ES2670969T3 - Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido - Google Patents

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Abstract

Composición en solución acuosa, que comprende insulina en forma hexamérica, al menos un compuesto aniónico sustituido y un compuesto polianiónico no polimérico: - dicho compuesto aniónico sustituido elegido entre los compuestos aniónicos sustituidos, en estado aislado o en mezcla, constituidos por una cadena principal formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 <= u <= 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre el grupo constituido por las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas porque están sustituidas por: a) al menos un sustituyente de fórmula general I: -[R1]a-[AA]m Fórmula I * los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el cual: * el radical -[AA]- designa un resto de aminoácido, * el radical -R1- siendo: - o bien un enlace y entonces a >= 0, y el resto de aminoácido -[AA] está unido directamente a la cadena principal mediante una función G. - o bien una cadena de carbono y entonces a >= 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena con el resto de aminoácido -[AA] un grupo funcional amida, y es fijado sobre la cadena principal con la ayuda de un grupo funcional F que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del radical -R1-, * F es un grupo funcional elegido entre los grupos funcionales éter, éster o carbamato, * G es un grupo funcional carbamato, * m es igual a 1 ó 2, * el grado de sustitución de las unidades de sacárido, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j <= 6 b) y, eventualmente, uno o varios sustituyentes -R'1, * siendo el sustituyente -R'1 una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos dicha cadena estando unida a la cadena principal mediante un grupo funcional F' resultante de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo o un grupo funcional ácido carboxílico llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del sustituyente -R'1, * F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato, * el grado de sustitución de las unidades de sacárido, i, en -R'1, estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 <= i <= 6-j y, * F y F' son idénticos o diferentes, * F y G son idénticos o diferentes, * i + j <= 6. * -R'1 idéntico o diferente a -R1-, * Los grupos funcionales ácidos salificables libres llevados por el sustituyente -R'1, se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos, * dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes siendo elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) o (1,6), en una geometría alfa o beta.

Description

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DESCRIPCION
FORMULACIÓN DE ACCIÓN RÁPIDA DE INSULINA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO ANIÓNICO SUSTITUIDO
La presente invención se refiere a una formulación de acción rápida de insulina.
Desde la producción de la insulina por ingeniería genética, a principios de los años 80, los pacientes diabéticos se benefician de la insulina humana para tratarse. Este producto ha mejorado mucho esta terapia ya que se encuentra que se eliminan los riesgos inmunológicos relacionados con la utilización de insulina no humana, en particular de cerdo. Sin embargo, la insulina humana inyectada por vía subcutánea tiene un efecto hipoglucémico sólo después de 60 minutos, lo que implica que los pacientes diabéticos tratados con insulina humana deben proceder a la inyección 30 minutos antes de la comida.
Uno de los problemas a resolver para mejorar la salud y la comodidad de los pacientes diabéticos es poner a su disposición formulaciones de insulina que permitan una respuesta hipoglucémica más rápida que la de la insulina humana y, si fuera posible, que se acerquen a la respuesta fisiológica de la persona sana. La secreción de insulina endógena en el individuo sano se desencadena inmediatamente por el aumento de la glucemia. El objetivo es reducir al máximo el periodo de tiempo entre la inyección de insulina y el comienzo de la comida.
Hoy en día, se acepta que la provisión de las poblaciones de este tipo es útil para la gestión de la enfermedad de la mejor forma posible.
La ingeniería genética ha permitido proporcionar una respuesta con el desarrollo de análogos de insulina rápidos. Estas insulinas se modifican en uno o dos aminoácidos para absorberse más rápidamente en el compartimiento sanguíneo después de una inyección subcutánea. Estas insulinas lispro (Humalog®, Lilly), Aspart (Novolog®, Novo) y glulisina (Apidra®, Sanofi Aventis) son soluciones estables de insulina con una respuesta hipoglucemiante más rápida que la de la insulina humana. Por lo tanto, los pacientes tratados con estos análogos de insulina rápidos pueden proceder a la inyección de insulina sólo 15 minutos antes de la comida.
El principio de los análogos de insulina rápidos es formar hexámeros a la concentración de 100 UI/ml para asegurar la estabilidad de la insulina en el producto comercial a la vez que se favorece la disociación muy rápida de estos hexámeros en monómeros después de la inyección por vía subcutánea con el fin de obtener una acción rápida.
La insulina humana tal como se formula en su forma comercial, no permite obtener una respuesta hipoglucemiante próxima en términos de cinética de la respuesta fisiológica generada por el inicio de una comida (aumento de la glucemia), así como la concentración de uso (100 UI/ml), en presencia de cinc y otros excipientes tales como el fenol o el m-cresol, se ensambla en forma de hexámero mientras que está activa en forma de monómero y de dímero. La insulina humana esta preparada en forma de hexámeros para ser estable aproximadamente 2 años a 4 °C ya que en forma de monómeros, tiene una propensión muy elevada a agregarse y a continuación a fibrilar, lo que va a hacer que pierda su actividad. Además, en esta forma agregada, presenta un riesgo inmunológico para el paciente.
Las disociaciones de los hexámeros en dímeros y de los dímeros en monómeros retrasan su acción aproximadamente 20 minutos en comparación con un análogo de insulina rápida (BrangeJ., et ál., Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335).
Además, la cinética de paso de los análogos de insulinas en la sangre, así como su cinética de reducción de la glucemia, no son óptimas y existe una necesidad real de una formulación que tenga un tiempo de acción incluso más corto con el fin de aproximarse a las cinéticas de secreción de la insulina endógena en las personas sanas.
La compañía Biodel ha propuesto una solución a este problema con una formulación de insulina humana que comprende EDTA y ácido cítrico tal como se describe en la solicitud de patente US200839365. El EDTA, por su capacidad para formar complejos con los átomos de cinc y el ácido cítrico, por sus interacciones con las zonas catiónicas presentes en la superficie de la insulina, se describen como desestabilizantes de la forma hexamérica de la insulina y que de ese modo reducen su tiempo de acción.
Sin embargo, una formulación de este tipo presenta en particular como inconveniente la disociación de la forma hexamérica de la insulina que es la única forma estable susceptible de responder a las exigencias de estabilidad de los reglamentos farmacéuticos.
A nombre de la solicitante también se conoce la solicitud PCTWO2010/122385 que describe unas formulaciones de insulina humana o análogo y que permite resolver los diferentes problemas mencionados anteriormente por la adición de un polisacárido sustituido que comprende unos grupos carboxilos.
Sin embargo, las exigencias generadas por el uso crónico e intensivo Incluso el uso pediátrico de las formaciones de este tipo llevan al experto en la materia a investigar para utilizar excipientes cuya masa molar y su tamaño sean lo más reducido posible para facilitar su eliminación.
Los polisacáridos que se describen en las solicitudes Wo 2010/122385A1 y US2012/094902A1 como excipientes son compuestos constituidos por cadenas en las que las longitudes son estadísticamente
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variables y presentan una gran riqueza de sitios de interacción posibles con unos principios activos proteicos. Esta riqueza podría inducir a una falta de especificidad en términos de interacción y una molécula más pequeña y mejor definida podría permitir ser más específica para este sujeto.
Además, una molécula con una cadena principal bien definida en general se puede trazar más fácilmente (MS/MS por ejemplo) en los medios biológicos durante experimentos de farmacocinética o de ADME (administración, distribución, metabolismo, eliminación) con respecto a un polímero que generalmente proporciona una señal muy difusa y que produce una señal de ruido en espectrometría de masas.
Por el contrario, no se excluye que una molécula bien definida y más corta pueda presentar un déficit de sitios de interacción posibles con unos principios activos proteicos. En efecto, debido a su tamaño reducido no presentan las mismas propiedades que los polímeros de tipo polisacárido ya que existe una pérdida del efecto de polímero tal como se ha demostrado en los ejemplos comparativos de la parte experimental, incluso en particular en los ensayos de solubilización de la insulina en el punto isoeléctrico y los ensayos de interacción con una proteína modelo tal como la albúmina.
A pesar de estos resultados desalentadores, la solicitante ha conseguido poner a punto unas formulaciones susceptibles de acelerar la insulina utilizando un compuesto aniónico sustituido en combinación con un compuesto polianiónico.
Además, como en el caso de la utilización de polisacáridos, la naturaleza hexamérica de la insulina no se ve afectada, por lo tanto la estabilidad de las formulaciones no se ve afectada, tal como por cierto se ha confirmado con los ejemplos de estado de asociación de insulina humana y análogo en dicroísmo circular en presencia de compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención.
La presente invención permite resolver los diferentes problemas que se han expuesto anteriormente ya que permite realizar en particular una formulación de insulina, humana o análogo, capaz, después de su administración, de acelerar el paso de la insulina humana o de sus análogos en la sangre y de reducir más rápidamente la leucemia en comparación con los productos comerciales de insulina correspondientes.
La invención consiste en una composición, en solución acuosa, que comprende insulina en forma hexamérica, al menos un compuesto aniónico sustituido y un compuesto polianiónico, no polimérico. Por « compuesto aniónico sustituido » se hace referencia a compuestos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre el grupo constituido por las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, comprendiendo dicho compuesto grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
En un modo de realización, la insulina es la insulina humana.
Por insulina humana se hace referencia a una insulina obtenida por síntesis o recombinación en la que la secuencia peptídica es la secuencia de la insulina humana, incluyendo las variaciones alélicas y los homólogos.
En un modo de realización, la insulina es una insulina humana recombinante tal como se describe en la Farmacopea europea y en la Farmacopea americana.
En un modo de realización, la insulina es un análogo de insulina.
Por análogo de insulina se hace referencia a una insulina recombinante en la que la secuencia primaria contiene al menos una modificación con respecto a la secuencia primaria de la insulina humana.
En un modo de realización el análogo de insulina es elegida entre el grupo constituido por la insulina lispro (Humalog®), la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®) y la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina lispro (Humalog®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido es elegido entre los compuestos aniónicos sustituidos, en estado aislado o en mezcla, constituidos por una cadena principal formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre el grupo constituido por las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas porque ellos están substituidos por:
a) al menos un sustituyente de fórmula general I:
-[R1]a-[AA]m Fórmula I
• los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el que:
• el radical -[AA] designa un resto de aminoácido,
• el radical -R1 siendo:
- o bien un enlace y entonces a = 0, y el resto de aminoácido -[AA] se une directamente a la cadena principal mediante un grupo funcional G.
- o bien una cadena de carbono y entonces a = 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida y/o comprendiendo al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena
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con el resto de aminoácido -[AA] un grupo funcional amida, y se fija sobre la cadena principal con la ayuda de un grupo funcional F resultante de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del radical -R1-,
• F es un grupo funcional elegido entre los grupos funcionales éter, éster o carbamato,
• G es un grupo funcional carbamato,
• m es igual a 1 ó 2,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6
b) y, eventualmente, uno o varios sustituyentes -R'1,
• el sustituyente -R1 siendo una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o comprendiendo al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos estando dicha cadena unida a la cadena principal mediante un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del sustituyente -R'1,
• F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, i, en -R'1, estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j y,
• F y F' son idénticos o diferentes,
• F y G son idénticos o diferentes,
• i + j < 6.
• -R'1 idéntico o diferente a -R1-,
• Los grupos funcionales ácidos salificables libres llevados por el sustituyente -R'1 se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
• dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes siendo elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ó (1,6), en una geometría alfa ó beta.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, en estado aislado o en mezcla, es elegido entre les compuestos aniónicos sustituidos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas:
a) porque ellos son sustituidos de forma estadística por: u
al menos un sustituyente de fórmula general I:
-[R1]a-[AA]m Fórmula I
• los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el que:
• el radical -[AA]- designa un resto de aminoácido, siendo dicho aminoácido elegido entre el grupo constituido por fenilalanina, alfa-metil-fenilalanina, 3,4 dihidroxifenilalanina, tirosina, alfa- metil-tirosina, O-metil-tirosina, alfa-fenilglicina, 4-hidroxifenilglicina, 3,5-dihidroxidfenilglicina y sus sales de cationes alcalinos, teniendo dichos derivados una configuración absoluta L o D, - [AA] es fijado sobre la cadena principal de la molécula por medio de una ramificación de enlace -R1- o se une directamente a la cadena principal mediante un grupo funcional G,
• -R1- siendo:
- o bien un enlace G, y entonces a = 0,
- o bien una cadena de carbono, y entonces a = 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida y/o comprendiendo al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y que lleva al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena con el resto de aminoácido
- [AA] un enlace amida, y es fijado sobre la cadena principal de sacárido con la ayuda de un grupo funcional F resultante de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de R1,
• F es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
• G es un grupo funcional carbamato,
• m es igual a 1 ó 2,
• el grado de sustitución, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6,
y, eventualmente,
^ uno o varios sustituyentes-R'1,
• -R'1 siendo una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo (tales como O, N y S) y que lleva al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos estando dicha cadena fijada sobre la cadena principal de sacárido con un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de -R'1,
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F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
el grado de sustitución i, en -R'1 estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j, y,
-R'1- idéntico o diferente a -R1,
F y F' idénticos o diferentes,
F' y G idénticos o diferentes
Los grupos funcionales ácidos salifiables libres se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
b) dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes siendo elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ó (1,6), en una geometría alfa o beta,
c) i + j < 6.
En un modo de realización, m es igual a 1.
En un modo de realización, -R1 y -R'1, idénticos o diferentes son una cadena de carbono de C2 a C8. En un modo de realización, -R1 y -R'1, idénticos o diferentes son una cadena de carbono de C2 a C4. i y j son grados de sustitución estadísticos y representan el número promedio de sustituyentes por unidad de sacárido. Al tener cada unidad de sacárido varios grupos funcionales hidroxilo de reactividad diferente, la distribución de los sustituyentes en los compuestos aniónico sustituidos puede ser diferente de una unidad de sacárido a otra en el seno de un mismo compuesto polianiónico.
En un modo de realización 0,3 < i.
En un modo de realización 0,4 < i.
En un modo de realización i < 3.
En un modo de realización i < 2,5.
En un modo de realización 0,3 < j.
En un modo de realización 0,4 < j.
En un modo de realización j < 2.
En un modo de realización j < 1,8.
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización,
En un modo de realización cuando -R1- es una cadena de carbono que se fija directamente sobre la cadena principal mediante un enlace éter.
En un modo de realización, cuando -R1- es una cadena de carbono ésta comprende eventalmente un heteroátomo elegido entre el grupo constituido por O, N y S.
En un modo de realización, -R1- forma con el resto de aminoácido AA un enlace amida, y se fija directamente sobre la cadena principal mediante un grupo funcional F éter.
En un modo de realización, -R1- forma con el resto de aminoácido AA un enlace amida, y se fija directamente sobre la cadena principal mediante un grupo funcional F carbamato.
En un modo de realización, -R1- forma con el resto de aminoácido AA un enlace amida, y se fija directamente sobre la cadena principal mediante un grupo funcional F éster.
En un modo de realización, -R1- y -R'1 son elegidos entre los radicales de fórmulas II y III
Rj Ra
se tiene i y j de modo que 0 < i + j < 6.
0 <
i + j < 5.
0 <
i + j < 4.
0 <
i + j < 3.
0 <
i + j < 2,5.
0 <
i + j < 2.
0,5
< i + j < 3.
0,5
< i + j < 2,5.
0,5
< i +j < 2.
0,6
< i +j < 3,5.
0,8
< i +j < 2,5.
0,7
< i +j < 2,5.
0,7
< i +j < 2.
1 <
i + j < 2,5.
1 <
i + j < 2.
-R1
y - R'1 se fijan a la cadena principal
P1 '
“fjir
w’"
Fórmula II
Fórmula I
en las cuales;
• o y p son idénticos o diferentes, superiores o iguales a 1 e inferiores o iguales a 12, y
• -R3, -R'3, -R4 y -R'4 idénticos o diferentes son elegidos entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un alquilo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico de C1 a C6, un bencilo, un alquil-arilo de C7 a C10 y que comprende eventualmente unos heteroátomos elegidos entre el grupo constituido por O, N y/o S, o los grupos funcionales elegidos entre el grupo constituido por los grupos funcionales ácido carboxílico, amino, alcohol o tiol.
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En un modo de realización, -R1- antes de su unión a -AA-, es -CH2-COOH.
En un modo de realización, los compuestos aniónicos sustituidos de acuerdo con la invención, se caracterizan porque el radical -R'1 es -CH2-COOH.
En un modo de realización, -R1- antes de su unión opcional a -AA-, se obtiene a partir del ácido cítrico.
En un modo de realización, -R1- antes de su unión opcional a -AA-, se obtiene a partir del ácido málico.
En un modo de realización, -R'1 se obtiene a partir del ácido cítrico.
En un modo de realización, -R'1 se obtiene a partir del ácido málico.
En un modo de realización, -R1-, antes de su unión a -AA, es elegido entre los siguientes grupos, en los que * representa el sitio de unión a F:
imagen1
o sus sales de cationes alcalinos elegidos entre el grupo constituido por Na + o K +.
En un modo de realización, -R'1 es elegido entre los siguientes grupos, en los cuales * representa el sitio de unión a F:
imagen2
o sus sales de cationes alcalinos elegidos entre el grupo constituido por Na + o K +.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de fenilalanina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de alfa-metil-fenilalanina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de 3,4 dihidroxifenilalanina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de la tirosina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de alfa-metil-tirosina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de O-metil-tirosina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de alfa-fenilglicina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de 4-hidroxifenilglicina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de 3,5-dihidroxifenilglicina y de sus sales de cationes alcalinos de configuración absoluta L, D o racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de aminoácido en forma de mezcla racémica.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de aminoácido en forma de isómeros de
configuración absoluta D, aislados.
En un modo de realización, el radical -[AA] es un resto de aminoácido en forma de isómeros de configuración absoluta L, aislados.
En un modo de realización, u está comprendido entre 1 y 5.
En un modo de realización, u está comprendido entre 3 y 5.
En un modo de realización, u = 8.
En un modo de realización, u = 7.
En un modo de realización, u = 6.
En un modo de realización, u = 5.
En un modo de realización, u = 4.
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En un modo de realización, u = 3.
En un modo de realización, u = 2.
En un modo de realización, u = 1.
En un modo de realización, las hexosas son elegidas entre el grupo constituido por manosa, glucosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, psicosa, galactosa, alosa, altrosa, talosa, idosa, gulosa, fucosa, fuculosa, ramnosa, manitol, sorbitol y galactitol (dulcitol).
En un modo de realización, los enlaces glucosídicos son de tipos (1,4) ó (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes escogidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,1).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido diferentes elegidas entre las hexosas y unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,1), siendo dicha cadena principal de sacárido elegida entre el grupo constituido por trehalosa y sacarosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,2).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,2), dicha cadena principal de sacárido siendo kojibiosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,3).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,3), siendo dicha cadena principal de sacárido elegida entre el grupo constituido por nigeriosa y laminarribiosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4), siendo elegida dicha cadena principal de sacárido entre el grupo constituido por maltosa, lactosa y celobiosa.
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,6), siendo dicha cadena principal de sacárido elegida entre el grupo constituido por isomaltosa, melibiosa y gentiobiosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido idénticas o diferentes elegidas entre las hexosas unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,6), siendo dicha cadena principal de sacárido isomaltosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido en la que una está en forma cíclica y la otra en forma reducida abierta.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u = 2 de unidades de sacárido en la que una está en forma cíclica y la otra en forma reducida abierta, siendo dicha cadena principal de sacárido elegida entre el grupo constituido por maltitol e isomaltitol.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque al menos una de las unidades de sacárido idénticas o diferentes, que componen la
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cadena principal de sacárido formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido, es elegido entre el grupo constituido por motivos de hexosa unidos por enlaces glucosídicos idénticos o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes, que componen la cadena principal de sacárido formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido, son elegidas entre las hexosas y están unidas por al menos un enlace glucosídico de tipo (1,2).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes, que componen la cadena principal de sacárido formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido, son elegidas entre las hexosas y están unidas por al menos un enlace glucosídico de tipo (1,3).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes, que componen la cadena principal de sacárido formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido, son elegidas entre las hexosas y están unidas por al menos un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes, que componen la cadena principal de sacárido formada por un número discreto 3 < u < 8 de unidades de sacárido, son elegidas entre las hexosas y están unidas por al menos un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 3 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque comprende al menos una unidad de sacárido elegida entre el grupo constituido por hexosas en forma cíclica y al menos una unidad de sacárido elegida entre el grupo constituido por hexosas en forma abierta.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las tres unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque dos de las tres unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas son elegidas entre las hexosas en las que dos se encuentran en forma cíclica y una se encuentra en forma reducida abierta y están unidas por enlaces glucosídicos de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza por que las unidades de sacárido idénticas son elegidas entre las hexosas en las que dos se encuentran en forma cíclica y una se encuentra en forma reducida abierta y están unidas por enlaces glucosídicos de tipo (1,6).
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque la hexosa central está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,2) y por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque la hexosa central está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,3) y por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque la hexosa central está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,2) y por un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque la hexosa central está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,2) y por un enlace glucosídico de tipo (1,3).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque la hexosa central está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,4) y por un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la erlosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las tres unidades de sacárido idénticas o diferentes son motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituido por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltotriosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la isomaltotriosa.
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En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 4 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las cuatro unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque tres de las cuatro unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las cuatro unidades de sacárido son motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituido por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza por que la cadena principal de sacárido es la maltotetraosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y porque una hexosa terminal está unida por un enlace glucosídico de tipo (1,2) y porque las otras están unidas entre sí por un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y están unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,6).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 5 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las cinco unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las cinco unidades de sacárido son unos motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituido por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y están unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltopentaosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 6 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las seis unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y están unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las seis unidades de sacárido idénticas o diferentes son motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituido por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltohexaosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 7 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las siete unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y están unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las siete unidades de sacárido son motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituído por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltoheptaosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido está formada por un número discreto u = 8 de unidades de sacárido idénticas o diferentes.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las ocho unidades de sacárido son idénticas.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque las unidades de sacárido idénticas o diferentes son elegidas entre las hexosas y están unidas por un enlace glucosídico de tipo (1,4).
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se
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caracteriza porque las ocho unidades de sacárido son motivos de hexosa elegidos entre el grupo constituido por manosa y glucosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltooctaosa.
En un modo de realización el compuesto aniónico sustituido que comprende un número discreto de motivos de sacárido es un compuesto natural.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido que comprende un número discreto de motivos de sacárido es un compuesto sintético.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque se obtiene por degradación enzimática de un polisacárido seguido por una purificación.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque es obtenido por degradación química de un polisacárido seguido de una purificación.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque es obtenido por vía química, por acoplamiento covalente de precursores de peso molecular más bajo.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la soforosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la sacarosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la lactulosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la maltulosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la leucrosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la rutinosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la isomaltulosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la fucosillactosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la gentianosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la rafinosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la melecitosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la panosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la cestosa.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido de acuerdo con la invención, se caracteriza porque la cadena principal de sacárido es la estaquiosa.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es un compuesto polianiónico no polimérico (PNP) en el que la afinidad hacia el cinc es inferior a la afinidad de la insulina hacia el cinc y en el que la constante de disociación KdCa = [compuesto PNP]r [Ca2 + ]s/[compuesto PNP)r-(Ca2 + )s] es inferior o igual a 10-15.
Las constantes de disociación (Kd) de los diferentes compuestos polianiónicos con respecto a iones de calcio se determinan mediante calibración externa con la ayuda de un electrodo específico para los iones de Calcio (Mettler Toledo) y un electrodo de referencia. Todas las mediciones son efectuadas en 150 mM de NaCI a pH 7. Solamente se determinan las concentraciones de iones de calcio libres; los iones de calcio unidos al compuesto polianiónico no inducen potencial de electrodo.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es elegido entre el grupo constituido por poliácidos carboxílicos y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el poliácido carboxílico es elegido entre el grupo constituido por ácido cítrico, ácido tartárico, y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es elegido entre el grupo constituido por poliácidos fosfóricos y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el poliácido fosfórico es el trifosfato y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el ácido cítrico y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el ácido tartárico y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el ácido trifosfórico y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
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En un modo de realización, el compuesto polianiónico es un compuesto constituido por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto de unidades de sacárido obtenido a partir de un compuesto disacárido elegido entre el grupo constituido por trehalosa, maltosa, lactosa, sacarosa, celobiosa, isomaltosa, maltitol e isomaltitol.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico constituido por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto de unidades de sacárido es obtenido a partir de un compuesto constituido por una cadena principal formada por un número discreto de unidades de sacárido elegida entre el grupo constituido por maltotriosa, la maltotetraosa, la maltopentaosa, la maltohexaosa, la maltoheptaosa, la maltooctaosa e y la isomaltotriosa.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico constituido por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto de unidades de sacárido es elegida entre el grupo constituido por carboximetilmaltotriosa, carboximetilmaltotetraosa, carboximetilmaltopentaosa,
carboximetilmaltohexaosa, carboximetilmaltoheptaosa, carboximetilmaltooactosa y
carboximetilisomaltotriosa.
En un modo de realización, la proporción (número de moles de grupos funcionales ácidos que posee el compuesto polianiónico / número de moles de compuesto aniónico) es superior o igual a 3.
En un modo de realización, la proporción (número de moles de grupos funcionales ácidos que tiene el compuesto polianiónico / número de moles de compuesto aniónico) es superior o igual a 4.
En un modo de realización, la proporción (número de moles de grupos funcionales ácidos que tiene el compuesto polianiónico constituido por una cadena principal de sacárido / número de moles de compuesto aniónico) es superior o igual a 5.
En un modo de realización, la proporción (número de moles de grupos funcionales ácidos que tiene el compuesto polianiónico constituido por una cadena principal de sacárido / número de moles de compuesto aniónico) es superior o igual a 8.
En un modo de realización, las proporciones molares de compuesto aniónicos sustituido/insulina están comprendidas entre 0,6 y 75.
En un modo de realización, las proporciones molares están comprendidas entre 0,7 y 50.
En un modo de realización, las proporciones molares están comprendidas entre 1,4 y 35.
En un modo de realización, las proporciones molares están comprendidas entre 1,9 y 30.
En un modo de realización, las proporciones molares están comprendidas entre 2,3 y 30.
En un modo de realización, la proporción molar de compuesto aniónicos sustituido/insulina es igual a 8.
En un modo de realización, la proporción molar de compuesto aniónicos sustituido/insulina es igual a 12.
En un modo de realización, la proporción molar de compuesto aniónicos sustituido/insulina es igual a 16.
En un modo de realización, las proporciones de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina están comprendidas entre 0,5 y 10.
En un modo de realización, las proporciones de masa están comprendidas entre 0,6 y 7.
En un modo de realización, las proporciones de masa están comprendidas entre 1,2 y 5.
En un modo de realización, las proporciones de masa están comprendidas entre 1,6 y 4.
En un modo de realización, las proporciones de masa están comprendidas entre 2 y 4.

En un modo de realización, la proporción de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina es 2.

En un modo de realización, la proporción de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina es 3.

En un modo de realización, la proporción de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina es 4.

En un modo de realización, la proporción de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina es 6.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre
1.8 y 36 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre
1.8 y 36,5 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre
2.1 y 25 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre
4.2 y 18 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre 5,6 y 15 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre 7 y 15 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido es 7,3 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido es 10,5 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido es 14,6 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto aniónico sustituido es 21,9 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y 150 mM.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y 100 mM.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y
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150 mM.
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mM
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de realización de realización de realización de realización de realización de realización de realización de realización de realización de realización de realización
la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com la concentración de com
puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está puesto polianiónico está
comprendida entre 2 y comprendida entre 2 y comprendida entre 2 y comprendida entre 2 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y comprendida entre 5 y
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 0,5 y 30 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 0,5 y 25 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 0,5 y 10 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 0,5 y 8 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 1 y 30 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 1,5 y 25 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y 25 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y 10 mg/ml.
En un modo de realización, la concentración de compuesto polianiónico está comprendida entre 2 y 8 mg/ml.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido es el maltotriosametilcarboxilato de sodio modificado con fenilalaninato de sodio, u = 3, i = 0,65, j = 1,0.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido es el maltotriosametilcarboxilato de sodio modificado con fenilalaninato de sodio, u = 3, i = 1,0, j = 0,65.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido es el maltotriosametilcarboxilato de sodio modificado con fenilalaninato de sodio, u = 3, i = 0,46, j = 1,2.
En un modo de realización, el compuesto aniónico sustituido es el maltotriosametilcarboxilato de sodio modificado con fenilalaninato de sodio, u = 3, i = 0,35, j = 0,65.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el maltotriosametilcarboxilato de sodio.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el citrato de sodio.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el trifosfato en forma ácida o en forma básica
en forma de sal de sodio o de sal de potasio.
En un modo de realización, el compuesto polianiónico es el tartrato, en forma ácida o en forma básica en forma de sal de sodio o de sal de potasio.
La invención igualmente se refiere a una formulación farmacéutica de insulina que comprende una composición de acuerdo con la invención en la que la insulina se encuentra en forma hexamérica.
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 240 y 3000 pM (de 40 a 500 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 600 y 3000 pM (de 100 a 500 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 600 y 2400 pM (de 100 a 400 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 600 y 1800 pM (de 100 a 300 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 600 y 1200 pM (de 100 a 200 Ul/ml).
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En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina es 600 pM (100 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina es 1200 pM (200 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina es 1800 pM (300 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina es 2400 pM (400 Ul/ml).
En un modo de realización, se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque la concentración de insulina es 3000 pM (500 Ul/ml).
La invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto aniónico sustituido, estando dicho compuesto constituido por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre el grupo constituido por las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, comprendiendo dicho compuesto grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables para preparar una formulación farmacéutica de insulina humana, en combinación con un compuesto polianiónico, que permite, después de su administración, acelerar el paso de la insulina en la sangre y reducir más rápidamente la glucemia con respecto a una formulación exenta de compuesto aniónico sustituido, y eventualmente de compuestos aniónicos.
En un modo de realización, la invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, para preparar una formulación farmacéutica de insulina humana, en combinación con un compuesto polianiónico, que permite, después de su administración, acelerar el paso de la insulina en la sangre y reducir más rápidamente la glucemia con respecto a una formulación exenta de compuesto aniónico sustituido, y opcionalmente de compuestos aniónicos.
En un modo de realización, la invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, para preparar una formulación de insulina análoga, en combinación con un compuesto polianiónico, que permite, después de su administración, acelerar el paso del análogo de insulina en la sangre y reducir más rápidamente la glucemia con respecto a una formulación exenta de compuesto aniónico sustituido, y opcionalmente de compuestos aniónicos.
La utilización de al menos un compuesto aniónico funcionalizado constituido por una cadena principal formada por un número discreto u comprendido entre 1 y 3 (1 < u < 3) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre el grupo constituido por, las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, comprendiendo dicho compuesto grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables para preparar una formulación farmacéutica de insulina que permite, después de su administración, acelerar el paso de la insulina en la sangre y reducir más rápidamente la glucemia con respecto a una formulación exenta de compuesto aniónico sustituido en asociación con al menos dicho compuesto polianiónico siendo un compuesto polianiónico no polimérico (PNP) en el que la afinidad hacia el cinc es inferior a la afinidad hacia el cinc de la insulina y en el que la constante de disociación KdCa =[compuesto PNP]r [Ca2 + ]s/[(compuesto PNP)r-(Ca2 + )s] es inferior o igual a 10-15. 25
En un modo de realización, la utilización se caracteriza por que el compuesto aniónico funcionalizado está en mezcla con un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina es insulina humana.
Por insulina humana se hace referencia a una insulina obtenida mediante síntesis o recombinación en la que la secuencia peptídica es la secuencia de la insulina humana, incluyendo las variaciones alélicas y los homólogos.
En un modo de realización, la insulina es una insulina humana recombinante tal como se describe en la Farmacopea europea y en la Farmacopea americana.
En un modo de realización, la insulina es un análogo de insulina.
Por análogo de insulina se hace referencia a una insulina recombinante en la que la secuencia primaria contiene al menos una modificación con respecto a la secuencia primaria de la insulina humana.
En un modo de realización el análogo de insulina es elegida entre el grupo constituido por la insulina lispro (Humalog®), la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®) y la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina lispro (Humalog®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, la utilización se caracteriza porque el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre los compuestos aniónicos sustituidos en estado aislado o en mezcla, constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por enlaces glucosídicos idénticos o
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diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas por que están sustituidas con:
a) al menos un sustituyente de fórmula general I:
-[R1]a-[AA]m Fórmula I
• los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el que;
• el radical -[AA] designa un resto de aminoácido,
• el radical -R1- siendo:
- o bien un enlace y entonces a = 0, y el resto de aminoácido -[AA]- se une directamente a la cadena principal mediante un grupo funcional G.
- o bien una cadena de carbono y entonces a = 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena con el resto de aminoácido -[AA]- un grupo funcional amida, y es fijada sobre la cadena principal con la ayuda de un grupo funcional F que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del radical -R1-
• F es un grupo funcional elegido entre los grupos funcionales éter, éster o carbamato,
• G es un grupo funcional carbamato,
• m es igual a 1 ó 2,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, j, en -[R1]a-[AA]m -siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a la 6, 0 <j < 6
b) y, eventualmente, uno o varios sustituyentes -R'1,
• el sustituyente -R'1 siendo una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos estando dicha cadena unida a la cadena principal mediante un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del sustituyente -R'1,
• F' es un grupo funcional éter, éster, o carbamato,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, I, en -R'1 estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j y,
• F y F' son idénticos o diferentes,
• F y G son idénticos o diferentes,
• i + j < 6.
• -R'1 idéntico o diferente a -R1-
• Los grupos funcionales ácidos salificables libres llevados por el sustituyente -R'1 se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
• dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes siendo elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ó (1,6), en una geometría alfa o beta,
En un modo de realización, la utilización se caracteriza porque el compuesto aniónico sustituido, en estado aislado o en mezcla, es elegido entre les compuestos aniónicos sustituidos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas:
Fórmula I
cuando hay al menos dos sustituyentes, en
• el radical -[AA]- designa un resto de aminoácido, siendo dicho aminoácido elegido entre el grupo constituido por fenilalanina, alfa-metil-fenilalanina, 3,4 dihidroxifenilalanina, tirosina, alfa-metil-tirosina, O-metil-tirosina, alfa-fenilglicina, 4-hidroxifenilglicina, 3,5- dihidroxifenilglicina y sus sales de cationes alcalinos, teniendo dichos derivados una configuración absoluta L o D, -[AA]- es fijado sobre la cadena principal de la molécula por medio de una ramificación de enlace -R1- o se une directamente a la cadena principal mediante un grupo funcional G,
• - R1- siendo:
- o bien un enlace G, y entonces a = 0,
- o bien una cadena de carbono, y entonces a = 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y que lleva al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena con el resto de aminoácido -[AA]- un enlace amida, y es fijado sobre la cadena principal de sacárido con la ayuda de un grupo funcional F
a) porque son sustituyentes de forma estadística con:
^ al menos un sustituyente de fórmula general I -[R1]a-[AA]m
• los sustituyentes siendo idénticos o diferentes el cual:
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que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de R1,
• F es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
• G es un grupo funcional carbamato,
• m es igual a 1 ó 2,
• el grado de sustitución, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6,
y, eventualmente, ^
uno o varios sustituyentes -R'1
• -R'1 siendo una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo (tal como O, N y S) y que lleva al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos, estando dicha cadena fijada sobre la cadena principal de sacárido mediante un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un cupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de -R'1
• F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
• estando comprendido el grado de sustitución i, en -R'1, entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j, y,
• -R'1- idéntico o diferente a -R1,
• F y F' idénticos o diferentes,
• F' y G idénticos o diferentes
• Los grupos funcionales ácidos salificables libres se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
b) siendo dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ó (1,6), en una geometría alfa o beta,
c) i + j < 6.

En un modo de realización, m es igual a 1.

En un modo de realización, -R1 y -R'1, idénticos o diferentes son una cadena de carbono de C1 a C8.

En un modo de realización, -R1 y -R'1, idénticos o diferentes son una cadena de carbono de C1 a C4.

En un modo de realización, -R1 y -R'1, idénticos o diferentes son una cadena de carbono de C1 a C2.
El experto en la materia sabe que el periodo de acción de las insulinas depende de la concentración de la insulina. Sólo se documentan los valores del periodo de acción de las formulaciones a 100 Ul/ml. Las formulaciones de insulina humana « regular » en el mercado con una concentración de 600 pM (100 Ul/ml) tienen un periodo de acción comprendido entre 50 y 90 minutos y un final de la acción de

aproximadamente 360 a 420 minutos en el ser humano. El periodo de tiempo para alcanzar la
concentración máxima de insulina en la sangre está comprendido entre 90 y 180 minutos en el ser humano.

Las formulaciones de análogos de insulina rápidas en el mercado con una concentración de 600 pM (100 Ul/ml) tienen un periodo de acción comprendido entre 30 y 60 minutos y un final de la acción de

