PT92622B

PT92622B - Processo para a preparacao de uma composicao cosmetica ou farmaceutica contendo microsferas de polimeros ou de corpos gordos carregadas com pelo menos um produto activo

Info

Publication number: PT92622B
Application number: PT92622A
Authority: PT
Inventors: Hans Schaefer; Francine Watts; Christos Papantoniou; Claude Mahieu
Original assignee: Int De Rech Dermatologiques Ci
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 1995-09-12
Also published as: KR900009062A; IE894093L; EP0375520B1; IE62032B1; JP2946098B2; PT92622A; NO176504B; US5292512A; LU87410A1; EP0375520A1; ATE87822T1; FI102142B; DE375520T1; FI896109A0; CA2006028C; NO176504C; DK647789A; KR0140088B1; DK647789D0; AU4709989A

Description

Descrição

A presente invenção refere—se a uma composição cosmética ou farmacêutica que contem micro-esferas de polímero ou de corpo gordo com pelo menos um produto activo, num veículo apropriado.

No estado actual da técnica conhe ce-se o processo para preparar microcápsulas nas quais o princípio estã isolado e não está em contacto com o meio exterior (ver nomeadamente a patente francesa ns· 2 218 086 e a patente europeia ns. 316 054). No entanto, no momento da aplicação, a microcápsula pode partir—se permatura— mente e libertar imediatamente o principio activo.

- 1 GEPP ^_

Conhece-se também o processo para preparar polimero natural ou sintético na forma de micro-esferas por reticulação destes polimeros em suspensão A patente francesa ns. 2 530 250, descreve, por exemplo, um processo de fabrico de micro—esferas de poli— β-alanina.

Conhece-se também o processo pa· ra preparar micro-esferas de corpos gordos.

Sabe-se também que estas microsferas são susceptíveis de se carregar com produtos químicos, em particular com produtos activos (ver nomeadamente a patente francesa citada anteiormente e a patente dos Estados Unidos da América ns. 4 690 825)· No presente pedido de patente entende—se por produto activo todo o produto que tenha uma actividade do ponto de vista cosmético ou farmacêutico. O produto sólido de que é constituída a micro-esfera pode, com efeito, servir de suporte ΐ absorvente ou adsorvente, ou ainda, de ligante para numerosos produtos químicos (ver a patente europeia ns, 211 298). as micro—esferas carregadas com produtos activos utilizam-se num veiculo apropriado no qual o suporte sólido de que são constituídas as micro-esferas é muito pou co ou nada solúvel. Este veiculo pode ser uraa solução aquosa ou uma fase oleosa.

Uma composição cosmética ou farmacêutica que contenha as tais micro-esferas carregadas de produto(s) activo(s) num veiculo apropriado é utilizável para transportar medicamentos para um ponto determina do do corpo, em particular por aplicação sobre a pele.

No entanto, a aplicação tópica não tem geralmente a eficácia desejada porque a epiderme forma barreira.

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De acordo com a presente invenção descobriu-se que, se as micro-esferas da composição cosmética ou farmacêutica forem escolhidas numa gama de dimensões determinada# a eficácia do produto activo que elas contêm é, de modo muito inesperado, fortemente aumentada. Os estudos da sociedade deposante permitiram constatar que esta melhoria considerável estava associada à penetração das micro-esferas nos folículos sebáceos.

A presente invenção tera pois por objecto uma composição cosmética ou farmacêutica para apli caçao tópica que contenha, num veículo apropriado, raicro—esferas de polímeros naturais ou sintéticos ou de corpos gordos cujo ponto de fusão seja superior a 50°c carregadas com pelo menos um produto activo, e caracteriza-se por pelo menos 80% em peso das micro-esferas utilizadas terem um diâmetro compreendido entre 3 um e 10 um.

