JPH0225429A - 経皮浸透性増進方法およびそれに便利な組成物 - Google Patents

経皮浸透性増進方法およびそれに便利な組成物

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JPH0225429A
JPH0225429A JP1137584A JP13758489A JPH0225429A JP H0225429 A JPH0225429 A JP H0225429A JP 1137584 A JP1137584 A JP 1137584A JP 13758489 A JP13758489 A JP 13758489A JP H0225429 A JPH0225429 A JP H0225429A
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JP1137584A
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Michael D Helman
マイケル　デイ　ヘルマン
Alison B Lukacsko
アリソン　ビー　ルカスコ
Thomas A Re
トーマス　エー　リー
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は独々の局部応用薬剤の経皮浸透性増進法に関す
る。特に本発明は薬理学的活性薬剤の皮膚をとおし全身
循還系への浸透促進にイミダゾール又はイミダゾール誘
導体の使用、特にこれらの成分を含む薬剤の人体皮膚へ
の付与方法に関する。
（背景技術） 治療薬の局所使用は従来注目されており、現在も注目さ
れている。それにも拘らず従来からイミダゾール又はイ
ミダゾール誘導体が薬理学的活性薬剤と共にこれら薬剤
の経皮浸透促進に使用できることは殆んど気づかれてい
ない。
１９８７年６月３０日公告のヒグテもの米国特許第４．
６２７，１３１号は新規の環状尿素、即ち２−イミダゾ
リジノンおよび４−イミダシリン−２−オン誘導体が皮
膚をとおす薬剤吸収促進に有用であることを記載してい
る。ヒグテらのいう化合物は下記比較構造式に示す様に
本発明化合物と構造がちがう： イミダゾールＩ　　　　２−イミダゾリジノン■２−イ
ミダゾリジノンは環状尿素である。この化合物は２−位
置に２１結合酸素をもつ。これはこの化合物なイミダソ
ールおよびその誘導体とちがった化学種類とする。
構造式Ｉと■をもつ化合物はある点で似ている。両者は
共に低乃至中分子量をもつ極性分子であり、高沸点をも
ちかつ極性および非極性溶媒と適合する。いづれも紫外
線範囲近くに明確な吸収最大をもたない。両者はイミダ
ゾール環、即ち１つの炭素が介在する２つの窒業原子を
もつ５員環に基づいている。
それにも拘らず構造式■の化合物の２位置におけるカル
ボニル官能基は分子の生化学的性質を変える。カルボニ
ル官能基はイミダゾール（１）の基本的性質をな（する
。これは重要な生理学的分枝をもつ。本発明によるイミ
ダゾールとイミダゾール誘導体は一般にその置換基によ
って６乃至８の、にα（酸解離定数）をもつ。これは生
理学的系（７，０に近いｐＨ）において、これらが多少
チャージされている（部分的にプロトン化されている）
ことを意味する。これは細胞膜内の様な極めて非極性媒
質とまた膜表面、アミノ酸および生理学的イオンの様な
チャージされたものとの相互作用に影響する。反対に構
造式■をもつ化合物は対応する基本性質をもたず、また
これらは生理学的媒質において荷電されない。
カルボニル基はまた環の化学的性質に影響をもつ。電子
を与えることによって化合物のある試薬に対する反応性
が変る。本発明によるイミダゾールとイミダゾール誘導
体は分′Ｊ％なしにはフリーデルータラフトアセテル化
反応をうけない。それとの対比において構造式■をもつ
化合物は標準状態において容易にアセチル化される。酸
素原子もまた構造式■をもつ化合物に２束結合の局限化
を大きくしそれらを化学的還元され易くする。本発明に
よるイミダゾールとイミダゾール誘導体は激しい還元条
件によっても影響をうけない。これは環の芳香族性の変
化を示している。
構造式■をもつ化合物の酸化はまた１、３−２置換誘導
体の性質を変える（１Ｇを■αと比較した；側鎖は比較
のためメチルとして示した）： 化合物Ｉαは第４級アンモニウム塩である。それはその
溶液、Ｈ操作によって電荷が変えられる様な荷電分子で
ある。
それは熱に対しても不安定であるーそれは１メチル基（
示されていないカウンターイオンに結合した）を排出し
て１−メチルイミダゾールに戻る。これに反し化合物■
αは荷電していないで熱に安定である。
荷電状態の変化はイミダゾールとイミダゾール誘導体お
よび式■をもつ化合物をはつきり区別する性質である。
荷電体は反対イオンを引きつけまた同じ荷電をもつイオ
ンを反撥する。これらは非極性媒質から追出され水性媒
質に濃縮され易い。非荷電体は逆をする。皮膚浸透促進
機構は諒解され℃いないが、性質組合せが最も望ましい
と予言できない。しかし本発明のイミダゾールとイミダ
ゾール誘導体および式■と■をもつ化合物の性質は非常
にちがうので、一方の浸透性増進活性から他方の活性を
予想できないことは明白である。
（発明の開示） 本発明は種々の局所使用薬理学的活性化合物の経皮浸透
性増進方法、特にイミダゾール又はイミダゾール誘導体
と薬理学的活性薬剤より成る経皮浸透性改良組成物に関
する。
一般にこの様な組成物はまた局所使用薬剤の成分として
普通便われる担体、緩和剤等の様な他成分も含む。
本明細誓で使用する“経皮浸透性増進法”とは皮膚をと
おし全身的に摂取される薬理学的活性薬剤量増加法を意
味する。
与えられた薬理学的活性化合物の経皮浸透性は上記薬理
学的活性化合物含有組成物にイミダゾール又はイミダゾ
ール誘導体の経皮浸透性増進量を混合することによって
実質的に改良されることが発見されている。
この予期しない効果は組成物から薬理学的活性化合物の
１８＝ 皮膚をとおしての供給を改良しそれによって組成物中薬
理学的活性化合物の低濃度にＲい工も同様の効果を与え
る点で全（便利である。
本発明の経皮浸透性改良効果は例えばトリペレンナミン
、トリプロリジン、ジフェンヒドラミンおよびクロルフ
ェニラミンの様な薬理学的活性薬剤（これらに限定する
ものではない）を使用し明瞭である。これらはすべて遊
離塩基又はその製薬上許容される塩のいづれかとし℃イ
ミダゾール又はイミダゾール誘導体（例えばキシロメタ
ゾリン塩酸塩、ナファゾリ、ン塩酸塩、オキシメタゾリ
ン塩酸塩、ミコナゾール、エコナゾールおよびクロトリ
マゾール、（但しこれらに限定するものではない）の経
皮浸透増進量と共に使用できる。
抗ヒスタミンの他に他の薬理学的活性薬剤も本発明の方
法により促進された皮膚浸透性をもつ。これらの薬剤に
は次のものがあるが、これらに限定するものではない。
抗菌剤、防臭剤、抗潰瘍剤、抗痙れん剤、およ０哨腸に
効果ある他の薬剤；ＮＳＡＩＤＳ（例えはアスピリンと
イブプロフェンの様な）；鎮痛剤（例えばアスピリンと
イブプロフェンの様な〕；抗熱、抗炎症剤（例えばアス
ピリンとイブプロフェンの様な）；ステロイド（例えは
プレドニゾン、プレドニソロンおよびヒドロコルチゾン
およびそれらの製薬上許容される塩）；抗真菌剤；抗高
血圧剤；交感神経興奮性アミン（例えばキシロメタゾリ
ン、フェニルエフリン、ナファゾリンおよびメタプロテ
レノル）；中枢神経系活性剤；利尿剤（例えばヒドロク
ロロチアジドの様な）；抗咳剤（例えばテキストロメト
ルファン〕；血管拡張剤（例えばニトログリセリン）；
防吐剤その他運動病治療用化合物。
薬理学的活性化合物の皮膚浸透性増進用としてここに発
表されたイミダゾールとイミダゾール誘導体はそれ自体
の桑理学的効来をあられすに十分な程浸透できる。キシ
ロメタゾリンとナファゾリンはこの第１の例である。
通常薬理学的活性剤とイミダゾール又はイミダゾール誘
導体は緩和剤および表面Ｙ占性剤を含む水性賦形剤中に
服用要領と用途条件によって指示される量で含まれる。
それらはすべ℃当業者の決定能力内のことであるので、
これ以上詳述しない。
組成物の好ましい態様において組成物全重量を基準とし
て薬理学的活性剤の約５３ｆＥｉｔ％まで、好ましくは
約０．０５乃至約５ＯＮ量係のイミダゾール又はイミダ
ゾール誘導体を含む。
イミダゾール又はイミダゾール誘導体は約００５乃至約
３、ＯＮ量饅含まれるとよく、最も好ましくは約０．２
５乃至約１０重量％使われる。
本発明に便利なイミダゾール又はイミダゾール誘導体は
次の群からえらばれたものである： （、ｚ３式■： をもつ化合物、およびその製薬上許容される塩。但し招
、Ｒ２およびＲｓは各無関係に水素、ハロゲン、ニトロ
、カルボン酸ヒドラジド、炭素原子１乃至２ｏをもつア
ルキル、炭素原子１乃至２０をもつアルコキシ、アリー
ル、炭素原子２乃至２０をもクアルケニルで置換された
Ｃ、−Ｃ，アルキル、アミノＣ，−Ｃ，アルキル、炭素
原子２乃至２０をも乃至５をもつアルキレン又は　−〇
Ｍ２−ＣＭ−をあられす）より成る群からえらばれたも
のをあられし、但しＲ２はま＝２１− たＳＲ’　　（但しＲ４は水素又は低級アルキルをあら
れす）でもよ（またＲ１、Ｒ２およびＨｓの少なくとも
１は水素であるものとする。
（ｂ）　　ナファゾリン、キシロメタゾリンおよびオキ
シメタゾリンよジ成る群からえろはれたイミターゾール
誘導体およびその製薬上許容される塩；および （ｃ）　　それらの混合物。
式■をもつ好ましい化合物はイミダゾール、１，２−ジ
メテルイミターゾール、■−ドデシルイミダゾール、４
−メチルイミダゾール、■−デシルイミダゾール、メナ
マゾール、４−ヒドロキシメチルイミダゾール、１−メ
チルイミダゾール、４−フェニルイミダゾール、２−イ
ンプロピルイミダゾール、Ｄ−ヒスチジン、１−シアノ
エチル−２＝フエニルイミダゾール、１−（３，７−ジ
メテルー２，６−オクタジェニル）イミダゾール、２−
メチルイミダシル、Ｎ−プロピオニルイミダゾール、Ｎ
−〔３−アミノプロピルクイミダゾール、２−プロピル
イミダゾール、イミダゾールの４−カルボン酸エステル
、１−ブナルイミグゾルおよびそれらの製薬上許容され
る塩がある。
式■をもつよシ好ましい化合物はイミダゾール、１，２
ジメチルイミダゾール、■−ドデシルイミダゾール、４
−メチルイミダゾール、１−デシルイミダゾール、メテ
マゾール、４−ヒドロキシメチルイミダゾール、■−メ
チルイミダゾール、４−７エニルイミダゾール、２−イ
ンプロピルイミダゾールおよびそれらの製薬上許容され
る塩である。
最も好ましい弐■をもつ化合物はイミダゾール、１，２
−ジメチルイミダゾール、１−ドデシルイミダゾール、
４−メチルイミダゾール、ｌ−デシルイミダゾールおよ
びそれらの製薬上許容される塩である。
インビトロ経皮浸透性研究により意外にも本発明のイミ
ダゾール又はイミダゾール誘導体化合物の分布が例えは
抗ヒスタミン化合物の皮膚浸透性を１１倍根毛向上でき
ることを示している。
人間におけるインビボ研究において本発明によるイミダ
ゾールおよびイミダゾール誘導体は皮膚浸透によるステ
ロイドの血管収縮活性を増加することを示している。
本発明は一般に上記のとおりであるが下記実施例によっ
て更によ（諒解されるであろう。
一般試験方法 下記実施例のすべ℃において特に断らない限シ薬理学的
活性化合物およびイミダゾール又はイミダゾール誘導体
は代表的油／水乳濁液を主体に調合した。それは下表に
Ｂとし℃あられし、 ポリオキシエチレンステアリルエーテル３重量％、ポリ
オキシプロピレン脂肪族アルコールエーテル３重量％ 脱イオン水９４ｉ量係、 より成るものであった。
更に特に断らない限り試験はすべて３７℃で行ない、ま
た結果は油／水乳濁液中の同じ物質の浸透データと比較
した。更に特に断らない限シ使用組成物成分のパーセン
トはすべ又重量％であり組成物の全１量を基準としてい
る。
ねずみの皮膚（インビトロ〕 試験方法は次のとおりである。
Ａ、試験前ねずみを７日間実験環境に馴れさせ総体的に
観察して試験動物をよい健康状態に保った。
Ｂ、雌スプラーギュドーレイねずみ（１９０−２４０３
Ｋ）を試験用にえらび籠札と耳番号札で区別した。
Ｃ１拡散セル準備 １０−環を標準７ランツ拡散セル上においた。撹拌棒を
レセプター室に入れた。各セルを無菌生理学的塩溶液約
４、５　ｍ、ｉで満した。（レセプター室は容量５．Ｑ
ｍｔに補正されていブこ。　） ２　外部水浴と循還ポンプを用いて内部拡散セルを３７
゜士１°（又は別に望む温度）に保った。
Ｄ、皮膚部分標本およびその取付け、 １、試験動物体ｍ１００Ｐ当クナトリウムベントバルビ
タール（１ｙ／ｍ！　）　０．４ｒｒＬｌを腹腔内注射
して動物を殺した。
２、電気バリカンを用いて背部の毛を刈った。
３、長さ約８Ｃ：Ｉｎ、巾７ｃｍの皮膚部分な１１６２
０スキヤルペルを使って谷ねずみの背から皮下脂肪の入
らぬ様に切とった。
４、皮膚部分片の表皮を上にして拡散セル上のＯ−環に
かぷセた。皮膚部分表面にドナー呈をおいて皮膚上に完
全密封した。皮膚を止めるにクランプを使った。
５、皮膚下に集った気泡を拡散セルを逆にしそれをしづ
かにたたいて除いた。レセプタ室は無菌生理学的塩溶液
で５０１に満した。
Ｅ、試験物質の応用、 １、試験物質および対照物質は注射針又はへうを使って
皮膚につけた。物質を針又はへらの先で露出皮膚表面に
平らに完全に拡げた。
Ｆ、試料採取方法。
ｌ、ＨＰＬＣキャルゼルを微少びんに入れた。微少びん
にスプリングと挿入物を入れた。
