JPH0782225A - アミノ酸誘導体及びその用途 - Google Patents
アミノ酸誘導体及びその用途Info
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- JPH0782225A JPH0782225A JP5228641A JP22864193A JPH0782225A JP H0782225 A JPH0782225 A JP H0782225A JP 5228641 A JP5228641 A JP 5228641A JP 22864193 A JP22864193 A JP 22864193A JP H0782225 A JPH0782225 A JP H0782225A
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- Japan
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- compound
- amino acid
- group
- formula
- asp
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【目的】 高い癌転移抑制活性、細胞接着阻害活性およ
び細胞移動阻害活性を持つアミノ酸誘導体およびそれを
有効成分としてなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤およ
び細胞移動阻害剤を提供する。 【構成】 下記、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩、ならびにそれ
を有効成分としてなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤お
よび細胞移動阻害剤。一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｘは炭素数１〜３の直鎖または分岐のアルキレン
基、炭素数４〜８の環状アルキレン基あるいはフェニレ
ン基を示し、Ｖ、Ｗは−ＣＯＯＨあるいは−ＣＯＮＨ2
を示し、Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸残基あるいはペプチド残基
を示し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基または有機基を示し、Ｒ3、
Ｒ4は水素原子あるいはアルキル基を示す。
び細胞移動阻害活性を持つアミノ酸誘導体およびそれを
有効成分としてなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤およ
び細胞移動阻害剤を提供する。 【構成】 下記、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩、ならびにそれ
を有効成分としてなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤お
よび細胞移動阻害剤。一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｘは炭素数１〜３の直鎖または分岐のアルキレン
基、炭素数４〜８の環状アルキレン基あるいはフェニレ
ン基を示し、Ｖ、Ｗは−ＣＯＯＨあるいは−ＣＯＮＨ2
を示し、Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸残基あるいはペプチド残基
を示し、Ｒ1、Ｒ2は水酸基または有機基を示し、Ｒ3、
Ｒ4は水素原子あるいはアルキル基を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高い癌転移抑制効果、
細胞接着阻害活性、および細胞移動阻害活性を示すアミ
ノ酸誘導体に関する。
細胞接着阻害活性、および細胞移動阻害活性を示すアミ
ノ酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】フィブロネクチンやビトロネクチンは細
胞と細胞外基質の接着に関与する細胞外マトリックス分
子と呼ばれるタンパク質である。最近、これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介されている
ことが明らかとなった。そして、フィブロネクチンの細
胞結合ドメイン中のArg-Gly-Asp配列が認識部位である
ことが明らかにされ（ネイチャー(Nature)、第309巻、3
0頁、1984年）、その細胞受容体の一つがインテグリン
ファミリーに属するＶＬＡ−５レセプターであることが
報告されている。さらに、Arg-Gly-Asp配列はビトロネ
クチン等の他の接着性蛋白質にも存在していることが知
られている。また、細胞外マトリックス分子は上記配列
を介して、被接着細胞のレセプターと接合し、その情報
を接着細胞に伝達するといわれている。さらに、ヘパリ
ン、コラーゲン、フィブリン等の生体高分子との結合能
も有し、細胞と間質結合組織との接着、細胞の分化、増
殖に関与しているとも考えられている。
胞と細胞外基質の接着に関与する細胞外マトリックス分
子と呼ばれるタンパク質である。最近、これらの相互作
用は一連の細胞表面のレセプターにより仲介されている
ことが明らかとなった。そして、フィブロネクチンの細
胞結合ドメイン中のArg-Gly-Asp配列が認識部位である
ことが明らかにされ（ネイチャー(Nature)、第309巻、3
0頁、1984年）、その細胞受容体の一つがインテグリン
ファミリーに属するＶＬＡ−５レセプターであることが
報告されている。さらに、Arg-Gly-Asp配列はビトロネ
クチン等の他の接着性蛋白質にも存在していることが知
られている。また、細胞外マトリックス分子は上記配列
を介して、被接着細胞のレセプターと接合し、その情報
を接着細胞に伝達するといわれている。さらに、ヘパリ
ン、コラーゲン、フィブリン等の生体高分子との結合能
も有し、細胞と間質結合組織との接着、細胞の分化、増
殖に関与しているとも考えられている。
【０００３】一方、これらの細胞外マトリックス分子は
癌の転移過程において癌細胞の接着、遊離の制御にも関
与していると予想されている。そこで、認識部位である
Arg-Gly-Asp配列を持つペプチドを用いて癌細胞の転移
を阻害する試みが報告されている。例えばYamadaらは、
フィブロネクチンの接着シグナルであるペンタペプチド
（Gly-Arg-Gly-Asp-Ser）が転移性癌細胞であるＢ１６
−Ｆ１０メラノーマ細胞の肺への実験的転移を抑制する
ことを示した（サイエンス（Science)、第233巻、467
頁、1986年）。さらに、この配列を有するオリゴペプチ
ドあるいはその繰り返し構造を有するポリペプチドを用
いて、より効率的に癌転移を抑制する方法が開示されて
いる（インターナショナル ジャーナル オブ バイオ
ロジカルマクロモレキュルズ(Int. J. Biol. Macromo
l.) 、第11巻、23頁、1989年、同誌、第11巻、226 頁、
