KR102314558B1 - 베네토클락스의 수용성 고분자 유도체 - Google Patents

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다츠히로 이시다
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Abstract

본 발명은 복약에 의한 환자의 부담을 경감하고, 효과와 안전성의 우수한 밸런스를 갖는 베네토클락스의 신규 투여 수단을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이며, 멀티암형 수용성 폴리머의 말단 카르복실기와 각각 아미드 결합한 복수의 베네토클락스를 포함하여 이루어지는 수용성 고분자 유도체에 관한 것이다.

Description

베네토클락스의 수용성 고분자 유도체
본 발명은 멀티암형 수용성 폴리머의 말단에 베네토클락스가 결합되어 이루어지는 수용성 고분자 유도체를 유효 성분으로 하는, 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 또는 방법에 관한 것이다.
베네토클락스(Venetoclax)는 Bcl-2에 대하여 선택적으로 결합 및 저해하는 작용을 갖는다. 많은 암에 있어서 Bcl-2의 과잉 발현이 인정되고, 이에 의해 암 세포는 자연사나 자기 파괴(아포토시스)의 과정을 저지하고 있다. 베네토클락스는 이 Bcl-2를 저해하여, 암 세포에 있어서의 아포토시스의 과정을 회복시키는 작용을 갖는다. 베네토클락스는 재발 및 난치성의 만성 림프성 백혈병이나 강력한 화학 요법의 적응이 되지 않는 초발의 급성 골수성 백혈병의 치료약으로서 임상 응용되어 있다. 한편, 베네토클락스는 인간 단백질에 대한 결합률이 높고(99.9％ 이상), 또한 경구 흡수율도 낮은 점에서, 1회의 경구 투여량이 과대해져 암 환자에 있어서 복용하기 어려운 경우가 있었다. 또한, 베네토클락스의 복용에 의해, 호중구수 감소 등의 강한 부작용이 생기는 경우가 있고, 의사에 의한 엄중한 복약 지도가 없으면 암 환자의 안전성이 충분히 담보될 수 없는 경우가 있었다.
재발 및 난치성의 만성 림프성 백혈병이나 강력한 화학 요법의 적응이 되지 않는 초발의 급성 골수성 백혈병의 환자 대부분이 체력적으로는 약자이며, 고령자이기도 하다. 그 때문에, 베네토클락스를 투여하기 쉽게 하며, 또한 그의 부작용을 경감시키기 위한 근본적인 개선이 기대되고 있다.
그런데, 수용성 고분자 물질을 이용하여, 물에 난용성인 항암제의 수용성을 향상시켜 의약품으로서의 유용성을 높이는 방법이, 이하와 같이 몇가지 알려져 있다.
(1) 파클리탁셀을 인간 혈액 유래의 알부민에 포접시켜 파클리탁셀의 정맥 내 투여량을 높이는 것에 의해, 종양 축소 효과를 높이는 아브락산(비특허문헌 1)은 진행 재발 유방암, 위암, 비소 세포 폐암 및 췌장암의 치료제로서 승인되어 있다. 그러나, 인간 혈액 유래의 알부민을 사용하고 있기 때문에, 간염이나 에이즈 감염증 등의 발증 리스크를 지워 낼 수 없다. 인간 혈액 유래의 알부민 자원에는 한계가 있고, 안정 공급의 과제가 남아 있다. 유전자 조작에 의해 제조할 수 있는 합성 알부민의 대용 여지는 미해결인 채이다.
(2) 분자량이 4만인 4본쇄의 폴리에틸렌글리콜(「멀티암형 PEG」라고도 칭해짐)의 4개소의 말단의 수산기가 -OCH2COOH로 치환된 유도체(「멀티암형 CTPEG」라고도 칭해짐)에 글리신을 통하여 이리노테칸의 수산기에 에스테르 결합한 NKTR-102(비특허문헌 2)가 진행 재발 유방암 환자 등을 대상으로 임상 개발이 실시된 경위가 있다. 그러나, 인간의 혈중 에스테라아제나 카르복실라아제의 분해 효소에 의한 대사 분해를 받기 쉽기 때문에, 타당한 효과를 나타내기 위해 NKTR-102의 투여량을 크게 증가시킬 필요가 있었다. 그 결과 독성이 높아져 버려, 기존 약의 이리노테칸의 치료 효과의 개선에는 미치치 못하고, 신약으로서의 승인에는 이르지 않았다.
(3) 특허문헌 1-3은 본 발명자 등에 의한 것이며, 아미노기를 갖는 항암 물질을 수용성 고분자의 멀티암형 CTPEG에 아미드 결합하여 이루어지는, 당해 항암 물질의 수용성 고분자 유도체가 개시되어 있다.
일본 특허 제6542799호 공보 미국 특허 제10111955호 공보 러시아 특허 제2697551호 공보
Sparreboom A 외, Clinical Cancer Research, 2005년 제11호: 4136-4143 페이지 Edith A Perez 외, The Lancet Oncology, 2015년 제16호: 556-1568 페이지
본 발명은 복약에 의한 환자의 부담(과대한 복용량, 부작용 등)을 경감하고, 효과와 안전성이 우수한 밸런스를 갖는 베네토클락스의 신규 투여 수단을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 멀티암형 수용성 폴리머의 말단에 복수의 베네토클락스를 각각 아미드 결합함으로써 얻어진 화합물이, 종래의 베네토클락스와 비교하여 높은 수용성을 갖고, 암 세포에 대하여 효율적으로 작용할 수 있고, 복약에 의한 환자의 부담을 경감할 수 있음을 알아냈다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] 멀티암형 수용성 폴리머의 말단에 각각 아미드 결합한 복수의 베네토클락스를 포함하여 이루어지는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[2] 멀티암형 수용성 폴리머의 말단 카르복실기와 복수의 베네토클락스의 피롤환의 2급 아미노기가 각각 아미드 축합하여 이루어지는, [1]의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[3] 멀티암형 수용성 폴리머가 말단 카르복실화 멀티암형 폴리에틸렌글리콜인, [1] 또는 [2]의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[4] 하기 식 (II):
Figure 112021036310763-pct00001
[식 중, n은 50 내지 2000을 나타냄]
로 표시되는 [3]의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[5] [1] 내지 [4]의 어느 것의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물.
[6] 암이 혈액암인, [5]의 의약 조성물.
[7] 혈액암이 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병인, [6]의 의약 조성물.
[8] 암을 치료 또는 관해하는 방법에 있어서 사용하기 위한, [1] 내지 [4]의 어느 것의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[9] 암이 혈액암인, [8]의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[10] 혈액암이 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병인, [9]의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[11] 암을 치료 또는 관해하는 방법이며, 환자에게 [1] 내지 [4]의 어느 것의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
[12] 암이 혈액암인, [11]의 방법.
[13] 혈액암이 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병인, [12]의 방법.
[14] 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약의 제조에 있어서의, [1] 내지 [4]의 어느 것의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
[15] 암이 혈액암인, [14]의 사용.
[16] 혈액암이 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병인, [15]의 사용.
본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 제2020-084919호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.
본 발명에 따르면, 복약에 의한 환자의 부담(과대한 복용량, 부작용 등)을 경감하고, 효과와 안전성이 우수한 밸런스를 갖는 베네토클락스의 신규 투여 수단을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면 또한, 베네토클락스를 정맥 내 투여를 가능하게 하며, 또한 안전성을 높인 의약품으로서 제공할 수 있다.
도 1의 (1)은, 식 (I)의 화합물의 화학 구조식을 뒷받침하는 프로톤 핵자기 공명(이하, 「H-NMR」이라고 함)의 그래프도이다. 도 1의 (2)는, 식 (II)의 화합물의 화학 구조식을 뒷받침하는 H-NMR의 그래프도이다.
도 2는 식 (II)의 화합물의 순도 및 불순물을 나타내는 고속 액체 크로마토그래피(이하, 「HPLC」라고 함)의 그래프도이다. 순도 및 불순물의 양을 동 도면의 하단에 나타낸다.
도 3은 식 (I)의 화합물과 식 (II)의 화합물의 살세포 효과의 농도 의존성을 나타낸 그래프도이다. (1) 인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11, (2) 인간의 췌장암 세포주인 PANC-1, (3) 인간의 폐암 세포주인 A549를 각각 사용한 결과를 나타낸다.
도 4는 U937(인간 조직구성 림프종 세포주), MV4-11(인간 급성 골수성 백혈병 세포주), PANC-1(인간 췌장암 세포주) 그리고 A549(인간 폐암 세포주)의 프로테아제 활성을 도시하는 도면이다.
도 5는 인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 OCI-AML-2를 마우스의 피하에 이식하여 제작한 모델을 사용하여, 대조군, 식 (II)의 화합물을 100㎎/kg, 200㎎/kg, 300㎎/kg의 각 투여량으로 매주 1회, 정맥 내 투여를 2주간 행한 군, 식 (I)의 화합물을 100㎎/kg의 투여량으로 2주간, 매일 경구 투여한 군의 종양 증식 억제 효과(1), 그리고 각각의 군의 체중 억제 작용(2)을 도시한 도면이다.
도 6은 인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11을 마우스의 피하에 이식하여 제작한 모델을 사용하여, 대조군, 식 (II)의 화합물을 300㎎/kg의 투여량으로 매주 1회, 정맥 내 투여를 3주간 행한 군, 식 (I)의 화합물을 50㎎/kg의 투여량으로 3주간, 매일 경구 투여한 군의 종양 증식 억제 효과(1), 그리고 각각의 군의 체중 억제 작용(2)을 도시한 도면이다.
도 7은 인간의 조직구성 림프종 세포주인 U937을 마우스의 피하에 이식하여 제작한 모델을 사용하여, 대조군, 식 (II)의 화합물을 200㎎/kg과 300㎎/kg의 각 투여량으로 매주 1회의 정맥 내 투여를 2주간 행한 군, 식 (I)의 화합물을 100㎎/kg의 투여량으로 2주간, 매일 경구 투여한 군의 종양 증식 억제 효과(1), 그리고 각각의 군의 체중 억제 작용(2)을 도시한 도면이다.
도 8은 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 첨가한 배지 중에서 배양한 인간 급성 골수성 백혈병 세포인 MV4-11의 미토콘드리아 분획 및 세포질 분획에 있어서의 BAX양을 측정한 결과를 나타낸다.
도 9는 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 첨가한 배지 중에서 배양한 인간 급성 골수성 백혈병 세포 MV4-11의 미토콘드리아 분획 및 세포질 분획에 있어서의 시토크롬 C양을 측정한 결과를 나타낸다.
도 10은 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 첨가한 배지 중에서 배양한 인간 급성 골수성 백혈병 세포 MV4-11의 카스파아제 활성을 측정한 결과를 나타낸다. (1)은 각종 농도에서 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 첨가한 경우의 결과를 나타내고, (2)는 식 (I)의 화합물, 또는 식 (II)의 화합물을 0.1μM로 사용한 경우의 카스파아제 활성의 측정 결과를 나타낸다.
도 11의 (1)은, 식 (I)의 화합물을 5％ 농도의 CMC(카르복시메틸셀룰로오스)를 포함하는 생리 식염수 중에 가하고, 초음파 조사 조작 등의 조작으로, 10㎎/ml의 농도로 균일하게 현탁시킨 용액의 사진도를 나타낸다. 도 11의 (2)는, 식 (II)의 화합물을 40℃ 내지 50℃의 생리 식염수 중에 가하고, 초음파 조사 조작 등의 조작을 가하여, 10㎎/ml 및 20㎎/ml의 농도로 조제한 균일 수용액의 사진도를 나타낸다.
본 발명은 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약, 그리고 암을 치료 또는 관해하기 위한 방법에 있어서, 유효 성분으로서 이용 가능한, 멀티암형 수용성 폴리머의 말단에 각각 아미드 결합한 복수의 베네토클락스를 포함하여 이루어지는 화합물(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 기재하는 경우가 있음) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
「베네토클락스」는 하기 식 (I):
Figure 112021036310763-pct00002
로 표시되는 화합물이다. 베네토클락스는 재발 또는 난치성의 만성 림프성 백혈병(소림프구성 림프종을 포함함)의 치료약인 벤클렉스타(등록 상표)의 유효 성분으로서 이용되는 화합물이다. 본 발명에 있어서, 베네토클락스는 종래 공지된 수법에 따라 공업적으로 합성된 것이어도 되고, 또는 의약품용으로서 시판되는 것을 이용해도 된다. 또한, 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물을 간단히 「베네토클락스」라고 기재하는 경우가 있다.
「멀티암형 수용성 폴리머」란, 코어가 되는 원자, 분자, 또는 구조에 그의 일단이 접속되는, 복수(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 그 이상)의 수용성 폴리머(「암」이라고도 칭해짐)를 포함하는 구조체를 의미한다. 암은 직쇄상 폴리머여도 되고, 분지상 폴리머여도 되고, 분지상 폴리머는 고도로 분지된 폴리머(「수지상 폴리머」, 「하이퍼 브랜치 폴리머」라고도 칭해짐)여도 된다. 암의 수용성 폴리머는 생분해성의 임의의 폴리머를 이용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜(본 명세서 중, 「PEG」라고 기재하는 경우가 있음), 폴리아크릴산, 폴리말레산, 폴리에틸렌이민, 폴리카르복시비닐, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다(이들에 한정은 되지 않음). 멀티암형 수용성 폴리머의 중량 평균 분자량은 약 3kDa 내지 약 100kDa이며, 예를 들어 약 4kDa 내지 약 80kDa, 약 5kDa 내지 약 60kDa, 약 8kDa 내지 약 40kDa, 약 10kDa 내지 약 20kDa으로 할 수 있다. 복수의 암은 모두 동일한 수용성 폴리머여도 되고, 다른 종류 또는 다른 길이의 것을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명에 있어서, 멀티암형 수용성 폴리머는 각 암의 말단(코어에 접속되지 않은 측)에 카르복실기를 갖는 것을 이용할 수 있다. 수용성 폴리머 말단의 카르복실화는 종래 관용의 수법을 사용하여 행할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서 멀티암형 수용성 폴리머는 2 내지 8개, 바람직하게는 2개, 4개, 6개, 또는 8개, 보다 바람직하게는 4개의 말단 카르복실화PEG(본 명세서에 있어서 「CTPEG」라고 기재하는 경우가 있음)를 암으로서 갖는 멀티암형 CTPEG이다. 멀티암형 CTPEG는 예를 들어 펜타에리트리톨핵에, 필요에 따라 스페이서를 통하여, 다양한 중량 평균 분자량의 CTPEG를 결합함으로써 얻을 수 있다. 멀티암형 CTPEG는 시판하는 것을 이용할 수 있고, 예를 들어 JenKem Technology 등으로부터 입수할 수 있다.
멀티암형 수용성 폴리머와 베네토클락스의 결합은, 멀티암형 수용성 폴리머의 각 암의 말단 카르복실기와, 베네토클락스의 아미노기 사이의 축합 반응에 의해 형성되는 아미드 결합에 의해 행할 수 있다. 멀티암형 수용성 폴리머와 베네토클락스가 아미드 결합을 통하여 결합함으로써, 생체 내에 있어서 프로테아제(카스파아제 등) 등의 아미드 결합의 가수분해를 촉매하는 효소의 작용을 받아, 유효 성분인 베네토클락스가 멀티암형 수용성 폴리머로부터 분리되어 작용할 수 있다고 생각된다. 멀티암형 수용성 폴리머와의 결합에 사용되는 베네토클락스의 아미노기는 임의의 것을 이용하는 것이 가능하지만, 피롤환의 2급 아미노기를 이용하는 것이 바람직하다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 식 (II):
Figure 112021036310763-pct00003
로 표시되는 화합물이다. 즉, 4개의 암을 갖는 멀티암형 PEG의 말단에 각각 베네토클락스가 그의 피롤환의 2급 아미노기의 위치에서 아미드 결합한 구조를 갖는다. 식 중, n은 특별히 한정되지 않지만 50 이상으로 할 수 있고, 예를 들어 50 내지 2000, 바람직하게는 100 내지 2000, 보다 바람직하게는 150 내지 1000, 더욱 바람직하게는 200 내지 500, 특히 바람직하게는 230이다. 그리고/또는, 당해 화합물의 중량 평균 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 10kDa 내지 60kDa, 바람직하게는 20kDa 내지 60kDa, 특히 바람직하게는 40kDa이다. 또한, 본 명세서 중 식 (II)의 화합물을 「PEG-베네토클락스」라고 기재하는 경우가 있다.
「약리학적으로 허용되는 염」이란, 생체에 투여하는 것이 허용 가능한 염을 의미하고, 예를 들어 산 부가염이나 염기성 부가염 등을 들 수 있다. 「산 부가염」으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 탄산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, p-톨루엔술폰산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 등을 들 수 있고(이들에 한정은 되지 않음), 「염기성 부가염」으로서는, 예를 들어 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염 등), 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다(이들에 한정은 되지 않음).
상기한 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 암을 치료 또는 관해하는 방법에 있어서, 또한 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물에 있어서 유효 성분으로 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「암」이란, 혈액암 및 고형 암(뇌종양ㆍ신경교종, 하수체선종, 청신경초종, 포도막 악성 흑색종, 수막종, 인두암, 후두암, 혀암, 갑상선암, 유방암, 폐암, 흉선종, 흉선암, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간세포암, 담관암, 췌장암, 신장 세포암, 방광암, 전립선암, 신우ㆍ요관암, 음경암, 정소(고환)종양, 자궁암, 난소암, 외음암, 피부암, 악성 흑색종(피부), 기저 세포암, 피부암의 전구증, 표피내암, 유극 세포암, 균상 식육증, 악성 골종양(골육종), 연부육종, 연골육종, 악성 섬유성 조직구종 등) 및 이들의 전이암을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는 본 발명에 있어서 「암」이란, 혈액암 및 그의 전이암이다. 「혈액암」이란, 조혈기로부터 발생되는 암을 의미하고, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 골수 증식성 종양(MPN), 악성 림프종, 다발성 골수종 등을 들 수 있지만, 이들에 한정은 되지 않는다. 본 발명에 있어서 보다 바람직하게는, 혈액암은 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 만성 림프성 백혈병이다.
본 발명에 있어서 「암을 치료 또는 관해한다」란, 암이 완전히 소실된 상태가 됨을 의미할 뿐만 아니라, 일시적 혹은 영속적으로, 암이 축소 또는 소실되고 있는 상태나 암이 증악하지 않고, 안정적으로 있는 상태도 의미한다. 예를 들어, 암 크기의 저하, 종양 마커의 레벨 저하, 암에 수반되는 증상 개선, 전체 생존 기간, 무증악 생존 기간, 생존 기간 중앙값 등의 척도의 연장 등의 하나 이상이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 암을 치료 또는 관해하는 방법에 있어서, 그대로(단독으로) 사용해도 되고, 혹은 의약의 제조에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등을 포함하여, 기도되는 투여 경로에 적합한 제형으로 제조된 의약 조성물(이하, 「본 발명의 의약 조성물」이라고 기재하는 경우가 있음)의 형태로 사용해도 된다.
부형제로서는, 예를 들어 당(단당, 이당류, 시클로덱스트린 및 알긴산 등의 다당류), 금속염, 카올린, 규산, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들어 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 유당 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들어 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
의약 조성물에는 필요에 따라, 의약의 제조에 있어서 통상 사용되고 있는 희석제, 안정화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 용해 보조제, 현탁화제, 착색제, 교미제, 교취제, 코팅제, 보존제, 방부제, 항산화제 등도 적절하게 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 의약 조성물은 경구 투여에 적합한 제형으로 할 수 있고, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제, 현탁제 등으로서 제공할 수 있다. 고형의 제형을 갖는 것은 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다(예를 들어, 당의정, 젤라틴 피포정, 장용정 등).
예를 들어 또한, 본 발명의 의약 조성물은 비경구 투여에 적합한 제형으로 할 수 있고, 주사제나 점적제 등으로서 제공할 수 있다. 이들 제형은 동결 건조화하여 보존할 수 있는 상태로 제공되고, 사용 시에, 물이나 생리적 식염수 등을 포함하는 완충액 등으로 용해시켜 적당한 농도로 조제한 후에 사용되는 것이어도 된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물의 투여량 및 투여 경로는 암의 종류나 중증도, 환자의 연령, 체중, 상태 등의 요인에 따라 변화될 수 있는데, 암을 치료 또는 관해하기에 충분한 양을 임의의 투여 경로(경구 투여 또는 비경구 투여)를 사용하여 투여할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물은 유효 성분인 상기 본 발명의 화합물의 양으로 해서 50 내지 1000㎎/kg, 바람직하게는 100㎎/kg 내지 500㎎/kg으로부터 선택되는 양을, 1 내지 3주에 1회, 보다 바람직하게는 매주 1회의 빈도로 비경구 투여할 수 있다. 「비경구 투여」로서는, 정맥 내 투여용(정맥 내 주사, 점적 등), 피하 주사, 피내주사, 근육 내 주사 등을 들 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물은 정맥 내 투여용으로 할 수 있고, 예를 들어 상기한 양을 5분 내지 120분, 바람직하게는 10분 내지 60분, 보다 바람직하게는 15분 내지 30분, 특히 바람직하게는 20분 정도 걸려 정맥 내 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물은 그 자체(단독)로 사용할 뿐만 아니라, 암을 치료 또는 관해하기 위해 사용되는 암 화학 요법제, 암 분자 표적약, 암 면역 요법제 등의 항암제나 방사선 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 「병용」이란, 각 성분을 동시에 투여하는 경우뿐만 아니라, 치료 기간에 걸쳐 각 성분을 각각 소정의 간격으로, 순차적으로 투여하는 경우도 포함된다. 병용 투여되는 각 성분의 투여 경로나 투여 수단은 동일해도 되고 상이해도 된다. 병용 투여되는 항암제로서는, 예를 들어 시타라빈, 아자시티딘, 데시타빈, 바이제오스, 시클로포스파미드, 티오테파, 이포스파미드, 부술판, 다카르바진, 멜팔란, 라니무스틴, 니무스틴, 독소루비신, 아클라루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 마이토마이신C, 피라루비신, 에피루비신, 페플로마이신, 암루비신, 머캅토퓨린, 플루다라빈, 히드록시카르바미드, 메토트렉세이트, 클라드리빈, 에노시타빈, 리툭시맙, 다사티닙, 보르테조밉, 타미바로텐, 이브리투모맙, 트레티노인, 겜투주맙 오조가마이신, 에나시데닙, 글라스데깁, 퀴자르티닙, 니볼루맙(상품명: 옵디보(등록 상표)), 펨브롤리주맙(상품명: 키트루다(등록 상표)), 이필리무맙(상품명: 여보이(등록 상표)), 아테졸리주맙(상품명: 테센트리크(등록 상표)) 등을 들 수 있고(이들에 한정되지 않음), 암의 종류나 중증도, 환자의 연령, 체중, 상태 등의 요인에 따라, 하나 또는 복수종을 적절하게 선택할 수 있다.
항암제는 단독으로 사용하는 경우와 비교하여, 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％ 또는 그 이하의 양으로 저감한 용량으로, 저감된 투여 기간 및/또는 확대된 휴약기를 갖는 용법으로 투여할 수 있다. 이에 의해 항암제의 투여에 의해 야기될 수 있는 부작용(예를 들어, 골수 억제, 용혈성 빈혈, 파종성 혈관 내 응고 증후군, 극증 간염, 탈수 증상, 장염, 간질성 폐렴, 구내염, 소화관 궤양, 소화관 출혈, 소화관 천공, 급성 신부전, 피부 점막안 증후군, 중독성 표피 괴사증, 정신 신경 장애, 급성 췌장염, 횡문근 융해증, 후각 탈실 등, 이에 한정되지 않음)의 발증을 억제 또는 지연할 수 있고, 그리고/혹은 항암제의 사용에 수반하는 암 환자의 경제적인 부담이나 나라나 지자체의 의료 보험 재정의 부담을 크게 경감할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 관해하는 방법에 관한 것이다. 본 방법에 있어서 치료 또는 관해의 대상이 되는 암, 그리고 본 발명의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염, 혹은 본 발명의 의약 조성물의 용법ㆍ용량은 상기한 대로이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 식 (II)의 화합물의 합성 및 분석
질소 분위기 하에서, CTPEG(4.530g, 1등량)를 DMF 용매 55mL에 넣고, 50℃에서 가열하여 균일 용해하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(이하, 「DIC」라고 함)(0.296g, 20등량), 1-히드록시벤조트리아졸(이하, 「HOBT」라고 함)(0.258g, 6등량) 및 베네토클락스(0.474g, 4.8등량)를 순차적으로 첨가하였다. 60℃에서 6시간 교반을 계속하고 나서 40℃로 냉각한 후, 교반하면서 30℃로 가온한 메틸테트라-부틸에테르(이하 「MTBE」라고 함)를 20분간에 걸쳐 적하하고, 그 후 60분에 걸쳐 냉각시키고, 30분간 교반하고 나서, 생성된 결정을 여과하여 모으고, 20mL의 MTBE로 세정하고, 얻어진 결정을 40℃로 가온한 20mL의 무수 에탄올에 녹이고, 70mL의 MTBE를 20분에 걸쳐 적하하고, 60분에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 30분간 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 모았다. 동일한 방법으로 재결정 정제 조작을 수회 반복하고, 35℃의 진공 건조기 중에서 5시간 이상 건조시키고, HPLC 분석에서, 식 (II)의 화합물의 순도가 97％ 이상, 각각의 불순물 1％ 이하의 것이 얻어졌으므로, 질소 가스를 충전한 플라스틱의 백 안에 넣어 -20℃에서 보존하였다. 얻어진 식 (II)의 화합물의 화학 구조, 그리고 식 (I)의 화합물의 화학 구조를 H-NMR의 분석(도 1 참조)에 의해 동정하였다. 또한, HPLC의 분석에 의해, 식 (II)의 화합물의 높은 순도를 확인하였다(도 2 참조).
[실시예 2] 식 (I)의 화합물과 식 (II)의 화합물의 살세포 효과
식 (I)의 화합물과 식 (II)의 화합물의 살세포 효과의 농도 의존성을 이하와 같이 조사하였다.
인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11을 사용하여, 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물의 각 IC50(50％ 저해율)을 조사하였다(도 3의 (1) 참조). 그 결과, 식 (I)의 화합물의 IC50(50％ 저해율)은 0.16pM, 식 (II)의 화합물의 IC50은 0.85pM이며, 어느 화합물도 높은 저해율이 확인되었다. 단, 식 (I)의 화합물은 단백질 결합률이 높기(≥99.9％)때문에, 혈청의 함유량이 적은 배지(Opti-MEM)를 사용하였다.
인간의 췌장암 세포주인 PANC-1을 사용하여, 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물의 각 IC50(50％ 저해율)을 조사하였다(도 3의 (2) 참조). 그 결과, 식 (I)의 화합물의 IC50은 0.99μM, 식 (II)의 화합물의 IC50은 18.9μM이었다.
인간 폐암 세포주인 A549를 사용하여, 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물의 각 IC50(50％ 저해율)을 조사하였다(도 3의 (3) 참조). 그 결과, 식 (I)의 화합물의 IC50은 0.99μM, 식 (II)의 화합물의 IC50은 15.5μM이었다.
[실시예 3] 식 (II)의 화합물의 살세포 효과와 암 세포의 프로테아제 활성
U937(인간 조직구성 림프종 세포주), MV4-11(인간 급성 골수성 백혈병 세포주), PANC-1(인간 췌장암 세포주) 및 A549(인간 폐암 세포주)의 프로테아제 활성을 측정한 결과를 도 4에 도시한다. 프로테아제 활성은 AAT Bioquest사의 「AmpliteTM Universal Fluorimetric Protease Activity Assay Kit * Green Fluorescence*」을 사용하여 측정하고, 얻어진 형광 강도를 Bio-Rad사의 「DC Protein Assay」로 측정한 단백량으로 보정하였다. 이 결과, 상기 실시예 2에서 측정된 MV4-11, PANC-1 및 A549에 대한 식 (II)의 화합물의 50％ 저해 농도와, 암 세포주의 프로테아제 활성 사이에서 상관이 인정되었다. 즉, 암 세포의 프로테아제 활성이 높을수록, 식 (II)의 화합물에 의한 저해율이 높은 것이 확인되었다. 이러한 점에서, 프로테아제가 높은 암 세포의 주변에서, 식 (II)의 화합물의 아미드 결합이 효소로 대사됨으로써, 식 (I)의 화합물이 선택적으로 방출되어 있는 것이 시사되었다.
[실시예 4] 인간 급성 골수성 백혈병(OCI-AML-2) 모델 마우스에 있어서의 효과
인간 급성 골수성 백혈병 세포주 OCI-AML-2를 마우스의 피하에 이식한 모델을 사용하여, 대조군, 식 (II)의 화합물을 100㎎/kg, 200㎎/kg 및 300㎎/kg의 각 투여량으로 매주 1회, 정맥 내 투여를 2주간 행한 군, 그리고 식 (I)의 화합물을 100㎎/kg의 투여량으로 2주간, 매일 경구 투여한 군 사이에서의 종양의 증식 억제 효과를 비교하였다(도 5의 (1) 참조).
그 결과, 식 (II)의 화합물은 100㎎/kg, 200㎎/kg, 300㎎/kg의 각각의 투여량에 있어서 용량 의존적으로 종양의 증식을 억제하는 것이 인정되었다. 또한, 식 (II)의 화합물에서는, 어느 투여량에서도 체중 억제는 거의 없고, 대조군의 체중 변화와 거의 동일하였다. 식 (I)의 화합물에서는 체중 억제가 인정되었다(도 5의 (2) 참조).
식 (I)의 화합물의 총투여량은 1,400㎎/kg(100㎎/일의 2주간 연일 투여)이지만, 식 (II)의 물질의 총투여량은 16㎎/kg, 32㎎/kg, 48㎎/kg(식 (I)의 투여량으로 환산)이며, 식 (II)의 화합물은, 식 (I)의 화합물의 35분의 1의 투여량에 있어서, 식 (I)의 화합물에 필적하는 종양 증식 억제 효과가 인정되었다. 체중 억제로부터 조사한 안전성도 높은 것을 알 수 있었다.
