KR0140088B1

KR0140088B1 - 하나 이상의 활성물질이 충전된 중합체 또는 지방물질이 미세구형체를 함유하는 미용 또는 조성물

Info

Publication number: KR0140088B1
Application number: KR1019890019356A
Authority: KR
Inventors: 한스 셰퍼; 프랑신 와뜨; 크리스또 빠빵또니우; 끌루드 마이우
Original assignee: 앙 쉐퍼; 상뜨르 엥떼르나쇼날 드 레쉐르쉐 데르마또로직케
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-20
Publication date: 1998-06-01
Also published as: DE68905914D1; DK647789D0; EP0375520A1; KR900009062A; NO176504C; JPH03135913A; US5292512A; CA2006028C; EP0375520B1; DK647789A; DE68905914T2; IE62032B1; NZ231832A; ZA899780B; AU626619B2; ATE87822T1; NO895112D0; PT92622B; DE375520T1; DK175307B1

Abstract

내용없음

Description

하나 이상의 활성물질이 충전된 중합체 또는 지방물질이 미세구형체를 함유하는 미용 또는 약제학적 조성물

본 발명은 하나 이상의 활성물질이 충전된 중합체 또는 지방물질의 미세구형체를 함유하는 미용 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

활성물질이 밀봉되어 외부환경과의 접촉이 없는 마이크로캡슐을 제조하는 방법은 당해기술분야에 공지되어 있다(참조예 : 프랑스 특허 제2,218,086호 및 유럽특허 제316,054호). 그러나, 도포시에 마이크로캡슐이 조기에 파괴되어 활성물질이 즉시 방출될 수 있다.

또한 현탁액중에서 천연 또는 합성 중합체를 가교결합시켜 미세구형체 형태의 중합체를 제조하는 것이 공지되어 있다. 예를들어, 프랑스특허 제2,530,250호에는 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제조방법이 제시되어 있다.

또한, 지방물질 미세구형체의 제법도 공지되어 있다.

또한 이러한 미세구형체가 화학물질, 특히 활성물질들로 충전될 수 있는 방법들이 알려져 있다(참고예 : 특히 상기한 프랑스특허 및 미국특허 제4,690,825호). 본 발명에서, 활성물질이란 미용 또는 약제학적 견지에서 활성을 갖는 모든 물질을 의미한다. 사실 미세구형체를 형성하는 고체생성물은 흡수제 또는 흡수기질, 그밖의 많은 화학 물질의 결합제로서 사용된다(참조예 : 유럽특허 제211,298호). 활성 물질이 충전된 미세구형체는 미세구형체를 형성하는 고체기질이 거의 녹지않거나 전혀 녹지 않은 적합한 담체중에서 사용된다. 이러한 담체는 수용액 또는 오일상일 수 있다.

적합한 담체중에 활성물질이 충전된 미세구형체를 함유하는 미용 또는 약제학적 조성물은 약물을 신체의 특정부위로 전달시키기 위해, 특히 피부에 사용하기 위해 이용될 수 있다. 그러나, 일반적인 국소처리는 표피가 장벽을 형성하기 때문에 원하는 유효성을 갖지 못했다.

본 발명에 따라, 미용 또는 약제학적 조성물의 미세구형체가 특정 크기범위로부터 선택된다면 이들을 함유하는 활성물질의 유효성은 기대할 수 없을만큼 상당히 증가함을 발견하였다. 본 출원일사에 의해 수행된 연구결를 통해 이러한 상당한 개선이 미세구형체를 피지선낭포로의 유입과 관련하여 수립됨이 가능하다는 것을 알았다.

그러므로, 본 발명의 목적은 적당한 담체중에서 적어도 하나의 활성물질이 충전된 융점이 50℃ 이상인 천연 또는 합성중합체 또는 지방물질들의 미세구형체를 함유하는 국소처리용 미용 또는 약학조성물에 있어서, 사용된 미세구형체의 적어도 80중량%가 3㎛의 직경을 가짐을 특징으로 하는 미용 또는 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있다.

사실, 상기 정의한 범위내의 직경을 갖는 미세구형체가 피지선낭포로 유입되나, 피부로는 약간만이 유입된다. 그러므로, 미세구형체가 운반하는 활성물질이 여포관 및 주변 조직속으로 확산되는 경우에 상기 미세구형체는 선택적이며 점차적으로 여포관에 도달한다. 한편, 미세구형체를 형성하는 기질은 프름 및/또는 모발의 성장에 의해 유입이 억제된다. 즉, 미세구형체를 형성하는 고체화합물에 대한 유기체의 바람직하지 않은 반응은 회피된다.

미세구형체가 3㎛미만의 직경을 갖는 경우, 이들은 또한 높은 농도로 여포관으로 유입되나, 마찬가지로 각질층으로 유입됨을 알아야 할 것이다. 예를들어, 항좌창치료제어의 경우에, 활성성분들의 이러한 방출은 도포시에 접촉되며, 여포관을 둘러싸고 있는 건강한 피부 부위에 활성물질이 방출되는 한, 바람직하지 않은 제2효과의 발생에 의해 입증되고; 반면에, 전신에 작용하는 약물의 경우에, 활성물질은 비혈관화된 부위로 방출되는데, 이러한 경우 각질 장벽의 간섭을 보다 많이 받는다. 그러므로, 전반적으로 양족 모두의 경우에, 각질층내에 활성성분의 방출은 조성물의 유효성의 감소에 해당한다. 미세구형체의 직경이 약 10㎛이상인 경우, 이들은 대부분 유입됨이 없이 피부의 표면위에 잔류하여 활성물질이 단지 각질층위에 방출될 수 있으므로 국소처리의 비유효성을 초래한다. 두 경우에 활성물질의 효능은 본 발명의 사용에 의해 얻어진 결과보다 현저하게 저하된다.

바꾸어 말하면, 본 발명은 피지선낭포로 미세구형체의 선택적인 유입을 촉진하기 위해 그 크기를 선택하는데 목적이 있다.;즉, 좌창 경우에, 활성물질은 여포관을 둘러싸고 있는 건강한 피부 부위에 대한 바람직하지 않은 제2효과없이 표적 부위로 특이적으로 이동되고 ; 활성물질이 전신에 작용하는 약물인 경우에 여포관은 이러한 구획속으로 활성물질의 확산이 고혈관 신행화된 부위에서 발생하는 한 일반적인 투여의 높은 효율을 가진 경로를 구성한다.