２、ミクロリッター（μｅ　〕注射針で望む時間毎にレ
セプタ室から試料をとった。試料約１６０μｌを挿入物
に入れた。微少びんはプラスチックキャップをつげてシ
ールした。
３、多数試料が必要ならはレセプタ室に無菌生理学的塩
溶液を補給して容量５．０酢に保った。
Ｇ６分析。
試料は標準分析法によって分析した。
試料中の試験物質存在は皮膚をとおしての浸透性のしる
しである。
人間皮膚（インビト０） 本試験方法はねずみ皮膚について記載したとおりである
。
但し胸しダクション外科からえた通常切除人体皮膚を用
いた。
豚皮膚（インビトロ〕 本試験方法はねずみ皮膚について上記したと同じである
。
但しユカタン小型豚から切除した豚皮膚試料を用いた。
実施例Ｉ イミダゾールおよびイミダゾール誘導体の抗ヒスタミン
トリペレンナミンＢＣ１（ＴＰＬ）の皮膚浸透性増進能
力を検べるため、乳濁液ペースＣＢ）にＴＰＬ２％を含
む組成物＝２９ をつくｐ上記のとおり験試した。イミダゾール又はイミ
ダゾール誘導体をこれらに混合しえた組成物を上記のと
おり試験した。一連の評価試験の結果を表１と２に示し
ている。
表１の結果から明らかなとおり、イミダゾール１０チま
での添加によってトリペレンナミンＥＣ，ｅ（置）の浸
透性は対照品と比較して約３４０％増加した。更に表１
の結果は経皮浸透性が使用イミダゾール濃度の関数であ
ることを示している。
表　　　１ （ねずみ皮膚） Ｂ（対照品） Ｂ＋０．０１チイミダゾール Ｂ　十０．１チイミダソ°−ル Ｂ＋１０％イミダゾール １．１ ３．４ ＊　多数測定平均値。
表 ＄＊　平均対照測定値倍数。
Ｂ−油／水乳濁液ベース。
表２は各内部調整された６試験の合同結果を示し′Ｃ〜
・る。
表２の結果から明らかなとおり試験したイミダ“ゾール
誘導体はいづれも個々の試験対数品に比較し一’（７″
ＰＬの経皮浸透性を増加した。増加率は１０％から４３
０チにまで及んだ。
（ねずみ皮膚） 試験■ １−メテルイミタ゛ゾール ２−メチルイミターゾール ｌ−ブチルイミダゾール ２−ヘプクデシルイミターゾール Ｂ（対照品） 試験■ １−２ジメチルイミダゾール Ｎ−トランス−シンナモイル メチミダゾール ４−カルボン酸ヒドラジ ドイミダゾール １．７ Ｂ（対照品） 試験■ ■−フェニルイミダゾール ２−フェニルイミダゾール １−ベンジルイミダゾール １−ベンジル−２−メチ ルイミダゾール ２−プロピルイミダゾール ２、２ Ｂ（対照品） 試験■ １−イソプロピルイミダ ゾール ２、９ 八−（３−アミノプロピ ル）イミダゾール ２、５ Ｎ−プロビオニルイミター ゾール ２、５ １−（３．７−ジメチル ー２，６−オフクジエン ー１−イル）イミダゾール Ｂ（対照品） 試験Ｖ ４−ニドロイミグゾール １−デシルイミダゾール ｌ−ドデシルイミダゾール ４−フェニルイミダゾール ４−メチルイミグゾール ４＝（ヒドロキシメチル） −５−メテルイミグゾール ４−カルボン酸イミダシ ルエステル １−シアノエチル−２− フェニルイミダゾール Ｂ（対照品） 一３３＝ 試験■ ４−ヒドロキシメチルイ ミダゾール Ｄ−ヒスチジン ２．８ Ｂ（対照品） 本　多数測定平均値。
ネネ　平均対照測定値倍数。
Ｂ−油／水乳濁液ベース 実施例用 ＴＰＬ高濃度におけるイミダゾールによる経皮浸透性向
上を検べるため表３の試験■を行なった。高濃度（５％
）７’　Ｐ　Ｌにおける表３の結果から明らかなと′ｊ
６り同じ濃度の０．５％イミダゾールによってＴＰＬ浸
透性は１１２０％だけ向上した。
実施例■ 本発明による組成物にイソプロピルミリステート（ＩＰ
Ｍ、知られた浸透増進剤）添加の効果確認のため表３の
試験■を行なった。表３の結果から組成物中のＩＰＭ濃
度を１０分の１に減少してもなおＴＰＬ浸透性は２７０
％の意外な増加となった。これはイミダゾールのＩＰＭ
経皮浸透効果の増進を示している。薬理学的活性剤の経
皮浸透性向上に十分なＩＰＭｐ度は一般に皮膚を刺戟す
る。０．５％イミダゾール使用はＩＰＭを０．５％濃度
に減少でき、この濃度ならば皮膚刺戟が殆んど又は全（
おこらず便利である。
実施例■ （Ａ）ＴＰＬにおけるイミダゾール誘導体キシロメタゾ
リン１１Ｃ１ｊ（ＸＹＬ）の経皮浸透性向上効果を示す
ため表３の試験■を行なった。対照品ベースＢ中でＴＰ
ＬとＸＹＬを別々に検べた。またＴＰＬとＸＹＬの同じ
濃度を混合し検べた。表３、試験■かられかるとおり、
ＴＰＬとＸＹＬ混合物を含む組成物はＴＰＬの経皮浸透
性の５６０％増加を示したが、イミダゾール誘導体ＸＹ
Ｌの浸透性は一定であった。
これは皮膚の防護性破壊と反対にＴＰＬの浸透性は選択
的にできることを示している。
ＣＢ）試験■は試験Ｉに認められた効果がＴＰＬに特殊
なものであるかどうか確認のため行なった。結果は効果
がＴＰＬに特殊なものでな（トリプロリジンＨＣｌ１（
ＴＲＰ）にも適用できることを示している。ＴＲＰとＸ
ＹＬの混合物はＴＲＰ経皮浸透性の６９０％増加を生じ
る。ＸＹＬ経皮浸透性９０チ増加はＸＹＬ経皮浸透性の
ＴＲＰによる動物変化性（非常にありうる）又は特殊増
加のいづれかのしるしである。
（Ｃ）表３の試験■はＸＹＬ（血管収縮剤）と同じ薬理
学的＝３７− 活性をもつが構造が異なる（即ち一般弐■をもつ化合物
でない）化合物がＴＲＰの経皮浸透性を向上するかどう
か検べるために行なった。
表３の結果はＸＹＬによって見られた効果がその血管収
縮性によるものでないことを明示し℃いる。
実施例Ｖ 望ましい薬理学的性質をもつイミダゾール誘導体（即ち
ナファゾリンＨＣ１，（１）ＡＰ）およびキシロメタゾ
リンＨＣ１（ＸＹＬ））へのイミダゾール添加が上記イ
ミダゾール誘導体の経皮浸透性を向上させるかどうかを
検べるため表３の試験Ｖと■を行なった。表３に示すと
おジイミダゾールはＩＶＡＰとＸＹＬ浸透性をそれぞれ
４８０チと６１０％向上した。
２ｉ’ｆｆ＋　　ＦＪ　　Ｖｌ 更に他種薬理学的活性化合物（鎮咳剤、例えばデキスト
ロメト７ランＨＢＲ（ＤＥＸ））がＩＰＭとの混合にお
いてイミダゾールにより同上された経皮浸透性をもつこ
とを示すため表３の試験■を行なった。
実施例■ 更に他の薬理学的活性化合物（利尿剤、例えはヒドロク
ロロチアジド（ＨＣＴＺ））が経皮浸透性を向上される
ことを示すため表３の試験■を行なった。結果はイミダ
ゾールがＨＣＴＺの経皮浸透性を５倍に向上することを
示した。
実施例■ 更に薬理学的活性な細化合物（即ち鎮痛剤、ＮＳＡＩＤ
Ｓおよび交感神経興奮性アミン、即ちアスピリン（ＡＳ
Ａ）、イブプロフェン（ＩＢＵ）、およびメタプロテレ
ノル硫酸塩（ＭＥＴ））がイミダゾールによってその経
皮浸透性を促進されることを示すため表３の試験Ｘ、Ｘ
ＩおよびＸ１ｌｌを行なった。
（ねずみ皮膚） 試験Ｉ　　Ｂ＋５チＴＰＬ Ｂ＋５チＸＹＬ Ｂ＋５チＴＰＬ ＋５チＸＹＬ ＴＰＬｌｌｏｏ ＸＹＬ　４４４ 試験Ｉ　　Ｂ＋５チＴＲＰ Ｂ＋５チＸＹＬ Ｂ＋５チＴＲＰ ＋５チＸＹＬ ＴＲＰ１２５０ ＸＹＬ　１０５３ 試験ｍ　　Ｂ＋５％ＰＩｉＥ Ｂ＋５％ＴＲＰ Ｂ＋５％ＴＲＰ ＋５％ＰＨＥ ＴＲＰ　１６７ ＨＥ５１２ １．９０ 試験■ Ｂ十５％ＴＲＰ Ｂ＋５チＨＣＴＺ ＋０．５％ＩＭＩ 試験Ｖ Ｂ＋５チＴＰＬ ＋０．５％ＩＭＩ Ｂ＋１％ＩＶＡＰ １１．９ 試験Ｘ Ｂ＋５％ＩＢＵ Ｂ＋５％ＩＢＵ 十０．５％ＩＭ１ １８１．５ ３７８．０ Ｂ＋１％ＮＡＰ ＋０．５％Ｉ　ｔ’ｄ　Ｉ ４．８ 試験Ｘ Ｂ＋５％ＡＳＡ 試験■ Ｂ＋１％ＸＹＬ Ｅ＋５％ＡＳＡ ＋０．５％ＩＭＩ ８７．５ ３７０．５ Ｂ＋１％ＸＹＬ ＋０，５％ＩＭＩ ６．１ 試験Ｘ［ｌ　　Ｂ＋５％ＮＥＴ　　　　　　４７．６試
験■ Ｅ＋５％ＴＰＬ ＋５％ＩＰＭ Ｂ千５％ＮＥＴ　　　　　　３４０．５＋〇、５チＩＭ
Ｉ 試験■ 試験■ Ｅ＋５％ＴＰＬ 十０．５チＩＰＭ 十〇、５チＩＭＩ Ｂ＋２チ１）ＥＸ Ｂ＋２チＤＥＸ 十０．５％ＩＰＭ ＋０．５％ＩＭＩ ７（＋５％ｌ１ＣＴＺ ２．７ ２．９ 註：Ｂ−油／水乳濁液 ＮＡＰ−ナフアゾリンｌＩＣ１ｌ ＴＰＬ−トリペレンナミンＨＣＩ ＦＥＢ−７エニルエフリンＨＣＩ！ ＴＲＬ−）リプロリジンＭＣＩ ＤＥＸ−デキストロメトルファンＨＢＲＸＹＬ−キシロ
メタゾリンＥＣノ １１’Ｍ−イソプロピルミリステート ＩＭＩ−イミダゾール ＨＣＴＺ−ヒドロクロロチアジド ＩＢＵ−イブプロフェン ＡＳＡ−アスピリン（サリチル酸としてあられされた１
）ＡＴＡ） ＭＥＴ−メタプロテレノル硫酸塩 傘　多数測定平均値 本＄　平均対照測定値倍数 加が上記誘導体の経皮浸透性を増進することを示すため
行なった。表４からイミダゾールはキシロメタゾリンの
人皮膚への浸透性を５．３倍増進した。
表 Ｂ＋２チＸＹＬ 実施例■ イミターゾールおよびその誘導体が更に人間皮膚をとお
す薬理学的活性化合物の浸透性を向上することを示すた
め下記表４の試験を行なった。望ましい性質をもつイミ
ダゾール誘導体（例えばキシロメタゾリン〕へのイミダ
ゾール添Ｂ−油／水乳濁液 ＸＹＬ−キシロメタゾリン１１ＣＩ ＩＭＩ−イミダゾール 本　多数測定平均値 本本　平均対照測定値倍数 実施例Ｘ 上記のとおり本発明によるイミダゾール（ＩＭＩ　）と
イミダゾール誘導体は薬理学的薬剤の経皮浸透量を増加
する。
イミダゾールとその誘導体の存在における経皮浸透性増
進が皮膚運搬の熱力学的変化又は運動的変更によって生
ずるかを検べる試験を行なった。
熱力学的変更は、角質層（薬理学的薬剤を賦形剤から皮
膚に分離できる）内で又は角質層の生育する組織界面に
おいて上記薬剤の溶解度増加から生ずるものである。運
動変更は直接皮膚自体に働ら（変化である。これらは脂
質／ケラチン部分変更による又は拡散の移送付随腔（汗
腺、毛包等）系統の改良による角質層の拡散障壁減少が
ある。この結論をえるため上記豚皮膚（インビトロ）法
により豚皮膚を用い飽和２水溶液中のトリペレンナミン
（ＴＰＬ）の工ｙ　？）ｏ皮膚浸透性を検べた。１溶液
は０．５チＩＭＩ液で−１ｂ＝ あり、他は対照水液（ＩＭＩ含有液と同じｐＨとするた
めｆｉｌａＯＨで緩衝した）であった。この試験結果は
下表５に示している。
表５の結果から明らかなとおジ飽相ＴＰＬ溶液中のＩＭ
Ｉ混合はＴＰＬの経皮浸透性を約３倍に増した。角質層
が皮膚浸透の速度制限障壁であると仮定してフリック第
１法則あジ、Ｄは角質層中の薬理学的薬剤の拡散係数で
あシ、Ｋは角質層と賦形剤間の分離係数であうがっｈは
皮膚厚さである。
皮膚部分をすべて３８０ミクロンに切ったので絹ま一定
である。表５の各組成物の賦形剤は薬理学的薬剤で飽和
されていた。故に゛残留性質”又は賦形剤中の薬理学的
薬剤の熱力学的活性は不変のまま残っていた。（Ｘは両
組酸物について同じである。）これは経皮浸透性の３倍
増説明のためにはＤ増加の必要を意味している。これは
局部応用ＩＭＩの真の向上効果をあられしている。表５
の結果はＩＭＩが真の皮膚浸透性増増剤として作用する
ことを実証している。換言すれば本発明のイミダゾール
とイミダシル誘導体は熱力学的機構によつ又作用しては
いない。これは本発明のえらばれたイミダゾールとイミ
ダゾール誘導体の経皮浸透性増進量を薬理学的活性剤（
この経皮浸透性が増進されるのであるが）と共に使用す
るとなぜ本発明によってえもれる有利な浸透性増進かえ
られるかの１理由かもしれない。
表　　　５ 註：　ＴＰＬ−トリペレンナミンＨＣ！ＩＩＭＩ−イミ
ダゾール ＊　多数測定平均値 ＊申　平均対照測定値の倍数 表５の結果かられかるとおり本発明のえもはれたイミダ
ゾールおよびイミダゾール誘導体は意外にも薬理学的活
性化合物の経皮浸透性を増進する。
本発明を種々の特定実施例および実施態様について記載
したが、本発明はそれらによって限定されるものではな
（、特許請求の範囲内で種々実施できるのである。
特許出願人　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー／
／＋ ＴＰＬ／Ｈ７０１３２ ＴＰＬ／Ｈ，ｏ＋ｏ、５チＩＭ１　　　３６３　　　　
　２．７５代 理 人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（１）経皮浸透性を増進させる対象物たる薬理学的
    活性剤； （２）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は各無関係に水素、
    ハロゲン、ニトロ、カルボン酸ヒドラジド、炭素原子１
    乃至２０をもつアルキル、炭素原子１乃至２０をもつア
    ルコキシ、アリール、炭素原子２乃至２０をもつアルケ
    ニルで置換されたＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、アミノＣ＿
    １−Ｃ＿５アルキル、炭素原子２乃至２０をもつアシル
    および▲数式、化学式、表等があります▼より成る群か
    らえらばれたものをあらわし、但し上記Ｘは−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−又は炭素原子１乃至５をもつアルキレンをあらわし
    、Ｒ＾２はＲ＾４が水素又は低級であるＳＲ＾４でもよ
    く、かつＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３の少なくとも１は
    水素とする）で示される化合物およびその製薬上許容さ
    れる塩； （ｂ）ナフアゾリン、キシロメタゾリン、オキシメタゾ
    リンおよびそれらの製薬上許容される塩より成る群から
    えらばれたイミダゾール誘導体；および （ｃ）それらの混合物； より成る群からえらばれた経皮浸透性増進剤；および （３）製薬上許容される局所的賦形剤 より成ることを特徴とする増進された経皮浸透活性をも
    つ組成物。 ２、浸透性増進剤が約０．０５乃至約５．０重量％の量
    で含まれている請求項１に記載の組成物。 ３、浸透性増進剤が約０．２５乃至約３．０重量％含ま
    れている請求項１に記載の組成物。 ４、浸透性増進剤が約０．５乃至約１．０重量％の量で
    含まれている請求項１に記載の組成物。 ５、浸透性増進剤が約０．５重量％含まれている請求項
    １に記載の組成物。 ６、薬理学的活性剤が抗菌剤、防臭剤、潰瘍治療剤、抗
    痙れん剤、および胃腸管に効力ある薬剤、ＮＳＡＩＤＳ
    、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、ステロイド、抗真菌剤、
    高血圧降下剤、交感神経興奮性アミン、中枢神経系活性
    剤、利尿剤、咳治療剤、血管拡張剤および防吐剤より成
    る群からえらばれたものである請求項１に記載の組成物
    。 ７、薬理学的活性剤が約５．０重量％含まれている請求
    項１に記載の組成物。 ８、薬理学的活性剤がトリペレンナミン、トリポリジン
    、ジフエンヒドラミン、クロルフエニラミンおよびそれ
    らの製薬上許容される塩より成る群からえらばれた抗ヒ
    スタミン剤である請求項６に記載の組成物。 ９、薬理学的活性剤がキシロメタゾリン、ナフアゾリン
    、オキシメタゾリンおよびそれらの製薬上許容される塩
    より成る群からえらばれた交感神経興奮性アミンである
    請求項６に記載の組成物。 １０、更に皮膚を刺戟しない量のイソプロピルミリステ
    ートを含む請求項１に記載の組成物。 １１、薬理学的活性剤がトリペレンナミン又はその製薬
    上許容される塩である請求項８に記載の組成物。 １２、薬理学的活性剤がトリペレンナミン塩酸塩である
    請求項１１に記載の組成物。 １３、トリペレンナミン塩酸塩２重量％を含み、または
    浸透増進剤がイミダゾールである請求項１２に記載の組
    成物。 １４、０．１乃至１０重量％のイミダゾールを含む請求
    項１３に記載の組成物。 １５、０．１重量％のイミダゾールを含む請求項１３に
    記載の組成物。 １６．１．０重量％のイミダゾールを含む請求項１３に
    記載の組成物。 １７、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれる請求項１
    ２に記載の組成物。 １８、トリペレンナミン塩酸塩２重量％を含みかつ浸透
    性増増剤が １−メチルイミダゾール、 ４−ニトロイミダゾール、 ２−メチルイミダゾール、 １−デシルイミダゾール、 １−ブチルイミダタール、 １−ドデシルイミダゾール、 ２−ヘプタデシルイミダゾール、 ４−フェニルイミダゾール、 １，２−ジメチルイミダゾール、 ４−メチルイミダゾール、 Ｎ−トランス−シンナモイルイミダゾール、４−（ヒド
    ロキシメチル）−５−メチルイミダゾール、メチミダゾ
    ール、 ４−カルボン酸ヒドラジドイミダゾール、 ４−カルボン酸イミダゾールエステル、 １−フェニルイミダゾール、 ２−フェニルイミダゾール、 １−シアノエチル−２−フェニルイミダゾール、１−ベ
    ンジルイミダゾール、 １−ベンジル−２−メチルイミダゾール、 ４−ヒドロキシメチルイミダゾール、 ２−プロピルイミダゾール、 Ｄ−ヒスチジン、 １−イソプロピルイミダゾール、 Ｎ−（３−アミノプロピルイミダゾール、 Ｎ−プロピオニルイミダゾール、 １−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−
    イル）イミダゾール より成る群からえらばれたものである請求項１７に記載
    の組成物。 １９、イミダゾール０．５重量％と共にトリペレンナミ
    ン塩酸塩５重量％を含む請求項１１に記載の組成物。 ２０、更にイソプロピルミリステート０．５重量％を含
    む請求項１９に記載の組成物。 ２１、交感神経興奮性アミンがナフアゾリン又はその製
    薬上許容される塩である請求項９に記載の組成物。 ２２、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項２１に記載の組成物。 ２３、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項２２に記載の組成物。 ２４、イミダゾール０．５重量％と共にナフアゾリン塩
    酸塩１重量％を含む請求項２２に記載の組成物。 ２５、薬理学的活性剤が利尿剤である請求項６に記載の
    組成物。 ２６、利尿剤がヒドロクロロチアジド又はその製薬上許
    容される塩である請求項２５に記載の組成物。 ２７、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項２６に記載の組成物。 ２８、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項２７に記載の組成物。 ２９、浸透性増進剤がイミダゾールでありかつ薬理学的
    活性剤がヒドロクロロチアジドである請求項２７に記載
    の組成物。 ３０、イミダゾール１重量％と共に薬理学的活性剤とし
    てヒドロクロロチアジド５重量％を含む請求項２９に記
    載の組成物。 ３１、薬理学的活性剤が咳防止剤である請求項６に記載
    の組成物。 ３２、咳防止剤がデキストロメトルフアン又はその製薬
    上許容される塩である請求項３１に記載の組成物。 ３３、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項３１に記載の組成物。 ３４、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項３３に記載の組成物。 ３５、デキストロメトルフアンの製薬上許容される塩が
    臭化水素酸塩でありかつ組成物が２重量％のデキストロ
    メトルフアン臭化水素酸塩と０．５重量％のイミダゾー
    ルを含む請求項３３に記載の組成物。 ３６、更に０．５重量％のイソプロピルミリステートを
    含む請求項３５に記載の組成物。３７、薬理学的活性剤
    がＮＳＡＩＤである請求項６に記載の組成物。 ３８、ＮＳＡＩＤがイブプロフエン又はその製薬上許容
    される塩である請求項３７に記載の組成物。 ３９、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項３７に記載の組成物。 ４０、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項３５に記載の組成物。 ４１、イミダゾール０．５重量％と共に薬理学的活性剤
    としてイブプロフエン５重量％を含む請求項４０に記載
    の組成物。 ４２、薬理学的活性剤が鎮痛剤である請求項６に記載の
    組成物。 ４３、鎮痛剤がアスピリン又はその製薬上許容される塩
    である請求項４２に記載の組成物。 ４４、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項４２に記載の組成物。 ４５、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項４４に記載の組成物。 ４６、イミダゾール０．５重量％と共に薬理学的活性剤
    としてアスピリン５重量％を含む請求項４５に記載の組
    成物。 ４７、薬理学的活性剤が交感神経興奮性アミンである請
    求項６に記載の組成物。 ４８、交感神経興奮性アミンがメタプロテレノール又は
    その製薬上許容される塩である請求項４７に記載の組成
    物。 ４９、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項４７に記載の組成物。 ５０、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項４９に記載の組成物。 ５１、イミダゾール０．５重量％と共に薬理学的活性剤
    として硫酸メタプロテレノール５重量％を含む請求項４
    ９に記載の組成物。 ５２、交感神経興奮性アミンがキシロメタゾリン又はそ
    の製薬上許容される請求項４７に記載の組成物。 ５３、浸透性増進剤が群（ａ）からえらばれたものであ
    る請求項５２に記載の組成物。 ５４、浸透性増進剤がイミダゾール又はその製薬上許容
    される塩である請求項５３に記載の組成物。 ５５、イミダゾール０．５重量％と共に薬理学的活性剤
    としてキシロメタゾリン２重量％を含む請求項４７に記
    載の組成物。
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