JPS6191137A - 外用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な外用薬剤組成物に関す、る。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮肉投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸ＩＩ害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の創作用を惹起する
ことがあるとともに、その効果を発揮するためには大量
の投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった
。近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低
下し、薬埋効果をより安全に兄現することが期待できる
ものとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、ｆＭ
品も上布きれている。しかしながら、かかる外用剤にお
ける薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、
その目的を十分に達成し得ているとは言い離い。すなわ
ち、本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体
内への物質透過に対する防禦壁としての生理的慎能を呆
たしているものであり、通常の外用剤に使用嘔れる基剤
単独では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い
場合が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性
を制御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である
。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ル
アミドなどのアミド化合物；１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
酵導体；あるいはイソプロピルミリステート、イソプロ
ピルミリステート、ジエチルセバケート、シイソデロビ
ルアゾペートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
あるいはクロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイゾンなど
が公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進効果が未
だ十分とは言えず、これを外用剤に配合しても実用的な
薬理効果が得られない場合も多くあり、また吸収促進剤
自体が皮膚刺激性を示した幻、強力な溶剤としての性質
から合成樹脂を鵜食して薬剤す器や衣類、装身具などか
ら刺激性物質や感作性物質等を溶出することなどのため
一般の適応や使用法が制限きれるなど、未だ実用性に問
題点が残っているのが現状である。

〔問題点を解決するための手段〕

そこでホラも切者は、薬物の経皮吸収性が良好で、かつ
皮膚に対して安全性の商い外用薬剤組成物を開発すべく
鋭意研究を１ねた結果、特定のシアルキルリン酸エステ
ルを薬効成分と併用すれば、前記欠点のない優れた外用
薬剤組成物が得られることを見い出し、本発明を完成し
た。

すなわち本発明は、薬効成分及び一般式０）（式中、”
ｌ、”＊は各々炭素数６〜２４の炭化水素基をｌｓ”４
は各々炭素数２−６の炭化水素基を示し、ｍ、ｎ＃４各
々０〜２０の数を示す。Ｘは水素原子あるいはアルカリ
金属、アンモニウム、炭素数２治しくは３のアルカノー
ルアンモニウム、炭素数１〜４のアルキルアンモニウム
、塩基性アミノ酸又はモルホリンの塩を示す） で表わ場れるシアルキルリン酸エステルを含有する外用
薬剤組成物を提供するものである。

不元明で使用するシアルキルリン酸エステル（Ｉ）は塩
の状態のものが好ましく、（Ｉ１式中のＸであるアルカ
リ金属としてはナトリウム、カリウム、リチウム、ルビ
ジウム、セシウム、７ランシウムが、塩を形成する塩基
性アミノ酸としては、例えばリシン、アルギニン、ヒス
チジン等が埜げられるが、就中、安定性の点から塩基性
アミノ酸塩が好ましい。更に５ｍとｎの和が０〜１０の
ものが好ましく、就中、ジデシルリン酸エステルアルギ
ニン塩、シトデシルリン酸エステルアルギニン塩、ゾテ
トラデシルリン酸エステルアルギニン塩、ゾヘキサデシ
ルリン酸エステルアルギニン塩、ジオクタデシルリン酸
エステルアルギニン塩、ゾエイコシルリン酸エステルア
ルギニン塩、ジデシルリン酸エステルリシン塩、シトデ
シルリン酸エステルリシン塩、ゾテト２デシルリン酸エ
ステルリシン塩、ゾヘキサデシルリン酸エステルリシン
塩、ジオクタデシルリン酸エステルリシン塩、ゾエイコ
シルリン酸エステルリシン塩等のｍ、ｎが共に０のもの
が好ましい。

