NL8402046A - Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat. - Google Patents
Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402046A NL8402046A NL8402046A NL8402046A NL8402046A NL 8402046 A NL8402046 A NL 8402046A NL 8402046 A NL8402046 A NL 8402046A NL 8402046 A NL8402046 A NL 8402046A NL 8402046 A NL8402046 A NL 8402046A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl group
- active substance
- component
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- I -
Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat.
t
De uitvinding heeft Betrekking op het versnellen 5 van de percutane absorptie van een fysiologisch aktieve stof (hierna kortweg "aktieve stof” genoemd).
Aktieve stoffen worden gewoonlijk aan de huid of slijmvliezen toegediend voor het behandelen van plaatselijke aandoeningen en systemische toediening van aktieve stoffen ge-10 schiedt gewoonlijk door het innemen van pillen of door injekties.
; Men heeft echter onlangs pogingen ondernomen tot het bewerk stelligen van systemische toediening van aktieve stoffen door plaatselijke aanbrenging op de huid of slijmvliezen. Dergelijke plaatselijke bewerkstelliging van systemische toediening heeft ; j 15 het voordeel, dat gewenste bloedspiegels zodanig gemakkelijk ; kunnen worden bereikt en gehandhaafd, dat de therapieduur gemak kelijk kan worden beheerst. Aldus kan men neveneffekten ten ge- i volge van een overdosis van de aktieve stof voorkomen. Ook kunnen metabolisme ten gevolge van het eerst passeren van de lever en j 20 maagstoornissen, die kenmerkend zijn voor bepaalde geneesmiddelen, zoals indomethacine bij orale toediening, eveneens worden vermeden.
Normale huid is echter betrekkelijk impermeabel voor de meeste therapeutische middelen, omdat door percutane absorptie niet de gewenste bloedspiegels van het therapeutische 25 middel kunnen worden verkregen. De percutane absorptie van therapeutische middelen kan echter met hulpmiddelen of penetratiever-sterkers worden opgevoerd.
Een van de bekendste dergelijke penetreerhulp-middelen is dimethylsulfoxyde, waarvan het gebruik in detail is 30 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.551.554, welk octrooischrift in grote trekken het gebruik voorstelt van dimethylsulfoxyde als penetreerhulpmiddel voor psychofarmacologische geneesmiddelen, zoals benzdiazepinederivaten.
__ Het Britse octrooischrift 1.504.302 handelt over —35-----—:--;-:-- 84 02 0 4 5 I ί - 2 - sedatieve preparaten en beschrijft de toediening van sedativa door op de huid van een niet menselijk dier een sederende hoeveelheid aan te brengen van een of meer sedatieve verbindingen in verschillende penetreerhulpmiddelen, zoals koolwaterstoffen, bij-5 voorbeeld aromatische koolwaterstoffen of alkanen, alifatische halogeenkoolwaterstoffen, ketonen, esters, ethers, alkoholen met 2-8 koolstofatomen, amiden, bijvoorbeeld dimethylaceetamide of sulfonen. In dit octrooischrift wijst men erop, dat men. een of meer bovengenoemde vloeistoffen in combinatie kan ge-10 bruiken, maar geeft als voorbeeld van een alifatische halogeen-koolwaterstof slechts tetrachloorkoolstof en als voorbeeld van een amide slechts dimethylformamide.
De Japanse octrooiaanvrage 52-148-614 (niet onderzocht) beschrijft, zonder illustrerende gegevens of verklaring, 15 het gebruik van sulfonen, die als bijprodukten bij de aardolie-raffinering ontstaan, als oplosmiddelen ter versterking van het effekt van geneesmiddelen voor huidziekten en als geneesmiddel-penetratieversterkers.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.202.888 beschrijft 20 absorheerbare farmaceutische preparaten, die tenminste een cardiaal glycoside bevatten, dat verdund is in een drager, die een absorptie-versterkende hoeveelheid omvat van tenminste een partieel glyceride van een vetzuur van middelmatige ketenlengte.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.472.931 heeft 25 betrekking op percutane absorptie onder gebruikmaking van lagere alkylamiden en geeft voorbeelden van binaire systemen, die dimethylacetamide en ethanol, dimethylacetamide en isopropyl-alkohol en dimethylacetamide en isopropylpalmitraat omvatten.
Men geeft geen voorbeelden of een beschrijving van de combinatie 30 van dimethylacetamide met alkoholen met hoger molekuulgewicht,
In kolom 5 suggereert dit Amerikaanse octrooischrift 3.472.931, dat verzachters, met inbegrip, van lanolinealkoholen en vetalkoholen in het algemeen een betere percutane absorptie en een betere retentie geven, hetgeen resulteert in een beter verzachtend en 35 bevochtigend effekt. Hoofdcomponenten, die men in het percutane 8402045 tf • * - 3 - absorptiesysteem van. dit Amerikaanse octroorschrift 3.472.931 gebruikt, zijn amiden, met inbegrip van N,N-dimethylacetamide.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.969.516 beschrijft preparaten en werkwijzen ter behandeling van acne, welke prepara-5 ten ook in 0,1 tot ongeveer 10 gew.% antibioticum uit de lynco-mycinefamilie bevatten. Dit Amerikaanse octrooischrift 3.969.516 geeft een aanzienlijke opsomming van extra bestanddelen, die men in dergelijke preparaten kan gebruiken, waaronder stearylalkohol en geeft aan, dat de voorkeursbestanddelen alkoholen zijn en 10 andere stoffen, die percutane absorptie opvoeren, zoals 2-pyrro-lidon en N-lagere alkyl gesubstitueerde 2-pyrrolidonen. In voorbeeld V bereidt men preparaten, die onder andere N-methyl-2-pyrro-lidon en stearylalkohol bevatten. Stearylalkohol is een Cjgalkohol, die omstreeks 37° C vast is.
15 Het Amerikaanse octrooischrift 3.989.816 beschrijft een werkwijze voor het door lichaamsmembranen, zoals de huid, brengen van fysiologisch aktieve stoffen, waarbij men een doeltreffende, niet toxische hoeveelheid van bepaalde 1-gesubstitueerde azacycloheptan-3-onen gebruikt. Hoewel het niet als voor-20 beeld wordt genoemd, is de omschrijving in het Amerikaanse octrooischrift 3.989.816 ruim genoeg om bijvoorbeeld methylcaprolactam te omvatten. Men kan in het preparaat van dit Amerikaanse octrooischrift inerte dragers gebruiken. In voorbeeld 3 gebruikt men isopropylmyristaat, in voorbeeld 5 gebruikt men stearylalkohol 25 (een C18 alkohol met een smeltpunt van 59° C) en in voorbeelden 8 en 11 gebruikt men cetylalkohol (een alkohol met een smeltpunt van 49 C).
