JPH07330501A - 肝保存剤および肝保存方法 - Google Patents
肝保存剤および肝保存方法Info
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- JPH07330501A JPH07330501A JP6131654A JP13165494A JPH07330501A JP H07330501 A JPH07330501 A JP H07330501A JP 6131654 A JP6131654 A JP 6131654A JP 13165494 A JP13165494 A JP 13165494A JP H07330501 A JPH07330501 A JP H07330501A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】次の式
【化１】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる肝保存剤およびこれら化合物を用いることを特徴と
する肝保存方法。 【効果】本発明の肝保存剤および肝保存方法は、肝冷保
存−再灌流後の肝微小循環障害を抑制することにより、
肝細胞死を効果的に抑制するので、肝移植の際の肝保存
に有用である。
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる肝保存剤およびこれら化合物を用いることを特徴と
する肝保存方法。 【効果】本発明の肝保存剤および肝保存方法は、肝冷保
存−再灌流後の肝微小循環障害を抑制することにより、
肝細胞死を効果的に抑制するので、肝移植の際の肝保存
に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有用な肝保存剤および
肝保存方法に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコ
ルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用
な肝保存剤およびこれら化合物を用いる肝保存方法に関
する。
肝保存方法に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコ
ルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用
な肝保存剤およびこれら化合物を用いる肝保存方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】臓器移植を達成するためには、ドナーか
ら摘出した臓器の機能をレシピエントに移植するまでの
一定期間維持することが必要である。各臓器にはそれぞ
れの特性があり、その保存方法が異なるが、摘出した臓
器の代謝を抑制するか、維持するかという方法に依ると
いう点では共通している。
ら摘出した臓器の機能をレシピエントに移植するまでの
一定期間維持することが必要である。各臓器にはそれぞ
れの特性があり、その保存方法が異なるが、摘出した臓
器の代謝を抑制するか、維持するかという方法に依ると
いう点では共通している。
【０００３】このうち、肝移植の際の肝保存としては、
肝を４℃の保存液で初期灌流後保存液中に浸漬冷却保存
する「単純冷却保存法」と機器を用いた「低温持続灌流
保存法」の２つの方法があるが、臨床的には保存液を用
いた単純冷却保存法が一般的に用いられている。
肝を４℃の保存液で初期灌流後保存液中に浸漬冷却保存
する「単純冷却保存法」と機器を用いた「低温持続灌流
保存法」の２つの方法があるが、臨床的には保存液を用
いた単純冷却保存法が一般的に用いられている。
【０００４】肝保存液としては、ウィスコンシン液[Uni
versity of Wisconcin (UW) solution] が一般的に使用
されている。しかしながら、ウィスコンシン液の有効成
分の１つである還元型グルタチオンは、水溶液中におい
て酸化されやすく非常に不安定であるので、使用時に添
加する必要があり煩雑であるという欠点がある。また、
ウィスコンシン液は粘稠性が高く、緩衝容量が小さいな
ど肝保存液としては、未だ充分とは言い難い。さらに、
ウィスコンシン液などの従来の保存液においては、種々
の要因により肝細胞障害が起こり、肝機能の低下を必ず
しも充分抑えることができないという問題点がある。
versity of Wisconcin (UW) solution] が一般的に使用
されている。しかしながら、ウィスコンシン液の有効成
分の１つである還元型グルタチオンは、水溶液中におい
て酸化されやすく非常に不安定であるので、使用時に添
加する必要があり煩雑であるという欠点がある。また、
ウィスコンシン液は粘稠性が高く、緩衝容量が小さいな
ど肝保存液としては、未だ充分とは言い難い。さらに、
ウィスコンシン液などの従来の保存液においては、種々
の要因により肝細胞障害が起こり、肝機能の低下を必ず
しも充分抑えることができないという問題点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、移植の
際、このような欠点のない優れた保存効果を有する肝保
存剤が求められ、現在、鋭意研究・開発が進められてい
るのが現状である。
際、このような欠点のない優れた保存効果を有する肝保
存剤が求められ、現在、鋭意研究・開発が進められてい
るのが現状である。
【０００６】このような状況下、本発明者らは、アスコ
ルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物
の薬効を鋭意検討するうちに、これら化合物に肝微小循
環障害抑制効果があり、肝移植の際の肝保存に有用であ
ることを見出した。本発明者らは、この新知見に基づき
さらに鋭意検討を重ね、本発明を完成するに至った。
ルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物
の薬効を鋭意検討するうちに、これら化合物に肝微小循
環障害抑制効果があり、肝移植の際の肝保存に有用であ
ることを見出した。本発明者らは、この新知見に基づき
さらに鋭意検討を重ね、本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明は、リン酸ジエステル化合物を含有
してなる有用な肝保存剤およびそれら化合物を用いる肝
保存方法を提供するものである。
してなる有用な肝保存剤およびそれら化合物を用いる肝
保存方法を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式
（１）次の式
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる肝保存
剤、（２）剤型が液剤である上記（１）記載の肝保存
剤、（３）リン酸ジエステル化合物またはその薬理学的
に許容できる塩の濃度が5 ×10-9 g/ml 〜1 ×10-4g/ml
である上記（２）記載の肝保存剤、（４）液剤の浸透圧
が260mOsm 〜360mOsm である上記（２）記載の肝保存
剤、（５）液剤のpHが3 〜10である上記（２）記載の肝
保存剤、並びに（６）上記（１）記載のリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる液剤を、肝摘出時の肝内灌流に用いる初期灌流
液、その後の浸漬保存液または灌流保存液並びに血
液再灌流前のリンス液から選ばれる少なくとも１つの液
剤として用いることを特徴とする肝保存方法に関する。
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる肝保存
剤、（２）剤型が液剤である上記（１）記載の肝保存
剤、（３）リン酸ジエステル化合物またはその薬理学的
に許容できる塩の濃度が5 ×10-9 g/ml 〜1 ×10-4g/ml
である上記（２）記載の肝保存剤、（４）液剤の浸透圧
が260mOsm 〜360mOsm である上記（２）記載の肝保存
剤、（５）液剤のpHが3 〜10である上記（２）記載の肝
保存剤、並びに（６）上記（１）記載のリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる液剤を、肝摘出時の肝内灌流に用いる初期灌流
液、その後の浸漬保存液または灌流保存液並びに血
液再灌流前のリンス液から選ばれる少なくとも１つの液
剤として用いることを特徴とする肝保存方法に関する。
【００１１】本明細書において「肝保存剤」という文言
は、その文脈に反しない限り、肝の初期灌流剤およびリ
ンス剤(rinse剤) を含むものとする。
は、その文脈に反しない限り、肝の初期灌流剤およびリ
ンス剤(rinse剤) を含むものとする。
【００１２】本発明の肝保存剤および肝保存方法に用い
られる本化合物は、たとえば特公平2-44478 号や特開昭
62-205091 号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜
合成することができる。
られる本化合物は、たとえば特公平2-44478 号や特開昭
62-205091 号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜
合成することができる。
【００１３】本発明の肝保存剤および肝保存方法に用い
られる本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療
剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478 号）、抗
炎症剤（特公平1-27004 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270
626 号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-1117
22号）さらにメイラード反応阻害剤（特開平3-161444
号）などの種々の用途が既に知られている。
られる本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療
剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478 号）、抗
炎症剤（特公平1-27004 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270
626 号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-1117
22号）さらにメイラード反応阻害剤（特開平3-161444
号）などの種々の用途が既に知られている。
【００１４】本発明の肝保存剤および肝保存方法に用い
られる本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学
的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜
に使用することができる。その薬理学的に許容できる塩
としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩
であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのも
のであっても適宜に使用することができる。
られる本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学
的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜
に使用することができる。その薬理学的に許容できる塩
としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩
であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのも
のであっても適宜に使用することができる。
【００１５】本発明の肝保存剤には、目的と必要に応じ
て、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せ
て含有させることもできる。
て、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せ
て含有させることもできる。
【００１６】本発明の肝保存剤および肝保存方法に活性
成分として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く
安全性に優れているので、本発明の目的のため有利に用
いることができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、DL
−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略
称：ＥＰＣ−Ｋ）のＬＤ50：経口投与５g/kg（ラッ
ト）、静脈注射100mg/kg（ラット）以上］。
成分として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く
安全性に優れているので、本発明の目的のため有利に用
いることができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、DL
−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略
称：ＥＰＣ−Ｋ）のＬＤ50：経口投与５g/kg（ラッ
ト）、静脈注射100mg/kg（ラット）以上］。
【００１７】本発明の肝保存剤は、予め液剤の形にして
おいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解して
使用してもよい。固形剤はたとえば精製水や生理食塩液
などに溶解、懸濁または乳化させるのがよい。固形剤と
しては、たとえば錠剤、顆粒、散剤などが挙げられ、こ
れらは公知の方法により適宜調製することができる。こ
れら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、
分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助
剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤
などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
おいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解して
使用してもよい。固形剤はたとえば精製水や生理食塩液
などに溶解、懸濁または乳化させるのがよい。固形剤と
しては、たとえば錠剤、顆粒、散剤などが挙げられ、こ
れらは公知の方法により適宜調製することができる。こ
れら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、
分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助
剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤
などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１８】また、本発明の肝保存剤には、本発明の目
的に反しないかぎり、通常肝保存に用いられるその他の
保存成分を含有させてもよい。たとえば、抗生物質、イ
ンスリン、糖類（グルコース、マンニトールなど）、ビ
タミン類（ビタミンＣ、ビタミンＥなど）、有機酸（乳
酸、クエン酸など）、核酸塩基（アデノシン三リン酸な
ど）、降圧剤（カルシウム拮抗剤、アドレナリンβ受容
体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤など）、抗
血小板因子、抗利尿ホルモン、抗凝固剤（ヘパリン）な
どが挙げられる。
的に反しないかぎり、通常肝保存に用いられるその他の
保存成分を含有させてもよい。たとえば、抗生物質、イ
ンスリン、糖類（グルコース、マンニトールなど）、ビ
タミン類（ビタミンＣ、ビタミンＥなど）、有機酸（乳
酸、クエン酸など）、核酸塩基（アデノシン三リン酸な
ど）、降圧剤（カルシウム拮抗剤、アドレナリンβ受容
体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤など）、抗
血小板因子、抗利尿ホルモン、抗凝固剤（ヘパリン）な
どが挙げられる。
【００１９】さらに、本化合物は、ユーロコリンズ液[E
uro-Collins (EC) solution]やウィスコンシン液[ デュ
