JP2017514810A - インスリン、インスリン類似体またはインスリンの誘導体の新規な投与経路 - Google Patents
インスリン、インスリン類似体またはインスリンの誘導体の新規な投与経路 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i)「インスリンアスパルト」は、組換えDNA技術によって、ヒトインスリン中のアミノ酸B28(即ちヒトインスリンのB鎖中の28番目のアミノ酸)であるプロリンがアスパラギン酸で置換されるように作られている;
(ii)「インスリンリスプロ」は、組換えDNA技術によって、ヒトインスリンのB鎖のC−末端の末位から2番目のリシン残基とプロリン残基とが逆になるように作られている(ヒトインスリン:ProB28LysB29;インスリンリスプロ:LysB28ProB29);
(iii)「インスリングルリジン」は、B3位のアミノ酸アスパラギンがリシンで置換されており、B29位のリシンがグルタミン酸で置換されている点でヒトインスリンと異なっている;
(iv)「インスリングラルギン」は、A21位のアスパラギンがグリシンで置換されており、B鎖がカルボキシ末端で2つのアルギニンにより伸長されている点で、ヒトインスリンと異なっている。
(i)C−末端のB30位のスレオニンが除去されており、脂肪酸残基(ミリスチン酸)がB29位のリシンのε−アミノ官能基に付加されている点で、ヒトインスリンと異なっている「インスリンデテミル」。
(ii)B鎖から末位のアミノ酸が削除されている点、およびLysB29からヘキサデカン二酸へのグルタミル結合の添加によって、ヒトインスリンと異なっている「インスリンデグルデク」。
健常な被験者において正常血糖クランプ法(PKD12277)を使用した、Apidra(登録商標)およびHumalog(登録商標)の皮内注射(Micronjet600(商標)マイクロ針)の、皮下注射と比較した際の、無作為化、オープン、単一用量、4種治療、4期間、4シーケンスクロスオーバー試験。
目的は以下のとおりである:
・Micronjet600(商標)を使用するApidraの皮内(ID)注射の全体的な曝露および活性が、皮下(SC)注射と比較して同等であることを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するApidraのID注射の早期曝露および活性が、SC注射と比較して高いことを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するApidraのID注射の後期曝露および活性が、SC注射と比較して低いことを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するHumalogのID注射の全体的な曝露および活性が、SC注射と比較して同等であることを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するHumalogのID注射の早期曝露および活性が、SC注射と比較して高いことを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するHumalogのID注射の後期曝露および活性が、SC注射と比較して低いことを立証すること。
・Micronjet600(商標)を使用するID投与によるApidraおよびHumalogの安全性および忍容性を査定すること。
健常な成人の男性および女性の被験者における、オープン、無作為化、クロスオーバー(4種治療、4期間および4シーケンス)。
計画:28名
無作為化:28名
治療:28名
薬力学検査:28名
安全性検査:28名
薬物動態検査:28名
上下限を含めて18歳から55歳の間の健常な男性および女性被験者。
試験用医薬品(1):Apidra(インスリングルリジン)
製剤:注射用100U/mL溶液剤
投与経路:SC経路またはID経路
用量レジメン:4期のうち2期において単回用量0.2U/kg
バッチ番号:C1023845
製剤:注射用100U/mL溶液剤
投与経路:SC経路またはID経路
用量レジメン:4期のうち2期において単回用量0.2U/kg
バッチ番号:C1023804
製剤:輸注用20%溶液剤
投与経路:静脈内(IV)輸注
用量レジメン:グルコースクランプレベルを81mg/dLに維持するのに必要な量
製剤:注射用100IU/mL溶液剤
投与経路:IV輸注
用量レジメン:グルコースクランプレベルを81mg/dLに維持するのに必要な量
製剤:5000IU/mL溶液剤
投与経路:IV輸注
用量レジメン:およそ2mL/時で輸注される0.9%塩化ナトリウム溶液100mL中10000IU
製剤:0.9%溶液剤
投与経路:IV輸注
用量レジメン:カテーテルを開存性に保持するためにおよそ2mL/時で輸注
1日目/第1期から試験終了(EOS)まで16〜48日の間であり、4治療日(各期の1日目)を含み、各期は院内およそ30時間を含み、各期は休薬期間3〜10日で分離されている。
スクリーニング期間3〜21日を除いて、2週間〜最長で7週間(16〜48日)。
薬物動態検査:
以下の薬物動態学的(PK)パラメーターを、ノンコンパートメント法を使用して、血清中インスリングルリジン濃度および血清中インスリンリスプロ濃度から計算した:試験薬投与後0〜10時間のインスリン(INS)濃度時間曲線下面積(INS−AUC0〜10)、試験薬投与後0〜1時間のINS濃度時間曲線下面積(INS−AUC0〜1)および試験薬投与後4〜10時間のINS濃度時間曲線下面積(INS−AUC4〜10)、最高血中インスリン濃度(INS−Cmax)、Cmax到達時間(INS−Tmax)、全INS−AUC0〜10のX%到達時間(tx%−INS−AUC0〜10)、1〜4時間のINS濃度時間曲線下面積(INS−AUC1〜4)ならびに分子が体内に滞留する平均時間(MRT)。
以下の薬力学的(PD)パラメーターを計算した:試験薬投与後0〜10時間の、体重により標準化したグルコース輸注速度(GIR)時間曲線下面積(GIR−AUC0〜10);試験薬投与後0〜1時間の、体重により標準化したGIR時間曲線下面積(GIR−AUC0〜1)および試験薬投与後4〜10時間の、体重により標準化したGIR時間曲線下面積(GIR−AUC4〜10);全GIR−AUC0〜10のX%到達時間(tx%−GIR−AUC0〜10);GIRmaxのX%到達時間;体重により標準化し、平滑化した最大GIRmax;GIRmax到達時間(GIR−tmax);0〜30分、0〜1.5時間および0〜2時間のGIR曲線下面積(それぞれGIR−AUC0〜0.5、GIR−AUC0〜1.5およびGIR−AUC0〜2);GIR−AUC0〜0.5/GIR−AUC0〜10の比;GIR−AUC0〜1/GIR−AUC0〜10の比;GIR−AUC0〜2/GIR−AUC0〜10の比;ならびに時間t1〜t2のGIR曲線下面積(GIR−AUCt1〜t2)。時間t1およびt2は、GIR−Tmaxによって規定した(t1=GIR−tmaxの平均+SDおよびt2=t1+4時間;即ち計算したt1=T3およびt2=T7)。
被験者が報告したまたは試験責任医師が指摘した有害事象(AE);12誘導心電図(ECG);バイタルサイン(収縮期血圧[SBP]、拡張期血圧[DBP]および心拍数[HR]);耳内温;身体検査;臨床検査評価(血液検査、生化学検査および尿検査)ならびに注射部位疼痛、紅斑および浮腫を含む注射部位反応査定(ISR)。
毎分血糖を測定するために、2mL/時の速度で継続的に静脈血を採取した。加えて、血糖のクランプを維持するための較正手順として必要なBiostator(商標)の同時較正のために、静脈血サンプルを30分間隔で採取した。
インスリングルリジンおよびインスリンリスプロの血清中濃度を測定するための血液サンプルを以下の時点で採取した:各期1日目の投与前(−2、−1、−0.5時間および0時間)、投与後10、20、30、40および50分、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9および10時間。インスリングルリジンおよびインスリンリスプロの血清中濃度を、定量下限(LLOQ)が5μU/mLのバリデートされた生物学的分析法を使用して、ApidraおよびHumalogについて測定した。
薬物動態検査:
記述統計学を使用して、薬物動態パラメーターを、化合物および投与経路ごとに集計した。
記述統計学を使用して、薬力学的パラメーターを、化合物および投与経路ごとに集計した。対数変換したGIR−AUC0〜10、GIR−AUC0〜1、GIR−AUC4〜10およびGIR−AUC3〜7について、ID注射およびSC注射後のAUCの比を、線形混合効果モデルを使用して査定し、治療平均間の差の推定値および90%CIを線形混合効果モデルフレームワーク内で計算し、次に、逆対数変換によって幾何平均の比に変換した。GIR−AUC0〜10の投与経路間比(ID/SC)の90%CIが0.80〜1.25の区間内に完全に含まれていた場合に、ID投与経路とSC投与経路間の生物学的有効性(活性)が同等であると結論づけた。
安全性評価は、個別の値(臨床的に重要な異常)のレビューおよび記述統計学に基づき、化合物および投与経路ごとに行った。
集団および注射の査定:
被験者28名(男性20名および女性8名)を組み入れ、全員が全4治療期間を終了した。
治療下で発現した有害事象(TEAE)7件が、全部で4/28(14.3%)被験者において報告された。
0.2U/kgのID投与後およびSC投与後の平均血清中インスリングルリジン濃度時間プロファイルは全体的には類似の形状を示したが、それでもなお、ID投与後の方が、中央値tmaxが短かった(1時間と比較して0.5時間)。観察された平均Cmax値は、ID投与後とSC投与後とで類似していた。ID投与後の平均INS−AUC0〜10値はSC投与後の平均INS−AUC0〜10と比較してわずかに低かった(図1参照)。平均INS−AUC0〜1によって特徴づけられる早期曝露は、SC投与後に対してID投与後の方が高かった。平均INS−AUC4〜10比および平均INS−AUC3〜7比は、推定値(および90%CI)がそれぞれ1.26(0.98;1.63)および0.86(0.68;1.07)で、SC投与に対してID投与の曝露が有意に低いということはなかった(有意性の閾値を90%CI<1の上方境界に合わせた)(図1参照)。
クランプ持続時間(0〜10h)中の血糖の変動係数(CV%)によって査定したクランプの質は、各治療期間につき約7%であったため、適切と考えられる(許容基準:<10%)。
Claims (15)
- 糖尿病の治療における使用のためのインスリンまたはインスリン類似体であって、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の、患者への皮内投与および食後投与を含む、前記インスリンまたはインスリン類似体。
- 前記投与が針またはマイクロ針を用いる注射による、請求項1に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 糖尿病の治療における使用のためのインスリンまたはインスリン類似体であって、前記使用は、前記インスリンまたはインスリン類似体の患者への皮内投与を含み、前記皮内投与は、シリコン針またはシリコンマイクロ針を用いる、前記インスリンまたはインスリン類似体。
- 前記皮内投与は、皮膚の表面下約0.3mm〜約2.5mmの深さ、好ましくは約0.4mm〜約2mmの深さ、より好ましくは約0.5mm〜約1.7mmの深さ、最も好ましくは約0.58mm〜約0.59mmの深さである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針は、約0.4mm〜約0.9mm、好ましくは約0.6mmの長さを有する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針は横方向の出口を有する、請求項2〜5のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針はシリコンで作製されている、請求項2または4〜6のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針は錐体形状である、請求項2〜7のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針は錐体形状であり、0.6mmの長さを有し、シリコンで作製されている、請求項2〜8のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記針またはマイクロ針は、針またはマイクロ針のアレイの中に含有されている、請求項2〜9のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記アレイは、針またはマイクロ針1〜50本、好ましくは針またはマイクロ針1〜6本、より好ましくは針またはマイクロ針1〜3本を含む、請求項10に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記治療は食後低血糖の数を減少させることを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記患者は、針恐怖症の患者、小児、肥満症に罹患している患者、インスリン治療を開始する患者、食後低血糖を発症するリスクの高い患者、および/またはインスリンポンプもしくはパッチポンプを使用している患者であり、好ましくは肥満症に罹患している患者である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記インスリン類似体は速効型インスリン類似体であり、および/または前記インスリンはヒトインスリンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用のためのインスリンまたはインスリン類似体。
- 前記インスリン類似体は、インスリングルリジン、インスリンリスプロおよびインスリンアスパルトから選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のためのインスリン類似体。
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