JPH07258076A - 両性乳酸アミノ酸塩を有効成分とする皮膚疾患用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 約０.5から８％のグリセリルモノカプリレ
ート、約０から８０％のペトロラタム及び約０から３０
％のイソプロピルミリステートを含む皮膚科学的に使用
可能な担体中に、乳酸、グリコール酸、くえん酸、酒石
酸及びりんご酸からなる群から選択されたα−ヒドロキ
シ酸と、アミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及びタン
パク質からなる群から選択された化合物との両性塩を皮
膚科学的に有効な量含有し、ｐＨが約３から９である皮
膚疾患用組成物。 【効果】 乳酸アンモニウム塩を使用したときと少な
くとも同等以上の皮膚浸透及び皮膚保持を達成する。そ
の皮膚浸透性は、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）
及び／又はペトロラタム（ＰＥＴ）を加えることによ
り、さらに改善される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は皮膚疾患処置用の組成
物の局所投与、及び該投与に用いられる組成物に関する
物である。特に、選択された量のグリセリルモノカプリ
レート（ＧＭＣ）を含有し、選択された範囲のｐＨを示
す局所組成物中の、乳酸のアミノ酸塩に代表されるよう
なα−ヒドロキシ酸の両性塩の、治療上有効な量の局所
投与に関するものである。この組成物は乳酸の皮膚への
浸透増進と、充分な保持を与えるものである。

【０００２】

【従来の技術】様々な皮膚症状の処置にα−ヒドロキシ
酸とα−ケト酸が局所的に使用されることは従来知られ
ている。これらは例えば米国特許第３，８７９，５３７
号，第４，１０５，７８３号及び第４，３６３，８１５
号に記載されている。米国特許第５，０９１，１７１号
は様々なα−ヒドロキシ酸、α−ケト酸及びこれらの誘
導体の塩を形成したものについて記載している。この塩
としては特に、ジペプチド、ポリペプチド及びタンパク
質のような両性アミンを始めとするアミンと、ヒドロキ
シ酸又はケト酸との反応により得られる両性塩を形成し
たものについて記載している。この特許に述べられてい
る治療上有用な典型的な塩は、例えば、乳酸リシン塩が
挙げられ、これはα−ヒドロキシ酸である乳酸とリシン
との反応により得られる塩である。

【０００３】この特許はまた、乳酸アンモニウム塩のよ
うなα−ヒドロキシ酸のアンモニウム塩の使用について
次のように記載している。すなわち、この組成物はある
美容上の処置に関した効果は有するが、他の皮膚疾患に
対する効果はほとんど無いと記載している。この特許権
者らはこの特許において、乳酸アンモニウム塩は他の乳
酸の両性塩に比べ、乳酸の皮膚浸透効果が少ないものと
結論付けている。

【０００４】この様な反対の教示にも関わらず、この乳
酸アンモニウム塩は従来から様々な治療の目的で使用さ
れてきた。これを理解するための一つの理由としては、
米国特許第５，０９１，１７１号の記述に反して、乳酸
アンモニウム塩は、実際には乳酸の高浸透性を有すると
いうことである。さらに、このα−ヒドロキシ酸とアミ
ノ酸の両性塩においては、驚くべきことに、α−ヒドロ
キシ酸の皮膚浸透性は相当するアンモニウム塩より低い
という事が見いだされた。

【０００５】乳酸アンモニウム塩の使用に伴う問題点
は、皮膚刺激性があるため多くの患者らに受け入れられ
ないという点である。アミノ酸が哺乳動物の皮膚に対し
て湿潤効果をもつことは知られている。従って、両性α
−ヒドロキシ酸アミノ酸塩は、相当するアンモニウム塩
に比べ皮膚刺激性がより少ないはずである。しかし、既
に述べたようにアミノ酸塩は、アンモニウム塩に比べか
なり低いα−ヒドロキシ酸の皮膚浸透性を示す。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】相当するアンモニウム
塩と比較して皮膚刺激性は低くかつα−ヒドロキシ酸の
皮膚浸透性は同等であるようなα−ヒドロキシ酸のアミ
ノ酸塩に対する要望がある。本発明は、α−ヒドロキシ
酸、特に乳酸の両性塩を形成したものの皮膚浸透性と皮
膚保持性を増進する組成物及び方法について述べるもの
である。本発明の本質は、選択されたα−ヒドロキシ
酸、特に乳酸の両性アミノ酸塩が本明細書に記載の皮膚
科学的に許容される組成物と混合して使用されたとき、
相当するアンモニウム塩に比べて、同等或いはより良い
皮膚浸透性を与えるという発見にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】皮膚疾患治療に対する新
規な組成物が発見された。該組成物は、処置の必要な患
者に対する局所投与に使用する組成物を含み、この組成
物は約０.5％から８％のＧＭＣを含む皮膚科学的に許容
される担体中に、皮膚科学的に充分有効な量のα−ヒド
ロキシ酸の両性塩を含有する。さらに、この組成物はｐ
Ｈが約３から９の間であり、より好ましくは３.5から
６.5の間であり、最も好ましくは３.8から５の範囲であ
る。このｐＨの範囲でα−ヒドロキシ酸は選択された塩
基と両性塩を形成する。ある特定の塩形成のための最適
ｐＨは、塩形成を行う選択された反応剤の塩基性度、例
えばｐＫ値に依存する。これらの新規な組成物は、α−
ヒドロキシ酸の皮膚浸透性及び保持性について明らかに
しており、これらは驚くべきことに、アンモニウム塩と
ほぼ同等か、または幾つかの例においてはより良いとい
う結果である。