本発明において使用嘔れる薬効成分は、通常の外用剤に
使用されるものであれば％に制限されないが、化合物（
Ｉ）との併用により特にその吸収が促進され薬効が堀犬
するものとしては、例えはアミノ安息香酸エチル、塩酸
ゾプカイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロ力イン、リド
カイン、サリチル鍍メチル、グアイアズレン、グアイア
ズレンスルホン酸ナトリウム、アルミニウムクロロヒド
ロキシアラントイネート、ペンダザック、インドメサシ
ン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、プフエキサ
マツク、デキストラン、硫酸ナトリウム、クロタミトン
、フルフェナム酸ブチル、７ラントイン、アロエ末、イ
クタモール、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリ
チン酸モノアンモニウム、β−クリチルレチン酸、ステ
アリン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸ステア
リル、ヒノキチオール等の鎮痛消炎剤；ヒドロコルチゾ
ン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、フ
ルオシノロンアセトニド、ビバル酸フルメタシン、フル
オシノニド、フルオロメソロン、プロピオン酸ベクロメ
タゾン、デキサメタシン、デキサメタシンリン酸ナトリ
ウム、酢酸デキサメタシン、フルドロキシコルチド、吉
草酸ベタメタシン、ゾデロピオン酸ベタメタシン、トリ
アムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレ
ドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸シアル
コル）　Ｏン、７’　。

