JPH08291075A - 癌転移阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類及びその
塩類から選択される一種又は二種以上の化合物を有効成
分とする癌転移阻害剤。 【効果】 癌転移阻害活性が高く、副作用のないＬ−ア
スコルビン酸誘導体を有効成分とする癌転移阻害剤を提
供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＬ−アスコルビン酸の活
性安定型誘導体であるＬ−アスコルビン酸ー２ーリン酸
類を有効成分とする癌転移阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より多くの癌転移阻害剤が発明され
たが（特開昭５４−４４０１１、特開平０２−３０８７
９９、特開平０３−３１２１４、特開平０３−５６４１
７、特開平０４−７７４３５、特開平０４−３１２５３
１、特開平０６−７２８７１、特開平０６−１０７６９
３、特開平０６−１１６１８４、特開平０６−１０７５
４８、特開平０６−８７８４７）副作用が強くまた十分
な転移阻害作用が発揮でき無いという問題があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、癌転
移阻害活性が高く、副作用の軽減されたＬ−アスコルビ
ン酸誘導体を有効成分とす癌転移阻害剤を提供すること
にある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｌ−アス
コルビン酸類の中で安定性が高く、細胞吸収性も良好な
Ｌ−アスコルビン酸の誘導体を模索検討した結果、活性
安定型のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類及びその塩
類に極めて高い癌転移阻害効果のあること見いだし本発
明を完成した。また、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸
類及びその塩類を有効成分とする癌転移阻害剤は副作用
が極めて少ないばかりか既存の抗悪性腫瘍剤との併用に
よりさらに癌転移阻害活性が高められた。すなわち本発
明は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類及びその塩類
から選択される化合物を有効成分とする癌転移阻害剤に
関する。以下、本発明を詳しく説明する。

【０００５】本発明の有効成分であるＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸類及びその塩類とは、Ｌ−アスコルビン
酸−２−モノリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−ピロリ
ン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−トリリン酸、Ｌ−アス
コルビン酸−２−ポリリン酸及びそれらの塩類より選択
される一種又は二種以上の化合物から選択されればよ
い。

【０００６】これらＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類
は物質としては既に公知であり化粧品原料、飼料原料等
に公知の用途がある。Ｌ−アスコルビン酸−２−モノリ
ン酸（特開昭６３−２４３０１４、特開昭６２−２８５
７５９、特開昭６２−１９８６１５、特開昭６２−１７
５１４２）、Ｌ−アスコルビン酸−２−トリリン酸及び
Ｌ−アスコルビン酸−２−ポリリン酸（特開昭６３−２
６７７０９、特表昭６３−５００２４０）。

【０００７】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
の塩類とはＬ−アスコルビン酸−２−モノリン酸の塩
類、Ｌ−アスコルビン酸−２−ピロリン酸の塩類、Ｌ−
アスコルビン酸−２−トリリン酸の塩類または、Ｌ−ア
スコルビン酸−２−ポリリン酸の塩類から選択される一
種又は二種以上の混合物から選択され、その塩類は生理
学的に受容される塩を形成していればよく、その塩の例
としては、無機塩基、有機塩基などが挙げられる。

【０００８】これらの塩類を構成する無機塩基としては
アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アル
カリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）な
どが、有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎージベ
ンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジ
シクロへキシルアミンから選択される一種又は二種以上
の化合物から選択されればよいが、安全性の高さ、経済
性からＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類の塩類は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アル
ミニウム塩から選択される一種又は二種以上の混合物か
ら選択されるものが特に適している。

【０００９】Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類の塩類
はＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類に比較し安定性が
高く、水に溶けやすく、またpHが調整可能なため細胞毒
性が低く生体適合性が高いので本発明に使用するのによ
り適している。

【００１０】Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類の塩類
の中でもＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類のナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ム塩から選択される一種又は二種以上の化合物は安価で
かつ細胞毒性が特に少ないため本発明に使用するのによ
り適している。