【０００８】α−ヒドロキシ酸両性塩として本発明の組
成物中存在するα−ヒドロキシ酸の皮膚浸透性は、所定
量のイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）及び／又はペ
トロラタム（ＰＥＴ）を加えることにより、さらに改善
される。

【０００９】図１〜図１１は、本発明の組成物及び方法
の改善された性質を理解する上で補助となる物である。

【００１０】本発明に使用される組成物は、α−ヒドロ
キシ酸の局所投与による全ての既知の効用に対して有効
である。例えば、これらは乾燥皮膚、乾燥症、疥癬、ふ
け、アクネ（座瘡、にきび）、角化症、乾癬、しわ、い
ぼ、斑点性皮膚、色素過剰症、炎症性皮膚炎、湿疹、か
ゆみ、過剰角化症、ほくろ、黒皮症、老人斑、弛緩、レ
ザリーテクスチュア（leathery texture) 、肌あれ、サ
ローコンプレキション( sallow complexion)、スケーリ
ング(scaling) 、抹消血管拡張、組織脱落、ステロイド
による皮膚萎縮、並びに光線障害及び内因性老化による
皮膚の変化が挙げられる。

【００１１】“皮膚疾患”という用語は、α−ヒドロキ
シ酸またはその塩、特に両性アミノ酸塩をもって、美容
術専門家または皮膚科医により処置される上記に記載さ
れた、または他の同様の症状に対して用いられる。過剰
色素症の処置のような美容術とみなされる処置や、さら
に重症な慢性または急性の乾癬症のような皮膚の状態も
含まれる。α−ヒドロキシ酸両性塩に加えて、本発明の
組成物は、本発明のα−ヒドロキシ酸塩の形成、安定
性、及び薬効に対して不活性である、すなわちα−ヒド
ロキシ酸塩と反応しない限り、添加物として多数の化粧
品及び医薬品を含有しても良い。

【００１２】化粧品および医薬品としては、老人斑、角
化症及びしわを改善または解消するもの、鎮痛薬、麻酔
薬、抗アクネ（座瘡、にきび）剤、抗細菌剤、抗酵母
剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎症
剤、抗かゆみ剤、抗炎症剤、抗過剰角化症剤、抗乾燥皮
膚剤、抗発汗剤、抗乾癬剤、抗脂漏剤、頭髪調節及び処
理剤、老化防止及びしわ防止剤、光線による老化防止
剤、抗喘息剤及び気管支拡張剤、日焼け止め、抗ヒスタ
ミン剤、皮膚明色化剤、脱色剤、ビタミン、コルチコス
テロイド、日焼け薬、ホルモン、レチノイド、並びに局
所血管拡張剤が挙げられる。

【００１３】典型的な化粧品及び医薬品の例としては、
クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、グ
リセオフルビン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミ
ン、プラモジン、リドカイン、プロカイン、モノベンゾ
ン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマ
イシン、メクロサイクリン、ヒドロキノン、４−ヒドロ
キシアニソール、ミノサイクリン、ナプロキセン、イブ
プロフェン、テオフィリン、クロモリン、アルブテロー
ル、オールトランスレチノイン酸、１３−シスレチノイ
ン酸、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセ
テート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコ
ルチゾン１７−ブチレート、吉草酸ベタメタゾン、ベタ
メタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトニ
ド、フルオシノニド、クロベタゾールプロピオネート、
ハロベタゾールプロピオネート、過酸化ベンゾイル、ク
ロタミトン、プロプラノロール、プロメタジン、ビタミ
ンＡパルミテート、ビタミンＥアセテート及びカルシポ
トリエンが挙げられる。

【００１４】本発明の塩は、皮膚科学的に許容される、
通常局所投与用組成物と共に用いられる様々な担体また
は結合剤と共に用いることができる。これらは当業者に
よく知られており、例えば、表面活性剤、乳化剤、安定
剤、防腐剤、消毒薬、保湿剤、濃化剤、潤滑剤、湿潤
剤、キレート剤、香料及び皮膚浸透増進剤が挙げられ
る。

【００１５】本組成物は溶液、乳液、懸濁液、ローショ
ン、クリーム、ゲル、スティック状、軟膏、リポゾー
ム、エアゾル剤、ポリマー状ゲル、プラスター、膏薬、
フィルムまたはテープ等の形状とすることができ、それ
らの製法は局所投与の当業者によく知られている。

【００１６】乳化剤に適するものの例としては、ステア
レス−２（ジエチレングリコールモノステアリルエーテ
ル) 、ステアレス−２１（ポリエチレングリコールモノ
ステアリルエーテル）、ポリオキシエチレン−４−ラウ
リルエーテル、ポリエチレングリコール−２３−ラウリ
ルエーテル、ソルビタンモノステアレート及びポリオキ
シエチレン−２０−ソルビタンモノステアレートが挙げ
られる。防腐剤としては例えば、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベン
ジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、メチルイソチア
ゾリノン及びメチルクロロイソチアゾリノンが挙げられ
る。

【００１７】好ましい保湿剤としては、例えば、シリコ
ーンオイル、ミネラルオイル、カカオバター、ヘキシル
ラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジブチルアジ
ペート、グリセリルステアレート、蜜蝋、ラノリン、鯨
油、セチルパルミテート、イソプロピルミリステート、
イソプロピルパルミテート、イソプロピルイソステアレ
ート及びプロピレングリコールジオクタノエートが挙げ
られる。

