KR20050086954A - 항증식성 화합물 - Google Patents

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시몬 마이클 웨스트
에스라 오그루
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바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드
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Abstract

다음의 상태 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제 방법:
- 단핵세포/대식세포의 증식;
- 연근육 세포의 증식;
- CD36 수체의 발현; 또는
- 산화된 LDL 의 흡수.

Description

항증식성 화합물 {COMPOUNDS HAVING ANTI-PROLIFERATIVE PROPERTIES}
본 발명은 다음 조건 중 하나 이상, 즉 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포, 스캐빈저 수체 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수 등이 일어나는 것을 억제하는 변형 전자전달제에 관한 것이다.
본 명세서에서 인용되거나 검토되는 문헌, 사실 또는 기사 등은 이들 문헌, 사실 또는 기사나 그의 조합이 우선일 현재 공지된 지식의 일부거나 또는 본 명세서에서 다루는 문제를 해결하기 위한 시도에 관련하여 공지된 사실로서 이들의 인용 또는 검토에 별도의 허가를 받지 않는다.
다음의 검토 내용은 토코페릴 포스페이트(TP)에 관한 것이지만 이는 수많은 예시중 하나로서 본 발명은 TP 에 한정되지 않으며 토콜, 레티놀 및 KI 를 비제한적으로 포함하는 다른 전자전달제의 인산염 유도체와도 관련된다.
아테롤성 동맥 경화증은 섬유성 플라그의 형성 및 세포간극의 혈관 협착이나 폐색을 유도하는 동맥 내벽의 질환이다. 아테롬형 동맥경화증(atherosclerosis)의 영향을 받은 동맥은 탄력을 잃고 또한 아테롬(athermona)이 성장하므로 시간이 갈수록 동맥이 좁아져 파열되기도 한다. 혈액이 아테롬에 들어가 성장시키면 동맥은 더욱 좁아진다. 파열된 아테롬은 지방성 내용물이 흘러나와 혈관 덩어리(혈전)을 형성하고 이것은 다시 혈관을 더욱 좁게 하거나 떨어져나와 혈관 폐색(색전증)을 일으키기도 한다. 아테롬형 동맥경화증은 뇌, 심장, 신장, 기타 중요한 기관 및 사지의 동맥에 영향을 미칠 수 있다. 뇌에 혈액을 공급하는 동맥(경동맥)에 색전증이 발생하면 뇌졸증이 일어날 수 있고 또한 심장에 혈액을 공급하는 동맥(관상동맥)에 서 색전증이 발생하면 심장마비가 일어날 수 있다.
위험 요소는 특별히 제한되지 않으나, 노화, 고혈압, 흡연, 비만, 당뇨, 낮은 순환성 고밀도 지방단백질(HDL) 레벨, 높은 지방단백질(Lp(a)] 레벨, 높은 산화 저밀도 지방단백질(LDL) 레벨, 산화 LDL 레벨의 의원성(iatrogenically) 증가, 운동부족 등은 모두 동맥 내벽에 대한 물리적 손상을 일으킬 가능성이 크다.
근래에 과학자들은 동맥의 최내층인 내피세포가 손상되어 아테롬형 동맥경화증이 알어난다고 생각하고 있다. 다른 체부위에 상처를 입으면 동맥이 감염된다. 이 감염은 다음과 같은 자연 과정을 거친다:
(1) 대식세포로 성장하는 단핵세포의 증식;
(2) 단핵세포/대식세포 상에서의 CD36 수체 등의 스캐빈저 수체의 발현; 및
(3) 상처를 복구하기 위한 연근육 세포(SMCs)의 증식.
동시에, 이들을 포함하여 다른 분자들(임파세포, 산화된 저밀도 지방단백질(LDL), 피브린, 혈소판, 세포 파편 및 칼슘 등)이 손상된 내피세포를 통해 동맥 내벽까지 축적하게 된다. 이 축적은 신호화 단백질(단백질 키나제 C-α (PKC-α), VCAM 등)의 mRNA 발현을 변형시키는 염증성 매재자를 자극시키킨다. 염증은 또한 내벽 속은 상기 물질들의 축적과 플라그 성장을 유도한다.
단핵세포는 백혈구의 일종이다. 단핵세포가 조직을 통화하면서 대식세포로 성장하고 이것이 조절자 백혈구인 대식세포이다. 대식세포는 질병을 일으킬 세균들을 잡아먹고 손상된 세포를 제거한다. 축적된 대식세포는 또한 다른 단핵세포를 도와 산화된 LDL의 축적을 제거하려고 한다. 대식세포 표면의 CD36 수체는 산화된 LDL 분자에 대한 부착에 관여한다. 이 LDL 분자 부착을 제거하는 과정이 불규칙하면 발포형 세포가 형성된다. 이 발포형 세포 역시 플라그에 축정된다.
C36 수체는 다양한 세포 표면의 당단백질로서 SR-A, MARCO, CD68, LOX-1 및 SR-BI 를 포함하는 대형 스캐빈저군의 일부라고 알려져 있다. CD36 을 포함한 스캐빈저 수체는 대식세포의 산화된 LDL 흡수 및 발포형 세포 형성 과정에 중요하다고 생각되고 있다. CD36 수체는 변형된 지방단백질의 흡수에 기여하고 또한 트롬보스폰딘(thrombospondin), I & IV 타입 콜라겐, 지방산 및 폴리음이온형 인지질 등에 대한 수체 역할을 한다.
연근육 세포의 증식은 성장 플라그에 대한 연속적인 염증성 반응으로 과다해지면, 이들 연근육 세포 역시 플라그 형성 진행에 관여한다.
