KR20210076041A - 레베르 유전성 시신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

레베르 유전성 시신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20210076041A
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앤드류 디. 레빈
데이비드-알렉산드레 그로스
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임브리아 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

레베르 유전성 시신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

레베르 유전성 시신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2018년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/744,242를 우선권으로 주장하며, 그의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 출원은 레베르(Leber) 유전성 시신경병증의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
레베르 유전성 시신경병증 (LHON)은 망막 변성이 시력 상실로 이어지는 유전성 병태이다. LHON으로 인한 시력 상실의 발병은 전형적으로 성인 초기에 발생하고, 수개월 내에 20/200 또는 더 나쁜 시력을 초래한다. LHON의 유병률이 광범위하게 연구되지 않았지만, 특정 유럽 인구에서 LHON의 발병율은 50,000 명 중 약 1 명이며, 이는 전세계적으로 수십만 명의 사람에게서 발병할 수 있음을 시사한다. LHON은 고에너지 분자 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 미토콘드리아 생성에 관여하는 효소인 NADH 데히드로게나제의 기능을 손상시키는 임의의 몇몇 미토콘드리아 돌연변이에 의해 유발된다. LHON 환자 중 80% 초과는 남성이지만, 여성만이 그들의 자녀에게 상기 병태를 전파할 수 있다.
LHON에 대한 기존 치료는 극도로 제한적이다. LHON으로 인한 시력 상실이 발병한 후에 복용하면, 약물 이데베논이 일부 환자에서 추가의 시력 상실을 예방한다. 그러나, 이데베논은 이들 환자에서 입증가능한 시력 개선을 일으키지는 않으며, 다른 것에도 전혀 유익한 효과를 갖지 않는다. 몇몇 다른 약물, 예컨대 브리모니딘, 미노시클린, 쿠르쿠민, 글루타티온 및 엘라미프레티드, 및 다른 치료 전략, 예컨대 근적외선 치료 및 바이러스 벡터 기술은 LHON의 치료에 대해 아직 연구 중에 있다. LHON의 관리를 위한 다른 접근법은 단지 시력 상실을 최소화하도록 설계된 거동 변화를 수반한다. 예를 들어, LHON 환자는 담배, 알콜, 및 일반적으로 시신경에 독성인 특정 처방약을 피하도록 권고된다. 따라서, LHON의 분자 기초에 대한 본 발명자들의 이해에도 불구하고, 본 발명자들은 상기 질환을 퇴치하기 위한 도구가 부족하며, 결과적으로 여러 사람들이 영구적인 시력 상실로 계속 고통받고 있다.
본 발명은 NADH 데히드로게나제 활성의 부재 하에 ATP의 미토콘드리아 생성을 촉진시키는 조성물을 제공함으로써 LHON을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다. 조성물은 체내에서 대사되어 TCA 중간체, 예컨대 숙시네이트를 방출하는 수용성 화합물을 포함한다. 숙시네이트가 미토콘드리아 전자 수송 사슬에 전자를 기여하기 위해서 NADH 데히드로게나제에 의존하지 않기 때문에, 이는 LHON-유발 돌연변이를 가진 개체에서 미토콘드리아 ATP 합성을 유도한다. 따라서, 본 발명의 방법은 이러한 개체에서 대사 결핍을 보상하여, 망막 변성 및 시력 상실을 예방하거나 또는 완화시킨다.
본 발명의 방법은 순수한 중간체에 비해 더욱 가용성인 TCA 회로 중간체의 접합체를 이용한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 아미노산, 예컨대 세린 및 티로신에 접합된 TCA 회로 중간체를 사용한다. 결과적으로, 상기 화합물은 무독성이고, 용이하게 흡수되며, 전신으로 자유롭게 순환한다. 따라서, 유리 TCA 회로 중간체의 투여를 수반하는 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 더 많은 양의 숙시네이트를 전달하여 더 우수한 치료 이익을 달성하는 것을 가능하게 한다.
