CN111201018A - 用于治疗与改变的tca循环代谢相关的病状的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法。

Description

用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年5月30日提交的美国临时专利申请第62/677,940号、于2018年5月7日提交的美国临时专利申请第62/667,893号、于2018年4月24日提交的美国临时专利申请第62/662,014号、于2018年3月30日提交的美国临时专利申请第62/650,395号、于2018年2月16日提交的美国临时专利申请第62/710,357号、于2017年8月18日提交的美国临时专利申请第62/547,547号以及于2017年7月24日提交的美国临时专利申请第62/536,318号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。
技术领域
本申请涉及用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法。
背景技术
三羧酸(TCA)循环(也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环)的异常代谢与多种疾病相关，这些疾病包含遗传性代谢病症、神经退行性疾病和癌症。TCA循环的遗传性病症导致幼儿的智力残疾、各种神经问题以及死亡，而与TCA循环的功能障碍联接的神经退行性疾病和癌症导致成人的认知和身体残疾以及死亡。
尽管对TCA循环和其与其它中间代谢途径的关系已有数十年的了解，但是缺乏用于治疗与异常TCA循环代谢相关的病状的有效疗法。开发通过递送TCA循环代谢物来恢复TCA循环代谢的组合物而做出的努力并不令人满意。因为大量的材料需要口服并且有强烈的味道或气味，所以口服施用提供未掺杂的TCA循环中间体的化合物具有挑战性。现有的组合物不足以补救TCA循环的功能障碍，并且人继续患有并且死于与异常TCA循环代谢有关的各种病状。
发明内容
本发明通过将TCA中间体并入到可以代谢成在体内释放中间体的较高溶解度分子中来克服施用大量TCA中间体的挑战。本发明认识到，将氨基酸与TCA循环中间体缀合显著地增加那些化合物的溶解度。在溶解度改善的情况下，可以以治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状所需的高剂量口服施用这些化合物。
以这种方式，本发明提供了含有与一个或多个氨基酸缀合的一种或多种TCA循环中间体的组合物。缀合物在水中高度可溶并且可以在体内裂解以释放有效递送到靶组织的TCA循环中间体。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸，并且该氨基酸是丝氨酸或酪氨酸。这些缀合物可以包含由多元醇(如C2-C20多元醇，如例如甘油三琥珀酸三丝氨酸中的多元醇)连接的多个TCA中间体-氨基酸部分。本发明还提供了通过提供本发明的组合物来治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法。
因为这些组合物在水溶性化合物中提供TCA循环中间体，所以其可用作治疗与异常TCA循环代谢相关的病状的治疗剂。由于这些化合物具有高溶解度，所以其易于吸收、在全身循环并且可以裂解以使TCA循环中间体可用于靶组织。另外，因为共价连接消除了由游离TCA循环中间体产生的味道或气味，所以化合物适合于口服施用。因此，与使用游离TCA循环中间体的调配物相比，本发明的组合物还使患者更好地依从治疗方案。
一方面，本发明提供了包含一种或多种TCA循环中间体或其前药以及一个或多个氨基酸的化合物。这些化合物可以包含彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药。这些化合物可以包含两个或更多个氨基酸。
本领域已知许多TCA循环中间体或其前药(如PCT/US 2017/019000中描述的那些)，其内容以全文引用的方式并入本文中。任何此类化合物可以与一个或多个氨基酸缀合以改善那些化合物的溶解度，并且因此改善其口服利用度。在某些实施例中，该TCA循环中间体或其前药可以是柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸或β-羟基戊酸。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸。
该TCA循环中间体或前药可以包含琥珀酸二丝氨酸、甘油三琥珀酸三丝氨酸或甘油三琥珀酸三酪氨酸。该TCA循环中间体或前药可以包含由式(I)、式(II)和式(III)之一表示的结构：
Figure BDA0002423378760000021
Figure BDA0002423378760000031
以及
Figure BDA0002423378760000032
该TCA循环中间体或前药可以包含由式(IV)表示的结构：
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A (IV)，
其中A是氨基酸，并且B是TCA循环中间体。在优选实施例中，A是丝氨酸，并且B是琥珀酸。
该TCA循环中间体或前药可以包含由式(V)表示的结构：
C—D—E (V)，
其中C是第一TCA循环中间体，D是第二TCA循环中间体，并且E是氨基酸。在优选实施例中，C是苹果酸，D是琥珀酸，并且E是丝氨酸。
该氨基酸可以是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。该氨基酸可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。该氨基酸可以是丝氨酸和酪氨酸。优选地，该氨基酸是丝氨酸。在包含两个或更多个氨基酸的化合物中，这些两个或更多个氨基酸可以相同(即，相同分子种类的多个拷贝)，或者其可以不同。
在包含两种或更多种TCA中间体或其前药的化合物中，这些两种或更多种TCA中间体或其前药可以相同(即，相同分子种类的多个拷贝)或不同。这些两种或更多种TCA中间体或其前药可以彼此直接附接，或者其可以通过连接子附接。这些两种或更多种TCA中间体或其前药可以通过多元醇(如C2-C20多元醇)连接。优选地，这些两种或更多种TCA中间体或其前药通过甘油、赤藓糖醇或木糖醇连接。这些化合物可以由式(VI)表示：
Figure BDA0002423378760000041
其中R1、R2和R3是TCA循环中间体或其前药，并且R4、R5和R6是氨基酸。R1、R2和R3可以相同或不同，并且R4、R5和R6可以相同或不同。R1、R2和R3可以是琥珀酸。R4、R5和R6可以是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。如果R4、R5和R6是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸，则其可以通过其侧链上的氧原子连接，并且羧基和氨基可以是游离的并且因此能够在水溶液中形成COO-和NH3 +离子。
上述化合物中的任一种化合物可以包含富集同位素的一个或多个原子。例如，这些化合物可以具有被氘或氚代替的一个或多个氢原子。一个同位素富集原子或多个同位素富集原子可以位于化合物内的任何位置处。
在某些实施例中，这些化合物的辛醇:水分配系数可以小于0.1、小于0.01、小于0.001、小于0.0001、小于0.0001、小于0.00001或小于0.000001。