산화된 LDL 레벨의 증가는 또한 동맥벽의 염증을 야기하고 이는 상기의 반응 및 아테롬형 동맥경화성 플라그의 형성으로 이어진다.
그 결과, 연근육 증식 억제, 단핵세포 증식 억제, 산화된 LDL의 흡수 감소 또는 스캐빈저 수체 활성의 억제 등의 역할을 하는 물질이 아테롬형 동맥경화증 (이하 '동맥경화증'으로 약기한다)의 치료에 유용할 수 있다.
증세 및 치료
동맥경화증에 관련된 증세를 직접적으로 치료하는 방법은 현재 없다. 건강 관련 전문가들은 따라서 고혈중 콜레스테롤 등의 조절성 위험 인자를 제거하는 것을 목적으로 한다. 근래에 식이요법 전문가들은 위험성이 큰 대상에게 각종 피토케미칼(phytochemical: 식물속 화학물질) 및 비타민 E 등의 항산화성 영양분을 함유하는 광범위한 건강보호 식품을 고려하고 있다.
대부분의 동맥경화 혈청 콜레스테롤은 LDL 부분에 들어있기 때문에 고 LDL 레벨의 감소가 동맥경화증 치료에 기본이 되는 임상적 치료 수단이다. 그러나 이것은 직접적으로 발병을 중단시키는 것은 아니며 동맥경화 질환의 과정을 치료하기 위한 간접적인 수단이다. 현재, 동맥경화성 플라그의 형성을 직접적으로 치료하거나 감소시키는데 사용되는 효과적인 약물은 없다.
하이퍼리피다믹(hyperlipidaemic) 화합물은 간접적으로 대동맥(심장으로 들어가는 동맥) 벽 세포의 증식을 제한된 수준으로 억제할 수 있으나 더 효과를 얻기 위해서는 장기 치료가 요구된다. 다량의 콜레스테롤을 장기에 걸쳐 제거하는데는 자체의 위험성이 따른다. 콜레스테롤은 스테로이드 호르몬, 비타민 D, 유비퀴논, 바일산, 돌리콜, 파르네실산 단백질(farnesylated protein), 햄 A 및 tRNA 등을 포함하는 중요한 화합물의 합성을 위한 기질이다. 또한 하이퍼리피다믹 화합물은 산화성 변형의 LDL 및 과다한 연근육 세포 증식 같은 동맥경화증의 근본원인을 직접적으로 해결하지 못하므로 이상적인 선택이 될 수 없다.
항암제 같은 일부 화합물이 과다한 연근육 세포 증식을 억제하나 이것은 심각한 부작용을 일으키므로 역시 효과적인 선택이 아니다.
실험 약물 중 한가지를 임상적으로 연구하여, 염증 부위에서 백혈구(단핵세포/대식세포)의 흡수를 낮추는 VCAM-1 단백질의 양을 감소시킴으로써 그 역할을 하는 것에 대해 생각했다.
직접적으로 CD36 수체 또는 기타 스캐빈저 수체의 발현을 변형시켜 동맥경화증을 치료할 수 있는 약물은 아직 알려진 바가 없다.
과다한 연근육 세포 증식을 직접적으로 치료하는 효과적인 방법은 현재 알려진 것이 없다.
토코페롤
저농도 α-토코페롤(비타민 E)은 관상 심장질환의 발병 증가에 연루되어 왔다. 바꾸어 말하면, α-토코페롤의 흡수량이 증가하면 심장질환에 대한 예방 효과가 있는 것으로 알려졌다. 비타민 E 은 항산화제이므로 LDL 산화를 방지함으로써 동맥경화증의 원인을 타겟으로 한다고 여겨진다. 또한, 동맥경화성 플라그의 형성을 방지할 수 있는 비타민 E의 비-항산화성 메카니즘의 잠재 가능성을 확인하기 위한 연구도 있었다. 그 결과 연근육 세포 증식, 내피세포 기능의 유지, 단핵세포-내피세포 부착의 억제, 단핵세포 반응성 산소류 및 사이토킨 방출의 억제, 및 열소판 부착 및 응집의 억제 등과 같은 반응성이 있다.
그러나 비타민 E에 대한 임상실험에서는 동맥경화증의 치료효과에 있어서는 그 효과가 불확실하게 나타났다. 따라서 비타민 E의 보충은 동맥경화증을 치료함에 있어서 아직까지 그다지 유용한 선택은 아니다.
기타 질병 및 그 상태
단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포 증식, 스캐빈저 수체 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수 등이 문제가 되는 기타의 질병 및 그 상태가 있다. 기타 질병은 알츠하이머병 및 당뇨를 예로 들 수 있다. 또한 이에 관련된 상태는 리토노비어(ritonovir) 같은 특정 약물이 원인이 되는 (의원성 질환) 고농도 산화 LDL 의 증가를 예로 들 수 있다.
따라서 최소의 부작용 및 저 약량으로, 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포의 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 적어도 하나 이상을 감소시키는 치료법이 필요하다.
도 1은 세포 증식에 대한 토코페롤의 효과를 나타내고,
도 2는 세포 증식에 대한 토코페릴 포스페이트 혼합물의 효과를 나타내고,
도 3은 세포 증식에 대한 토코페릴 포스페이트의 효과를 나타내고,
도 4는 각종 조성물에 의한 세포 증식의 억제 - 부착 된 세포수의 관계를 나타내고,
도 5는 각종 조성물에 의한 세포 증식의 억제 - MTS 의 관계를 나타내고,
도 6은 FACS wutg THP-1 단핵세포 및 항 CD36-FITC 를 나타내고,
도 7은 THP-1 단핵세포 내의 oc LDL-DiO 의 결합 및 흡수를 나타내고,
도 8은 THP-1 단핵세포의 성장 억제를 나타낸다.
전자전달제의 인산염 유도체가, 다음과 같은 상태 중 하나 이상의 발생을 억제함에 있어서 포스포릴화 되지 않은 전자전달제보다 더 효과적이라는 사실이 발견되었다:
(1) 연근육 세포 증식;
(2) 단핵세포/대식세포 증식;
(3) 스캐빈저 수체 발현; 또는
(4) 산화된 LDL 의 흡수.
투약 반응 방식에 따른 인산염 유도체형 전자전달제에 의하여, 연근육 세포 증식이나 단핵세포/대식세포 증식은 대체적으로 느려지거나 예방되며 스캐빈저 수체의 발현이나 산화된 LDL 의 흡수는 감소하거나 제한된다.
본 발명에 따르면, 다음과 같은 상태의 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서,
- 단핵세포/대식세포의 증식;
- 연근육 세포의 증식;
- 스캐빈저 수체의 발현; 또는
- 산화된 LDL 의 흡수.
하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
당해 분야의 지식을 가진 경우라면 본 발명의 방법이 단핵세포/대식세포 증식, 연근육 세포 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수에 연계되는 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 이해할 수 있다. 이러한 질환은 특별히 한정되지는 않지만, 당뇨, 알츠하이머병 및 동맥경화증을 예로 들 수 있다.
따라서 본 발명은 동맥경화증의 증세를 완화시키거나 이 병의 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며 이 방법은, 동맥경화증의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 것으로 이루어진다.
또한 본 발명은 당뇨병의 증세를 완화시키거나, 이 병의 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며 이 방법은, 당뇨병의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 것으로 이루어진다.
또한 본 발명은 알츠하이머병의 증세를 완화시키거나, 이 병의 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며 이 방법은, 알츠하이머병의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 또한 혈관계 내의 플라그 형성을 억제하는 방법에도 관계한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다음의 상태; 즉, 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포의 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하기 위하여 사용되는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다음의 상태; 즉, 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포의 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하기 위한 약품의 제조에 있어서 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 적절한 담체 또는 희석제와 함께 혼합하여 사용하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다음의 상태; 즉, 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포의 증식, CD36 수체의 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하기 위한 방법으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 전달하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 측면의 구체예는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 프로드럭(prodrug) 형태로서 전달하는 것을 들 수 있다.
바람직하게, 상기 대상은 동물이며 더 바람직하게는 인간이다.
여기서 "유효량" 이란 다음의 상태; 즉, 단핵세포/대식세포의 증식, 연근육 세포의 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는데 충분한 양을 말한다. 당업자라면 상기의 양이 환자에 따라 변하는 것을 알 수 있다.
통상적으로, 상기한 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체의 유효량은 α-토코페롤 혈장 또는 조직의 평균 레벨의 0.1 내지 10배에 해당하는 양이다(평균 α-토코페롤 혈장 농도는 30-50μM 이다). 더 바람직하게는 상기 유효량은 평균 α-토코페롤 혈장 또는 조직의 평균 레벨의 2 내지 3배이다.
동맥경화증 등의 병의 증세를 완화시키거나, 또는 이 병을 치료하거나 예방하는 일반적인 방법은, 전자전달제의 평균 혈장/조직 농도가 α-토코페롤의 평균 혈장 농도의 2 내지 10배가 될 때까지 상기 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 50 내지 1000mg 로 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 따라서 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체의 흡수량은 원하는 혈장/조직 농도를 유지하기에 적당하도록 조정한다.
여기서 "전자전달제" 는 포스포릴화 될 수 있고, 또한 (포스포릴화 되지 않은 형태일 때) 전자를 수용하여 비교적 안정한 분자형 래디칼을 생성할 수 있거나 또는 두개의 전자를 수용하여 상기 화합물이 가역적 산화환원계에 이용될 수 있도록 하는 종류의 화학물질을 말한다. 포스포릴화 될 수 있는 전자전달제 화합물 종류의 예를 들면, 에난시오머 및 라세미 형태의 알파, 베타, 감마 및 델타형 토콜을 포함하는 히드록시 크로만(hydroxy chroman); 전자전달제 K1 와 유비퀴논의 환원형태인 퀴놀류; 레티놀을 포함하는 히드록시 카로티노이드류; 칼시페롤 및 아스코르빈산 등이 있다. 바람직하게, 상기 전자전달제는 토코페롤 및 기타의 토콜류, 레티놀, 전자전달제 K1 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
더 바람직하게, 전자전달제는 토콜류와 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 토콜류는 6:히드록시2:메틸크로만의 유도체의 모든 이성체류 (하기의 구조식 참조)를 포함하며 여기서 R1, R2 및 R3 은 수소 또는 메틸기로서, 즉, α-5:7:8 트리-메틸; β-5:8 디-메틸; γ-7:8 디-메틸; 및 δ-8 메틸 유도체를 예로 들 수 있다. 토코페롤에서, R4 는 4:8:12 트리-메틸 트리데칸으로 치환되며 2, 4 및 8 위치 (* 참조)는 R 또는 S 활성의 입체이성체이거나 라세미체일 수 있다. 토코트리에놀에서, R4 는 4:8:12 트리-메틸 트리데카-3:7:11 트리엔으로 치환되며 2 위치는 R 또는 S 입체이성체이거나 라세미체일 수 있다. 더 바람직하게, 상기 전자전달제는 α-토코페롤이다.
여기서 "인산염 유도체" 란 포스포릴화된 전자전달제의 산성 형태, 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘 등의 금속염을 포함한 인산염의 염류, 및 인산염의 양성자가 에틸기나 메틸기 또는 포스파티딜기 등의 다른 치환체로 치환되는 다른 유도체류를 말한다. 또한, 각각의 인산염 유도체 이외에 특히 포스포릴화 반응으로부터 나온 결과물인 인산염 유도체의 혼합물도 포함한다. 예를 들면, 각각의 모노-토코페릴 포스페이트(TP) 및 디-토코페릴 포스페이트(T2P)와 또한 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 혼합물에 대해서는 국제출원 PCT/AU01/01475 에서 기술하고 있다.
바람직하게, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트와 디-토코페릴 포스페이트의 혼합물이다.
경우에 따라, 높은 수용해성 같은 또다른 바람직한 성질을 가진 포스파티드 등의 인산염 유도체를 사용할 필요가 있다. 포스파티딜 유도체는 유기 인산염의 아미노알킬 유도체이다. 이들 유도체는 R1R2N(CH2)NOH 의 구조를 가진 아민류로부터 제조될 수 있으며 여기서 n 은 1 내지 6의 정수이고 R1 및 R2 는 H 또는 탄소원자수 3 이하의 짧은 알킬쇄이다. R1 및 R2 는 서로 같거나 다를 수도 있다. 포스파티딜 유도체는 전자전달제의 히드록실 양성자를 인산염 부분으로 변위시킨 뒤 에탄올아민이나 N,N' 디메틸에탄올아민 같은 아민과 반응시켜 전자전달제의 포스파티딜 유도체를 생성함으로써 제조된다. 상기 포스파티딜 유도체의 제조 방법 중 하나는 피리딘이나 트리에틸아민 같은 염기성 용매를 산염화인(phosphorous oxychloride)과 함께 이용하여 중간체를 제조하고 이것을 다시 아민의 히드록시기와 반응시켜 P 콜릴 P 토코페릴 디하이드로겐 포스페이트(P cholyl P tocopheryl dihydrogen phosphate) 같은 상응하는 포스파티딜 유도체를 생성하는 것이다.
경우에 따라, 개선된 안정성 또는 전달성 등의 또다른 성질이 필요할 경우 전자전달제의 인산염 유도체의 착체도 활용할 수 있다. 여기서 "인산염 유도체의 착체" 는 국제출원 PCT/AU01/01476 에 개시된 바와 같이, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 질소 관능기를 가진 아미노산 및 상기 아미노산이 농축된 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 착화제와 반응시켜 얻은 반응생성물을 말한다.
바람직한 착화제는 다음의 식으로 표현되는 것으로서 아르기닐, 리신 및 3차 치환 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
NR1R2R3
여기서, R1 은 C6 내지 C22 의 직쇄 또는 측쇄 혼합 알킬 라디칼 및 그의 카르보닐 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X 또는 CH2CH2CHOHCH2OPO3X 로 이루어진 군으로부터 선택되며, X 는 R2 및 R3 모두 H 가 아닌 조건일 때의 H, Na, K 또는 알카놀아민이고; 또한
R1 이 RCO 이면 R2 은 CH3 이고 R3 은 (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3 이거나 또는 R2 및 R3 이 함께 N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO- 이다.
바람직한 착화제는 알칼리성 질소 중심 및 인산 에스테르 사이에서 착화반응이 일어나 안정한 착염을 형성하는 아르기닌, 리신 또는 라우릴이미노디프로피온산을 포함한다.
전자전달제의 인산염 유도체는 보조제, 경장 공급물(enteral feed), 비경구형 투약, 좌약, 비강 전달형, 및 패치 및 크림 같은 피부 전달형 등의 다양한 투약 형태로서 인체나 동물에게 투여될 수 있다.
예를 들면, 전자전달제의 인산염 유도체는 경구식 또는 비경구식 투약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 형태는 태블릿, 분체, 씹는 태블릿, 캡슐, 경구식 현탁액, 현탁액, 에멀젼 또는 액체, 어린이용 제형, 경장 공급물, 건강식 및 기능성 식품 등을 포함한다.
또한 투약 형태는 전분이나 고분자 경합제, 감미제, 착색제, 유화제, 피복제 등과 같이 투약 제형의 제조에서 통상적으로 이용되는 기타의 첨가제를 포함할 수 있다. 기타의 적절한 첨가제는 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
한 구체예로서 국제출원 PCT/AU01/01206 에 개시된 바와 같이 경장성 코팅물을 갖는 투약 형태가 있다.
또다른 구체예로서 국제출원 PCT/AU02/01003 에 개시된 바와 같이 국소 제형의 투약 형태가 있다.
투약 제형은 전자전달제의 인산염 유도체의 활성에 대하여 길항작용을 하지 않는 다른 약제학적 화합물을 함유할 수 있다. 상기의 다른 약제학적 화합물은 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체의 투여 전, 동시 또는 그 후에 투여될 수 있다. 바람직하게, 상기의 다른 약제학적 화합물은 고콜레스테롤혈증(hyper-cholesterolaemic) 화합물이다. 더 바람직하게, 상기의 다른 약제학적 화합물은 스타틴(statin), 스타틴의 인산염 유도체 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적절한 스타틴의 예로서는, 로바스타틴 및 아토르바스타틴, 및 그의 인산염을 포함한다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 기술한다.
실시예 1
본 실시예는 래트의 대동맥 연근육 세포 증식에 대한 토코페롤 및 토코페릴 포스페이트의 영향에 대하여 연구한 것이다.
세포 증식 연구에서 사용된 래트의 대동맥 연근육 세포(RASMC)는 섬유종 플라그가 없는 건강한 어른 래트의 대동맥의 속막(tunica intima) 및 중간막(tunica medium)으로부터 유래된 것이다. 동맥 연근육질의 양이 동맥경화된 내벽 병변에서 증대되므로 상기의 세포주가 동맥경화증 연구의 모델로 이용된다. RASMC 는 두번째 단계에서 냉동보관되며 적어도 16배 이상으로 증식시킬 수 있다. RASMC 는 대규모의 연근육세포 성장 및 분화에 대한 연구에 아주 적합하며 생체 래트 모델과 상호관계가 있는 시험관내 연구모델이 된다.
재료
6 웰 플레이트 (세포 계수용)
96 웰 플레이트 (MTT 분석용)
DMEM/F12 배지 - GIBCO/라이프 테크놀로지사 제품
태아 소 혈청 (혈청) -
래트 대동맥 연근육 세포 (RASMCs) p: 4 셀 어플리케이션사 제품
젠타마이신 - GIBCO/라이프 테크놀로지사 제품
세포 적정기 96 수용액 (MTT) - 프로메가사 제품
에탄올 (EtOH), 1/1000
토코페롤 (0.25, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100μM)
토코페릴 포스페이트 (TP 및 T2P 의 혼합물) (0.25, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100μM)
연근육 세포 증식 - 세포 계수
래트 대동맥 연근육 세포(RASMC)를 6 웰 플레이트(50,000 세포/웰) 내의 성장 배지에 시드했다 (기초배지 + 10% FBS). 24시간 후, 세포를 행크 완충염 용액으로 2회 세척하고 혈청 소진된 배지 (기초 배지 + 0.2% FBS)를 각 웰에 첨가하였다. 세포에 대해 48시간 동안 혈청 공급을 중단했다. 성장 배지에서 처리물을 준비하여 각 웰에 첨가했다 (3ml/웰). 각 처리는 3회 실시했다. 토코페롤 및 토코페릴 포스페이트가 연근육 세포 증식에 미치는 영향을 8가지 농도; 0.25, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50 및 100μM 에서 검사했다. 대조군 처리물은 성장 배지 및 성장 배지 + 부형제 (EtOH, 1/1000)를 포함했다. 37℃, 5% CO2 에서 72 시간 배양한 후에 세포를 계수했다.
결과
세포 계수법으로 세포 증식을 평가 및 정량화 했다. 시험 대상 화합물을 첨가하기 전에 0.2% 의 혈청을 보충한 기초 배지에서 48시간 후의 세포수를 계수했다. 3개의 웰에 대한 평균 세포 수는 ∼60,000 이었다. 이 갯수는 혈청 공급 중단 전에 시드된 세포수 (50,000) 를 초과하는 것이다. 따라서, 이들 세포는 생존이 가능한 것으로 판정되었다. 처리물을 다시 상술한 바와 같이 각 웰에 첨가했다.
세포를 시험 화합물로 72시간 동안 처리한 후 계수하였다. 도 1 및 도 2에서 토코페롤 및 토코페릴 포스페이트 각각에 대하여 얻은 결과를 나타낸다. 시험 조건하에서 시험 화합물을 희석시킨 부형제, EtOH(1/1000)는 세포 증식에 아무런 영향을 미치지 않았다. 토코페롤은 1, 5, 10, 20, 50 및 100μM 의 농도일 때 세포 증식을 다소 억제했다. 그러나 토코페릴 포스페이트는 1, 5, 10, 20, 50 및 100μM 의 농도에서 약량 의존 방식으로 세포 증식을 억제했다. 100% 억제율은 100μM 의 토코페릴 포스페이트에서 관측되었다 (도 3).
검토
시험 결과, 토코페릴 포스페이트 혼합물은 5μM, 20μM, 50μM 및 100μM 에서 과다한 세포 증식을 약량 의존 방식으로 억제할 수 있다. 특히 50μM 일 때 새로운 세포 형성이 완벽히 억제되었다는 사실이 중요하다.
α-토코페롤 처리물은 1μM, 5μM 및 10μM 일 때 세포 증식을 부분적으로 억제했지만 더 높은 약량에서는 증식을 완전히 억제하지 못했다. 최적의 증식 억제효율은 공지 문헌에서와 같이 약 60% 정도에 머물렀다. 이 때문에 α-토코페롤은 그 효능이 불확실하며 따라서 동맥경화증 치료에 사용하기는 적합치 않다.
이러한 사실 및 최근의 문헌 상의 내용에 근거할 때, 동맥경화증에 α-토코페롤을 사용하는 것은 합당하지 않다.
α-토코페롤이 저약량일 때 효과가 있는 것에 반하여, 토코페릴 포스페이트는 세포 증식을 100% 억제할 수 있었으므로 훨씬 우수한 효능을 갖는 항-증식제이다. 또한, 과다하게 발생하는 세포 증식이 약량 의존 방식으로 억제되는 사실은 토코페릴 포스페이트 혼합물이 동맥경화증 치료에 사용하기에 적합한 더욱 신뢰성 있고 예상 가능한 치료법이라는 것을 가리킨다. 요약하면, 토코페릴 포스페이트 혼합물은 약량 의존 방식으로 작용하며 따라서 과다한 세포 증식에 대하여 α-토코페롤보다 더욱 신뢰성 있고 효과적인 억제 작용을 부여한다. 더욱 중요한 것은, 토코페릴 포스페이트 혼합물이 50 및 10μM 에서 100%의 세포 증식 억제율을 달성한다는 사실이다. 이 결과는, 토코페릴 포스페이트 혼합물이 놀랍게도 연근육 세포 증식의 개시 단계를 예측 가능한 방식으로 조기에 억제할 수 있기 때문에, 동맥경화증의 직접적인 치료에 사용가능하다는 것을 가리킨다.
실시예 2
이 실시예는 두가지의 세포 계수 분석법 즉, 부착 세포 계수법 및 MTS 분석법을 이용하여 α-토코페릴 포스페이트(TP), 디-토코페릴 포스페이트(T2P), TP/T2P 혼합물 및 α-토코페롤의 항-증식성을 평가하기 위한 것이다.
MTS 증식 분석법은 부착 세포 계수법을 뒷받침 및 지원하기 위하여 실시했다. MTS 분석법은 (부착 세포 계수법과 마찬가지로) 플레이트에 부착된 생존가능한 세포들 및 실험 중 배지에서 떨어져 부유하는 세포들 (부착 세포 계수법에서는 배제되었던) 을 계수하는 세포 증식 평가 방법이다.
재료
6 웰 플레이트 (세포 계수용)
96 웰 플레이트 (MTT 분석용)
DMEM/F12 배지 - GIBCO/라이프 테크놀로지사 제품
태아 소 혈청 (혈청) -
래트 대동맥 연근육 세포 (RASMC) p: 4 셀 어플리케이션사 제품
젠타마이신 - GIBCO/라이프 테크놀로지사 제품
세포 적정기 96 수용액 (MTT) - 프로메가사 제품
에탄올 (EtOH), 1/1000
토코페롤 SIGMA (0, 20, 50, 100μM)
TP/T2P 혼합물 (80%:20%) (0, 20, 50, 100μM)
순수 토코페릴 포스페이트 (0, 20, 50, 100μM)
순수 디-토코페릴 포스페이트 (0, 20, 50, 100μM)
결과
배지 단독 및 배지와 부형제의 혼합물 사이에는 통계적 차이가 없었다. 데이타는 모두 부형제 대조군에 대한 % 단위의 차이값으로부터 유래되었다 (예, 부형제 대조군은 그래프 상에서 0% 로 표시된다).
연구 1. 부착 세포의 계수
이 연구에서는 플레이트 바닥에 남은 세포들을 계수하고, 플레이트에 부착된 채 남아있는 생존가능한 세포의 수에 근거하여 항-증식성을 평가했다. 그 결과, T2P 및 TP/T2P 혼합물은 모두 연근육 세포 증식을 최대한 (85-90%) 억제하는 항-증식제인 반면 TP 는 연근육 세포 증식을 억제하지 못한 것으로 나타났다 (도 4).
연구 2. MTM 분석
이 연구의 결과에서는 T2P 및 TP/T2P 혼합물이 위와 마찬가지로 100μM에서 최고 85-90% 까지 연근육 세포 증식을 억제할 수 있음을 보여준다 (도 5). 흥미로운 사실은 순수한 TP 역시 100μM 에서 연근육 세포 증식을 (최고 85% 까지) 억제할 수 있었다는 점이다. 이 사실은 TP 의 항-증식 효과 메커니즘이 T2P 단독 및 TP/T2P 혼합물의 메커니즘과 다르다는 것을 제시한다.
결론
이와 같은 발견은 TP, T2P 및 TP/T2P 혼합물은 모두 α-토코페롤과 비교할 때 모두 항-증식제 효능을 갖는다는 것을 제시한다. TP 는 연근육 세포 증식을 억제함에 있어서 T2P와 마찬가지로 활성적이다. 그러나, TP 는 T2P, TP/T2P 혼합물 및 α-토코페롤과는 다른 방식으로 항-증식활성을 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 3
이 연구의 목적은 CD36 의 발현, 산화된 LDL (oxLDL)의 흡수 및 시험관내 인체 THP-1 단핵세포의 성장에 관한 TP/T2P 혼합물의 효과를 토코페롤과 비교하기 위한 것이다.
방법
세포 배양: 토코페롤 및 TP/T2P 혼합물을 각각 에탄올에 용해하고 원액 농도를 분광광도법으로 확인했다. 단핵세포(THP-1)가 RPMI/10% FCS 에서 성장했다.
oxLDL 의 라벨화: 인트라셀사의 oxLDLs (90% 내지 100% 산화)를 구입했다. 소량의 LDL 을 37℃에서 CuSO4 (20mmol/L)로 18 내지 22 시간 산화시켰다. LDL 산화반응은 아가로스겔 상에 형성된 특성 표시 띠를 이용하여 확인했다. oxLDL 의 라벨화를 상술한 내용에 근거하여 실시했다. oxLDL 을 37℃ 에서 지질단백질-결핍 혈청(시그마사)의 DiO(분자 표식자)와 함께 배양했다. 라벨화된 oxLDL (oxLDL-DiO) 를 한외여과법을 이용하여 KBr 구배로서 정제했고 염수-EDTA (1.5몰/L NaCl-0.01% EDTA)의 변화에 대하여 6시간 동안 투석처리했다.
oxLDL 의 흡수: 형광-활성화 세포 분류법으로 oxLDL 흡수를 조사했다 (FACS). FACS 로서, 50μM 토코페롤, 토코페릴 포스페이트 또는 에탄올 용매(대조군)를 이용하여 16시간 동안 세포를 전처리한 뒤 oxLDL-DiO (5㎍/mL 배지)로 6시간 동안 배양했다. 비교 실험으로, 모노클로날 항-CD36 항체 (60㎍/5mL DMEM)(안셀사), 비특이적 아이소타입(isotype) 대응 항체(마우스 IgM, 안셀), 또는 라벨화되지 않은 oxLDL (100㎍/5mL DMEM)(인트라셀사)을 이용하여 세포를 배양했다. 그 후, PBS 로 세포를 3회 세척했고 다시 PBS-3mg/mL BSA 로 2회 세척함으로써 트립신이 떨어져 나갔다 (0.25% 트립신, 0.03% EDTA). DMEM/10% FCS 로 세포를 수득했고, 원심 분리 및 PBS 로 2회 세척한 뒤 PBS 에 용해된 4% 파라포름알데히드로 고정시켰다. FACS 는 FACScan 로 실시했다 (벡턴-디킨슨사). 처리된 샘플의 형광도에서 세포 자가형광도를 감산하여 데이타를 계산했다.
박막 크로마토그래피: 사용된 용리제는 클로로포름/헥산 (1:1 v/v) 이며 20분간 전개시켰다. 254nm 에서 UV 로 검출했다.
결과 및 검토
CD36 스캐빈전 수체의 표면 발현 (도 6)
도 6은 형광성 항체를 가진 세포 수로 표시되는 시간당 세포수의 변화를 나타낸다. TP/T2P 혼합물에 대한 피크점은 대조군(control) (토코페롤)에 대한 피크점에서 좌측으로 이동하며 이에 의해, 항체를 가진 세포가 거의 없고 따라서 CD36 수체의 발현이 적다는 것을 입증된다.
5㎍/ml 정도의 적은 TP/T2P 혼합물로 THP-1 단핵세포 (인간 유래의)를 처리한 결과, CD36 발현이 크게 감소하였다. 세포(토코페롤로 처리한)는 항-CD36 형광성 항체에 의한 높은 형광 라벨링이 나타내는 바와 같이 대량의 CD36가 발현하였다. 5㎍ 의 TP/T2P 혼합물은 좌측으로의 이동 크기가 크다는 점에서 나타내는 바와 같이 CD36 수체의 발현을 억제할 수 있었다. 스케일은 로그 형태로 나타낸다.
oxLDL-DiO 의 결합 및 흡수 (도 7)
도 7은 라벨화된 oxLDL 을 가진 세포 수로 표시되는 시간당 세포수의 변화를 나타낸다. 곡선은 모두 유사하며 5 및 25㎍/ml 농도의 TP/T2P 혼합물만 22㎍/ml (50μM)의 토코페롤(대조군)과 동일한 효과를 달성했다는 사실을 보여준다. 화살표는 25㎍/ml 의 TP/T2P 혼합물이 훨씬 큰 oxLDL 흡수율 감소를 가져왔다는 사실을 강조하는 것이다.
TP/T2P 를 인간 THP-1 단핵세포로 시험했다. oxLDL-DiO 의 결합은 5㎍/ml 에서 약하게 억제되고 25㎍/ml 에서는 좀더 크게 억제되었다. oxLDL-DiO 흡수는 5㎍/ml 에서 벌써 억제되었고 25㎍/ml 에서 훨씬 더 크게 억제되었다. 50μM 농도일 때 토코페롤로 처리한 세포에서 oxLDL-DiO 흡수 신호 (피크의 중심)가 33% 감소했다. 10μM 이하의 농도일 때 TP/T2P 혼합물로 처리한 세포에서 동일한 효과를 얻었다. 따라서, 토코페롤에 의한 CD36 발현의 억제는 CD36-중재의 oxLDL 흡수 감소로 이어지며 더 낮은 농도의 TP/T2P 혼합물로도 동일한 효과를 얻는다고 추론할 수 있다. oxLDL-DiO 에 대한 흡수 용량이 큰 세포군 (화살표로 표시된)이 TP/T2P 혼합물에 의해 크게 억제되었다.
THP-1 단핵세포의 TP/T2P 혼합물에 의한 성장 억제:
동맥경화증의 발병 및 전개시 단핵세포 증식이 중요한 사건이 된다. 도 8은 토코페롤(T)이 에탄올 대조군(E)에 대하여 이러한 증식을 억제할 수 없음을 가리킨다. 반면에, TP/T2P 혼합물은 30μM (TP1)에서 및 60μM (TP2) 에서 특히 48시간 처리후에 증식 작용을 억제하였다.
결론
이 실시예는 CD36 스캐빈저 수체가 TP/T2P 혼합물에 의해 크게 억제되고 있음을 확인시켜준다. CD36 발현의 억제는 산화된 LDL 의 흡수율 감소를 유도한다. 더욱이, TP/T2P 혼합물은 단핵세포의 증식을 억제한다. 이러한 작용은 TP/T2P 혼합물에 대해 공통적으로 나타나며 반면, 토코페롤을 이용한 경우는 달성되지 않았다. 토코페롤에 관련하여 얻은 결과는 종래 기술에 따른 토코페롤에서와 마찬가지이다.
(1) TP/T2P 혼합물은 인간 단핵세포의 CD36 수체 발현을 크게 감소시킨 것으로 나타났다. 이 결과는 일반적으로 TP/T2P 혼합물의 효능이 토코페롤보다 5-10배 더 높은 것을 보여주었다.
(2) 단핵세포에 의한 산화된 LDL 의 결합 및 흡수의 억제는 토코페롤보다 훨씬 더 우수했다. 10μM TP/T2P 혼합물을 사용했을 때 나타난 억제도는 토코페롤의 경우 50μM 를 이용해야 달성할 수 있었다 (즉, TP/T2P 혼합물의 요구량은 토코페롤의 1/5배였다).
(3) TP/T2P 혼합물은 인간 단핵세포의 증식을 크게 억제했다 (TP/T2P 혼합물 사용시 90% 이상의 억제율을 갖는 반면에 토코페롤은 증식 억제 효과가 없었다).
상기와 같은 연구 결과, TP/T2P 는 산화된 콜레스테롤의 흡수 감소, CD36 수체 발현의 억제 및 이에 따른 oxLDL 흡수 감소, 또한 단핵세포의 증식 및 이동의 억제 측면에서 α-토코페롤보다 훨씬 효과적인 것으로 확인되었다.
더욱 중요한 것으로서, TP/T2P 는 약량 의존 방식에 따라 작용하며 토코페롤보다 훨씬 큰 감소 효과를 제공하였다.
본원 상세한 설명 및 특허청구범위에 있어서 "포함하는" 및 "포함하는" 을 사용하는 표현 형식은 임의의 변형이나 추가를 제외하고 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명의 변경이나 개선은 본 발명의 사상 및 범위 내에서 당업자가 예상하기 용이한 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 전자전달제의 인산염 유도체를 투여함으로써 단핵세포/대식세포 증식, 연근육 세포 증식, 스캐빈저 수체의 발현 또는 산화된 LDL 의 흡수에 관련된 질환, 구체적으로는 당뇨병, 알츠하이머병 및 동맥경화증 등을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (54)

  1. 다음과 같은 상태, 즉,
    - 단핵세포/대식세포의 증식;
    - 연근육 세포의 증식;
    - CD36 수체의 발현; 또는
    - 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 전자전달제는 토콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코페롤인 것을 특징으로 하는 억제방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트 및 디-토코페릴 포스페이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 억제방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    하나 이상의 다른 약제학적 화합물을 더 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다른 약제학적 화합물은 스타틴(statins), 스타틴의 인산염 유도체 G 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 유효량은 α-토코페롤의 평균 혈장 농도의 0.1 내지 10배의 양인 것을 특징으로 하는 억제방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 유효량은 α-토코페롤의 평균 혈장 농도의 2 내지 3배의 양인 것을 특징으로 하는 억제방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 전자전달제의 인산염 유도체의 하나 이상의 착체 형태인 것을 특징으로 하는 억제방법.
  12. 다음과 같은 상태, 즉,
    - 단핵세포/대식세포의 증식;
    - 연근육 세포의 증식;
    - CD36 수체의 발현; 또는
    - 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  13. 다음과 같은 상태, 즉,
    - 단핵세포/대식세포의 증식;
    - 연근육 세포의 증식;
    - CD36 수체의 발현; 또는
    - 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서, 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  14. 다음과 같은 상태, 즉,
    - 단핵세포/대식세포의 증식;
    - 연근육 세포의 증식;
    - CD36 수체의 발현; 또는
    - 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 전달하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 프로드럭(prodrug) 형태로 유효량으로 전달되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  16. 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 연근육 세포 증식 발생의 억제방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  18. α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 연근육 세포 증식 발생의 억제방법.
  19. 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 연근육 세포 증식 발생의 억제방법.
  20. 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 단핵세포/대식세포 증식 발생의 억제방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  22. α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 단핵세포/대식세포 증식 발생의 억제방법.
  23. 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 단핵세포/대식세포 증식 발생의 억제방법.
  24. 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 스캐빈저 수체 발현 발생의 억제방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  26. α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 스캐빈저 수체 발현 발생의 억제방법.
  27. 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 스캐빈저 수체 발현 발생의 억제방법.
  28. 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 산화된 저밀도 지방단백질 흡수 발생의 억제방법.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 억제방법.
  30. α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 산화된 저밀도 지방단백질 흡수 발생의 억제방법.
  31. 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 산화된 저밀도 지방단백질 흡수 발생의 억제방법.
  32. 아테롬형 동맥경화증(atherolsclerosis)의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 동맥경화증의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 동맥경화증의 발병 위험이 있는 대상에게 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 동맥경화증의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  35. 당뇨병의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 당뇨병의 발병 위험이 있는 대상에게 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  38. 알츠하이머병의 발병 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 알츠하이머병의 발병 위험이 있는 대상에게 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병의 증세 완화, 이 병의 치료 또는 예방 방법.
  41. 혈관계 내에 플라그(plaque) 형성의 위험이 있는 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관계 내의 플라그 형성 발생의 억제방법.
  42. 제 41항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 혈관계 내에 플라그 형성의 위험이 있는 대상에게 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 혈관계 내의 플라그 형성 발생의 억제방법.
  44. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 산화된 저밀도 지방단백질의 흡수; 또는 스캐빈저 수체의 발현 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것에 연계된 것으로서, 대상에게 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증 완화방법.
  45. 제 44항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 산화된 저밀도 지방단백질의 흡수; 또는 스캐빈저 수체의 발현 중 하나 이상의 발생을 억제하는 것에 연계된 것으로서, 대상에게 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증 완화방법.
  47. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는데 사용되는 것으로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 포함하는 것을 특징을 하는 약제학적 조성물.
  48. 제 47항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  49. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는데 사용되는 것으로서, α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 포함하는 것을 특징을 하는 약제학적 조성물.
  50. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는데 사용되는 것으로서, 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  51. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 약품의 제조에서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 적절한 담체 또는 희석제와 함께 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 사용방법.
  52. 제 51항에 있어서,
    상기 전자전달제는 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, α-토코페롤, β-토코페롤, δ-토코페롤, γ-토코페롤 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용방법.
  53. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 약품의 제조에서, α-토코페롤의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 적절한 담체 또는 희석제와 함께 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 사용방법.
  54. 다음과 같은 상태, 즉, 단핵세포/대식세포의 증식; 연근육 세포의 증식; 스캐빈저 수체의 발현; 또는 산화된 LDL 의 흡수 중 하나 이상의 발생을 억제하는 약품의 제조에서, 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 적절한 담체 또는 희석제와 함께 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 사용방법.
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