상기 방법은 다양한 투여 경로에 의해 화합물의 전달을 가능하게 한다. 예를 들어, 화합물은 LHON에서 발병한 조직을 직접적으로 표적화하기 위해 안내로 전달될 수 있다. 상기 화합물의 높은 가용성은 또한 그들이 정맥내 주사 및 다른 전신 투여 방법에 적합하게 만든다. 또한, 공유적인 연결이 유리 TCA 회로 중간체에 의해 제공되는 불쾌한 맛과 냄새를 제거하기 때문에, 상기 화합물은 경구로 제공될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 레베르 유전성 시신경병증을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 대상체에게 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물 및 1종 이상의 캡핑 모이어티를 함유하는 화합물을 함유하는 조성물을 제공함으로써 대상체에서 레베르 유전성 시신경병증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 화합물은 2종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물 및/또는 2종 이상의 캡핑 모이어티를 함유할 수 있다.
캡핑 모이어티는 아미노산, 폴리올, 또는 또 다른 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물일 수 있다. 화합물은 2종 이상의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다. 2종 이상의 캡핑 모이어티는 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다.
캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물 상의 임의의 원자에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 히드록실 기 상에서 치환되고, 알콕시 연결을 통해 부착된다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물의 탄소 골격에서 각각의 말단 탄소 원자의 히드록실 기 상에서 치환된다.
폴리올은 C2-C20 폴리올일 수 있다. 폴리올은 글리세롤일 수 있다. 폴리올은 말단 히드록시 기 또는 내부 히드록시 기를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 글리세롤은 그의 첫번째, 두번째 또는 세번째 탄소 상의 히드록시 기를 통해 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물에 연결될 수 있다.
아미노산은 천연 발생 아미노산일 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 세린 또는 티로신이다. 바람직하게는, 세린 또는 티로신은 그의 측쇄 상의 히드록시 기를 통해 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물에 연결된다. 아미노산은 비-천연 발생 아미노산일 수 있다.
수많은 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예컨대 PCT/US2017/019000에 기재된 것들이 있으며, 상기 문헌의 내용은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 임의의 이러한 화합물은 하나 이상의 아미노산과 접합되어, 이들 화합물의 가용성, 따라서 경구 이용률을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트 또는 시트레이트이다. TCA 회로 중간체는 L 또는 R 키랄성을 가질 수 있다. 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 TCA 회로 중간체의 L-형태만을, R-형태만을, 또는 L- 및 R-형태의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
화합물은 동위원소적으로 풍부한 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 중수소 또는 삼중수소로 대체된 1개 이상의 수소 원자를 가질 수 있다. 동위원소적으로 풍부한 원자 또는 원자들은 화합물 내의 임의의 위치에 위치할 수 있다.
화합물은 0.1 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 또는 0.000001 미만의 옥탄올:물 분배 계수를 가질 수 있다.
화합물은 숙시네이트 디세린, 글리세롤 트리숙시네이트 트리세린, 또는 글리세롤 트리숙시네이트 트리티로신일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다.
화합물은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) 및 (XVIII) 중 하나로 표시되는 구조일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
여기서 A는 아미노산, 예컨대 세린이고, B는 TCA 회로 중간체, 예컨대 숙시네이트임,
Figure pct00003
여기서 C는 제1 TCA 회로 중간체, 예컨대 말레이트이고, D는 제2 TCA 회로 중간체, 예컨대 숙시네이트이고, E는 아미노산, 예컨대 세린임,
Figure pct00004
여기서 R1, R2 및 R3은 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이고, R4, R5 및 R6은 아미노산임,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 방법은 임의의 적합한 투여 경로에 의해 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 안내로, 정맥내로 또는 경구로 제공될 수 있다.
상기 방법은 임의의 적합한 투약 레지멘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 단일 용량으로 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다. 다회 용량은 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 또는 그 초과와 같이 간격에 의해 분리된 제공으로 제공될 수 있다.
본 발명은 가용성을 개선시키도록 변형된 TCA 회로의 중간체, 예컨대 숙시네이트를 함유하는 조성물을 제공함으로써 레베르 유전성 시신경병증 (LHON)을 치료하고 예방하는 방법을 제공한다. 조성물은 하나 이상의 아미노산, 폴리올, 또는 이들 둘 다에 접합된 TCA 회로 중간체를 포함하는 화합물을 포함한다. 화합물은 체내에서 절단되어, TCA 회로에 들어가기 위한 중간체를 방출하여 숙시네이트를 생성하며, 이는 미토콘드리아 전자 수송 사슬에 들어갈 수 있다. 결과적으로, 미토콘드리아 호흡은 LHON을 유발하는 돌연변이를 가진 환자에서 기능이 감소된 효소인 NADH 데히드로게나제에 덜 의존적이다.
TCA 회로는 하기에 예시된다:
Figure pct00009
또 다른 임상적으로 중요한 대사 경로는 미토콘드리아 전자 수송 사슬이다. 전자 수송 사슬은 미토콘드리아 내막을 가로질러 양성자 구배를 생성하기 위해 일련의 복잡한 산화환원 반응을 이용하고, 양성자 구배로부터의 화학삼투 전위를 이용하여 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 합성을 유도한다. 전자 수송 사슬은 미토콘드리아 내막에서 4가지 효소 복합체를 수반한다: 호흡 복합체 I형으로도 지칭되는 NADH 데히드로게나제; 호흡 복합체 II형으로도 지칭되는 숙시네이트 데히드로게나제; 호흡 복합체 III형으로도 지칭되는 조효소 Q:시토크롬 c 리덕타제; 및 호흡 복합체 IV형으로도 지칭되는 시토크롬 c 옥시다제. 전자는 2가지 방식 중 하나로 수송 사슬에 들어간다. 첫째로, NADH 데히드로게나제는 전자를 NADH로부터 상기 사슬의 첫번째 중간 전자 운반체인 유비퀴논으로 전달할 수 있다. 대안적으로, 숙시네이트로부터의 전자가 숙시네이트 데히드로게나제에 의해 유비퀴논으로 전달될 수 있다. 전자 수송 사슬의 다음 단계에서, 전자는 조효소 Q:시토크롬 c 리덕타제에 의해 유비퀴논으로부터 두번째 중간 전자 운반체인 시토크롬 c로 전달된다. 마지막 단계에서, 시토크롬 c 옥시다제는 전자를 시토크롬 c로부터 분자 산소로 전달하여, 전자 수송의 순 생성물인 물을 형성한다. 숙시네이트 데히드로게나제는 TCA 회로 및 전자 수송 사슬 둘 다에 참여하는 유일한 효소이다.
레베르 유전성 시신경병증 (LHON)은 전자 수송 사슬에서의 결함에 의해 유발되는 망막 변성 병태이다. LHON은 NADH 데히드로게나제의 성분, 예컨대 MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L 및 MT-ND6을 코딩하는 미토콘드리아 유전자에서의 돌연변이로 인해 발생한다. LHON을 유발하는 돌연변이가 정자로부터가 아니라 난자로부터 배아에 전달된 미토콘드리아 게놈에 있는 유전자에 의해 코딩되기 때문에, LHON은 모계에서만 유전성일 수 있다.
본 발명의 견식은 숙시네이트가 LHON의 치료에 유용하다는 것이다. 감소된 NADH 데히드로게나제 활성으로 인해, 전자 수송 및 ATP 합성이 LHON을 가진 환자에서 감소된다. 특히, 상기 사슬에서 첫번째 중간 전자 운반체인 유비퀴논의 형성이 감소된다. 그러나, 전자 수송 활성은 보충 숙시네이트를 제공함으로써 복구될 수 있으며, 이는 전자를 공여하여 숙시네이트 데히드로게나제를 통해 유비퀴논을 형성할 수 있다. 따라서, LHON을 가진 환자에서 전자 수송 사슬을 위한 전자 공여자로서 작용하도록 추가의 숙시네이트를 제공하는 것은 NADH로부터 전자 전달의 부족을 보상한다.
다량의 숙시네이트 또는 다른 TCA 회로 중간체의 경구 전달은 그들의 강한 맛과 냄새로 인해 어려울 수 있다. 경구 제형에서 사용하기 위해 악취가 덜 나는 TCA 회로 중간체의 변형된 형태를 확인하기 위한 노력이 이루어졌다. 예를 들어, 숙시네이트 및 지방산 둘 다에 연결된 글리세롤 백본을 함유하는 화합물은 PCT/US2017/019000에 개시되어 있으며, 본원에 참고로 포함된다. 그러나, 이러한 화합물은 친유성이고, 물에 난용성이며, 이는 그들의 생체이용률을 제한한다.