在某些实施例中，这些化合物包含多元醇、共价连接到该多元醇的TCA循环中间体或其前药以及共价连接到该TCA循环中间体或其前药的氨基酸。该多元醇、该TCA循环中间体或其前药以及该氨基酸中的每一个可以是如上文参考此类组分所描述的。优选地，该多元醇是甘油，这些TCA中间体或其前药是琥珀酸，并且该氨基酸是丝氨酸。该多元醇可以通过末端羟基或内部羟基连接。例如，甘油可以通过其第一碳、第二碳或第三碳上的羟基连接到该TCA循环中间体或其前药。该化合物可以由式(XIII)和式(XIV)之一表示：
Figure BDA0002423378760000051
以及
Figure BDA0002423378760000052
在某些实施例中，该TCA循环中间体是α-酮戊二酸。任选地，该氨基酸是丝氨酸。任选地，该多元醇是甘油。在某些实施例中，该化合物由式(XV)表示：
Figure BDA0002423378760000053
在某些实施例中，该TCA循环中间体是β-羟基丁酸。任选地，该氨基酸是丝氨酸。任选地，该多元醇是甘油。在某些实施例中，该化合物由式(XVI)表示：
Figure BDA0002423378760000054
另一方面，本发明提供了治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法。这些方法包含向该受试者提供如上文所述本发明的组合物。
该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是遗传性病症，如2-酮戊二酸尿症、富马酸酶缺乏症或琥珀酰CoA合成酶缺乏症。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是神经退行性病症，如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是癌症，如胰腺癌、肾癌、宫颈癌、前列腺癌、肌癌、胃癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、副神经节瘤、白血病、肝癌、乳腺癌、恶性上皮肿瘤、神经母细胞瘤。
该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症(例如，杜氏肌营养不良症和碧加氏肌营养不良症)、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病或与POLG突变有关的病症。
TCA循环中间体的溶解度可以通过将封端部分共价连接到此类分子而增加。因此，另一方面，本发明提供了包含共价连接到两个或更多个封端部分的TCA循环中间体或其前药的化合物。例如，这些化合物可以包含连接到两个封端部分、三个封端部分、四个封端部分、五个封端部分或六个封端部分的TCA循环中间体。
该TCA循环中间体或其前药可以是柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸或β-羟基戊酸。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸。该TCA循环中间体可以具有L手性或R手性。包含此类化合物的组合物可以包含该TCA循环中间体的仅L型、仅R型或L型和R型的外消旋混合物。
这些两个或更多个封端部分可以相同，或者其可以不同。这些封端部分可以是多元醇(如C2-C20多元醇)、氨基酸或其它TCA循环中间体或其前药。该化合物可以具有两个封端部分，这些两个封端部分都是甘油。该化合物可以具有两个封端部分，其中一个封端部分是苹果酸，而另一个封端部分是丝氨酸。
这些封端部分可以通过该TCA循环中间体或其前药上的任何原子连接。优选地，封端部分被取代到羟基上并通过烷氧基键附接。优选地，封端部分在该TCA循环中间体或其前药的碳骨架中被取代到末端碳原子中的每一个的羟基上。该TCA循环中间体或其前药可以由式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)之一表示：
Figure BDA0002423378760000071
Figure BDA0002423378760000072
以及
Figure BDA0002423378760000073
以及
Figure BDA0002423378760000074
Figure BDA0002423378760000075
以及
Figure BDA0002423378760000081
其中R是
Figure BDA0002423378760000082
该封端部分可以包含富集同位素的一个或多个原子。例如，该封端部分可以具有被氘或氚代替的一个或多个氢原子。一个同位素富集原子或多个同位素富集原子可以位于该封端部分内的任何位置处。
在其它实施例中，本发明提供了包含柠檬酸盐或柠檬酸、其前药、类似物、衍生物或盐以及一个或多个氨基酸的化合物。在某些实施例中，该化合物包含多个氨基酸，例如至少两个或三个氨基酸。在优选实施例中，该化合物包含三个氨基酸。许多不同类型的氨基酸可以与柠檬酸缀合。这些氨基酸可以是任何天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸或其组合(例如，所有天然存在的氨基酸、所有非天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的组合)。这些氨基酸可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。该氨基酸可以是丝氨酸和酪氨酸。在某些实施例中，该氨基酸是丝氨酸，并且该化合物包含三个丝氨酸。示例性化合物由式(XVII)表示：
Figure BDA0002423378760000083
另一方面，本发明提供了一种包括至少一种TCA循环中间体或其前药与一个或多个多元醇分子共价结合的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。本发明涵盖至少一种TCA循环中间体或前药与一个或多个多元醇分子的各种比率。示例性比率包含1:1、2:1、3:1、1:2或1:3。优选的比率为1:1。在某些实施例中，该组合物被调配用于口服施用。在某些实施例中，该组合物被调配为单一单位剂量。
在某些实施例中，该TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。在特定实施例中，该TCA循环中间体或其前药是柠檬酸。在某些实施例中，该多元醇是甘油。在此类实施例中的某一实施例中，该组合物包括与一个或多个甘油分子共价结合的多个柠檬酸分子。在优选实施例中，该组合物包括多个柠檬酸分子，这些多个柠檬酸分子中的至少一个与多个甘油分子共价结合。本发明涵盖柠檬酸与一个或多个多元醇分子的各种比率。示例性比率包含1:1、2:1、3:1、1:2或1:3。优选的比率为1:1。优选的化合物是式XVIII的化合物：
Figure BDA0002423378760000091
本发明的另一方面提供了用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，这些方法包括提供以治疗有效量用于治疗该受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的上述组合物中的任一种。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
另一方面，本发明提供了包括TCA循环中间体酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。该TCA循环中间体或聚合物或其药学上可接受的盐或前药可以选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
在某些实施例中，该前药包括一个或多个多元醇。在某些实施例中，该前药包括一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。在某些实施例中，聚合物形式是该TCA循环中间体酸酐的重复单元。
在示例性实施例中，该TCA循环中间体酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药是柠檬酸酐或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施例中，该柠檬酸酐是柠檬酸酐的前药。此类示例性前药可以包括一个或多个多元醇。在其它实施例中，该柠檬酸酐前药包括一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该柠檬酸酐前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该柠檬酸酐选自由以下组成的组：对称柠檬酸酐、非对称柠檬酸酐、分子间柠檬酸酐以及其组合。在某些实施例中，该组合物是柠檬酸酐聚合物，例如连接在一起的柠檬酸酐单体单元的重复单元。
在某些实施例中，该组合物被调配用于口服施用或胃部施用。在某些实施例中，该组合物被调配为单一单位剂量。
本发明的另一方面提供了用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，这些方法包括提供以治疗有效量用于治疗该受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的上述组合物中的任一种。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
具体实施方式
本发明提供了允许有效递送TCA循环中间体以治疗与异常TCA循环代谢相关的病状的组合物。此类中间体与高度溶于水的化合物中的氨基酸缀合以促进系统吸收和循环。另外，化合物可以在体内裂解以便以直接进入循环或通过中间代谢途径转化进入循环的形式释放中间体。
下文说明了TCA循环：
Figure BDA0002423378760000111
异常TCA循环代谢与各种病状相关。在TCA循环的遗传代谢病症(如2-酮戊二酸尿症、富马酸酶缺乏症或琥珀酰CoA合成酶缺乏症)中，基因突变对TCA循环的酶或催化相关反应的酶产生影响。因此，TCA循环的单独反应受损，从而导致对继续进行循环所需的中间体的消耗。此类疾病通常在早期表现出严重症状(如精神发育迟缓、小头畸形、耳聋和肌张力减退)并且在儿童早期通常是致命的。
也可能在与此种代谢途径没有直接遗传联系的其它疾病中观察到异常TCA循环代谢。例如，在神经退行性病症(如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病或亨廷顿氏病)中以及各种癌症中观察到改变的TCA代谢。尽管不同的疾病的症状各不相同，但是在许多情况下已观察到特异性TCA酶活性降低或线粒体ATP产生减少，并且据信提高TCA循环中间体的水平将减轻症状并改善预后。
已努力鉴别可以在口服调配物中使用以递送TCA循环中间体从而补救代谢缺陷的化合物。例如，PCT/US 2017/019000中公开了含有连接到琥珀酸和脂肪酸两者的甘油主链的化合物，该文献通过引用并入本文中。然而，此类化合物是亲脂的并且难溶于水，这限制了其生物利用度。
本文提供的化合物克服了先前描述的用于递送TCA循环中间体的组合物的有限生物利用度。因为本发明的化合物是高度水溶性的，所以其易在体内吸收和循环。另外，化合物可以裂解以有效地将TCA循环中间体递送到靶组织。由于其优良的生物利用度，因此可以以适合于口服施用的剂量提供本发明的化合物以治疗与多种病状相关的异常TCA代谢。
本发明的化合物包含：(1)进给到TCA循环中的一种或多种TCA循环中间体、代谢物(如丙酮酸或酮体)或进给到TCA循环中的TCA循环中间体或代谢物的前药；以及(2)一个或多个氨基酸。上述TCA循环中描述的TCA循环中间体中的任一种可以用于本发明的组合物。在某些实施例中，PCT/US 2017/019000中描述的化合物中的任一种化合物可以是本发明的上下文内的TCA循环中间体。
前药是在施用后代谢(即在体内转化)成药理活性药的药物或化合物。前药本身可能是药理学上无活性的。前药可以用于改善吸收、分发、代谢和排泄药品的方式。在活性药从胃肠道中吸收较差时，前药可以改善活性药的生物利用度。前药可以改善药选择性地与不是其预期靶标的细胞或过程相互作用的方式，从而减少非预期的副作用和不希望的副作用。前药可以转化为细胞内的生物活性(生物活化)形式(I型前药)或细胞外的生物活性形式(II型前药)。前药可以在胃肠道、体循环、代谢组织(靶组织除外)或靶组织中生物活化。
因此，本发明的化合物可以在体内代谢以产生TCA循环的中间体，如柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸或草酰乙酸，或可以代谢以进入TCA循环的分子，如丙酮酸或酮体。酮体的实例包含丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸或β-羟基戊酸。
上述TCA循环中描述的TCA循环中间体的任何前药可以用于本发明的组合物。PCT/US 2017/019000中描述的前药或化合物的前药中的任一种可以是本发明的上下文内的TCA循环中间体前药。
TCA循环中间体或其前药可以包含一个或多个取代基。一个或多个取代基可以通过任何适当的化学键(如烷氧基键)连接到中间体或其前药上的一个或多个羧基。取代基可以是短链脂肪酸，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐或异戊酸盐。
该TCA循环中间体或前药可以包含琥珀酸二丝氨酸、甘油三琥珀酸三丝氨酸或甘油三琥珀酸三酪氨酸。该TCA循环中间体或前药可以包含由式(I)、式(II)和式(III)之一表示的结构：
Figure BDA0002423378760000131
Figure BDA0002423378760000132
以及
Figure BDA0002423378760000133
TCA循环中间体或前药可以包含由式(IV)表示的结构：
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A (IV)，
其中A是氨基酸，并且B是TCA循环中间体。在优选实施例中，A是丝氨酸，并且B是琥珀酸。
TCA循环中间体或前药可以包含由式(V)表示的结构：
C—D—E (V)，
其中C是第一TCA循环中间体，D是第二TCA循环中间体，并且E是氨基酸。在优选实施例中，C是苹果酸，D是琥珀酸，并且E是丝氨酸。
适当的单价取代基包含卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro,-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)00-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-,SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo,-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-OSiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如以下限定那样被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的Ro与其一个或多个中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环，该单环或双环可以如以下限定那样被取代。
R·上适当的单价取代基(或通过将两个独立出现的R·与其中间原子一起形成的环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR·2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R·的饱和碳原子上的适当的二价取代基包含＝O和＝S。
适当的二价取代基包含以下：＝0、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自以下：氢、可如以下限定那样取代的C1-6脂肪族或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的适当的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如以下限定那样取代的C1-6脂肪族或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上适当的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
可取代氮上的适当取代基包含
Figure BDA0002423378760000151
Figure BDA0002423378760000152
或
Figure BDA0002423378760000153
其中每个
Figure BDA0002423378760000154
独立地是氢、可以如以下限定那样取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的
Figure BDA0002423378760000155
与其一个或多个中间原子一起形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环。
Figure BDA0002423378760000156
的脂肪族基团上适当的取代基独立地是卤素、-R·、-(R·)、-OH、-OR·、-0(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR·或-N02，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
该氨基酸可以是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸包含由遗传密码编码并通过转译机制并入到多肽中的以下二十个氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在多肽中发现但通过替代性机制并入一些天然存在的氨基酸，如硒半胱氨酸和吡咯赖氨酸。未在多肽中发现其它天然存在的氨基酸，如鸟氨酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、肉碱、γ-氨基丁酸、L-甲状腺素、羟脯氨酸、硒代甲硫氨酸和2-氨基异丁酸。非天然存在的氨基酸包含未在蛋白质中发现或由细胞代谢机制产生的氨基酸，如在Young和Schultz,“超过典型的20个氨基酸：扩大遗传学词汇库(Beyond the Canonical 20Amino Acids:Expanding the GeneticLexicon)”,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》285(15):11039-11044(2010)；美国专利第7,566,555号；以及美国专利第9,488,660中描述的那些氨基酸，上述文献各自通过引用并入本文中。
化合物可以包含通过一个或多个连接子或主链部分附接的两种或更多种TCA中间体或其前药。主链部分可以是被选自羟基、氨基和羧基中的一个或多个的两个或更多个基团取代的C2-20烃部分。主链部分可以是多元醇，如C2-C20多元醇，例如甘油、赤藓糖醇或木糖醇。可替代地或另外地，两种或更多种TCA中间体或其前药可以彼此直接附接。
这些化合物可以由式(VI)表示：
Figure BDA0002423378760000161
其中R1、R2和R3是TCA循环中间体或其前药，并且R4、R5和R6是氨基酸。R1、R2和R3可以相同或不同，并且R4、R5和R6可以相同或不同。R1、R2和R3可以是琥珀酸。R4、R5和R6可以是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。如果R4、R5和R6是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸，则其可以通过其侧链上的氧原子连接，并且羧基和氨基可能是游离的并且因此能够在水溶液中形成COO-和NH3 +离子。
化合物(包含封端部分)可以包含富集同位素的一个或多个原子。例如，这些化合物可以具有被氘或氚代替的一个或多个氢原子。同位素取代或富集也可以在碳原子、硫原子或磷原子上发生。可以针对给定原子在化合物内的一个或多个位置处对化合物进行同位素取代或富集，或者可以在化合物内的给定原子的所有实例处对化合物进行同位素取代或富集。
化合物的辛醇:水分配系数可以小于0.1、小于0.01、小于0.001、小于0.0001、小于0.0001、小于0.00001或小于0.000001。
TCA循环中间体的溶解度可以通过将封端部分共价连接到此类分子而增加。特别地，有利的是，在TCA循环中间体的羟基上加入封端部分作为取代基。这种封端的醇分子具有改善的溶解度并且没有令人讨厌的气味。
因此，另一方面，本发明提供了包含共价连接到两个或更多个封端部分的TCA循环中间体或其前药的化合物。例如，化合物可以包含连接到两个封端部分、三个封端部分、四个封端部分、五个封端部分或六个封端部分的TCA循环中间体。
该TCA循环中间体或其前药可以是柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸或β-羟基戊酸。优选地，该TCA循环中间体是琥珀酸。该TCA循环中间体可以具有L手性或R手性。包含此类化合物的组合物可以包含该TCA循环中间体的仅L型、仅R型或L型和R型的外消旋混合物。
这些两个或更多个封端部分可以相同，或者其可以不同。这些封端部分可以是多元醇(如C2-C20多元醇)、氨基酸或其它TCA循环中间体或其前药。该化合物可以具有两个封端部分，这些两个封端部分都是甘油。该化合物可以具有两个封端部分，其中一个封端部分是苹果酸，而另一个封端部分是丝氨酸。
这些封端部分可以通过该TCA循环中间体或其前药上的任何原子连接。优选地，封端部分被取代到羟基上并通过烷氧基键附接。优选地，封端部分在该TCA循环中间体或其前药的碳骨架中被取代到每一个末端碳原子中的羟基上。该TCA循环中间体或其前药可以由式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)和式(XII)之一表示：
Figure BDA0002423378760000171
Figure BDA0002423378760000181
以及
Figure BDA0002423378760000182
以及
Figure BDA0002423378760000183
Figure BDA0002423378760000184
以及
Figure BDA0002423378760000185
其中R是
Figure BDA0002423378760000191
在某些实施例中，这些化合物包含多元醇、共价连接到该多元醇的TCA循环中间体或其前药以及共价连接到该TCA循环中间体或其前药的氨基酸。多元醇、CA循环中间体或其前药以及氨基酸中的每一个可以是如上文参考此类组分所描述的。优选地，该多元醇是甘油，这些TCA中间体或其前药是琥珀酸，并且该氨基酸是丝氨酸。该多元醇可以通过末端羟基或内部羟基连接。例如，甘油可以通过其第一碳、第二碳或第三碳上的羟基连接到该TCA循环中间体或其前药。该化合物可以由式(XIII)和式(XIV)之一表示：