【００１１】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
類の中の、Ｌ−アスコルビン酸−２−ピロリン酸類、Ｌ
−アスコルビン酸−２−トリリン酸類、Ｌ−アスコルビ
ン酸−２−ポリリン酸類から選択される一種又は二種以
上の化合物を有効成分とする癌転移阻害剤は、その製造
コストが安価なためより動物用などの安価な癌転移阻害
剤を製造するのに適している。

【００１２】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
類を有効成分とする癌転移阻害剤は注射薬や経口投与剤
として用いられることがあるため水に対する溶解性の高
い物が望まれる。

【００１３】本発明の癌転移阻害剤のＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸の塩類の中でも１価の塩類が２価の塩類
よりも水に対する溶解性が高いことから本発明に適して
いる。中でもＬ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウ
ム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸カリウムから選択
される一種又は二種の化合物は本発明に適している。

【００１４】またＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類の
水分付加物又は結晶水付加物はその無水物よりも水に対
する溶解性が高いことから本発明により適している。

【００１５】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
類の水分付加物又は結晶水付加物の水分又は結晶水の含
量は特に限定されないが、より良好な溶解性を保持する
ためには水分含量が１％から５０重量％より好ましくは
５％から２０重量％、結晶水の場合は１から２０水塩よ
り好ましくは１から１０水塩の範囲の水分子を保持する
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類の水分付加物又は結
晶水付加物が望ましい。

【００１６】本発明の癌転移阻害剤は低毒性であり、ヒ
トを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与するこ
とができる。

【００１７】本発明の癌転移阻害剤の剤形は、特に限定
されず経口投与剤、錠剤、粉剤、液剤坐薬、外用剤、軟
膏、貼布剤、点眼剤、静脈注射液、散剤、顆粒剤、糖衣
錠、カプセル剤、ピル、縣濁剤、液剤、アンプル、注射
液、等張液などが挙げられあらゆる医薬品の製剤が可能
である。

【００１８】医薬上許容される不活性な担体または希釈
済及びまたは他の薬理作用物質との混合物として組成す
ることもできるし、また投薬量単位形に組成してもよ
い。

【００１９】また公知の製剤学的製造法に準じ復合体と
して製剤化されたものでもよい。例えば水に対する溶解
度を高めて吸収を促進し、薬理活性を高める目的で本発
明の主成分をＥＰ−Ａ−４６１, ４２７公報に記載の方
法でシクロデキストリンあるいはマルトシル−シクロデ
キストリンとの複合体として使用してもよい。一般に、
癌は無限に自己増殖し、増殖した細胞が他の組織へ転移
することにより、患者の延命期間を著しく短縮させる。
抗癌剤とは主に癌の自己増殖機能を抑制する作用を有す
る薬剤であり、癌転移阻害剤とは癌が病巣から他の組織
へ転移する機能を抑制する作用を有する薬剤であり、目
的とする機能が異なる。

【００２０】本発明の癌転移抑制剤は、通常、これらの
有効成分を薬理学的に許容される担体もしくは賦形剤と
混合してなる医薬組成物として経口または非経口的に用
いられる。

【００２１】例えば、各有効成分をあらかじめ水溶液と
したもの、各有効成分を凍結乾燥することによって固形
状の混合物としたもの、各有効成分の水溶液としたもの
を凍結乾燥することによってそれぞれ固形状としたも
の、有効成分のいずれかが水溶液で別の有効成分が凍結
乾燥することにより固型状としたもの、各有効成分を別
個に製剤としたキットなどの形状が挙げられる。

【００２２】本発明は、これらの有効成分を、公知の製
剤学的製造法に準じ、所望により製剤学的に許容され得
る第十二改正日本薬局方平成三年（廣川書店）等に収載
された希釈剤、賦形剤などを用い、混合して一剤として
も投与できる。

【００２３】また、それぞれの有効成分を別途、所望に
より製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用
い、製剤化し、用事希釈剤等をもちいて一剤として投与
することもできる。さらに、前記したようにそれぞれ別
途製剤化したものをキットとしておき、これらを別個
に、同時に、または時間差をおいて、同一対象に対して
同一経路または異なった経路で投与する剤形とすること
もできる。

【００２４】本発明の製剤が溶液である場合は、水溶性
剤（例えば、蒸留水等）、水溶性製剤（例えば、生理的
食塩水、リンゲル液等）、油性溶剤（例えば、ゴマ油、
トウモロコシ油、オリーブ油等）等の溶剤を用いて、常
套手段により調整することもできる。

【００２５】この際、所望により溶解補助剤（例えば、
サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、緩衝剤
（例えばクエン酸ナトリウム、グリセリン等）、等張化
剤（例えば、ブドウ糖等）、安定剤（例えばヒト血清ア
ルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例え
ばベンジルアルコール、フェノール等）、無痛化剤（例
えば、塩化ベンザルコ二ウム、塩酸プロカイン等）等の
添加剤を用いることもできる。

【００２６】所望により薬理学的、製剤学的に許容され
得る添加剤（例えば、希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、着色剤、安定剤、増量剤、湿潤化剤、界面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、香料、保存
剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣剤など）を混合ま
たはこれらを用いて製剤化したものを使用することもで
きる。

【００２７】本発明の癌転移阻害剤の調整に用いられる
希釈剤は、製薬上許容しうるものであるが、本発明化合
物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂
取しうるカプセルであってもよく、種々のものがあげら
れる。

【００２８】例えば本発明によって得られる癌転移阻害
剤は、既知のいかなる方法で製造してもよく、例えば活
性成分を希釈剤と混合して、例えば顆粒とし、次いでそ
の組成物を成形して、例えば錠剤とすることもできる。

【００２９】非経口投与剤は無菌とすべきであり、又必
要により、血液と等張とすべきである。非経口的投与と
しては、注射（例えば、筋肉静脈注射点滴を含む）、経
肛門（坐剤）による投与を包含する。

【００３０】本発明化合物はそれ自体癌転移阻害剤とな
りうるので、製剤及び組成物中に活性成分であるＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸またはその塩類は一般に０．
００１〜１００重量％含まれる。

【００３１】経口投与のための組成物としてはさらに、
錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、縣濁剤、噴霧剤などがあげられる。かかる組成物
は自体公知の方法によって製造され、担体もしくは賦形
剤として、乳糖、でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグ
ネシウムなどが用いられる。

【００３２】非経口投与のためには、例えば注射剤、坐
薬、貼布剤、点眼剤、外用剤などとすることができ、注
射剤としては例えば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内
注射剤、点滴注射剤などとして用いられる。注射剤は通
常適当なアンプルに充填され提供される。剤形型として
は例えば、直腸坐薬、膣坐薬等が挙げられ、外用剤とし
ては例えば軟膏、経鼻投与剤、経皮製剤等が挙げられ
る。

【００３３】たとえば外用剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明の組成物を固状、半固状または液状の
外用剤とすることができる。

【００３４】たとえば、上記固状のものとしては、本発
明の組成をそのままあるいは賦形剤（例、グリコール、
マンニトール、デンプン、微結晶、セルロースなど）、
増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル
重合体など）などを添加混合して粉状の組成物とする。

【００３５】上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様で、油性あるいは水性縣濁剤とする。半固
状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状
のものがよい。

【００３６】また、これらはいずれも、pH調節剤（例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。坐剤とするには、自体公知の方法にしたが
い、本発明の組物を油性または水性の固状、半固状ある
いは液状の坐剤とすることができる。

【００３７】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
又はその塩類の投与量は症状、年齢、性別、体重、剤
形、投与形態により異なるが経口的投与、坐剤投与、外
用剤等の場合、通常成人１日当たり体重１ｋｇ当たり
０．００１〜８５００ｍｇ。好ましくは１〜１００ｍｇ
の範囲。又静脈注射、点滴の場合、通常成人１日当たり
体重１ｋｇ当たり０．０２５〜２００ｍｇ好ましくは
０．２５〜１００ｍｇを１回または数回に分けて投与す
ることができる。

【００３８】本発明の癌転移阻害剤は腫瘍を保持するほ
乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、タヌキ、キツ
ネ、ネコ、家兎、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、サル、ヒ
ト）の治療に有用であり、これら担癌動物の延命及び癌
転移抑制に著効を有する。

【００３９】本発明の癌転移抑制剤の対象疾患としては
各種悪性および良性腫瘍、例えば、悪性黒色腫、悪性リ
ンバ腫、消化器癌、肺ガン、食道癌、胃癌、大腸癌、直
腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳
癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇
癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺
癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、
真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉
腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器
癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫などが挙げられる。特に本
発明の癌転移阻害剤を病巣部に比較的容易に直接接触さ
せることが可能な悪性黒色腫、消化器癌、肺ガン、食道
癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、乳癌、上顎癌、舌
癌、口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、子宮癌、カポジ
肉腫、血管腫、網膜芽腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞
癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫に有用であ
る。

【００４０】本発明の癌転移阻害剤の有効成分であるＬ
−アスコルビン酸−２−リン酸及びその塩類は特定の既
知の抗腫瘍剤と併用することにより癌転移抑制の効果を
高めることができる。これらの相乗効果を示す既知の抗
腫瘍剤としては、ナイトロミン（Ｒ）、シクロホスファ
ミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、プロテク
トン（Ｒ）、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトプル
ニトール、イホスファミド、メルカプトプリン、チオイ
ノシン、シタラビン、ダカルバジン、フルオロウラシ
ル、テガフール、塩酸アンシタビン、メトトレキサー
ト、カルモフール、ＵＦＴ（Ｒ）、エノシタビン、硫酸
ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシ
ン、アクチノマイシン（Ｄ）、マイトマイシンＣ、クロ
モマイシンＡ３、塩酸プレオマイシン、硫酸プレオマイ
シン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、ネオ
カルチノスタチン、硫酸ペブロマイシン、塩酸アクラル
ビシン、メピチオスタン、エピチオスタノール、クエン
酸タモキシフェン、ホンパン、ビシパンニール（Ｒ）、
クレスチン、レンチナン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセ
グラトン、塩酸プロカルバジン、プロクスウリジン、Ｍ
ＤＳコーワ３０００（Ｒ）、シスブラチン、エストラサ
イト（Ｒ）、シゾフィラン、アドリアマイシン、マイト
マイシン、シスプラチン、 カルボプラチン、ビンデシ
ン、 ビンクリスチン、サイクロフォスファミド、イフ
ォマファミド、プレオマイシン、ペプレオマイシン、エ
トポシド、フルツロンから選択される一種又は二種以上
の混合物から選択される抗悪性腫瘍剤が挙げられる。本
発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸類と他の抗癌剤
とを併用する場合は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸
類の投与量は前記の有効成分として単独投与の量の範囲
から選ばれ、併用する抗癌剤の投与の量は医薬品要覧
（第４版、ｐ．１４７４〜１５０９、薬業時報社１９８
９年）に記載の単独投与の量（濃度）の範囲から選ば
れ、適宜投与量を調節することによって、癌転移の進行
段階、癌の部位に対応することができる。

【００４１】また、最近報告されている抗腫瘍剤、プロ
タミン、へパリン共存下でのアンギオスタチックステロ
イド（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）、
べプチドグリカン複合体等のポリサッカライド、Ｃｙｓ
−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ² （CDPGYIGSR-NH2)等のラミ二ン
・ぺプチド（ｌａｍｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅ）、Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ ＧＤ）配列を含むペプチ
ド、血小板因子−４（ｐ１ａｔｅ１ｅｔ ｆａｃｔｏｒ
ー４）及び天然型もしくは遺伝子工学的手法で得られる
インターフェロン等の制癌剤と本発明の有効成分を併用
する場合においても癌転移抑制効果を高めることができ
る。

【００４２】また上記の既存の癌転移阻害剤を生体に投
与すると、ヒトの場合白血球減少、血小板減少、出血、
貧血、食欲不振、悪心、嘔吐、口内炎、下痢、発疹、脱
毛、皮膚の色素沈着、発熱、倦怠感、頭痛、肝機能障
害、蛋白尿、浮腫、過敏症等の副作用が見られることが
あるが本発明の有効成分である、Ｌ−アスコルビン酸−
２−リン酸類を併用するとこれらの副作用が軽減され
る。

【００４３】本発明の癌転移阻害剤の有効成分であるＬ
−アスコルビン酸−２−リン酸類はアスコルビン酸の炭
素２位に結合したリン酸エステルによりアスコルビン酸
の酸化分解を阻害し安定化するため製剤の製造時、保存
期間、消化管における経時的分解がほとんどない。

【００４４】また、通常のアスコルビン酸は生体内に取
り込まれると生体中、特に消化管中の食物等に含有され
るラジカルにより分解され標的細胞に到達する前に加水
分解され失活するが、本発明の有効成分であるＬ−アス
コルビン酸−２−リン酸類は安定であるため失活しない
で栄養吸収細胞等より体内に吸収される。

【００４５】また、本発明者らの研究によるとＬ−アス
コルビン酸−２−リン酸類はＬ−アスコルビン酸に比較
し極めて高い細胞吸収性を示す。これにより細胞内アス
コルビン酸濃度をＬ−アスコルビン酸と比較し最大で約
３０倍、デヒドロアスコルビン酸と比較し最大で約２倍
も高めることができることが確認された。これによりア
スコルビン酸では認められない癌転移阻害作用を発揮で
きるものと推定される。

【００４６】本発明者らの研究によるとＬ−アスコルビ
ン酸−２−リン酸類は今までに報告されていない新しい
機構により癌転移阻害作用を発揮することが確認され
た。一般に癌細胞は移動性能を保持しているため癌細胞
は病巣から血管に侵入し移動する事ができ広範囲の臓器
へ転移し増殖する。このため延命期間をめざましく短く
する。

【００４７】本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
類の抗腫瘍作用は特に癌細胞の病巣から血管内皮への移
動性能を阻害し結果的に癌の転移を阻害することにより
癌転移阻害作用を発揮することが本発明者らにより明ら
かにされた。本発明のＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
類を投与した癌細胞は、血管内皮に対する極めて低い浸
潤率を示すことが見いだされた。またこの作用は通常の
Ｌ−アスコルビン酸では、見られない作用でありＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸類独自の作用であることが確
認された。

【００４８】

【作用】本発明の癌転移阻害剤の有効成分であるＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸類はアスコルビン酸の炭素の
２位に結合したリン酸によりアスコルビン酸の酸化分解
を阻害し安定化する。またＬ−アスコルビン酸−２−リ
ン酸類はＬ−アスコルビン酸に比較し極めて高い細胞吸
収性を示し細胞内アスコルビン酸濃度を効率よく高める
ことができるため、アスコルビン酸の抗腫瘍作用を最大
限に発揮できる。Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類の
抗腫瘍作用は特に腫瘍細胞の血管内皮への浸潤を阻害し
結果的に癌の転移を阻害することにより抗癌作用を発揮
すると考えられる。

【００４９】

【実施例】以下、実施例、比較例を挙げて本発明を説明
するが、これらにより何等限定されるものではない。

【００５０】（実施例１）表１に示す組成のＬ−アスコ
ルビン酸−２−リン酸類の配合物を使用し表２に示す本
発明の癌転移阻害剤を製造した。( 以下Ｌ−アスコルビ
ン酸をAsA 、Ｌ−アスコルビン酸−２−モノリン酸をAM
P 、Ｌ−アスコルビン酸−２−ピロリン酸をADP 、Ｌ−
アスコルビン酸−２−モノリン酸をAPP 、Ｌ−アスコル
ビン酸−２−トリリン酸をATP と略す。）

【００５１】製剤の実施例に用いた有効成分としてのＬ
−アスコルビン酸−２−リン酸類の種類と配合割合
（％）

【００５２】

【表１】

【００５３】表２の処方（重量％）で良く混合した原料
を通常の打錠機で常法で打錠し本発明の癌転移阻害剤の
錠剤を製造した。

【００５４】

【表２】

【００５５】（実施例２）表３の処方（重量％）で良く
混合粉砕し本発明の癌転移阻害剤の粉剤を製造した。

【００５６】

【表３】

【００５７】（実施例３） 注射液 滅菌処理した本発明の表１記載の化合物( 処方番号１か
ら１０）各１ｇを無菌的に注射用５％ブドウ糖液に溶解
し１００ｍ１とし、０. ２μｍのメンブランフィルター
で濾過し１０ｍ１の注射用アンプルにつめ、注射液を得
る。