ポン(Dupont)社製ビアスパン(ViaSpan) 液( 登録商標)]
などの公知の臓器保存液に溶解して、肝保存液として用
いてもよい。
uro-Collins (EC) solution]やウィスコンシン液[ デュ
ポン(Dupont)社製ビアスパン(ViaSpan) 液( 登録商標)]
などの公知の臓器保存液に溶解して、肝保存液として用
いてもよい。
【００２０】本化合物を肝保存剤として使用する場合の
濃度は、化合物の種類や肝の状態、目的とする肝保存時
間などによっても異なるが、液剤の最終濃度として、通
常約５×10-9 g/ml 〜１×10-4g/ml程度、好ましくは約
１×10-7g/ml〜１×10-6g/ml程度がよい。
濃度は、化合物の種類や肝の状態、目的とする肝保存時
間などによっても異なるが、液剤の最終濃度として、通
常約５×10-9 g/ml 〜１×10-4g/ml程度、好ましくは約
１×10-7g/ml〜１×10-6g/ml程度がよい。
【００２１】本発明の肝保存剤を液剤としたときの浸透
圧は、公知の方法によって、約260mOsm 〜約360mOsm 、
好ましくは約275mOsm 〜約320mOsm に調整するのがよ
い。また、その液剤のpHは、公知の方法によって、約3
〜10、好ましくは約4 〜9 程度に調整するのがよい。
圧は、公知の方法によって、約260mOsm 〜約360mOsm 、
好ましくは約275mOsm 〜約320mOsm に調整するのがよ
い。また、その液剤のpHは、公知の方法によって、約3
〜10、好ましくは約4 〜9 程度に調整するのがよい。
【００２２】本発明の肝保存剤を用いて肝保存する場合
の保存温度は、使用する化合物の種類や濃度、肝の状
態、目的とする肝保存時間などによっても異なるが、通
常約−５℃〜20℃、好ましくは約０℃〜15℃程度、さら
に好ましくは約４℃程度がよい。
の保存温度は、使用する化合物の種類や濃度、肝の状
態、目的とする肝保存時間などによっても異なるが、通
常約−５℃〜20℃、好ましくは約０℃〜15℃程度、さら
に好ましくは約４℃程度がよい。
【００２３】本発明の肝保存剤によって肝を保存する際
は、公知の臓器保存用容器や装置を適宜使用することが
できる。
は、公知の臓器保存用容器や装置を適宜使用することが
できる。
【００２４】本発明の肝保存剤は、肝摘出時の肝内灌
流に用いる初期灌流液、その後の浸漬または灌流保存
液並びに血液再灌流前のリンス液（rinse 液) として
のいずれの用途にも適宜用いることができる。さらに具
体的には、上記温度範囲に設定した本発明の肝保存液を
用いて、摘出したばかりの肝を肝門脈から約１分間〜１
０分間程度初期灌流して、肝内の血液を洗い流す(washo
ut) 。次に、このように初期灌流した肝を、適量の本発
明の肝保存液中に、上記温度範囲内において浸漬または
灌流保存する。最後に、移植後血液再灌流前に本発明の
肝保存液を用いて肝をリンスする。
流に用いる初期灌流液、その後の浸漬または灌流保存
液並びに血液再灌流前のリンス液（rinse 液) として
のいずれの用途にも適宜用いることができる。さらに具
体的には、上記温度範囲に設定した本発明の肝保存液を
用いて、摘出したばかりの肝を肝門脈から約１分間〜１
０分間程度初期灌流して、肝内の血液を洗い流す(washo
ut) 。次に、このように初期灌流した肝を、適量の本発
明の肝保存液中に、上記温度範囲内において浸漬または
灌流保存する。最後に、移植後血液再灌流前に本発明の
肝保存液を用いて肝をリンスする。
【００２５】
【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
によって限定されるものではない。
発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
によって限定されるものではない。
【００２６】［実施例１］ラット肝冷保存−再灌流障害
に及ぼす本化合物の肝細胞保護効果 ラット肝冷保存−再灌流障害に及ぼす本化合物の肝細胞
保護効果について、本発明者らの開発に係るラット分離
灌流肝微小循環観察システムを用いて試験した。
に及ぼす本化合物の肝細胞保護効果 ラット肝冷保存−再灌流障害に及ぼす本化合物の肝細胞
保護効果について、本発明者らの開発に係るラット分離
灌流肝微小循環観察システムを用いて試験した。
【００２７】〔試験物質〕Ｌ−アスコルビン酸、DL−α
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：Ｅ
ＰＣ−Ｋ）。
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：Ｅ
ＰＣ−Ｋ）。
【００２８】〔方法〕体重300g〜330gの雄性ウィスター
ラットの肝臓をＩ液1)で灌流し、血液をすべて追い出し
た後、対照群( ＩＩ液2)) とＥＰＣ−Ｋ群（4 ×10-6M
ＥＰＣ−Ｋを含むＩＩ液) 中でそれぞれ４℃で90分間保
存した。冷保存後に門脈より一方向に3.0ml/min/g 肝重
量の割合で１μM ヨウ化プロピジウム(propidium iodid
e)(PI)を含むＩ液を灌流し、１時間後の肝微小循環中の
細胞障害（細胞死の程度）を、肝微小循環の生体観察法
に従い、障害細胞核の蛍光錯体を形成したPI染色陽性核
染色像として算定した。核染色像は、倒立型生体顕微鏡
を介して、高感度撮像管(Silicon Intensified Target
Camera Hamamats Photonics)によりビデオ画像として取
り込み、単位面積あたりのPI染色陽性核数を文献(Lab.