Het Amerikaanse octrooischrift 4.017.641 handelt over huidbevochtigende preparaten, die 2-pyrrolidonen bevatten, 30 die kunnen worden gebruikt met geschikte oliën en wassen, waaronder alifatische vetzuren en alkoholen met rechte keten en met ongeveer 10 tot ongeveer 20 koolstofatomen. Dit octrooischrift handelt echter niet over de percutane toediening van fysiologisch aktieve stoffen.
35 De Europese octrooiaanvrage 0043738 beschrijft 8402046 ΐ ? - 4 - binaire percutane toedieningssystemen, die een monoglyceride, een diol of een diolether omvatten in combinatie met een tweede component, zoals een alkohol, ester, amide, of iets dergelijks.
De onderhavige uitvinding behelst veel-componenti-5 ge dragersysternen voor de percutane toediening van fysiologisch aktieve stoffen, die van de in de bovengenoemde stand der techniek beschreven systemen verschillen.
Door de onderhavige uitvinding werd ontdekt, dat bepaalde veelcomponentige dragersysternen versterkte percutane 10 toediening van fysiologisch aktieve stoffen geven.
De dragersystemen van de onderhavige uitvinding omvatten tenminste een hulpmiddel (component A) en tenminste een oplosmiddel (component B).
Het toevoegsel van de onderhavige uitvinding 15 is een hogere alifatische eenwaardige alkohol of een mengsel van hogere alifatische eenwaardige alkoholen. Elke gebruikte hogere alifatische alkohol moet een smeltpunt beneden 38° G hebben en dienovereenkomstig moet elke hogere alifatische eenwaardige alkohol met meer dan 14 koolstofatomen tenminste een verzadigde 20 binding, tenminste een vertakte keten en/of· tenminste een ali-cyclische groep in het molekuul hebben.
De oplosmiddelen van de onderhavige uitvinding zijn thioglycerolen,. melkzuur of '.esters daarvan, cyclische ureums, verbindingen met de algemene formule R^NCONR^R^, verbindingen 25 van het pyrrolidontype, amiden, platonen of mengsels daarvan.
Volgens de onderhavige uitvinding kan men een • fysiologisch aktieve stof percutaan toedienen door deze stof te vermengen met een combinatie van component A en component B en het geheel op de huid aan te brengen.
30 De bovenbeschreven preparaten kunnen worden ge bruikt als bases voor medische preparaten, die aktieve stoffen bevatten, die op de opperhuid kunnen worden aangebracht.
De onderhavige uitvinding geeft basisprepraten of percutane absorptieopvoerende combinaties (percutane absorptie-35 opvoerende combinatie hierna afgekort als PAOC.) voor medische 8402046 * % - 5 - preparaten, voor uitwendig gebruik, die permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid en de percutane absorptie van aktieve stoffen opvoeren.
De onderhavige uitvinding geeffcook farmaceutische 5 preparaten, die een PAOC bevatten voor uitwendig gebruik, die goede permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid en precutane absorptie van aktieve stoffen geven.
De uitvinding geeft ook een werkwijze voor het opvoeren van de permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid 10 en de percutane absorpties van aktieve stoffen onder gebruikmaking van een PAOC van de onderhavige uitvinding.
Bij een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de combinatie van de onderhavige uitvinding, die percutane absorptie opvoert, een of meer hogere alifatische eenwaardige alkoholen.
15 De uitvinding geeft ook PAOC's, die voor een snelle transepidermische afgifte van fysiologisch aktieve stoffen bij de mens of andere dieren zorgen.
De uitvinding geeft ook een dermate snelle transepidermische afgifte, dat er geneesmiddelbloedspiegels in het 20 therapeutische gebied voor de behandeling van mensen of andere dieren ontstaan.
De uitvinding geeft voorts, via transepidermische afgifte hij juist ingestelde hoeveelheden zodanige betrekkelijk constante therapeutische bloedspiegels, dat neveneffekten en 25 verlaagde therapeutische effekten, die kunnen resulteren uit grote fluctuaties in bloedspiegels over de tijd worden vermeden.
Voorbeelden van component A zijn hogere alifatische eenwaardige alkoholen met 10-26 koolstofatomen, recht of vertakt, verzadigd of onverzadigd of cyclisch en primair, 30 secundair of tertiair kunnen zijn.
Als reeds gezegd moet elke hogere alifatische eenwaardige alkohol een smeltpunt beneden 38° C hebben en dienovereenkomstig moet deze , wanneer hij meer dan 14 koolstofatomen bevat, tenminste een onverzadigde binding, tenminste een vertakte 35 keten en/of tenminste een alicyclische groep in het molekuul bevat- 8 4 0 2 0-4 6 i ψ - 6 - ten, waarbij de uitdrukking "tenminste een" weergeeft, dat, indien gewenst de hogere alifatisehe eenwaardige alkohol met meer dan 14 koolstofatomen tegelijkertijd aan twee of drie van deze criteria kan voldoen.
5 In het algemeen zijn er niet meer dan ongeveer 4 of 5 onverzadigde bindingen, dat wil zeggen een onverzadigde koolstof-koolstofbinding in een dergelijke hogere alifatisehe eenwaardige alkohol aanwezig, hoewel die niet limitatief is.
Hoewel voorts de tenminste aanwezige onverzadigde binding liefst 10 aanwezig is in de hoofdketen van de hogere alifatisehe eenwaardige alkohol, kan zij in een zijketen aanwezig zijn, of in een ali-cyclische rest.
De zijketen moet tenminste een koolstofatoom bevatten, dat wil zeggen kan methyl zijn. Met name bevat de 15 zijketen echter niet meer dan ongeveer 13 koolstofatomen, waarbij bijvoorbeeld bij een alifatisehe eenwaardige alkohol met 26 koolstofatomen de zijketen en de hoofdketen hetzelfde aantal koolstofatomen hebben. De zijketen kan tenminste een onverzadigde binding als bovenbesproken en/of de nu te bespreken alicyclische 20 rest bevatten.
Hogere alifatisehe eenwaardige alkoholen met meer dan 14 koolstofatomen kunnen ook tenminste een alicyclische rest bevatten, die een niet aromatische ring moet zijn. De alicyclische rest moet tenminste 3 koolstofatomen bevatten en bevat 25 in het algemeen niet meer dan 12 koolstofatomen. Desgewenst zijn er meer alicyclische resten aanwezig en, zoals eerder gezegd, kan een alifatisehe rest, bijvoorbeeld een cyclohexylgroep, tenminste een verzadigde binding hebben of een daaraan gesubstitueerde zijketen hebben. De alicyclische groep kan zich in de 30 hoofdketen of de zijketen van de alkohol bevinden of daaraan gesubstitueerd zijn.