머리카락 여포로 유입될 수 있는 미세구형체가 상기 정의한 치수를 갖는 것은 명백하지 않다. 사실, 모지구멍의 평균직경은 미세구형체의 경우에 상기 정의한 것과 상당히 다른 크기범위에 포함되고; 예를들면, 이마위에서 이러한 평균직경은 52㎛ 내지 82㎛이다. 남자의 이마위에 위치한 모지구멍의 표면적은 대략 0.002mm²[참고문헌 : W.J. Cunliffe, W.D.Dm. Perera, P. Thackray, M.Williams, R.A. Forster 및 S.M. Williams, British Journal of Dermatology, 1976, 95. 153]. 여포관의 윤곽이 대략 환상이라고 가정하면, 상기 문헌에 따라 모지구멍의 평균직경은 50.5㎛로 추정될 수 있다. 6명의 건강한 피검자의 이마 피부의 모지구멍의 크기를 측정하여 출원인 회사에 의해 재측정한 이러한 직경은 52㎛ 내지 82㎛인 것으로 발견되었다(참고, 본 발명의 시험 B에서 설명됨). 모지구멍의 직경의 범위와 본 발명에서 제조한 효율적인 미세구형체의 직경의 범위사이의 이러한 상당한차이는 전문가를 위해 특히 놀랄만하다. 더욱이, 이러한 놀랄만한 특성은 상기한 미국특허 제4,690,825호에서, 제공된 크기표시는 단지 10 내지 100㎛의 직경을 갖는 미세구형체에 도움이 된다는 사실에 의해 확인되었다.

바람직한 크기의 미세구형체는, 특히 습윤매질에서 스크리닝함으로써 선택할 수 있으며, 미세구형체 제조방법으로 수득된 미세구형체는 좀더 확장된 범위의 크기를 갖는다. 미세구형체는 제조방법을 적합하게 조정함으로써 바람직한 범위내의 크기를 갖는 미세구형체를 수득할 수 있다. 예를들어, 미세구형체의 크기는 중합 용매 및 가교결합체를 선택함으로써, 또는 반응매질의 교반속도 및 시간을 변형시킴으로써 조정할 수 있다. 상기 다양한 변형은 당분야의 부분을 형성하며 또는 전문가의 능력내에 있다.

본 발명의 조성물인 미세규형체 제조에 사용할 수 있는 천연 또는 합성중합체는, 바람직한 면적의 미세구형체를 형성할 수 있으며 불필요한 효과없이 피부에 적용할 수 있는 것으로부터 선택한다. 이들은 또한 사용한 활성물질과 양립할 수 있어야 한다.

본 발명 조성물에 사용할 수 있는 중합체는 유리하게도 하기로부터 선택할 수 있다.

·폴리스티렌과 같은 스티렌-기본 중합체

·폴리-β-알라닌과 같은 β-알라닌-기본 중합체,

·아크릴 또는 메타크릴산으로부터 유도된 중합체,

·락트산 및/또는 글리콜산으로부터 유도된 폴리에스테르,

·글루타르알데히드에 의해 또는 테레프탈로일 클로라이드와 같은 산디클로라이드에 의해, 또는 카르보디이미드와 같은 활성제 존재중에서 가교결합된 단백질,

·열에 의해 응고된 단백질(알부민)/.

사용할 수 있는 중합체는 바람직하게는 락트산 또는 글리콜산으로부터 유도된폴리에스테르 및 폴리-β-알라닌을 기본으로하는 중합체로부터 선택한다.

사용할 수 있는 지방물질은 하기로부터 선택할 수 있다.

·트리스테아린, 반합성트리글리세라이드 또는 글리세롤 모노스테아 레이트와 같은 알코올 및 지방산의 유도체.

·세틸알코올과 같은 지방알코올.

사용할 수 있는 지방물질은 바람직하게는 융점이 약 50 내지 100℃인 지방물질로부터 선택된다.

본 발명에 따른 조성물에 사용할 수 있는 활성물질은 피부에 적용하기 쉬운 것이다. 이들은 하기로부터 선택할 수 있다.

·레티노이드 형태로 작용하는 화합물과 같은 좌창치료제(비타민 A, 레티노산 또는 그의 유도체),

·벤조일 퍼옥시드,

·프로테인 또는 표피생장인자(EGF)와 같은, 펩티드의 생장인자,

·벤질 니코티네이트와 같은 피부-강화제,

·모발치료제, 특히 모녹시딜과 같은 항지루제 도는 모발재생제 및 S-카르복시메틸시스테인 또는 옥토피록스와 같은 항지루제,

·니스타틴 또는 에코나졸과 같은 항진균제,

·알루미늄 클로라이드와 같은 수렴제,

·에리트로마이신 및 테트라시클린과 같은 항생물질,

·비다라빈과 같은 항바이러스제,

·클로니딘 히드로클로라이드와 같은 혈압강하제,

·니트로글리세린과 같은 항협심증제,

·브라디키닌과 같은 혈관이완제,

·타키키닌스 기의 펩티드와 같은, 순환계 장애치료제(예. “물질 P”),

·아스피린 또는 히드로코르티손 및 그의 유도체와 같은 소염제,

·크로모글리세이트와 같은 항알레르기제,

·페노티아진 유도체와 같은 진양제,

·카페인 또는 테오필린과 같은 신경자극게,

·리튬염 및, 특히 탄산리튬과 같은 항억제제,

·캡사이신과 같은 신경생물학 연구에 사용되는 천연화합물,

·리도카인 및 프로카인과 같은 마취제,

·17-α-오에스트라디올 및 17-β-오에스트라디올과 같은 호르몬 스테로이드.

적합한 담체는 수성형태 또는 오일형태이다.

수성형태의 담체는, 가교결합된 폴리아크릴산(상품명 “카르보폴”, 굿리치 비에프(Goodrich BF)제)또는 셀룰로오스 유도체(상품명 “클루셀(Klucel)”, 허큘레스(Hercules)제)와 같은, 겔화제를 사용하여 수득되는 수성겔; 또는 예를들어 프로필렌 글리콜을 함유한 히드로알코올계일 수 있다. 실리콘 수용액과 같은 지방친화성 수용액을 사용할 수 있다.

담체로서 사용할 수 있는 오일은 C₆-C₁₀지방산의 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물, 바세린, 액체 파라핀 및 리놀린과 같은 액체 또는 반고체 오일이다.

담체의 pH는 염기성 값으로 조정되는 것이 바람직하다.

담체는 액체, 겔, 크림, 페이스트, 포마드 또는 건조분말의 형태로 존재한다. 페이스트, 포마드 또는 연고를 수득하기 위하여, 폴리에틸렌글리콜과 같은 부형제, 밀랍과 같은 왁스 또는 라놀린이 첨가된다.

본 발명에 따른 미용 또는 약제학적 조성들은 통상적으로는 미세구형체를 1 내지 40중량% 함유하며, 이중 적어도 80%는 직경이 3 내지 10㎛이다.

또한 이들은 0.05 내지 60% 중량%의 활성물질을 함유한다.

미세구형체는 어떠한 공지된 방법으로라도 제조된다. 폴리스티렌 미세구형체는 널리 시판되고 있다. 폴리-β-알라닌 미세구형체는, 예를 들어, 프랑스특허 제2,530,250호에 기술되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.

미세구형체에 활성물질을 주입하기위해, 미세구형체를 형성하는 화합물에 대해 충분한 친화성을 갖는 용매 또는 용매의 혼합물에 용해새킨다. 적합한 용매중, 특히 폴리-β-알라닌 구형체의 경우, 예로서 물, 글리세롤, 에탄올, 디에틸렌 글리콜, 아세톤 및, 통상적으로는 수-혼화성 유기용매를 들 수 있다.

활성물질이 충전된 미세구형체를 얻기 위하여 용매가 이용된 경우, 이와같은 미세구형체는 그대로 이용되거나 잔류하는 용매의 제거후에 이용될 수 있다. 이러한 용매는 그것을 이루는 중합체가 상기의 용매내에서 팽윤되기 쉬운 경우 미세구형체 그 자체를 위한 팽윤제로서 및/또는 활성물질의 용매로서 잔류할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 용매의 제거후에 미세구조형체가 이용되는 경우에는, 활성물질은 건조시에 미세구형체상에 가두어진 채로 잔류한다. 용매의 양은 미세구형체를 이루는 중합체에 의존하여 서로 다르게되는 특정한 한계들을 초과하지 않는다면, 용매에 의한 중합체의 팽윤은 겔 형태의 미세구형체를 생성시킨다. 최소한 한 종류의 활성물질이 충전되었으며 건조되지 않은 미세구형체는 선택된 담체와 혼합된다.

얻어진 미용 또는 약제학적 조성물은 바람직하게 순한 마사지와 함께 피부에 통상의 방식으로 도포된다. 대안적 형태에 있어서, 미세구형체는 이온화된 형태의 활성물질이 충전되며, 이러한 경우에서는, 피부에 조성물이 도포된 후, 활성물질의 해체는 전리요법에 의해 촉진될 수 있다.

제한을 가함이 없이 순수하게 예시의 목적으로 아래에 주어진 실시예들은 본 발명을 더 잘 이해할 수 있게 할 것이다. 시험 A, B 및 C는 본 발명에 따른 화합물들의 현저한 효과를 설명하기위해 제공된 측정법들이다.

시험 A:

이 시험에서는, 사람의 모지구멍의 크기가 평가된다. 이 연구는 25세 내지 35세의 6명의 건강한 피검자(세명의 남자 및 세명의 여자)를 대상으로 수행되었고, 이마의 피부상에서 수행되엇다.

약 2cm²의 피부영역은 비누로 조심스럽게 닦은 후, 염료(1´Oreal로 알려진 회사에 의해 판매된 암갈색 직접연료 “L´Oreal renovative”)를 선택하여 각각의 지원자의 이마의 왼쪽 또는 오른쪽 부분에 5분간 도포시킨다. 노출시기의 종료시에, 착색된영역을 약간의 물로 닦아서 과량의 염료를 제거한다. 이 영역을 올림프스 카마레의 도움으로 제조된 확대사진 장비로 사진을 찍는다. 이러한 기구는 분석될 영역이 규격화된 사진들을 찍는 것을 가능하게 만든다(모든 대상자들에 대하여 동일한 거리 및 동일한 배율). 이용된 염료는 바른지 24시간후에는 더이상 눈에 보이지 않는다.

모지구멍의 크기분포는 이마의 투명도로부터, 캠브리지 인스트루멘츠(Cambridge Instruments)의 “콴티메트 520(Quantimet 520)”기구를 이용하여 이미지 분석에 의해 정해진다. 이 기구는 여포구멍의 표면적(S)을 측정하고 식 D=2(S/X)에 다라 각각의 여포의 직경(D)를 계산한다. 결과는 하기 표 I에 기재하였다.

여포들의 평균직경은 연구된 모든 대상자들에 대하여 52㎛ 내지 82㎛인 것으로 밝혀졌다.

시험 B :

사람 피부의 여포 및 각질층을 통한 미세구형체의 유입과 미세구형체의 크기 사이의 상관관계를 정하기 위한 시험을 수행했다.

이들 시험은 하기 표 Ⅱ에 기재된 특성을 ㅍ갖는 1㎛와 24㎛ 사이의 다양한 구경의 형광성 폴리스티렌 미세구형체를 이용했다. 그러한 폴리스트렌 미세구형체의 배치를 다이나미트 노벨(Dynamit Nobel)사의 “미글리올 812(상표명: Mygliol 812)”로 시판되는 C₆-C₁₀지방산의 트리글리세리드들의 혼합물에 10중량%의 농도로 현탁시켰으며 ; 44세 내지 66세의 여성환자들의 얼굴의 성형피부상에서 시험을 수행했다.

외과적 절제 4시간후, 심하게 동결되지 않은(냉각챔버에서 40℃에서 저장)얼굴피부상에 도포시켰다. 메스를 사용하여 심하게 동결되지 않은 피하조직으로부터 피부를 떼어낸 후 약간 스트레칭하고 알루미늄으로 씌워진 지지체상에 고정시킨다. 종이 손수건으로 피부표면을 조심스럽게 닦음으로서 세정하고, “트랜스포어(상표명 : Transpore)”로 시판되는 접착 테이프로 약간의 스트리핑을 수행한다. 이어서, 미세비이드들의 여러가지 현탁액들을, “시아놀리트(상표명 : Cyanolit)”로 시판되는 시아노아크릴레이트 중합체에 기초한 접착제를 사용하여 결합한 플라스틱 고리에 의해 한계가 정해진 2.5cm의 도포 부위에 내부에 5분간 마사지하면서 15분간 유리 약수저로 도포한다. 도포가 거의 끝나갈 무렵에, 피부에 유입되지 않은 과량의 생성물을 면 스틱(cotton-stick)으로 제거한 후 피부표면에 트랜스포어의 한 조각의 접착 테이프를 매우 적은 양으로 세번 도포한다(피부에 약간 접착하고 각질층의 박리가 생기지 않음). 도포부위 뿐만 아니라 도포되지 않은 대조 피부영역의 생검을 직경이 6mm인 펀치생검으로 취하고, 액화질소중에서 냉각시킨다. 이어서, 저온 마이크로톰(Cryostat Bright, Bright Instrument Company Limited)의 도움으로 제조된, 10㎛ 내지 15㎛ 두게의 심하게 동결되지 않은 수직 피부상에 형광 광학현미경(현미경 IIIRs, Zeise, 서독)을 사용하여 각질층 및 여포내로의 마이크로비즈로의 유입을 입증한다.

