JP2946098B2 - 少くとも１つの活性生成物が充填されているポリマーまたは脂肪物質の微小球体を含有する化粧用または薬学的組成物 - Google Patents

少くとも１つの活性生成物が充填されているポリマーまたは脂肪物質の微小球体を含有する化粧用または薬学的組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は適当な担体（キヤリヤー）中に少くとも１種
の活性製品で充てんされたポリマーもしくは脂肪性物質
の微小球体を含む化粧用または薬学的組成物に関する。
活性素が内蔵され、且外部環境と接触していないマイ
クロカプセルを製造することは従来技術として知られて
いる。（フランス特許第2,218,086号およびヨーロツパ
特許第316,054号を特に参照）。しかし、適用の時点で
マイクロカプセルが早まつてこわれたり、また活性素が
直ちに放出することがある。
懸濁状態でこれらのポリマーを交差結合することによ
り微細球体の形で自然もしくは合成ポリマーを調製する
ことも知られている。ポリ−β−アラニン微小球体の製
造工程は、例えば、フランス特許第2,530,250号におい
て説明されている。また脂肪物質の微小球体を調製する
技術も知られている。
これらの微小球体は、化学製品、特に活性製品で充て
んすることができることも知られている（特に上記フラ
ンス特許と米国特許第4,690,825号を参照）。
本明細書においては、活性製品とは化粧用または薬学
的観点から活性を有する製品を意味している。微小球体
を形成する固形製剤は、事実、多くの化学製品に対する
吸収性または吸着性基質もしくは結合剤として作用する
（ヨーロツパ特許第211,298号参照）。活性製剤で充て
んされた微小球体は、微小球体を形成する固形基質は殆
んどあるいは全く不溶性である適切な担体中で使用され
る。この担体は水溶液もしくは油性相であつてよい。
適当な担体中に活性製剤を充てんした微小球体を含有
する化粧用または薬学的組成物を身体の予め定めた個所
に対して薬物処理とするために特に皮膚に適用するため
に使用することができる。しかし、局所投与は、上皮が
障害となつて一般に所望の効果が得られない。
本発明者は研究の結果、化粧用または薬学的組成物の
微小球体を特定の寸法範囲に限定すると、それらが含有
する活性製品の効力が予想外に増大することを見出し
た。さらに研究の結果、この予想外の効果の増大は、微
小球体が皮脂小胞中に入ることに関連していることが解
つた。
従つて本発明は、適当な担体中に、天然のもしくは合
成ポリマーの、あるいは脂肪物質で50℃より高い融点を
もつものの、微小球体であつて少くとも１種の活性製品
で充てんされたものを含み、そして微小球体の少くとも
80重量％が３μｍないし10μｍの直径を有することを特
徴とする、局所投与用の化粧用または薬学的組成物を提
供する。
事実、上記に定義した範囲内の直径を有する微小球体
は皮脂小胞中に入るが、皮膚中には殆んど入らない。そ
れ故、当該微小球体は選択的にそして前進的に小胞導管
に到達し、そこで、それらが運ぶ活性製品は小胞導管と
周辺の組織の中に拡散する。一方で、その微小球体を形
成する基質は皮脂の流れおよび（または）毛髪の成長に
より結果的には排出される。その微小球体を形成する固
形化合物に対する有機体の望ましくない反応はこのよう
にして避けられる。
注目すべきことは、この微小球体は３μｍより小さい
直径をもつと、小胞導管中に入るが、角質層中にも同様
に高濃度で入る。角質層中での活性素のこのような放出
により、例えば、瘡（ニキビ）用製剤の場合では、活
性製品が塗布により接触する小胞導管のまわりの健康な
皮膚部分にも放出されるので、望まくない副作用があら
われる。他方で全身投与を行うと、活性製品は非導管化
部位で放出され、従つて角質層が障碍となる。その結
果、いずれの場合も、角質層内への活性素の放出により
組成物の効果が減る。微小球体の直径が約10μｍより大
きい場合は、皮膚中に入らず皮膚の表面上にとどまるの
で局所投与の効果がない。活性製品が角質層上で放出さ
れるのみだからである。いずれの場合も、活性製品の目
標到達の度合は本発明よりも明らかに劣つている。
すなわち、本発明は、脂肪質の小胞中に微小球体が選
択的に入ることを促進させるように微小球体の大きさを
選定することを提案するものであり、瘡（ニキビ）の
場合、その活性製品は、小胞導管を取りまく健康な皮膚
部位に対する好ましくない副作用なく目標部位に特定的
に到達する。活性製品を全身的に投与する場合には、小
胞導管は活性製品の拡散が高度に導管化した部位に起こ
るので全身投与に対して効率の高いルートを構成する。
毛髪の小胞に入る能力を有する微小球体が上記した寸
法をもつべきであることは知られていなかつた。事実、
毛脂穴の平均直径は、微小球体について上記したものと
全く異る。例えば、額では、この平均直径は52μｍと82
μｍの間にある。男性では、額に位置する毛脂穴の表面
積は約0.002mm2である（W.J.Cunliffe.W.D.H.Perera,P.
