CH658994A5 - Zubereitung fuer die perkutane verabreichung von physiologisch aktiven mitteln an menschen und saeugetiere. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zuberei-20 tung, welche darauf gerichtet ist, die perkutane Absorption von physiologisch aktiven Mitteln, im nachstehenden der Einfachheit halber oft als «aktives Mittel» bezeichnet, zu beschleunigen.

Aktive Mittel werden üblicherweise der Haut oder 25 Schleimhautgeweben verabreicht, um lokale Erkrankungen zu behandeln, und systemische Verabreichung von aktiven Mitteln erfolgt im allgemeinen durch Einnahme von Pillen oder durch Injektionen. In letzter Zeit wurden jedoch Bestrebungen unternommen, um systemische Verabreichung von 30 aktiven Mitteln durch topische Anwendungen auf Haut oder Schleimhautgewebe zu erzielen. Derartige topische Mittel zur Erzielung systemischer Verabreichung hat den Vorteil, dass erwünschte Blutkonzentrationen leicht erzielt und beibehalten werden können, sodass die Dauer der Therapie 35 leicht kontrolliert werden kann. Nebenwirkungen auf Grund von Überdosierung des aktiven Mittels kann somit vermieden werden. Auch Metabolismus auf Grund eiens ersten Durchgangs durch Leber und Verdauungsorgane, was für bestimmte Arzneimittel, wie Indomethacin bei oraler Verab-40 reichung charakteristisch ist, kann ebenfalls ausgeschaltet werden.

Normale Haut ist jedoch relativ undurchlässig für die meisten therapeutischen Mittel, sodass die erwünschten Blutkonzentrationen des therapeutischen Mittels durch per-45 kutane Absorption nicht erreicht werden können. Perkutane Absorption von therapeutischen Mitteln kann jedoch durch Zusatzmittel oder Durchdringungsverbesserer erhöht werden.

Eines der bestbekannten derartigen Durchdringungsso Hilfsmittel ist Dimethylsulfoxid, dessen Verwendung in der US-PS 3 551 554 eingehend erläutert ist, wobei die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Durchdringungs-Hilfsmittel für psychopharmakologische Arzneimittel, wie Benzodiaze-pinderivate, sehr empfohlen wird.

ss Die GB-PS 1 504 302 befasst sich mit Beruhigungsmethoden und -Präparaten und offenbart die Verabreichung von Beruhigungsmitteln durch Aufbringen einer beruhigenden Menge von einer oder mehr beruhigenden Verbindungen in verschiedenen Durchdringungs-Hilfsmitteln, wie 60 Kohlenwasserstoffen, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Paraffine, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone, auf die Haut von Tieren. Hierbei wird eingehend daraufhingewiesen, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten 65 Flüssigkeiten in Kombination verwendet werden können, wobei jedoch als Beispiel für halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe nur Tetrachlorkohlenstoff und für Amide nur Dimethylformamid angegeben sind.

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In der JP-OS 52-148 614 wird ohne unterstützende Daten oder substantielle Erläuterungen die Verwendung von Sulfo-nen als Nebenprodukte der Raffination von Petroleum als Lösungsmittel zur Erhöhung der Wirksamkeit von Arzneimitteln gegen Hauterkrankungen und als Arzneimittel-Durchdringungsverbesserer, offenbart.

In der US-PS 4 202 888 wrden absorbierbare pharmazeutische Zubereitungen offenbart, die mindestens ein Glyko-sid-Herzmittel enthalten, das in einem Vehikel verteilt ist, das einen absorptionserhöhenden Mengenanteil mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge enthält.

Die US-PS 3 472 931 bezieht sich auf perkutane Absorption unter Verwendung von Niederalkylamiden und nennt als Beispiele binäre Systeme die Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropylalkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Nicht erklärt oder offenbart ist jedoch die Kombination von Dimethylacetamid mit höher molekularen Alkoholen. In dieser Patentschrift wird daraufhingewiesen, dass Weichmacher, einschliesslich Lanolinalkohole und Fettsäurealkohole im allgemeinen, erhöhte perkutane Absorption und erhöhte Retension ergeben, sodass hinsichtlich Weichheit und Befeuchtung verbesserte Wirkungen auftreten. Die Hauptkomponenten des in der genannten Patentschrift beschriebenen perkutanen Absorptionssystems sind Amide, einschliesslich N,N-Dime-thyl-acetamid.

In der US-PS 3 969 516 werden Zubereitungen und Methoden für die Behandlung von Akne offenbart, die 0,1 —10 Gew.% Antibiotika der Lincomycin-Familie enthalten. Hierbei wird eine beträchtliche Anzahl zusätzlicher Komponenten angeführt, die in derartigen Formulierungen verwendet werden können, beispielsweise Stearylalkohol, und es wird daraufhingewiesen, dass bevorzugte Komponenten Alkohole und andere Materialien, die perkutane Absorption erhöhen, wie 2-Pyrrolidon und N-niederalkylsubstituierte 2-Pyrrolidone, umfassen. In Beispiel V sind Formulierungen beschrieben, die unter anderem N-Methyl-2-pyrrolidon und Stearylalkohol enthalten. Stearylalkohol ist ein Cig-Alkohol, der bei 37 °C fest ist.

In der US-PS 3 989 816 ist ein Verfahren zum Hindurchleiten von physiologisch aktiven Mitteln durch Körpermembranen, wie Haut, unter Einsatz eines wirksamen, nicht-toxi-schen Mengenanteils von bestimmten 1-substituierten Aza-cycloheptan-2-onen offenbart. Obwohl keine Beispiele angegeben sind, ist die in dieser Patentschrift angegebene Strukturformel breit genug, um beispielsweise Methylcaprolactam zu umfassen. In der beschriebenen Zubereitung können inerte Träger eingesetzt werden. In Beispiel 3 wird Isopropyl-myristat, in Beispiel 5 Stearylalkohol, ein Ci8-Alkohol mit F. 59 °C, und in den Beispielen 8 und 11 Cetylalkohol, ein C17-Alkohol mit F. 49 °C, eingesetzt.

In der US-PS 4 017 641 werden hautbefeuchtende Zubereitungen behandelt, die 2-Pyrrolidone enthalten und mit zweckentsprechenden Ölen und Wachsen, einschliesslich aliphatischen, geradkettigen Fettsäuren und Alkoholen mit 10—20 C-Atomen verwendet können. Hierin wird jedoch perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Mitteln nicht behandelt.

In der EP-Patentanmeldung 0 043 738 werden binäre, perkutane Verabreichungssysteme offenbart, die ein Mono-glycerid, ein Diol oder einen Diolether, in Kombination mit einer zweiten Komponente, wie einem Alkohol, Ester, Amid oder dgl., enthalten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Multikompo-nenten-Trägersysteme für perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Mitteln, die sich von den vorstehend beschriebenen Systemen des Standes der Technik unterscheiden.

Es wurde gefunden, dass bestimmte Multikomponenten-Trägersysteme eine verbesserte und kontrollierbare perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Mitteln ermöglichen.

Gegenstand der Erfindung ist somit die im Patentanspruch 1 definierte Zubereitung.

Das Hilfsmittel als Komponente A der erfmdungsgemäs-sen Zubereitung ist ein alicyclischer oder aliphatischer Monoalkohol der gegebenenfalls mit einer oder mehreren alicyclischen Gruppen substituiert ist mit 10—26 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Alkohole. Zweckmässig muss jeder verwendete höhere Alkohol einen Schmelzpunkt unterhalb 38 °C aufweisen und demzufolge muss jeder beliebige höhere aliphatische Monoalkohol mit mehr als 14 C-Atomen mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül aufweisen.

Die Lösungsmittel als Komponente B in der erfindungs-gemässen Zubereitung sind ausgewählt aus Thioglycerinen, Milchsäuren oder Milchsäureestern, cyclischen Harnstoffen, Verbindungen der Formel RiR2NCONR3R4, Verbindungen vom Pyrrolidontyp, Amiden, Lactonen oder Mischungen dieser Substanzen.

Ein physiologisch aktives Mittel kann somit perkutan verabreicht werden, indem dieses Mittel mit einer Kombination der Komponenten A und B vermischt und das erhaltene Gemisch auf die Haut aufgetragen wird. Ausführungsformen des vorstehend beschriebenen Gemischs der Komponenten A und B, die abgekürzt oft mit «PAEC» bezeichnet werden, sind somit Grundlagengemische, welche in Kombination mit physiologisch aktiven Mitteln medizinische Zubereitungen für äusserlichen Gebrauch darstellen und Durchdringung der aktiven Mittel durch die Haut und somit perkutane Verabreichung der aktiven Mittel ermöglichen.

Weiterhin bezweckt die Erfindung die Schaffung einer Zubereitung, die bei Behandlung von Menschen und Säugetieren durch perkutane Verabreichung schnelle transepider-male Abgabe von physiologisch aktiven Mitteln in zweckentsprechend eingestellter Rate sicherstellt, sodass relativ konstante Blutkonzentrationen im therapeutischen Bereich erzielt werden, wodurch aus zeitabhängig weit fluktuierenden Blutkonzentrationen resultierte Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Wirkungen vermieden werden können.

Die höheren aliphatischen Monoalkohole die gegebenenfalls mit einer oder mehreren alicyclischen Gruppen substituiert sind mit 10—26 C-Atomen der Komponente A können gerade- oder verzweigtkettig, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch sowie primär, sekundär oder tertiär sein. Wie bereits angegeben, soll der verwendete höhere aliphatische Monoalkohol zweckmässig einen Schmelzpunkt unterhalb 38 °C aufweisen und muss somit, wenn er mehr als 14 C-Atome enthält, mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül aufweisen, wobei der Ausdruck «mindestens eine» darauf hinweist, dass ein höherer aliphatischen Monoalkohol mit mehr als 14 C-Atomen gleichzeitig zwei oder drei dieser Kriterien erfüllen kann.

Im allgemeinen weist ein derartiger höherer aliphatischer Monoalkohol nicht mehr als 4 oder 5 ungesättigte Bindungen, d.h. eine C—C ungesättigte Bindung, auf, obwohl dies keine Einschränkung darstellt. Während weiterhin in der Hauptkette des höheren aliphatischen Monoalkohols vorzugsweise mindestens eine ungesättigte Bindung vorhanden ist, kann diese in einer verzweigten Kette oder in einem alicyclischen Teil vorliegen, falls solche vorhanden sind.