【００５８】（実施例４） 注射液 表４の処方（重量％）で注射用５％ブドウ糖液に以下の
本発明の有効成分５重量％を溶解した後０. ２μｍメン
ブランフィルターで濾過し常法でパイロジェン除去後、
本発明の癌転移阻害剤の注射液を製造した。

【００５９】

【表４】

【００６０】（実施例５） 点滴注射溶液 滅菌処理した本発明の表１記載の化合物( 処方番号１か
ら１０）各５ｇと点滴用５％ブドウ糖液５００ｍ１に溶
解したのち０. ２μｍのメンブランフィルターで濾過し
点滴注射溶液を得る。

【００６１】（実施例６） カプセル剤 本発明の表１記載の化合物( 処方番号１から１０）各２
０ｍｇ、コーンスターチ７０ｍｇ、ステアリン酸マグネ
シウム５ｍｇを混合して、ゼラチンカプセルにつめカプ
セル剤を得る。

【００６２】（実施例７） 散剤 本発明の表１記載の化合物( 処方番号１から１０）各１
ｇと結晶性乳糖１０ｇを混合して散剤を得る。

【００６３】（実施例８） フィルム錠 本発明の表１記載の化合物( 処方番号１から１０）各２
０ｍｇ、バレイショデンプン２０ｍｇ、結晶セルロース
２０ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、無水リン酸水素カルシウム１
５ｍｇ、しょ糖脂肪酸エステル５ｍｇ、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム３ｍｇを打錠したのち、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース１０ｍｇでフィルム錠を得
る。

【００６４】（実施例９） 経口シロップ 本発明の表１記載の化合物( 処方番号１から１０）を経
口用シロップ液に縣濁して経口シロップを得る。

【００６５】（実施例１０） 軟膏 次の処方に従い常法により本発明の癌転移阻害剤の外用
剤を製造した。 スクワラン １０．０ ステアリン酸 １０．０ プロピレングリコールモノステアレート ３．０ ポリオキシエチレンセチルエーテル １．０ プロピレングリコール １５．０ パラベン ０．２ ＡＭＰナトリウム３水和物 ５．０ 精製水 残分

【００６６】（実施例１１） 液剤 次の処方に従い常法により本発明の癌転移阻害剤の液剤
を製造した。 ＡＭＰナトリウム３水和物 ５．０ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ クエン酸ナトリウム ０．５ クエン酸 ０．０５

【００６７】（効果試験例１） 安定性試験 アスコルビン酸、アスコルビン酸−２−リン酸とアスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルの塩類との水溶液中での
安定性の差異（１０日間の室温保存試験）を表に示す。
アスコルビン酸−２−リン酸エステルの塩類は塩の種類
によらず、安定であるがアスコルビン酸及びアスコルビ
ン酸−２−リン酸は経時的に精製水中でも加水分解され
やすい。

【００６８】

【表５】

【００６９】上記アスコルビン酸−２−リン酸エステル
の塩類及びアスコルビン酸−２−リン酸の０．１％水溶
液（精製水）を室温で１０日間放置し残存率をＨＰＬＣ
法で測定した。

【００７０】（効果試験例２） 細胞内吸収性（細胞内輸送）試験 ウシ大動脈血管内皮細胞ＢＡＥ２を８万個／平方ｃｍに
播種して１８時間後に、Ｌ−アスコルビン酸、デヒドロ
アスコルビン酸、表１の処方番号１から１３の本発明の
アスコルビン酸−２−リン酸塩を、それぞれアスコルビ
ン酸の正常ヒト血中濃度範囲内に該当する５０μＭの濃
度に投与して２２時間後に、クーロメトリー／ＥＣＤ
（電気化学的検出）−ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグ
ラフィ）で細胞内のアスコルビン酸（誘導体）の存在量
を定量した。細胞内含水量は０．５９８ｐＬ／細胞であ
ることを［14Ｃ］ポリエチレングリコール／ガスクロマ
トグラフィで計測した。この結果、Ｌ−アスコルビン
酸、デヒドロアスコルビン酸、及び各アスコルビン酸−
２−リン酸塩類を投与した場合の各々の細胞内Ｌ−アス
コルビン酸濃度は５６５μＭ、６０μＭ、３３００〜３
４００μＭとなり、細胞外濃度よりも１１．３倍、１．
２倍、６６〜５７倍の濃度で細胞内濃縮されて蓄積され
ることが確認された。このように、アスコルビン酸−２
−リン酸の塩類は細胞内輸送がＬ−アスコルビン酸、デ
ヒドロアスコルビン酸に比較し格段に優れていることが
示された。