1989年、ジャパン ジャーナル オブ キャンサー リ
サーチ(Jpn. J. Cancer Res.) 第60巻、722 頁、1989
年、特開平2-174798号）。
癌の転移過程において癌細胞の接着、遊離の制御にも関
与していると予想されている。そこで、認識部位である
Arg-Gly-Asp配列を持つペプチドを用いて癌細胞の転移
を阻害する試みが報告されている。例えばYamadaらは、
フィブロネクチンの接着シグナルであるペンタペプチド
（Gly-Arg-Gly-Asp-Ser）が転移性癌細胞であるＢ１６
−Ｆ１０メラノーマ細胞の肺への実験的転移を抑制する
ことを示した（サイエンス（Science)、第233巻、467
頁、1986年）。さらに、この配列を有するオリゴペプチ
ドあるいはその繰り返し構造を有するポリペプチドを用
いて、より効率的に癌転移を抑制する方法が開示されて
いる（インターナショナル ジャーナル オブ バイオ
ロジカルマクロモレキュルズ(Int. J. Biol. Macromo
l.) 、第11巻、23頁、1989年、同誌、第11巻、226 頁、
1989年、ジャパン ジャーナル オブ キャンサー リ
サーチ(Jpn. J. Cancer Res.) 第60巻、722 頁、1989
年、特開平2-174798号）。
【０００４】しかしながら、Arg-Gly-Asp配列を持つこ
れらのオリゴペプチドの活性は十分ではなく解決すべき
課題として残されていた。
れらのオリゴペプチドの活性は十分ではなく解決すべき
課題として残されていた。
【０００５】さらに、エチレンジアミン四酢酸の共存下
においてフィブロネクチン等の細胞接着作用が阻害され
ることが知られていた。しかしながら、エチレンジアミ
ン四酢酸あるいはそのナトリウム塩であるエデト酸二ナ
トリウムの急速な静脈内投与は低カルシウム性テタニ
ー、痙攣等を起こす危険があった。また、これらの薬剤
を長期投与することは潜在毒性が問題で困難と考えられ
ていた。
においてフィブロネクチン等の細胞接着作用が阻害され
ることが知られていた。しかしながら、エチレンジアミ
ン四酢酸あるいはそのナトリウム塩であるエデト酸二ナ
トリウムの急速な静脈内投与は低カルシウム性テタニ
ー、痙攣等を起こす危険があった。また、これらの薬剤
を長期投与することは潜在毒性が問題で困難と考えられ
ていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高い
癌転移抑制活性、細胞接着阻害活性、および細胞移動阻
害活性を持つアミノ酸誘導体およびそれを有効成分とし
てなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤、および細胞移動
阻害剤を提供することにある。
癌転移抑制活性、細胞接着阻害活性、および細胞移動阻
害活性を持つアミノ酸誘導体およびそれを有効成分とし
てなる癌転移抑制剤、細胞接着阻害剤、および細胞移動
阻害剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題に対して、本発
明者らはアミノ酸誘導体の探索を行なった結果、従来の
Arg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）と比較して、非常に高い
癌転移抑制効果を持つ新規アミノ酸誘導体を見出し本発
明を完成するに至った。
明者らはアミノ酸誘導体の探索を行なった結果、従来の
Arg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）と比較して、非常に高い
癌転移抑制効果を持つ新規アミノ酸誘導体を見出し本発
明を完成するに至った。
【０００８】即ち本発明は、１）下記一般式（Ｉ）で示
されるアミノ酸誘導体、またはその薬理学的に許容され
る塩および、２）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する癌転移抑制剤を提供する。一般式（Ｉ）
されるアミノ酸誘導体、またはその薬理学的に許容され
る塩および、２）一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導
体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有する癌転移抑制剤を提供する。一般式（Ｉ）
【化２】 式中、Ｘは炭素数１から３の直鎖または分岐のアルキレ
ン基、炭素数４〜８の環状アルキレン基あるいはフェニ
レン基を示し、置換基、不飽和基を有していてもよい。
Ｘは存在してもしなくてもよい。好ましいＸとしては、
−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ4−が挙げられる。特に好ましい
Ｘは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある。Ｘが存在しないことも好ましい。Ｖ、Ｗは−ＣＯ
ＯＨあるいは−ＣＯＮＨ2を示す。Ｖ、Ｗは互いに同じ
でも異なっていてもよい。好ましいＶ、Ｗは−ＣＯＯＨ
である。Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸残基あるいはペプチド残基
を示す。Ｐ1、Ｐ2は互いに同じでも異なっていてもよ
く、存在してもしなくてもよい。アミノ酸残基であるＰ
1、Ｐ2の好ましい例としてはアスパラギン酸残基、グル
タミン酸残基が挙げられる。また、Ｐ1、Ｐ2がペプチド
残基である場合、その配列中にアスパラギン酸残基、グ
ルタミン酸残基を含むことが好ましい。Ｒ1、Ｒ2は水酸
基あるいは有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに同じでも異
なっていてもよく、好ましくは水酸基を示す。Ｒ1、Ｒ2
が有機基の場合はメチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ
基、ベンジルアミノ基、およびヘテロ環が好ましい。ま
た、Ｒ1が有機基である場合、Ｐ1が存在し、そのＰ1が
アスパラギン酸残基あるいはグルタミン酸残基であるこ
とが好ましい。同様に、Ｒ2が有機基である場合、Ｐ2が
存在し、そのＰ2がアスパラギン酸残基あるいはグルタ
ミン酸残基であることが好ましい。Ｒ3、Ｒ4は水素原子
あるいはアルキル基を示す。Ｒ3、Ｒ4は互いに同じでも
異なっていてもよく、好ましくは水素原子を示す。式中
に存在する不斉炭素原子の立体配置に関しては、各々
Ｒ、Ｓ、ＲＳのいずれでもよい。また、好ましい塩とし
ては、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、乳酸塩などが挙げられ
る。
ン基、炭素数４〜８の環状アルキレン基あるいはフェニ
レン基を示し、置換基、不飽和基を有していてもよい。
Ｘは存在してもしなくてもよい。好ましいＸとしては、
−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
（ＣＨ3）2−、−Ｃ6Ｈ4−が挙げられる。特に好ましい