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In einer verzweigten Kette muss eine Seitenkette mindestens 1 C-Atom aufweisen und kann beispielsweise Methyl sein. Typisch enthält jedoch eine Seitenkette nicht mehr als 13 C-Atome, wobei in einem höheren aliphatischen Monoalkohol mit 26 C-Atomen die Seiten- und die Hauptkette die gleiche Anzahl C-Atome aufweisen. Die Seiten kann die zum mindestens eine ungesättigte Bindung wie vorstehend beschrieben und/oder den vorstehend genannten alicyclischen Teil enthalten.

Die genannten Monoalkohole mit mehr als 14 C-Atomen können auch mindestens einen alicyclischen Teil aufweisen, der ein nicht-aromatischer Ring sein muss. Der alicyclische Teil muss mindestens 3 C-Atome aufweisen und enthält im allgemeinen nicht mehr als 12 C-Atomen. Es ist möglich,

dass gewünschtenfalls mehr als 1 alicyclischer Teil vorhanden ist und, wie bereits erwähnt, kann der alicyclische Teil, beispielsweise eine Cyclohexylgruppe, mindestens eine ungesättigte Bindung und gegebenenfalls mindestens eine daran substituierte verzweigte Kette aufweisen. Die alicyclische Gruppe kann in der Haupt- oder Zweigkette des Alkohols vorliegen oder daran substituiert sein.

Zusammenfassend kann die Anforderung, dass ein solcher Monoalkohol mit mehr als 14 C-Atomen als Komponente A der beschriebenen Zubereitung zweckmässigerweise mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül aufweisen muss, durch jede beliebige der vorstehend genannten Möglichkeiten erfüllt werden und es ist zu beachten, dass die zumindest eine ungesättigte Bindung und die zumindest eine alicyclische Gruppe in der Hauptkette des höheren aliphatischen Monoalkohols vorliegen können, jedoch nicht müssen.

Beispiele für Verbindungen als Komponente B sind:

1) Thioglycerine:

Es können beliebige Mono-, Di- und Trithioglycerine verwendet werden, beispielsweise a-Monothioglycerin.

2) Milchsäuren und Milchsäureester:

Als Alkoholteil der Ester werden monovalente aliphatische Alkohole mit 1—4 C-Atomen bevorzugt. Spezifische Beispiele sind Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat, Butyl-lactat, etc.

3) Cyclische Harnstoffe:

Bevorzugt werden 5- und 6-gliedrige Ringe. Spezifische Beispiele sind Ethylenharnstoff, N,N-Dimethyl-ethylenharn-stoff und die entsprechenden Propylenharnstoffe, etc.

4) Verbindungen der Formel R„

0

II

n - c

- n

/ \

RJ

worin Ri, R2, R3 und R4 je Wasserstoff, Niederalkyl mit 1—4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, etc., oder Acyl mit 1—2 C-Atomen bedeuten:

Spezifische Beispiele sind Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, N-Acetyl-N'-methylharnstoff, etc.

5) Verbindungen der Formel r5-n

10

0

11

c.

worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1,4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, etc., und n eine ganze Zahl von 3 — 5 bedeuten:

Spezifische Beispiele sind 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrro-lidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam, N-Methylcapro-lactam, etc.

6) Verbindungen der Formel

-con

R7

/ 7

\

8

worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 — 3 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, etc., und R7 und R8 je Alkyl mit 30 1—3 C-Atomen mit der Massgabe bedeuten, dass R6, R7 und Rg insgesamt mindestens 3 C-Atome aufweisen.

Spezifische Beispiele sind N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N,N-Dimethyl-propionamid, N,N-Diethylpropionamid, etc.

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7) Lactone mit 4—6 C-Atomen:

Spezifische Beispiele sind y-Butyrolacton, 8-Valerolac-ton, etc.

Ausser den bereits erwähnten gibt es bestimmte, meistbe-40 vorzugte Ausführungsformen von PAEC, die im nachstehenden erläutert werden.

Es ist nicht abgeklärt, warum die meistbevorzugten Ausführungsformen von PAEC verbesserte perkutane Absorption ermöglichen, jedoch weisen diesbezügliche Daten dar-45 auf hin, dass zwischen den Komponenten A und B eine synergistische Wirkung eintritt.

Es wird angenommen, dass höhere aliphatische Monoalkohole in erster Linie eine Hilfsmittelfunktion ausüben und die Materialien der Komponente B, wie Verbindungen so vom Pyrrolidontyp, Amide, etc. als Lösungsmittel wirken, welche die solvatisierende Wirkung des Hilfsmittels erhöhen. Weiterhin wird angenommen, dass die Lösungsmittel das aktive Mittel tragen, während die Hilfsmittel das Stratum corneum öffnen. Ohne sich auf diese Theorien festzulegen 55 werden die Ausdrücke «Lösungsmittel» und «Hilfsmittel» einzig dazu benützt, um zwischen diesen beiden Klassen von Materialien, die in der erfindungsgemässen Zubereitung zwingend zum Einsatz gelangen, eine Unterscheidungslinie zu ziehen.

60 Bevorzugte Hilfsmittel als Komponente A der beschriebenen Zubereitung sind aliphatische Monoalkohole mit 10—24, insbesondere 12—22, C-Atomen. Wie bereits erwähnt, können die aliphatischen Monoalkohole gerade-oder verzweigtkettig, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch sein. 6s Die meistbevorzugten Lösungsmittel als Komponente B sind die Verbindungen vom Pyrrolidontyp und die Amide.

Die Pyrrolidone sind besonders bevorzugt Alkylpyrroli-done der Formel

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C = 0

(CVn worin Ri Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, und n 3 — 5 bedeuten.

Die Amide werden bevorzugt dargestellt durch die Formel

R2CON

r.

'r,

worin R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, und R3 und R4 eine aliphatische Gruppe mit bis zu 3 C-Atomen sein können.

Die Grundlagenformulierung der beschriebenen Zubereitung kann hergestellt werden durch Lösen der Komponente A in der Komponente B. Der Mengenanteil der Komponente A beträgt im allgemeinen 0,1—80 Gew. %, vorzugsweise 0,5—50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B. Selbstverständlich können dieser Formulierung auch pharmazeutisch annehmbare Zusätze, wie Wasser und dgl., beigemischt werden.

Die beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen für topische Anwendung können hergestellt werden durch Vermischen von physiologisch aktiven Mitteln mit der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung. Hinsichtlich der aktiven Mittel bestehen unter der Voraussetzung, dass sie systemisch aktiv und perkutan anwendbar sind, keine besonderen Einschränkungen. Spezifische Beispiele für aktive Mittel sind Benzodiazepin (z.B. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Fludiazepam, Clonazepam), diureti-sche Mittel (z.B. Thiazide (wie Bendroflumethiazid, Polythi-azid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Bentylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Bumetanid)), antihypertensive Mittel (z.B. Clonidin), Antihistamine (z.B. Aminoether (wie Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphe-

nylpyralin),. Ethylendiamine (wie Fenbenzamin); Monoami-ne (wie Chlorphenylamine)), nicht-steroide entzündungshemmende Mittel (z. B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure, Flurbiprofen, Flu-5 fenaminsäure, Ketoprofen), Antitumormittel (z.B. 5-Fluor-uracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabin, Flox-uridin). Steroide entzündungshemmende Mittel (z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Predonison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason), antiepileptische Mittel, 10 (z.B. Ethosuximid), antiarrythmische Mittel, (z.B. Ajamalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Quinidin), psychotrope Mittel (z.B. Clofluperol, Trifluperidol, Haloperidol, Mope-ron); Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin); Metoclopramide, Chlorpromazin, Atropine (z. B. 15 Methyl-atropinbromid, Methylanisotropin-bromid); Vaso-dilatoren (z. B. Isosorbid-dinitrat, Nitroglycerin, Pentaery-thrit-tetranitrat, Propanylnitrat, Dipyridamol); Antibiotika (z.B. Tetracyclin, (wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyc-lin, Doxycyclin, Minocyclin); Chlroamphenicole, Erythro-20 mycine), etc.. Die Methode nach der Erfindung kann auch eingesetzt werden, um Peptide, wie LH — RH, Insulin und dgl., perkutan zu verabreichen. Selbstverständlich können die pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie Hydrochloride, Natrium-, Kalium-, Hydrobromid-Salze, verwendet werden. 25 Da die vorliegende Erfindung besonders geeignet ist für die Anwendung von Benzodiazepinmaterialien, werden diese im nachstehenden ausführlicher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepinmaterialien sind solche mit dem nachstehend schematisch dargestellten Benzodiazepinskelett:

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45 worin X Cl, Br oder N02 bedeutet und Y für eine Gruppe der Strukturformel oder

-o ci steht, mit variierendem Ausmass von Unsättigung und Substitution in den Positionen 1,2,3,4 und 5 wie folgt:

a) 1,2 und 4,5 sind ungesättigt: Rj und R3 sind H; R2 ist n"r r

(R ist H oder CH3) und N—Z ist N ->0.

b) 1,2 sind gesättigt und 4, 5 sind ungesättigt: R3 ist H oder OH; — R2ist — H oder =0 oder =N*; Ri ist

55oderCH2-CH2— N(C2H5)2 oderR! istC(R) = N* (RistH oder CH3) und ist an R2 gebunden über «*» (eine Einfachbindung) wie folgt:

60

n

\

n:

n

(R ist H, CH3 oder

65

c) 1, 2 und 4, 5 sind gesättigt: R, ist H; — R2 ist = O; R3 ist H und die Stellungen 4 und 5 bilden ein zweites Ringsystem wie folgt:

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worin R und R1 H bzw. CH3 bedeuten.