수득된 결과는 아래와 같다.;

·직경이 24㎛인 미세구형체가 피부로의 유입없이 피부 표면에 편재되어 잔류하며;

·직경이 9㎛ 내지 10㎛인 미세구형체가 여포관 주위에 모여지려는 경향이 있으며;

·7㎛의 미세구형체는 피지선낭포의 내부에 선택적으로 위치할 수 있으며;

·1㎛ 내지 3㎛의 미세구형체는 각질층과 여포내로 유입되는 경향이 있다.

시험 C:

쥐의 각질층과 여포내로 미세구형체의 유입과 미세구형체의 크기 사이의 상관관계를 설정하기 위해 시험을 수행했다.

이들 시험을 폴리-β-알라닌 미세구형체를 이용했는데, 각각 약 2㎛, 5㎛, 및 12㎛의 평균직경을 갖는 세가지 시료를 시험하였다.

이용되는 미세구형체를 글루타르알데히드의 도움으로 폴리-β-알라닌을 가교결합시켜서 제조한다. 이러한 합성은 프랑스특허 제2,530,250호에 기재되어있다. 그런 후, 이들 미세구형체를 이들의 표면에 존재하는 잔류 알데히드 작용기들과 헥사메틸렌디아민의 중간 반응으로 형광성을 갖게 한 후에, 단실 클로라이드와 반응시킨다. 수득된 미세구형체는 자외선으로 매우 균일하게 강력한 녹색 형광성을 나타낸다. 이들 미세구형체는 아래와 같은 특성들을 갖는다 ;

·시료 1 : 직경=1.79±0.86㎛(2.9㎛ 미만 90%)

·시료 2 : 직경=4.8±1.1㎛(6.1㎛ 미만 90%) ; 실시예 1에 따라 제조;

·시료 3 : 직경=12.4±2.2㎛(15.1㎛ 미만 90%)

이들 크기 측정치들은 캠브리지 인스트루멘츠 컴패니가 시판하는 콴티멘트 520을 사용하는 형광 이미지 분석 기술로 결정되었다.

이용된 도포 원안은 아래와 같다 : 펜토바르비탈(30mg/kg 적용량)로 마취한 후, 5cm의 도포 부위들을 ICO 털이 없는 암쥐(170-180g 평균체중)의 등에 접착제로 결합시킨 플라스틱 고리로 경계를 짓는다. 5 내지 10mg/cm의 양으로 여러가지의 현탁액들을 이들 부위에 내부에 2시간 동안 도포한다. 피지선낭포내로 폴리 β-알라닌 미세구형체의 유입에 대한 마사지의 영향을 시험하기 위하여, 두번의 마사지 기간을 비교하여 도포를 수행하는데, 한번은 1분이고 다른 것은 5분이다. 도포영역과의 어떠한 접촉도 피하기 위하여 실험기간 전체에 걸쳐서 동물을 속박한다. 2시간이 거의 되었을 때, 피부에 유입되지 않은 과량의 생성물을 면스틱으로 조심스럽게 제거하고; 이어서, 트랜스포어의 한 조각의 접착 테이프로 피부표면에 세번의 매우 적은 양으로 도포(피부에 약간의 접착이 있고 각질층이 박리가 생기지 않음)시킨다. 도표영역의 생검(6mm 직경)을 수행하고, 약화 질소 중에서 동결시킨다. 이어서 저온마이크로톰을 사용하여 생성시킨 10㎛ 내지 15㎛ 두께의 심하게 동결되지 않은 수직 피부 부위상에서 형광 광학 현미경을 사용하여 각질 및 여포구획내로 미세구형체의 유입을 결정한다.

폴리-β-알라닌 미세구형체의 유입에 관한 담체의 영향을 시험하기 위하여, 아래의 담체내에서 10중량%의 농도로 미세구형체를 제형화한다;

1) 아래와 같은 제형을 갖는 수성겔 :

비에프 굿리치사가 “카르보플 940”으로 시판하는 가교결합된 폴리아크릴 산……………………………………………………………0.4g

수산화나트륨(10중량% 농도의 수용액)………2.0g

물 적당량………………………………………100.0g

2) 하기로 구성된 물-실리콘 담체 ;

물…………………………………………………5.0g

부호 “Q2-3225C”로 다우 코닝(Dow Corning)이 시판하는 실리콘 오일 적당량…………………………………………………100.0g

결과는 아래와 같다 :

a) 수성겔 현탁액중에서, 2㎛의 미세구형체는 다양한 층의 각질층 뿐만 아니라 여포관의 내부로 유입된다. 1분의 마사지후, 각질층에는 5㎛의 미세구형체는 거의 존재하지 않고, 오히려 여포관으로의 유입시에 존재하며; 여포를 유입시키는 경향은 5분의 마사지 후에 훨씬 더 두드러진다. 12㎛ 직경의 미세구형체는 각질층뿐만 아니라 여포관에도 유입되지 않는다.

b) 물-실리콘 담체는 2㎛ 미세구형체의 유입에 관해 영향을 미치는데; 피지선낭포의 내부에는 후자가 덤 많고, 각질층내에서는 균일한 분포를 보인다. 다른 한편으로, 이러한 담체에 있어서, 실제로 5㎛의 미세구형체는 각질층에서 발견되지 않으며; 이들은 피지선에 근접한 여포내에 깊게 위치하며; 이러한 경우에, 마사지는 여포 구획내로 미세구형체의 유입에 또한 유익한 영향을 미친다. 수성겔의 경우에서와 마찬가지로, 12㎛ 직경의 미세구형체는 각질층 뿐만 아니라 여포에도 유입되지 않는다.

아래의 실시예 1 내지 6은 형광성이거나 활성물질로 충전된 원하는 직경을 갖는 폴라-β-알라닌 미세구형체의 제조 방법을 기술하고 있다.

실시예 1

형광성의 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제조

단계 A : 현탁액중에서 폴리-β-알라닌 구형체의 제조.

1125g의 톨루엔, 444g의 3차-부탄올 및 0.75g의 공중합체(옥타데켄/말레산 무수물)(상품명 : “PA-18”, 걸프(Gulf)제)를 직경 90mm의 앵커형 교반기, 질소 주입구, 적하깔대기 및 증류 칼럼 해드가 설치된 3ℓ 반응기에 유입시킨다. 상기 혼합물을 70℃로 가열시킨 후, 150g의 아크릴아미드를 첨가한다. 이어서, 온도를 100℃로 상승시키고, 90ml의 공비혼합물(물/톨루엔/3차-부탄올)을 증류시킨다. 증류 종료후, 반응혼합물을 80℃로 냉각시키고, 교반속도를 600회전/분으로 조정한다. 62g의 3차-부탄올중 3.30g의 포타슘 3차-부틸레이트 용액을 10분 동안 첨가한다. 적하깔대기를 75g의 톨루엔으로 세척한다. 80℃에서 5시간동안 교반시킨 후, 주위온도가 되게한다. 이어서, 11.25ml의 진한염산을 상기 혼합물에 적가한다.

단계 B : 폴리-β-알라닌 구형체의 가교결합

25% 글루타르알데히드를 함유하는 42g의 수용액을 수득된 폴리-β-알라닌 미구형체 현탁액에 30분동안 50℃의 온도에서 600회전/분으로 교반시키면서 첨가한다. 상기 온도에서 4시간 동안 계속 교반시킨 후, 현탁액을 주위온도가 되게 한다.

정치시킨후, 상청액 용매를 제거하고 미세구형체를 500ml의 에탄올로 2회 세척한다. 각 세척후 3,500회전/분으로 원심분리하여 배수시킨다. 이어서 15ℓ의 물로 연속 세척한 후, 물을 제거하여 혼합물 최종 용적이 600ml가 되게 한다.

이어서, 가교결합된 폴리-β-알라닌을 동결건조시키게 되면 135g의 백색분말(여기서 미세구형체의 직경은, 캠브리지 인스트루멘츠 컴패니에서 콴티메트 520을 사용하여 가상분석 기술로 측정할때, 평균 4.80±1.1㎛이다) 수득된다.

단계 C : 1,6-디아미노헥산과의 반응.

100g 물중 단계 B에서 수득된 폴리-β-알라닌 구형체 20g을 현탁시킨 현탁액에 1, 6-다아미노헥산 20g을 첨가한다. 주위온도에서 24시간 동안 교반을 계속한 후, 제4호 유리 신터상에서 배수시키고, 수성세척기가 중성 pH가 될 때까지 물로 세척한다.

단계 D : 형광 생성물의 고정

단계 C에서 수득된 미소구형체를 pH 8.9인 80ml의 완충용액에 현탁시킨다(270ml의 0.1M NaHCO용액에 약 30ml의 0.1M NaCO용액을 첨가하여 pH=8.9가 되게 함). 80g의 아세톤에 2g의 단실 글로라이드를 용해시킨 용액을 상기 현탁액에 유입시킨다. 혼합물을 용매 환류에서 10분동안 가열한 후 제4호 유리 신터상에서 배수시키고, 최종적으로는 250nm에서 UV 검출로 모니터링하여 용매 세척으로부터 모든 단실 글로라이드가 사라질 때까지 아세톤으로 세척한다. 구형체를 먼저 공기중에서 건조시킨 후, 감압하 주위온도에서 건조시킨다. 미세구형체의 최종 색상은 담황색이다.

실시예 2

벤조일 퍼옥시드로 충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제조

단계 A : 현탁액중에서 폴리-β-알라닌 구형체의 제조.

본 단계는 실시예 1의 단계 A와 동일하다.

단계 B : 폴리-β-알라닌 미세구형체의 가교결합

25중량%의 글루타르알데히드를 함유하는 18g의 수용액을 단계 A에서 수득된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 현탁액에 15분 동안 일정하게 첨가하고, 50℃의 온도에서 활발히 교반(600회전/분)시킨다. 상기 온도에서 4시간 동안 계속 교반시킨 후, 현탁액을 주위온도가 되게 한다. 정치 후, 상청액 용매를 제거하고 미세구형체를 500ml의 에탄올로 2회 세척한다. 각 세척후 원심분리(3,500회전/분)하여 배수시킨다. 이어서 15ℓ의 물로 연속적으로 세척하고 혼합물의 최종 용적이 600ml가 되도록 물을 제거한다. 팽윤된 중합체를 최종적으로는 냉동건조하여 132g의 백색분말(여기서 미세구형체의 직경은, 실시예 1의 단계 B에서와 같은 방법으로 측정할 때, 평균 4.05±2.02㎛임)을 수득한다.

단계 C : 잔류 알데히드 작용기의 환원반응.

2.2ℓ의 물을 단계 B에서 수득된 가교결합된 150g의 폴리-β-알라닌 미세구형체에 첨가하고 교반하여 균일하게 한다. 5 내지 10℃의 온도로 냉각시킨 후, 물중 수소화붕소나트륨을 냉각용액(600ml의 물중 5.2g의 NaBH를 5℃로 냉각시킴)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 5시간 동안 유지시킨 후, 아세트산을 첨가하여 pH 7이 되게 한다.

혼합물을 원심분리하고 450ml의 물에 고형 잔류물을 분산시킨후, 5ℓ의 물로 연속적으로 세척(0.2㎛ 디아포어(Diapor) 여과기가 장착된 아미콘(Amicon) 셀에서 세척, 2bar 압력, 세척동안 교반)한다. 이어서, 수화된 미세구형체를 동결건조시킨다. 쉬프 시약의 존재중에 색상이 나타나지 않음을 통해 잔류 알데히드 작용기가 환원되었다고 결론지을 수 있다. 분석후, 미세구형체의 직경은 원래의 미세구형체의 것과 동일하다.

단계 D : 활성물질의 도입

44.5g의 벤조일 퍼옥시드(75중량% 등급)를 1125g의 아세톤과 375g의 물의 혼합물에 용해시키고, 이어서 단계 C에서 제조된 50g의 미세구형체를 상기 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 감압, 35℃ 이하의 온도에서 회전 증발기에서 농축시켜 현탁액의 총중량이 262g이 되게 한다.

수득된 현탁액의 벤조일 퍼옥시드 함량은 9.1중량%이다.