Ｘは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−で
ある。Ｘが存在しないことも好ましい。Ｖ、Ｗは−ＣＯ
ＯＨあるいは−ＣＯＮＨ2を示す。Ｖ、Ｗは互いに同じ
でも異なっていてもよい。好ましいＶ、Ｗは−ＣＯＯＨ
である。Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸残基あるいはペプチド残基
を示す。Ｐ1、Ｐ2は互いに同じでも異なっていてもよ
く、存在してもしなくてもよい。アミノ酸残基であるＰ
1、Ｐ2の好ましい例としてはアスパラギン酸残基、グル
タミン酸残基が挙げられる。また、Ｐ1、Ｐ2がペプチド
残基である場合、その配列中にアスパラギン酸残基、グ
ルタミン酸残基を含むことが好ましい。Ｒ1、Ｒ2は水酸
基あるいは有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに同じでも異
なっていてもよく、好ましくは水酸基を示す。Ｒ1、Ｒ2
が有機基の場合はメチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ
基、ベンジルアミノ基、およびヘテロ環が好ましい。ま
た、Ｒ1が有機基である場合、Ｐ1が存在し、そのＰ1が
アスパラギン酸残基あるいはグルタミン酸残基であるこ
とが好ましい。同様に、Ｒ2が有機基である場合、Ｐ2が
存在し、そのＰ2がアスパラギン酸残基あるいはグルタ
ミン酸残基であることが好ましい。Ｒ3、Ｒ4は水素原子
あるいはアルキル基を示す。Ｒ3、Ｒ4は互いに同じでも
異なっていてもよく、好ましくは水素原子を示す。式中
に存在する不斉炭素原子の立体配置に関しては、各々
Ｒ、Ｓ、ＲＳのいずれでもよい。また、好ましい塩とし
ては、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、乳酸塩などが挙げられ
る。
【０００９】さらに、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を連結基を介
して共有結合により高分子担体あるいは一定分子量であ
る有機分子に複数個連結してなる化合物及びそれを有効
成分として含有する癌転移抑制剤も本発明の範囲に包含
される。このような化合物において一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
の担体となる有機分子としては、フタル酸、トリメシン
酸、テトラヒドロフランテトラカルボン酸、ポリメタク
リル酸、カルボキシメチルキチン、硫酸化カルボキシル
メチルキチン、ポリリジン、キトサン等が挙げられる。
連結基としてはエチレンジアミン、リジン等が挙げられ
る。担体への連結法としては、例えば、連結基としてエ
チレンジアミン、リジン等を介して一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ酸誘導体と担体のカルボキシル基をアミド結
合で連結する方法が挙げられる。また、ポリリジン、キ
トサンなどのアミノ基と直接、あるいは連結基としてβ
アラニン等を介してアミド結合で連結してもよい。ただ
し、本発明の高分子担体、一定分子量を持つ有機分子、
および連結基はこれらに限られるものではない。
誘導体またはその薬理学的に許容される塩を連結基を介
して共有結合により高分子担体あるいは一定分子量であ
る有機分子に複数個連結してなる化合物及びそれを有効
成分として含有する癌転移抑制剤も本発明の範囲に包含
される。このような化合物において一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
の担体となる有機分子としては、フタル酸、トリメシン
酸、テトラヒドロフランテトラカルボン酸、ポリメタク
リル酸、カルボキシメチルキチン、硫酸化カルボキシル
メチルキチン、ポリリジン、キトサン等が挙げられる。
連結基としてはエチレンジアミン、リジン等が挙げられ
る。担体への連結法としては、例えば、連結基としてエ
チレンジアミン、リジン等を介して一般式（Ｉ）で示さ
れるアミノ酸誘導体と担体のカルボキシル基をアミド結
合で連結する方法が挙げられる。また、ポリリジン、キ
トサンなどのアミノ基と直接、あるいは連結基としてβ
アラニン等を介してアミド結合で連結してもよい。ただ
し、本発明の高分子担体、一定分子量を持つ有機分子、
および連結基はこれらに限られるものではない。
【００１０】本発明の化合物は後記に示すように高い癌
転移抑制効果、細胞移動阻害効果を示し、またこのよう
な効果を示す作用機序からみて、細胞接着阻害効果をも
示すことは明らかである。以下、本発明の化合物の合成
等についてさらに説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。なお、以下の説明および実施例にお
いてアミノ酸、保護基、活性基などについてIUPAC-IUB
commission on Biological Nomenclatureに基づく略号
および当該分野における慣用略号で表示する場合があ
る。
転移抑制効果、細胞移動阻害効果を示し、またこのよう
な効果を示す作用機序からみて、細胞接着阻害効果をも
示すことは明らかである。以下、本発明の化合物の合成
等についてさらに説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。なお、以下の説明および実施例にお
いてアミノ酸、保護基、活性基などについてIUPAC-IUB
commission on Biological Nomenclatureに基づく略号
および当該分野における慣用略号で表示する場合があ
る。
【００１１】本発明の化合物は、例えば二当量の側鎖お
よびカルボキシル基が適当な基で保護されたアスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ある
いはこれらの相当する誘導体と一当量の相当するジカル
ボン酸と縮合し、次に、脱保護および精製を経て脱塩お
よび塩形成を行ない合成することができる。
よびカルボキシル基が適当な基で保護されたアスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ある
いはこれらの相当する誘導体と一当量の相当するジカル
ボン酸と縮合し、次に、脱保護および精製を経て脱塩お
よび塩形成を行ない合成することができる。
【００１２】本方法における、相当する保護アミノ酸、
あるいは保護アミノ酸誘導体と相当するジカルボン酸と
の縮合には、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ａｄｄｉｔｉｖｅ法、
ＣＤＩ法、ＤＰＰＡ法等を使用することができる。また
本発明の化合物は、ジカルボン酸またはジカルボン酸無
水物と一方の保護アミノ酸誘導体あるいはペプチド保護
体を反応して半アミド体とした後に、他方の保護アミノ
酸誘導体あるいはペプチド保護体を縮合させて合成する
こともできる。ジカルボン酸を用いる場合、一方の保護
アミノ酸誘導体あるいはペプチド保護体に対して２当量
から１０当量のジカルボン酸を用いるのが好ましい。さ
らに、相当するジカルボン酸ジハライドと相当するアミ
ノ酸誘導体を反応させて合成してもよい。
あるいは保護アミノ酸誘導体と相当するジカルボン酸と
の縮合には、ＤＣＣ法、ＤＣＣ−ａｄｄｉｔｉｖｅ法、
ＣＤＩ法、ＤＰＰＡ法等を使用することができる。また
本発明の化合物は、ジカルボン酸またはジカルボン酸無
水物と一方の保護アミノ酸誘導体あるいはペプチド保護
体を反応して半アミド体とした後に、他方の保護アミノ
酸誘導体あるいはペプチド保護体を縮合させて合成する
こともできる。ジカルボン酸を用いる場合、一方の保護
アミノ酸誘導体あるいはペプチド保護体に対して２当量
から１０当量のジカルボン酸を用いるのが好ましい。さ
らに、相当するジカルボン酸ジハライドと相当するアミ
ノ酸誘導体を反応させて合成してもよい。
【００１３】脱保護に関しては、用いた保護基に大きく
依存する。ベンジル系保護基を用いた場合、Ｐｄ、Ｐｔ
系触媒を用いた接触加水素分解が特によい結果を与え
た。また、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソ
ール系、１Ｍ−トリフルオロメタンスルホン酸、チオア
ニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢酸溶液を用
いることも好ましい。しかし、用いた保護基によりさら
に多様な手段が可能である。得られた本発明の化合物の
精製法として、再結晶法、ゲルろ過法、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグ
ラフィー等、一般的なペプチドの精製法が採用される。
脱塩、塩形成に関しては、イオン交換樹脂を用いる方法
が特に容易である。また、ＨＰＬＣあるいは中圧液体ク
ロマトグラフィーにより脱塩、塩形成とともに精製を行
うことができる。また、存在する各々の不斉炭素の立体
配置を制御する場合はそれぞれ相当する立体配置を有す
る保護アミノ酸および保護アミノ酸誘導体を用いればよ
い。
依存する。ベンジル系保護基を用いた場合、Ｐｄ、Ｐｔ
系触媒を用いた接触加水素分解が特によい結果を与え
た。また、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソ
ール系、１Ｍ−トリフルオロメタンスルホン酸、チオア
ニソール、ｍ−クレゾールのトリフルオロ酢酸溶液を用
いることも好ましい。しかし、用いた保護基によりさら
に多様な手段が可能である。得られた本発明の化合物の
精製法として、再結晶法、ゲルろ過法、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグ
ラフィー等、一般的なペプチドの精製法が採用される。
脱塩、塩形成に関しては、イオン交換樹脂を用いる方法
が特に容易である。また、ＨＰＬＣあるいは中圧液体ク
ロマトグラフィーにより脱塩、塩形成とともに精製を行
うことができる。また、存在する各々の不斉炭素の立体
配置を制御する場合はそれぞれ相当する立体配置を有す
る保護アミノ酸および保護アミノ酸誘導体を用いればよ
い。
【００１４】以下に本発明の化合物の特に好ましい具体
例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 化合物１ Asprev-CO-CO-Asp 化合物２ Asprev-CO-CH2-CO-Asp 化合物３ Asprev-CO-CH2-CH2-CO-Asp 化合物４ Asprev-CO-CH=CH-CO-Asp 化合物５ Asprev-CO-C6H4-CO-Asp 化合物６ Asnrev-CO-CH2-CO-Asn 化合物７ CH3NH-Asprev-CO-CH2-CO-Asp 化合物８ Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Asp 化合物９ Glurev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Glu 化合物１０ Pherev-Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Asp-
Phe 化合物１１
例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 化合物１ Asprev-CO-CO-Asp 化合物２ Asprev-CO-CH2-CO-Asp 化合物３ Asprev-CO-CH2-CH2-CO-Asp 化合物４ Asprev-CO-CH=CH-CO-Asp 化合物５ Asprev-CO-C6H4-CO-Asp 化合物６ Asnrev-CO-CH2-CO-Asn 化合物７ CH3NH-Asprev-CO-CH2-CO-Asp 化合物８ Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Asp 化合物９ Glurev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Glu 化合物１０ Pherev-Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Asp-
Phe 化合物１１
【化３】 化合物１２ CH3-NH-Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-Asp-
NH-CH3 化合物１３ C(CH3)3-NH-Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-
Asp-NH-C(CH3)3 式中、"rev"はアミノ酸残基が逆配列で連結しているこ
とを示す。-CO-CH=CH-CO- はマレイン酸残基、-CO-C6H4
-CO-はフタル酸残基を示す。
NH-CH3 化合物１３ C(CH3)3-NH-Asprev-Asprev-CO-CH2-CO-Asp-
Asp-NH-C(CH3)3 式中、"rev"はアミノ酸残基が逆配列で連結しているこ
とを示す。-CO-CH=CH-CO- はマレイン酸残基、-CO-C6H4
-CO-はフタル酸残基を示す。
【００１５】以下に本発明の化合物の実施例を示すが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
実施例１ 「化合物１の合成例」 アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩 50g（0.10mol)をジクロロメタン 150mlに溶解
し、トリエチルアミン 31g（0.31mol）を加え撹拌し
た。氷冷下にてオキサリルクロライド 6.5g（0.051mo
l）のジクロロメタン溶液30mlを滴下した。一時間反応
させた後、反応液を水で洗い、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
にて精製し保護体11gを得た。保護体をメタノール、酢
酸、水（４０：１０：５）300mlに溶解し、パラジウム
カーボン 2gを加え室温にて６時間加水素分解を行なっ
た。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得
られた結晶を冷水にて洗浄し、化合物１ 2.0gを得た。 FAB Mass : 321（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.58-2.80 (4H,m), 4.00-4.50 (2H,
m) CHN Anal : Calcd.: H, 3.78; C, 37.51; N, 8.75 Found : H, 3.72; C, 37.51; N, 8.75
ン酸塩 50g（0.10mol)をジクロロメタン 150mlに溶解
し、トリエチルアミン 31g（0.31mol）を加え撹拌し
た。氷冷下にてオキサリルクロライド 6.5g（0.051mo
l）のジクロロメタン溶液30mlを滴下した。一時間反応
させた後、反応液を水で洗い、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）
にて精製し保護体11gを得た。保護体をメタノール、酢
酸、水（４０：１０：５）300mlに溶解し、パラジウム
カーボン 2gを加え室温にて６時間加水素分解を行なっ
た。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得
られた結晶を冷水にて洗浄し、化合物１ 2.0gを得た。 FAB Mass : 321（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.58-2.80 (4H,m), 4.00-4.50 (2H,
m) CHN Anal : Calcd.: H, 3.78; C, 37.51; N, 8.75 Found : H, 3.72; C, 37.51; N, 8.75
【００１７】実施例２「化合物２の合成例」 アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩 48.6g（0.10mol ）、マロン酸 5.15g（0.05mo
l）をジクロロメタン 200mlに溶解し、トリエチルアミ
ン 10.1g（0.11mol）を滴下した。反応液を−５度に冷
却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 21.7gのジク
ロロメタン溶液 50mlを加えて一時間撹拌した後、室温
で三時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、５％ク
エン酸水溶液で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルで再結晶して保護体 20gを得た。保護体をメタノー
ル、酢酸、水（４０：１０：５）500mlに溶解し、パラ
ジウムカーボン 2gを加え室温にて６時間加水素分解を
行なった。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去
し、化合物２ 7.0gを得た。 FAB Mass : 335（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.98(4H,d), 3.40（2H,S）,4.81 (2
H,t) CHN Anal : Calcd.: H, 4.58; C, 37.50; N, 7.95 Found : H, 4.41; C, 37.71; N, 7.96
ン酸塩 48.6g（0.10mol ）、マロン酸 5.15g（0.05mo
l）をジクロロメタン 200mlに溶解し、トリエチルアミ
ン 10.1g（0.11mol）を滴下した。反応液を−５度に冷
却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド 21.7gのジク
ロロメタン溶液 50mlを加えて一時間撹拌した後、室温
で三時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、５％ク
エン酸水溶液で洗った後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルで再結晶して保護体 20gを得た。保護体をメタノー
ル、酢酸、水（４０：１０：５）500mlに溶解し、パラ
ジウムカーボン 2gを加え室温にて６時間加水素分解を
行なった。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去
し、化合物２ 7.0gを得た。 FAB Mass : 335（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.98(4H,d), 3.40（2H,S）,4.81 (2
H,t) CHN Anal : Calcd.: H, 4.58; C, 37.50; N, 7.95 Found : H, 4.41; C, 37.71; N, 7.96
【００１８】実施例３ 「化合物３の合成」 コハク酸を用いて実施例２と同様に合成した。 FAB Mass : 349（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.58(4H,s), 2.96(4H,d), 4.81 (2H,
t)
t)
【００１９】実施例４ 「化合物４の合成」 マレイン酸を用いて実施例２と同様に合成した。 FAB Mass : 347（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.96(4H,d), 4.81 (2H,t), 6.38(2H,
d)
d)
【００２０】実施例５ 「化合物５の合成」 フタル酸を用いて実施例２と同様に合成した。 FAB Mass : 397（M+H+）1 H-NMR(D2O,δ) : 2.96(2H,d),4.81 (2H,t),7.65(4H,s) 実施例６ 「化合物６の合成」 Asn-OBzl塩酸塩を用いて実施例２と同様に合成した。 FAB Mass ： 333(M+H+) 実施例７ 「化合物７の合成」 アスパラギン酸ジベンジルエステルパラトルエンスルホ
ン酸塩4.９ｇ(0.01mol) 、マロン酸5.15ｇ(0.05mol) を
ジクロロメタンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.17ｇ(0.11mol) を加え室温で攪拌した。不溶物を
ろ別して反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下にて溶媒を留去した後、再びジクロロメタ
ンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.17ｇ
(0.11mol) 、アスパラギン酸β−ベンジルエステルメチ
ルアミド2.7 ｇ(0.01mol) を加え室温で攪拌した。不溶
物をろ別して反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し（溶離液、酢酸エチ
ル）、保護体4.3 ｇを得た。得られた保護体をメタノー
ル、酢酸、水（４０：１０：５）50mlに溶解し、パラジ
ウムカーボン0.5 ｇを加えて室温にて６時間加水素分解
を行なった。反応液をせライトろ過し、溶媒を減圧留去
して化合物７を1.2 ｇを得た。 FAB Mass： 348(M+H+) 実施例８ 「化合物８の合成」 Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-OBzl塩酸塩を用いて実施例２と同
様に合成した。 FAB Mass ： 565(M+H+) 実施例９ 「化合物９の合成」 Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-OBzlを用いて実施例２と同様に合
成した。 FAB Mass ： 593(M+H+) 実施例１０ 「化合物１０の合成」 Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Phe を用いて実施例２と同様に合
成した。 FAB Mass ： 859(M+H+)
ン酸塩4.９ｇ(0.01mol) 、マロン酸5.15ｇ(0.05mol) を
ジクロロメタンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.17ｇ(0.11mol) を加え室温で攪拌した。不溶物を
ろ別して反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下にて溶媒を留去した後、再びジクロロメタ
ンに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.17ｇ
(0.11mol) 、アスパラギン酸β−ベンジルエステルメチ
ルアミド2.7 ｇ(0.01mol) を加え室温で攪拌した。不溶
物をろ別して反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し（溶離液、酢酸エチ
ル）、保護体4.3 ｇを得た。得られた保護体をメタノー
ル、酢酸、水（４０：１０：５）50mlに溶解し、パラジ
ウムカーボン0.5 ｇを加えて室温にて６時間加水素分解
を行なった。反応液をせライトろ過し、溶媒を減圧留去
して化合物７を1.2 ｇを得た。 FAB Mass： 348(M+H+) 実施例８ 「化合物８の合成」 Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-OBzl塩酸塩を用いて実施例２と同
様に合成した。 FAB Mass ： 565(M+H+) 実施例９ 「化合物９の合成」 Asp(OBzl)-Glu(OBzl)-OBzlを用いて実施例２と同様に合
成した。 FAB Mass ： 593(M+H+) 実施例１０ 「化合物１０の合成」 Asp(OBzl)-Asp(OBzl)-Phe を用いて実施例２と同様に合
成した。 FAB Mass ： 859(M+H+)
【００２１】実施例１１ 「Ｂ１６−ＢＬ６メラノーマ
細胞実験的肺転移試験」 本発明の化合物類の癌転移抑制作用について検討した。
被験物質と非常に転移性の強い癌細胞であるB16-BL6メ
ラノーマ細胞を各々PBS中で混合後、その0.2 mlを１群
５匹のC57BL/6の雌マウスに静脈注射した。注射された
混合物0.2 ml中にはB16-BL6細胞が５x１０4個含まれて
いた。投与１４日後にマウスの肺コロニー数を数えて対
照のPBS投与群と比較した。結果を以下の表に示す。
尚、比較試料として癌転移抑制効果が知られているフィ
ブロネクチン部分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤ
Ｓ）、またはGly-Arg-Gly-Asp-Ser（ＧＲＧＤＳ）ペプ
チド、およびキレート作用を持つＥＤＴＡ、ＥＤＴＡジ
アミドを用いた。
細胞実験的肺転移試験」 本発明の化合物類の癌転移抑制作用について検討した。
被験物質と非常に転移性の強い癌細胞であるB16-BL6メ
ラノーマ細胞を各々PBS中で混合後、その0.2 mlを１群
５匹のC57BL/6の雌マウスに静脈注射した。注射された
混合物0.2 ml中にはB16-BL6細胞が５x１０4個含まれて
いた。投与１４日後にマウスの肺コロニー数を数えて対
照のPBS投与群と比較した。結果を以下の表に示す。
尚、比較試料として癌転移抑制効果が知られているフィ
ブロネクチン部分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤ
Ｓ）、またはGly-Arg-Gly-Asp-Ser（ＧＲＧＤＳ）ペプ
チド、およびキレート作用を持つＥＤＴＡ、ＥＤＴＡジ
アミドを用いた。
【表１】 表１ ───────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ───────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １０１±２８(61-133) ＧＲＧＤＳ ５００ ９３±４５(44-154)*** 化合物１ ５００ １６± ９(7-32)*** 化合物２ ５００ ２０± ７(9-29)*** ＥＤＴＡ ５００ 死亡 EDTA diamide ５００ 死亡 ───────────────────────────── ｔ検定：*** P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【表２】 表２ ───────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ───────────────────────────── ＰＢＳ −−−− ８１±２３(53-117) ＲＧＤＳ １０００ ８９±２３(55-122) 化合物２ ５００ ３０±１７(18-62)*** ───────────────────────────── ｔ検定：***P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【表３】 表３ ───────────────────────────── 被験試料 投与量 転移肺コロニー数 （μg/マウス） 平均±ＳＤ（範囲） ───────────────────────────── ＰＢＳ −−−− １３９±５８(62-219) ＲＧＤＳ １０００ １１６±４３(58-163) 化合物３ ５００ ２５±１０(12-43)*** 化合物４ ５００ ２０± ６(10-28)*** 化合物５ ５００ ８１±４０(43-136) ───────────────────────────── ｔ検定：***P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【００２２】実施例１２ 「Ｌ５１７８Ｙ−ＭＬ２５
Ｔ−リンパ腫細胞実験的肺転移試験」 被験物質とL5178Y-ML25 Ｔ−リンパ腫細胞を各々PBS中
で混合後、その０.２ml を１群５匹のCDF1マウスに静脈
注射した。注射された混合物０．２ml中にはL5178Y-ML2
5 Ｔ−リンパ腫細胞が４x１０4個含まれていた。投与
１４日後にマウスの肝臓および脾臓の重量を対照のPBS
投与群と比較した。結果を表４に示す。尚、比較試料と
して癌転移抑制効果が知られているフィブロネクチン部
分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）ペプチドを用
いた。
Ｔ−リンパ腫細胞実験的肺転移試験」 被験物質とL5178Y-ML25 Ｔ−リンパ腫細胞を各々PBS中
で混合後、その０.２ml を１群５匹のCDF1マウスに静脈
注射した。注射された混合物０．２ml中にはL5178Y-ML2
5 Ｔ−リンパ腫細胞が４x１０4個含まれていた。投与
１４日後にマウスの肝臓および脾臓の重量を対照のPBS
投与群と比較した。結果を表４に示す。尚、比較試料と
して癌転移抑制効果が知られているフィブロネクチン部
分ペプチドArg-Gly-Asp-Ser（ＲＧＤＳ）ペプチドを用
いた。
【表４】 表４ ───────────────────────────────── 被験試料 投与量 肝臓重量 脾臓重量 （μg/マウス） 平均±ＳＤ 平均±ＳＤ ───────────────────────────────── ＰＢＳ −−−− 4.30±0.93 0.25±0.03 化合物２ １０００ 2.52±1.03*** 0.19±0.05*** ＲＧＤＳ １０００ 4.43±0.21 0.26±0.01 癌細胞未投与 −−−− 1.05±0.01 0.11±0.01 ───────────────────────────────── ｔ検定：*** P<0.001、** P<0.01
【００２３】実施例１３ 「Ｂ１６−ＢＬ６メラノーマ
細胞実験的侵潤試験」 トランスウェルセルカルチャーチャンバーの上層表面に
５μgの再構成基底膜マトリジェルをコートし、下層表
面に５μgのフィブロネクチンをコートした。２x１０5
／１００μl／チャンバーのＢ１６−ＢＬ６メラノーマ
細胞をチャンバー上層に加え、被験物質存在下あるいは
非存在下にて３時間培養した。フィルター下部表面に移
動した細胞数を顕微鏡下で計測し、細胞侵潤の指標とし
た。結果を表５に示す。
細胞実験的侵潤試験」 トランスウェルセルカルチャーチャンバーの上層表面に
５μgの再構成基底膜マトリジェルをコートし、下層表
面に５μgのフィブロネクチンをコートした。２x１０5
／１００μl／チャンバーのＢ１６−ＢＬ６メラノーマ
細胞をチャンバー上層に加え、被験物質存在下あるいは
非存在下にて３時間培養した。フィルター下部表面に移
動した細胞数を顕微鏡下で計測し、細胞侵潤の指標とし
た。結果を表５に示す。
【表５】 表５ ─────────────────────────── 被験試料 試験濃度 移動細胞数 （μg/ml） 平均±ＳＤ ─────────────────────────── ＰＢＳ −−−− ４５±２ ＲＧＤＳ １０００ ４５±４ 化合物１ １０００ ９±３** 化合物２ １０００ ３６±６ ─────────────────────────── ｔ検定：***P<0.001、** P<0.01、* P<0.02
【００２４】以上の結果から、本発明の化合物の非常に
高い癌転移抑制効果、細胞移動阻害効果は明らかであ
る。
高い癌転移抑制効果、細胞移動阻害効果は明らかであ
る。
【００２５】本発明のアミノ酸誘導体およびその薬理的
に許容される塩は、その少なくとも一種を、場合により
慣用の担体または医薬用助剤とともに、癌転移抑制剤、
として患者に投与することが可能である。その投与量
は、一日あたり０．２μｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ
（体重）の範囲で、患者の症状、年齢、体重等に基づい
て決定される。本発明の化合物またはその塩は、ペプチ
ド系医薬に一般に使用されている投与方法、即ち非経口
投与方法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等
によって投与するのが好ましい。そのような注射用製剤
を製造する場合、本発明の化合物またはその塩を例え
ば、ＰＢＳまたは生理食塩水に溶解して、注射用製剤と
してもよく、あるいは０．１Ｎ程度の酢酸水等に溶解し
た後、凍結乾燥製剤としてもよい。このような製剤に
は、グリシンやアルブミン等の慣用の安定剤を添加して
もよい。さらに、本発明の化合物またはその塩は、例え
ばリポソーム中に包容したマイクロカプセル剤あるいは
ミクロスフェア状、ハイドロゲル状とすれば経口投与す
ることも可能であり、座剤、舌下錠、点鼻スプレー剤等
の形にすれば消化管以外の粘膜からも吸収させることも
可能である。
に許容される塩は、その少なくとも一種を、場合により
慣用の担体または医薬用助剤とともに、癌転移抑制剤、
として患者に投与することが可能である。その投与量
は、一日あたり０．２μｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ
（体重）の範囲で、患者の症状、年齢、体重等に基づい
て決定される。本発明の化合物またはその塩は、ペプチ
ド系医薬に一般に使用されている投与方法、即ち非経口
投与方法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等
によって投与するのが好ましい。そのような注射用製剤
を製造する場合、本発明の化合物またはその塩を例え
ば、ＰＢＳまたは生理食塩水に溶解して、注射用製剤と
してもよく、あるいは０．１Ｎ程度の酢酸水等に溶解し
た後、凍結乾燥製剤としてもよい。このような製剤に
は、グリシンやアルブミン等の慣用の安定剤を添加して
もよい。さらに、本発明の化合物またはその塩は、例え
ばリポソーム中に包容したマイクロカプセル剤あるいは
ミクロスフェア状、ハイドロゲル状とすれば経口投与す
ることも可能であり、座剤、舌下錠、点鼻スプレー剤等
の形にすれば消化管以外の粘膜からも吸収させることも
可能である。
【００２６】
【発明の効果】本発明の化合物は従来の細胞接着性ペプ
チド（ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ）と比較して、かつ、非常
に高い癌転移抑制活性を有している。したがって、癌細
胞の転移抑制作用に対して選択性を持ち、癌転移抑制剤
として特に有用である。
チド（ＲＧＤＳ、ＧＲＧＤＳ）と比較して、かつ、非常
に高い癌転移抑制活性を有している。したがって、癌細
胞の転移抑制作用に対して選択性を持ち、癌転移抑制剤
として特に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/56 7106−4Ｈ 233/83 7106−4Ｈ 237/22 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/072 8318−4Ｈ 5/093 8318−4Ｈ (72)発明者 稲葉 正 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内 (72)発明者 済木 育夫 北海道札幌市厚別区厚別北３条西５丁目12 −６ (72)発明者 東 市郎 北海道札幌市南区真駒内上町５丁目３−２
Claims (6)
- 【請求項１】 下記、一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸
誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。一般式
（Ｉ） 【化１】 式中、Ｘは炭素数１〜３の直鎖または分岐のアルキレン
基、炭素数４〜８の環状アルキレン基あるいはフェニレ
ン基を示し、置換基、不飽和基を有していてもよい。Ｘ
は存在してもしなくてもよい。Ｖ、Ｗは−ＣＯＯＨある
いは−ＣＯＮＨ2を示す。Ｖ、Ｗは互いに同じでも異な
っていてもよい。Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸残基あるいはペプ
チド残基を示す。Ｐ1、Ｐ2は互いに同じでも異なってい
てもよく、存在してもしなくてもよい。Ｒ1、Ｒ2は水酸
基または有機基を示す。Ｒ1、Ｒ2は互いに同じでも異な
っていてもよい。Ｒ3、Ｒ4は水素原子あるいはアルキル
基を示す。Ｒ3、Ｒ4は互いに同じでも異なっていてもよ
い。式中に存在する不斉炭素原子の立体配置に関して
は、各々Ｒ、Ｓ、ＲＳのいずれでもよい。 - 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2が水酸基であり、Ｒ3、Ｒ4が水
素原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体
またはその薬理学的に許容される塩を共有結合により高
分子あるいは有機分子に複数個連結してなる化合物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を含有してなる癌転移抑制剤。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を含有してなる細胞接着阻害剤。 - 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を含有してなる細胞移動阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5228641A JPH0782225A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | アミノ酸誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5228641A JPH0782225A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | アミノ酸誘導体及びその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782225A true JPH0782225A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16879530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5228641A Pending JPH0782225A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | アミノ酸誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782225A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1572093A2 (en) * | 2002-08-01 | 2005-09-14 | Aesgen, Inc. | Improved treatment of cancer with glutamine |
| JP2008508215A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | マイコス イタリアーナ ディ コミーニ ミロ アンド チ． エッセ．ア．エッセ | アミノ酸及び植物タンパク加水分解物でのジカルボン酸のｎ−アシル化誘導体ならびに化粧品及び医薬におけるそれらの使用 |
| JP2008303216A (ja) * | 1996-07-22 | 2008-12-18 | F Hoffmann La Roche Ag | 抗腫瘍活性を有するポリメチレン誘導体をリガンドとする新規ビス−プラチナ複合体 |
| JP2009007357A (ja) * | 1996-07-22 | 2009-01-15 | F Hoffmann La Roche Ag | 抗腫瘍剤としてのポリアミン配位子を有する新規ビス−プラチナ錯体 |
| CN105254529A (zh) * | 2015-09-21 | 2016-01-20 | 西南石油大学 | 一种树形席夫碱缓蚀剂的制备方法 |
| US9700599B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-11 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| US10525133B2 (en) | 2014-05-14 | 2020-01-07 | Adocia | Aqueous composition comprising at least one protein and one solubilizing agent, preparation thereof and uses thereof |
| CN111201018A (zh) * | 2017-07-24 | 2020-05-26 | 安布里亚制药公司 | 用于治疗与改变的tca循环代谢相关的病状的组合物和方法 |
| US10792335B2 (en) | 2015-11-16 | 2020-10-06 | Adocia | Rapid-acting insulin composition comprising a substituted citrate |
-
1993
- 1993-09-14 JP JP5228641A patent/JPH0782225A/ja active Pending
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| EP1572093A4 (en) * | 2002-08-01 | 2008-04-09 | Aesgen Inc | IMPROVED TREATMENT OF CANCER WITH GLUTAMINE |
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| US10583175B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-03-10 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
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