Samenvattend kan worden gesteld, dat aan de eis, dat een hogere alifatisehe eenwaardige alkohol, die volgens de uitvinding kan worden gebruikt, die meer dan 15 koolstofatomen 35 bevat, tenminste een onverzadigde binding, tenminste een vertakte 3402045 • £ - 7 - keten en/of tenminste een alifatiscfae groep in het molekuul moet bevatten, kan worden voldaan met elk van deze mogelijkheden en dat de onverzadigde binding en de alieyclische groep zich niet noodzakelijk in de hoofdketen van de hogere alifatische eenwaardige 5 alkohol behoeven te bevinden.
Voorbeelden van component B zijn de volgende verbindingen: (1) Thioglycerolen.
Men kan allerlei mono-, di- en trithioglycerolen 10 gebruiken, zoals bijvoorbeeld ^-monothioglycerol.
(2) Melkzuur en esters daarvan.
Als de alkoholrest in de esters verdienen eenwaardige alifatische alkoholen met 1-4 koolstofatomen de voorkeur, met name melkzuur, methyllactaat, ethyllactaat, butyl- 15 lactaat, enz.
(3) Cyclische ureums.
5- of 6-ledige ringen verdienen de voorkeur, met name ethyleenureum, Ν,Ν-dimethylethyleenureum en de overeenkomstige propyleenureums, enz.
20 (4) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj, R^, R^ en. R^ elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, enz) of een acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen.
25 . Voorbeelden zijn met name ureum, N-methylureum, N-ethylureum, N-butylureum, 1,1-dimethylureum, 1,3-dimethylureum, 1,1,3,3-tetramethylureum, N-acetyl-N*-methylureum, enz.
(5) Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R,_ een waterstofatoom of een alkyglroep met 1-4 koolstof- 30 atomen (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz) voorstelt en n een geheel getal van 3-5 is.
Voorbeelden zijn met name 2-pyrrolidon, N-methyl-pyrrolidon, N-methylpiperidon, caprolactam, N-methylcaprolactam, enz.
35 (6) Verbindingen met de algemene formule 3, 8402046 f - - 8 - waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen (methyl, ethyl, n-propyl, enz) voorstelt en R^ en Rg elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, met dien verstande, dat Rg, R^ en Rg in totaal tenminste· 3 koolstofatomen be-5 vatten.
Voorbeelden zijn met name N,N-diethylformamide, N,U-dimethylacetamide, Ν,Ν-diethylacetamide, N,N-dimethylpropion-amide, Ν,Ν-diethylpropionamide, enz.
(7) Lactonen met 4-6 koolstofatomen.
10 Voorbeelden daarvan zijn y -butyrolacton, δ - valerolacton, enz.
Daarenboven zijn er bepaalde PAOC’s van de uitvinding , die de meeste voorkeur verdienen en deze worden nu onder besproken.
15 Het is niet zeker of de combinatie van de uit vinding, die meeste voorkeur verdient een versterkte percutane absorptie geeft, maar de gegevens, die zijn verkregen, wijzen erop, dat er een synergistisch effekt tussen de twee groepen stoffen optreedt.
20 Stoffen als de hogere alifatische eenwaardige alkoholen vervullen in beginsel een hulpfunktie en stoffen als verbindingen van het pyrrolidontype, amiden, enz, dienen als oplosmiddelen, die de solvaterende werking van het hulpmiddel opvoeren. Verder wordt aangenomen, dat de oplosmiddelen de 25 aktieve stof dragen, terwijl daarentegen de hulpmiddelen het stratum corneum openen. Het is echter niet de bedoeling aan enige theorie gebonden te zijn en de uitdrukkingen "oplosmiddel" en "hulpmiddel" worden alleen gebruikt voor het maken van een onderscheid tussen de twee groepen stoffen, die hier in combinatie 30 moeten worden gebruikt.
De als component A de voorkeur verdienende hulpmiddelen van de uitvinding zijn alifatische eenwaardige alkoholen met 10-24, bij voorkeur 12-22 koolstofatomen. De alifatische eenwaardige alkoholen kunnen vertakt, recht, verzadigd, onverza- 35 digd of cyclisch zijn.
8402046 - 9 - . De oplosmiddelen, die als component B de meeste voorkeur verdienen, zijn de verbindingen van het pyrrolidontype en de amiden..
De pyrrolidonen zijn liefst alkylpyrrolidonen met de formule 4, waarin Rj een alkylgroep met tot 4 koolstofatomen is en n 5 3-5 is.
De amiden hebben liefst de formule 5, waarin R2 waterstof of een alkylgroep met tot 3 koolstofatomen kan zijn en R^ en R^ een alifatische groep met tot 3 koolstofatomen kunnen zijn.
De basispreparaten van de onderhavige uitvinding kunnen 10 worden bereid door component A in component B op te lossen. De te gebruiken hoeveelheid component A bedraagt in het algemeen 0,1-80 gew.%, berekend op het totale gewicht van componenten A en B, bij voorkeur 0,5-50 gew.%. Men kan natuurlijk farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals water, enz aan de basispreparaten toevoegen. 15 De farmaceutische preparaten voor plaatselijke aanbreng ing van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door ak-tieve stoffen met bovenbeschreven preparaat te vermengen. Er bestaat geen bijzondere grens aan de te gebruiken aktieve stoffen mits de aktieve stoffen systemisch aktief zijn en percutaan kunnen 20 worden aangebracht.