aproximadamente 240-300 minutos en el ser humano. El periodo de tiempo para alcanzar la
concentración máxima de insulina en la sangre está comprendido entre 50 y 90 minutos en el ser humano.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de insulina humana que posee una concentración de insulina comprendida entre 240 y 3000 pM (40 y 500 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior al de la formulación de referencia con la misma concentración de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de insulina humana que presenta una concentración de insulina comprendida entre 600 y 1200 pM (100 y 200 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior al de la formulación de referencia con la misma concentración de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere igualmente a un método de preparación de una formulación de insulina humana que presenta una concentración de insulina de 600 pM (100 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior a 60 minutos caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
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La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de insulina humana que tiene una concentración de insulina de 1200 pM (200 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % con respecto a la de la formulación de la insulina humana a la misma concentración (200 Ul/ml) y en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere igualmente a un método de preparación de una formulación de insulina humana que presenta una concentración de insulina de 1800 pM (300 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % con respecto a la de la formulación de la insulina humana a la misma concentración (300 Ul/ml) y en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere también a un método de preparación de una formulación de insulina humana que posee una concentración de insulina de 2400 pM (400 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % con respecto a la de la formulación de la insulina humana a la misma concentración (400 Ul/ml) y en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, los grupos funcionales carboxilos no sustituidos siendo salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de insulina humana que presenta una concentración de insulina de 3000 pM (500 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % con respecto a la de la formulación de la insulina humana a la misma concentración (500 Ul/ml) y en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención consiste en la preparación de una formulación de insulina humana denominada rápida caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere igualmente a un método de preparación de una formulación de insulina humana a una concentración de 600 pM (100 Ul/ml) en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior a 60 minutos, de preferencia a inferior a 45 minutos, e incluso de preferencia a inferior a 30 minutos caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos
salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que tiene una concentración de insulina comprendida entre 240 y 3000 pM (40 y 500 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior al de la formulación de referencia con la misma concentración de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos
salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere también a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que tiene una concentración de insulina comprendida entre 600 y 1200 pM (100 y 200 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior al de la formulación de referencia a la misma concentración de análogo de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico, caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales
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carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere igualmente a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que tiene una concentración de insulina de 600 pmol/l (100 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior a 30 minutos, caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que posee una concentración de insulina de 1200 pM (200 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % al de la formación del análogo de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente
sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que presenta una concentración de insulina de 1800 pM (300 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % al de la formulación de análogo de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente
sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención se refiere también a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que posee una concentración de insulina de 2400 pM (400 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % al de la formulación de análogo de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente
sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención también se refiere a un método de preparación de una formulación de análogo de insulina que tiene una concentración de insulina de 3000 pM (500 Ul/ml), en la que el plazo de acción en el ser humano es inferior en al menos un 10 % al de la formulación de análogo de insulina en ausencia de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico caracterizada porque comprende (1) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente
sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos siendo
salificables, y (2) una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
La invención consiste en la preparación de una formulación de análogo de insulina denominada muy rápida caracterizada porque comprende una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto aniónico sustituido, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables.
En un modo de realización, la preparación comprende además una etapa de adición a dicha formulación de al menos un compuesto polianiónico.
En un modo de realización, la insulina se encuentra en forma hexamérica.
En un modo de realización el análogo de insulina es elegida entre el grupo constituido por la insulina lispro (Humalog®), la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®) y la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina lispro (Humalog®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®).
En un modo de realización, el análogo de insulina es la insulina glulisina (Apidra®).
En un modo de realización, la insulina es una insulina humana recombinante tal como se describe en
la Farmacopea europea y en la Farmacopea americana.
En un modo de realización, la insulina es un análogo de insulina elegido entre el grupo constituido por la insulina lispro (Humalog®), la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®) y la insulina glulisina (Apidra®).
La composición puede ser realizada mediante una simple mezcla de una solución acuosa de insulina humana o análogo y de una solución acuosa de compuesto aniónico sustituido en mezcla con un compuesto polianiónico.
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En un modo de realización, la composición puede ser realizada mediante una simple mezcla de una solución acuosa de insulina humana o análogo, de una solución acuosa de compuesto aniónico sustituido y de compuesto polianiónico en solución o en forma de liofilizado.
En un modo de realización, la composición se puede realizar mediante una simple mezcla de una solución acuosa de insulina humana o análogo, de compuesto aniónico sustituido en forma de liofilizado y de compuesto polianiónico en solución o en forma de liofilizado.
De preferencia esta composición se encuentra en forma de una solución inyectable.
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo está comprendida entre 240 y 3000 pM (de 40 a 500 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo está comprendida entre 600 y 3000 pM (de 100 a 500 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo está comprendida entre 600 y 2400 pM (de 100 a 400 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo está comprendida entre 600 y 1800 pM (de 100 a 300 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo está comprendida entre 600 y 1200 pM (de 100 a 200 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo es 600 pM (100 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo es 1200 pM (200 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo de 600 pM (100 Ul/ml) se puede reducir mediante simple dilución, en particular para las aplicaciones pediátricas.
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo es 1800 pM (300 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo es 2400 pM (400 Ul/ml).
En un modo de realización, la concentración de insulina humana o análogo es 3000 pM (500 Ul/ml).
La invención también se refiere a una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención,
caracterizada porque es obtenida por secado y/o liofilización.
En un modo de realización, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden además la adición de sales de cinc a una concentración comprendida entre 0 y 500 pM.
En un modo de realización, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden además la adición de sales de cinc a una concentración comprendida entre 0 y 300 pM.
En un modo de realización, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden además la adición de sales de cinc a una concentración comprendida entre 0 y 200 pM.
En un modo de realización, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden unos tampones a concentraciones comprendidas entre 0 y 100 mM, de preferencia entre 0 y 50 mM o entre 15 y 50 mM.
En un modo de realización el tampón es Tris.
En un modo de realización, las composiciones de acuerdo con la invención comprenden además unos conservantes.
En un modo de realización, los conservantes se eligen entre el grupo constituido por m-cresol y fenol solos o en mezcla.
En un modo de realización, la concentración de los conservantes está comprendida entre 10 y 50 mM. En un modo de realización, la concentración de los conservantes está comprendida entre 10 y 40 mM. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender además unos aditivos tales como agentes de tonicidad tales como la glicerina, el cloruro de sodio (NaCl), el manitol y la glicina.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender además unos aditivos de acuerdo con las farmacopeas como unos tensioactivos por ejemplo polisorbato.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender además todos los excipientes de acuerdo con las farmacopeas y que son compatibles con las insulinas utilizadas en las concentraciones de uso.
En el caso de las liberaciones local y sistémica, los modos de administración previstos son por vía intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular.
También se prevén las vías de administración transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, pulmonar.
La invención se refiere igualmente a la utilización de una composición de acuerdo con la invención para la formulación de una solución de insulina humana o análogo de concentración de 100 Ul/ml destinada a las bombas de insulina implantables o transportables.
La invención también se refiere a la utilización de una composición de acuerdo con la invención para la formulación de una solución de insulina humana o análogo de concentración de 200 Ul/ml destinada a las bombas de insulina implantables o transportables.
La invención también se refiere a los compuestos aniónicos sustituidos, en estado aislado o en mezcla, elegidos entre los compuestos aniónicos sustituidos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto u comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas entre las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas porque se sustituyen con: a) al menos un sustituyente de fórmula general l:
-[R1]a-[AA]m Fórmula l
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• los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en la cual:
• el radical -[AA] designa un resto de aminoácido,
• el radical-R1- siendo:
- o bien un enlace y entonces a = 0, y el resto de aminoácido -[AA]- se une directamente a la cadena principal mediante un grupo funcional G.
- o bien una cadena de carbono y entonces a = 1, de C2 a C15 opcionalmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, dicha cadena formando con el resto de aminoácido -[AA]- un grupo funcional amida, y se fija sobre la cadena principal con la ayuda de un grupo funcional F que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o sustituyente llevado por el precursor del radical -R1-,
• F es un grupo funcional elegido entre los grupos funcionales éter, éster o carbamato,
• G es un grupo funcional carbamato,
• m es igual a 1 ó 2,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, j, en -[R1]a-[AA]m, - siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6
b) y, eventualmente, uno o varios sustituyentes -R'1,
• siendo el sustituyente -R'1 una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos estando dicha cadena unida a la cadena principal mediante un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del sustituyente -R'1,
• F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
• el grado de sustitución de las unidades de sacárido, i, en -R'1, estando comprendidos entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j y,
• F y F' son idénticos o diferentes,
• F y G son idénticos o diferentes,
• l + j < 6.
• -R'1 idéntico o diferente a -R'1-,
• Los grupos funcionales ácidos salificables libres llevados por el sustituyente -R'1 se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
• siendo dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) o (1,6), en una geometría alfa o beta.
En la fórmula que sigue a continuación las diferentes variables tienen los valores que se han mencionado anteriormente.
Los compuestos aniónicos sustituidos de acuerdo con la invención pueden ser obtenidos mediante injerto estadístico de los sustituyentes en la cadena principal de sacárido.
En un modo de realización, los compuestos aniónicos sustituidos elegidos entre los compuestos aniónicos sustituidos con sustituyentes de fórmulas I o II se caracteriza porque se pueden obtener mediante injerto de los sustituyentes en posiciones precisas en las unidades de sacárido mediante un método que lleva a cabo unas etapas de protección/desprotección de los grupos alcohol o ácido carboxílico llevados de forma natural por la cadena principal. Esta estrategia conduce a un injerto selectivo, en particular regloselectivo, de los sustituyentes en la cadena principal. Los grupos protectores incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en la obra (Wuts, PGM et ál., Greene's Protective Groups in Organic Synthesls 2007).
La cadena principal de sacárido puede ser obtenida por degradación de un polisacárido de alto peso molecular. Las vías de degradación incluyen, pero no se limitan a, la degradación química y/o la degradación enzimática.
La cadena principal de sacárido también se puede obtener mediante formación de enlaces glucosídicos entre dos moléculas de monosacáridos u oligosacáridos utilizando una estrategia de acoplamiento químico o enzimático. Las estrategias de acoplamiento incluyen las que se describen en la publicación (Smoot, JT et ál., Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62,162250) y en la obra (Lindhorst, TK, Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157208). Las reacciones de acoplamiento se pueden realizar en solución o sobre soporte sólido. Las moléculas de sacáridos, antes de su acoplamiento, pueden llevar sustituyentes de interés y/o se pueden funcionalizar una vez acopladas entre ellas de forma estadística o regioselectiva.
Por lo tanto, a título de ejemplos, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden obtener de acuerdo con uno de los métodos que siguen a continuación:
■ el injerto estadístico de los sustituyentes sobre una cadena principal de sacárido
■ una o varias etapas de glicosilación entre moléculas de monosacáridos u oligosacáridos que llevan sustituyentes
■ una o varias etapas de glicosilación entre una o varias moléculas de monosacáridos u oligosacáridos que llevan unos sustituyentes y una o varias moléculas de monosacáridos u
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oligosacáridos
■ una o varias etapas de introducción de grupos protectores sobre alcoholes o ácidos llevados de forma natural por la cadena principal de sacárido seguido por una o varias reacciones de injerto de los sustituyentes y por último una etapa de eliminación de los grupos protectores
■ una o varias etapas de glicosilación entre una o varias moléculas de monosacáridos u oligosacáridos que llevan grupos protectores sobre alcoholes o ácidos llevados de forma natural por la cadena principal de sacárido, una o varias etapas de injerto de sustituyentes sobre la cadena principal obtenida después de una etapa de eliminación de los grupos protectores
■ una o varias etapas de glicosilación entre una o varias moléculas de monosacáridos u oligosacáridos que llevan grupos protectores sobre alcoholes o ácidos llevados de forma natural por la cadena principal de sacárido, y una o varias moléculas de monosacáridos u oligosacáridos, una o varias etapas de injerto de sustituyentes y a continuación una etapa de eliminación de los grupos protectores.
Los compuestos de acuerdo con la invención, aislados o en mezcla, se pueden separar y/o purificar de diferentes maneras, en particular después de su obtención con los métodos que se han descrito anteriormente.
En particular se pueden mencionar los métodos cromatográficos, en particular los denominados « preparativos » o « de preparación » tales como:
■ las cromatografías ultrarrápidas o « flash chromatography », en particular sobre sílice, y
■ las cromatografías de tipo HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) (Chromatographie liquide haute performance), en particular RP-HPLC o « HPLC en fase inversa » (Cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa).
También se pueden utilizar métodos de precipitación selectiva.
La invención se ilustra con los ejemplos que siguen a continuación.
Ejemplos
Las estructuras de los compuestos aniónicos sustituidos de acuerdo con la invención son presentadas en la Tabla 1. Las estructuras de los polisacáridos a modo de contra-ejemplos se presentan en la Tabla 2.
AA Compuestos aniónicos sustituidos
R = H, R'1, -[R1]a-[AA]m,