Spezifische Beispiele von Benzodiazepinen, die perkutan unter Verwendimg der aktives Mittel/Durchdringung/Hilfs-mittel-Zubereitung nach der Erfindung verabreicht werden . können, sind:

a) Chlordiazepoxide:

b) Diazepam:

c) Oxazepam:

d) Temazepam:

e) Lorazepam:

f) Prazepam:

g) Fludiazepam:

h) Flurazepam:

i) Medazepam: j) Bromazepam: k) Nitrazepam: 1) Nimetazepam: m) Clonazepam: n) Flunitrazepam:

o) Estazolam: p) Triazolam:

q) Alprazolam: r) Oxazolam:

s) Cloxazolam:

t) Haloxazolam:

7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid 7-Chlor-l ,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-methyl-5-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihy-dro-3-hydroxy-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on

7-Chlor-l-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l ,4-benzo-diazepin-2-on

7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)- l-methyl-2H-l ,4-benzo-diazepin-2-on

7-Chlor-1 -(2-dimethylamino)ethyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-1 H-5,4-benzodiazepin

7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzo-diazepin-2(l H)-on

1.3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-

1.4-benzodiazepin-2-on l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2(3H)-on 5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on

8-Chlor-l ,6-phenyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)-(l,4)-benzodiazepin 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo(4,3-a)-(l ^Benzodiazepin

8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-(4,3-a)-(l,4)-benzodiazepin 10-Chlor-2,3,5,6,7,1 lb-hexahydro-2-methyl-1 lb-phenylbenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-b-oxazol-6-on 10-Chlor-l lb-(o-chlorphenyl)-2,3,5,6,7,1 lb-hexahydrobenzo-(6,7)-l,4-diazepino-(5,4-b)oxazol-6-on 10-Brom-l lb-(o-fluorphenyl)-2,3,7,11 b-tetrahydro-oxazolo-(3,2-d)-(l ,4)benzodiazepin-6(5H)-on

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Besonders bevorzugt sind die Benzodiazepine b), e), i), k), 1), n) und o).

Der beigemischte Mengenanteil aktive(s) Mittel ist genügend, wenn er zur Erzielung der erwünschten pharmazeutischen Wirkung, die in Abhängigkeit des bzw. der aktiven Mittel(s) Körpergewicht des Patienten, Symptomen, etc., va-5 riiert, wirksam ist. Der einzusetzende Mengenanteil kann somit zweckmässig in Abhängigkeit von diesen Faktoren gewählt werden. Im allgemeinen beträgt der Mengenanteil aktives Mittel vorzugsweise 0,01 — 50 Gew.%, insbesondere 0,05—10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kom-io ponenten A und B.

Die Dosierung des verabreichten aktiven Mittels kann kontrolliert werden durch Vergrösserung oder Verkleinerung der Hautfläche, auf welche die pharmazeutische Zubereitung aufgetragen wird. Demzufolge ist der Mengenanteil 15 aktives Mittel nicht notwendigerweise auf die vorstehenden Angaben eingeschränkt.

Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass mit zunehmender Konzentration des aktiven Mittels vom behandelten Patienten ansteigende Mengenanteile aktives Mittel absor-20 biert werden. Die nachstehenden Erläuterungen sind in be-zug auf Blutkonzentrationen des Heilmittels (ng/ml Plasma) was abhängig ist von der Gesamtfläche der behandelten Haut, da ein praktisch linearer Zusammenhang besteht hinsichtlich Fläche der behandelten Haut und Mengenanteil an 25 absorbiertem aktivem Mittel.

Bei konstanter Auftragsfläche und konstantem absolutem Mengenanteil Hilfsmittel ist die Blutkonzentration an aktivem Mittel zu jedem Zeitpunkt eine Funktion der Konzentration des aktiven Mittels in der Zubereitung, d.h. erhöhte Konzentration von aktivem Mittel in der Zubereitung ergibt schnellere Eindringung des aktiven Mittels und höhere Blutkonzentration.

Es ist ein weiterer zu beachtender Faktor, dass der Men-35 genanteil an absorbiertem aktivem Mittel abhängig ist von der Stelle der Anwendung, beispielsweise Kopfhaut, Ventral, Vorderarm, hinter dem Ohr, Brust, etc.. Typisch wird eine mit Blutgefässen reich durchsetzte Anwendungsfläche gewählt.

40 Für die meisten Anwendungen liegen die Konzentration des aktiven Mittels in der PAEC im allgemeinen im Bereich von 0,01—50 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B, der Mengenanteil aufgetragener PAEC im Bereich von 0,1 — 100 mg/cm2 und die Auftragsflä-4S che insgesamt im Bereich von 0,5—100 cm2, wobei im allgemeinen therapeutische Blutkonzentrationen des jeweiligen aktiven Mittels erzielt werden.

Diese Bereiche sollen jedoch nicht als Einschränkungen betrachtet werden.

so Im allgemeinen nähert sich die Rate der Absorption von transepidermalem aktivem Mittel in Abhängigkeit der vorstehend angeführten Faktoren (Art und Mengenanteil PAEC, Konzentration von aktivem Mittel in der Zubereitung, und Oberflächenbereich der Anwendung auf der Haut) 55 derjenigen oraler Absorption. Spitzen-Blutkonzentrationen an aktivem Mittel können somit langsamer oder mit etwa gleicher Rate erreicht werden und erreichen etwa gleichen Wert wie bei oraler Verabreichung. Alternativ kann die durch orale Verabreichung in einmaliger Dosierung erzielte 6o Blutkonzentration an aktivem Mittel während einer ausgedehnten Zeitdauer beibehalten werden durch anschliessende perkutane Verabreichung des aktiven Mittels. Im letzteren Fall kann die anfangliche orale Dosierung kleiner sein als die normale therapeutische orale Dosierung, sodass mit höher 65 als minimaler therapeutischer Blutkonzentration einhergehende Nebenwirkungen vermieden werden und eine therapeutische Blutkonzentration durch reduzierte orale Dosierung und anschliessende transepidermale Verabreichung in

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zweckentsprechender Rate erzielt und beibehalten werden kann.

Therapeutische orale Dosierungen von Diazepam ergeben im Menschen eine Blutkonzentration von etwa 100 ng/ ml Plasma (S.A. Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander und R.E. Weinfield, «J. Pharm. Sei.», 62,1789-1796 (1973)). Eine derartige Blutkonzentration ist durch perkutane Verabreichung mittels der beschriebenen Zubereitung leicht erzielbar und ergibt pharmakologische Verhaltensanzeichen therapeutischer Wirksamkeit bei zweckentsprechenden Versuchstieren für Menschen, z.B. Rhesus-Affen.

Die beschriebene Zubereitung ist sowohl für Menschen wie auch Säugetiere, insbesondere Haustiere, wie Kühe, Schafe, Pferde, Hunde, Katzen und dgl., verwendbar.

Die beschriebene pharmazeutische Zubereitung kann in Form eines einfachen Gemischs oder einer medizinischen Zubereitung unter Zusatz pharmazeutisch annehmbarer Drittkomponenten, in Form von Lösungen, Salben (Salbe enthaltenden Cremes und Gels), Lotionen, Selbstklebebändern, Pflastern, etc., zur Verabreichung auf die Aussenhaut gelangen. Lösungen können beispielsweise einfach das in der PAEC, gegebenenfalls mit weiteren Komponenten, wie Gly-cerin, gelöste aktive Mittel enthalten und in Absorbantien, wie Gaze, poröse Membrane, etc., eingebracht sein.

Salben, Gels oder Cremes können konventionelle Komponenten, wie Polyethylenglykol, Hydroxypropylcellulose, etc., zu deren Bildung enthalten und auf Deckmaterialien, wie Kunststoff-Folien, ausgebreitet sein.

Ähnlich können Pflaster oder Selbstklebebänder das aktive Mittel und PAEC in einer haftenden Grundierung, wie Acrylcopolymere oder andere synthetische Kautschuke, enthalten.

Die vorstehend angeführten Komponenten sollen natürlich im System inert sein und die Wirkung der PAEC nicht erhöhen oder vermindern.

Die PAEC kann einer derartigen Zubereitung nach Wunsch in variierenden Mengenanteilen, im allgemeinen von 10—99 Gew.%, zugesetzt werden.

In der Entwicklung der vorliegenden Erfindung wurden sowohl Diffusionszellen, wie auch Versuchstiere eingesetzt. Die Methoden mit Diffusionszellen ergaben eine qualitative Beurteilung der Wirkung hinsichtlich perkutaner Absorption von aktivem Mittel/PAEC. Der Test mit Rhesus-Affen als Versuchstiere ergab auch ein annehmbares pharmakokinetisches Modell für Menschen, wie in «J. Soc. Cosmet. Chem.», 30,297—307, Sept./Okt. 1979 und «Toxicol. Appi. Pharmacol.», 32, 394—398,1975 angegeben.

In vitro Studien der Hautpenetration nach der Diffusionszellenmethode

Nach der von Michaels in «AlChE Journal», 21, (5), 985—996, 1975 beschriebenen Diffusionszellenmethode wurden Rattenhäute vollständiger Dicke verwendet. Die Rattenhaut wurde in der Diffusionszelle vertikal zwischen oben und unten liegende Abteilungen eingesetzt und die exponierte Fläche der Haut betrug etwa 4,15 cm2.

Die Haut wurde der rasierten Bauchseite von männlichen Albino-Ratten von 250—300 g Gewicht entnommen und nach vorsichtiger Entfernung des subkutanen Fettes mittels einer Schere mit Normal-Solelösung gewaschen. Eine Aktiv-mittel/PAEC-Lösung bekannter Konzentration wurde in das obenliegende Abteil der Zelle eingefüllt, das der epithelialen Seite der Haut zugewendet war und die Normal-Solelö-sung wurde in das untenliegende Abteil eingefüllt.

Die Penetrationsrate wurde in einem thermostatisierten Bad bei 30 °C beobachtet. In zweckentsprechenden Zeitabständen wurden vom Abteil mit Ausfluss nach unten Muster gezogen und anschliessend nach Standard-Analysenmetho-den auf Konzentration an aktivem Mittel analysiert.

Als Alternative kann auch nach der von Franz in «Curr. Probi. Dermatol.», Bd. 7, S. 58 — 68 (Karger, Basel, 1978) 5 beschriebenen Festdosierungsmethode gearbeitet werden, wobei die Rattenhaut horizontal in einen Diffusionszellenapparat mit einer exponierten Fläche der Haut von etwa 0,7 cm2 eingesetzt wird.

Die aktives Mittel/PAEC-Lösung bekannter Konzentra-io tion wird dabei in das obere Abteil, dem die epitheliale Seite der Haut zugewendet ist, und eine Normal-Solelösung in das untere Abteil eingefüllt.

In vivo Rhesus-Affen-Test 15 Gewünschtenfalls kann zur Bestimmung der Wirksamkeit der Kombination von PAEC und Diol als Moderator nach der Erfindung auch der nachstehend beschriebene in vivo Rhesus-Affentest eingesetzt werden.

Als Versuchstiere können männliche Rhesus-Affen von 20 10—40 kg Gewicht verwendet werden. Eine zweckentsprechende Fläche der Brust des Affen wird 24 h vor dem Aufbringen der Zubereitung rasiert.

Ausführungsformen der beschriebenen und zu prüfenden Zubereitung werden dann auf die rasierte Hautfläche des 25 Versuchsaffen aufgetragen, wobei der Affe in einem Stuhl festgebunden ist, um dessen Berührung der Brust zu verhindern.

In zweckentsprechenden Zeitabständen nach dem Aufbringen der Testzubereitung werden Blutmuster entnom-30 men. Das heparinierte Blut wird zentrifugiert und das Plasma entfernt und bis zur Analyse bei - 20 °C gelagert.

Diazepam in Plasma kann nach der von Aingales in «J. Chromatog.», 75, 55 — 78, 1973 beschriebenen GLC-Metho-de analysiert werden.

35 Im nachstehenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert.

Flüssige Zubereitungen wurden hergestellt durch vorgängiges Lösen der Komponente A mit Komponente B, anschliessende Beimischung des aktiven Mittels in das Gemisch 40 und schlussendliches Einmischen des Diols. Die Reihenfolge des Mischens ist nicht wichtig. Falls die Komponente B bei Umgebungstemperatur fest ist oder sich mit der Komponente A nicht homogen mischen lässt, wurden 20 Gew.% Ethylenglykol-monobutylether, bezogen auf das Gesamtge-45 wicht der Komponenten A und B, als Lösungsvermittler eingesetzt.

In den nachstehenden Beispielen wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:

EtOH = Ethanol so MP = l-Methyl-2-pyrrolidone C12OH = Dodecanol DMAc = Dimethyl-acetamid

Falls nichts anderes angegeben ist, ist das aktive Mittel in allen nachfolgenden Beispielen Diazepam bzw.Metoclopr-55 amid-hydrochlorid. Der Durchfluss des aktiven Mittels wird in |ig/cm2/8 h angegeben. In den Zubereitungen wurden 25 Vol.% Komponente A, bezogen auf das Gesamtvolumen der Komponenten A und B, zusammen mit jeweils 2,5 Gew.% des aktiven Mittels eingesetzt. Für Vergleichszwecke 60 sind in gewissen Fällen die Resultate für Lösungs- bzw. Hilfsmittel allein angegeben.

Beispiel 1

Die in Tabelle 1 angegebenen Resultate zeigen die Ver-65 wendung eines Pyrrolidons als Komponente B in Kombination mit verschiedenen aliphatischen Alkoholen als Komponente A, wobei gesättigte, ungesättigte, gerade- und ver-zweigtkettige und/oder cyclische Alkohole zum Einsatz ge-

658 994

8

langten. Als Vergleichsversuch enthält Tabelle 1 die Resulta- ponente B und vergleichsweise mit l-Benzyl-2-pyrrolidon te der Verwendung von MP bzw. n-Dodecanol allein und der unter Verwendung von Metoclopramid-hydrochlorid als ak-

Verwendung von MP in Kombination mit aliphatischen AI- tives Mittel eingesetzt.

koholen, Octanol und Cyclohexylethanol als nicht-erfm- Die Durchflussraten für eine Zeitdauer von 8 h sind in dungsgemässe Komponente. s Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 1

Komponente B

Komponente A Diazepam-Durch-fluss [ig/cm2/8 h

N-Methyl-2-pyrrolidon

N-Methyl-N-Methyl-

2-pyrrolidon 2-pyrrolidon

N-Methyl-2-pyrrolidon

N-Methyl-N-Methyl-N-Methyl-

2-pyrrolidon 2-pyrrolidon 2-pyrrolidon

1-Dodecanol 1-Octanol 1-Cyclohexylethanol 4-Cyclohexyl-1-butanol

1-Dodecanol Oleylalkohol

2-Octyl-l-dodecanol

94 24 191 176

238

403 871 460

Zubereitungen

Durchfluss Hg/cmz/8 h

Propranolol in C12OH/MP Propranolol in EtOH

159 30

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurde als Komponente B ein Amid in Kombination mit verschiedenen aliphatischen Alkoholen als Komponente A nach gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben, eingesetzt.

Die Durchflussraten für eine Zeitdauer von 8 h sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Komponente B

Komponente A Diazepam-Durch-fluss |ig/cm2/8 h

N,N-Dimethyl-acetamid

N,N-Dimethyl-acetamid N,N-Dimethyl-acetamid

N,N-Dimethyl-acetamid N,N-Dimethyl-acetamid

1-Dodecanol

1-Decanol

2-Octyl-l-dodecanol Phytol 2-Decyl-l-tetradecanol

139 24 302 516

499 379

Beispiel 4

In diesem Beispiel wurde 1-Dodecanol als Komponente A in Kombination mit verschiedenen Pyrrolidonen als Kom-

Tabelle 4

10 Komponente A

Komponente B Durchfluss Hg/cm2/8h

20

1-Dodecanol 1-Dodecanol

1-Dodecanol

1-Dodecanol

1-Dodecanol

2-Pyrrolidon

2-Methyl-2-

pyrrolidon

1-Ethyl-2-pyrrolidon 1,5-Dimethyl-

2-pyrrolidon l-Benzyl-2-pyrrolidon

1668 3160

2884

2060

weniger als 10

Beispiel 2

Es wurde ein anderes aktives Mittel als Diazepam in Kombination mit einem Pyrrolidon und einem aliphatischen Alkohol geprüft.

