JP2714678B2 - 虚血性臓器障害予防・治療剤 - Google Patents
虚血性臓器障害予防・治療剤Info
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- JP2714678B2 JP2714678B2 JP354589A JP354589A JP2714678B2 JP 2714678 B2 JP2714678 B2 JP 2714678B2 JP 354589 A JP354589 A JP 354589A JP 354589 A JP354589 A JP 354589A JP 2714678 B2 JP2714678 B2 JP 2714678B2
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- ascorbic acid
- organ damage
- ischemic organ
- salt
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、虚血性臓器障害の予防・治療剤、更に詳し
くは虚血が原因で引き起こされる、例えば心臓などの臓
器障害の予防・治療剤に関する。
くは虚血が原因で引き起こされる、例えば心臓などの臓
器障害の予防・治療剤に関する。
従来の技術 成人に多くみられる、例えば心臓，腎臓，脳などの臓
器疾患は、基礎病変として虚血状態によって引き起こさ
れる細胞や組織の障害が主因をなしていることが多い。
この障害は血流の低下あるいは停止によるエネルギー源
の供給が減少することあるいは途絶えることに原因して
いる。虚血性臓器組織における病変の進展、即ち細胞機
能の低下，細胞膜障害，細胞破壊あるいはその壊死等
は、虚血にさらされている時間の長さおよび臓器細胞の
耐用性に依存している。
器疾患は、基礎病変として虚血状態によって引き起こさ
れる細胞や組織の障害が主因をなしていることが多い。
この障害は血流の低下あるいは停止によるエネルギー源
の供給が減少することあるいは途絶えることに原因して
いる。虚血性臓器組織における病変の進展、即ち細胞機
能の低下，細胞膜障害，細胞破壊あるいはその壊死等
は、虚血にさらされている時間の長さおよび臓器細胞の
耐用性に依存している。
このため、これまで虚血性臓器障害の予防ないし治療
には、臓器への血液供給を増加させる作用のある血管拡
張薬あるいは臓器細胞のエネルギー需要を減少させ耐性
を増強する作用のあるβ遮断薬やCa拮抗薬などが用いら
れてきた。
には、臓器への血液供給を増加させる作用のある血管拡
張薬あるいは臓器細胞のエネルギー需要を減少させ耐性
を増強する作用のあるβ遮断薬やCa拮抗薬などが用いら
れてきた。
ところが、最近の研究では病変巣の進展には細胞膜を
構成する成分である不飽和脂肪酸の変化（すなわち過酸
化脂質等の生成）およびその生理活性代謝物（例えば、
プロスタグランジン類，ロイコトリエン類等）の有害な
作用が深く関与していることが明らかになった。
構成する成分である不飽和脂肪酸の変化（すなわち過酸
化脂質等の生成）およびその生理活性代謝物（例えば、
プロスタグランジン類，ロイコトリエン類等）の有害な
作用が深く関与していることが明らかになった。
近年、このような基礎的研究に立脚する新しいタイプ
の薬剤の開発が注目されているが、未だ満足すべき薬剤
は、見い出されていない。
の薬剤の開発が注目されているが、未だ満足すべき薬剤
は、見い出されていない。
発明の構成 本発明者等は、リン酸が有する３個の水酸基のうちの
１つがアスコルビン酸の２位の水酸基で、また他の１つ
がα−トコフェロールなどの各種トコフェロールの水酸
基でエステル化された構造のリン酸ジエステル化合物の
薬理作用について検討した結果、アスコルビン酸あるい
はトコフェロールそれぞれ単独成分とは別に、本化合物
特有の薬理作用を見いだした。
１つがアスコルビン酸の２位の水酸基で、また他の１つ
がα−トコフェロールなどの各種トコフェロールの水酸
基でエステル化された構造のリン酸ジエステル化合物の
薬理作用について検討した結果、アスコルビン酸あるい
はトコフェロールそれぞれ単独成分とは別に、本化合物
特有の薬理作用を見いだした。
すなわち、本化合物が、動物実験において過酸化脂質
生成抑制作用、さらには虚血／再潅流モデルにおける心
筋梗塞巣の縮小作用を有することを見い出し、これら知
見に基づいてさらに検討の結果、本発明を完成した。
生成抑制作用、さらには虚血／再潅流モデルにおける心
筋梗塞巣の縮小作用を有することを見い出し、これら知
見に基づいてさらに検討の結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式 ［式中、R1，R2およびR3は同一または異なってメチル基
または水素原子を示す］で表わされる化合物またはその
塩を有効成分として含有する虚血性臓器障害の予防・治
療剤である。
または水素原子を示す］で表わされる化合物またはその
塩を有効成分として含有する虚血性臓器障害の予防・治
療剤である。
本発明において有効成分として用いる化合物［Ｉ］
は、文献収載の化合物であり、たとえばα−トコフェロ
ールに、三塩化ホスホリルなどのハロリン酸エステル化
剤を反応させ、得られた反応生成物に、5,6−位の水酸
基をイソプロピリデンなどの保護基で保護したアスコル
ビン酸を反応させ、次いで生成物の保護基を脱離させる
ことによって製造することができる。例えば、特開昭59
−219295号，特開昭62−205091号各公報に詳細な製造法
が記載されている。
は、文献収載の化合物であり、たとえばα−トコフェロ
ールに、三塩化ホスホリルなどのハロリン酸エステル化
剤を反応させ、得られた反応生成物に、5,6−位の水酸
基をイソプロピリデンなどの保護基で保護したアスコル
ビン酸を反応させ、次いで生成物の保護基を脱離させる
ことによって製造することができる。例えば、特開昭59
−219295号，特開昭62−205091号各公報に詳細な製造法
が記載されている。
式［Ｉ］で示される化合物の塩としては、例えば、ナ
トリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩あるいは
カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩を挙げることができる。
トリウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩あるいは
カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩を挙げることができる。
上記化合物［Ｉ］およびその塩として、具体的には、
例えばＬ−アスコルビン酸・DL−α−トコフェロールリ
ン酸ジエステル，そのカリウム塩，ナトリウム塩または
カルシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸・DL−β−トコフェ
ロールリン酸ジエステルまたはそのナトリウム塩、Ｌ−
アスコルビン酸・DL−γ−トコフェロールリン酸ジエス
テルまたはそのナトリウム塩、Ｌ−アルコルビン酸・Ｄ
−δ−トコフェロールリン酸ジエステルまたはそのカリ
ウム塩などを挙げることができる。
例えばＬ−アスコルビン酸・DL−α−トコフェロールリ
ン酸ジエステル，そのカリウム塩，ナトリウム塩または
カルシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸・DL−β−トコフェ
ロールリン酸ジエステルまたはそのナトリウム塩、Ｌ−
アスコルビン酸・DL−γ−トコフェロールリン酸ジエス
テルまたはそのナトリウム塩、Ｌ−アルコルビン酸・Ｄ
−δ−トコフェロールリン酸ジエステルまたはそのカリ
ウム塩などを挙げることができる。
因みに、これら化合物は、従来、抗炎症剤、白内障や
更年期障害の予防治療剤あるいは美肌作用を有する化粧
品用剤として知られている。
更年期障害の予防治療剤あるいは美肌作用を有する化粧
品用剤として知られている。
本発明の虚血性臓器障害予防・治療剤は上記化合物ま
たはその塩を有効成分として含有する。
たはその塩を有効成分として含有する。
本発明の予防治療剤は経口的もしくは非経口的にヒト
などの哺乳動物に投与することができる。
などの哺乳動物に投与することができる。
このためには薬理学的に許容されるそれ自体公知の担
体，賦形剤，希釈剤などを用いて常法に従って、例えば
注射剤などの非経口剤あるいは錠剤，カプセル剤，シロ
ップ剤などの経口用剤として調製し、これを投与すれば
よい。
体，賦形剤，希釈剤などを用いて常法に従って、例えば
注射剤などの非経口剤あるいは錠剤，カプセル剤，シロ
ップ剤などの経口用剤として調製し、これを投与すれば
よい。
投与量は、投与対象，投与経路，障害・病態の程度な
どによっても異なるが、一般には成人に対し、化合物
［Ｉ］として、１回量0.1mg/kg体重以上、通常５〜1000
mg/man、好ましくは５〜300mg/manを１日１〜３回投与
する。
どによっても異なるが、一般には成人に対し、化合物
［Ｉ］として、１回量0.1mg/kg体重以上、通常５〜1000
mg/man、好ましくは５〜300mg/manを１日１〜３回投与
する。
発明の効果 本発明の予防治療剤の有効成分である化合物［Ｉ］ま
たはその塩は、ラット脳ホモジネートを用いた試験管内
実験で過酸化脂質生成抑制作用を示し、さらにラット心
臓における虚血／再潅流モデルにおいてその機能障害を
改善する作用が認められた。
たはその塩は、ラット脳ホモジネートを用いた試験管内
実験で過酸化脂質生成抑制作用を示し、さらにラット心
臓における虚血／再潅流モデルにおいてその機能障害を
改善する作用が認められた。
しかも、本発明の予防治療剤の有効成分は極めて毒性
が低く、たとえばＬ−アスコルビン酸・DL−α−トコフ
ェロールリン酸ジエステルナトリウムのLD50は経口投与
10g/kg（ラット）以上、皮下投与793mg/kg（ラット）で
ある。
が低く、たとえばＬ−アスコルビン酸・DL−α−トコフ
ェロールリン酸ジエステルナトリウムのLD50は経口投与
10g/kg（ラット）以上、皮下投与793mg/kg（ラット）で
ある。
したがって、本発明の予防・治療剤はヒトなどの哺乳
動物における虚血性心臓障害（例えば、心筋梗塞，心不
全，不整脈などの虚血に基づく諸種心疾患）、虚血性脳
組織障害（例えば、脳梗塞，脳卒中などの脳血管障
害）、虚血性腎障害（例えば、腎不全）などの予防・治
療剤として有用である。
動物における虚血性心臓障害（例えば、心筋梗塞，心不
全，不整脈などの虚血に基づく諸種心疾患）、虚血性脳
組織障害（例えば、脳梗塞，脳卒中などの脳血管障
害）、虚血性腎障害（例えば、腎不全）などの予防・治
療剤として有用である。
以下、実施例を挙げて本発明を、更に具体的に説明す
る。
る。
以下の説明で使用する化合物の略記号は次の通りであ
る。
る。
α−EPC−Na（DL）：（Ｒ１〜３＝CH3） Ｌ−アスコルビン酸・DL−α−トコフェロールリン酸ジ
エステルナトリウム β−EPC−Ｋ（DL）：（R1，R3＝CH3；R2＝Ｈ） Ｌ−アスコルビン酸・DL−β−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム γ−EPC−Ｋ（Ｄ）：（R1＝H;R2，R3＝CH3） Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−γ−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム δ−EPC−Ｋ（Ｄ）：（R1，R2＝H;R3＝CH3） Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−δ−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム TPC−Na（DL）：（Ｒ１〜３＝Ｈ） Ｌ−アスコルビン酸・DL−トコリルリン酸ジエステルナ
トリウム 実施例１ ラット脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成抑制作
用についての実験 （ｉ）実験方法 雄性SDラット（10〜12週令）をペントバルビタール麻
酔下に瀉血したのち、脳組織を摘出した。この脳組織を
リン酸緩衝液（pH7.4）中でホモジナイズし、５％（w/
v）ホモジネートとして用いた。
エステルナトリウム β−EPC−Ｋ（DL）：（R1，R3＝CH3；R2＝Ｈ） Ｌ−アスコルビン酸・DL−β−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム γ−EPC−Ｋ（Ｄ）：（R1＝H;R2，R3＝CH3） Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−γ−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム δ−EPC−Ｋ（Ｄ）：（R1，R2＝H;R3＝CH3） Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−δ−トコフェロールリン酸ジ
エステルカリウム TPC−Na（DL）：（Ｒ１〜３＝Ｈ） Ｌ−アスコルビン酸・DL−トコリルリン酸ジエステルナ
トリウム 実施例１ ラット脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成抑制作
用についての実験 （ｉ）実験方法 雄性SDラット（10〜12週令）をペントバルビタール麻
酔下に瀉血したのち、脳組織を摘出した。この脳組織を
リン酸緩衝液（pH7.4）中でホモジナイズし、５％（w/
v）ホモジネートとして用いた。
同ホモジネートを37℃で１時間インキュベートした
後、Ohkawa等のアナリティカル・バイオケミストリー
［Analytical Biochemistry,95,351（1979）］の記載に
したがって、マロンジアルデヒド量をチオバルビツール
酸（TBA）法によって測定し、過酸化脂質生成量の指標
とした。
後、Ohkawa等のアナリティカル・バイオケミストリー
［Analytical Biochemistry,95,351（1979）］の記載に
したがって、マロンジアルデヒド量をチオバルビツール
酸（TBA）法によって測定し、過酸化脂質生成量の指標
とした。
被験薬物としてはα−EPC−Na（DL）、β−EPC−Ｋ
（DL）、γ−EPC−Ｋ（Ｄ）、δ−EPC−Ｋ（Ｄ）および
TPC−Na（DL）を用い、これをインキュベーションする
前に５％ホモジネート中へ最終濃度が10-4Ｍとなるよう
に添加した。
（DL）、γ−EPC−Ｋ（Ｄ）、δ−EPC−Ｋ（Ｄ）および
TPC−Na（DL）を用い、これをインキュベーションする
前に５％ホモジネート中へ最終濃度が10-4Ｍとなるよう
に添加した。
過酸化脂質生成の抑制作用は、溶媒ジメチルスルホキ
シド（DMSO）添加群と比較して抑制率をパーセントとし
て表わした。
シド（DMSO）添加群と比較して抑制率をパーセントとし
て表わした。
比較被験薬物としてDL−α−トコフェロール,L−アス
コルビン酸を用いて、それぞれ同様の実験を行なった。
コルビン酸を用いて、それぞれ同様の実験を行なった。
（ii）実験結果 実験結果を次表（表１）に示した。
上表から明らかなように、過酸化脂質生成抑制作用に
おいて、水溶性の上記化合物が脂溶性のα−トコフェロ
ールに匹敵するか、あるいはそれ以上の値を示したこと
は、本発明に係る化合物が満足すべき薬剤であることを
示唆するものといえる。
おいて、水溶性の上記化合物が脂溶性のα−トコフェロ
ールに匹敵するか、あるいはそれ以上の値を示したこと
は、本発明に係る化合物が満足すべき薬剤であることを
示唆するものといえる。
なお、Ｌ−アスコルビン酸それ自体に抑制作用は認め
られなかった。
られなかった。
実施例２ ラット冠動脈閉鎖−再潅流による心筋梗塞巣に対する
α−EPC−Naの縮小作用についての実験 （ｉ）実験方法 Wistar雄性ラット（体重276−330g）を使ってペント
バルビタール麻酔下に正中にて開胸し、左冠動脈前下行
枝（LAD）をその起始部で１時間閉鎖し、続いて再潅流
した。再潅流30〜60分後に閉胸し、覚醒下に保った。24
時間後に再び麻酔下にて心臓を摘出し、その左心室を輪
切りにした。トリフェニルテトラゾリウムクロライド
（TTC）を用いて37℃で15分間染色し梗塞巣を秤量し
た。
α−EPC−Naの縮小作用についての実験 （ｉ）実験方法 Wistar雄性ラット（体重276−330g）を使ってペント
バルビタール麻酔下に正中にて開胸し、左冠動脈前下行
枝（LAD）をその起始部で１時間閉鎖し、続いて再潅流
した。再潅流30〜60分後に閉胸し、覚醒下に保った。24
時間後に再び麻酔下にて心臓を摘出し、その左心室を輪
切りにした。トリフェニルテトラゾリウムクロライド
（TTC）を用いて37℃で15分間染色し梗塞巣を秤量し
た。
α−EPC−Naは、生理食塩水に溶解したのち、LAD閉鎖
30分後に大腿静脈より0.3,1および5mg/kgの用量で投与
した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
30分後に大腿静脈より0.3,1および5mg/kgの用量で投与
した。対照群には生理食塩水のみを投与した。
（ii）実験結果 実験結果を次表を（表２）に示した。
上表から明らかなようにα−EPC−Naは用量依存的に
心筋梗塞巣を縮小させる作用が認められ、5mg/kgの用量
では、心筋梗塞巣の大きさを約1/2に縮小させる作用の
あることが判明した 実施例３ 下記成分を用い、常套の手段により錠剤を調製する。
心筋梗塞巣を縮小させる作用が認められ、5mg/kgの用量
では、心筋梗塞巣の大きさを約1/2に縮小させる作用の
あることが判明した 実施例３ 下記成分を用い、常套の手段により錠剤を調製する。
・Ｌ−アスコルビン酸・DL−α−トコフェロールリン酸
ジエステルナトリウム 50mg ・コーンスターチ 90mg ・ラクトース 30mg ・ヒドロキシプロビルセルロースＬ 25mg ・マグネシウム・ステアレート 5mg 計 200mg（１錠分） 実施例４ 下記成分を用い、常套の手段により注射剤を調製す
る。
ジエステルナトリウム 50mg ・コーンスターチ 90mg ・ラクトース 30mg ・ヒドロキシプロビルセルロースＬ 25mg ・マグネシウム・ステアレート 5mg 計 200mg（１錠分） 実施例４ 下記成分を用い、常套の手段により注射剤を調製す
る。
・Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−δ−トコフェロールリン酸
ジエスエルナトリウム 20mg ・ブドウ糖 5g ・注射用蒸留水 全量 100m1 実施例５ 下記成分を用い、常套の手段により錠剤を調製する。
ジエスエルナトリウム 20mg ・ブドウ糖 5g ・注射用蒸留水 全量 100m1 実施例５ 下記成分を用い、常套の手段により錠剤を調製する。
・Ｌ−アスコルビン酸・DL−α−トコフェロールリン酸
ジエステルカリウム 100mg ・ラクトース 80mg ・コーンスターチ 17mg ・マグネシウム・ステアレート 3mg 計 200mg（１錠分）
ジエステルカリウム 100mg ・ラクトース 80mg ・コーンスターチ 17mg ・マグネシウム・ステアレート 3mg 計 200mg（１錠分）
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1，R2およびR3は同一または異なってメチル基
または水素原子を示す］で表わされる化合物またはその
塩を有効成分として含有する虚血性臓器障害予防・治療
剤。 - 【請求項２】前記一般式中、R3がメチル基である請求項
（１）記載の虚血性臓器障害予防・治療剤。 - 【請求項３】前記一般式中、R1，R2およびR3のうち、少
なくとも２つ以上がメチル基である請求項（１）記載の
虚血性臓器障害予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP354589A JP2714678B2 (ja) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | 虚血性臓器障害予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-4480 | 1988-01-11 | ||
| JP448088 | 1988-01-11 | ||
| JP354589A JP2714678B2 (ja) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | 虚血性臓器障害予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02111722A JPH02111722A (ja) | 1990-04-24 |
| JP2714678B2 true JP2714678B2 (ja) | 1998-02-16 |
Family
ID=26337154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP354589A Expired - Fee Related JP2714678B2 (ja) | 1988-01-11 | 1989-01-10 | 虚血性臓器障害予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714678B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07330501A (ja) | 1994-06-14 | 1995-12-19 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 肝保存剤および肝保存方法 |
| US5965750A (en) * | 1995-10-17 | 1999-10-12 | Showa Denko K.K. | High- purity tocopherol phosphates, process for the preparation thereof, methods for analysis thereof, and cosmetics |
| CN1201741C (zh) * | 1998-02-06 | 2005-05-18 | Cci株式会社 | 局部缺血再灌流障碍预防和治疗剂 |
| EP1086698A1 (en) | 1998-06-19 | 2001-03-28 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents for relieving side effects of adrenal cortex hormone |
-
1989
- 1989-01-10 JP JP354589A patent/JP2714678B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02111722A (ja) | 1990-04-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |