KR0125931B1 - 기관내 허혈병의 치료용 조성물 - Google Patents
기관내 허혈병의 치료용 조성물Info
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Abstract
없음.
Description
본 발명은 심장과 같은 포유류 기관내 허혈병의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
심장, 뇌, 콩팥 등과 같은 포유류 기관내 질병은 성인에게서 자주 발견된다.
이 질병은 종종 허혈로 인한 세포 또는 조직의 손상에 주로 기인한다. 이러한 손상은 혈류의 감소 또는 중지로 인한 에너지 공급의 결핍이 원인이 된다. 허혈 조직의 악화, 즉, 세포 기능의 쇠퇴, 세포벽의 손상 및 세포의 파손 또는 괴사 등은 허혈의 지속기간 및 기관 세포의 허혈에 대한 민감성에 좌우된다.
그러므로, 혈관 확장제, β-차단물 및 칼슘-길항근이 현재까지 포유류 기관내 허혈병의 예방 및 치료를 위해 사용되어 왔다. 혈관 확장제는 기관에로의 혈액 공급을 증가시킨다. β-차단물 및 칼슘-길항근은 기관 세포의 에너지 요구를 감소시키고 기관 세포의 내성(tolerance)을 증가시킨다. 그러나, 최근 연구에 의하여 세포벽의 성분인 불포화 지방산으로부터의 과산화지질의 형성 및 프로스타글란딘, 류코트리엔 등과 같은 생리학적 활성 대사산물의 해로운 작용이 허혈 세포 또는 조직의 손상과 깊은 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 비록 이런 최근의 기초연구를 기초로 새로운 형태의 약제를 발견 및 개발하고자 방대한 노력을 기울였지만, 어떠한 약제도 만족스러울 정도로 발견하지는 못했다. 본 발명가들은 인산의 세개의 히드록실기중에서 하나의 히드록실기가 아스코르브산의 2-위치의 히드록실기에 의해 에스테르화 되고 또 다른 하나의 히드록실기가 α-토코페롤을 포함하는 토코페롤 또는 그의 유사체중 하나의 히드록실기에 의해 에스테르화된 인산 디에스테르 화합물의 약리학적 작용을 연구하였다. 이 화합물은 다른 특별한 약리학적 활성, 즉 과산화지질의 형성의 억제활성 및 허혈-재관류 쥐 심장내 경색부위의 크기의 감소 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 이렇게 만들어진 연구를 기초로 완성되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 성분으로 함유하는 포유류 기관내 허혈병의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
(식중, R1, R2 및 R3은 각각 메틸기 또는 수소원자이다.)
화합물(I) 중에서, R1 및 R2 중에서 하나가 메틸기이고 R3이 메틸기인 화합물이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 화합물(I)은 문헌에 기재된 공지의 화합물이며, 예를 들면 α-토코페롤을 옥시 삼염화인과 같은 할로게노포스포릴화제와 반응시키고, 생성물을 5- 및 6-위치의 히드록실기가 이소프로필리덴과 같은 보호기로 보호된 아스코르브산과 반응시키고, 생성물내의 보호기를 제거시킴으로써 제조된다. 화합물(I)의 제조방법은 미합중국 특허 제4,564,686호 및 EP-A2-0236120에 상세히 기재되어 있다.
화합물(I)의 염으로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 및 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염을 예로 들 수 있다.
상기 화합물(I) 및 그의 염으로는, L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르, 그의 칼륨염, 그의 나트륨염 또는 그의 칼슘염 ; L-아스코르브산, DL-β-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염 ; L-아스코르브산, D-γ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염 ; L-아스코르브산, D-δ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 칼륨염 ; 및 L-아스코르브산, DL-토코릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염을 예로 들 수 있다.
이 화합물은 항염제, 백내장 및 갱년기 증후군의 예방 및 치료용 약제, 및 피부-미용 작용을 갖는 것과 같은 화장품 성분으로 공지되어 있다.
본 발명의 포유류 기관내 허혈병의 예방 및 치료용 조성물은 상기 화합물 또는 그의 염을 성분으로 함유한다.
본 발명 조성물은 인간과 같은 포유류에 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
조성물은 부형제, 희석제 등과 같은 통상적인 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 주사액, 정제, 캡슐의 형태 또는 시럽으로 투여할 수 있다.
투여량은 대상, 투여경로, 증상 등에 따라 다양하지만, 일반적으로 성인에게 0.1mg/체중 kg 이상의 양으로 1일 1회, 보통 5 내지 1000mg/사람, 바람직하게는 5 내지 300mg/사람의 양으로 1일 1 내지 3회 투여한다.
본 발명 조성물의 성분인 화합물(I) 또는 그의 염은 뇌조직 파쇄액을 사용하는 시험관내 과산화지질 형성을 억제하는 활성 및 허혈-재관류 쥐 모델에서 심장 질병을 개선시키는 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명 조성물의 성분의 독성은 극히 낮은데, 즉 예를 들면 L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르 나트륨염의 LD50은 경구 투여시 10g/kg(쥐) 및 피하 투여시 737mg/kg(쥐) 이상이다.
그러므로, 본 발명 조성물은 인간과 같은 포유류의 허혈 심장병(심근 경색, 심부전, 부정맥 등), 뇌 조직의 허혈병(뇌경색, 뇌졸증 등) 및 허혈 신장병(신부전)의 예방 및 치료용으로 유용하다.
실시예
실시예는 하기에서 본 발명을 더 상세히 설명한다.
실시예에서, 화합물명은 하기 방법에 따라 부분적으로 약칭한다.
α-EPC-Na(DL) : L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르 나트륨염[R1, R2,R3=CH3]
β-EPC-K(DL) : L-아스코르브산, DL-β-토코페릴 포스페이트 디에스테르 칼륨염[R1,R3=CH3 ; R2=H]
γ-EPC-K(D) ; L-아스코르브산, D-γ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 칼륨염[R1=H ; R2, R3=CH3]
TPC-Na(DL) ; L-아스코르브산, DL-토코릴 포스페이트 디에스테르 나트륨염[R1, R2,R3=H]
실시예 1
본 발명의 화합물의 쥐 뇌 조직 파쇄액내 과산화지질 형성의 억제 활성 :
(i) 방법 :
수컷 SD 쥐(생후 10 내지 12주)를 펜토바르비탈을 사용한 마취하에서 검진한 후, 뇌조직을 절단해낸다. 뇌 조직을 인산염 완충액(pH 7.4)내에서 파쇄시켜 5% 파쇄액을 제조한다. 파쇄액을 37℃에서 1시간 동안 항온배양한 후, 말론 디알데히드의 양을 문헌[ohkawa et al., in Analytical Biochemistry, 95, 351(1979)]에 따른 티오바르비투르산(TBA)법으로 결정한다. 이 양을 거기서 형성된 과산화지질 양의 지수로 사용한다.
시험 약제를 항온배양전에 5% 파쇄액에 가하여 최종 농도를 10-4 M로 만든다. 과산화지질 형성의 억제활성을 용매(DMSO)가 가해진 대조군의 억제활성과 비교하여 % 억제로 나타낸다.
(ii) 결과 :
결과를 하기 표 1에 제시한다.
[표 1]
쥐의 뇌 파쇄액내 지질 과산화반응에 대한 시험 화합물의 억제효과
표 1에 제시된대로, 본 발명의 친수성 화합물은 호지성인 α-토코페롤의 경우보다 지질 과산화반응을 더 억제시키는데, 이것은 본 발명 화합물이 유용한 시약임을 나타내준다. 그러나, L-아스코르브산 자체는 지질과산화반응을 억제시키지 않는다.
실시예 2
허혈-재관류 쥐 심장내 경색 부위의 크기에 대한 α-EPC-Na(DL)의 감소활성 :
위스타 수컷 쥐(Wistar, 체중 276 내지 3390g)를 펜토바르비탈로 마취시키고 개흉한다. 좌측 전방 하행 관상동맥(LAD)을 그 기점에 1시간 동안 잡아맨다. 그런후, 결찰을 풀어 재관류시킨다. 30 내지 60분 동안 재관류시킨 후, 가슴을 닫고 동물(쥐)을 의식상태로 유지한다. 24시간 후, 동물(쥐)을 다시 마취시킨 후 심장을 잘라낸다. 좌심실을 심방실구와 나란하게 박편으로 절단한다. 박편을 37℃에서 15분 동안 트리페닐테트라졸륨 클로라이드를 사용하여 염색하고, 경색 크기의 부위를 측량한다.
식염수에 용해시킨 α-EPC-Na를 대퇴 정맥에 0.3, 1 및 5mg/kg의 투여량으로 결찰 30분후에 투여한다. 대조군용으로, 오직 식염수만을 투여한다.
ii) 결과 :
결과를 하기 표 2에 제시한다.
[표 2]
허혈-재관류 쥐 심장내 경색 부위의 크기에 대한 α-EPC-Na(DL)의 감소활성
* 숫자는 평균값±SEM을 나타낸다.
표 2에 제시된대로, α-EPC-Na-(DL)은 5mg/kg의 투여량일 때 약 50% 정도로 투여량 의존적으로 심근 경색 부위의 크기를 감소시킨다.
실시예 3
하기 성분을 사용하여 통상적인 방법으로 정제를 제조한다.
· L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스테이트 산 디에스테르 나트륨염 50mg
· 옥수수 전분90mg
· 락토오스30mg
·히드록시프로필셀룰로오스25mg
· 마그네슘 스테아레이트 5mg
.총 200mg(정제당)
실시예 4
하기 성분을 사용하여 통상적인 방법으로 주사액을 제조한다.
· L-아스코르브산, D-δ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 나트륨염 20mg
·글루코오스 5mg
·주사용 증류수총 100ml
실시예 5
하기 성분을 사용하여 통상적인 방법으로 정제를 제조한다 :
· L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르 칼륨염 100mg
· 락토오스80mg
· 옥수수 전분17mg
· 마그네슘 스테아레이트 3mg
.총 200mg(정제당)
Claims (9)
- 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제약학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물로 함유함을 특징으로 하는 포유류 기관내 허혈병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
(식중, R1, R2 및 R3은 각각 메틸기 또는 수소원자이다). - 제 1 항에 있어서, 화합물내의 R1 내지 R2 중 적어도 하나가 메틸기이고, R3가 메틸기인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르, 그의 칼륨염, 그의 나트륨염 또는 그의 칼슘염 ; L-아스코르브산, DL-β-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염 ; L-아스코르브산, D-γ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염 ; L-아스코르브산, D-δ-토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 칼륨염 ; 및 L-아스코르브산, 토코페릴 포스페이트 디에스테르 또는 그의 나트륨염으로 이루어진 군에서 선택된 것인 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 화합물이 L-아스코르브산, DL-α-토코페릴 포스페이트 디에스테르 나트륨염인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화합물을 5 내지 1000mg의 양으로 함유하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 정제 형태인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 포유류 기관내 허혈병이 허혈 심장병, 뇌 조직의 허혈병 또는 허혈 신장병인 조성물.
- 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 인간을 제외한 포유류에 투여함을 특징으로 하는 포유류 기관내 허혈병의 예방 또는 치료방법.
(식중, R1, R2 및 R3은 각각 메틸기 또는 수소원자이다). - 제 8항에 있어서, 화합물을 5 내지 1000mg의 양으로 1일 1 내지 3회 투여하는 방법.
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