Invest. 67, 434-442 ，1992) 記載の方法に従い、肝小
葉の(1) 傍門領域( ゾーン1)、(2)中間帯( ゾーン2)お
よび(3) 小葉中心部( ゾーン3)の３層に分けて解析し
た。具体的には、再灌流１時間後にフルオロセインイソ
チオシアネート標識アルブミン（2%100 μl Bolus 注
入) を門脈内に注入し、門脈終末枝(PV)および中心細胞
静脈(CV)の位置を確認した。PVおよびCVを中心として半
径70μm の円内のエリアをそれぞれゾーン１、ゾーン３
とし、残りの中間帯をゾーン２とした。ゾーン２内にラ
ンダムに同じ径の円を設置し、その中のPI染色陽性核数
をゾーン２のデータとして採用した。
ラットの肝臓をＩ液1)で灌流し、血液をすべて追い出し
た後、対照群( ＩＩ液2)) とＥＰＣ−Ｋ群（4 ×10-6M
ＥＰＣ−Ｋを含むＩＩ液) 中でそれぞれ４℃で90分間保
存した。冷保存後に門脈より一方向に3.0ml/min/g 肝重
量の割合で１μM ヨウ化プロピジウム(propidium iodid
e)(PI)を含むＩ液を灌流し、１時間後の肝微小循環中の
細胞障害（細胞死の程度）を、肝微小循環の生体観察法
に従い、障害細胞核の蛍光錯体を形成したPI染色陽性核
染色像として算定した。核染色像は、倒立型生体顕微鏡
を介して、高感度撮像管(Silicon Intensified Target
Camera Hamamats Photonics)によりビデオ画像として取
り込み、単位面積あたりのPI染色陽性核数を文献(Lab.
Invest. 67, 434-442 ，1992) 記載の方法に従い、肝小
葉の(1) 傍門領域( ゾーン1)、(2)中間帯( ゾーン2)お
よび(3) 小葉中心部( ゾーン3)の３層に分けて解析し
た。具体的には、再灌流１時間後にフルオロセインイソ
チオシアネート標識アルブミン（2%100 μl Bolus 注
入) を門脈内に注入し、門脈終末枝(PV)および中心細胞
静脈(CV)の位置を確認した。PVおよびCVを中心として半
径70μm の円内のエリアをそれぞれゾーン１、ゾーン３
とし、残りの中間帯をゾーン２とした。ゾーン２内にラ
ンダムに同じ径の円を設置し、その中のPI染色陽性核数
をゾーン２のデータとして採用した。
【００２９】1) 95%02/5%CO2 飽和クレブス−ヘンゼレイト(Krebs-Henseleit) 液 塩化ナトリウム １１８．５ｍＭ 塩化カリウム ４．７ｍＭ 塩化カルシウム ２．５ｍＭ リン酸二水素一カリウム １．２ｍＭ 硫酸マグネシウム １．２ｍＭ 炭酸水素ナトリウム ２０．０ｍＭ
【００３０】2) ユーロコリンズ液 リン酸一水素カリウム ７４０ｍｇ リン酸二水素カリウム ２０５ｍｇ 塩化カリウム １１２ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ８４ｍｇ ブドウ糖 ３．５ｇ 注射用水 適量 全量１００ｍｌ
【００３１】〔結果〕その結果を図１に示す。図１より
明らかなように、本発明の製剤は、ラット肝冷保存−再
灌流後の肝微小循環障害を抑制することにより、肝細胞
死を効果的に抑制しているので、肝保存剤として有用で
あることが判った。
明らかなように、本発明の製剤は、ラット肝冷保存−再
灌流後の肝微小循環障害を抑制することにより、肝細胞
死を効果的に抑制しているので、肝保存剤として有用で
あることが判った。
【００３２】［実施例２］ ＥＰＣ−Ｋ ０．３ｍｇ 塩化カリウム ０．１２ｇ 塩化カルシウム １５ｍｇ 塩化マグネシウム ５ｍｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ １Ｎ−塩酸 適量 １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 注射用水 適量 全量 １００ｍｌ ｐＨ７．３ 上記成分を常法により混合し、肝保存液とする。
【００３３】［実施例３］ ＥＰＣ−Ｋ ０．１ｍｇ リン酸二水素一カリウム ０．２５ｇ クエン酸ナトリウム ０．１ｇ 塩化カリウム ０．８５ｇ 塩化マグネシウム １５ｍｇ 塩化カルシウム １５ｍｇ 塩化ナトリウム ０．１ｇ １Ｎ−塩酸 適量 １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 注射用水 適量 全量 １００ｍｌ ｐＨ７．３ 上記成分を常法により混合し、肝保存液とする。
【００３４】［実施例４］ ＥＰＣ−Ｋ ０．１ｇ マンニトール ５ｇ 注射用水 適量 水酸化ナトリウム 適量 全量 １００ｍｌ ｐＨ７．３ 上記成分を常法により混合し、２ｍｌガラスアンプルに
封入し、注射液を調製する。用時、適量のユーロコリン
ズ液またはビアスパン液などの臓器保存液と混合し、肝
保存液とする。
封入し、注射液を調製する。用時、適量のユーロコリン
ズ液またはビアスパン液などの臓器保存液と混合し、肝
保存液とする。
【００３５】［実施例５］ ＥＰＣ−Ｋ １０ｍｇ ショ糖 ５００ｍｇ 常法により、上記固形剤を５mlガラスバイアルに充填
し、肝保存剤とする。用時適量のユーロコリンズ液また
はビアスパン液などの臓器保存液に溶解し、肝保存液と
する。
し、肝保存剤とする。用時適量のユーロコリンズ液また
はビアスパン液などの臓器保存液に溶解し、肝保存液と
する。
【００３６】［実施例６］実施例３で調製した４℃の約
５００〜２０００ｍｌの肝保存液を用いて、摘出したば
かりの肝を約２分間初期灌流した後、さらに肝保存液中
に4 ℃で冷却浸漬保存する。
５００〜２０００ｍｌの肝保存液を用いて、摘出したば
かりの肝を約２分間初期灌流した後、さらに肝保存液中
に4 ℃で冷却浸漬保存する。
【００３７】
【発明の効果】本発明の肝保存剤および肝保存方法は、
ラット肝冷保存−再灌流後の肝微小循環障害を抑制する
ことにより、肝細胞死を効果的に抑制しているので、肝
移植の際の肝保存に有用である。
ラット肝冷保存−再灌流後の肝微小循環障害を抑制する
ことにより、肝細胞死を効果的に抑制しているので、肝
移植の際の肝保存に有用である。
【図１】対照群と本化合物投与群における、ラット肝冷
保存−再灌流後の肝傍門脈域（ゾーン１）、中間帯（ゾ
ーン２）および小葉中心部（ゾーン３）の肝細胞死の数
（PI蛍光陽性核数）（×１０2 ／ｍｍ2 ）を示すグラフ
である。
保存−再灌流後の肝傍門脈域（ゾーン１）、中間帯（ゾ
ーン２）および小葉中心部（ゾーン３）の肝細胞死の数
（PI蛍光陽性核数）（×１０2 ／ｍｍ2 ）を示すグラフ
である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年７月３１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】本発明の肝保存剤および肝保存方法に用い
られる本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療
剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478号）、抗
炎症剤（特公平1-27044 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270
626号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-11172
2号）さらにメイラード反応阻害剤（特開平3-161444
号）などの種々の用途が既に知られている。
られる本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療
剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478号）、抗
炎症剤（特公平1-27044 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270
626号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-11172
2号）さらにメイラード反応阻害剤（特開平3-161444
号）などの種々の用途が既に知られている。
Claims (6)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる肝保存剤。 - 【請求項２】 剤型が液剤である請求項１記載の肝保存
剤。 - 【請求項３】 リン酸ジエステル化合物またはその薬理
学的に許容できる塩の濃度が5 ×10-9 g/ml 〜1 ×10-4
g/mlである請求項２記載の肝保存剤。 - 【請求項４】 液剤の浸透圧が260mOsm 〜360mOsm であ
る請求項２記載の肝保存剤。 - 【請求項５】 液剤のpHが3 〜10である請求項２記載の
肝保存剤。 - 【請求項６】 請求項１記載のリン酸ジエステル化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる液剤
を、肝摘出時の肝内灌流に用いる初期灌流液、その
後の浸漬保存液または灌流保存液並びに血液再灌流前
のリンス液から選ばれる少なくとも１つの液剤として用
いることを特徴とする肝保存方法。
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| JP6131654A JPH07330501A (ja) | 1994-06-14 | 1994-06-14 | 肝保存剤および肝保存方法 |
| EP95109088A EP0687411B1 (en) | 1994-06-14 | 1995-06-13 | Hepatic graft preservative composition and a method for viable preservation of the hepatic graft |
| DE69512834T DE69512834T2 (de) | 1994-06-14 | 1995-06-13 | Lebertransplantat-Konservierungsmittelmischung und ein Verfahren zur Lebendkonservierung des Lebertransplantats |
| ES95109088T ES2137408T3 (es) | 1994-06-14 | 1995-06-13 | Composicion conservante de injerto hepatico, y metodo para la conservacion viable del injerto hepatico. |
| AT95109088T ATE185676T1 (de) | 1994-06-14 | 1995-06-13 | Lebertransplantat-konservierungsmittelmischung und ein verfahren zur lebendkonservierung des lebertransplantats |
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| CA002151750A CA2151750A1 (en) | 1994-06-14 | 1995-06-14 | Hepatic graft preservative composition and a method for viable preservation of the hepatic graft |
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|---|---|---|---|
| JP6131654A JPH07330501A (ja) | 1994-06-14 | 1994-06-14 | 肝保存剤および肝保存方法 |
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| WO2006093314A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | National University Corporation, Tokyo Medical And Dental University | 臓器機能維持改善液 |