【００１８】濃化剤としては、例えば塩性溶液耐性キサ
ントゴム、キサントゴム及びアカシヤゴムが挙げられ、
これらは全て乳化安定剤及びゲル化剤としても適してい
る。適する湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコ
ール、グリセリン、ブチレングリコール及ポリエチレン
グリコールが挙げられる。

【００１９】当業者により認められるように、“有効
量”という用語は処置をする状態に関連する。ある状態
ではα−ヒドロキシ酸塩を多量に用いた処置が必要であ
り、また他の場合ではより少量で効果的であろう。処置
は一度に全量投与または一定時間をおいての投与に適す
るように、一つ又は複数の投与単位で与えられることが
必要となることもある。一般的に、必要投与量は通常α
−ヒドロキシ酸塩を使用して行う同様の処置に用いられ
る量とほぼ同じである。しかし、迅速な浸透の開始と高
い浸透濃度が達成されるため、本発明の方法に従って、
より少量のα−ヒドロキシ酸を用いることが可能であ
る。とにかく、当業者は通常行われている定型的な試験
方法を適用することにより、個々の症例の処置における
“有効量”の決定を容易に行えるであろう。

【００２０】発明の利点は、図示された結果と以下の記
述から明らかである。本発明の主たる目的は乳酸の皮膚
浸透のみではなく、治療効果を上げるため、充分な量の
乳酸の皮膚保持にあるため、記述した結果は皮膚浸透及
び皮膚保持試験に基づいた。

【００２１】皮膚浸透試験は次の手順に従った。インビトロ皮膚浸透試験 ¹⁴ Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウム塩及び¹⁴Ｃ−ＤＬ−乳酸ナト
リウム塩を皮膚浸透試験に用いた。Ｌ−乳酸塩とＤＬ−
乳酸塩を用いた処方のものは、¹⁴Ｃ−Ｌ−乳酸ナトリウ
ム塩及び¹⁴Ｃ−ＤＬ−乳酸ナトリウム塩でそれぞれ標識
化して１mlあたり６μキュリーの放射能濃度となるよう
にした。

【００２２】限定投与におけるフランツ拡散細胞試験 それぞれの処方について、皮膚切片を３ないし４の平た
い鍔状のフランツ拡散細胞（ＦＤＣ４００）上に1.2 cm
² の拡散接地切片面積であるようにのせた。試験を行う
処方の約６０から１００ｍｇの試料を浸透部の皮膚の層
状角質面上にのせ、受容部は約１１ ml の通常の食塩水
で満たした。受溶液は試験中よく攪拌し、拡散細胞の温
度は冷却塔に水を循環させて３７℃に保持した。受容部
の液体５００μｌは６８時間まで適当な間隔でシンチレ
ーション容器に採取した。１５ ml のシンチレーション
溶液（ＩＮＳＴＡ−ＧＥＬ ＸＦ，ＰＡＣＫＡＲＤ）は
シンチレーション容器に直接加え、乳酸濃度はベックマ
ン ＬＳ ３８０１シンチレーション計数器で測定し
た。受溶液は各採取後、再補充した。全ての受溶液と補
充溶液は0.22μm のフィルターを用いて濾過し、使用前
に充分にガス抜きを行った。

【００２３】分析用の表皮及び真皮の作製 皮膚浸透試験の後、皮膚の層状角質面上を0.5ml の水で
３回洗浄した。表面の投与残渣回収のための洗浄作業に
は綿棒を使用した。処方溶液に接触するように皮膚上に
は円形状の切り込みをいれた。この円形部の端の表皮
を、尖った平たいスパーテルでゆっくり持ち上げ、その
後ピンセットを用いて真皮より分離した。この表皮と真
皮は、予め重量を測定したテフロンテープに移し、一定
の重量になるまで、デシケーター中で７２時間かけて乾
燥した。重量を測定した表皮及び真皮をシンチレーショ
ン容器に移し、２ｍｌのソルエン（ＳＯＬＵＥＮＥ）−
３５０を加え、皮膚試料が完全に溶解するまで４０℃で
振とうした。この試料に0.2mの過酸化水素（３０％水溶
液）を加えて脱色し、２時間冷蔵した。１５mlのヒオニ
ックフルオール（ＨＩＯＮＩＣ ＦＬＵＯＲ）溶液を容
器に加えて、１２時間５℃で完全な遮光下に置いた後、
測定を行った。遮光下の冷蔵は光による化学反応を避け
るために必要である。

【００２４】上記に示した様に、本発明の主たる目的
は、乳酸アンモニウム塩中の乳酸の皮膚浸透性及び皮膚
保持性に匹敵する両性乳酸アミノ酸塩中の乳酸の皮膚浸
透性及び皮膚保持性を達成することにある。先に述べた
ように、米国特許第５，０９１，１７１号の教示に反し
て、乳酸のアンモニウム塩は良好な乳酸の皮膚浸透性及
び皮膚保持性を示し、また上記に記載した様な皮膚疾患
治療に大変効果的である。また、先に述べたように、米
国特許第５，０９１，１７１号の教示に反して、アミノ
酸塩を始めとするα−ヒドロキシ酸の両性塩は、相当す
るアンモニウム塩と比較した場合、α−ヒドロキシ酸の
皮膚浸透性において特に優れていない。実際にはα−ヒ
ドロキシ酸の両性アミノ酸塩のα−ヒドロキシ酸の皮膚
浸透性は、相当するα−ヒドロキシ酸のアンモニウム塩
に比べ低い。

【００２５】予期せぬことに乳酸リシン塩及び他のα−
ヒドロキシ酸の両性アミノ酸塩を、特定のｐＨ範囲を有
し、所定量のＧＭＣを含有する組成物中に混合すること
により、α−ヒドロキシ酸の皮膚浸透性及び皮膚保持性
を改善することが可能であることを見いだした。本発明
の組成物の実施可能なｐＨ範囲は約３から９であり、好
ましくは約３.5から６.5であり、最も好ましくは３.8か
ら５である。本発明の組成物のＧＭＣの所定の濃度範囲
は約０.5から８％であり、より好ましくは約１から７％
であり、最も好ましくは約２から５％である。

【００２６】これらの所定の範囲内で実施される場合に
は、乳酸アンモニウム塩で得られるものと同等な乳酸の
皮膚浸透性及び皮膚保持性を得られることを見いだし
た。この範囲内でかつ一定のｐＨでは、組成物のＧＭＣ
含有量を増加させることにより、乳酸の皮膚浸透性及び
皮膚保持性を増加させることが可能である。同様にＧＭ
Ｃの含有量を一定にして、ｐＨを低下させることによ
り、乳酸の皮膚浸透性及び皮膚保持性を増加させること
が可能である。

【００２７】所定の範囲から幾つかの組み合わせが可能
である。しかし、所定のｐＨ値から選んだかなりの組み
合わせは、患者によっては皮膚刺激を生ずる可能性もあ
る。もしＧＭＣ含有量が低すぎる場合には、期待した結
果は得られない。もしＧＭＣ含有量が高すぎる場合に
は、改良された結果に対して組成物の費用が高すぎてし
まう可能性がある。一般に最適な結果を得るには、ＧＭ
Ｃの所定範囲のより高い限度へと組み合わせを変えてい
くことが好ましい。

【００２８】米国特許第５，０４１，４３７号、第５，
０５９，４２７号及び第５，０７３，３６９号において
既に認められる様に、ＧＭＣは幾つかの治療薬の皮膚浸
透を補助することが知られている。しかしＧＭＣのよう
な浸透増進剤が特定の治療剤の浸透を補助するかどうか
の予測性は無い。米国特許第４，７３２，８９２号に示
されているように、バリンもまた皮膚浸透を増進する化
合物として知られている。しかし、ＧＭＣが存在しない
場合にはバリンは、乳酸リシン塩を含有する組成物の乳
酸の皮膚浸透を増進しない。当業者に周知のように、あ
る治療剤に有用であった皮膚浸透増進剤は必ずしも他の
薬剤に有用では無い。さらに、ＧＭＣは治療剤の皮膚を
通じた全身への完全な浸透を達成するために主に使用さ
れてきた。ＧＭＣ含有量とｐＨの本発見におけるような
関係又はこの関係がα−ヒドロキシ酸の両性塩、特にア
ミノ酸塩におけるα−ヒドロキシ酸の皮膚浸透性及び皮
膚保持性へおよぼす影響は、従来認識されていなかっ
た。α−ヒドロキシ酸の皮膚疾患治療において、必要な
事は全身分布を示す事ではない。むしろ、α−ヒドロキ
シ酸を皮膚へ浸透し、皮膚中に保持する事である。

【００２９】本発明の典型的な組成物はＤＬ−乳酸のよ
うなＤＬ−α−ヒドロキシ酸とＬ−リシンのようなＬ−
アミノ酸の塩を含有する。理由としては、乳酸は商業的
にはラセミ混合物として得られ、リシンはＬ−鏡像異性
体として得られるからである。しかし、選択された酸の
どちらの鏡像異性体も塩形成に使用可能である。さらに
塩は選択したアミノ酸のラセミ混合物を使用しても形成
可能である。他の天然及び合成アミノ酸も有用である
が、Ｌ体のリシンは現在本発明で使用するのに好ましい
アミノ酸である。典型的な有用アミノ酸としては、リシ
ン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン及び４−アミ
ノ酪酸が挙げられる。

【００３０】本発明の有用な塩を形成するための反応剤
はＤ又はＬのどちらの純粋な鏡像異性体でも良く、又は
ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物でも良い。本発
明は、例証のため、好ましい具体例として乳酸リシン塩
が挙げられるα−ヒドロキシ酸のアミノ酸塩に主として
適用可能であると記述してきた。しかし、乳酸、グリコ
ール酸、くえん酸、酒石酸及びりんご酸のような他の皮
膚科学的に有用なα−ヒドロキシ酸の塩に対しても適用
可能である。本発明はα−ヒドロキシ酸と塩形成を行う
天然及び合成アミノ酸のみでなく、他の両性有機化合物
にも適用可能である。この両性有機化合物としては、特
に窒素含有両性有機化合物が挙げられ、その中でも特
に、有効な反応活性のあるカルボニル基も有する、アミ
ノ基含有化合物が挙げられる。これらはアミノ基又は他
の塩基性基を少なくとも一つは含有するジペプチド、ポ
リペプチド、及びタンパク質を含有する。この塩基性基
としては、例えばイミノ基、グアニジノ基、イミダゾリ
ノ基、イミダゾリル基又は他の選択されたα−ヒドロキ
シ酸と両性塩を形成することが可能な塩基性基が挙げら
れる。

【００３１】典型的な有用α−ヒドロキシ酸としては、
アルキルα−ヒドロキシ酸、アラルキル及びアリールα
−ヒドロキシ酸、ポリヒドロキシα−ヒドロキシ酸並び
にポリカルボキシルα−ヒドロキシ酸が挙げられる。酸
としては、例えば、メチル乳酸、２−ヒドロキシペンタ
ン酸、α−ヒドロキシラウリル酸、α−ヒドロキシステ
アリン酸、マンデル酸、ベンジル酸、３−ヒドロキシ−
４−メトキシマンデル酸、グリセリン酸及び糖酸が挙げ
られる。