Com efeito, as micro-esferas que tenham um diâmetro na gama definida anteriormente penetram no folículo sebáceo mas pouco na pele. as referidas micro-esferas atingem portanto selectivamente e progressiva— mente o canal folicular onde o produto activo, que transportara, se difunde no canal folicular e nos tecidos circunj dantes. Por outro lado, o suporte, que é a micro-esfera, é de seguida eliminado graças ao escoamento do sebo e/ou ao crescimento do pelo. Evita-se assim qualquer reacção indesejável do organismo em relação ao composto sólido de que são constituídas as micro-esferas.

Note-se que, quando as micro-esfe ras têm um diâmetro inferior a 3 ^am, penetram não só nos canais foliculares mas igualmente na camada córnea, numa concentração elevada. Acontece que esta nova libertação do principio activo na camada córnea, por exemplo no caso de preparação anti-acne, se traduz pelo aparecimento de efeito6 secundários indesejáveis na medida em que o produ3 -

to activo é libertado nas zonas de pele sa em contacto com a aplicação que envolvera os canais foliculares; enquanto no caso de medicamentos de acção por via sistémica o produ to activo é libertado numa zona não vascularizada onde tam bém intervém a barreira córnea· A nova libertação do principio activo na camada córnea corresponde portanto glo balmente, nos dois casos, a uma redução da eficácia da com posição. Quando as micro-esferas têm um diâmetro superior a IO um, ficam na sua maior parte localizadas na superfície da pele sem a penetrar, donde uma ineficácia da apli cação tópica uma vez que o produto activo não pode ser libertado na camada córnea. Nos dois casos, o efeito dos produtos activos é nitidamente inferior ao que se obtém com a presente invenção.

í

Isto quer dizer que a invenção propõe a selecção da dimensão das micro—esferas de modo a favorecer a sua penetração selectiva nos foliculos sebáce—j os; no caso do acne, o produto activo é assim conduzido > especificamente para as zonas—alvo sem efeitos secundários^ indesejáveis nas zonas de pele sã em torno dos canais foliculares; no caso do produto activo ser um medicamento que tenha uma acção por via sistémica, o canal folicular é uma via de administração geralmente muito eficaz na medi da em que a difusão do produto activo neste compartimento ocorre numa região muito vascularizada.

Não era evidente que as micro—esferas susceptíveis de penetrar no folículo piloso descessem possuir as dimenções anteriormente, mencionadas. Com efeito, o diâmetro médio dos oríficios pilo-sebáceos é com preendido numa gama de dimensões completamente diferente da indicada acima para as micro-esferas; por exemplo, na cara, este diâmetro médio é compreendido entre 52 yum e 82 /um. No Homem a superfície dos orificios pilo-sebáceos si tuados na cara é de 0,002 mm (W.J. Cunliffe, W.D.H. perera, P. Thackray, M. Williams, R.A Forster e S.M. Williams,

British Journal of Dermatology, 1976, 95, 153). Supondo que o bordo do canal folicular seja mais ou menos circular, pode-se estimar, de acordo com o artigo, que o diâmetro médio dos orifícios pilo-sebáceos situados na pele da cara de seis voluntários sãos esteja compreendido entre 52 jam e 82 ^íra (ver estudo descrito no ensaio B da pre sente pedido). Esta diferença considerável entre a gama dos diâmetros dos orifícios pilo-sebáceos e a gama dos diâmetros das micro-esferas eficazes tornavam a invenção particularmente surpreendente para ura especialista na matéria. Este carácter surpreendente é aliás confirmado uma vez que, na patente norte—americana n². 4 690 825 ac_i ma citada, as indicações das dimensões fornecidas visam apenas as micro-esferas cujas diâmetros estejam compreendidos entre 10 e 100 /ira.

Pode seleccionar-se por peneira— ção micro-esferas que tenham a dimensão desejada, nomeadamente num meio húmido, as micro-esferas obtidas a partir de um processo de que resultem micro—esferas cuja gama de dimensões seja mais larga. Pode igualmente obter-se micro—esferas com dimensões na gama desejada, orientando con venientemente o processo de fabrico das micro-esferas. Pode-se, por exemplo, ajustar o tamanho das micro-esfered escolhendo o solvente de polimerização, o agente de reticu lação ou modificando a velocidade e o tempo de agitação do meio de reacção. Estas diferentes modificações fazem par te do estado da técnica e/ou são do domínio dos especialis tas na matéria.

Os polímeros naturais ou sintéticos utilizados para o fabrico das micro-esferas da compo sição da presente invenção são escolhidos entre os que são susceptíveis de formar micro—esferas com as dimensões desejadas. Devem igualmente ser compatíveis com o produto activo desejado.

Os polímeros utilizáveis nas com posições da presente invenção, podem vantajosamente ser es colhidos entre:

— os polímeros à base de estireno, tal como o polistireno;

— os polímeros à base de β—alanina, tal como a poli-f*—alanina?

— os polímeros derivados de ácido acrílico ou meta-acríli co;

— os políesteres derivados do ácido láctico e/ou glicoliCO;

— as proteínas reticuladas;

Seja pelo glutaraldeido ou por um dicloreto de ácido tal como o cloreto de tereftalilo;

, I

Seja em presença de um activador tal como uma carbodiimida;

as proteinas coaguladas pelo calor (albumina). De pre ferência, os polímeros utilizáveis são escolhidos entre os polímeros à base de poli-jft-alanina e os poliesteres derivai dos do ácido láctico ou glicélico.

Os corpos gordos utilizáveis podem ser escolhidos entre:

— os derivados de álcoois de ácidos gordos, tal como a tristearina, os triglicéridos semi-sinteticos ou o monostearato de glicerol;

- os álcoois gordos tal como o álcool cetílico. De preferência, os corpos gordos utilizáveis escolhem—se entre os corpos gordos cujo ponto de fusão esteja compreendido entre 50°C e 1OO°C.

Os produtos activos utilizáveis na composição de acordo com a invenção são os susceptlveis de ser aplicados sobre a pele. Podem ser escolhidos entre:

os agentes de tratamento do acne tal como os compostos a acção do tipo retinóide (vitamina A, ácido retinóico | ou seus derivados);

o peróxido de benzilo;

os factores de crescimento de natureza peptídica, tal como o factor de crescimento epidérmico (SGF) ou proteico;

os agentes de reforço da pele tal como o nicotinato de benzilo;

os agentes de tratamento dos cabelos, em particular, os agentes contra a queda ou de crescimento dos cabelos, tal como o rainoxidilo e os antissebarreícos como a S-couboxi-metil-cisteína ou o octopirox;

os antifúngicos, como a nistatina ou o econazol; os adstringentes, tal como o cloreto de alumínio; os antibióticos, tal como a eritxomicina e a tetracicliJ na;

os anti-virais, tal como a vidarabina;

os anti-hipertensores, tal como o cloridrato de clonio— lina;

os anti-anginosos, tal como a nitroglicerina;

os vaso-dilatadores, como a bradiquinina;

os agentes de tratamento das doenças cardiovasculares, tal como os péptidos do grupo de taquiquininas, por exemplo a substância P;

os agentes anti-inflamatórios, como a aspirina ou a hidrocortisona e seus derivados;

os anti-alérgicos, tal como os cromoglicatos;

os antipruruginosos, tal como os derivados de fenotiazina;

os neuro-estimulantes, tal como a cafeína ou a teofiliI na;

os agentes anti-depressivos, tal como os sais de lítio e, mais particularmente, o carbonato de lítio; os compostos naturais utilizados na investigação neurobiológica, tal como a capsaicina;

os anestésicos, tal como a lidocaína e a procaína;

- os esteróides hormonais tal como a 17-°<—oestradiol o 17- β-Qsstradiol.

O veiculo apropriado é aquoso ou na forma de um óleo.