ピオン酸クロペタゾール、アムシノニド、ハルジノニド
、吉草酸酊散プレドニゾロン、酪酸プロピオン緻ヒドロ
コルチゾン等の副腎皮質ポルモン；エストラゾオール、
エストロン、エチニルエストラジオール、ゾエチルステ
ルベストール、ヘキセストロール等ノホルモン剤：フェ
ノール、レゾルシン、サリチル戚、ヘキサクロロフェン
、マーキュロクローム、チメロサール、アクリノール、
ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、
ペニシリンｖ１ベンザペニシリンＧ１ストレプトマイシ
ン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、塩酸テ
トラサイクリン、エリスロマイシン、フラゾオマイシン
、硫酸フラゾオマイシン、バシトラシン、塩酸オキシテ
トラサイクリン、硫酸カナマイシン、カナマイシン、ク
ロロマイセチン、水ＩＪミキシンＢにトロフラゾン、過
マンガンはカリウム、ホウ酸、ホウ砂、安息香酸、安息
香酸す）　ＩＪウム、サリチル咳ナトリウム、ソルビン
酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロｒＤ酸、デヒドロ酢
酸ナトリウム、／Ｒラオキシ安息香酸エチル、ＩＱラオ
キシ安息香酸ブチル、ノ９ラオキシ安息香酸ｆロビル、
ノ９２オキシ安息香酸メチル、イソ７°０ビルメチルフ
エノール、クレゾール、クロルキシレノール、チモール
、ノ９ラクロルフエ、ノール、感光素１０１号、感光素
２０１号、クロラミンＴ１チアントール、塩化リゾチー
ム、塩酸クロルヘキシシン、グルコン酸りロルヘギシゾ
ン、トリクロロカルベニリド、３−トリフルオルメチル
−４，４’−”ｌロロカルバニリド、ヘキサクロロフェ
ン等の消毒殺菌剤；塩酸イソチペンゾル、ジフェニルイ
ミダゾール、硫酸クレミゾール、シフ゛エンヒドラミン
、ラクリル’ｌ＋ｔｔＲシフエンヒドラミン、マレイン
酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；クリサロビ
ン、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ペンタクロ
ルフェノール、酢酸フェニル水銀、チメロサール、トリ
フマイシン、トルナフテート、フェニルヨードウンデジ
ノエート、クロトリマゾール、ハロチロシン、バリオチ
ン、ビロールニドリン、シソカニン、ナイスタチン、エ
キサラミド、シクロビロクス・オラミン、硝酸ミコナゾ
ール、（Ｉｎ　１ｌｆｆエコナゾール、硝酸イソコナゾ
ール等の抗真シ剤；レチノール、酢酸レチノール、パル
ミチン酸レチノール、デヒドロレチノール、エルゴカル
シフェロール、ａ−α−トコフェロール、ＨＣ５１”−
α−トコフェロール、コハク２ｄ／−α−トコフェロー
ル・カルシウム、ユビキノン、フィトナシオン、メナキ
ノン、メナゾオン、チアミン塩敗塩、チアミン硝酸塩、
チアミンリン酸塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレ
オチド、リボフラビ７酪Ｍエステル、塩酸ピリドキシン
、５′−リン酸ピリドキサール、シカゾリル酸ピリドキ
シン、ゾノＱルミチン酸ピリドキシン、トリ／＋？ルミ
チン酸ピリドキシン、ジアノコバラミン、ヒドロキシコ
バラミン、デオキシアデノシルコバラミン、メチルコバ
ラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベ
ンシル、）Ｑントテン酸カルシウム、ノ々ントテン酸ナ
トリウム、ノＱントテニルアルコール、ゾカルボエトキ
シノ９７トテン酸エチルエステル・ゾロピレングリコー
ル液、アセチルノ♀ントテニルエチルエーテル、ノＱン
トテニルエチルエーテル、ビオチン、６２、コ’）ン、
イノシトール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸アスコルビル、ノ♀ルミチン酸アス
コルビル、ゾ、？ルミチン酸アスコルビル等のビタミン
剤：酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミニウム、酢酸鉛、
次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、塩
化酸化ゾルコニウム、アラントインクロルヒドロキシア
ルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、
アルミニウムヒドロキシクロライド、塩化亜鉛、塩化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、カラミン、塩化性臭化アルミ
ニウム、アルミニウムフエノルスルホン酸、アルミニウ
ムナフタリンスルホン酸、乾燥硫酸アルミニウムカリウ
ム、ノリラフエノールスルホン酸亜鉛等の収斂剤；ウロ
カニン酸、４−メトキシケイ皮酸−２−エトキシエチル
、ノＱラアミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゾンフェノン等の紫外線吸収
剤；エデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリ
リン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸
等の金属イ、オン封鎖剤；バルビタール、チオベンター
ル、抱水クロラール、臭化カワラミ等の催眠・鎮ｎ　剤
：　クロルゾロマシン、レセルピン、クロルゾアゼ？キ
シド等の向精神病剤、抗てんかん剤；クロルゾロマシン
、レボド／Ｑ等の抗ノＱ−キンソン病剤：ゾギトキシン
、ジゴキシン等の強心剤；塩酸プロ力インアミド、塩酸
プロシラノール、塩酸リドカイン、塩酸インデ１０−ル
等の抗不整脈剤：ゾピリダモール、亜硝酸アミル、ニト
ログリセリン、硝酸イソノルピド等の抗狭心症剤；レセ
ルピン、硫酸グアネチジン等の抗高血圧剤；イクタモー
ル、モクタール、カンフル、チモール、シフエンヒドラ
ミン、クロルフェニラミン、塩［ゾロメタシン、Ｎ−エ
チル−〇−クロトノトルイゾン等の鎮痒剤；カンタリス
、トウガラシチンキ、イクタモール、テレピン油、次没
食子酸ビスマス等の引赤発泡剤；稍製硫黄、沈降硫黄、
サリチル酸、尿素等の皮膚軟化剤；塩化アルミニウム、
硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、フェノールスル
ホン醒アルミニウム、過ホウ酸ナトリウム等の発汗防止
剤、防臭剤；二鎖化セレン、臭化アルキルイソキノリニ
ウム、シンクピリチオン、ビンエナミン、チアントール
、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、トウガラシ
チンキ、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、塩化カル
ゾロニウム、塩化アセチルコリン、塩化ピロカルビン、
ビタミンＡ油等の頭髪用剤；その他プロスタグランシン
類等が卒けられる。

本発明の外用薬剤組成物には、シアルキルリン酸エステ
ルが０．５〜３０重拭％（以下％で示す）、就中、１〜
２０％となるように、また薬効成分はその効果発現の期
待度あるいは薬物の種類により限定はできないが、０．
０１〜２０％となるように配合するのが好適である。史
に、シアルキルリン酸エステルと薬効成分は、Ｎ量比に
してシアルキルリン酸エステル／薬効成分＝２０／１〜
１／１゜就中、１０／１〜１１５の比率で配合するのが
好ましい。

本発明の外用薬剤組成物は、直接肌に適用する剤型、例
えば軟膏剤、ローション剤、スフ”ｔｚ−剤、リニメン
ト剤、ノ髪スタ剤、ノＱツデ剤として使用しうるほか、
史に皮膚化粧料、毛髪化粧料、食器洗浄剤等に添加して
使用することもできる。

本発明の外用薬剤組成物は、これを成剤とする場合には
、シアルキルリン酸エステルと薬効成分を水、水−エタ
ノール等の溶媒に懸１！ＩＩ５させ、これに超音波の照
射やホモジナイザー等の物理的力を用いて攪拌し、均一
浴液とすることにより調製される。超音波を用いた場合
、混合液はシアルキルリン酸エステル塩の性質上ベシク
ル溶液となる。本発明の外用薬剤組成物はグル若しくは
液晶状態ｆあってもよく、特にベシクル溶液に限定式れ
るものではないが、超音波処理を行なうと外用薬剤組成
物の粘度が低下し、使用時の取扱いが容易になり有利で
ある。

〔作用〕

本発明の外用薬剤組成物は、皮膚に対して安全で、かつ
薬効成分の高い経皮吸収性を有する組成物である。その
作用機序は明らかではないが、組成物中のシアルキルリ
ン酸エステルが薬効成分の吸収促進作用を有するものと
推定される。

〔発明の効果〕

本発明の外用薬剤組成物は、後記実施例に示すごとく、
その薬効成分の吸収性が著しく改善されたものである。

便って、従来と同等度の薬理効果を得るには、従来より
も低損″度の薬効成分で光分な効果が得られ、併せて薬
効成分の副作用も軽減することが可能となった。

〔実施例〕

次に実施例を卒けて本発明を説明する。

実施例１ ゾドデフルリン酸エステルアルギニン塩１０ｆ１サリチ
ル酸メチル５２を秤量し、精製水を加えて１ｏａｆとす
る。次いでこの混合Ｐａ　ＦＬＩ物を５０℃にて株ち、
内容物がグル状になるまで放詮する。さらｔｉｃ　、　
２６　Ｋｌ（ｚ　。

１００Ｗの超音ｇＬヲ照射してサリチル酸メチル外用剤
を製造する。

実施例２ 実施例１のサリチル酸メチル外用剤の経皮吸収性を次の
方法により検討した。体重的２．５に２の雄性白色家兎
を背位に置屋し、バリカンで腹部を江意深く刷毛し、試
料ｉｆ（サリチル酸メチル含量５０■）を傷のない皮膚
約３０１：ＩＩ”Ｋ塗布した。塗布後０．５．１．０．
１．５．２．ｏ、３．０．５．０時間に採血を行なった
。血中サリチル酸メチル含量はサリチル酸に変換したの
ち、高速液体クロマトグラフィーを用いて常法により測
定した。なお、対照にはサリチル酸メチル（５０＃ｊ）
及び市販サリチル酸メチル軟１ｆｌ？（サリチル酸°メ
チル含量ｓｏ１！Ｉｇ）を用いた。結果を第１図にボす
。

第１図よ抄明らかな如く、本光明品で、かなりのサリチ
ル酸メチルの吸収促進が観察された。

！、Ｌ！ｈ例３ ゾテトラデシルリン酸エステルアルギニン塩１０ｆ１酢
識ヒドロコルチゾン１２を秤量し、鞘製氷を加えて１０
０ｇとする。仄いてこの混合懸濁物を５０℃のウォータ
ーパス中にて内容物がグル状になるまで放置する。さら
に２６に１１ｚ、１００Ｗの超音波を照射して酢酸ヒド
ロコルチゾン外用剤を製造する。

笑施例４ 笑施例３の酢酸ヒドロコルチゾン外用剤の抗炎症効果を
ラットを用いたカラゲニン浮肺抑制軍測定法にて検剖し
た。すなわち、体重約１５０ｆのクイスター系雄性ラッ
ト（体１１５０Ｆ）（Ｉ群１０匹）の足踏・にカラゲエ
フ１％生理食塩水浴液を０．１−注入し、直ちに試料を
５０１＋１９塗布した。１時間ごとに試料を拭き取り、
定容積を測定し、測定後試料を毎回５（ｌｖ塗布した。

結果を第２図に示す。

なお対照には、１％酢酸ヒドロコルチゾンを含有する市
販ステロイド軟膏を用いた。

夾施例５ ゾテトラデシルリン酸エステルリシン塩５ｆＫ二）ログ
リセリン５ｏｏｑを加え、これに′Ｎ製氷９５ｆを加え
て撹拌すると白濁したグル状組成物となる。このグル状
組成物を５０℃に保ち、２０ＫＨｚ、ｌ０ＱＷの超音波
を照射して、粘度を低下させニトログリセリン含有外用
剤を得る。

実施〔１１６ ゾヘキサデフルリン酸エステルアルギニン酸８ｇに塩酸
リドカイン２ｔを加え、これに村熟水９０２を加えてわ
ｔ拝すると白７蜀したゲル状ＰＡｈｚ物となる。このグ
ル状組成物を５０℃に保ち、２５ＫＩＩｚ、１００Ｗの
超音波を照射しで粘度を低下逼せ、塩酸リドカイン含有
外用剤を侍る＠

【図面の簡単な説明】

＝　１図は本発明のサリチル酸メチル外用剤等衾家兎の
腹部に塗布した揚台の血中サリチル酸メチル破を度のれ
時変化を示す図面、第２図はラットを用いたカラゲニン
浮腫抑制試験における浮腫率の紅時笈化を示す図面であ
る。 以上 塗布喰、）畏マ ｒ＝　　イイｃ　　ｆ市　　止　　１１：（自　発　）
昭和６０年　Ｂ　　、ＬＩ２１　１３ 持、ｌ゛「庁Ｌ（′目゛　宇賀這１１５　殿１　事ｆ生
の表示 昭和５９年　　特許　１，９ｉ１第２１３１５２　　号
２　発明の名称 外用薬剤組成物 ３　補正をする者 事件との関係　　　出願人 住　所　東京都中央区日本橋茅場町１丁目１４番１ｏ号
名　称　（０９１）花王石鹸株式会社 代表者　丸　１）芳　部 ４、代理人 自　　　発 ６、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
」の欄 ７、　補正の内容 （Ｉ）明細書中、特許請求の範囲を別紙の如く訂正する
。 Ｃ）　明細書中、第６頁、第３行、（Ｉ）式を次の如く
訂正する。 特許請求の範囲 １、薬効成分及び一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１％　Ｒ１は各々炭素数６〜２４の炭化水素
基をＲｗ　、Ｒａは各々炭素数２〜６の炭化水素基を示
し、ｍ、ｎは各々０〜２ｏの数を示す。Ｘは水素原子あ
るいはアルカリ金属、アンモニウム、炭素数２若しくは
３のアルカノールアンモニウム、炭素数１〜４のアルキ
ルアンモニウム、塩基性アミノ酸又はモルポリンの塩を
示す〕 で表わされるジアルキルリン酸エステルヲ含有する外用
薬剤組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬効成分及び一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は各々炭素数６〜２４の炭化水
   素基をＲ＿３、Ｒ＿４は各々炭素数２〜６の炭化水素基
   を示し、ｍ、ｎは各々０〜２０の数を示す。Ｘは水素原
   子あるいはアルカリ金属、アンモニウム、炭素数２若し
   くは３のアルカノールアンモニウム、炭素数１〜４のア
   ルキルアンモニウム、塩基性アミノ酸又はモルホリンの
   塩を示す） で表わされるジアルキルリン酸エステルを含有する外用
   薬剤組成物。