【００７１】（効果試験例３） 細胞移動性（細胞走触性）試験 再構成基底膜であるマトリゲルを上面に塗布し、下面に
細胞外マトリックスであるフィブロネクチンを塗布した
小孔８μｍの多孔膜を含むボイデン・ダブル・チャンバ
ーの上室にヒト線維肉種細胞ＨＴ１０８０を２０万個播
種し、３．５時間後に、下室に浸潤してくる浸潤癌細胞
の数をディフクイック染色してＣＣＤカメラ／マルチバ
イオスキャナーで計測し本発明の化合物の癌転移抑制作
用を確認した。癌細胞には、予め１８時間Ｌ−アスコル
ビン酸，デヒドロアスコルビン酸、または、表１の処方
番号１から１３の本発明のアスコルビン酸−２−リン酸
の塩類を０及び３００μＭ投与した。その結果、無投与
の場合の浸潤癌細胞の数は１２４００個であるが、３０
０μＭ投与で各々、１１３００個、８９６０個、３５６
個となった。また細胞内アスコルビン酸濃度をクーロメ
トリー／ＥＣＤ−ＨＰＬＣ法により測定した。その結
果、Ｌ−アスコルビン酸，デヒドロアスコルビン酸、及
び表１の処方番号１から１３の本発明のアスコルビン酸
−２−リン酸の塩類を３００μＭ投与した場合各々１０
３、６７７、２７００〜２８００μＭであった。これら
の結果より本発明のアスコルビン酸−２−リン酸の塩類
の投与区が最も癌細胞転移を抑制することが確認され、
またこの効果は本発明のアスコルビン酸−２−リン酸類
が細胞内アスコルビン酸濃度を最も高めるためであるこ
とが示唆された。

【００７２】（効果試験例４） 効果試験 ラットの自然発生乳癌細胞（ＳＳＴ−２）を自然発症高
血圧ラツト（ＳＨＲラット）（各群５匹）の背部皮下に
１×１０⁵ 個を移植し、３５日後にラットを屑殺して肺
重量およびコロニー形成数を測定し、ＳＳＴ−２の肺転
移の程度を観察した。表１の処方番号１の本発明の化合
物投与群は移植７日前から移植後３４日目まで５０及び
１００ｍｇ／ラットを経口投与及び皮下注射し、皮下腫
瘍重量、肺重量、及び転移のコロニー形成数を無処理対
照群と比較した。結果を表に示した。本結果より本発明
の化合物投与区においては肺への転移抑制作用が確認さ
れた。

【００７３】

【表６】

【００７４】（効果試験例５） 効果試験 ラットの自然発生乳癌細胞（ＳＳＴ−２）を自然発症高
血圧ラツト（ＳＨＲラット）（各群５匹）の背部皮下に
１×１０⁵ 個を移植し、３５日後にラットを屑殺して肺
重量およびコロニー形成数を測定し、ＳＳＴ−２の肺転
移の程度を観察した。表１の処方番号１の本発明の化合
物投与群は単体投与及び下表に示した既知の抗ガン剤と
の併用投与が試験された。移植７日前から移植後３４日
目まで本発明の化合物５０ｍｇ／１日／ラット、既知の
抗ガン剤については文献記載（医薬品要覧第４版、ｐ．
１４７４−１５０９、薬業時報社、１９８９）の単独使
用濃度の最小量を経口投与し、皮下腫瘍重量、肺重量、
及び転移のコロニー形成数を本発明の化合物投与群と比
較した。本発明の化合物単体投与区に比較し癌転移抑制
効果の認められたものに〇印を記入し結果を以下に示し
た。本結果より本発明の化合物と既知の抗ガン剤との併
用区においては本発明の単独投与に比較しより高い肺へ
の転移抑制作用が確認された。

【００７５】 本発明の化合物と併用した既知の抗悪性腫瘍剤 結 果 ナイトロミン（Ｒ） 〇 シクロホスファミド 〇 メルファラン 〇 チオテパ 〇 カルボコン 〇 プロテクトン（Ｒ） 〇 ブスルファン 〇 塩酸ニムスチン 〇 ミトプルニトール 〇 イホスファミド 〇 メルカプトプリン 〇 チオイノシン 〇 シタラビン 〇 ダカルバジン 〇 フルオロウラシル 〇 テガフール 〇 塩酸アンシタビン 〇 メトトレキサート 〇 カルモフール 〇 ＵＦＴ（Ｒ） 〇 エノシタビン 〇 硫酸ビンプラスチン 〇 硫酸ビンクリスチン 〇 硫酸ビンデシン 〇 アクチノマイシン（Ｄ） 〇 マイトマイシンＣ 〇 クロモマイシンＡ３ 〇 塩酸プレオマイシン 〇 硫酸プレオマイシン 〇 塩酸ダウノルビシン 〇 塩酸ドキソルビシン 〇 ネオカルチノスタチン 〇 硫酸ペブロマイシン 〇 塩酸アクラルビシン 〇 メピチオスタン 〇 ピチオスタノール 〇 クエン酸タモキシフェン 〇 ホンパン 〇 ビシパンニール（Ｒ） 〇 クレスチン 〇 レンチナン 〇 Ｌ−アスパラギナーゼ 〇 アセグラトン 〇 塩酸プロカルバジン 〇 プロクスウリジン 〇 ＭＤＳコーワ３０００（Ｒ） 〇 シスブラチン 〇 エストラサイト（Ｒ） 〇 シゾフィラン 〇 プロタミン 〇 へパリン含有アンギオスタリックステロイド 〇 べプチドグリカン複合体 〇 ＣＤＰＧＹＩＧＳＲ−ＮＨ２ 〇 抗癌ポリペプチド 〇 血小板因子−４ 〇

【００７６】

【発明の効果】Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類を有
効成分とする薬剤は癌転移阻害活性が高く、副作用の少
ない癌転移阻害剤を提供することができる。また、抗癌
剤と併用することによって癌転移の阻害効果を高めるこ
とができる。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類及び
   その塩類から選択される一種又は二種以上の化合物を有
   効成分とする癌転移阻害剤。
2. 【請求項２】 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類が、
   Ｌ−アスコルビン酸−２−モノリン酸、Ｌ−アスコルビ
   ン酸−２−ピロリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−トリ
   リン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−ポリリン酸から選択
   される一種又は二種以上の混合物を有効成分とする請求
   項１記載の癌転移阻害剤。
3. 【請求項３】 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類の塩
   類が、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類のナトリウ
   ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
   ム塩から選択される一種又は二種以上の混合物を有効成
   分とする請求項１記載の癌転移阻害剤。
4. 【請求項４】 Ｌ−アスコルビン酸−２−モノリン酸ナ
   トリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−モノリン酸カリウ
   ムから選択される一種又は二種の水分又は結晶水付加物
   を有効成分とする癌転移阻害剤。
5. 【請求項５】 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸類及び
   その塩類から選択される一種又は二種以上の化合物と抗
   悪性腫瘍剤からなる癌転移阻害剤。
6. 【請求項６】 転移阻害されるべき癌が、腫瘍、良性腫
   瘍、悪性腫瘍である請求項１ないし５記載の癌転移阻害
   剤。
7. 【請求項７】 転移阻害されるべき癌が、悪性黒色腫、
   悪性リンバ腫、消化器癌、肺ガン、食道癌、胃癌、大腸
   癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道
   癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、
   口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前
   立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血
   病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱
   腫、肉腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項１ないし５
   記載の癌転移阻害剤。
8. 【請求項８】 転移阻害されるべき癌が、皮膚癌、基底
   細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫である
   請求項１ないし５記載の癌転移阻害剤。