O veículo aquoso pode ser ura gel aquoso obtido através de um agente gelificante, tal como o ácido poliacrílico reticulado vendido com a denominação comercial de Carbopol pela sociedade Goodrich BF, ou os derivados celulósicos vendidos cora a denominação comercial Klucel pela sociedade Hércules; ou um gel hidroalcoólico contendo por exemplo propileno-glicol. Pode-se igualmente utilizar uma solução aquosa lipofilica tal como uma solução aquosa de silicones.

Os óleos utilizáveis como veiculo são oleos líquidos ou semi-sólidos tal como os triglicéridos de ácidos gordos em C_o—C,~, e as suas misturas, a vase lina, o óleo de vaselina, a lanolina.

O pH. do veículo é, de preferência, ajustado a um valor básico.

O veículo está sob a forma de líquido, de gel, de creme, de pasta, de pomada ou de pó seco. Para obter uma pasta, uma pomada ou um unguento, acrescenta-se um excipiente, tal como o polietileno-glicol, uma cera, tal como uma cera de abelha, ou de lanolina.

Geralmente, as composiçSes cosmé tica ou farmacêutica de acordo com a presente invenção, contém de 1% a 40% em peso de micro-esfera, das quais pelo menos 8o% têm diâmetros entre 3 e 10 yum. Contêm igualmec te de 0,05% a 60% em peso de produtos activos.

Fabrica-se os micro-esfera por qualquer processo conhecido. As micro—esfera de polis—

tireno são largamente comercializadas. as de poli—r-ala nina podem ser preparadas de acordo com os processos des^ !

critos na patente Francesa ns. 2530250.

Para introduzir o produto activo na micro—esfera, dissolve-se o produto activo num solvente ou numa mistura de solventes com uma afinidade suficiente relativamente ao composto que constitui as micro—esferas.

Entre os solventes apropriados, especialmente para as esferas de poli-(3-alanina, pode citar-se, por exemplo, a água, o glicerol, o etanol, o dietileno-glicol, a acetona e em geral, os solventes orgânicos miscíveis na gágua.

I i

Quando se tiver utilizado um sol vente para obter as micro-esferas carregadas de produto | activo, pode utilizar-se as referidas micro-esferas tal j qual ou depois da eliminação do solvente que ainda subsis tiu, Este solvente pode al ter subsistido como solvente do produto activo e/ou como agente enchimento da própria micro-esfera quando o polímero, de que ela é constituída, fôr susceptível de encher no referido solvente.

Quando as micro—esferas são utilizadas depois de eliminado o solvente, o produto activo continua, contudo, na secagem, retido na (ou sobre) a micro-esfera. 0 enchimento do polímero, através de um sol vente, produz micro-esferas sob a forma de gel, desde que í

a quantidade de solvente não passe de certos limites, que são diferentes segundo o polímero que constitui as micro-esferas. as micro-esferas carregadas com pelo menos uu produto activo, secadas ou não, são misturadas ao veiculo escolhido.

A composição cosmética ou farraa9 -

s /

cêutica obtida é aplicada de modo usual sobre a pele, de preferência cora uma ligeira massagem. Numa variante, as micro—esferas carregam-se com um produto activo na forma ionizada: neste caso, depois de aplicada a composição sobre a pele, a libertação do produto activo pode ser acelerada por ionoforese.

Os exemplos referidos abaixo, a título puramente ilustrativo e não limitativo, permitirão melhor compreender a invenção. Os ensaios a, B e C são medidas fornecidas para explicar a grande eficácia das composições de acordo com a invenção.

Ensaio A:

Neste ensaio, avalia-se o tamanho dos orificios pilo-sebáceos no Homem. Este estudo foi efectuado em seis voluntários sãos (três homens e três mulheres) de idades compreendidas entre 25 e 35 anos e foi realizada na pele da cera,

Depois de bem lavar com sabão 2 uma zona de pele de mais ou menos 2 cm , escolheu-se um corante (coloração directa L*Oreal Renovative, muito ruivo, comercializado pela sociedade LOreal”) e aplicou -se durante quinze minutos na parte lateral esquerda ou direita da cara de todos os sujeitos. No fim do tempo de repouso, limpa-se a zona colorida cora um pouco de água, efim de eliminar o excesso de corante. Esta zona é foto grafada por uma montagem macrofotográfica realizada com a ajuda de um aparelho Olympus. Este aparelho permite efectuar fotografias normalizadas da zona a analisar (mes ma distância e mesmo aumento para todos os sujeitos).

corante utilizado deixa de ser visível 24 horas depois da aplicação.