Ein Propranolol-System wurde folgendennassen formuliert: 10 mg Propranolol wurden ini ml einer 25 Vol.%igen Lösung von Dodecanol in N-Methyl-2-pyrrolidon, bezogen auf Gesamtvolumen, und vergleichsweise in 1 ml Ethylalko-hol gelöst.

Die ermittelten Durchflussraten für eine Zeitdauer von 8 h sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Beispiel 5

In diesem Beispiel wurden vergleichsweise die Durch-25 flussraten während einer Zeitdauer von 8 h einer Zubereitung von Metoclopramid in Form der freien Base und von dessen Salzsäuresalz in Kombination mit 1-Dodecanol als Komponente A und 1 -Methyl-2-pyrrolidon als Komponente B ermittelt.

Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5

30

35 Zubereitung

Durchfluss Hg/cm2/8 h

Metoclopramid (freie Base) inC12OH/MP 40 Metoclopramid-hydrochlorid in C12OH/MP

2694 3280

Beispiel 6

45 In Tabelle 6 ist der relative Durchfluss von Metoclopramid-hydrochlorid in Kombination mit 25 Vol.% verschiedener Alkohole in MP im Vergleich zum Durchfluss in 25 Vol.% C12OH in MP dargestellt. Vergleichsweise ist auch der relative Durchfluss in Kombination mit 25 Vol.% Te-50 traethylenglykol in MP als Vergleichsversuch gegenüber der Kombination mit 25 Vol.% Ci2OH in MP angegeben.

Tabelle 6

55

Grundlageformulierung

Rei. Durchfluss

Tetraethylenglykol in MP 1-Dodecanol in MP Phytol in MP 60 2-Octyl-l-dodecanol in MP

weniger als 0,1 1

0,7 0,5

Beispiel 7

In Tabelle 7 ist der relative Durchfluss von Metoclopr-65 amid-hydrochlorid in Kombination mit niedrigeren Konzentrationen von C12OH in MP im Vergleich zum Durchfluss in Kombination mit 25 Vol.% C12OH in MP und als Vergleichsversuch in Kombination mit MP allein angegeben.

9

658 994

Tabelle 7

Rei. Durchfluss

25% C12OH in MP 1

10% C12OH in MP 1,0

5% C12OH in MP 0,7

1% C12OHinMP 0,6

0% C! 2OH in MP (Vergleichsversuch) 0,1

Während die Erfindung im vorstehenden detailliert und unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen erläutert wurde, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass im Rahmen der Erfindung zahlreiche Änderungen und Modifikationen möglich sind.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims (2)

1. 658 994

   PATENTANSPRÜCHE 1. Zubereitung für die perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Mitteln an Menschen und Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, dass sie im Gemisch untereinander mindestens je ein physiologisch aktives Mittel, eine Komponente A und eine Komponente B enthält, wobei die Komponente A ein alicyclischer oder aliphatischer Monoalkohol, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren alicyclischen Gruppen substituiert ist mit 10—26 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Alkohole und die Komponente B ein Thiogly-cerin, eine Milchsäure oder ein Milchsäureester, ein Lacton mit 4—6 C-Atomen, ein cyclischer Harnstoff, eine Verbindung der Formel worin n für 3 - 5 steht, und R, Alkyl mit 1 —4 C-Atomen bedeutet, oder Amiden der Formel

   Rh

   \ /'

   n - c - n

   worin Ri bis R4 je Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 — 4 C-Atomen, oder Acyl mit 1—2 C-Atomen bedeuten, eine Verbindung der Formel r^ - n

   - con l

   \.

   c = 0

   r_ - con

   io worin R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, und R3 und R4 Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen mit der Massgabe bedeuten, dass die Gesamtanzahl C-Atome in R2 bis R4 mindestens 3 beträgt.

   15

   (CH 9} — 2 n worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1—4 C-Atomen, und n eine ganze Zahl von 3—5 bedeuten, eine Verbindung der Formel

   R7

   8

   worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—3 C-Atomen, und R7 und R8 je Alkyl mit 1—3 C-Atomen mit der Massgabe bedeuten, dass R6, R7 und R8 insgesamt mindestens 3 C-Atome aufweisen, sind und wobei die Komponenten A und B in wirksamen Mengenanteilen vorhanden sind, um die perkutane Absorption des physiologisch aktiven Mittels im Bereich therapeutisch wirksamer Raten zu erhöhen.
2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A ein alicyclischer oder aliphatischer Monoalkohol, mit der gegebenenfalls mit einer oder mehreren alicyclischen Gruppen substituiert ist 12—22 C-Atomen oder ein Gemisch solcher Alkohole ist, und dass die Komponente B ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen vom Pyrrolidontyp der Formel

   (CH2>„