JPH09301991A - がん転移抑制剤 - Google Patents
がん転移抑制剤Info
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- JPH09301991A JPH09301991A JP14232096A JP14232096A JPH09301991A JP H09301991 A JPH09301991 A JP H09301991A JP 14232096 A JP14232096 A JP 14232096A JP 14232096 A JP14232096 A JP 14232096A JP H09301991 A JPH09301991 A JP H09301991A
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- cancer metastasis
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- cancer
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 がん治療上重要な課題となっているがん転移
抑制剤の提供。 【解決手段】 バフィロマイシン誘導体を有効成分とす
るがん転移抑制剤。本誘導体は、ヒト繊維芽肉腫細胞の
細胞外基質をコートしたメンブランフィルターへの浸潤
およびマウスにおける高転移性メラノーマ細胞の肺への
転移を有意に抑制する。また毒性も低く、有効かつ安全
に使用に供することができる。
抑制剤の提供。 【解決手段】 バフィロマイシン誘導体を有効成分とす
るがん転移抑制剤。本誘導体は、ヒト繊維芽肉腫細胞の
細胞外基質をコートしたメンブランフィルターへの浸潤
およびマウスにおける高転移性メラノーマ細胞の肺への
転移を有意に抑制する。また毒性も低く、有効かつ安全
に使用に供することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、がん転移抑制作用
を有するバフィロマイシン誘導体を有効成分とするがん
転移抑制剤に関する。
を有するバフィロマイシン誘導体を有効成分とするがん
転移抑制剤に関する。
【０００２】さらに詳細には、一般式（Ｉ）
【化６】 （式中Ｒは、下記式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ
−３）または式（Ｉ−４）で示される残基を表す）
−３）または式（Ｉ−４）で示される残基を表す）
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】 で示されるバフィロマイシン誘導体を有効成分とするが
ん転移抑制剤に関する。
ん転移抑制剤に関する。
【０００３】
【発明の背景】近年、がんの治療法は急速な進歩を遂げ
ており、特に外科的な手術または放射線療法によって原
発がんを除去できる成功率が大幅に向上している。とこ
ろが原発巣の除去に成功してもがんの転移により死に至
る場合が少なくなく、がんの転移抑制ががん治療上の克
服すべき重要な課題となっている。しかしながら、外科
的手術や放射線療法では手法的に限界があり、がんの転
移を有効に抑制することはできない。また抗がん剤を用
いる化学療法は、がん細胞を、殺細胞性の活性物質また
は人の免疫系を介して死滅させる活性物質を有効成分と
する薬剤が主体であり臨床に用いられているものもある
が、それらの多くは細胞毒性が強く、消化管障害や造血
器障害などの副作用があり、まだ十分とは言えない。さ
らにがん細胞の転移抑制を作用の主体とする物質は数少
なく、臨床で用いられているものはまだない。このよう
な状況から、細胞毒性が少なく、がん転移を特異的に抑
制する薬剤の開発が強く望まれている。
ており、特に外科的な手術または放射線療法によって原
発がんを除去できる成功率が大幅に向上している。とこ
ろが原発巣の除去に成功してもがんの転移により死に至
る場合が少なくなく、がんの転移抑制ががん治療上の克
服すべき重要な課題となっている。しかしながら、外科
的手術や放射線療法では手法的に限界があり、がんの転
移を有効に抑制することはできない。また抗がん剤を用
いる化学療法は、がん細胞を、殺細胞性の活性物質また
は人の免疫系を介して死滅させる活性物質を有効成分と
する薬剤が主体であり臨床に用いられているものもある
が、それらの多くは細胞毒性が強く、消化管障害や造血
器障害などの副作用があり、まだ十分とは言えない。さ
らにがん細胞の転移抑制を作用の主体とする物質は数少
なく、臨床で用いられているものはまだない。このよう
な状況から、細胞毒性が少なく、がん転移を特異的に抑
制する薬剤の開発が強く望まれている。
【０００４】
【従来の技術】一方、バフィロマイシンは、抗菌、抗真
菌活性を示す抗生物質としてストレプトミセス属微生物
の培養液中より見出された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．２４，５１９３〜５１９６（１９８３）；
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３７，１１０〜１１７（１９８
４））。その後、多くの誘導体が発見され報告されてい
る（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４８（５），１
３７９〜１３８１（１９８４）；Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．４９（８），２５０９〜２５１１（１９
８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ ６８、８３〜９４（１９８５）等）。
菌活性を示す抗生物質としてストレプトミセス属微生物
の培養液中より見出された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．２４，５１９３〜５１９６（１９８３）；
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３７，１１０〜１１７（１９８
４））。その後、多くの誘導体が発見され報告されてい
る（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４８（５），１
３７９〜１３８１（１９８４）；Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．４９（８），２５０９〜２５１１（１９
８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ ６８、８３〜９４（１９８５）等）。
【０００５】本発明の化合物の内、Ｒが上記式（Ｉ−
１）で示されるバフィロマイシンＡ１−２１−Ｏ−（α
−Ｌ−ラムノピラノシド）（以下、化合物１ということ
もある）は、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ６８、８３〜９４（１９８５）にストレプトミセ
スに属する微生物の培養液中より抗真菌活性を示す抗生
物質として見出されたことが報告されている。Ｒが上記
式（Ｉ−２）で示されるロイカニシジン（以下、化合物
２ということもある）は、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．４８（５），１３７９〜１３８１（１９８４）お
よび特開昭６０−１９０７８５号公報に、ストレプトミ
セス・ハルステディに属する微生物の培養液中より殺虫
作用を示す抗生物質として見出されたことが報告されて
いる。
１）で示されるバフィロマイシンＡ１−２１−Ｏ−（α
−Ｌ−ラムノピラノシド）（以下、化合物１ということ
もある）は、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａ
ｃｔａ６８、８３〜９４（１９８５）にストレプトミセ
スに属する微生物の培養液中より抗真菌活性を示す抗生
物質として見出されたことが報告されている。Ｒが上記
式（Ｉ−２）で示されるロイカニシジン（以下、化合物
２ということもある）は、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．４８（５），１３７９〜１３８１（１９８４）お
よび特開昭６０−１９０７８５号公報に、ストレプトミ
セス・ハルステディに属する微生物の培養液中より殺虫
作用を示す抗生物質として見出されたことが報告されて
いる。
【０００６】また、Ｒが上記式（Ｉ−３）で示されるバ
フィロマイシンＢ１（以下、化合物３ということもあ
る）は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３７，１１０〜１１７
（１９８４）に抗菌、抗真菌活性を示す抗生物質として
ストレプトミセス属微生物の培養液中より見出されたこ
とが報告され、また特開平１−２１６９２７号公報には
抗がん活性があることが報告されている。Ｒが上記式
（Ｉ−４）で示されるバフィロマイシンＤ（以下、化合
物４ということもある）は、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．４９（８），２５０９〜２５１１（１９８５）
にバフィロマイシンＢ１のアルカリ加水分解あるいはス
トレプトミセス属微生物の培養液中より得られることが
報告されている。
フィロマイシンＢ１（以下、化合物３ということもあ
る）は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３７，１１０〜１１７
（１９８４）に抗菌、抗真菌活性を示す抗生物質として
ストレプトミセス属微生物の培養液中より見出されたこ
とが報告され、また特開平１−２１６９２７号公報には
抗がん活性があることが報告されている。Ｒが上記式
（Ｉ−４）で示されるバフィロマイシンＤ（以下、化合
物４ということもある）は、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．４９（８），２５０９〜２５１１（１９８５）
にバフィロマイシンＢ１のアルカリ加水分解あるいはス
トレプトミセス属微生物の培養液中より得られることが
報告されている。
【０００７】また、米国特許第５３２４７２０号公報に
は、本発明の化合物を含む広範囲のバフィロマイシン誘
導体に抗がん活性があると主張されているが、抗がん活
性についての具体的記述に乏しく、わずか２種類の化合
物についてのみその抗がん活性が開示されている。しか
しがん転移抑制作用については何らの示唆および開示も
なされていない。以上のように本発明のバフィロマイシ
ン誘導体は公知物質であるが、がん転移抑制作用をもつ
ことについては全く知られていない。
は、本発明の化合物を含む広範囲のバフィロマイシン誘
導体に抗がん活性があると主張されているが、抗がん活
性についての具体的記述に乏しく、わずか２種類の化合
物についてのみその抗がん活性が開示されている。しか
しがん転移抑制作用については何らの示唆および開示も
なされていない。以上のように本発明のバフィロマイシ
ン誘導体は公知物質であるが、がん転移抑制作用をもつ
ことについては全く知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、がん治療上
重要な課題となっているがんの転移抑制剤を提供するも
のである。
重要な課題となっているがんの転移抑制剤を提供するも
のである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、がん転移抑制剤として期待されるがん
細胞の正常細胞組織への接着、浸潤を抑制する物質につ
いて鋭意研究を進めたところ、一般式（Ｉ）
を解決するため、がん転移抑制剤として期待されるがん
細胞の正常細胞組織への接着、浸潤を抑制する物質につ
いて鋭意研究を進めたところ、一般式（Ｉ）
【化１１】 （式中Ｒは、下記式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ
−３）または式（Ｉ−４）で示される残基を表す）
−３）または式（Ｉ−４）で示される残基を表す）
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】 で示されるバフィロマイシン誘導体ががん浸潤転移抑制
活性を有していることを見出し、本発明を完成した。従
って本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるバフィロマ
イシン誘導体（化合物１〜４）を有効成分とするがん転
移抑制剤である。
活性を有していることを見出し、本発明を完成した。従
って本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるバフィロマ
イシン誘導体（化合物１〜４）を有効成分とするがん転
移抑制剤である。
【００１０】本発明の化合物は、従来の技術の項で説明
したとおり、主にストレプトミセス属微生物の培養液中
より見出されたが、化学合成法についても多くの方法が
知られおり、容易に入手することができる（Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ．４０，３２０〜３２８（１９８７）；Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３，３５８７〜３５
９０（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．３４，６８７１〜６８７４（１９９３）；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５，５３９３〜５３９６
（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３
６，１７５〜１５８（１９９５））。
したとおり、主にストレプトミセス属微生物の培養液中
より見出されたが、化学合成法についても多くの方法が
知られおり、容易に入手することができる（Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔ．４０，３２０〜３２８（１９８７）；Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３，３５８７〜３５
９０（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．３４，６８７１〜６８７４（１９９３）；Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３５，５３９３〜５３９６
（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３
６，１７５〜１５８（１９９５））。
【００１１】一般式（Ｉ）で示される本発明のバフィロ
マイシン誘導体は、ヒト繊維芽肉腫細胞のマトリゲルを
コートしたメンブランフィルターへの浸潤およびマウス
における高転移性メラノーマ細胞の肺への転移を有意に
抑制するので、がん治療において転移抑制剤として適用
されることが期待される。また転移抑制作用を示す投与
量では、がん細胞増殖抑制作用はほとんどなく、本発明
のバフィロマイシン誘導体の示す転移抑制作用は、細胞
毒性による殺細胞作用によるものでなく、生体内での細
胞の浸潤・転移過程に対する特異的な抑制作用によるも
のであり、有効かつ安全に使用に供することができる。
マイシン誘導体は、ヒト繊維芽肉腫細胞のマトリゲルを
コートしたメンブランフィルターへの浸潤およびマウス
における高転移性メラノーマ細胞の肺への転移を有意に
抑制するので、がん治療において転移抑制剤として適用
されることが期待される。また転移抑制作用を示す投与
量では、がん細胞増殖抑制作用はほとんどなく、本発明
のバフィロマイシン誘導体の示す転移抑制作用は、細胞
毒性による殺細胞作用によるものでなく、生体内での細
胞の浸潤・転移過程に対する特異的な抑制作用によるも
のであり、有効かつ安全に使用に供することができる。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、がん転移抑制剤として有用であり、その医薬製剤
は、公知の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、
崩壊抑制剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、あるいは
賦形剤を用いて調製することができる。この医薬製剤と
しては各種の形態がその治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シ
ロップ剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
は、がん転移抑制剤として有用であり、その医薬製剤
は、公知の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、
崩壊抑制剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、あるいは
賦形剤を用いて調製することができる。この医薬製剤と
しては各種の形態がその治療目的に応じて選択でき、そ
の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シ
ロップ剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００１３】錠剤の形態に成型するに際しては、担体と
して公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩
化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸
ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベ
ントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。
して公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩
化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸
ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベ
ントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。
【００１４】さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコ
ーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。丸
剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳
糖、澱粉、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、ラミナラン寒天末などの崩
壊剤等が例示できる。
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、フィルムコ
ーティング錠、二重錠、多層錠とすることができる。丸
剤の形態に成型するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳
糖、澱粉、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、ラミナラン寒天末などの崩
壊剤等が例示できる。
【００１５】坐剤の形態に成型するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、ポリエ
チレングリコール、カカオバター高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド
等を挙げることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、ポリエ
チレングリコール、カカオバター高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド
等を挙げることができる。
【００１６】注射剤として調製される場合は、液剤及び
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるものが好まし
く、これらの液剤、懸濁剤の形態に成型するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されるもの全て
を使用でき、例えば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の食
塩、ぶどう糖あるいはグリセリンを該製剤中に含有させ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を用いてもよい。また経口投与用には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該
製剤中に含有させてもよい。
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるものが好まし
く、これらの液剤、懸濁剤の形態に成型するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されるもの全て
を使用でき、例えば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに十分な量の食
塩、ぶどう糖あるいはグリセリンを該製剤中に含有させ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を用いてもよい。また経口投与用には必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該
製剤中に含有させてもよい。
【００１７】本発明のがん転移抑制剤中に含有されるべ
き一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の量は特に限
定されず、広範囲に選択されるが、通常、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などの固形剤の場合は、全組成物の１〜
７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であり、液剤、
注射剤、懸濁剤等の液剤の場合は、０．０１〜２重量％
である。
き一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の量は特に限
定されず、広範囲に選択されるが、通常、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などの固形剤の場合は、全組成物の１〜
７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であり、液剤、
注射剤、懸濁剤等の液剤の場合は、０．０１〜２重量％
である。
【００１８】本発明のがん転移抑制剤の投与方法は、特
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その
他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例え
ば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射
剤の場合には単独でまたはぶどう糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じ
て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その
他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例え
ば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁シロップ剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射
剤の場合には単独でまたはぶどう糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じ
て単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。
【００１９】本発明の化合物（Ｉ）の投与量は、用法、
患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度等により
適宜増減することができるが、経口投与の場合、１日当
り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口の場合、０．０１
〜１０ｍｇ／ｋｇが適当である。
患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度等により
適宜増減することができるが、経口投与の場合、１日当
り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口の場合、０．０１
〜１０ｍｇ／ｋｇが適当である。
【００２０】
【実施例】以下、実施例を示し本発明の効果をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。
【００２１】実施例１ 細胞外基質マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓ
ｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ社）をコートしたフィルター（孔
径８μｍ）を底面に持つチャンバー（ケモタキセル、倉
敷紡績株式会社）２４穴細胞培養用プレートの各穴に装
着した。チャンバー上室に種々濃度の化合物１〜４を含
む０．１％牛血清アルブミン添加ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂ
ｃｏ ＢＲＬ社）に懸濁したヒト繊維芽肉腫細胞ＨＴ−
１０８０細胞を重層した。チャンバー下室（プレート穴
側）にマウス繊維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３の無血清培養上清
（ＤＭＥＭ培地）を細胞浸潤誘導因子として入れインキ
ュベーター内（５％ＣＯ2、３７℃）で培養した。２４
時間後、マトリゲルを浸潤しフィルター下面に移動した
ＨＴ−１０８０細胞の数をヘマトキシリンにより染色
し、その数を計測することによりがん細胞浸潤抑制度を
測定した。結果を表１に示す。また、同時にＨＴ−１０
８０細胞を種々の濃度の化合物１〜４を含む１０％牛胎
児血清添加ＤＭＥＭ培地で、２４時間インキュベーター
内（５％ＣＯ2、３７℃）で培養し、生細胞および死細
胞数をトリパンブルー色素排除法により計測し、各化合
物の５０％致死濃度を測定した。その結果をがん細胞の
浸潤に対する５０％抑制濃度と併せて表２に示す。
ｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ社）をコートしたフィルター（孔
径８μｍ）を底面に持つチャンバー（ケモタキセル、倉
敷紡績株式会社）２４穴細胞培養用プレートの各穴に装
着した。チャンバー上室に種々濃度の化合物１〜４を含
む０．１％牛血清アルブミン添加ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂ
ｃｏ ＢＲＬ社）に懸濁したヒト繊維芽肉腫細胞ＨＴ−
１０８０細胞を重層した。チャンバー下室（プレート穴
側）にマウス繊維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３の無血清培養上清
（ＤＭＥＭ培地）を細胞浸潤誘導因子として入れインキ
ュベーター内（５％ＣＯ2、３７℃）で培養した。２４
時間後、マトリゲルを浸潤しフィルター下面に移動した
ＨＴ−１０８０細胞の数をヘマトキシリンにより染色
し、その数を計測することによりがん細胞浸潤抑制度を
測定した。結果を表１に示す。また、同時にＨＴ−１０
８０細胞を種々の濃度の化合物１〜４を含む１０％牛胎
児血清添加ＤＭＥＭ培地で、２４時間インキュベーター
内（５％ＣＯ2、３７℃）で培養し、生細胞および死細
胞数をトリパンブルー色素排除法により計測し、各化合
物の５０％致死濃度を測定した。その結果をがん細胞の
浸潤に対する５０％抑制濃度と併せて表２に示す。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】表１に示したとおり、化合物１および化合
物２はがん細胞の細胞外基質（マトリゲル）への浸潤を
有意に抑制しており、生体における他臓器へのがん細胞
の転移を抑制する可能性を示している。また、表２に示
した結果から明らかなように、化合物１は細胞に対する
毒性が低く、その細胞浸潤抑制効果は細胞致死作用によ
るものではなく細胞の浸潤過程に対する特異的な抑制作
用によるものである。
物２はがん細胞の細胞外基質（マトリゲル）への浸潤を
有意に抑制しており、生体における他臓器へのがん細胞
の転移を抑制する可能性を示している。また、表２に示
した結果から明らかなように、化合物１は細胞に対する
毒性が低く、その細胞浸潤抑制効果は細胞致死作用によ
るものではなく細胞の浸潤過程に対する特異的な抑制作
用によるものである。
【００２５】実施例２ 化合物１を用いてがん細胞をマウスの尾静脈内に移植し
た場合の肺への転移に及ぼす影響を調べた。すなわち、
高転移性メラノーマ細胞Ｂ１６Ｆ１０をＢ５７ＢＬ／６
マウス（雄、６週令）の尾静脈内に２×１０6個移植し
た。１３日後に肺表面に形成された転移結節数を計数し
た。化合物１は細胞移植日から５日間毎日一回腹腔内に
投与した。対照マウスには生理食塩液のみを同様に投与
した。なお、各実験群の使用動物数は８〜１１匹とし
た。結果を表３に示す。
た場合の肺への転移に及ぼす影響を調べた。すなわち、
高転移性メラノーマ細胞Ｂ１６Ｆ１０をＢ５７ＢＬ／６
マウス（雄、６週令）の尾静脈内に２×１０6個移植し
た。１３日後に肺表面に形成された転移結節数を計数し
た。化合物１は細胞移植日から５日間毎日一回腹腔内に
投与した。対照マウスには生理食塩液のみを同様に投与
した。なお、各実験群の使用動物数は８〜１１匹とし
た。結果を表３に示す。
【００２６】
【表３】
【００２７】表３に示したとおり、化合物１は静脈内に
移植されたがん細胞の肺への転移を顕著に抑制した。１
００μｇ／ｋｇ／日の投与量では毒性による死亡個体が
認められたが、毒性を示さない低い投与量でも顕著なが
ん転移抑制効果が認められた。
移植されたがん細胞の肺への転移を顕著に抑制した。１
００μｇ／ｋｇ／日の投与量では毒性による死亡個体が
認められたが、毒性を示さない低い投与量でも顕著なが
ん転移抑制効果が認められた。
【００２８】実施例３ 化合物１を用いてマウスにおける下記２種類の腫瘍の増
殖に対する影響を調べた。 １）Ｐ３８８腹水がんに対する影響：ＣＤＦ１系マウス
（雄、５週令）の腹腔内にＰ３８８白血病細胞、１×１
０6個を移植し、生存日数を調べた。 ２）Ｅｈｒｌｉｃｈ固形がんに対する影響：ＩＣＲ系マ
ウス（雄、５週令）の右そけい部皮下にＥｈｒｌｉｃｈ
細胞、１×１０6個を移植した後、２１日目に腫瘍塊を
摘出し、湿重量を秤量した。 いずれの実験においても、化合物１を細胞移植の翌日か
ら７日間毎日一回腹腔内に投与した。対照マウスには生
理食塩液のみを同様に投与した。各実験群の使用動物数
は６〜８匹とした。結果を表４および表５に示す。
殖に対する影響を調べた。 １）Ｐ３８８腹水がんに対する影響：ＣＤＦ１系マウス
（雄、５週令）の腹腔内にＰ３８８白血病細胞、１×１
０6個を移植し、生存日数を調べた。 ２）Ｅｈｒｌｉｃｈ固形がんに対する影響：ＩＣＲ系マ
ウス（雄、５週令）の右そけい部皮下にＥｈｒｌｉｃｈ
細胞、１×１０6個を移植した後、２１日目に腫瘍塊を
摘出し、湿重量を秤量した。 いずれの実験においても、化合物１を細胞移植の翌日か
ら７日間毎日一回腹腔内に投与した。対照マウスには生
理食塩液のみを同様に投与した。各実験群の使用動物数
は６〜８匹とした。結果を表４および表５に示す。
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】表４および表５から明らかなように、化合
物１はマウスにおけるＰ３８８腹水がんおよびＥｈｒｌ
ｉｃｈ固形がんのいずれに対しても直接的な増殖抑制作
用を示さない。従って、化合物１は制がん性が低く、表
３で示したマウスにおけるがん転移抑制作用は殺細胞的
な制がん作用によるものではなく、生体内での細胞の浸
潤・転移過程に対する特異的な抑制作用によるものであ
る。
物１はマウスにおけるＰ３８８腹水がんおよびＥｈｒｌ
ｉｃｈ固形がんのいずれに対しても直接的な増殖抑制作
用を示さない。従って、化合物１は制がん性が低く、表
３で示したマウスにおけるがん転移抑制作用は殺細胞的
な制がん作用によるものではなく、生体内での細胞の浸
潤・転移過程に対する特異的な抑制作用によるものであ
る。
【００３２】
【発明の効果】以上述べたとおり本発明の化合物は、ヒ
ト繊維芽肉腫細胞ＨＴ−１０８０の浸潤、マウス高転移
性メラノーマ細胞Ｂ１６Ｆ１０の肺への転移をいずれも
強く抑制するため、がん治療において、がん細胞の浸
潤、転移の予防および治療に適用することが期待され
る。しかも、毒性等の点でがん転移抑制剤として特に優
れており、有効かつ安全に使用に供することができる。
ト繊維芽肉腫細胞ＨＴ−１０８０の浸潤、マウス高転移
性メラノーマ細胞Ｂ１６Ｆ１０の肺への転移をいずれも
強く抑制するため、がん治療において、がん細胞の浸
潤、転移の予防および治療に適用することが期待され
る。しかも、毒性等の点でがん転移抑制剤として特に優
れており、有効かつ安全に使用に供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井口 博史 神奈川県横浜市保土ヶ谷区桜ヶ丘１−37− 10 (72)発明者 岡島 泰夫 神奈川県伊勢原市高森1150−２−２−409 (72)発明者 吉岡 武男 神奈川県綾瀬市吉岡1782−10
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒは、下記式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）、式（Ｉ
−３）または式（Ｉ−４）で示される残基を表す） 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 で示されるバフィロマイシン誘導体を有効成分とするが
ん転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14232096A JPH09301991A (ja) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | がん転移抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14232096A JPH09301991A (ja) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | がん転移抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301991A true JPH09301991A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=15312620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14232096A Pending JPH09301991A (ja) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | がん転移抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09301991A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002413A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Instituto Biomar S.A. | BAFIlOMYCIN DERIVATIVES WITH ANTICANCER ACTIVITY |
| CN115919839A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-04-07 | 广西医科大学 | Bafilomycin D在制备抗鼻咽癌药物中的应用 |
-
1996
- 1996-05-14 JP JP14232096A patent/JPH09301991A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002413A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Instituto Biomar S.A. | BAFIlOMYCIN DERIVATIVES WITH ANTICANCER ACTIVITY |
| CN115919839A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-04-07 | 广西医科大学 | Bafilomycin D在制备抗鼻咽癌药物中的应用 |
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