본원에 제공된 방법은 TCA 회로 중간체의 전달을 위해 이전에 기재된 조성물의 제한된 생체이용률을 극복하는 화합물을 사용한다. 이러한 화합물은 공동 계류 중이며 공동 소유인 국제 출원 번호 PCT/US2018/043487에 기재되어 있으며, 그의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 화합물이 고도로 수용성이기 때문에, 이들은 체내에서 용이하게 흡수되고 순환된다. 또한, 화합물은 절단되어 TCA 회로 중간체를 표적 조직으로 효율적으로 전달할 수 있다. 그들의 우수한 생체이용률로 인해, 본 발명의 화합물은 광범위한 병태와 연관된 비정상적인 TCA 대사를 치료하기 위해 경구 투여에 적합한 용량으로 제공될 수 있다.
화합물은 (1) 1종 이상의 TCA 회로 중간체, TCA 회로에 공급되는 대사물, 예컨대 피루베이트 또는 케톤체, 또는 TCA 회로 중간체 또는 TCA 회로에 공급되는 대사물의 전구약물, 및 (2) 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 상기 TCA 회로에 기재된 임의의 TCA 회로 중간체가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, PCT/US2017/019000에 기재된 임의의 화합물은 본 발명의 맥락 내에서 TCA 회로 중간체일 수 있다.
전구약물은 투여 후에 약리 활성 약물로 대사되는 (즉, 체내에서 전환되는) 의약 또는 화합물이다. 전구약물 자체는 약리학적으로 불활성일 수 있다. 전구약물은 의약이 흡수, 분포, 대사 및 배설되는 방식을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 활성 약물이 위장관에서 불량하게 흡수될 때 활성 약물의 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 전구약물은 약물이 그의 의도된 표적인 아닌 세포 또는 과정과 선택적으로 상호작용하는 방식을 개선시켜, 의도되지 않은 원치않는 부작용을 감소시킬 수 있다. 전구약물은 세포 내에서 (I형 전구약물) 또는 세포 외에서 (II형 전구약물) 생물학적으로 활성인 형태로 전환될 (생활성화될) 수 있다. 전구약물은 위장관에서, 전신 순환에서, 표적 조직 이외의 대사 조직에서, 또는 표적 조직에서 생활성화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 대사되어 TCA 회로의 중간체, 예컨대 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살로아세테이트를 수득할 수 있는 화합물, 또는 대사되어 TCA 회로로 들어갈 수 있는 분자, 예컨대 피루베이트 또는 케톤체를 제공한다. 케톤체의 예에는 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 또는 β-히드록시펜타노에이트가 포함된다.
상기 TCA 회로에서 기재된 TCA 회로 중간체의 임의의 전구약물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 임의의 상기 전구약물 또는 PCT/US2017/019000에 기재된 화합물의 전구약물이 본 발명의 맥락 내에서 TCA 회로 중간체 전구약물일 수 있다.
TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 하나 이상의 치환기는 임의의 적합한 화학적 연결, 예컨대 알콕실 연결을 통해 중간체 또는 그의 전구약물 상의 하나 이상의 카르복실 기에 연결될 수 있다. 치환기는 단쇄 지방산, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 또는 이소발레레이트일 수 있다.
TCA 회로 중간체 또는 전구약물은 숙시네이트 디세린, 글리세롤 트리숙시네이트 트리세린, 또는 글리세롤 트리숙시네이트 트리티로신을 포함할 수 있다. TCA 회로 중간체 또는 전구약물은 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 하나로 표시되는 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00010
Figure pct00011
TCA 회로 중간체 또는 전구약물은 화학식 (IV)로 표시되는 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00012
여기서 A는 아미노산이고, B는 TCA 회로 중간체이다. 바람직한 실시양태에서, A는 세린이고, B는 숙시네이트이다.
TCA 회로 중간체 또는 전구약물은 화학식 (V)로 표시되는 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00013
여기서 C는 제1 TCA 회로 중간체이고, D는 제2 TCA 회로 중간체이고, E는 아미노산이다. 바람직한 실시양태에서, C는 말레이트이고, D는 숙시네이트이고, E는 세린이다.
적합한 1가 치환기에는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4Ph (이는 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (이는 R°로 치환될 수 있음); -CH=CHPh (이는 R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜 (이는 R°로 치환될 수 있음); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)00-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -OSiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2가 포함되고, 여기서 각각의 R°은 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°의 존재는 그들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성하고, 이는 하기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
Rㆍ 상의 적합한 1가 치환기 (또는 2개의 Rㆍ의 존재에 의해 그들의 개재 원자들과 함께 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2Rㆍ, -(할로Rㆍ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORㆍ, -(CH2)0-2CH(ORㆍ)2; -O(할로Rㆍ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rㆍ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORㆍ, -(CH2)0-2SRㆍ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRㆍ, -(CH2)0-2NRㆍ2, -NO2, -SiRㆍ3, -OSiRㆍ3, -C(O)SRㆍ, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)ORㆍ, 또는 -SSRㆍ이고, 여기서 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. Rㆍ의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기에는 =O 및 =S가 포함된다.
