JP5352596B2 - 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
患者の組織グルコースレベルにもとづいて放出されるインスリンの量を改変することができる注射可能な製剤であって、インスリン、注射に適した希釈剤、酸化剤または酸化酵素および還元剤または還元酵素を含み、ただし該製剤はキトサン−グリセロールリン酸ハイドロゲルを含まない、製剤。
(項目2)
前記製剤のpHが前記インスリンの等電点より低い、項目1に記載の製剤。
(項目3)
前記インスリンが、溶解性の低いインスリン、組換えヒトインスリンのインスリンアナログ、組換えヒトインスリン、および非ヒトインスリンからなる群より選択される、項目1に記載の製剤。
(項目4)
前記インスリンが、溶解性の低いインスリンである、項目3に記載の製剤。
(項目5)
前記インスリンが、インスリングラルギンである、項目3に記載の製剤。
(項目6)
前記インスリンが、組換えヒトインスリンである、項目3に記載の製剤。
(項目7)
前記インスリンが、組換えヒトインスリンのインスリンアナログである、項目3に記載の製剤。
(項目8)
前記インスリンアナログが、インスリンリスプロ、インスリングルリシン、インスリンアスパルト、およびインスリンデテミルからなる群より選択される、項目7に記載の製剤。
(項目9)
前記製剤が、3.5から5.5の範囲のpHを有する、項目1に記載の製剤。
(項目10)
前記酸化酵素がグルコースオキシダーゼであり、そして前記還元酵素がペルオキシダーゼである、項目1に記載の製剤。
(項目11)
粘稠化剤をさらに含む、項目1に記載の製剤。
(項目12)
前記粘稠化剤が、親水性ポリマーを含む、項目11に記載の製剤。
(項目13)
前記製剤が、3.5から5.5の範囲のpH、好ましくは3.8から4.2の範囲のpHを有する、項目5に記載の製剤。
(項目14)
前記製剤が、安定化剤、緩衝剤および沈殿剤をさらに含む、項目13に記載の製剤。
(項目15)
糖尿病の患者を治療する方法であって、項目1、4、5、または9〜12のいずれかに記載の製剤を注射を介して該患者に投与する工程を含み、ここで前記インスリンが基礎放出プロファイルを有して該患者に送達される、方法。
(項目16)
糖尿病の患者を治療する方法であって、項目1または6〜14のいずれかに記載の製剤を食事前に注射を介して該患者に投与する工程を含み、ここで前記インスリンが非基礎放出プロファイルを有して該患者に送達される、方法。
(項目17)
前記インスリンが、食事摂取の放出プロファイルを有して前記患者に送達される、項目16に記載の方法。
(項目18)
項目17に記載の方法であって、前記製剤が有効量のインスリンを前記患者に送達して、食事後の高血糖を予防する、方法。
(項目19)
患者の血中グルコースレベルを調節するための方法であって、項目1〜14のいずれか一項に記載の前記製剤を注射を介して該患者に投与する工程を含み、ここで前記インスリンが該患者の組織グルコースレベルの関数として該製剤から放出される、方法。
本明細書中で使用する場合、「溶解性の低いインスリン」は、生理学的なpH(6.2−7.4)および体温(例えば37℃)において、アール平衡塩類溶液E2888(Sigma Aldrich)のような細胞外液において、組換えヒトインスリンより溶解性の低いインスリンまたはインスリンアナログを指す。
II.製剤
その製剤は、インスリン、酸化剤および/または酵素、1つまたはそれ以上の賦形剤、および任意で1つまたはそれ以上の粘稠化剤を含む。患者への投与後、その製剤から、そして患者の全身性循環へ放出されるインスリンの速度および量は、患者の血中グルコースレベルの関数である。注射前の製剤のpHは、典型的には3.5から7.4の範囲であり、そして好ましくはそのpHは3.5および5.5の範囲である。好ましくは、注射前の製剤のpHは、製剤中のインスリンの等電点より下である。
A.インスリン
あらゆるインスリンが、その製剤中に含まれ得る。典型的には、その製剤は、製剤1mlあたり5から1,000Uのインスリン、好ましくは製剤1mlあたり100Uのインスリンを含み、典型的には、その製剤は、製剤1mlあたり20Uより多いインスリンを含む。
a.溶解性の低いインスリン
一つの実施態様において、そのインスリンは、溶解性の低いインスリンである。その製剤は、生理学的なpH(6.2〜7.4)および体温(例えば37℃)において、アール平衡塩類溶液E2888(Sigma Aldrich)のような細胞外液において、組換えヒトインスリンより溶解性の低いあらゆるインスリンを含む。
b.他のインスリン
別の実施態様において、その製剤は、典型的には、生理学的なpH(6.2〜7.4)および体温(例えば37℃)において、アール平衡塩類溶液E2888(Sigma Aldrich)のような細胞外液において、同じ条件における組換えヒトインスリンの可溶性と同じかまたは同様の可溶性を有するインスリンを含む。この実施態様において、その製剤はさらに、それが溶解性の低いインスリンであるように、インスリンの可溶性を改変するために、1つまたはそれ以上の成分を含む。