| JP2007507690A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | 株式会社 オキシジェニクス | 臓器機能の評価方法 |
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| KR100516480B1 (ko) * | 2003-05-16 | 2005-09-23 | 한국과학기술연구원 | 저온 플라즈마를 이용한 촉매 환원 방법 |
| US7448392B2 (en) * | 2003-12-22 | 2008-11-11 | Philip Morris Usa Inc. | Smoking articles and filters with carbon-coated molecular sieve sorbent |
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|---|---|---|---|---|
| EP0118817B1 (en) * | 1983-03-11 | 1986-04-02 | Firmenich Sa | Process for the preparation of an isomeric composition of 1-(2,6,6-trimethylcyclohexyl)-hexan-3-ol, use of the obtained composition and intermediate carbinols |
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| JPS62205091A (ja) | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Senjiyu Seiyaku Kk | 新規なリン酸ジエステルならびにその塩、その製造法およびそれを含有する製剤 |
| JPH0781138B2 (ja) * | 1986-12-02 | 1995-08-30 | 株式会社資生堂 | 抗酸化剤 |
| JP2526059B2 (ja) | 1987-04-28 | 1996-08-21 | 千寿製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
| JPS6427044A (en) | 1987-07-23 | 1989-01-30 | Sony Corp | Optical pickup |
| PH25859A (en) * | 1988-01-11 | 1991-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition for treatment of ischemic disorder |
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| US4939128A (en) * | 1988-04-25 | 1990-07-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use |
| JPH0244478A (ja) | 1988-08-05 | 1990-02-14 | Nec Corp | 半導体記憶素子 |
| JP2854631B2 (ja) | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
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| CH683485A5 (fr) * | 1990-11-20 | 1994-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Solutions de perfusion, de conservation et de reperfusion d'organes. |
| TW262386B (ja) * | 1992-09-30 | 1995-11-11 | Senju Pharma Co |
-
1994
- 1994-06-14 JP JP6131654A patent/JPH07330501A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-13 EP EP95109088A patent/EP0687411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 ES ES95109088T patent/ES2137408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-13 AT AT95109088T patent/ATE185676T1/de active
- 1995-06-13 DE DE69512834T patent/DE69512834T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1995-06-14 TW TW084106148A patent/TW278024B/zh active
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- 1995-06-14 CA CA002151750A patent/CA2151750A1/en not_active Abandoned
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| JP2021017423A (ja) * | 2019-07-23 | 2021-02-15 | 株式会社Ｓｃｒｅｅｎホールディングス | 灌流液および灌流方法 |
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| KR960000021A (ko) | 1996-01-25 |
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