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Composición en solución acuosa, que comprende insulina en forma hexamérica, al menos un compuesto aniónico sustituido y un compuesto polianiónico no polimérico:
    - dicho compuesto aniónico sustituido elegido entre los compuestos aniónicos sustituidos, en estado aislado o en mezcla, constituidos por una cadena principal formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades de sacárido idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades de sacárido elegidas
    entre el grupo constituido por las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta,
    caracterizadas porque están sustituidas por:
    a) al menos un sustituyente de fórmula general I:
    -[R1]a-[AA]m Fórmula I
    • los sustituyentes siendo idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el cual:
    • el radical -[AA]- designa un resto de aminoácido,
    • el radical -R1- siendo:
    - o bien un enlace y entonces a = 0, y el resto de aminoácido -[AA] está unido directamente a la cadena principal mediante una función G.
    - o bien una cadena de carbono y entonces a = 1, de C2 a C15 eventualmente sustituida
    y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un
    grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena con el resto de aminoácido -[AA] un grupo funcional amida, y es fijado sobre la cadena principal con la ayuda de un grupo funcional F que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del radical -R1-,
    • F es un grupo funcional elegido entre los grupos funcionales éter, éster o carbamato,
    • G es un grupo funcional carbamato,
    • m es igual a 1 ó 2,
    • el grado de sustitución de las unidades de sacárido, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6
    b) y, eventualmente, uno o varios sustituyentes -R'1,
    • siendo el sustituyente -R'1 una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos dicha cadena estando unida a la cadena principal mediante un grupo funcional F' resultante de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo o un grupo funcional ácido carboxílico llevado por la cadena principal y un grupo funcional o un sustituyente llevado por el precursor del sustituyente -R'1,
    • F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
    • el grado de sustitución de las unidades de sacárido, i, en -R'1, estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j y,
    • F y F' son idénticos o diferentes,
    • F y G son idénticos o diferentes,
    • i + j < 6.
    • -R'1 idéntico o diferente a -R1-,
    • Los grupos funcionales ácidos salificables libres llevados por el sustituyente -R'1, se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
    • dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes siendo elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) o (1,6), en una geometría alfa o beta.
  2. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto polianiónico es
    elegido entre el grupo constituido por unos poliácidos carboxílicos o entre el grupo constituido por unos poliácidos fosfóricos o entre el grupo de los compuestos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto de unidades sacarídicas obtenidas a partir de un compuesto disacárido elegido entre el grupo constituido por la trehalosa, la maltosa, la lactosa, la sacarosa, la celobiosa, la isomaltosa, el maltitol y el isomaltitol o entre el grupo de los compuestos polianiónicos constituidos por una cadena principal sacarídica formada por un número discreto de unidades sacarídicas elegidas entre el grupo constituido por el carboximetilmaltotriosa, el
    carboximetilmaltotetraosa, el carboximetilmaltopentaosa, el carboximetilmaltohexaosa, el
    carboximetilmaltoheptaosa, el carboximetilmaltooactosa y el carboximetilisomaltotriosa y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
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  3. 3. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque, el poliácido carboxílico es elegido entre el grupo constituido por el ácido cítrico, el ácido tartárico, y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
  4. 4. Composición de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto polianiónico constituido por una cadena principal sacarídica formada por un número discreto de unidades sacarídicas es elegido entre el grupo constituido por el carboximetilmaltotriosa, el carboximetilmaltotetraosa, el carboximetilmaltopentaosa, el carboximetilmaltohexaosa, el carboximetilmaltoheptaosa, el carboximetilmaltooactosa y el carboximetilisomaltotriosa y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
  5. 5. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
    caracterizada porque la insulina es una insulina humana.
  6. 6. Composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la insulina es un análogo de insulina.
  7. 7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el análogo de insulina es elegido entre el grupo constituido por la insulina lispro (Humalog®), la insulina Aspart (Novolog®, Novorapid®) y la insulina glulisina (Apidra®).
  8. 8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el análogo de insulina es la insulina lispro (Humalog®).
  9. 9. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
    caracterizada porque la proporción de masa de compuesto aniónico sustituido/insulina está comprendida entre 0,5 y 10.
  10. 10. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
    caracterizada porque la concentración de compuesto aniónico sustituido está comprendida entre 1,8 y 36 mg/ml
  11. 11. Formulación farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
  12. 12. Formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración de insulina está comprendida entre 240 y 3000 pM (de 40 a 500 Ul/ml).
  13. 13. Utilización de al menos un compuesto aniónico sustituido constituido por una cadena principal formada por un número discreto o comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idénticas o diferentes, unidas por enlaces glicosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades sacarídicas elegidas entre el grupo constituido por, las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, comprendiendo dicho compuesto unos grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos, siendo los grupos funcionales carboxilos no sustituidos salificables para preparar una formulación farmacéutica de análogo de insulina humana en mezcla con un compuesto polianiónico que permite, después de su administración, acelerar el paso de la insulina en la sangre y reducir más rápidamente la glucemia con respecto a una formulación exenta de compuesto aniónico sustituido y eventualmente de compuesto polianiónico.
  14. 14. Utilización de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto aniónico sustituido, es elegido entre les compuestos aniónicos sustituidos constituidos por una cadena principal sacarídica formada por un número discreto u comprendido entre 1 y 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idénticas o diferentes, unidas por unos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes, siendo dichas unidades sacarídicas elegidas entre las hexosas, en forma cíclica o en forma reducida abierta, caracterizadas:
    a) porque son sustituidas de forma estadística con:
    ^ al menos un sustituyente de fórmula general I:
    -[R1]a-[AA]m Fórmula I
    • siendo los sustituyentes idénticos o diferentes cuando hay al menos dos sustituyentes, en el cual:
    • el radical -[AA]- designa un resto de aminoácido, siendo dicho aminoácido elegido entre el grupo constituido por la fenilalanina, la alfa-metil-fenilalanina, la 3,4 dihidroxifenilalanina, la tirosina, la alfa-metil-tirosina, la O-metil-tirosina, la alfa-fenilglicina, la 4-hidroxifenilglicina, la 3,5-dihidroxifenilglicina y sus sales de cationes alcalinos, teniendo dichos derivados una configuración absoluta L o D, -[AA]- es fijado sobre la cadena principal de la molécula por medio de una ramificación de enlace -R1- o se une directamente a la cadena principal
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    mediante un grupo funcional G,
    • siendo -R1- :
    - o bien un enlace G, y entonces a = 0,
    - o bien una cadena de carbono, y entonces a = 1, de C1 a C15 eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S y que lleva al menos un grupo funcional ácido antes de la reacción con el aminoácido, formando dicha cadena formando con el resto de aminoácido -[AA]- un enlace amida, y es fijada sobre la cadena principal sacarídica con la ayuda de un grupo funcional F que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de R1,
    • F es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
    • G es un grupo funcional éster o carbamato,
    • m es igual a 1 ó 2,
    • el grado de sustitución, j, en -[R1]a-[AA]m siendo estrictamente superior a 0 e inferior o igual a 6, 0 < j < 6,
    y, eventualmente,
    uno o varios sustituyentes -R'1
    • siendo -R'1 una cadena de carbono de C2 a C15, eventualmente sustituida y/o que comprende al menos un heteroátomo (tales como O, N y S) y que lleva al menos un grupo funcional ácido en forma de sal de cationes alcalinos estando dicha cadena fijada sobre la cadena principal sacarídica por un grupo funcional F' que resulta de una reacción entre un grupo funcional hidroxilo llevado por la cadena principal y un grupo funcional llevado por el precursor de -R'1,
    • F' es un grupo funcional éter, éster o carbamato,
    • el grado de sustitución i, en -R'1 estando comprendido entre 0 y 6-j, 0 < i < 6-j, y,
    • -R'1- idéntico o diferente a -R1,
    • F y F' idénticos o diferentes,
    • F' y G idénticos o diferentes
    • Los grupos funcionales ácidos salificables libres se encuentran en forma de sales de cationes alcalinos,
    b) siendo dichos enlaces glucosídicos idénticos o diferentes elegidos entre el grupo constituido por los enlaces glucosídicos de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ó (1,6), en una geometría alfa o beta,
    c) i + j < 6.
  15. 15. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizada porque el compuesto polianiónico es elegido entre el grupo constituido por unos poliácidos carboxílicos o entre el grupo constituido por unos poliácidos fosfóricos o entre el grupo de los compuestos constituidos por una cadena principal sacarídicos formada por un número discreto de unidades sacarídicas obtenidas a partir de un compuesto disacárido elegido entre el grupo constituido por la trehalosa, la maltosa, la lactosa, la sacarosa, la celobiosa, la isomaltosa, el maltitol y el isomaltitol o entre el grupo de los compuestos polianiónicos constituidos por una cadena principal de sacárido formada por un número discreto de unidades sacarídicas elegidos entre el grupo constituido por el carboximetilmaltotriosa, el carboximetilmaltotetraosa, el carboximetilmaltopentaosa, el carboximetilmaltohexaosa, el carboximetilmaltoheptaosa, el carboximetilmaltooactosa y el carboximetilisomaltotriosa y sus sales de Na+, K+, Ca2+ o Mg2+.
    imagen1
    Tiempo después de inyección (min)
    Figura 1
    250
    200
    W
    Tiempo después de inyección min)
    Figura 2
    imagen2
  16. 2.5
    Tiempo después de inyección min
    Figura 3
    250
    203
    .= 1M
    Tiempo después de inyección min
    Figura 4
    imagen3
    Tiempo después de inyección (min)
    Fujura 5
    a 150
    Tiempo después de inyección min)
    Finura 6
    imagen4
    -0,50 -
    LOO
    2,515
  17. 3.CD
    Tiempo después de invección min
    Figura 7
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    Tiempo después de invección min
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    250
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    Tiempo después de inyección (min) Figura 10
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    fltlNÍ i citrato 5,3 irsM
    rhSNS-* EPTAftmM
    fhíNS r EDTA6 mM+ citrato 5,3 irsM
    rhINS -í 7,3 rrtg/iTi! d£ Compuesto 1
    f ItSMÍi e7,3 mg/«l! d£ Compuesto 1 + citrato 5,3 irsM
    fHiJNS r 14,6 mg7mí d£ Compuesto pol i ani ¿ni co 1
    rhJPIÜ i- 7,3 ni^ani; de Compuesto 1 +
    14,6 d£ Compuesto
    polianiónico 1
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    Humaíog + EDTA6 rpM + citrato
    5,3 mlVf
    Humalüg + 7,3 mg/iinl de Compuesto 1
    Húmalos ■( 7,3 rrtg/iTi! de Compuesto 1 (■ citrato 5,3 irsM
    Húmalos ■( 7,3 rrtg/iTi! de Compuesto 1 + ZÉ> ms/rAl de Compuesto polianiónico 1
    Dinsulina !pMj Dglucosa (rr¡svsi
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    -20 -30 -40 -50 -60
    Tiempo después de inyección (min)
    Figura 13
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    Figura 14
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    30
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    9C
    120
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    12 Q
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    Figura 15
    500
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    Figura 16
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    Figura 17
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    (o 150
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    Figura 18
    imagen12
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION
    Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
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