실시예 3

벤질 니코티네이트로 충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제법

단계 A내지 C : 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C를 실시예 2와 같이 수행한다.

단계 D : 활성물질의 도입

2g의 벤질 니코티네이트를 40g의 물과 40g의 에탄올과의 혼합물에 용해시키고, 단계 C에 따라 제조한 10g의 미세구형체를 상기 용액에 현탁시킨다. 이 현탁액을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 온도를 35℃ 이하의 온도에서 유지시키면서, 에탄올을 회전 증발기에서 제거한다. 최종적으로, 미세구형체를 동결건조시킨다.

실시예 4

벤질 니코티네이트가 충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C는 실시예 1과 같이 수행하고 벤질 니코네이트를 활성물질로 도입하기 위한 단계 D는 실시예 3에 따라 수행한다.

실시예 5

레티노산으로충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C : 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C를실시예 2와 같이 수행한다.

단계 D : 활성물질의 도입.

30℃ 온도에서 15mg의 부틸히드록시톨루엔(산화방지제)을 30g의 1, 2-프로필렌 글리콜에 용해시킨다. 빛이 없는 아르곤하 주위온도에서, 24mg의 레티노산을 10g의 상기에서 수득한 혼합물에 용해시킨다. 수득된 용액을 0.2㎛ 밀리포어 여과기로 여과시킨다. 빛이 없는 아르곤 흐름하에서 단계 C에 따라 제조하 5g의 미세구형체를 상기 용액에 현탁시킨다. 약수저로 혼합시킨다. 2시간동안 흡수시키게 되면, 황색 분말이 수득된다. 디메틸술폭시드로 활성성분을 탈착시킨 후 분광광도계(358,8nm)에서 레티노산을 정량한다.

이론치 : 0.16%

계산치 : 0.157%

실시예 6

클로니딘 히드로클로라이드로 충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C : 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C를 실시예 2와 같이 수행한다.

단계 D : 활성물질의 도입

빛의 부재하에서 37.6mg의 클로니딘 히드로클로라ㅣ드를 15g의 물에 용해시키고, 이어서 단계 C에 따라 제조된 3g의 미세구형체를 12g의 상기 용액에 첨가한다. 약수저로 혼합시킨다. 2시간 동안 흡수시키게 되면, 백색고형물이 수득된다. 그다음 미세구형체를 동결 건조법으로 건조한다. 최종생성물에서 클로니딘 히드로클로라이드의 정량은 활성성분을 탈착시킨 후 HPLC분석으로 수행한다.

계산 농도 : 1%

실시예 7

미녹시딜로 충전된 폴리-β-알라닌 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C : 미세구형체의 제법

단계 A 내지 C를 실시예 2와 같이 수행한다.

단계 D : 활성물질의 도입

30℃에서 2g의 미녹시딜을 75g의 에탄올과 75g 물의 혼합물중에 용해시킨다. 단계 C에 따라 수득된 8g의 폴리-β-알라닌을 상기 용액에 유입시킨다. 이 혼합물을 회전 증발기에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 겔이 수득될 때까지 용매를 증발시킨다. 교반하면서 겔을 냉동시킨 다음 동결 건조시킨다.

계산 농도 : 11.6%(에탄올로 현탁시킨 후 230nm에서 UV 측정법에 의해).

실시예 8

레티노산이 충전된 지방물질 미세구형체의 제법

단계 A : 활성성분의 용액 제조

빛의 부재하에서 200mg의 모든 트랜스 레티노산을 5ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨다.

단계 B : 지방물질 미세구형체를 사용한 활성성분의 피복.

4.75g의 트리스테아린과 250mg의 글리세롤 모노스테아레이트를 질소유입구가 구비되고 자기 교반기와 가열판이 장치된 스테인레스강 반응기내로 유입시킨다. 80℃ 온도에서 교반하여 혼합시킨다. 그다음 빛의 부재하에서 단계 A에 따라 제조한 활성성분 용액을 첨가한다. 수득한 혼합물을 80℃에서 교반시키고, 이어서 7바의 질소압 하에서 반응장치(

JCO-SS-SU. B15B-SS, Enani)에 연결되어 있는 분무노즐로 취입시킨다. 트리스테아린-글리세롤 모노스테아리이트 지방물질의 혼합물로 레니노산 피복으로 이루어진 미세구형체를 여과 챔버내의 분무노즐(길이, 85cm)의 다운스트림에서 형성시키고, 그리드(직경이 24cm인 미릴포어, 바람직하게는 “1 YY30 293 58”)상에서 수거한다. 황색 분말을 수득한다. 수득한 미세구형체의 레티노산 함량은 2.78 중량%이다. 이미지 분석법(MOP-Videoplan 장치, Kontron)으로 측정한 미세구형체의 직경은 4.43 내지 1.08㎛이다.

하기의 실시예 9 내지 18은 활성물질로 충전되며 실시예 2 내지 8에 따라 제조한 미세구형체로부터 미용 또는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

실시예 9

6-[3-(1-아다만틸-4-메톡시페닐)]-2-나프토산으로 충전된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 미세구형체의 제법

듀퐁이 시판하는 메디소브 5050 디엘(상표명 : Meidsob 5050 DL)인 0.5g의 폴리(락티드-코-글리코리드)와 5mg의 6-[3-(1-아다만틸-4-메톡시페닐)]-2-나프토산을 15ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 수득한 유기용매를 아쿠알론(Aqualon)이 시판하는 클루셀 에이치피(상표명 : Klucel HP)인 0.3g의 히드록시프로필 셀로로오스를 함유하는 100ml의 수성겔 중에서 기계 교반(2000회전/분)시켜 유화시킨다. 기계 교반을 2시간 동안 수행하는데, 이를 통해 염화메틸렌이 점진적으로 완전히 증발된다.

수득한 미세구형체를 회수하여, 증류수로 3회 세척하고 동결건조시킨다. 이러한 방법으로 수득된 미세구형체의 크기분포를 현미경으로 분석한다. 구형체의 직경은 1 내지 15㎛(평균직경 : 5㎛)으로, 미세구형체의 80% 이상이 3 내지 10㎛의 직경을 갖는다.

캡슐화를 다음 방식으로 조사한다;

1) 광학현미경(형광)에 의한 미세구형체의 검사는 형광성 구형체, 및 활성소의 유리결정의 부재를 나타낸다.

2) 전자현미경에 의한 검사는 구형체 외부에 결정의 부재 및 구형체 표면 상에 결정의 부재를 입증한다.

