiendo dicho método una etapa para poner en contacto el epitelio vaginal, nasal, bucal, labial o escrotal con una composición en espuma o película gue consiste esencialmente de un polímero en sustrato y un agente farmacológicamente efectivo. 23. El método de la reivindicación 22 en donde el agente farmacológicamente efectivo se selecciona el grupo que consiste de un agente anti-inflamatorio no esteroidal, anti-prostaglandina, inhibidor de prostaglandina , inhibidor de ciclooxigenasa, bloqueador del canal de calcio, bloqueadores del canal de potasio, agonista ß-adrenérgico, vasodilatdor, antibiótico, antimicótico, bisfosfonato, anti-náusea, anti-sicótico, anti-migraña, anti-VIH, anti-cáncer, quimioterapéutico, una proteína o péptido derivado de la biotecnología, anti-epiléptico, y analgésico opioide. en donde la cantidad de dicho agente farmacológico en dicha composición administrada a la mucosa es suficiente para suministrar una dosis terapéuticamente efectiva de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2000 mg del agente farmacológico a la circulación s.istémica. 24. El método de la reivindicación 23 en donde dicha droga anti-ir.flamatoria no esteroidal se selecciona del grupo que consiste de aspirina, ibuprofeno, indometacina , fenilbutazona, bromfenac, fenamato, sulindac, nabumetona, cetorolac y naproxen; en donde dicho antagonista del canal de calcio se selecciona del grupo que consiste de diltaizem, israpidina, nimodipina, felodipina, verapamil, nifedipina, nicardipina, y bepridil; en donde dicho bloqueador del canal de potasio se selecciona del grupo que consiste de dofetilida, almocalant, sematilida, ambasilida, azimilida, tedisamil, sotalol, piroxicam e ibutilida; en donde dicho agonista ß-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste de terbutalina, salbutamol, metaproterenol , ritodrina; en donde dicho inhibidor de ciclooxigenasa se selecciona el grupo que consiste de naproxen, cetoprofeno cetorolac, indometacina, diclofenac, teroxicam, celecoxib, meloxicam, y flosulida; en donde dicho vasodilatador se selecciona del grupo que consiste de nitroglicerina, dinitrato de isosorburo, y mononitrato de isosorburo; en donde dicho bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste de alendronato, clodronato, etidronato, pamidronato, tiludronato, ibandronato, zoledronato, alpadronato residronato y neridronato; en donde dicho agente antimicótico se selecciona del grupo que consiste de miconazol, terconazol, isoconazol, fenticonazol , tioconazol, fluconazol, nistatina, cetoconazol, clotrimazol, butoconazol, econazol, metronidazol , e itraconazol; en donde dicho agente antibacterial se selecciona del grupo que consiste de metronidazol, clindamicina tetramicina eritromicina doxiciclina, lumefloxacina norf loxacina, afloxam, ciproflaxina, azitromicina, ceflotoxima, y doxiciclina; en donde dicho agente parasiticida seleccionado es metronidazol y clotrimazol; en donde dicho agente antiviral es aciclovir o AZT; en donde dicho agente anti-migraña es almotr iptán, eletriptán, flovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, ergotamina, dihidroergotamina, bosentan y lanepitant; en donde dicho agente anti-cáncer es vincristina, cisplastina, doxorrubicina, daunorrubicina, etopósido, topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, ciclofosfamida, metotrexato, y gemcitabina; en donde dicha agente ante VIH es saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, lopinavir y gane iclovi r ; y en donde dicha proteína o péptido derivado de la biotecnología es insulina, calcitonina, vasopresina, luprolida, somatostatina, oxitocina, bivalirudina, integrilina, natrecor, abarelix, gastrina G17, péptido, ziconotida, cereport, interleucina, anticuerpos humanizados y hormona del crecimiento. 25. El método de la reivindicación 24 en donde dicha composición se suministra a través del epitelio vaginal . 26. El método de la reivindicación 24 en donde dicha composición se suministra a través de la mucosa nasal. 27 El método de la reivindicación 24 en donde dicha composición se suministra a través de la mucosa bucal. 28. El método de la reivindicación 24 en donde dicha composición se suministra a través del epitelio escrotal .