[실시예 5] 인간 급성 골수성 백혈병(MV4-11) 모델 마우스에 있어서의 효과
인간 급성 골수성 백혈병 세포주인 MV4-11을 마우스의 피하에 이식한 동물 모델을 사용하여, 대조군, 식 (II)의 화합물을 300㎎/kg의 투여량(식 (I) 물질의 투여량으로 환산하면, 24㎎/kg)으로, 주 1회의 빈도로 정맥 내로의 투여를 3주간 행한 군, 식 (I)의 화합물을 50㎎/kg의 투여량으로 3주간 연일 경구 투여한 군의 3군 사이에 종양의 증식 억제 효과를 비교하였다.
그 결과, 식 (II)의 화합물의 3주간의 총투여량(72㎎/kg)이 식 (I)의 화합물의 3주간의 총투여량(1,050㎎/kg)에 비하여 훨씬 적은 양(15분의 1의 양)임에도 불구하고, 식 (II)의 화합물의 종양 증식 억제 효과는 식 (I)의 화합물의 종양 증식 억제 효과에 필적하였다(도 6의 (1) 참조). 또한, 식 (II)의 화합물은, 식 (I)의 화합물보다 안전성이 높은 것을 알 수 있었다(도 6의 (2) 참조).
[실시예 6] 인간 조직구성 림프종 모델 마우스에 있어서의 효과
인간의 조직구성 림프종 세포주인 U937을 마우스의 피하에 이식하여 제작한 모델을 사용하고, 대조군, 식 (II)의 화합물을 200㎎/kg 및 300㎎/kg의 투여량으로, 매주 1회의 빈도로 2주간 정맥 내 투여한 군, 식 (I)의 화합물을 100㎎/kg의 투여량으로, 2주간 매일 경구 투여한 군의 3군 사이에 종양의 증식 억제 효과를 비교하였다.
그 결과, 어느 군도 현저한 종양 증식 억제 효과를 나타내지 않았다(도 7의 (1) 참조). 또한, 체중 억제 작용도 각 군에서 차가 없었다(도 7의 (2) 참조). 실시예 3에서 나타낸 바와 같이, U937(인간 조직구성 림프종 세포주)이 가장 강한 프로테아제 활성을 나타내었지만, 식 (I)의 화합물에는 U937(인간 조직구성 림프종 세포주)의 증식 억제 효과가 없고, 프로테아제에 의해 식 (II)의 화합물의 아미드 결합이 개열되어, 종양 세포 근방에서 식 (I)의 화합물을 고율로 방출해도 종양 증식 억제 효과를 나타내는 것에 이르지 않는 것이 시사되었다.
[실시예 7] 아포토시스 유도 단백질 BAX/BAK의 발현 변동
벤클렉스타(등록 상표)정 10㎎, 벤클렉스타(등록 상표)정 50㎎, 벤클렉스타(등록 상표)정 100㎎의 의약품 인터뷰 폼(일본 병원 약사회, 2019년 11월 작성(제2 판))에는, 『베네토클락스는, 아포토시스 억제 단백질인 BCL-2를 선택적으로 저해하는 경구 투여 가능한 저분자의 물질이다. BCL-2는 아포토시스 촉진성 단백질(BAX/BAK, BIM 등)과 상호 작용함으로써, 아포토시스 억제성에 기능하고 있다. 베네토클락스는 BCL-2를 직접 결합함으로써 아포토시스 촉진성 단백질을 유리시키고, 종양 세포를 신속한 아포토시스로 유도하여, 항종양 작용을 나타낸다고 생각된다』라고 기재되어 있다. BAX는 세포질에 발현하는 단백질이지만, BCL-2의 저해에 의해 아포토시스가 유도되면, 미토콘드리아의 외막에 축적된다고 보고되어 있다.
인간 급성 골수성 백혈병 세포인 MV4-11을 배지에 파종하고, 밤새 배양하고 나서, 식 (I)의 화합물을 0.1μM 및 1μM의 농도로, 식 (II)의 화합물을 0.01μM, 0.1μM 및 1μM의 농도로 첨가하고, 5시간 인큐베이션하고 나서 세포질 분획과 미토콘드리아 분획을 추출하여, BAX의 발현 상황을 조사하였다.
그 결과, 세포질 분획에서는 식 (I)의 화합물, 식 (II)의 화합물에 대하여 모두 농도 의존적인 BAX의 감소가 인정되었다(도 8 참조).
[실시예 8] 시토크롬 C 방출량의 변동
상기 의약품 인터뷰 폼에는, 「아포토시스 촉진성 단백질」로서 미토콘드리아에서 세포질로 유출된 「시토크롬 C」가 나타나 있다. 그래서, 인간 급성 골수성 백혈병 세포인 MV4-11을 배지에 파종하고, 밤새 배양하고 나서, 식 (I)의 화합물을 0.1μM 및 1μM의 농도로, 또한 식 (II)의 화합물을 0.01μM, 0.1μM 및 1μM의 농도로 각각 첨가하고, 5시간의 인큐베이션을 한 후에, 세포질 분획 및 미토콘드리아 분획을 추출하고, 시토크롬 C의 방출을 조사하였다.
그 결과, 미토콘드리아로부터 세포질에 시토크롬 C를 방출하는 양은 식 (I)의 화합물의 첨가 농도에 의존하여, 또한 식 (II)의 화합물의 첨가 농도에 의존하여, 각각 증대하였다(도 9 참조).
[실시예 9] 카스파아제 활성의 변동
상기 의약품 인터뷰 폼에는, 미토콘드리아에서 세포질로 유출된 시토크롬 C는 카스파아제를 활성화하여 아포토시스를 유도하는 것이 나타나 있다. 그래서, 인간 급성 골수성 백혈병 세포인 MV4-11을 배지에 파종하고, 밤새 배양하고 나서, 식 (I)의 화합물을 1pM, 0.01nM, 0.1nM, 1nM, 0.01μM, 0.1μM 및 1μM의 농도로, 또한 식 (II)의 화합물을 1pM, 0.01nM, 0.1nM, 1nM, 0.01μM 및 0.1μM의 농도로 각각 첨가하고, 24시간의 인큐베이션을 한 후에, 배지를 회수하고, 카스파아제 활성을 종래 공지된 방법에 의해 조사하였다.
그 결과, 카스파아제 활성은 식 (I)의 화합물의 첨가 농도에 의존하여, 또한 식 (II)의 화합물의 첨가 농도에 의존하여, 각각 증대하였다(도 10의 (1) 참조). 베네토클락스에서의 환산 농도가 0.1μM인 경우에는, 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물 모두 완전 동일한 카스파아제 활성을 나타낸다(도 10의 (2)). 식 (II)의 화합물이 식 (I)의 화합물과 마찬가지로 BCL-2를 저해함으로써, 종양 세포를 아포토시스 유도하고, 항종양 작용을 나타내는 것이 뒷받침되었다.
[실시예 10] 화합물의 수용해성
식 (I)의 화합물을, 0.5％ 농도의 CMC(카르복시메틸셀룰로오스)를 포함한 생리 식염수 중에 가하여 초음파 조사 등의 조작을 가한 바, 10㎎/mL의 농도로 균일하게 선황색 불투명의 현탁액이 얻어졌다(도 11의 (1) 참조).
한편, 식 (II)의 화합물을 40℃ 내지 50℃의 생리 식염수 중에 가하여 초음파 조사 등의 조작을 실시하였더니, 10㎎/mL 및 20㎎/mL 농도의 균일한 황색 투명의 수용액이 얻어지고, 실온으로 되돌려도 침전은 하등 발생하지 않았다. 식 (II)의 화합물의 높은 수용해성이 확인되었다(도 11의 (2) 참조).

Claims (9)

  1. 말단 카르복실화 멀티암형 수용성 폴리머의 말단 카르복실기에 각각 아미드 결합한 베네토클락스를 포함하여 이루어지는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이며, 상기 말단 카르복실화 멀티암형 수용성 폴리머의 수용성 폴리머가 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리말레산, 폴리에틸렌이민, 폴리카르복시비닐, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 및 히드록시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 말단 카르복실화 멀티암형 수용성 폴리머의 말단 카르복실기와 베네토클락스의 피롤환의 2급 아미노기가 각각 아미드 축합하여 이루어지는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 말단 카르복실화 멀티암형 수용성 폴리머가 말단 카르복실화 멀티암형 폴리에틸렌글리콜인, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 하기 식 (II):
    Figure 112021036310763-pct00004

    [식 중, n은 50 내지 2000을 나타냄]
    로 표시되는, 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 암이 혈액암인, 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병인, 의약 조성물.
  8. 제3항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물.
  9. 제4항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201809746D0 (en) * 2018-06-14 2018-08-01 Berlin Chemie Ag Pharmaceutical combinations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2697551A (en) 1945-04-19 1954-12-21 Ncr Co Data indicating means
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3320268A (en) * 1964-08-14 1967-05-16 Merck & Co Inc 1-aroyl or heteroaroyl-7-azaindole-3-carboxylates and derivatives
CN102172405B (zh) 2003-09-17 2014-11-12 耐科塔医药公司 多支链聚合物的药物前体
JP5721806B2 (ja) 2013-10-04 2015-05-20 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 副作用のない抗癌剤
EP3468973A4 (en) 2016-06-09 2020-02-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. SOLID FORMS OF VENETOCLAX AND METHOD FOR PRODUCING VENETOCLAX
CN107648185A (zh) * 2016-07-25 2018-02-02 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型Venetoclax与药用辅料的固体分散体及其制备方法
EP3333167A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid forms of venetoclax
US20220211725A1 (en) * 2019-05-07 2022-07-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical Composition Comprising Venetoclax

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2697551A (en) 1945-04-19 1954-12-21 Ncr Co Data indicating means
JPH0242799Y2 (ko) 1984-01-13 1990-11-14
US10111955B2 (en) 2014-12-04 2018-10-30 Delta-Fly Pharma, Inc. PEG derivative
JP6542799B2 (ja) * 2014-12-04 2019-07-10 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 新規ｐｅｇ誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Edith A Perez 외, The Lancet Oncology, 2015년 제16호: 556-1568 페이지
Sparreboom A 외, Clinical Cancer Research, 2005년 제11호: 4136-4143 페이지

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