Thackray,M.Williams,R.A.ForsterおよびS.M.Wlliams,
英国皮膚科学ジャーナル,1976年95,153）。小胞導管の
輪郭が大体円形であると仮定すると、毛脂穴の平均直径
は、この資料によれば、50.5μｍと見積られる。この直
径は、６人の健康人の額の表皮を新たに測定して決定し
たところによると、52μｍと82μｍの間にある（本明細
書中下記のテストＢ参照）。
毛脂穴の直径の幅と効果的微小球体の直径の幅とがこ
のように大きく相違することは、当業者にとつて驚くべ
きことである。このことはまた上記米国特許第4,690,82
5号において、10ないし100μｍの直径を有する微小球体
が記載されていることによつても裏付けられる。
望まれる寸法を有する微小球体は、特に湿つた媒質中
において、より広い寸法幅をもつ微小球体をふるいにか
けて選別することにより得られる。その寸法の微小球体
が製造されるように適切に製造方法を特定することもま
た可能である。
微小球体の寸法は、例えば、重合溶媒や交差結合剤の
選定やまたは、反応媒質の撹拌の速度や時間を変化させ
ることにより調整することができる。これらの調整は従
来技術の一部であるかまたは当業者にとつて容易に行う
ことのできる範囲内にある。
本発明組成物の微小球体の製造のため使用される自然
または合成ポリマーは好ましくない効力を有することな
く皮膚に適用することのできるものや、所望の寸法を有
する微小球体を形成できるものから選定される。それら
は使用する活性製剤と相容性をもつものでなければなら
ない。
本発明組成物に使用することのできるポリマーは次の
ものから有利に選定することができる。
−ポリスチレンなどのような、スチレンベースのポリ
マー −ポリ−β−アラニンなどのような、β−アラニンベ
ースのポリマー −アクリル酸またはメタクリル酸から誘導されるポリ
マー −乳酸および／またはグリコール酸から誘導されるポ
リエステル −グリタルアルデヒドにより、または塩化テレフタロ
イルのような酸性ジクラロイドにより交差結合した、あ
るいはカルボジイミドのような活性化剤の存在により交
差結合したタンパク質 −熱により凝固したタンパク質（アルブミン）。
使用できるポリマーは、ポリ−β−アラミンをベース
とするポリー、または乳酸もしくはグリコール酸から誘
導されるポリエステルから、好ましくは選択する。
使用できる脂肪質の物質は次のものから選択できる。
−トリステアリン、半合成トリグリセリドまたはグリ
セリンモノステアレートのようなアルコールおよび脂肪
酸の誘導体 −セチルアルコールなどのようなな脂肪性アルコー
ル。
使用できる脂肪物質は、約50℃ないし100℃の間に融
点を有する脂肪物質から好ましくは選択する。
本発明組成物に使用できる活性製品は皮膚に適用する
ものである。それらは次のものから選択することができ
る。
−レチノイド型の作用を有する化合物のようなニキビ
（瘡）の治療用剤（ビタミンＡ、レチノール酸または
その誘導体）、 −過酸化ベンゾイル、 タンパク質または表皮の成長要素（EGF）のようなペ
プチド性成長要素、 −ニコチン酸ベンジルなどのような皮膚補強剤、 −毛髪処理剤、とくにミノキシジルのような抜毛防止
または毛髪再成長剤およびＳ−カルボキシメチルシステ
インまたはオクトパイロツクスのような抗脂漏剤、 −ナイスタチンまたはエコナゾールのような抗菌剤、 塩化アルミニユームなどのようなアストリンゼント、 −エリスロマイシンやテトラサイクリンのような抗生
物質、 −ヴイデラビンのような抗ウイルス剤、 −塩酸クロニジンなどのような抗高血圧症剤、 −ニトログリセリンのような抗狭心症剤、 −ブラジキニンのような血管拡張剤、 −タチキニン類のペプチド、例えば「物質Ｐ」のよう
な心臓血管不全を治療する薬剤、 −アスピリンまたはヒドロコルチゾンンおよびその誘
導体のような抗炎症剤、 −クロモグリケートのような抗アレルギー剤、 −フオノチアジン誘導品のような止痒（かゆみ止め）
剤、 −カフエインまたはセオフイリンのような神経刺戟
剤、 −リチウム塩、特には炭酸リチウムのような抗うつ
剤、 −カプサイシンのゆな神経生理学的研究において使わ
れる天然化合物 −リドカインやプロカインのような麻酔剤、 17−α−エステトラジオールや17−β−エストラジオ
ールのようなホルモンステロイド。
適切な担体は水性かもしくは油性である。
水性担体は、グツドリツチBF社による「カルボポル」
の商品名で販売されている交差結合したポリアクリル酸
または、ヘルクラス社によると「クルセル」の商品名で
販売されているセルローズ誘導体のようなゲル化剤を使
つて得られる水性ゲルであつても、また例えばプロピリ
ングコールを含有するヒドロアルコールゲルであつても
よい。シリコーンの水溶液のような親油性水溶液を使用
することもまた可能である。
担体として使用できる油類は、C3−10脂肪酸のトリグ
リセリド、その混合物、ワセリン、液晶パラフインやラ
ノリンのような液状または半固体状油類である。
担体のpHは塩基性値に調節することが好ましい。
その担体は液状か、ゲル状か、クリーム状か、のり状
か、ポマード状かもしくは乾燥粉体状かである。のり
状、ポマード状または軟膏状にするには、ポリエチレン
グリコールのようなものや蜜蝋またはラノリンのような
ワツクスの付形剤を添加する。
本発明にもとづく化粧用または薬学的組成物は、一般
的には微小球体を１〜40重量％含んでおり、少くともそ
の80％は３μｍと10μｍの間の直径を有する。それらは
また、活性製品を0.05〜60重量％を含んでいる。
微小球体は任意の公知工程によつて製造される。ポリ
スチレンの微小球体は広く市場化している。ポリ−β−
アラニンのものは、例えば、フランス特許第2,530,250
号に記載された工程により調製することができる。
活性製品を微小球体に導入するためには、微小球体を
形成する化合物に対して十分な親和性を有する溶剤もし
くは溶剤混合物で溶解する。適切な溶剤間では、特にポ
リ−β−アラニン球体に対しては、例えば、水、グリカ
ロール、エタノール、ジエチレングリコール、アセト
ン、および一般には水と混合可能な有機溶剤が挙げられ
る。
活性製品に充てんされる微小球体をうるため溶剤が使
はれている場合には、当該微小球体はそのように、もし
くは、その中に残留する溶剤を除去した後に使はれるこ
とがある。微小球体が作られるそのポリーが当該溶剤で
膨張しなければならない場合には、この溶剤は、微小球
体それ自身に対する活性剤としての溶剤および／または
膨張剤としてそこに残留していることがある。微小球体
が溶剤の除去後に使用される場合は、その微小球体は乾
燥中の微小球体中で（または上で）阻止されたまゝ残留
する。溶剤によるポリマーの膨張で微小球体はゲル状で
作られるが、ただし、溶剤の量は一定の限度を超えるこ
とはなく、その限度は、微小球体が作られるそのポリマ
ー如何によつて異る。少くとも１つの活性製品を充てん
される微小球体は、それらが乾燥されようがそうでなく
ても、選択した担体とともに混合される。
入手した化粧用または薬学的組成物は皮膚に対して、
できうれば緩やかなマツサージによつて、普通の方法で
塗布される。代替形体としては、その微小球体はこの場
合にはイオン化した形体で活性剤が調合され、皮膚へ組
成物を塗布した後は、その活性剤はの除去はイオノフオ
リシスにより加速できる。
下記に示す実施例は、純粋に説明のためのものであつ
て何らの制限なく本発明の理解を助けるものである。テ
ストA,B及びＣは、本発明にもとづく化合物の注目でべ
き効果を説明するため提供された測定値である。
テストA: このテストでは、人間の毛脂穴のサイズが評価され
る。この研究は、25才から35才までの６人の健康な志願
者（３人男性で３人女性）につき実施され、またそれは
額の皮膚で行なわれた。
石ケンで慎重に約2cm2の皮膚を洗滌した後、染料（ダ
ーク茶色の直接染料「Ｌ′オリエール復元剤」で「ｌ′
オイエール」として知られている会社が市場導入したも
の）が当該被験体の額の左または右側部分に、15分間、
塗布される。露出時間の最後に、着色部位が余つた染料
を除去するため少量の水で洗滌される。この部位は、オ
リンペス社のカメラを使つて作られるフイルムに写真合
成で写真にとられる。この装置は、分析する部位の標準
化した写真を取ることを可能にしている（被験物全部に
対して同距離、同倍率）。使用染料は適用後24時間もは
や見えなくなつている。
毛脂穴のサイズの分布かつ額の透明度から、ケンブリ
ツジ機器社で、「クオンテイネツト520」装置を使つて
映像分析により確立されている。その装置は小胞の空洞
の表面積を測定し、また公式Ｄ＝２（S/π）により各小
包の直径Ｄを計算する。
その結果は下記の表第１に示す。
小胞の平均直径は研究の全被験体について52μｍと82
μｍの間であると分つている。
テストB: テストは微小球体のサイズと角質層と人間の皮膚の小
胞を通つてそれらが入つて行くことの間の関連性を確立
するために行なわれた。
これらの目標は、下記表第IIに示す特長を有する１μ
ｍと24μｍ間の各種直径を有する螢光性のポリエチレン
の微小球体を使つている。
ポリエチレンの微小球体のこれらの群はダイアナミツ
トノーベル社の商標「マイグリオル812」により市場導
入されたC3〜C10のトリグリセリド混合体で重量で10％
の濃縮度で懸架している。即ちその目標は、年令44才か
ら66才までの女性患者の顔の顔のしわをのばした皮膚上
で実施された。
その塗布は重冷凍（冷蔵室内で４℃で貯蔵）しない顔
面皮膚に、外科的切除後約４時間で実施される。皮膚は
外科用メスでその皮下組織から脱がされ、また軽く伸ば
して、アルミニウムで被つたサポート上に張つける。皮
膚上表面は紙のハンカチでふいて慎重に洗滌し、その
後、「トランスポール」という商品名で販売されている
粘着テープで行う軽い「はがし」を行なう。そこでマイ
クロビードの各種懸濁で15分間ガラスの反射鏡で、５分
間のマツサージを、「サイアノリツト（Cyanolit）」と
いう名称で市場導入されているシアノアクリル酸ポリマ
ーベースの粘着剤を使つて接着したプラスチツクリング
で限度を定めた2.5cm2の適用部位内で適用する。適用時
間の終りに、皮膚に入つていない余つた製剤は、木綿の
棒で除去し、その後、トランポール」という商品名の粘
着テープの一片を皮膚の表面に、３カ所極めて軽くはり
つける（皮膚には殆んどはりつけることなく角質層が薄
層に分れないようにする）。適用されていない制御部位
と適用場所の生体組織鏡検を「パンチ生体組織鏡検」を
直径6mmでパンチして取り、液体窒素で冷凍する。角質
層と小胞内へマイクロビードが入るのをそこで展示さ
れ、その際、厚さ10μｍから15μｍの重冷凍した縦の皮
膚に対して螢光式光顕微鏡（西独、ツアイス社製光顕微
鏡IIIRS）を使用しクライオマイクロトン（ブライト機
器会社、クライオスタートブライト）で作成する。
収得した結果は次のとおりである。
−直径24μｍの微小球体は皮膚表面上にその中に入る
ことなく局所的に残留している。
−直径５μｍから10μｍの微小球体は小胞導管周辺に
集る傾向がある。
−７−μｍの微小球体は脂肪質の小胞の中側に選択し
て配することができた。
−１μｍから３μｍの微小球体は角質層と小胞の両方
に入る傾向を有する。
テストC: テストでは微小球体のサイズと、ねづみの中の角質層
と小胞の中に入ることの関係を確立するために行なわれ
た。
これらのテストはポリ−β−アラニン微小球体を使用
した。即ち、約２μm,5μｍと12μｍの平均直径を有す
る３コの標本が試験された。
使用した微小球体はグルタラルジハイドの助けをかり
て、ポリ−β−アラニンを交差結合して調整した。この
合成はフランス特許第2,530,250号に記載されている。
これらの微小球体はそこで、それらの表面上における残
留アルデヒド官能基とヘキサメチレンジアミンとの中間
反応によつて螢光性を有し、その後塩化ダンシルとの反
応がおこる。収得した微小球体は紫外光線による非常に
均質性ある強力な緑色螢光を示す。これらの微小球体は
次のような特長を有する。
−標本1:直径＝1.79±0.86μｍ （2.9μｍ以下90％） −標本2:直径＝1.8±1.1μｍ （6.1μｍ以下90％）；事例１により調製 −標本3:直径＝12.4±2.2μｍ （15.1μｍ以下90％） これらのサイズの微小球体は、ケンブリツジ機器会社
の市場導入している「Quantimet520」という装置を使つ
て螢光映像分析により決定される。
使用した適用プロトコール（原案）は次のとおりであ
る：ペントバルビタールによる麻酔方法（30mg/kg調
合）の後、５−cm2適用域は、ICOのメスの裸体にしたね
づみ（170−180g平均重量）の背に粘着結合したプラス
チツクリングにより限界を定められる。色々の懸濁状態
が２時間、５〜10mg/cm2で、これらのサイト（域）内で
行なわれる。脂肪性小胞内にポリ−β−アラニン微小球
体が入ることについてのマツサージの影響を試験するた
め、その適用は２つのマツサージ期間、即ち１分と５分
間を比較して行われる。その動物は、その実験期間中は
適用部位とのいかなる接触をもさけるために、緊締させ
る。２時間の終りで、皮膚に入らなかつた余剰整剤は木
綿の棒で慎重に除去され、その皮膚表面に対する商品名
「トランスポール」という粘着テープの１片（皮膚には
殆ど接着することなく、角質層の薄層分離をおこすこと
がない）を３カ所非常に軽く適用するように行なわれ
る。適用部位の生体組織鏡検が行なわれ（６μｍ直
径）、液体窒素で冷凍される。微小球体の角質と小胞の
区画への浸入は、低温ミクロトームを使用して作られ
た、厚さ10μｍから15μｍの重冷凍した縦形皮膚片に対
して螢光式光顕微鏡を使用してこのように確立される。
ポリ−β−アラニン微小球体の浸入に対する担体の影
響を試験するため、次に示す担体で、重量で10％の濃縮
度により後者を公式化する。
１）次の公式を有する含水ゲル グツドリツチBF社の商品名「カーボポール940」で販
売されている交差結合ポリアクリル酸 ……0.4g 水酸化ナトリウム（重量で10％の濃縮度での含水溶
液） ……2.0g 水 ……q.s.100g ２）下記のものからなる水シリコン担体： 水 ……5.0g 「Q2−3225c」の参照名のダウ・コーニング社が販売
するシリコン油 ……q.s.100.0g その結果は次のとおりである。
ａ）含水ゲル内における懸濁液で、直径２μｍの微小球
体は、小胞導管内のみならず角質層の各種層に浸入す
る。５μｍの微小球体は、１分間のマツサージ後、角質
層内には殆んど存在しせず、また、むしろ小胞導管の入
口において標定されている。その小胞へ入るこの傾向は
５分間のマツサージ後に軽く一層断定される。直径12μ
ｍの微小球体は角質層にも小胞導管にも浸入していな
い。
ｂ）水シリコン担体は２μｍ微小球体の浸入に対して影
響がある。即ち、後者は脂肪性小胞内で一層多数あり、
角質層では均等な分布を示す。一方で、その担体ととも
に、特に３μｍ微小球体は角質層では発見されない、即
ち、それらは脂肪腺周辺における小胞内で非常に深く標
定される。この場合、マツサージはまた、微小球体の小
胞区画内への浸入につき有益な影響を有する。含水ゲル
の場合におけるように、直径12μｍの微小球体は角質層
あるいは小胞のいづれへも浸入しない。
下記の実施例第１〜６は、ポリ−β−アラニン微小球
体、それらは螢光性もしくは活性製剤により調合され所
望の直径を有し、それらの製造の工程を説明している。
実施例１ 螢光性ポリ−β−アラニン極小球体の調製 段階A:懸濁液中のポリ−β−アラニン球体の調製 トルエン1125gとtert−ブタノール444gと共重合体
（オクタデカン／無水マレイン酸）（Gulfから“PA−1
8"の商標の下に販売されている）0.75gとを、径90mmの
錨型撹拌器と窒素導入管と滴下ロトを蒸留塔頂とを備え
た３反応器に導入する。この混合物を70℃に加熱後、
アクリルアミド150gを添加する。それから温度を100℃
に上昇し、共沸混合物（水／トルエン/tert−ブタノー
ル）90mlを留去する。蒸留終了後反応混合物を80℃に冷
却し、撹拌速度を600回転／分に調節する。それからter
t−ブタノール62g中のカリウムtert−ブチレート3.30g
の溶液を10分間に亘つて添加する。滴下ロトをトルエン
75gですすぐ。80℃で５時間撹拌後、材料を放置して外
界温度に戻す。濃塩酸11.25mlをその混合物に滴下して
加える。
段階：ポリ−β−アラニン極小球体の橋かけ グルタルアルデヒド25％を含有する水性溶液42g、得
られたポリβ−アラニン極小球体の懸濁液に、温度50
℃、600回転／分で撹拌しつつ、30分間に亘り添加す
る。この温度で撹拌を４時間続けた後、その懸濁液を放
置して外界温度に戻す。
沈澱させた後、上澄溶剤を除去し、その極小球体をエ
タノール500mlで２回洗浄する。各洗浄の後の排液は350
0回転／分で遠心分離して行う。それから水15での洗
浄を連続して行い、最終混合物体積600mlになるまで水
を除去する。
橋かけされたポリ−β−アラニンを凍結乾燥により乾
燥し、白色粉末135gを得る。その中の極小球体の直径
は、Cambridge Instruments Co.で販売している“Quant
imet120"装置を用い、影像分析技術により測定し、平均
で4.80±1.1μｍである。
段階C:1,6−ジアミノヘキサンとの反応。
1,6−ジアミノヘキサン20gを、水100g中の、段階Ｂで
得られたポリ−β−アラニン球体20gの懸濁液に添加す
る。外界温度で撹拌を24時間つづけ、次いで材料を、No
4焼結ガラスで排水し、最終的には水性洗液が中性のpH
になるまで水で洗浄する。
段階D:螢光性生成物の固定 段階Ｃで得られた極小球をpH8.9の緩衝溶液（Na2CO3
の0.1M溶液約30mlを添加してpH8.9にした0.1M NaHCO3溶
液270ml）80ml中に懸濁させる。アセトン80g中の塩化ダ
ンシル溶液をこの懸濁液に導入する。その混合物を溶剤
還流させて10分間加熱し、後No4焼結ガラスで排液し、
最終的には、250nmにおけるUV検出により監視して溶剤
洗液に痕跡の塩化ダンシルもなくなるまで、アセトンで
洗浄する。球体は初め空気中、それから外界温度で減圧
の下で乾燥する。この極小球体の最終の色は淡黄色であ
る。
実施例２ 過酸化ベンゾイルを充填されているポリ−β−アラニ
ン極小球体の調製 段階A:懸濁液中のポリ−β−アラニン球体の調製 この段階は実施例１の段階Ａと同一である。
段階B:ポリ−β−アラニン極小球体の橋かけ グルタルアルデヒド25wt％を含有する水性溶液18g
を、段階Ａで得られたポリ−β−アラニン極小球体の懸
濁液に15分間に亘り一様に加え、温度50℃で激しい撹拌
を保つ。この温度で４時間撹拌を続けた後、その懸濁液