Voorbeelden van aktieve stoffen zijn met name benz- diazepinen (bijvoorbeeld diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, fludiazepam, clonazepam), diuretica (bijvoorbeeld thiaziden (bijvoorbeeld bendroflumethiazide, polythiazide, methy- 25 cyclothiazide, trichloormethiazide, cyclopentiazide , bentylhydro- chloorthiazide, hydrochloorthiazide, bumetanide), antihypertensia (bijvoorbeeld clonidine), antihistarnica (bijvoorbeeld aminoethers (bijvoorbeeld difenhydramine, carbinoxamide, difenylpyraline), ethyleendiaminen (bijvoorbeeld fenbenzamide), monoaminen (bij-30 vqorbeeld chloorfenylaminen), nietsteroide antiinflammatoire middelen (bijvoorbeeld indomethacine, ib.uprofen, ibufenac, alclo-fenac, diclofenac, mefenaminezuur, flurbiprofen, flufenaminezuur, ketoprofen), antitumor middelen (bijvoorbeeld 5-fluoruracil, l-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, cytarabine, floxuridine). Steroide antiinflammatoire middelen (bijvoorbeeld cortison, hydrocortison, prednisolon, prodonison, triamcinolon, hexamethason, betamethason), antiepilaptica (bijvoorbeeld ethosuximide), anti-35 arrythmica (bijvoorbeeld ajmaline, burajmalin, pindolol, propano- lol, quinidine), psychotropica (bijvoorbeeld clofluperol, triflu- 8402046 ·» -10-
_____—_________-J
peridol, haloperidol, moperone), scopolaminen, (bijvoorbeeld | methylscopolamine, butylscopolamine), metoclopramide, cblorproma— zine, atropinen (bijvoorbeeld methylatropinehromide, methylaniso-tropinehromide), vaculair dilatoire middelen (bijvoorbeeld iso- ‘ ! 5 sorbidedinitraat, nitroglycerine, pentaerytritoltetranitraat, | propanylnitraat, dipyridamol), antibiotica bijvoorbeeld tetracycli-nen (bijvoorbeeld tetracycline, oxytetracycline, metacycline, j i doxycycline, minocycline), chloramphenicolen, eryromycinen) enz. j
De uitvinding kan ook worden toegepast bij de percutane toe-10 diening van peptiden, zoals LH-RH, insuline, enz. Natuurlijk kan men farmaceutisch aanvaardbare zouten, zoals het hydrochloride, het natriumzout, het kaliumzout en het nitrobromide gebruiken.
Aangezien de onderhavige uitvinding van bijzon- ! i dere toepassing is ten aanzien van benzodiazepinen worden deze ! 15 onder nader Besproken. De voorkeur gaat in het bijzonder uit naar j
---- I
benzodiazepinen met het benzodiazepineskelet met de formule 6, waarin X, Cl, Br of NO^ is en Y een groep met een der formules 7, 8, 9 of 10 is, 20 met wisselende graden van onverzadiging en sub stitutie op de plaatsen 1, 2, 3, 4 en 5 en wel als volgt: a) 1,2 en 4, 5 zijn onverzadigd, Rj en R^ zijn j I H, R„ is R (R is H of CH_) en N-Z is N -> 0. ! ! i / J ; i ! 25 · R\ j ! j b) 1, 2 zijn verzadigd en 4, 5 zijn onverzadigd, j I R, is· H of OH, -R0 is -H of «0 of =N*, R, is R (R is H, j I J 1 1 / ! ; Ni
i N
I 30 CH3, of CH2-<3 ), of CH2-CH2-N(C2H5)2 of Rj is C(R)=N* ‘ (R is H of CH„) en is op de wijze van formule 11 aan R„ gebonden ! i S ^ via " " (een enkele binding).
| c) 1, 2 en 4, 5 zijn verzadigd, Rj is H, -R2 is i ; j =0, R^ is H en plaatsen 4 en 5 vormen een tweede ringsysteem ;—35 als weergegeven in formule 12, waarin R en Rj H en CH^ zijn.
84 02 0 4 6 · " ~ -J· -¾ % -Η- % ► i I Voorbeelden van benzodiapinen, die men percutaan j- kan toedienen onder gebruikmaking van de aktieve stof/penetratie- · 1 hulpmiddelcombinatie van de onderhavige uitvinding zijn: ; 5 a) Chloordiazepoxyde; 7-Chloor-2-methylamino-5-feny 1-35-1, 4-benzodiazepine-4-oxyde t ' b) Diazepam; 7-Chloor-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H- :
1,4-benzodiazepine-2-on I
| c) Oxazepam: 7-Chloor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H- ! 10 1,4-benzodiazepine-2-on ! d) Temazepam; 7-Chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methy1-5-,
! 2H-1,4-benzodiazepine-2-on I
j e) Lorazepam; 7-Chloor-5-(o-chloorfenyl)-1,3-dihydro-3- · * ; hydroxy—2H-1,4-benzodiazepine-2-on [ ; 15 f) Prazepam; 7-Chloor-l-cyclopropylmethyl-I ,3-dihydro- ' . i
‘ 5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepine-2-on I
; ί . . i j g) Fludiazepam; 7-Chloor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1- i ; methy1-2H-I,4-benzodiazepine-2-on | ï h) Flurazepam; 7-Chloor-l-(2-(dimethylamino)ethyl)-5- | ; ! * 20 (o-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- | 'diazepine-2-on < i) Medazepam; 7-Chloor-2,3-dihydro-l-methyl-5-feny1-1H- ; 5.4- benzodiazepine : j) Bromazepam; 7-Broom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepine- I 25 -2(lH)-on | .
i ; k) Nitrazepam; 1,3-Dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-I,4-benzo- ’
j diazepine-2-on I
j 1) Nimetazepam; 1-Methyl-7-nitro-5-feny1-1,3-dihydro-2H- \ i 1.4- benzodiazepine-2-on ! ! 30 m) Clonazepam; 5-(o-Chloorfenyl)-7-nitro-lH-l,4-benzo- \ diazepme-2 (3H)-on n) Flunitrazepam; 5-(o-Fluor£eny1)-1,3-dihydro-I-methy1-7- nitro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on o) Estazolam; 8-Chloor-1,6-fenyl-4ïï-s-triazolo-(4,3-^3^): :—35 (1,4)-benzodazepine 8402046 -12- \ 1 i » p) Triazolam; 8-Chloor-6-(o-chloorfenyl)-l-methyl-4H-s- .
triazolo(4,3-a) (1,4)-benzodiazepine q) Alprazolam; 8-Chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-s-triazolo- ! ! (4,3-3·) (1,4)-benzodiazepine * 1 • 5 r) Oxazolam; 10-Chloor-2,3,5,6,7,1lh-hexahydro-2-methyl- I j ! 1lb-fenylhenzo(6,7)-l,4-diazepino(5,4b- ! i ! . oxazol-6-on !
I % I
s) Cloxazolam; 10-Chloor-llb-(o-chloorfenyl)-2,3,5,6,7, ; 1lb-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-; 10 b)oxazol-6-on j t) Haloxazolam; 10-Broom-llb-(o-fluorfenyl)-2,3,7,1lb- tetrahydro-oxazolo(3,2,-d)(1,4)benzodia-zepine-6 (5H)-on j i De speciale voorkeur verdienen benzodiazepinen j i · | 15 b), e), i), k), 1), n) en o).
i I De te vermengen hoeveelheid aktieve stof of stoffen moet voldoende zijn voor het bereiken van het gewenste farmaceutische effekt, dat wisselt met het soort aktieve stoffen, ! 20 het lichaamsgewicht van de patient, de symptomen, enz. De hoe- \ veelheid kan dus afhankelijk van deze omstandigheden worden gekozen.
i ' j Het verdient in het algemeen de voorkeur de aktieve stoffen te 1 ;· gebruiken in een hoeveelheid van 0,01-50 gew.%, liever van 0,05- j 10 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid component A en compo-25 nent B.
De toe te dienen doses aktieve stoffen kan worden · i t
geregeld door vergroting of verkleining van het huidoppervlak, j i waarop de farmaceutische preparaten worden aangebracht. Dien- I
! overeenkomstig is de hoeveelheid aktieve stof niet noodzakelijker- ; 30 wijze tot de bovenbeschreven hoeveelheden beperkt.
S Met toenemende concentraties aktieve stof worden » I natuurlijk toenemende hoeveelheden aktieve stof door de patient | geabsorbeerd. De volgende discussie wordt gegeven aan de hand j van bloedspiegels aan geneesmiddel (ng/nl plasma), die afhanke- 1—35 lijk zijn van het totale behandelde huidoppervlak, daar de geab- 1 84 0 2ΤΤ6 -1 3- *· ί ' t β I sorbeerde hoeveelheid aktieve stof nagenoeg lineair toeneemt met ί I het oppervlak.
I t
Voor een constant toepassingsgebied en een constante absolute hoeveelheid hulpmiddel is de bloedspiegel aan ! 5 aktieve stof op elk gegeven tijdstip een funktie van de aktieve j j stofconcentratie in het preparaat. Dat wil zeggen toenemende j aktieve stofconcentraties in het preparaat resulteren in snellere ! ï penetratie van aktieve stof en hogere bloedspiegels. j
Een andere in aanmerking te nemen faktor is» I
ί 10 dat de geabsorbeerde hoeveelheid aktieve stof afhangt van de ; ί • plek van aanbrenging, bijvoorbeeld schedel, ventrale onderarm, i ! ΐ achter het oor, borst, enz. Men kiest met name een bloedvatenrijk ; • gebied uit, j , Voor de meeste toepassingen ligt de aktieve j 15 stofconcentratie in de PAOC in het algemeen in de orde van 0,01- | 50 %, ' en de aangebrachte hoeveelheid j i , 2 f PAOC bedraagt ongeveer 0,1-100 mg/cm en het totale aanbrengings- ] gebied^ dat therapeutische bloedspiegels aan de gewenste aktieve j stof oplevert ligt in de orde van ongeveer 0,5 tot ongeveer 100 \ 2 1 20 cm . j
Deze trajekten zijn echter niet als limitatief ; l te beschouwen. f
In het algemeen benadert de snelheid van de trans-epidermale absorptie van aktieve stof de snelheid van orale ab- i l t 25 sorptie, afhankelijk van de eerder besproken faktoren (aard en j hoeveelheid PAOC, aktieve stofconcentratie in het preparaat en j ontvang van het behandelde huidoppervlak). Aldus worden bloed- j spiegelpieken aan aktieve stof langzamer of met dezelfde snelheid ; bereikt en bereiken ongeveer dezelfde hoogte als bij orale toe-30 diening. Eventueel kan de bloedspiegel aan aktieve stof, die bereikt is door eenmalige toediening van een orale dosis langere tijd worden gehandhaafd door daaropvolgende percutane toediening van aktieve stof. In het laatste geval kan de aanvankelijke oraaldosis kleiner zijn dan de normale therapeutische oraaldosis, ; :—35 zodat neveneffekten, die gepaard gaan met hogere dan minimale the- _ 8402045
V V
.------- ' — ' "" ' ................................. ' " -----1 -14.- rapeutische bloedspiegels en door een verlaagde oraaldosis worden ; opgeroepen door daaropvolgende transepidermale toediening met de juiste snelheid, op hetzelfde peil kunnen worden gehouden.
Therapeutische oraaldoses van diazepam produceren j 5 Bij de mens bloedspiegels van ongeveer 100 ng/ml plasma (S.A. i Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander, en R,E. Weinfield, J. Pharm. Sci., 62, 3789—1796 (1973)). Een dergelijke bloedspiegel kan gemakkelijk. door percutane toediening volgens de onderhavige uitvinding worden bereikt en heeft farmacologische (gedrags) tekenen van therapeu-10 tisch effekt bij benaderde diermodellen voor de mens, bijvoorbeeld.
i de rhesusaap. ]
De uitvinding is van toepassing op zoogdieren ! i in het algemeen en in het bijzonder op de mens en huisdieren, ! zoals runderen, schapen, paarden, honden, katten, enz. ! 15 Het farmaceutische preparaat van de onderhavige i i uitvinding wordt op de opperhuid toegediend als een eenvoudig mengsel of als een medisch preparaat voor toevoeging van bekende farmaceutisch aanvaardbare, derde componenten in de vorm van i oplossingen, zalven (pasta met inbegrip van cremes en gelen), |
I I
| 20 lotions, kleefbanden, pleisters, enz.
! Zo kunnen oplossingen bijvoorbeeld eenvoudigweg j j ï
I de aktieve stof bevatten, die is opgelost in de PAOC, met even- J
i ! I tuele componenten, bijvoorbeeld glycerol en de oplossingen kunnen j
zijn opgenomen in absorhentia, bijvoorbeeld een gaas, poreus I
l 25 membraan, enz. |
Zalven, gelen of cremes kunnen gebruikelijke j ι i bestanddelen (bijvoorbeeld polyethyleenglycol en hydroxypropyl- j cellulose, enz) bevatten teneinde een dergelijk preparaat te ; j vormen en het preparaat kan op rugmateriaal zijn uitgestneken, ; 30 bijvoorbeeld een kunstStof-folie. j i
Insgelijks kunnen pleisters of kleefbanden de ! aktieve stof en de PAOC bevatten in een kleefbasis, bijvoorbeeld
• I
I acrylpolymeren of andere synthetische gommen.
| De boven opgesomde componenten moeten in wezen ! 35 inert zijn in het systeem en het effekt van de PAOC niet vergroten 8402046 -15-
- · - ' ““ Γ_Γ'~ ' 1 ...... ........ 1 ",· “ —....... I
* · \ of verkleinen.
De PAOC kan aan een dergelijk preparaat naar wens in wisselende hoeveelheden worden toegevoegd, in het algemeen' van 10-99 gew.2.
; 5 Bij het ontwikkelen van de onderhavige uit- ! vinding gebruikte men zowel diffusiecellen als een diermodel. De { diffusiecelmethoden gaven een kwalitatieve vaststelling van het | aktieve stof/POAC effekt op percutane absorptie. De diermodelproef J met de rhesusaap geeft ook een aanvaardbaar farmakokinetisch i 10 model voor de mens als aangegeven in J. Soc. Cosmet. Chem;, 30, | i 297-307. sept./okt. 1979 en Toxicol. Appl. Pharmacol. , 32, 394- | | 398, 1975. ! : \ !
Experimenteel gedeelte. | : 15 - j
Onderzoekingen op huidpenetratie in vitro volgens de diffusiecel-methode.
| Men gebruikte rattehuiden van volledige dikte bij de diffusiecelmethode van Michaels, AlChE Journal, 21 (5), 20 985-996, 1975. De rattehuid werd in vertikale stand in de diffusie- cel aangehracht tussen het stroomopwaartse en het stroomafwaartse : 2 * ! compartiment en het blootgestelde huidgebied was ongeveer 4,15 cm .
De huid was uitgesneden uit het afgeschoren buik- : gedeelte van mannelijke albinoratten van 250-300 g en gewassen met < 25 normale zoutoplossing waarna men het subcutane vet zorgvuldig met : een schaar had verwijderd. |
Men bracht de aktieve stof/PAOC-oplossing van j bekende concentratie in het bovenste compartiment van de cel, dat was blootgesteld aan de epitheelzijde van de huid en bracht i . 30 een normale zoutoplossing in het onderste compartiment.
; De penetratiesnelheid werd bij 30° C in een thermostatisch bad onderzocht. Op gezette tijden onttrok men monsters aan het onderste compartiment die men vervolgens vólgens standaardanalysemethoden op aktieve stof concentratie analyseerde.
35 Eventueel kan men ook de beperkte dosismethode van 8402046 -1 6- i \»· i - 1 ; i
fc I
I Franz, Curr. Prohl. Dermatol., Vol. 7, p. 58-68 (Karger, Basel, | . . . · i 1978) volgen, waarbij men de rattehuid horizontaal aanbrengt in ! een diffusiecelinrichting en het blootgestelde huidgedeelte onge- · ! 2 i veer0,7cm bedraagt. ! t ! j 5 Men bracht de aktieve stof/PAOC oplossing van | ; i bekende concentratie in het stroomopwaartse compartiment, waaraan ; ! de epitheelzijde van de huis was blootgesteld én bracht een i i normale zoutoplossing in het stroomafwaartse compartiment. i i ! ! i
j I
I 10 Proef in vivo op rhesusaap.
j Desgewenst kan men een in vivo proef op een | rhesusaap als onderbeschreven ook voor het bepalen van het effekt I van de PAOC/diolcombinaties van de onderhavige uitvinding gebrui- ! i . ί
ken. I
15 Men kan als proefdieren mannelijke rhesusapen J
van 10-14 kg gebruiken. 24 Uur voor aanbrengen van het geneesmiddel wordt een geschikt gebied van de borst van de aap afgeschoren.
Geneesmiddelpreparaten, die de PAOC bevatten, | 20 worden op een bepaald gebied van de borst aangebracht. De aap [ ί ; wordt in een stoel vastgebonden teneinde te voorkomen dat hij | | zijn borst aanraakt.
j Men neemt van tijd tot tijd na de aanbrenging j 1 bloedmonsters. Het gehepariniseerde bloed wordt gecentrifugeerd | 25 en het plasma wordt verwijderd en bij -20° C bewaard totdat het j j geanalyseerd wordt.
r I Diazepam in plasma kan worden geanalyseerd vol- ; ' ' ! gens de gasvloeistofchromatografiemethode van Aingales, J. Chroma-; j tog., 75, 55-78, 1973. j | 30 Men bereidde vloeibare preparaten door eerst component A met cqmponent B te vermengen en daarna het aktieve , ! i : bestanddeel' bij te mengen. Als component B bij kamertemperatuur vast is,, of zich homogeen met component A .iaat vermengen, kan ί i men 20 gew.% ethy-leenglycolmonobutyletherberekend op het gewicht 1 8402046 van componenten A en -B gebruiken, teneinde het oplossen te bevor- « -17- deren.
In de volgende voorbeelden gehruikt men de volgende afkortingen:
EtOH - ethanol 5 MP . - l-methyl-2-pyrrolidon
Cj 2^2- dodecanol DMAc - dimethylacetamida.
Tenzij anders is aangegeven is in de volgende voorbeelden de aktieve stof diazepam of methoclopramidehydro- 2 10 chloride. Be flux van de aktieve stof wordt gegeven in yUg/cm /8 uur. Men gebruikte in het preparaat 25 vol.% component A ten opzichte van het volume van component A en component B, samen met 2,5 gew.% aktieve stof. Ter vergelijking worden in bepaalde gevallen de resultaten voor oplosmiddelen alleen en hulpmiddelen 15 alleen gegeven.
Voorbeeld I
De resultaten van dit voorbeeld (in tabel A) tonen het gebruik van een pyrrolidon als component B in combina-20 tie met verschillende alifatische alkoholen als component A, die verzadigd, onverzadigd, recht, vertakt en/of cyclisch zijn.
Ook bevat tabel A ter vergelijking het gebruik van MP of n-dode-canol alleen en het gebruik van MP in combinatie met alifatische alkoholen, octanol en cyclohexylethanol als een component buiten 25 het kader van de uitvinding.
Tabel A-
Component B Component A Diazepa^flux 30 _ _ (,ug/cm / 8 uur) N-methyl-2-pyrrolidon - 94 - 1-dodecanol 24 N-methyl-2-pyrrolidon 1-octanol 191 N-methyl-2-pyrrolidon 1-cyclohexyl- 176 ethanol 35 N-methyl-2-pyrrolidan 4-cyclohexyl-l-butanol 238 8402046
(vervolg) Tabel A
-18- N-methyl-2-pyrrolidon 1-dodecanol 403 N-methyl-2-pyrrolidon oleylalkohol 871 5 N-methyl-2-pyrrolidon 2-octyl-1-dodecanol 460
Voorbeeld II
Men onderzocht een andere aktieve stof dan diazepam met een combinatie van een pyrrolidon en een alifatische 10 alkohol.
Men bereidde als volgt een propranololsysteem;
Men loste 10 mg propranolol op in 1 ml 25 vol.% dodecanol in N-methyl-2-pyrrolidon (gebaseerd op totaal volume) en in 1 ml ethylalkohol als vergelijkend onderzoek.
15 De fluxen voor 8 uur worden gegeven in tabel B.
Tabel. B
2
Preparaten Flux (^ug/cm -8 uur) 20 Propranolol in C^OH/MP 159
Propranolol in EtOH 30
Voorbeeld III
Dit voorbeeld toont het gebruik van een amide 25 als component B in combinatie met verschillende alifatische alkoholen als component A op soortgelijke wijze als in voorbeeld I.
De fluxen voor 8 uur worden getoond in tabel C.
30 Tabel C
Component B Component A Diazepa^flux ____ (^ug/cm /8 uur) Ν,Ν-dimethyl- - 139 acetamide 35 1-dodecanol 24 8402046 %
( vervolg) Tabel C
-19- N, N-dimethyl- l-decanol 302 acetamide ^ N,N-dimethyl- 2-octyl-l- 516 acetamide dodecanol N, N-dimethyl- fytol 499 acetamide N, N-dimethyl- 2-decyl-l- 379 acetamide tetradecanol 10
Voorbeeld IV
Dit voorbeeld toont het gebruik van 1-dodecanol als hulpmiddel in combinatie met verschillende pyrrolidonen als oplosmiddel en ook met 1-benzyl-2-pyrrolidon als vergelijkend 15 onderzoek,. Men gebruikte mètoclopramide HC1 als aktieve stof .
De fluxen voor 8 uur worden gegeven in tabel D:
Tabel D
20 Adjuvant Oplosmiddel Metoclopramide HC1 fl^x _ _ (,u * cm /8 uur) 1-dodecanol 2-pyrrolidon 1668 1-dodecanol 2-methyl-2-pyrrolidon 3160 I-dodecanol l-ethyl-2-pyrrolidon 2884 25 1-dodecanol l,5-dimethyl-2-pyrrolidon 2060 1-dodecanol l-benzyl-2-pyrrolidon minder dan 10
Voorbeeld V
30 Dit voorbeeld toont een vergelijking van de flux voor 8 uur tussen metoclopramide (vrije base) en zijn HC1-zout met een combinatie van 1-dodecanol en l-methyl-2-pyrrolidon. De resultaten worden gegeven in tabel E. 1 8402046 3 -20-
Tabel Ε 2
Preparaat Flux (,ug/cm /8 uur)
Metoclopramide (vrije base) 2694
in C^OH/MP
Metoclopramide HCl in 3280 c12oh/mp
Voorbeeld VI
10 Tabel F toont de relatieve flux van metoclopra mide HCl met 25 % verschillende alkoholen MP vergeleken bij de flux met 25 % C^OH in MP. Ook wordt ter vergelijking de relatieve flux met 25 % tetraethyleenglycol in MP vergeleken met 25 % C]20H in MP getoond.
15
Tabel F
Relatieve flux
Tetraethyleenglycol in MP minder dan 0,1 20 1-dodecanol in MP als 1
Fytol in MP 0,7 2-octyl-l-dodecanol in MP 0,5
Voorbeeld VII
25 Tabel G' toont de relatieve metoclopramide HCl flux met lagere concentraties Cj20H in MP, vergeleken bij de flux met 25 % C^OH in MP.
Tabel G 30
Relatieve flux 25 % C120H in MP als 1 10 % C j20H in MP 1,0 5 % C]20H in MP 0,7 35 1 % C120H in MP 0,6 8402046 -21-
(vervolg) Tabel G
0 % Gi2QH in ^ ^ alleen) 0,1 5 8402045
Claims (3)
1. Op de huid van mens of dier aan te brengen geneeskundig preparaat voor percutane toediening van fysiologisch aktieve stof, met het kenmerk, dat het een mengsel bevat van tenminste een van de volgende componenten A en tenminste een van 5 de volgende componenten B: componenten A: alifatische eenwaardige alkoholen met 10-26 koolstofatomen en mengsels daarvan, componenten B: een thioglycerol, een melkzuur of een ester daarvan, een cyclische ureum, een verbinding met de 10 algemene formule 1, waarin Rj tot elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen, een verbinding met de formule 2, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en n een geheel getal van 3-5 is, een verbinding 15 met de algemene formule 3, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R^ en Rg elk een alkylgroep met 1—3 koolstofatomen voorstellen, met dien verstande, dat R,, R_ en R_ in totaal tenminste 3 koolstofatomen bevatten, O / o een lacton, 20 in welk preparaat componenten A en B in een ter opvoering van de percutane toediening van de aktieve stof doeltreffende hoeveelheid aanwezig zijn.
2. Preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat component A een alifatische eenwaardige 25 alkohol met 12-22 koolstofatomen of een mengsel daarvan is en component B een verbinding is van het pyrrölidontype met de formule 4, waarin n 3-5 is en Rj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, of een amide is met de algemene formule 5, waarin R^ waterstof of een alkylgroep met tot 3 koolstofatomen kan zijn 30 en Rg en R^ een alkylgroep met tot 3 koolstofatomen kunnen zijn, met dien verstande, dat het totale aantal koolstofatomen in Rg-R^ tenminste 3 bedraagt. 8402046 o ^ \ ? /r* Λ N — C— N Rr— N j r/ % 1 v^CHi 2 ï R4—CON^ /N^\ /Rs \Rs ( 9=° R^con
3 (CHaV-^7 £ Rif 5 vV'^C' -o p p> 7 cl 8 F 9 X I \ Y Z 6 —^3 N=/ 10 R^\ pp Υ'Ι^" °\ ,2 / 11 3402046 ΝΓΓΤΟ ELECTRIC INDUSTRIAL CO.,LTD., te Ibaraii-shi, Osaka, Japan
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51013383 | 1983-07-01 | ||
| US06/510,133 US4590190A (en) | 1983-07-01 | 1983-07-01 | Method for percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402046A true NL8402046A (nl) | 1985-02-01 |
Family
ID=24029504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402046A NL8402046A (nl) | 1983-07-01 | 1984-06-28 | Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590190A (nl) |
| JP (1) | JPS6013721A (nl) |
| CA (1) | CA1228027A (nl) |
| CH (1) | CH658994A5 (nl) |
| DE (1) | DE3424057C3 (nl) |
| DK (1) | DK315884A (nl) |
| FR (1) | FR2548025B1 (nl) |
| GB (1) | GB2142237B (nl) |
| NL (1) | NL8402046A (nl) |
| SE (1) | SE459712B (nl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5023252A (en) * | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| WO1987003473A1 (en) * | 1985-12-04 | 1987-06-18 | Dean Hsieh | Transdermal delivery of drugs |
| US4855132A (en) * | 1986-02-25 | 1989-08-08 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
| US4764364A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
| DE3617158C2 (de) * | 1986-05-22 | 1994-10-06 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Arzneimittel |
| US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| CH679119A5 (nl) * | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| JPH02104531A (ja) * | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
| US5183665A (en) * | 1989-01-23 | 1993-02-02 | Nitto Denko Corporation | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same |
| JPH03236317A (ja) * | 1989-12-06 | 1991-10-22 | Sansei Seiyaku Kk | ドパミン誘導体含有経皮用製剤 |
| US5246949A (en) * | 1989-12-06 | 1993-09-21 | Sansho Co., Ltd. | Preparation for endermism containing dopamine derivatives |
| WO1993003697A1 (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal formulations for administering prazosin |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| AU6410494A (en) * | 1993-03-17 | 1994-10-11 | Alza Corporation | Device for the transdermal administration of alprazolam |
| AU679794B2 (en) * | 1993-09-29 | 1997-07-10 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutynin |
| DE69529043T2 (de) * | 1994-09-30 | 2003-05-08 | L'oreal S.A., Paris | Verwendung von einem Agonisten eines mit einem Chloridkanal assozierten Rezeptors zur Behandlung von Hautfalten |
| US5693335A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
| DE19725615A1 (de) * | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Permamed Ag | Zur topischen Applikation bestimmte Diclofenac-Lösung |
| US6491575B2 (en) * | 1997-07-03 | 2002-12-10 | Andreas Sarantitis | Tool for the removal of paint-like materials from work surfaces |
| US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| DE60131177T2 (de) * | 2000-09-06 | 2008-08-07 | AP Pharma, Inc., Redwood | Abbaubare polyacetal-polymere |
| US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
| US20030152630A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-08-14 | Ng Steven Y. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
| US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
| US6818593B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-Methyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid with nitro compounds |
| US6900337B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-05-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-methyl-1-hydrocarbyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid |
| US6855731B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-02-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-methyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid esters with nitro compounds |
| US6828278B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-12-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Production of N-aryl-2-lactam and N-cycloalkyl-2-lactam by reductive amination of lactones with arly amines |
| US20040192938A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Manzer Leo Ernest | Production of 5-mehyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive of levulinic acid esters with aryl and alkyl amines |
| US6828277B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-12-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of N-aryl-2-lactam and N-alkyl-2-lactam by reductive amination of lactones with aryl and alkyl nitro compounds |
| US20050158329A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-07-21 | Ghosh Swapan K. | Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations |
| US20090130127A1 (en) * | 2005-08-01 | 2009-05-21 | Seiji Tokumoto | Adjuvant or Pharmaceutical Preparation for Transdermal or Transmucousal Administration |
| AU2009310437A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Moberg Derma Ab | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents |
| US9993549B2 (en) | 2013-10-31 | 2018-06-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adjuvant composition, adjuvant preparation containing same, and kit |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227617B (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-27 | Dr Med Friedrich Meyer | Penetrationsvermittler |
| FR2001768A1 (fr) * | 1968-02-12 | 1969-10-03 | Gillette Co | Compositions pour l'application topique de medicaments sur la peau |
| US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| GB1404583A (en) * | 1971-10-08 | 1975-09-03 | Vymatt Sa | Urea compositions and methods of preparation thereof |
| SE7506731L (sv) * | 1974-07-01 | 1976-01-02 | Merck & Co Inc | Komposition for behandling av akne. |
| DE2528516A1 (de) * | 1974-07-05 | 1976-01-22 | Sandoz Ag | Neue galenische zubereitung |
| GB1504302A (en) * | 1974-08-23 | 1978-03-15 | Fisons Ltd | Sedative method and composition |
| US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
| US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
| US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| JPS52148614A (en) * | 1976-06-04 | 1977-12-10 | Masao Yonemushi | Production of additive for skin medicine |
| US4202888A (en) * | 1976-07-12 | 1980-05-13 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof |
| EP0006724B1 (en) * | 1978-06-16 | 1982-12-01 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Pharmaceutical compositions containing urea |
| CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| US4537776A (en) * | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
-
1983
- 1983-07-01 US US06/510,133 patent/US4590190A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-20 JP JP59028671A patent/JPS6013721A/ja active Granted
- 1984-06-06 CA CA000455975A patent/CA1228027A/en not_active Expired
- 1984-06-22 GB GB08415975A patent/GB2142237B/en not_active Expired
- 1984-06-26 CH CH3084/84A patent/CH658994A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-28 FR FR8410277A patent/FR2548025B1/fr not_active Expired
- 1984-06-28 DK DK315884A patent/DK315884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-28 NL NL8402046A patent/NL8402046A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-29 SE SE8403487A patent/SE459712B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 DE DE19843424057 patent/DE3424057C3/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8415975D0 (en) | 1984-07-25 |
| DK315884D0 (da) | 1984-06-28 |
| JPS6013721A (ja) | 1985-01-24 |
| DE3424057A1 (de) | 1985-01-10 |
| JPS645579B2 (nl) | 1989-01-31 |
| SE8403487D0 (sv) | 1984-06-29 |
| US4590190A (en) | 1986-05-20 |
| SE8403487L (sv) | 1985-01-02 |
| FR2548025B1 (fr) | 1988-04-29 |
| CH658994A5 (de) | 1986-12-31 |
| FR2548025A1 (fr) | 1985-01-04 |
| GB2142237B (en) | 1987-09-23 |
| GB2142237A (en) | 1985-01-16 |
| DE3424057C3 (de) | 1992-05-07 |
| DE3424057C2 (de) | 1986-05-28 |
| SE459712B (sv) | 1989-07-31 |
| CA1228027A (en) | 1987-10-13 |
| DK315884A (da) | 1985-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8402046A (nl) | Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat. | |
| US4752612A (en) | Method and percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent | |
| US4710497A (en) | Method for percutaneously administering physiologically active agents | |
| US4605670A (en) | Method for percutaneously administering metoclopramide | |
| KR20190003535A (ko) | 전달 시스템 | |
| JPS6036423A (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有する浸透局所製薬組成物 | |
| NL8401422A (nl) | Geneesmiddeldrager, deze drager bevattende farmaceutische preparaten, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede methode voor percutane therapeutische behandeling met voornoemde farmaceutische preparaten. | |
| US5128376A (en) | Method for percutaneously administering physiologically active agents using an adjuvant a solvent and a diol moderator | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| NL8402045A (nl) | Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat. | |
| JP2001523248A (ja) | １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド配合物 | |
| NZ316340A (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides aqueous parenteral formulations | |
| JPH06321771A (ja) | 経皮投与用基剤 | |
| US5183665A (en) | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same | |
| JPH0755911B2 (ja) | 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤 | |
| JPS62187415A (ja) | 経皮吸収促進用組成物 | |
| JPS6287528A (ja) | Ｎ−アルキルモルホリン含有外皮投与用組成物 | |
| JPH083072A (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JPH083073A (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 | |
| JPH11199485A (ja) | 抗真菌持続性外用剤 | |
| JPH08143474A (ja) | 経皮吸収促進剤 | |
| JPH083071A (ja) | 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |