JPH08143474A

JPH08143474A - 経皮吸収促進剤

Info

Publication number: JPH08143474A
Application number: JP28762094A
Authority: JP
Inventors: Takanari Yamamoto; 隆斉山本; Mikihiko Nakamura; 幹彦中村; Kaoru Tsujii; 薫辻井
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1994-11-22
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1996-06-04

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）で表わされるアルキルグリセリ
ルエーテル類を有効成分とする経皮吸収促進剤。【化１】〔式中、ＲはＣ８〜Ｃ３６の直鎖又は分岐鎖のアルキル
又はアルケニル基、Ｘ¹及びＸ²は水素原子又はペンタ
エリスリトールより１個の水酸基を除いた残基、Ｘ¹又
はＸ²のいずれかあるいは両方がペンタエリスリトール
より１個の水酸基を除いた残基〕【効果】薬効成分の経皮吸収を促進する効果が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、皮膚外用剤に配合した
ときに薬効成分の経皮吸収性を促進させ、かつ皮膚に対
する安全性の高い経皮吸収促進剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】薬物投与の方法としては従来から経口投
与、直腸投与、皮内投与等が通常行われており、中でも
経口投与が広く用いられている。しかしながら、経口投
与の場合には胃腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛などの副
作用を引き起こすことがあるとともに、その効果を発揮
させるためには大量の投与が必要である場合が多いこと
などの欠点があった。

【０００３】そこで、近年、このような欠点を解消する
目的で、この副作用を低下させ、薬理効果をより安全に
発現することが期待できるものとして経皮投与が検討さ
れ、従来経口投与のみで使用されていた薬剤を皮膚外用
剤とする試みが行われ、製品も上市されている。

【０００４】しかしながら、上記製品には薬効成分の経
皮吸収性は未だ不十分なものが多く、その目的を十分達
しているとは言い難い。すなわち、本来皮膚、中でもそ
の最外層を形成する角質層は体内への物質透過に対する
防護壁としての生理的機能を果しているものであり、通
常の皮膚外用剤に使用される基剤単独では配合された薬
効成分の十分な経皮吸収は得難い場合が多い。そのた
め、角質層を通しての薬物の透過性を制御することによ
り、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である。

【０００５】このような目的で経皮吸収促進剤が開発さ
れ、これを基剤に配合することが一般に行われている。
そのような経皮吸収促進剤としては、ジメチルスルホキ
サイド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド等のアミド化合
物；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等のア
ザシクロアルカン−２−オン誘導体；イソプロピルミリ
ステート、イソプロピルパルミテート、ジイソプロピル
アジペート等のアルコールとカルボン酸のエステル；あ
るいはクロトニル−Ｏ−トルイジンなどが知られてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
経皮吸収促進剤はその経皮吸収促進効果が未だ十分とは
言えず、これらを配合しても実用的な薬理効果が得られ
ない場合も多くあり、また経皮吸収促進剤自体が皮膚刺
激性を示したり、強力な溶剤としての性質を有すること
から合成樹脂に作用して薬剤容器や衣類、装身具などか
ら刺激性物質や感作性物質を溶出することなどのため、
一般の適応や使用法が制限されるなど、実用性、安全
性、使用感などに問題が残っているのが現状である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、薬効
成分の経皮吸収促進効果が良好で、かつ皮膚に対して安
全性の高い経皮吸収促進剤を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のアルキルグリセリルエーテル類が優れた
経皮吸収促進作用を有することを見出し、本発明を完成
した。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】〔式中、Ｒは炭素数８〜３６の直鎖又は分
岐鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、Ｘ¹及びＸ²
は水素原子又はペンタエリスリトールより１個の水酸基
を除いた残基を示し、Ｘ¹又はＸ²のいずれかあるいは
両方がペンタエリスリトールより１個の水酸基を除いた
残基である。〕で表わされるアルキルグリセリルエーテ
ル類を有効成分とする経皮吸収促進剤を提供するもので
ある。

【００１１】本発明の経皮吸収促進剤は、上記式（１）
で表わされるアルキルグリセリルエーテル類を有効成分
とするものであり、式（１）中、Ｒで示される炭素数８
〜３６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基等の直鎖アルキ
ル基及びこれらの分岐アルキル基を挙げることができ
る。また、炭素数８〜３６の直鎖又は分岐鎖のアルケニ
ル基としては、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニ
ル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセ
ニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタ
デセニル基、ノナデセニル基等の直鎖アルケニル基及び
これらの分岐鎖アルケニル基を挙げることができる。Ｒ
としては、これらの中でも炭素数８〜２４の直鎖又は分
岐鎖のアルキル基又はアルケニル基が、特に炭素数９〜
２３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。ここ
で、好ましい分岐鎖のアルキル基としては次の式（２）
で表わされるメチル分岐型アルキル基及び式（３）で表
わされるゲルベ型分岐アルキル基が好ましい。

【００１２】

【化３】

【００１３】〔式中、ａ及びｂはそれぞれ０〜２０の整
数を示し、ａとｂの和は６〜２０であり、ｃ及びｄはそ
れぞれ０〜１８の整数を示し、ｃとｄの和は４〜１８で
ある。〕

【００１４】上記一般式（１）で表わされるアルキルグ
リセリルエーテル類のうち、ペンタエリスリトールより
１個の水酸基を除いた残基を１つあるいは２つ有するも
のを単独で使用することが好ましいが、それらを任意の
割合で混合することもでき、単独で使用したときと同程
度の経皮吸収促進効果が得られる。

【００１５】本発明の経皮吸収促進剤と併用する薬効成
分としては、通常の皮膚外用剤に使用されるものであれ
ば特に制限されないが、特にその吸収が促進され薬効が
増大するものとしては、鎮痛消炎剤、副腎皮質ホルモン
等のホルモン剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、ビタミン
剤、収斂剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、催眠・
鎮静剤、抗精神病・抗癲癇剤、抗パーキンソン病剤、強
心剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤、抗高血圧剤、鎮痛剤、
引赤発泡剤、皮膚軟化剤、発汗防止・防臭剤、頭髪用
剤、プロスタグランジン類等が挙げられる。

【００１６】鎮痛消炎剤としては、アミノ安息香酸エチ
ル、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸プロカイ
ン、リドカイン、サリチル酸メチル、グアイアズレン、
グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、アルミニウムク
ロロヒドロキシアラントイネート、ペンダザック、イン
ドメタシン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、ブ
フエキサマック、デキストラン、クロタミトン、フルフ
ェナム酸ブチル、アラントイン、アロエ末、イクタモー
ル、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モ
ノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、ステアリン酸
グリチルレチニル、グリチルリチン酸ステアリル、ヒノ
キチオール等が挙げられる。

【００１７】副腎皮質ホルモン剤としては、ヒドロコル
チゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセト
ニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、フルオ
ロメソロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタ
ゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメ
タゾン、フルドロキシコルチド、吉草酸ベタメタゾン、
ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセト
ニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メ
チルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピ
オン酸クロペンタゾール、アムシノニド、ハルシノニ
ド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒド
ロコルチゾン等が挙げられる。

【００１８】その他のホルモンとしては、エストラジオ
ール、エストロン、エチニルエストラジオール、ジエチ
ルスチルベストール、ヘキストロール等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、塩酸イノチペンジル、ジフェ
ニルイミダゾール、硫酸クレミゾール、ジフェンヒドラ
ミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸ク
ロルフェニラミン等が挙げられる。

【００１９】抗真菌剤としては、クリサロピン、ウンデ
シレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ペンタクロルフェノー
ル、酢酸フェニル水銀、チメロサール、トリコマイシ
ン、トルナフテート、フェニルヨードウンデシノエー
ト、クロトリマゾール、ハロプロジン、バリオチン、ピ
ロールニトリン、シッカニン、ナイスタチン、エキサラ
ミド、シクロピロクス・オラミン、硝酸ミコナゾール、
硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール等が挙げられ
る。

【００２０】ビタミン剤としては、レチノール、酢酸レ
チノール、パルミチン酸レチノール、デヒドロレチノー
ル、エルゴカルシフェロール、dl−α−トコフェロー
ル、酢酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−ト
コフェロール・カルシウム、ユビキノン、フィトナジオ
ン、メナキノン、メナジオン、チアミン塩酸塩、チアミ
ン硝酸塩、チアミンリン酸塩、リボフラビン、フラビン
モノヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、塩酸ピ
リドキシン、５′−リン酸ピリドキサール、ジカプリル
酸ピリドキシン、ジパルミチン酸ピリドキシン、トリパ
ルミチン酸ピリドキシン、シアノコバラミン、ヒドロキ
シコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、メチル
コバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン
酸ベンジル、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナ
トリウム、パントテニルアルコール、ジカルボエトキシ
パントテン酸エチルエステル・プロピレングリコール
液、アセチルパントテニルエチルエーテル、ビオチン、
葉酸、コリン、イノシトール、アスコルビン酸、アスコ
ルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、パル
ミチン酸アスコルビル等が挙げられる。

【００２１】収斂剤としては、酸化亜鉛、カラミン、硫
酸アルミニウム、酢酸鉛、次硝酸ビスマス、次没食子酸
ビスマス、タンニン酸、塩化酸化ジルコニウム、アラン
トインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジ
ヒドロキシアルミニウム、アルミニウムヒドロキシクロ
ライド、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩
化性臭化アルミニウム、アルミニウムフェノールスルホ
ン酸、アルミニウムナフタレンスルホン酸、乾燥硫酸ア
ルミニウムカリウム、ｐ−フェノールスルホン酸亜鉛等
が挙げられる。

【００２２】紫外線吸収剤としては、ウロカニン酸、４
−メトキシケイ皮酸−２−エトキシエチル、ｐ−アミノ
安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフ
ェニル）ベンゾトリアゾール、２−ヒドロキシ−４−メ
トキシベンゾフェノン等が挙げられる。金属イオン封鎖
剤としては、エデト酸二カリウム、クエン酸ナトリウ
ム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グ
ルコン酸等が挙げられる。

【００２３】催眠・鎮静剤としては、バルビタール、チ
オペンタール、抱水クロラール、臭化カリウム等が挙げ
られる。抗精神病・抗癲癇剤としてはクロルプロマジ
ン、レセルピン、クロルジアゼポキシド等が挙げられ
る。抗パーキンソン病剤としては、クロルゾキサゾン、
レボドパ等が挙げられる。強心剤としては、ジギトキシ
ン、ジゴキシン等が挙げられる。抗不整脈剤としては、
塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノール、塩酸リド
カイン、塩酸インデノロール等が挙げられる。抗狭心症
剤としては、ジピリダモール、亜硝酸アミル、ニトログ
リセリン、硝酸イソソルビド等が挙げられる。抗高血圧
剤としては、レセルピン、硫酸グアネチジン等が挙げら
れる。鎮痛剤としては、イクタモール、モクタール、カ
ンフル、チモール、ジフェンヒドラミン、クロルフェニ
ラミン、塩酸プロメタジン、Ｎ−エチル−ｏ−クロトノ
トルイジン等が挙げられる。引赤発泡剤としては、カン
タリス、トウガラシチンキ、イクタモール、テレビン
油、次没食子酸ビスマス等が挙げられる。皮膚軟化剤と
しては、精製硫黄、サリチル酸、尿素等が挙げられる。
発汗防止・防臭剤としては、塩化アルミニウム、硫酸ア
ルミニウム、酢酸アルミニウム、フェノールスルホン酸
アルミニウム、過ホウ酸ナトリウム等が挙げられる。

【００２４】頭髪用剤としては、二硫化セレン、臭化ア
ルキルイソキノリニウム、ジンクピリチオン、ビフェナ
ミン、チアントール、カンタリスチンキ、ショウキョウ
チンキ、トウガラシチンキ、臭素酸カリウム、臭素酸ナ
トリウム、塩化カルプロニウム、塩化アセチルコリン、
塩化ピロカルピン、ビタミンＡ油等が挙げられる。

【００２５】これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促
進剤中に混合して用いて皮膚に塗布することにより、速
やかに皮膚へ吸収される。局所作用を目的とする薬効成
分であれば、皮膚内に深く浸透して、優れた効果を発揮
し、全身作用を目的とする薬効成分であれば、薬効成分
が血中に移行するので同様な優れた効果を発揮する。

【００２６】薬効成分の配合量は薬効成分の種類、投与
の方法、投与の目的等によって異なるものであり、一概
にはいえないが、概ね経皮吸収促進剤１重量部に対し
て、薬効成分０．００１〜５０重量部とすることができ
る。

【００２７】本発明の経皮吸収促進剤には、上記薬効成
分のみを適宜混合して用いても良いが、使用感触や適用
のしやすさ、安全性などを勘案して、一般的には適当な
皮膚外用製剤中、例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル
製剤、ローション製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中
に配合して用いることが好ましい。

【００２８】その場合、各々の構成成分の配合量は、上
記と同様に薬効成分の種類などにより異なる。アルキル
グリセリルエーテル類（１）は、皮膚外用剤全量中０．
０１〜９０重量％配合できるが、好ましくは０．１〜２
０重量％である。

【００２９】アルキルグリセリルエーテル類（１）は水
溶液中で液晶を形成することができるので、上記剤型に
調製する際には水を含む溶剤を用いることが好ましい。
皮膚外用剤全量中の水の含有量は０．１〜９９重量％、
好ましくは１０〜９０重量％である。

【００３０】

【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤は、薬効成分の
経皮吸収性を著しく改善するものであり、従って、従来
よりも低濃度の薬効成分で従来と同程度の薬理効果が得
られ、併せて薬効成分の副作用も低減することが可能と
なった。さらに、水溶性アルコール等を含むローション
剤等を皮膚へ塗布した場合、溶液が皮膚上で拡散しやす
く、薬効成分の十分な効果を得るには多量の塗布が必要
であったり、薬効成分の配合量を増加しなければならな
いが、アルキルグリセリルエーテル類（１）を含む皮膚
外用剤を皮膚へ塗布することにより、溶媒の蒸散ととも
に液晶が形成され、これらが配合された薬効成分の拡散
を防ぐことにより、薬効の局所作用を増加させることも
できる。

【００３１】以下に実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３２】実施例１表１に示すローション製剤（実施例１）と表２に示すロ
ーション製剤（コントロール）を調製し、本発明の経皮
吸収促進剤の経皮吸収促進効果を調べた。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】皮膚血流量試験法を下記に示す方法で実施
し、経皮吸収促進効果を血行促進剤の血流増加作用の程
度から判定した。

【００３６】（試験方法）年令２５〜３５歳の健康な男
性２０名を測定対象として、安静時、被験者の前腕部の
皮膚血流量の値をレーザードップラー式血流計（バイオ
メディカルサイエンス社製、血流計ＫＢ２０１型）を使
用して測定した。次に、皮膚血流量を測定した部位に試
料溶液を均一に塗布し、血流量の経時変化を測定した。
試料塗布前の血流量（Ｖｂ）と試料塗布後一定時間後の
血流量（Ｖｏ）を測定し、下記の式により血流増加率を
算出した。

【００３７】

【数１】

【００３８】上記測定により得られた血流増加率の経時
変化を図１に折線Ａ（実施例１）及び折線Ｂ（コントロ
ール）で示す。図１から明らかなように、経皮吸収促進
剤を含有する試料溶液（実施例１）を適用することよっ
て、血流量が増大し、血行促進剤の血流増加作用が促進
された。一方、試料溶液より血行促進剤のみを除いた溶
液（コントロール）では血流の促進作用は認められなか
った。

【００３９】また、試料溶液（実施例１）をスライドガ
ラス上に塗布し、１５〜４０℃の温度範囲において偏光
顕微鏡観察を行ったところ、試料塗布後、約１５分から
経時的に液晶構造を示す模様が観察された。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例における血流増加率の経時変化
を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】〔式中、Ｒは炭素数８〜３６の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル又はアルケニル基を示し、Ｘ¹及びＸ²は水素原子又
はペンタエリスリトールより１個の水酸基を除いた残基
を示し、Ｘ¹又はＸ²のいずれかあるいは両方がペンタ
エリスリトールより１個の水酸基を除いた残基であ
る。〕で表わされるアルキルグリセリルエーテル類を有
効成分とする経皮吸収促進剤。