を放置して外界温度に戻す。沈澱後上澄溶剤を除去し、
その極小球体をアルコール500mlで２回洗浄する。各洗
浄の排液は遠心分離（3500回転／分）で行う。水15で
の洗浄を連続して行い、その水を最終混合物体積600ml
になるまで除去する。膨潤したポリマーを最終的には凍
結乾燥で乾燥し、白色粉末132gを得る。その中の極小球
体の径は、実施例１の段階Ｂにおけると同じ方法で測定
して、平均4.05±2.02μｍである。
段階C:残存アルデヒド官能基の還元 水2.2を段階Ｂで得られた、橋かけされたポリ−β
−アラニン極小球体150gに加え、撹拌して均一化する。
５〜10℃の温度に冷却後、水中の水素化硼素ナトリウム
の冷溶液（５℃に冷却した水600ml中、NaBH45.2g）を緩
に添加する。反応混合物を５〜10℃に５時間保ち、それ
から酢酸を加えてpHを７にする。
混合物を遠心分離し、固形物残渣を水450mlに分散
し、５の水で連続的に洗浄する（0.2μmDiaporフイル
ターを備えた“Amicon"セル中での洗浄、圧力２バー
ル、洗浄中撹拌）。それから水和した極小球体を凍結乾
燥により乾燥する。Sehiff試薬の存在で着色しないこと
で残存アルデヒド官能基が還元されたと結論づけること
が出来る。分析後その極小球体の径は元の極小球体のそ
れと同一である。
段階D:活性生成物の導入 過酸化ベンゾイル（75wt％級）44.5gをアセトン1125g
と水375gとでつくつた混合物中に溶解する。それから段
階Ｃで調製した極小球体50gをこの溶液中に懸濁する。
この懸濁液を回転蒸発器中、減圧下、35℃を越えない温
度で濃縮し、懸濁液の全重量262gにする。
懸濁液中の過酸化ベンゾイル含有量は9.1wt％であ
る。
実施例３ ニコチン酸ベンジルを充填されたポリ−β−アラニン極
小球体の調製 段階Ａ〜C:極小球体の調製 段階ＡよりＣまでは実施例２における如く行う。
段階D:活性生成物の導入 ニコチン酸ベンジル2gを、水40gとエタノール40gとよ
りつくつた混合物中に溶解する。段階Ｃで調製した極小
球体10gをこの混合物中に懸濁させる。この懸濁液を２
時間撹拌しつづけ、次いでエタノールを回転蒸発器で除
去する。その場合温度は35℃以下に維持する。最終的に
はその極小球体を凍結乾燥する。
実施例４ ニコチン酸ベンジルを充填したポリ−β−アラニン極小
球体の調製 段階ＡよりＣまでは実施例１における如く、活性生成
物としてのニコチン酸ベンジルの導入の段階Ｄは実施例
３における如く行う。
実施例５ レチン酸を充填されたポリ−β−アラニン極小球体の
調製 段階Ａ〜C:極小球体の調製 段階ＡよりＣは実施例２における如く行う。
段階D:活性生成物の導入 ブチルヒドロキシトルエン（酸化防止剤）15mgを温度
30℃で、1,2−プロピレングリコール30g中に溶解する。
レチン酸24mgを、外界温度、アルゴン中、光を遮断し
て、上記混合物中に溶解する。得られた溶液を0.2μｍ
“Millipore"フイルターで濾過する。段階Ｃで調製した
極小球体5gを、アルゴン気流下、光を遮断してこの溶液
中に懸濁する。混合はへらで行う。２時間吸収させた後
黄色粉を得る。活性主成分をジメチルスルホキシド中に
脱着後、分光光度計（λ＝358.8nm）でのレチン酸の測
定。
理論濃度:0.16％ 測定濃度:0.157％ 実施例６ 塩酸クロニジンを充填されたポリ−β−アラニン極小球
体の調製 段階Ａ〜C:極小球体の調製 段階ＡからＣまでは実施例２における如く行う。
段階D:活性生成物の導入 塩酸クロニジンン37.6mgを光遮断の下、水15gに溶解
し、段階Ｃで得られた極小球体3gを上記溶液12gに加え
る。混合はへらで行う。２時間吸収させ、白色粉末を得
る。それからその極小球体を凍結乾燥で乾燥する。仕上
げた生成物中の塩酸クロニジンの測定は、活性主成分を
脱着後HPLC分析で行う。
測定濃度:1％ 実施例７ ミノキシジルを充填されているポリ−β−アラニン極小
球体の調製 段階Ａ〜C:極小球体の調製 段階ＡよりＣまでは実施例２におけるごとく行う。
段階D:活性生成物の導入 ミノキシジル2gを、エタノール75gと水75gとより作つ
た混合物中に、30℃で溶解する。段階Ｃに従つて得られ
たポリ−β−アラニン球体8gをこの溶液中に導入する。
この混合物を回転蒸発器中１時間撹拌し、溶剤をゲルが
得られるまで蒸発する。そのゲルを撹拌しながら凍結
し、凍結乾燥する。
測定濃度:11.6％（エタノール中に懸濁後230nmでUV測
定） 実施例８ レチン酸を充填された脂肪物質極小球体の調製 段階A:活性主成分溶液の調製 凡てトランスのレチン酸200mgを光を遮断して1,2−ジ
クロロエタン5mlに溶解する。
段階B:脂肪物質による活性主成分の被覆 トリステアリン47.5gとグリセリンモノステアレート2
50mgとを、窒素導入管を備え、磁石撹拌機と加熱板とを
備えたステンレス鋼反応器中に導入する。温度80℃での
撹拌により混合する。段階Ａで調製した活性主成分の溶
液を光を遮断して添加する。得られた混合物を80℃で撹
拌をつづけ、窒素圧７バールの下反応器（装置“1/4JCD
−SS−SU.B15B−SS",Emani）に接続されている噴霧ノズ
ルに吹込む。トリステアリン−グリセリンモノステアレ
ート混合物で被覆されているレチン酸よりなる極小球体
が、濾過室（長さ85cm）内側のこの噴霧ノズルの下流に
形成され、格子（Millipore,径24cm,好ましくは“1YY3D
293 58"）上に集められる。黄色の粉末が得られる。得
られた極小球体のレチン酸含有量は2.78wt％である。画
像分析（MOP−Videoplan Appar−atus,Kontron）により
測定されたこの極小球体の径は4.43±1.08μｍである。
以下の実施例９〜18は活性生成物が充填されている、
実施例２〜８で調製された極小球体からの化粧用または
薬学的組成物の調製に関する。
実施例９ ６−〔３−（１−アダマンチル−４−メトキシフエニ
ル）〕−２−ナフトエ酸を充填されたポリ（ラクチド−
CO−グリコリド）極小球体の調製 Dupontにより“Medisorb5050DL"の販売名の下に販売
されているポリ（ラクチド−CO−グリコリド）0.5gと６
−〔３−（１−アダマンチル−４−メトキシフエニ
ル）〕−２−ナフトエ酸5mgとを塩化メチレン15ml中に