1.インスリン安定化剤
特に溶液中でインスリンを六量体として安定化するために、安定化剤を製剤中に含む。好ましい実施態様において、その安定化剤は亜鉛である。これは、酢酸亜鉛、酸化亜鉛、クエン酸亜鉛、炭酸亜鉛、硫酸亜鉛、または塩化亜鉛の形態であり得る。好ましい実施態様において、インスリン溶液中で、0.1から10mg/mLの濃度範囲で、好ましくは2.5mg/mLで塩化亜鉛が提供される。
2.沈殿剤
沈殿の形成を促進することによって、および/またはその可溶性を減少させることによって沈殿を安定化することによって、インスリン沈殿の形成を増強するために、沈殿剤を加える。これらは、緩衝化剤、荷電アミノ酸、沈殿シーディング剤、および沈殿安定化剤であり得る。
B.酸化および還元剤
その製剤は、グルコースを酸化する酸化剤または酵素を含む。その製剤はまた、過酸化水素を還元する還元剤または酵素を含む。これらの酸化および還元剤または酵素は、グルコースの存在下でその製剤の微小環境のpHを変化させる。
C.粘稠化剤またはゲル
任意で、その製剤は粘稠化剤またはハイドロゲルを含む。その粘稠化剤またはハイドロゲルは、投与後、注射部位においてその製剤を局在化するために作用し得る。その粘稠化剤またはハイドロゲルは、粘稠化剤またはハイドロゲルの非存在下で、同じ製剤からのインスリンの拡散速度と比較して、製剤からのインスリンの拡散速度を抑制するために有効な量で存在し得る。その粘稠化剤またはゲルは、生物学的に適合性でなければならない。好ましい実施態様において、その粘稠化剤は、Kashyapら、Biomaterials、28:2051−2060−2161(2007)およびCheniteら、Biomaterials、21:2155−2161(2000)において記載されたような、キトサン−グリセロールリン酸ハイドロゲルではないという条件付きで、そのハイドロゲルまたは粘稠化剤は、合成ポリマーまたは生体高分子である。
D.希釈剤
典型的には、インスリンを希釈剤に溶解または分散させて、液体形態でインスリンを提供する。適当な希釈剤は、水、緩衝化水性溶液、注射用の植物油または不活性油、一価アルコールのような有機親水性希釈剤、および低分子量グリコールおよびポリオール(例えばプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、およびブチレングリコール)を含むがこれに限らない。
E.賦形剤および担体
いくつかの実施態様において、希釈剤に加えて、インスリンを1つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、投与のための製剤を形成し得る。これらの実施態様において、その希釈剤は、担体とは異なる組成物を有する。他の実施態様において、その希釈剤は、担体と同じ組成物を有する。さらに他の実施態様において、その希釈剤はまた、製剤の担体として作用する。
適当な乳化剤は、直鎖または分岐鎖脂肪酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、ポリマー性エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、およびそれらの組み合わせを含むがこれに限らない。
界面活性剤は、液体の表面張力を低下させて、より容易な拡散を可能にし、そして2つの液体間の界面張力を低下させる湿潤剤である。
適当な懸濁剤は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩、コロイド性オートミール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、コロイド性二酸化ケイ素、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、キサンタンガム、カオリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルチトール、トリグリセリド、メチルセルロース、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、キトサン、コラーゲン、ソルビタン脂肪酸エステル、トラガカントゴム、およびそれらの組み合わせを含むがこれに限らない。
適当な抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエン、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、酢酸アスコルビル、リン酸アスコルビル、ビタミンA、葉酸、フラボンまたはフラボノイド、ヒスチジン、グリシン、チロシン、トリプトファン、カロテノイド、カロチン、アルファ−カロチン、ベータ−カロチン、尿酸、それらの薬剤学的に許容可能な塩、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを含むがこれに限らない。
適当な湿潤剤は、グリセリン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、およびその組み合わせを含むがこれに限らない。
本明細書中で記載された組成物はさらに、その組成物が、約3.5から約7.4のような、生理学的に許容可能な範囲の最終pHを有することを保証するために、十分な量の、少なくとも1つのpH調節剤を含み得る。適当なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、クエン酸、塩酸、酢酸、リン酸、コハク酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、リンゴ酸、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、乳酸、グルコン酸、酒石酸、1,2,3,4−ブタンテトラカルボン酸、フマル酸、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを含むがこれに限らない。
真菌および他の微生物の増殖を防止するために十分な量で、保存剤をその製剤に含み得る。適当な保存剤は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム(cetypyridinium)、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、メタクレゾール、およびそれらの組み合わせを含むがこれに限らない。
F.投与形式
1つの実施態様において、その製剤は、注射用懸濁液である。好ましくは、その製剤の最初のpHは、製剤中の特定のインスリンの等電点より下である。1つの実施態様において、その製剤の最初のpHは、3.5から5.5の範囲であり、好ましくはその製剤の最初のpHは3.8から4.2の範囲である。
III.製剤を作成する方法
1つの実施態様において、その製剤を、酸化剤および/または酵素ならびに還元剤および/または酵素、および最初に粉末形態である、pH調整剤、ポリマー、粘稠化剤、またはハイドロゲル形成物質、懸濁剤、界面活性剤、抗酸化剤、および保存剤、およびそれらの組み合わせのような、粉末形式のあらゆる賦形剤のような、その製剤の粉末成分を、インスリンを含む液体希釈剤と混合することによって形成する。
IV.その製剤を用いる方法
その製剤を、皮下、皮内、または筋肉内注射によって投与し得る。好ましくは、その製剤を皮下注射によって投与する。
沈殿したインスリン製剤を、新しいトランスウェル装置の上部ウェルに置き、そして6穴プラスチックプレートに置いた。グルコースありまたは無しの生理食塩水を含む溶液を、トランスウェルプレートのレシーバー側に加えた。トランスウェルプレートのレシーバー区画からサンプルを取り、そして実験の間一定の容積を維持するため培地を置換した。インスリン濃度を、HPLCによって決定した。
A.niger由来のグルコースオキシダーゼ、Sigma
A.niger由来のペルオキシダーゼ、Sigma
インスリングラルギン溶液100U/ml、Sanofi Aventis
グルコース、Fisher Scientific
ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)、Gibco
生理食塩水 0.9%w/v
トランスウェル細胞培養インサートおよび6穴プレート、Falcon
方法
スマート基礎インスリン製剤を、以下のように調製した。48mgのGODおよび60μlのPODを、インスリングラルギン溶液に加えた。その溶液は、酵素、GODおよびPODの添加時に濁った。この溶液のpHを測定し、そして次いで4に調整した。
グルコースの存在下および非存在下で放出されたインスリンの量を、71mlの水:20mlのアセトニトリル:9mlのテトラヒドロフランおよび0.1%のTFAの移動相組成を用いて、C−18カラムにおいて逆相クロマトグラフィーを用いて決定した。HPLC取得パラメーターは、流速1.0ml/分、サンプル温度5℃およびカラム温度40℃、210nmでの検出であった。
2セット、セット1および2のグルコースサンプルを作成した。セット1は、製剤中に300mg/dlの有効なグルコースを有し、そしてセット2はグルコースを有していなかった。セット1において、インサート中の有効なグルコース濃度が300mg/dlグルコースであるように、200μlのグルコースDPBSを加えた。レシーバーウェルは、1.5mlの300mg/dlグルコース−生理食塩水を含んでいた。
図1および図2は、グルコースの存在下で、スマート基礎製剤によって放出されたインスリンの量は、グルコースの非存在下よりも多かったことを示す。これは、その環境においてその製剤がグルコースに対して反応性であることを確認する。
実施例2:LANTUS(登録商標)をスマート基礎インスリン製剤と比較する、0.25U/kgのインスリン用量の糖尿病ブタへの投与
材料および方法
6匹の糖尿病ブタを一晩絶食させた。朝のグルコースレベルは高く、そしてインスリングラルギン単独(コントロール)の、実施例1で記載したスマート基礎製剤(テスト製剤)との比較のために開始点として用いた。それぞれの製剤で、3匹のブタを試験した。各ブタに皮下投与した用量は、0.25U/kgであった。製剤の投与後、ブタをモニターし、そして360分に餌を与えた。血漿グルコースレベルを、市販のグルコースストリップ法(LifeScan,Inc.によるOneTouch(登録商標))によって、15分ごとに決定した。
3匹のブタの平均結果、各製剤のプラスまたはマイナス平均値の標準誤差を図4に示す。テストグループは、コントロールグループよりも、最初および2回目の食餌時の両方で、上昇したグルコースレベルにより迅速に反応したようであり、グルコースオキシダーゼ/ペルオキシダーゼがインスリングラルギンの放出を増強したことを示す。
実施例3:LANTUS(登録商標)をスマート基礎インスリン製剤と比較する、通常の摂食条件下における、0.45U/kgのインスリン用量の糖尿病ブタへの投与
材料および方法
試験日の前夜、糖尿病ブタに、食餌および維持インスリン用量を与えた。試験日に、動物にテストおよびコントロール用量を投与し、そして次いで0時および360分に食餌を与えた。コントロールグループにインスリングラルギン単独を与え、そしてテストグループに実施例1で記載したスマート基礎製剤を与えた。その用量は0.45U/Kgであった。動物に用量を投与し、そしてt=0分に食餌を与え、そして360分に再び食餌を与えた。血漿サンプルを採取し、そして血漿インスリンおよび血漿グルコースレベルに関して分析した。
コントロール(N=7の平均)およびテストグループ(N=5の平均)の、平均血漿インスリンレベル(μU/ml)と平均値の標準誤差の比較を図7に示す。コントロール(N=7の平均)およびテストグループ(N=5の平均)の、平均血漿グルコースレベル(mg/dl)と平均値の標準誤差の比較を図8に示す。
Claims (13)
- 注射可能な製剤であって、インスリン、注射に適した希釈剤、グルコースを酸化する酸化剤または酸化酵素、および、過酸化水素を還元する還元剤または還元酵素を含み、該製剤は溶液であり、そして、該製剤のpHが該インスリンの等電点より低い、製剤。
- 前記インスリンが、溶解性の低いインスリン、組換えヒトインスリンのインスリンアナログ、組換えヒトインスリン、および非ヒトインスリンからなる群より選択され、該インスリンアナログが、インスリンリスプロ、インスリングルリシン、インスリンアスパルト、インスリンデテミルおよびインスリングラルギンからなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記インスリンが、溶解性の低いインスリンである、請求項2に記載の製剤。
- 前記インスリンが、組換えヒトインスリンである、請求項2に記載の製剤。
- 前記インスリンが、組換えヒトインスリンのインスリンアナログであり、該インスリンアナログが、インスリンリスプロ、インスリングルリシン、インスリンアスパルト、インスリンデテミルおよびインスリングラルギンからなる群より選択される、請求項2に記載の製剤。
- 前記製剤が、3.5から5.5の範囲のpHを有する、請求項1に記載の製剤。
- 前記酸化酵素がグルコースオキシダーゼであり、そして前記還元酵素がペルオキシダーゼである、請求項1に記載の製剤。
- 前記インスリンがインスリングラルギンであり、前記製剤が、3.5から5.5の範囲のpHを有する、請求項2に記載の製剤。
- 前記製剤が、3.8から4.2の範囲のpHを有する、請求項8に記載の製剤。
- 前記製剤が、安定化剤、緩衝剤および沈殿剤をさらに含む、請求項8または9に記載の製剤。
- 糖尿病の患者を治療するための組成物であって、請求項1、3、または6〜7のいずれかに記載の基礎量の製剤を含み、該組成物が注射を介して投与されることで特徴付けられる、組成物。
- 請求項11に記載の組成物であって、前記製剤が注射後に有効量のインスリンを放出して、患者の血中グルコース変動を管理する、組成物。
- 患者の血中グルコースレベルを調節するための組成物であって、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤を含み、該組成物が注射を介して投与されることで特徴付けられる、組成物。
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