적합한 2가 치환기에는 하기가 포함된다: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, 또는 -S(C(R*2))2-3S-, 여기서 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기에는 -O(CR*2)2-3O-가 포함되며, 각각의 독립적인 R*의 존재는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기에는 할로겐, -Rㆍ, -(할로Rㆍ), -OH, -ORㆍ, -O(할로Rㆍ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORㆍ, -NH2, -NHRㆍ, -NRㆍ, 또는 -NO2가 포함되고, 여기서 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우 1개 이상의 할로겐만으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
치환가능한 질소 상의 적합한 치환기에는 -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, 또는 -N(R†)S(O)2R†가 포함되고; 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 존재는 그들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -Rㆍ, -(Rㆍ), -OH, -ORㆍ, -O(할로Rㆍ,), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORㆍ, -NH2, -NHRㆍ, -NRㆍ, 또는 -NO2이고, 각각의 Rㆍ은 비치환되거나, 또는 "할로"가 선행하는 경우 1개 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.
아미노산은 임의의 천연 발생 또는 비-천연 발생 아미노산일 수 있다. 천연 발생 아미노산에는 유전자 암호에 의해 코딩되고 번역 기구에 의해 폴리펩티드에 혼입되는 하기 20가지 아미노산이 포함된다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 또는 발린. 일부 천연 발생 아미노산, 예컨대 셀레노시스테인 및 피로리신은 폴리펩티드에서 발견되지만, 대안적인 메카니즘에 의해 혼입된다. 다른 천연 발생 아미노산, 예컨대 오르니틴, 시트룰린, β-알라닌, 카르니틴, γ-아미노부티레이트, L-티록신, 히드록시프롤린, 셀레노메티오닌, 및 2-아미노이소부티레이트는 폴리펩티드에서 발견되지 않는다. 비-천연 발생 아미노산에는 단백질에서 발견되지 않거나 또는 세포 대사 기구에 의해 생성되지 않는 아미노산, 예컨대 [Young and Schultz, Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon, J. Biol. Chem. 285(15):11039-11044 (2010)]; 미국 특허 번호 7,566,555; 및 미국 특허 번호 9,488,660에 기재된 것들이 포함되며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.
화합물은 1개 이상의 링커 또는 백본 모이어티를 통해 부착된 2종 이상의 TCA 중간체 또는 그의 전구약물을 포함할 수 있다. 백본 모이어티는 히드록실, 아미노 기 및 카르복실 기 중 1개 이상으로부터 선택된 2개 이상의 기로 치환된 C2-20 탄화수소 모이어티일 수 있다. 백본 모이어티는 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올, 예를 들어 글리세롤, 에리트리톨, 또는 크실리톨일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 2종 이상의 TCA 중간체 또는 그의 전구약물은 서로 직접적으로 부착될 수 있다.
화합물은 화학식 (VI)로 표시될 수 있다:
Figure pct00014
여기서 R1, R2 및 R3은 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이고, R4, R5 및 R6은 아미노산이다. R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, R4, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. R1, R2 및 R3은 숙시네이트일 수 있다. R4, R5 및 R6은 세린, 트레오닌 또는 티로신일 수 있다. R4, R5 및 R6이 세린, 트레오닌 또는 티로신인 경우, 이들은 그들의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 연결될 수 있고, 카르복실 기 및 아미노 기는 자유로울 수 있으며, 따라서 수성 용액 중에서 COO- 및 NH3 + 이온을 형성할 수 있다.
캡핑 모이어티를 비롯한 화합물은 동위원소적으로 풍부한 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 중수소 또는 삼중수소로 대체된 1개 이상의 수소 원자를 가질 수 있다. 동위원소적 치환 또는 풍부는 탄소, 황 또는 인 원자에서도 발생할 수 있다. 화합물은 화합물 내의 하나 이상의 위치에서 주어진 원자에 대해 동위원소적으로 치환되거나 또는 풍부해질 수 있거나, 또는 화합물은 화합물 내에서 주어진 원자의 모든 예에서 동위원소적으로 치환되거나 또는 풍부해질 수 있다.
화합물은 0.1 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 또는 0.000001 미만의 옥탄올:물 분배 계수를 가질 수 있다.
TCA 회로 중간체의 가용성은 캡핑 모이어티를 이러한 분자에 공유적으로 연결시킴으로써 증가될 수 있다. 특히, TCA 회로 중간체의 히드록실 기 상의 치환기로서 캡핑 모이어티를 부가하는 것이 유리하다. 이러한 캡핑된-알콜 분자는 개선된 가용성을 가지며, 불쾌한 냄새를 갖지 않는다.
따라서, 본 발명의 방법은 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물을 포함하며 2종 이상의 캡핑 모이어티에 공유적으로 연결된 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 캡핑 모이어티에 연결된 TCA 회로 중간체를 포함할 수 있다.
TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간체는 숙시네이트이다. TCA 회로 중간체는 L 또는 R 키랄성을 가질 수 있다. 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 TCA 회로 중간체의 L-형태만을, R-형태만을, 또는 L- 및 R-형태의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
2종 이상의 캡핑 모이어티는 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다. 캡핑 모이어티는 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올, 아미노산, 또는 다른 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물일 수 있다. 화합물은 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있고, 이들 둘 다 글리세롤이다. 화합물은 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있고, 하나는 말레이트이고, 다른 것은 세린이다.
캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물 상의 임의의 원자에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 히드록실 기 상에서 치환되고, 알콕시 연결을 통해 부착된다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물의 탄소 골격에서 각각의 말단 탄소 원자의 히드록실 기 상에서 치환된다. TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) 및 (XII) 중 하나로 표시될 수 있다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
특정 실시양태에서, 화합물은 폴리올, 폴리올에 공유적으로 연결된 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 및 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물에 공유적으로 연결된 아미노산을 포함한다. 폴리올, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물, 및 아미노산 각각은 이러한 성분에 대해 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직하게는, 폴리올은 글리세롤이고, TCA 중간체 또는 그의 전구약물은 숙시네이트이고, 아미노산은 세린이다. 폴리올은 말단 히드록시 기 또는 내부 히드록시 기를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 글리세롤은 그의 첫번째, 두번째 또는 세번째 탄소 상의 히드록시 기를 통해 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물에 연결될 수 있다. 화합물은 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 하나로 표시될 수 있다:
Figure pct00018
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간체는 α-케토글루타레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XV)로 표시된다:
Figure pct00019
다른 실시양태에서, TCA 회로 중간체는 β-히드록시부티레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XVI)로 표시된다:
Figure pct00020
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 시트레이트 또는 시트르산, 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 하나 이상의 아미노산을 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 다수개의 아미노산, 예를 들어 적어도 2 또는 3개의 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 3개의 아미노산을 포함한다. 수많은 상이한 유형의 아미노산이 시트레이트에 접합될 수 있다. 아미노산은 임의의 천연 발생 또는 비-천연 발생 아미노산 또는 이들의 조합물 (예를 들어, 모두 천연 발생, 모두 비-천연 발생, 또는 천연 및 비-천연 발생 아미노산의 조합물)일 수 있다. 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린일 수 있다. 아미노산은 세린 및 티로신일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 세린이고, 화합물은 3개의 세린을 포함한다. 예시적인 화합물은 화학식 (XVII)로 표시된다:
Figure pct00021
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특별한 실시양태에서, TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물은 시트레이트이다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 글리세롤이다. 이러한 특정 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 글리세롤 분자에 공유 결합된 다수개의 시트레이트 분자를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 다수개의 시트레이트 분자를 포함하고, 이 중에서 적어도 하나는 다수개의 글리세롤 분자에 결합된다. 바람직한 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물이다:
Figure pct00022
본 발명의 방법은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위해 TCA 회로 중간체 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 치료 유효량으로 포함하는 조성물을 제공할 수 있다. TCA 회로 중간체 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 중합체 또는 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 폴리올을 포함한다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 폴리올 및 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 TCA 회로 중간체의 중합체, 예를 들어 TCA 회로 중간체 단량체의 하나 이상의 반복 단위이다.
예시적인 실시양태에서, TCA 회로 중간체 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물은 시트르산 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 대칭 시트르산 무수물, 비대칭 시트르산 무수물, 분자간 시트르산 무수물, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 예는 화학식 (XIX), (XX) 및 (XXI)로 하기에 제시된다:
Figure pct00023
특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 시트르산 무수물의 전구약물이다. 이러한 예시적인 전구약물은 하나 이상의 폴리올을 포함한다. 다른 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 하나 이상의 폴리올 및 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 시트르산 무수물 중합체, 예를 들어 시트르산 무수물 단량체의 하나 이상의 반복 단위이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 위 투여를 위해 제형화된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로 제형화된다.
본 발명의 방법에서, 상기 기재된 하나 이상의 화합물은 제약 조성물로서 제공될 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 신속 용해제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약학적으로 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 화합물을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 이들은 위에서의 붕해를 지연시키고 위장관의 더욱 아래에서 흡수시켜 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 화합물의 제조 및 투여는 미국 특허 6,214,841 및 미국 공보 2003/0232877에서 논의되어 있으며, 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 화합물이 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 화합물이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
화합물의 위장관 가수분해의 제어가 요구되는 대안적인 경구 제형은 제어-방출 제형을 이용하여 달성될 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 장용 코팅으로 캡슐화된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아; 분산화제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의, 예컨대 폴리옥시에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에서, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에서 화합물을 현탁화시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제를 첨가하여, 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 화합물을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제가 예시되며, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
제약 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균성의 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 이들 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 따라 제형화될 수 있다. 멸균성의 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 통상적으로 멸균성의 경화유가 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 온화성 고정유, 예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세리드가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
조성물은 다른 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린 (글리세롤), 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸라우레이트; 한천; 완충화제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거(Ringer) 용액; 에틸 알콜; pH 완충된 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 제약 제형에서 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함할 수 있다.
화합물은 제약상 허용가능한 염, 예컨대 무독성 산 부가 염으로서 제공될 수 있으며, 이는 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 함께 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 함께 또는 관련 기술분야에서 이용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 이용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 알칼리 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염은 알칼리토 금속 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용가능한 염에는 적절한 경우 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대 이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
화합물은 안내 제형으로 제공될 수 있다. 안내 제형에는 눈으로 작용제를 전달하기에 적합한 임의의 제형이 포함된다. 예를 들어 비제한적으로, 안내 제형에는 수성 겔, 콘택트 렌즈, 덴드리머, 에멀젼, 에멀젼, 점안제, 임플란트, 원위치 감열성 겔, 리포솜, 마이크로니들, 나노미셀, 나노입자, 나노현탁액, 연고, 및 현탁액이 포함된다. 안내 제형은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 [Patel, A., et al., Ocular drug delivery systems: An overview, World J Pharmacol. 2013 ; 2(2): 47-64. doi:10.5497/wjp.v2.i2.47]; 미국 특허 번호 9,636,347; 미국 공개 번호 2017/0044274 및 2009/0148527; 및 국제 공개 번호 WO 2015/105458에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물을 LHON을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 대상체에게 제공하는 것을 포함한다. 제공은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대 안내로, 경구로, 정맥내로, 장관으로, 비경구로, 피부로, 협측으로, 국소적으로 (예컨대 경피로), 주사에 의해, 정맥내로, 비측으로, 폐로, 및 이식가능한 의료 기기 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-방출 스텐트 또는 벌룬 등가물)에 의해 또는 상으로 투여될 수 있다.
조성물은 임의의 적합한 투약 레지멘 하에 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 단일 용량으로 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다. 다회 용량은 4 시간, 6 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 또는 그 초과와 같이 간격에 의해 분리된 제공으로 제공될 수 있다. 다회 용량은 소정 기간 내에 제공될 수 있다. 예를 들어, 다회 용량은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 제공될 수 있다.
상기 방법은 접합된 TCA 회로 중간체, 예컨대 상기 기재된 임의의 것들을 제2 요법과 조합하여 제공하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 제2 요법은 브리모니딘, 쿠르쿠민, 글루타티온, 엘라미프레티드, 이데베논 및 미노시클린; 근적외선 치료; 유전자 요법, 예를 들어 바이러스 벡터 사용; 또는 시신경 독소, 예컨대 알콜, 담배 또는 비타민 B12의 회피 중 하나 이상을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
대상체는 LHON을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 LHON과 연관된 미토콘드리아 돌연변이를 일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L 및 MT-ND6에서 돌연변이를 가질 수 있다. 대상체는 시력 상실을 경험하기 시작했을 수 있다. 예를 들어, 대상체는 20/40, 20/80, 20/100, 20/150, 20/20 또는 더 나쁜 시력을 가질 수 있다. 대상체는 치료를 시작하기 전에 소정 기간 내에 시력 상실을 경험하기 시작했을 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 상기 방법은 시력 상실의 시작 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 10 주 또는 12 주 내에 상기 기재된 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 대상체는 한쪽 눈에서 또는 양쪽 눈에서 시력 상실을 경험하기 시작했을 수 있다.
참고문헌의 포함
본 개시내용에 걸쳐 특허, 특허 출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문헌에 대한 참고 및 인용이 이루어졌다. 이러한 모든 문헌은 모든 목적을 위해 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
등가물
본원에 도시되고 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형 및 그의 여러 추가의 실시양태가 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고를 비롯하이 이 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 본원의 대상은 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유한다.

Claims (20)

  1. 레베르 유전성 시신경병증을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 대상체에게 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 레베르 유전성 시신경병증을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 상기 화합물은 하기를 포함하는 것인 방법:
    1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물; 및
    1종 이상의 캡핑 모이어티.
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 캡핑 모이어티가 아미노산 및 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 아미노산이 천연 발생인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 아미노산이 세린 또는 티로신인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 아미노산이 천연 발생이 아닌 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트, 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 숙시네이트를 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 화합물이 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIII) 및 (XIV)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 것인 방법:
    Figure pct00024

    여기서:
    A는 세린이고;
    B는 숙시네이트임,
    Figure pct00025

    여기서:
    C는 말레이트이고;
    D는 숙시네이트이고;
    E는 세린임,
    Figure pct00026

    여기서:
    R1, R2 및 R3은 숙시네이트이고;
    R4, R5 및 R6은 세린이고;
    R4, R5 및 R6은 그들의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 각각 R1, R2 및 R3에 연결됨,
    Figure pct00027

    Figure pct00028

    Figure pct00029
  10. 제7항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 시트레이트를 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 (XVII) 및 (XVIII)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식으로 표시되는 것인 방법:
    Figure pct00030
  12. 제7항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 α-케토글루타레이트를 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이 화학식 (XV)로 표시되는 것인 방법:
    Figure pct00031
  14. 제7항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물이 β-히드록시부티레이트를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 화학식 (XVI)로 표시되는 것인 방법:
    Figure pct00032
  16. 제7항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간체가 무수물 또는 중합체를 포함하는 것인 방법.
  17. 제2항에 있어서, 화합물이 2종 이상의 TCA 회로 중간체 또는 그의 전구약물을 포함하는 것인 방법.
  18. 제2항에 있어서, 화합물이 2종 이상의 캡핑 모이어티를 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 안내로 제공되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 경구로 또는 정맥내로 제공되는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2424495T3 (en) * 2009-04-28 2018-04-30 Bioelectron Tech Corp TREATMENT OF LEVERS HEREDIC OPTICAL NEUROPATHY AND DOMINANT OPTICAL ATROPHY WITH TOCOTRIENOL QUINONES
EP2394636B1 (en) * 2010-05-28 2014-03-19 Novagali Pharma S.A. Method for treating retinal conditions using an intraocular tamponade
CA2919992C (en) * 2013-08-01 2022-08-09 Stealth Biotherapeutics Corp Methods and compositions for preventing or treating leber's hereditary optic neuropathy
PT3129016T (pt) * 2014-04-08 2018-10-01 Neurovive Pharmaceutical Ab Compostos novos
EP3129364A1 (en) * 2014-04-08 2017-02-15 Neurovive Pharmaceutical AB Prodrugs of succinic acid for increasing atp production
WO2016015094A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Acrux Dds Pty Ltd Topical composition
BR112017007158B1 (pt) * 2014-10-15 2020-09-29 Colgate-Palmolive Company Composição para higiene oral compreendendo zinco, arginina e serina e uso da mesma
CA2965423A1 (en) * 2014-10-24 2016-04-28 Dupont Nutrition Biosciences Aps Proline tolerant tripeptidyl peptidases and uses thereof
US10123985B2 (en) * 2015-06-08 2018-11-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Therapeutic strategies for treating mitochondrial disorders
WO2017060400A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
US10786476B2 (en) * 2016-02-23 2020-09-29 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy

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