溶解する。得られる有機溶液を、Aqualonにより販売名
“Klucel HF"の下に販売されているヒドロキシプロピル
セルロース0.3gを含有する水性ゲル中に、機械的撹拌
（2000回転／分）により乳化する。機械的撹拌を２時間
続け、除々にそして完全に塩化メチレンを蒸発させる。
得られる極小球体を回収し、蒸留水で３回洗浄し、凍
結乾燥する。この方法で得られた極小球体の粒径分布を
顕微鏡で分析する。球体の径は１〜15μｍで、平均粒径
５μｍであり、その極小球体の80％以上は３〜10μｍの
径をもつ。
カプセル化は次の方法で検査する。
（１） 光学顕微鏡検査（螢光）による極小球体の検査
では螢光性球体を示し、活性主成分の遊離結晶はない。
（２） 電子顕微鏡による検査では球体の外側の結晶お
よび球体表面上の結晶がないことが確められた。
極小球体中への活性主成分のカプセル化度の評価のた
め、上記の得られた極小球体試料（100mg）をテトラヒ
ドロフラン（5ml）で抽出し、それから濾過し、その濾
液を高性能液体クロマトグラフイーで分析する。６−
〔３−（１−アダマンチル−４−メトキシフエニル）〕
−２−ナフトエ酸のカプセル化度は0.75％であつた。
実施例10 レチン酸を充填されているポリ（ラクチド−CO−グリコ
リド）極小球体の調製 レチン酸を充填されている極小球体は実施例９におけ
ると同じ方法で得ることができる。６−〔３−（１−ア
ダマンチル−４−メトキシフエニル）〕−２−ナフトエ
酸5mgをレチン酸2mgで置き換える。
実施例11 Ｎ−ベンジルフエニルアセトキシアセトアミドを充填さ
れているトリグリセリド極小球体の調製 極小球体をトリグリセリド即ちDynamit Nobelにより
“Softisan154"の名の下に販売されている水素化パーム
油から、加圧噴霧装置を用いる噴霧法により調製する。
トリグリセリドとトリグセリドの重量に対し濃度15wt
％の活性主成分、即ちＮ−ベンジルフエニルアセトキシ
アセトアミドとを、サーモシユタツト付きステンレス鋼
反応容器中で、光を遮断し、窒素雰囲気の下、90℃でと
かす。とけた混合物を或る流速でノズルのところまで窒
素（圧力0.5×102KPa）で押し進め、そのノズルのとこ
ろで窒素圧（圧力３×103KPa）の下に噴霧を行う。
噴霧は底部の約−150℃から頂部の20℃までの温度勾
配をもつ密閉されたステンレス鋼容器中で行う。この勾
配はその容器の底部予め液体窒素を導入して作り出す。
一般に、選んだノズルの型に依り、噴霧窒素圧と液の
流速とが、得られる球の平均径を決定する。従つて流速
が小さければ小さい程ノズルを離れる小滴、結果的には
容器の底における極小球体は小さい。更に噴霧圧力が高
ければ高い程、球体の径は小さく、粒径分布は均一にな
る。
この実施例においては、顕微鏡の下で見えるような活
性主成分の遊離結晶のない均一な極小球体が得られた。
球体の径は１〜15μｍで、平均径は10μｍ以下である。
組入れられている活性主成分の割合は、高性能液体クロ
マトグラフイーで測定して15％と確証された。
実施例12 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例２に従つて調製した極小球体 懸濁液 ……262g 水 充分量 ……900g Goodrich BPにより“Carbopol 940"の販売名の下に販
売されている橋かけされているポリアクリル酸……3.6g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ 一日２回、30日間、これが完全に入り込むまで皮膚を
マツサージして適用した場合、この試料は優れた抗瘡
性をもつ。
実施例13 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例２に従つて調製した極小球体 懸濁液 ……262g 水 充分量 ……445g 一日２回、30日間、これが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用した場合、この試料は優れた抗瘡
性を持つている。
実施例14 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例２に従つて調製した極小球体 懸濁液 ……262g Goodrich BPにより販売名“Carbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……22g 水 充分量 ……4.4kg 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用するとこの試料はは優れた抗瘡性
をもつ。
実施例15 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例３に従い調製した極小球体 （必要なだけ） ……1g Goodrich BPにより販売名“Caorbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……0.4g 水 充分量 ……100g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして体の或る部分、例えば乳に適用すると、この試
料はそれをひきしめるのに役立つ。
実施例16 次の成分を混合することによりゲルを調製する。
実施例４に従つて調製した極小球体 （必要なだけ） ……1.2g Goodrich BPにより販売名“Caorbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……0.4g 水 充分量 ……100g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間それが完全に入り込みまでマツサー
ジすることにより、体の或る部分、例えば頸に適用する
と、この試料はそれをひきしめるのに役立つ。
実施例17 次の成分を混合してゲルを製造する。
実施例５で得られた極小球体 ……33g Prelaboにより整理名“Rhodorsil MTV 70141"の下に
販売されているシリコーン油“Rhodorsil RTV 70141"充
分量 ……100g １日２回、30日間それが完全に入り込むまでマツサー
ジして皮膚に適用すると、その試料は優れた抗瘡性を
持つている。
実施例18 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例５で得られた極小球体 ……33g Dow Corningにより整理名“DC 344"の下で販売されて
いるシリコーン油 充分量 ……100g １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗瘡性
を持つている。
実施例19 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例６で得られた極小球体 ……30g Herculesにより販売名“Klucel"の下で販売されてい
るセルロース誘導体 ……1.5g 水 充分量 ……100g １日２回、２〜３週間、それが完全に入り込むまでマ
ツサージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗高
血圧症性を持つている。
実施例20 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例７で得られた極小球体 ……17.24g Herculesにより販売名“Klucel"の下で販売されてい
るセルロース誘導体 ……1.66g 水 ……16.22g プロピレングリコール 充分量 ……100g このゲルを１日２回、著しい脱毛にさらされている頭
皮に適用する。適用毎に1mlの割合で３ヶ月処置すると
相当な改善が認められる。
実施例21 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例８で得られた極小球体 ……1.8g Herculesにより販売名“Klucel"の下で販売されてい
るセルロース誘導体 ……1.47g 水 充分量 ……100g １日２回、２〜３日間、それが完全に入り込むまでマ
ツサージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗
瘡性もつている。
実施例22 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例９に従つて調製された極小球体 ……15g Goodrich BPにより販売名“Caorbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……0.4g 水 充分量 ……100g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗瘡性
を持つている。
実施例23 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例10に従つて調製された極小球体 ……5g Goodrich BPにより販売名“Caorbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……0.4g 水 充分量 ……100g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗瘡性
をもつている。
実施例24 次の成分を混合してゲルを調製する。
実施例11に従つて調製された極小球体 ……20g 球体 ……20g Goodrich BPにより販売名“Caorbopol940"の下に販売
されている橋かけされているポリアクリル酸 ……0.4g 水 充分量 ……100g 水酸化ナトリウム 充分量 ……pH＝７ １日２回、30日間、それが完全に入り込むまでマツサ
ージして皮膚に適用すると、この試料は優れた抗瘡性
をもつている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリスト、パパントニゥ フランス国モンモランシ95160、リュ ー・デ・バセロン 17番 (72)発明者 クロード、マイゥ フランス国パリ75017、アヴニュー・ド ゥ・ヴィリエ 90番 (56)参考文献 特開 平１−268620（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/50 A61K 9/06 A61K 9/107 A61K 7/00 A61K 7/06

Claims (33)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬学的に又は化粧品学的に皮フへの局所適
    用に認容できる担体中に、ポリマー又は約50℃より高い
    融点を持つ脂肪物質の微小球体を含有する、皮フへの局
    所適用のための薬学的又は化粧用組成物であって、 該微小球体は少なくとも１つの薬学的又は化粧品学的活
    性生成物が充填されており、該微小球体の寸法は、皮フ
    へ局所適用されたときに皮脂小胞中に入り、選択的にそ
    して前進的に小胞導管に到達し、そこで該薬学的又は化
    粧品学的活性生成物を小胞導管と周辺の組織の中に拡散
    し、一方該微小球体を形成する固形基質はそこで排出さ
    れて有機体と固形基質との間の望ましくない反応を避け
    ることができるものであり、 該微小球体の少くとも80wt％は直径３μｍ〜10μｍを有
    する、 ことを特徴とする、該薬学的又は化粧用組成物。
  2. 【請求項２】ポリマーが、スチレンベースのポリマーと
    β−アラニンベースのポリマーとアクリル酸またはメタ
    クリル酸から誘導されるポリマーと乳酸および（また
    は）グリコール酸から誘導されるポリエステルと橋かけ
    されている蛋白質と熱により凝結された蛋白質とからな
    る群より選ばれる、前項（１）に記載の組成物。
  3. 【請求項３】ポリマーがポリ−β−アラニンに基づいて
    いる、前項（２）に記載の組成物。
  4. 【請求項４】ポリマーが、乳酸および（または）グリコ
    ール酸から誘導されるポリエステルである、前項（２）
    に記載の組成物。
  5. 【請求項５】脂肪物質が脂肪族アルコールおよびアルコ
    ールと脂肪酸との誘導体でなる群から選ばれる、前項
    （１）に記載の組成物。
  6. 【請求項６】脂肪物質が50〜100℃の融点を持つ、前項
    （５）に記載の組成物。
  7. 【請求項７】活性生成物が座瘡処置剤と皮膚強化剤と頭
    髪処置剤と抗真菌剤と収斂剤と抗生剤と抗ウイルス剤と
    抗高血圧症剤と抗狭心症剤と血管拡張剤と心臓脈管疾病
    処置剤と抗炎症剤と抗アレルゲン剤と止痒剤とペプチド
    または蛋白質性の成長因子と神経刺戟剤と抗うつ剤と神
    経生物学研究に用いられる天然化合物と麻酔剤とホルモ
    ンステロイドとからなる群から選ばれる前項（１）〜
    （６）のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】座瘡処置剤として、ビタミンＡ、レチン
    酸、その誘導体または過酸化ベンゾイルを含有する、前
    項（７）に記載の組成物。
  9. 【請求項９】脱毛防止または育毛剤としてミノキシジル
    および抗脂漏剤として８−カボキシメチルシステインま
    たはオクトパイロックスを含有する、前項（７）に記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】抗真菌剤として、ナイスタチンまたはエ
    コナゾールを含有する、前項（７）に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】収斂剤として、塩化アルミニウムを含有
    する、前項（７）に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】抗生剤として、エリスロマイシンまたは
    テトラサイクリンを含有する、前項（７）に記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】抗ウイルス剤として、ヴィデラビンを含
    有する、前項（７）に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】抗高血圧症剤として、塩酸クロニジンを
    含有する、前項（７）に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】血管抗張剤として、ブラジキニンを含有
    する、前項（７）に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】心臓脈管疾病処置剤として、タチキニン
    群のペブチド、特に”物質P"を含有する、前項（７）に
    記載の組成物。
  17. 【請求項１７】抗炎症剤として、アスピリンまたはヒド
    ロコーチゾンまたはその誘導体を含有する、前項（７）
    に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】坑アレルゲン剤として、クロモグリケー
    トを含有する、前項（７）に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】止痒剤として、フェノチアジン誘導体を
    含有する、前項（７）に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】ペプチド性の成長因子として、表皮成長
    因子（EGF）を含有する、前項（７）に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】神経刺戟剤として、カフェインまたはテ
    ォフイリンを含有する、前項（７）に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】抗うつ剤として、リチウム塩を含有す
    る、前項（７）に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】神経生物学研究において用いられる天然
    化合物として、カプサイシンを含有する、前項（７）に
    記載の組成物。
  24. 【請求項２４】麻酔剤としてリドカインまたはプロカイ
    ンを含有する、前項（７）に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】抗狭心症剤として、ニトログリセリンを
    含有する、前項（７）に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】塩体が親油性または他の水性担体または
    油である前項（１）〜（25）のいずれかに記載の組成
    物。
  27. 【請求項２７】担体が液体、ゲル、クリーム、軟膏、ポ
    マードまたは乾燥粉末の形である、前項（１）〜（26）
    のいずれかに記載の組成物。
  28. 【請求項２８】担体がヒドロアルコール性溶液よりなる
    非親油性の水性担体である、前項（26）〜（27）のいず
    れかに記載の組成物。
  29. 【請求項２９】担体がシリコーンの水性溶液からなる親
    油性水性担体である、前項（26）〜（27）のいずれかに
    記載の組成物。
  30. 【請求項３０】担体がゲル化剤を含有する水性担体であ
    る、前項（26）〜（29）のいずれかに記載の組成物。
  31. 【請求項３１】担体がC3〜C10脂肪酸のトリグリセリド
    またはこれらのトリグリセリドの幾つかの混合物、ワセ
    リン、流動パラフインあるいはラノリンよりなる油であ
    る、前項（26）〜（27）のいずれかに記載の組成物。
  32. 【請求項３２】少なくともその80％が３〜10μｍの直径
    をもつ極小球体１〜40wt％を含有する、前項（１）〜
    （31）のいずれかに記載の組成物。
  33. 【請求項３３】活性生成物0.05〜60wt％を含有する、前
    項（１）〜（32）のいずれかに記載の組成物。
JP1328569A 1988-12-20 1989-12-20 少くとも１つの活性生成物が充填されているポリマーまたは脂肪物質の微小球体を含有する化粧用または薬学的組成物 Expired - Fee Related JP2946098B2 (ja)

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