Figure BDA0002423378760000192
以及
Figure BDA0002423378760000193
在某些实施例中，该TCA循环中间体是α-酮戊二酸。任选地，该氨基酸是丝氨酸。任选地，该多元醇是甘油。在某些实施例中，该化合物由式(XV)表示：
Figure BDA0002423378760000194
在某些实施例中，该TCA循环中间体是β-羟基丁酸。任选地，该氨基酸是丝氨酸。任选地，该多元醇是甘油。在某些实施例中，该化合物由式(XVI)表示：
Figure BDA0002423378760000201
在其它实施例中，本发明提供了包含柠檬酸盐或柠檬酸、其前药、类似物、衍生物或盐以及一个或多个氨基酸的化合物。在某些实施例中，该化合物包含多个氨基酸，例如至少两个或三个氨基酸。在优选实施例中，该化合物包含三个氨基酸。许多不同类型的氨基酸可以与柠檬酸缀合。这些氨基酸可以是任何天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸或其组合(例如，所有天然存在的氨基酸、所有非天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的组合)。这些氨基酸可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。该氨基酸可以是丝氨酸和酪氨酸。在某些实施例中，该氨基酸是丝氨酸，并且该化合物包含三个丝氨酸。示例性化合物由式(XVII)表示：
Figure BDA0002423378760000202
另一方面，本发明提供了一种包括至少一种TCA循环中间体或其前药与一个或多个多元醇分子共价结合的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。在某些实施例中，该组合物被调配用于口服施用。在某些实施例中，该组合物被调配为单一单位剂量。
在某些实施例中，TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。在特定实施例中，该TCA循环中间体或其前药是柠檬酸。在某些实施例中，该多元醇是甘油。在此类实施例中的某一实施例中，该组合物包括与一个或多个甘油分子共价结合的多个柠檬酸分子。在优选实施例中，该组合物包括多个柠檬酸分子，这些多个柠檬酸分子中的至少一个与多个甘油分子共价结合。优选的化合物是式XVIII的化合物：
Figure BDA0002423378760000211
本发明的另一方面提供了用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，这些方法包括提供以治疗有效量用于治疗该受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的上述组合物中的任一种。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
另一方面，本发明提供了包括TCA循环中间体酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。TCA循环中间体或其药学上可接受的盐或前药可以选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
在某些实施例中，该前药包括一个或多个多元醇。在某些实施例中，该前药包括一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该组合物是TCA循环中间体的聚合物，例如TCA循环中间体单体的一个或多个重复单元。
在示例性实施例中，TCA循环中间体酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药是柠檬酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施例中，柠檬酸酐选自由以下组成的组：对称柠檬酸酐(下列式XIX)、非对称柠檬酸酐(下列式XX)、分子间柠檬酸酐(下列式XXI)以及其组合。
Figure BDA0002423378760000221
在某些实施例中，该柠檬酸酐是柠檬酸酐的前药。此类示例性前药可以包括一个或多个多元醇。在其它实施例中，该柠檬酸酐前药包括一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该柠檬酸酐前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。在某些实施例中，该组合物是柠檬酸酐聚合物，例如柠檬酸酐单体的一个或多个重复单元。
在某些实施例中，该组合物被调配用于口服施用或胃部施用。在某些实施例中，该组合物被调配为单一单位剂量。
本发明的另一方面提供了用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，这些方法包括提供以治疗有效量用于治疗该受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的上述组合物中的任一种。该与改变的TCA循环代谢相关的病状可能是遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
本发明提供了含有上述化合物中的一种或多种化合物的药物组合物。含有化合物的药物组合物可以呈适合于口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、速溶剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何用于制备药物组合物的方法制备，并且此类组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种药剂，以提供药学上雅致且可口的制剂。片剂含有与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的化合物。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者其可以通过已知技术来包衣以延迟在胃中的崩解和在胃肠道中往下的吸收，并且由此在较长时间段内提供持久的作用。例如，可以采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等时延材料。也可以通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术对其进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。在美国专利6,214,841和美国公开2003/0232877中描述了化合物的制备和施用，这些文献以全文引用的方式并入本文中。
口服使用的调配物还可以呈现为硬质明胶胶囊，其中化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现为软质明胶胶囊，其中化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可以使用控释调配物实现替代性口服调配物(其中寻求对化合物的胃肠道水解的控制)，其中本发明的化合物包封在肠溶包衣中。