【００３２】最も好ましい適用例としては乳酸、グリコ
ール酸、くえん酸、酒石酸及びりんご酸が挙げられる。
さらに好ましいのは、乳酸およびグリコール酸である。
これらは入手が容易であり、一貫して良い結果を与え
る。本発明の有用な塩は、レシチン及び類似の化合物か
ら形成される。類似化合物としては、例えばホスファチ
ジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びスフ
ィンゴミエリン並びにカルノシン（アラニルヒスチジ
ン）、４−アミノ酪酸及びシトルリン（α−アミノ−α
−ウレイド吉草酸）のような他の塩基が挙げられる。

【００３３】乳酸の様なα−ヒドロキシ酸と塩形成を行
う事が可能な代表的なアミノ酸は、例としてグリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
トレオニン、システイン、シスチン、オルニチン及びト
リプトファンが挙げられる。本発明において好ましいも
のは、乳酸又はグリコール酸のリシン塩、ヒスチジン塩
及びアルギニン塩といったα−ヒドロキシ酸の塩基性ア
ミノ酸塩である。本発明の記述中及び請求項において指
示の無い限り、重量％は組成物の総重量に基準を置いて
いることに注意が必要である。表１は、多量の成分を含
有する４つの乳酸リシン塩１２％試験ローションを示し
ている。本記載の目的に即する該成分の最も重要なもの
は、乳酸リシン塩、ペトロラタム（ＰＥＴ）、プロピレ
ングリコールジオクタノエート（ＰＧＤ）、イソプロピ
ルミリステート（ＩＰＭ）及びグリセリルモノカプリレ
ート（ＧＭＣ）である。これらの全ての組成物は同量の
ＧＭＣを含有し、かつｐＨは４.6であるが、ペトロラタ
ム並びに保湿剤であるイソプロピルミリステート及びプ
ロピレングリコールジオクタノエートの含有量に差異が
ある。

【００３４】ローション状に乳化された乳酸アミノ酸塩
の製造に関する一般的記述 １）第一の容器中で、プロピレングリコール中にキサン
トゴムＢＴを分散させる。 ２）第二の容器中で、水中にマグネシウムアルミニウム
シリケート（ＶＥＥＧＵＭ Ｋ）を分散させ、攪拌下、
温度を６５℃から７０℃に保ちながら、第一の容器中の
キサントゴムＢＴ混合物をゆっくり加える。 ３）第三の容器中で、ペトロラタム、グリセリルモノカ
プリレート、イソプロピルミリステート、ＰＧ−ジオク
タノエート、ジメチコン（完全メチル化直鎖シロキサン
ポリマー混合物）、ステアレス−２（ジエチレングリコ
ールモノステアリルエーテル) 、ステアレス−２１（ポ
リエチレングリコールモノステアリルエーテル）、セチ
ルアルコール及びステアリルアルコールのような油状成
分を６５℃から７０℃に加熱し、均一になるまで混合す
る。 ４）第四の容器中で乳酸リシン塩溶液を３５℃から４０
℃に加熱し、すばやく攪拌しながらゆっくり二酸化チタ
ンを分散させる。 ５）すばやく攪拌しながら、第三段階の油相を第二段階
の水相にゆっくり加える。約５分から１０分攪拌したの
ち、５０℃から５５℃に冷却する。次に攪拌しながら、
ソルビン酸を加え、４８℃から５０℃に冷却を開始す
る。 ６）すばやく攪拌しながら、第五段階のの混合物に４８
℃から５０℃で第四段階の乳酸リシン塩混合物をゆっく
り加える。さらに３５℃以下に温度が下がるまで攪拌す
る。 上記の方法は、乳酸リシン塩とキサントゴムＢＴの適切
な混合に役立つ好ましい方法であることは注意すべき点
である。キサントゴムＢＴは優れた乳化安定剤である。

【００３５】

【表１】 １２重量％の乳酸に相当する乳酸リシン塩を含有する試験溶液の組成 成分（％ w/w） 例１ 例２ 例３ 例４ 乳酸リシン塩 50.00 50.00 50.00 50.00 二酸化チタン 0.15 0.15 0.15 0.15 ペトロラタム 3.0 3.0 3.0 5.5 ＰＧジオクタノエート 5.0 3.0 − 2.0 ステアレス−２ 2.0 2.0 2.0 2.0 ステアレス−２１ 3.0 3.0 3.0 3.0 セチルアルコール 0.5 0.5 0.5 0.5 ステアリルアルコール 5.0 5.0 5.0 5.0 ジメチコン２００ 1.0 1.0 1.0 1.0 イソプロピルミリステート − 3.0 5.0 2.5 グリセリルモノカプリレート 3.0 3.0 3.0 3.0 プロピレングリコール 5.0 5.0 5.0 5.0 キサントゴムＢＴ 0.4 0.4 0.4 0.4 ＶＥＥＧＵＭ Ｋ 0.3 0.3 0.3 0.3 水 21.45 20.45 21.45 20.45 ソルビン酸 0.2 0.2 0.2 0.2 ｐＨ 4.6 4.56 4.6 4.60 27.27 グラムの乳酸（８８％活性）、32.3グラムのリシ
ン一水塩及び合計が10０グラムとなるように加えた水を
含有し、乳酸単量体を少なくとも９１％含有する溶液。

【００３６】図１は、表１の４組成物の浸透性を、ラッ
クヒドリン（ＬＡＣ−ＨＹＤＲＩＮ）１２％溶液として
ウエストウッドスクイブ（Ｗestwood-Ｓquibb ）より購
入可能な乳酸アンモニウム塩と比較した結果を示してい
る。試験全期間に渡り、乳酸アンモニウム塩の乳酸の浸
透は、どの４試験組成物に含有される乳酸リシン塩の浸
透よりも明らかに高かったことは、注目すべき点であ
る。

【００３７】図２は、図１を拡大したものである。座標
の乳酸の皮膚浸透範囲は表１における０から１００％で
はなく、０から３０％を示している。拡大した図は、ｐ
Ｈが４.6でかつ３重量％のＧＭＣを含有する全組成物の
乳酸の皮膚浸透に、実際に差異があることを示してい
る。これらの差異は組成物中のＰＥＴ、ＩＰＭ及びＰＧ
Ｄのような他の成分量に変動があることに起因している
と考えられる。図３は図１に示されているものと同じ組
成物の乳酸の皮膚保持性試験の結果を示している。グラ
フより乳酸アンモニウム塩を含有する組成物は、乳酸の
皮膚保持性に優れている。また、一定のＧＭＣ含有量と
ｐＨを有する場合には、皮膚保持性には変動があり、こ
れは同様に組成物中のＰＥＴ、ＩＰＭ及びＰＧＤのよう
な他の成分量に変動があることに起因していると考えら
れる。ＰＥＴ濃度の増加が、乳酸リシン塩中の乳酸の皮
膚浸透性及び保持性双方を著しく増加することは明らか
である。

【００３８】試験を行った処方の内、例４の組成物は乳
酸の皮膚浸透性及び皮膚保持性双方において、最も良い
結果であった。また、ＩＰＭがＰＧＤに比べより優れた
乳酸の皮膚浸透増進剤であることは明らかである。次の
表２のデータは、例４の組成物の乳酸の浸透を、ｐＨを
低下させるかＧＭＣ濃度を増加させることにより、改良
する事が出来ることを示している。

【００３９】

【表２】１２重量％の乳酸に相当する乳酸リシン塩を含
有する試験溶液の組成成分（％ w/w） 例５ 例６ 乳酸リシン塩溶液Ａ^* 40.0 -- 乳酸リシン塩溶液Ｂ^** -- 40.0 二酸化チタン 0.15 0.15 ペトロラタム 5.5 5.5 イソプロピルミリステート 2.5 2.5 ＰＧジオクタノエート 2.0 2.0 ステアレス−２ 2.0 2.0 ステアレス−２１ 3.0 3.0 ステアリルアルコール 4.0 4.0 ジメチコン２００ 1.0 1.0 グリセリルモノカプリレート 3.0 4.0 セチルアルコール 0.5 0.5 プロピレングリコール 5.0 4.0 キサントゴムＢＴ 0.4 0.4 ＶＥＥＧＵＭ Ｋ 0.3 0.3 水 30.45 30.45 ソルビン酸 0.2 0.2ｐＨ 4.0 4.6 ＊以下のものを含む溶液：乳酸（８８％） 34.0 グ
ラム リシン一水塩 27.0 グラム 水を合計100 グラムとなるように加えた。 乳酸の単量体濃度は少なくとも９１％である。 ＊＊以下のものを含む溶液：乳酸（８８％） 34.0
グラム リシン一水塩 40.37 グラム 水を合計100 グラムとなるように加えた。 乳酸の単量体濃度は少なくとも９１％である。

【００４０】表１と２の比較において、例５の組成物は
ｐＨの低下している点（ｐＨは乳酸のリシンに対する比
率を変えることにより調製した。）を除いて、例４とほ
とんど同じである。また、例６の組成物はＧＭＣ濃度が
３％から４％に増加している点を除いて、例４とほとん
ど同じである。図４はＧＭＣ含有量を一定に保ち、ｐＨ
を低下させると、乳酸アンモニウム塩溶液に比べ著しく
皮膚浸透性を増進することを示している。また、一定の
ｐＨでＧＭＣ含有量を増加させると、乳酸アンモニウム
塩（ラックヒドリン１２％溶液）とほぼ同等の浸透性を
有する組成物を与えることも示している。

【００４１】図５は図４と同じものであるが、座標を拡
大している。この図は、一定のｐＨでＧＭＣ含有量を増
加させた場合及び一定のＧＭＣ含有量でｐＨを低下させ
た場合の結論を、さらに確実にしている。図６は、図４
及び図５に示した皮膚浸透試験に用いたものと同じ組成
物の皮膚保持試験の結果を示している。ラックヒドリン
は皮膚保持に最適であるが、ｐＨの低下とＧＭＣ含有量
の増加は乳酸の皮膚保持性を改善する事は明らかであ
る。図７から１１はＧＭＣ含有量とｐＨの関係により、
乳酸の皮膚浸透性及び皮膚保持性両方を調製することが
可能であるという予期せぬ知見をさらに支持する同様の
試験結果を示している。試験を行った組成物の第一群を
表３に示した。

【００４２】

【表３】 １２％ＤＬ−及びＬ−乳酸のＬ−リシン及びＬ−ヒスチジン塩を含有する溶液処 方の組成物 成分（％ w/w） 例７ 例８ 例９ 例１０ ＤＬ−乳酸（８８％） 13.6 13.6 − − Ｌ−乳酸（８８％） − − 13.6 13.6 Ｌ−ヒスチジン 16.52 − 16.52 − Ｌ−リシン一水塩 − 16.14 − 16.14 水と各成分の合計 100.00 100.00 100.00 100.00 ｐＨ 4.76 4.63 4.81 4.69 方法：乳酸、アミノ酸及び水を均一になるまで混合す
る。60℃から65℃に加熱し25分間混合し、室温まで冷却
しながらさらに合計が所定量に達するまで水を加え、そ
の後ｐＨを測定する。

【００４３】図７は、表３の組成物及び１２％ＤＬ−乳
酸アンモニウム塩の乳酸皮膚浸透性を示している。図及
び表より、乳酸アンモニウム塩の乳酸の浸透性は乳酸ア
ミノ酸塩の場合に比べ非常に高い事が明らかである。図
８は例７から１０の４組成物の乳酸皮膚保持性に関する
同様の結果を示している。要約すると図７及び８は、両
性の乳酸アミノ酸塩の乳酸皮膚浸透性は乳酸アンモニウ
ム塩に比べて７分の１から１０分の１であり、乳酸皮膚
保持性は５分の１である事を示している。

【００４４】表４は次の試験した組成物の処方を示して
いる。試験はＧＭＣ及びｐＨの、乳酸アミノ酸塩の乳酸
皮膚保持性に対する影響を評価するためのものである。
ｐＨは例１１の組成物の値から例１３及び１４の値に上
昇したが、例１３と１４のｐＨ値は一定である。例１
１、１２及び１３の組成物はＧＭＣを含有していない
が、例１４の組成物は２.5重量％のＧＭＣを含有してい
る。組成物中のリシンの濃度を増加することにより、ｐ
Ｈを上昇させている。全溶液組成物は、最終組成物の乳
酸単量体の含有量が全乳酸量の９１％より多くなるよう
に、乳酸の乳酸エステルを加水分解するために、５日間
６０℃で加熱した。

【００４５】

【表４】 １２％ＤＬ−乳酸に相当する乳酸リシン塩を含有する溶液の組成物 成分（％ w/w） 例１１ 例１２ 例１３ 例１４ ＤＬ−乳酸（８８％） 13.6 13.6 13.6 13.6 Ｌ−リシン一水塩 4.3 16.14 20.0 20.0 グリセリルモノカプリレート − − − 2.5 水と各成分の合計 100.00 100.00 100.00 100.00 ｐＨ 3.0 4.2 5.0 5.0 方法：ＤＬ−乳酸、Ｌ−リシン一水塩及び水を均一にな
るまで混合する。次に60℃で５日間密閉容器中で加熱す
る。室温まで冷却し、グリセリルモノカプリレートを加
えよく混合する。

【００４６】図９は、表４の例１１から１４の組成物と
１２％乳酸アンモニウム塩溶液の乳酸の皮膚保持性を示
している。ｐＨ４.7のとき、乳酸アンモニウム塩は乳酸
皮膚保持性において最も良い組成物である。また、組成
物のｐＨを５（例１３）から３（例１１）に下げたと
き、乳酸リシン塩の乳酸皮膚保持は５倍に増加した。一
定のｐＨ５に保ったときには、乳酸リシン塩の乳酸保持
はＧＭＣを加えることにより（例１４）、２.5倍に増加
した。表５の組成物は一定のＧＭＣ含有量におけるｐＨ
低下の影響を調べるために調製した。

【００４７】

【表５】 １２％乳酸に相当する乳酸リシン塩を含有する溶液組成物 成分（％ w/w） 例１５ 例１６ 例１７ ＤＬ−乳酸（８８％） 13.6 13.6 13.6 Ｌ−リシン一水塩 4.8 16.14 20.0 グリセリルモノカプリレート 2.5 2.5 2.5 水と各成分の合計 100.00 100.00 100.00 ｐＨ 3.2 4.2 5.0 方法：ＤＬ−乳酸、Ｌ−リシン一水塩及び水を均一にな
るまで混合する。次に60℃で５日間密閉容器中で加熱す
る。室温まで冷却し、グリセリルモノカプリレートを加
えよく混合する。

【００４８】図１０は、表５の組成物と１２％乳酸アン
モニウム塩溶液の乳酸の皮膚浸透性を示している。ＧＭ
Ｃ含有量を一定の２.5重量％とし、組成物のｐＨを５
（例１７）から３.2（例１５）に下げたとき、乳酸皮膚
浸透は3.５倍に増加した。最も重要なのは、例１５の組
成物のｐＨ３.2における皮膚浸透は全試験時間に渡って
乳酸アンモニウム塩の皮膚浸透より良好であったことで
ある。

【００４９】図１１は全く同様の皮膚保持性について示
している。すなわち、ＧＭＣ含有量を２.5％と一定にし
て、ｐＨを５から３.2に低下させた場合、乳酸リシン塩
溶液の乳酸の皮膚保持は、２.5分の１に低下した。ｐＨ
が３.2である乳酸リシン塩の乳酸の皮膚保持は乳酸アン
モニウム塩の場合と同等であった。ここに記載した試験
結果から、ｐＨとＧＭＣ含有量を所定の範囲内で変動さ
せることにより、乳酸アミノ酸塩を含有する組成物の乳
酸皮膚浸透性及び皮膚保持性を最適化できることは明ら
かである。また、乳酸アンモニウム塩を使用したときと
少なくとも同等、又は化合物によってはより良い乳酸の
皮膚浸透性及び皮膚保持性を達成しえうる事も明らかで
ある。同様の結果は本発明の他の組成物によっても得ら
れる。

【００５０】また、組成物中のＩＰＭ含有量及び／又は
ＰＥＴ含有量を増加させることにより、乳酸の皮膚浸透
及び皮膚保持をさらに改良できることも明らかである。
ペトロラタムは吸収剤であり、皮膚を水和して高油溶性
化合物の皮膚浸透を増進させることが知られている。こ
れは疎水性のペトロラタムにより、皮膚からの水分蒸発
が妨げられて皮膚表面が水和され、その結果、通常は結
晶状である皮膚上の脂質がゲル化して油溶物質を浸透さ
せやすくなるからである。メタノールやエタノールのよ
うな水溶性化合物の存在下でも、浸透は水和により阻害
されない。プロプラノロールのような化合物は水和によ
り浸透率を２分の１に減少させる。以上の様にペトロラ
タムの、高水溶性両性塩、特にアミノ酸塩の乳酸及び他
のα−ヒドロキシ酸の浸透増進作用は驚くべきものであ
る。

【００５１】本発明の特定の組成物のα−ヒドロキシ酸
の皮膚浸透性及び皮膚保持性をさらに増加させるのに効
果的であるＰＥＴ及びＩＰＭの量を、二、三の簡単な試
験結果から当業者が決定するのは容易である。ＰＥＴの
場合、典型的な量としては約０から８０％であり、好ま
しくは１から２０％、さらに好ましくは３から１０％で
ある。ＩＰＭの場合、典型的な量としては約０から３０
％であり、好ましくは０.5から１５％、さらに好ましく
は２から１０％である。ＰＥＴ及びＩＰＭの混合物も用
いることが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】乳酸リシン塩の皮膚浸透試験結果を示す図であ
る。

【図２】図１を拡大した図である。

【図３】乳酸リシン塩の皮膚保持試験結果を示す図であ
る。

【図４】乳酸リシン塩の皮膚浸透におけるＧＭＣ含有量
及びｐＨの影響を調べた結果を示す図である。

【図５】図４を拡大した図である。

【図６】乳酸リシン塩の皮膚保持におけるＧＭＣ含有量
及びｐＨの影響を調べた結果を示す図である。

【図７】ＤＬ−及びＬ−乳酸のＬ−リシン及びＬ−ヒス
チジン塩皮膚浸透試験結果を示す図である。

【図８】ＤＬ−及びＬ−乳酸のＬ−リシン及びＬ−ヒス
チジン塩皮膚保持試験結果を示す図である。

【図９】乳酸のリシン塩の皮膚保持におけるｐＨ及びＧ
ＭＣ含有量の影響を調べた結果を示す図である。

【図１０】乳酸のリシン塩の皮膚浸透において、ＧＭＣ
含有量を一定にした時のｐＨの影響を調べた結果を示す
図である。

【図１１】乳酸のリシン塩の皮膚保持において、ＧＭＣ
含有量を一定にした時のｐＨの影響を調べた結果を示す
図である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約０.5から８％のグリセリルモノカプ
   リレート、約０から８０％のペトロラタム及び約０から
   ３０％のイソプロピルミリステートを含む皮膚科学的に
   使用可能な担体中に、乳酸、グリコール酸、くえん酸、
   酒石酸及びりんご酸からなる群から選択されたα−ヒド
   ロキシ酸と、アミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及び
   タンパク質からなる群から選択された化合物との両性塩
   を皮膚科学的に有効な量含有し、ｐＨが約３から９であ
   る皮膚疾患処置用組成物。
2. 【請求項２】 α−ヒドロキシ酸が乳酸又はグリコー
   ル酸である請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 アミノ酸がリシン、ヒスチジン又はア
   ルギニンである請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 α−ヒドロキシ酸は乳酸であり、化合
   物はリシンであり、組成物としては約１から７％のグリ
   セリルモノカプリレート、約１から２０％のペトロラタ
   ム及び約０.5から１５％のイソプロピルミリステートを
   含有する、ｐＨが３.5から６.5である請求項１、２又は
   ３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 約０.5から８％のグリセリルモノカプ
   リレート、約０から８０％のペトロラタム及び約０から
   ３０％のイソプロピルミリステートを含有する皮膚科学
   的に使用可能な担体中に、乳酸、グリコール酸、くえん
   酸、酒石酸及びりんご酸からなる群から選択されたα−
   ヒドロキシ酸とアミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及
   びタンパク質からなる群から選択された化合物との両性
   塩を含有する、ｐＨが約３から９である化合物を皮膚に
   塗布する工程を含む、前述のα−ヒドロキシ酸の皮膚浸
   透性及び皮膚保持性を増進させる方法。
6. 【請求項６】 α−ヒドロキシ酸が乳酸又はグリコー
   ル酸である請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 アミノ酸がリシン、ヒスチジン又はア
   ルギニンである請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 α−ヒドロキシ酸は乳酸であり、化合
   物はリシンであり、組成物としては約１から７％のグリ
   セリルモノカプリレート、約１から２０％のペトロラタ
   ム及び約０.5から１５％のイソプロピルミリステートを
   含有する、ｐＨが３.5から６.5である請求項５に記載の
   方法。
9. 【請求項９】 約０.5から８％のグリセリルモノカプ
   リレート、約０から８０％のペトロラタム及び約０から
   ３０％のイソプロピルミリステートを含む皮膚科学的に
   使用可能な担体中に、乳酸、グリコール酸、くえん酸、
   酒石酸及びりんご酸からなる群から選択されたα−ヒド
   ロキシ酸と、アミノ酸、ジペプチド、ポリペプチド及び
   タンパク質からなる群から選択された化合物との塩を疾
   患を処置するのに有効な量含有する、ｐＨが約３から９
   である組成物を、該疾患による影響を受けた哺乳類の皮
   膚へ塗布する工程を含む皮膚疾患用組成物を処理する方
   法。