미세구형체에서 활성성분의 캡슐화 정도를 평가하기 위해, 상기에서 수득한 미세구형체의 샘플(100mg)을 테트라히드로푸란(5ml)으로 추출하고 ; 여과시키고 ; 여과물을 고압 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 6-[3-(1-아다만틸-4-메톡시페닐)]-2-나프토산의 캡슐화 정도는 0.75%이다.

실시예 10

레티노산으로 충전된 폴리(락티드-코-글리콜리드0 미세구형체의 제법

레티노산이 충전된 미세구형체를 실시예 9와 동일한 제조방법으로 수득한후; 5mg의 6-[3-(1-아다만틸-4-메톡시페닐)]-2-나프토산을 2mg의 레티노산으로 치환한다.

실시예 11

N-벤질페닐아세톡시아세트아미드로 충전된 트리글리세리드 미세구형체의 제법

가압된 분무유닛의 도움으로 분부 처리하여 다이나미트 노벨사의 의해 상퓸명 “Softisan 154”로 시판되는 트리글리세리드, 즉 수소화된 팜유로부터 미세구형체를 제조한다.

트리글리세리드의 중량을 기준으로 하여 15중량%의 농도로 트리글리세리드 및 활성성분, 즉 N-벤질 페닐아세톡시아세트아미드는 항온기가 부착된 스테인레스 강 반응기 내에서 질소 분위기 하에, 빛의 부재하여 90℃에서 용융시킨다. 질소(0.5×10²KPa 압력)을 사용하여 특정 유량으로 용융 혼합물을 운반하고, 질소압력(3×10²KPa)하 노즐에서 분무시킨다.

바닥에서 약 -150℃이고 상부에서 20℃온도 기울기를 갖는 밀봉된 스테인레스강 용기 내에서 분물를 수행한다. 이러한 기울기는 용기의 바닥으로 액화질소의 사전 유입에 의해 형성된다.

일반적으로, 선택되는 노즐 형태에 따라서, 분무질서 압력 및 액체의 유량이 수득된 구형체의 평균 직경을 결정한다. 이와 같이, 유량이 낮으면 낮을수록 노즐을 이탈하는 비말이 더 작고, 결과적으로 용기의 바닥에 미세구형체가 존재하게 된다. 더욱이, 분무압이 높으면 높을수록 구형체의 직경이 작아지게 되어 크기 분포가 더 균일해진다.

이 실시예에서, 일정한 미세구형체가 현미경으로 관찰할 수 있는 활성성분의 유리된 결정없이 수득된다. 구형체의 직경은 1 내지 15㎛이고, 10㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다. 고성능 액상 크로마토그래피에 의해 결정된 혼입된 활성성분의 비율은 15%이다.

실시예 12

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다;

실시예 2에 따라 제조된 미세구형체 현탁액…262g

물, 적당량…………………………………………900g

비 에프 굿리치사가 카르보플 940으로 시판하는 가교결합된 폴리아 크릴산…3.6g

수산화나트륨 적당량…………………………pH=7

30일동안 하루에 두번씩 완전히 유입될 때가지 마시지로 피부에 도표시킬 때 이러한 제조물은 우수한 항좌창 특성을 갖는다.

실시예 13

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 ;

실시예 2에 따라 제조된 미세구형체 현탁액…262g

물 적당량…………………………………………445g

30일동안 하루에 두번씩 완전히 유입될 때까지 마사지로 피부에 도포시킬 때 이러한 제조물은 우수한 항좌창 특성을 갖는다.

실시예 14

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

실시예 2에 다라 제조한 미세구형체 현탁액……262g

비 에프 굿리치사가 카르보풀 940으로 시판하는 가교결합된 폴리아크릴산…22g

물 적당량……………………………………………4.4kg

수산화나트륨 적당량………………………………pH=7

실시예 15

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

실시예 3에 따라 제조된 미세구형체(필요한 양만큼 많이)…1g

비 에프 굿리치사가 카르보풀 940으로 시판하는 가교결합된 폴리아크릴산…0.4g

물 적당량………………………………………………………100g

수산화나트륨 적당량…………………………………………pH=7

30일동안 하루에 두번씩 신체의 특정 부위, 예를 들어, 가슴에 완전히 유입될 때까지 마사지로 도포시킬 때, 이러한 제조물은 가슴을 보다 견고하게 하는 데 기여한다.

실시예 16

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

실시예 3에따라 제조된 미세구형체(필요한 양만큼 많이)…1.2g

비 에프 굿리치사가 시판하는 카르보플 940으로 시판하는 가교결합 된 폴리아크릴산…0.4g

수산화나트륨…………………………………………………pH=7

30일동안 하루에 두번씩 신체의 특정 부위, 예를들어, 가슴에 완전히 유입될 때까지 마사지로 도포시킬 때, 이러한 제조물은 가슴을 보다 견고하게 하는데 기여한다.

실시예 17

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

실시예 5에 따라 수득된 미세구형체 현탁액………33g

프로라보(Prolabo)사에 의해 리도실 알티브이 70141(상품명 : Rhodorsil RTV 70141)로 시판되는 실리콘유…………100g

실시예 18

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 5에서 수득된 미세구형체…………33g

·다우 코닝사에 의해 디시 344(상품명 : DC 344)로 시판되는 실리콘유…100g

30일 동안 하루에 두번씩 완전히 유입될 때까지 마사지로 피부에 도포시킬 때 이러한 제조물은 우수한 항좌창 특성을 갖는다.

실시예 19

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 6에서 수득된 미세구형체………30g

·허큘레스사에 의해 클루셀(상품명 : Klucel)로 시판되는 셀롤로오스 유도체…1.5g

·물 적당량…………………………………100g

2 내지 3주동안 하루에 두번씩 완전히 유입될 때까지 마사지하여 피부에 도포시킬 때, 이러한 제조물은 우수한 혈압강하 특성을 갖는다.

실시예 20

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 7에서 얻은 미세구형체…………17.24g

·허큘레스사에 의해 클루셀로 시판되는 셀룰로오스 유도체……1.66g

·물…………………………………………16.22g

·프로필렌 글리콜 적당량…………………100g

겔을 탈모가 많이 되는 머리가죽에 하루에 2번씩 도포시킨다. 도포시킬 때마다 1ml의 양을 사용하여 치료한 지3달후에 상당히 개선되었다.

실시예 21

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 8에서 수득된 미세구형체…………1.8g

·허큘레스사에 의해 상표면 “Klucel”으로 시판되는 셀룰로오스 유도체…1.47g

·물 적당량…………………………………100g

실시예 22

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다.

·실시예 9에 따라 제조된 미세구형체…………15g

·비 에프 굿리치사가 카르보플 940으로 시판하는 가교결합된 풀리 아크릴산…0.4g

·물 적당량………………………………………100g

·수산화나트륨 적당량…………………………pH=7

실시예 23

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 10에 따라 제조된 미세구형체…………5g

·비 에프 굿리치사가 카르보플 940으로 시판하는 가교결합된 풀리아크릴산…0.4g

·물 적당량………………………………………100g

·수산화나트륨 적당량…………………………pH=7

실시예 24

겔은 다음 성분들을 혼합하여 제조된다 :

·실시예 11에 따라 제조된 미세구형체…………20g

·비 에프 굿리치사에 의해 상표명 “Carbopol 940”으로 시판하는 가교결합된 풀리 아크릴산…0.4g

·물 적당량………………………………………100g

·수산화나트륨 적당량…………………………pH=7

30일동안 하루에 두번씩 완전히 유입될 때가지 마사지로 피부에 도포시킬 때 이러한 제조물은 우수한 소염 특성을 갖는다.

Claims

80중량% 이상의 미세구형체의 직경이 3 내지 10㎛임을 포함하여, 하나 이상의 활성물질이 충전된 융점 50℃ 이상의 지방물질 또는 중합체의 미세구형체를 적합한 담체중에 함유하는 국소처리용 약제학적 또는 미용학적 조성물.
제1항에 있어서, 중합체가 스티렌-기본 중합체, β-알라닌-기본중합체, 아크릴산, 또는 메타크릴산으로부터 유도된 중합체, 락트산 및/또는 글리콜산으로부터 유도된 폴리에스테르, 가교 결합된 단백질 및 열에 의해 응고된 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제2항에 있어서, 중합체가 폴리-β-알라닌을 기본으로 하는 조성물.
제2항에 있어서, 중합체가 락트산, 글리콜산 또는 이들의 혼합물로부터 유도된 폴리에스테르인 조성물.
제1항에 있어서, 지방물질이 지방알코올, 및 알코올 및 지방산의 유도체로 이루어진 군으로부터 선태고디는 조성물.
제5항에 있어서, 지방물질의 융점이 50 내지 100℃인 조성물.
제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 있어서, 활성물질이 좌창 치료제, 피부 강화제, 모발치료제, 항진균제, 수렴제, 항생물질, 항바이러스제, 혈압강하제, 항협심증제, 혈관이완제, 순환계 장애 치료제, 소염제, 항알레르기제, 진양제, 펩티드 또는 단백질인 조직의 생장인자, 신경자극제, 항억제제, 신경생물학 연구에 사용되는 천연 화합물, 마취제 및 호르몬 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제7항에 있어서, 좌창치료제로서 비타민 A, 래티노산 또는 그의 유도체, 또는 벤조일퍼옥시드를 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 손상방지제또는 모발재생제로서 미녹시딜 및 항지루제로서 S-카르복시메틸시스테인 도는 옥토피록스를 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 항진균제로서 니스타틴 또는 에코나졸을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 수렴제로서 염화알루미늄을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 항바이러스제로서 에리트로마이신 또는 테트라시클린을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 항바이러스제로서 비다라빈을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 혈압강하제로서 클로니딘 히드로클로라이드를 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 혈관이완제로서 브라디키닌을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 순환계 장애 치료제로서 타키키닌 그룹의 펩티드, 특히 “물질 P”를 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 소염제로서 아스피린 또는 히드로코르티손 또는 그의 유도체를 함유하는 조성물
제7항에 있어서, 항알레르기제로서 크로모글리세이트를 함유하는 조성물
제7항에 있어서, 진양제로서 페노티아진 유도체를 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 펩티느 특성의 성장인자로서 표피 성장인자(EGF)를함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 신경자극제로서 카페인 또는 테오필린을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 항억제제로서 리튬염을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 신경 생물학 연구에 사용되는 천연 화합물로서 캡사이신을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 마취제로서 리도카인 또는 프로카인을 함유하는 조성물.
제7항에 있어서, 항협심증제로서 니트로글리세린을 함유하는 조성물.
제1항에 있어서, 담체가 친유성 수성 담체, 비친유성 수성 담체 또는 오일인 조성물.
제1항에 있어서, 담체가 액체, 겔, 크림, 페이스트, 포마드 또는 건조분말인 형태의 조성물.
제26항에 있어서, 담체가 히드로알코올계 용액으로 이루어진 비친유성 수성 담체인 조성물.
제26항에 있어서, 담체가 실리콘 수용액으로 이루어진 친유성 수성 담체인 조성물.
제26항에 있어서, 담체가 겔화제를 함유하는 수성 담체인 조성물.
제26항에 있어서, 담체가 C₆-C₁₀지방산의 트리글리세라이드 또는 수종의 상기 트리글리세라이드의 혼합물, 바세린, 액체 파라핀 또는 라놀린으로 이루어진 오일인 조성물.
제1항에 있어서, 80% 이상이 직경 3 내지 10㎛인 미세구형체를 1내지 40중량% 함유하는 조성물.
제1항에 있어서, 활성물질 0.05 내지 60중량%를 함유하는 조성물.
제26항에 있어서, 담체가 액체, 겔, 크림, 페이스트, 포마드 또는 건조분말의 형태인 조성물.
제27항에 있어서, 담체가 히드로알코올계 용액으로 이루어진 비친유성 수성 담체인 조성물.
제34항에 있어서, 담체가 히드로알코올계 용액으로 이루어진 비친유성 수성 담체인 조성물.
제27항에 있어서, 담체가 실리콘 수용액으로 이루어진 친유성 수성 담체인 조성물.
제34항에 있어서, 담체가 실리콘 수용액으로 이루어진 친유성 수성 담체인 조성물.
제27항에 있어서, 담체가 겔화제를 함유하는 수성 담체인 조성물.
제34항에 있어서, 담체가 겔화제를 함유하는 수성 담체인 조성물.
제27항에 있어서, 담체가 C₆-C₁₀지방산의 트리글리세라이드 도는 수종의 상기 트리글리세라이드의 혼합물, 바세린, 액체 파라핀 또는 라놀린으로 이루어진 오일인 조성물.
제34항에 있어서, 담체가 C₆-C₁₀지방산의 트리글리세라이드 또는 수종의 상기 트리글리세라이드의 혼합물, 바세린, 액체 파라핀 또는 라놀린으로 이루어진 오일의 조성물.