水性悬浮液可以含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的化合物。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如具有衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏脂的聚氧乙烯)的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可以通过将化合物悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮在矿物油(如液体石蜡)中来调配。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上文阐述的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
适合于通过添加水来制备水性悬浮液的分散粉末或颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的化合物。例证了适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，还可能存在例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或这些油的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如，阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如，大豆、卵磷脂)以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，单油酸山梨聚糖)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯单油酸山梨聚糖)。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来调配。此类调配物还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域已知的使用上面已经提及的那些适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，发现脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。
本发明的组合物可以包含其它药学上可接受的载体，如糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素和其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；粉状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油)；二醇(如丙二醇)；多元醇(如丙三醇(甘油)、赤藓糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；酯(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及药物调配物中采用的其它无毒的相容物质。
本发明的化合物可以提供为药学上可接受的盐，如无毒的酸加成盐，其是使用如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或使用如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸或通过使用所属领域中所使用的其它方法(如离子交换)形成的氨基的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施例中，药学上可接受的盐是碱盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是钠盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐是碱土金属盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含：在适当时，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1到6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子。
如上文所指示的，本发明的化合物允许将TCA循环中间体或其前药递送到具有异常TCA循环代谢的组织。因此，本发明还提供了通过提供本发明的组合物来治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法。
如上文所述，这些方法包含向受试者提供本发明的组合物。提供可以包含向受试者施用组合物。可以通过任何适当的方式施用组合物，如口服、静脉内、经肠、胃肠外、皮肤、经颊、局部地(包含经皮)、通过注射、静脉内、经鼻、经肺和使用可植入医疗装置或在可植入医疗装置上(例如，支架或药物洗脱支架或球囊等效物)。
病状可能是与改变的TCA循环代谢相关或可以通过提供TCA循环的中间体而改善的任何疾病或病症。例如，病状可能是遗传性病症，如2-酮戊二酸尿症、富马酸酶缺乏症或琥珀酰CoA合成酶缺乏症。病状可能是神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。病状可能是癌症，如胰腺癌、肾癌、宫颈癌、前列腺癌、肌癌、胃癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、副神经节瘤、白血病、肝癌、乳腺癌、恶性上皮肿瘤、神经母细胞瘤。病状可能是精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症(例如，杜氏肌营养不良症和碧加氏肌营养不良症)、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病或与POLG突变有关的病症。
实例
实例1：制备并分析式(XIII)的化合物。发现式(XIII)的化合物在水中的溶解度为1.2g/mL并且尝起来略带甜味但不太苦。
引用参考
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网页内容。出于所有目的将所有这些文献特此以全文引用的方式并入本文中。
等效物
根据本文档的全部内容，包含对本文所引用的科学专利文献的参考，除了那些在本文中示出并且描述的内容之外，本发明的各种修改以及其许多另外实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。本文的主题包含重要信息、例证以及指导，它们可以适合于在本发明的不同实施例和其等效物中实践本发明。

Claims (95)

1.一种化合物，其包括：
一种或多种TCA循环中间体或其前药；以及
一个或多个氨基酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包括：
彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个氨基酸。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药由选自由(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)组成的组的式表示：
Figure FDA0002423378750000011
Figure FDA0002423378750000021
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A(IV)，以及
C—D—E(V)，
其中：
A是丝氨酸；
B是琥珀酸；
C是苹果酸；
D是琥珀酸；并且
E是丝氨酸。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸选自由丝氨酸和酪氨酸组成的组。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸是丝氨酸。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中所述两种或更多种TCA中间体或其前药通过多元醇连接。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物由式(VI)表示：
Figure FDA0002423378750000031
其中：
R1、R2和R3是琥珀酸；
R4、R5和R6是丝氨酸；并且
R4、R5和R6通过其侧链上的氧原子分别连接到R1、R2和R3。
11.一种治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者提供化合物，所述化合物包括：
一种或多种TCA循环中间体或其前药；以及
一个或多个氨基酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物包括：
彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个氨基酸。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述TCA循环中间体或其前药由选自由(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)组成的组的式表示：
Figure FDA0002423378750000041
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A(IV)，以及
C—D—E(V)，
其中：
A是丝氨酸；
B是琥珀酸；
C是苹果酸；
D是琥珀酸；并且
E是丝氨酸。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸选自由丝氨酸和酪氨酸组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸是丝氨酸。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述两种或更多种TCA中间体或其前药通过多元醇连接。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物由式(VI)表示：
Figure FDA0002423378750000051
其中：
R1、R2和R3是琥珀酸；
R4、R5和R6是丝氨酸；并且
R4、R5和R6通过其侧链上的氧原子分别连接到R1、R2和R3。
21.一种化合物，其包括：
第一TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个封端部分，所述两个或更多个封端部分共价连接到所述TCA循环中间体或其前药。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中每个封端部分独立地选自由多元醇组成的组。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述两个或更多个封端部分是甘油。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中化合物包括通过所述琥珀酸中的末端碳原子共价连接的两个甘油部分。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物由选自(VII)、(VIII)和(IX)的式表示：
Figure FDA0002423378750000061
28.根据权利要求21所述的化合物，其中：
第一封端部分是氨基酸；并且
第二封端部分是第二TCA循环中间体或其前药。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述第一TCA循环中间体是琥珀酸。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述第一封端部分是丝氨酸。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述第二封端部分是苹果酸。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
Figure FDA0002423378750000071
33.一种化合物，其包括：
多元醇；
TCA循环中间体或其前药，所述TCA循环中间体或其前药共价连接到所述多元醇；以及
氨基酸，所述氨基酸共价连接到所述TCA循环中间体或其前药。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中：所述多元醇是甘油；
所述TCA循环中间体或其前药共价地是琥珀酸；并且
所述氨基酸是丝氨酸。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(XIII)表示：
Figure FDA0002423378750000072
36.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(XIV)表示：
Figure FDA0002423378750000081
37.根据权利要求33所述的化合物，其中所述TCA循环中间体是α-酮戊二酸。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述氨基酸是丝氨酸。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物由式(XV)表示：
Figure FDA0002423378750000082
41.根据权利要求33所述的化合物，其中所述TCA循环中间体是β-羟基丁酸。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述氨基酸是丝氨酸。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物由式(XVI)表示：
Figure FDA0002423378750000083
45.一种化合物，其包括：
柠檬酸盐或柠檬酸或其前药、类似物、衍生物或盐；以及
一个或多个氨基酸。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸中的至少一个是天然存在的氨基酸。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中所有所述一个或多个氨基酸是天然存在的氨基酸。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸以及其组合。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸中的至少一个是非天然存在的氨基酸。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中所有所述一个或多个氨基酸是非天然存在的氨基酸。
51.根据权利要求45所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸是天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸的组合。
52.根据权利要求45所述的化合物，其中所述化合物包括多个氨基酸。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中所述化合物包括三个氨基酸。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物包括三个丝氨酸。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述化合物由式(XVII)表示：
Figure FDA0002423378750000091
56.一种包括至少一种TCA循环中间体或其前药与一个或多个多元醇分子共价结合的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。
57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述TCA循环中间体或其前药是柠檬酸。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中所述多元醇是甘油。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物包括多个柠檬酸分子，所述多个柠檬酸分子与一个或多个甘油分子共价结合。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述组合物包括多个柠檬酸分子，所述多个柠檬酸分子中的至少一个与多个甘油分子共价结合。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述组合物包括式XVIII的化合物：
Figure FDA0002423378750000101
63.根据权利要求56所述的组合物，其中所述与改变的TCA循环代谢相关的病状选自由以下组成的组：遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
64.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用。
65.根据权利要求56所述的组合物，其中所述组合物被调配为单一单位剂量。
66.一种用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，所述方法包括提供包括至少一种TCA循环中间体或其前药与一个或多个多元醇分子共价结合的组合物，所述组合物以治疗有效量用于治疗所述受试者的所述与改变的TCA循环代谢相关的病状。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述TCA循环中间体或其前药是柠檬酸。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述组合物包括多个柠檬酸分子，所述多个柠檬酸分子与一个或多个甘油分子共价结合。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述组合物包括多个柠檬酸分子，所述多个柠檬酸分子中的至少一个与多个甘油分子共价结合。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述组合物包括式XVIII的化合物：
Figure FDA0002423378750000111
73.根据权利要求66所述的方法，其中所述与改变的TCA循环代谢相关的病状选自由以下组成的组：遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
74.根据权利要求66所述的方法，其中所述组合物被调配用于口服施用。
75.根据权利要求66所述的方法，其中所述组合物被调配为单一单位剂量。
76.一种包括TCA循环中间体酸酐或聚合物、或其药学上可接受的盐或前药的组合物，其以治疗有效量用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状。
77.根据权利要求76所述的组合物，其中所述TCA循环中间体或聚合物或其药学上可接受的盐或前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
78.根据权利要求76所述的组合物，其中所述前药包括一个或多个多元醇。
79.根据权利要求76所述的组合物，其中所述前药包括一个或多个氨基酸。
80.根据权利要求76所述的组合物，其中所述前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。
81.根据权利要求76所述的组合物，其中所述TCA循环中间体酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药是柠檬酸酐或聚合物或其药学上可接受的盐或前药。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中所述柠檬酸酐选自由以下组成的组：对称柠檬酸酐、非对称柠檬酸酐、分子间柠檬酸酐以及其组合。
83.根据权利要求81所述的组合物，其中所述组合物包括柠檬酸酐聚合物。
84.根据权利要求76所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用或胃部施用。
85.根据权利要求76所述的组合物，其中所述组合物被调配为单一单位剂量。
86.一种用于治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，所述方法包括提供包括TCA循环中间体酸酐或其药学上可接受的盐或前药的组合物，所述组合物以治疗有效量用于治疗所述受试者的所述与改变的TCA循环代谢相关的病状。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述TCA循环中间体或其药学上可接受的盐或前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述前药包括一个或多个多元醇。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述前药包括一个或多个氨基酸。
90.根据权利要求86所述的方法，其中所述前药包括一个或多个多元醇以及一个或多个氨基酸。
91.根据权利要求86所述的方法，其中所述TCA循环中间体酸酐或其药学上可接受的盐或前药是柠檬酸酐或其药学上可接受的盐或前药。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述柠檬酸酐选自由以下组成的组：对称柠檬酸酐、非对称柠檬酸酐、分子间柠檬酸酐以及其组合。
93.根据权利要求86所述的方法，其中所述与改变的TCA循环代谢相关的病状选自由以下组成的组：遗传性病症、神经退行性病症、癌症、精神病症、难治性癫痫、丙酸血症(PA)、甲基丙二酸血症(MMA)、长链脂肪酸氧化病症、琥珀酰CoA裂解酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、线粒体呼吸链缺乏症、1型或2型戊二酸血症、神经系统疾病、病症或病状、疼痛或疲劳症、肌营养不良症、线粒体肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫与破碎红纤维(MERRF)、线粒体相关疾病以及与POLG突变有关的病症。
94.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物被调配用于口服施用或胃部施用。
95.根据权利要求86所述的方法，其中所述组合物被调配为单一单位剂量。
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