A distribuição de tamanhos dos orificios pilo-sebáceos realiza-se através de análise de - 10 -

imagem com a ajuda do aparelho Quantimet 520 da sociedade Cambridge Instruments, a partir de diapositivos da cara· O aparelho mede a superfície 3 das entradas de folículo e calcula o diâmetro d de cada folículo de acordo com a seguinte fórmula:

D= 2 (S/Tf)

Os resultados são dados na tabela I abaixo· diâmetro médio dos folículos está compreendido entre 52 jum e 82 ^am para o conjunto dos sujeitos estudados·

Ensaio 3:

Efectuaram-se ensaios par pôr em evidência a relação entre o tamanho das micro-esferas e a sua penetração através da camada córnea e os folícu— los da pele humana·

Estes ensaios utilizaram micro—esferas de polistireno fluorescentes de diferentes calibres entre 1 yum e 24 yum, tendo as características sido dadas no quadro II que se segue. PÔs-se estes lõtes de microsferas de polistireno, em suspensão a 10% em peso numa mistura de triglicéridos de ácidos gordos de comercializados sob a marca Eygliol 812 pela sociedade Dynamit Nobel: os testes realizaram-se sobre a pele de lifting da cara de pacientes de idade compreendida entre 44 e 66 anos.

SUJEITO NR.	SEXO	FOLÍCULOS SUPERFÍCIES	DIÂMETRO (jum )
V-	Desvio médio-tipo	90%	95%
1	M	105	82	+/- 34	128	150
2	F	102	68	+/- 42	120	141
3	F	lll	82	+/- 43	133	158
4	F	116	52	+/- 25	87	99
5	1-1	108	79	+/- 37	128	143
6	M	68	79	+/- 31	124	132

TABELA II

Diâmetro médio* (/im)	desvio-tipo* (/um)	Referência das micro—esferas de Polysciences INC	_ . J * * Tipo de fluorescência
Valor ExactO-	Valor Arre- donda do
0,91	1	0,06	17154	amarelo-verde
1» 17	1	0,04	174 58	azul brilhante
3,1	3	0,1	17155	amarelo-verde
6,83	7	0,2	18141	amarelo-verde
7,0	7	0,3	17156	amarelo-verde
9, 13	9	C, 6	1814C	amarelo-verde
9,55	10	1, 53	18142	amarelo-verde
23,8	24	4,2	18241	amarelo-verde

*As análises das dimensões destes escalões de granulometrias foram fornecidas pela OSI (polysciences INC) *Tipo de fluorescência : (ver tabela III)

tabela iii

Fluorescência	Excitação raax. (nm)	Emissão max. (nm)
azul brilhante	365	468
amarelo-verde	45Θ	540

Realiza—se as aplicações, aproxi madamente 4 horas depois da excisão cirúrgica, na pele da cara não congelada (conservação a 4°c numa camara fria).

A pele á separada do seu tecido subcutâneo através de um escalpe, depois ligeiramente esticada e presa a um suporte recoberto de alumínio. Limpa—se cuidadosamente a superfície cutânea enxugando com um lenço de papel, seguido por um ligeiro stripping realizado com a fita adesiva vendida sob a denominação comercial transpore. Aplica -se então as diferentes suspensões de micro-esferas com uma espátula de vidro durante 15 mintitos, com 5 minutos de massagem no interior dos locais de aplicação de 2,5 cm delimitados por rodelas em plástico coladas com uma cola à base de polímero de clano-acrilato, comercializado sob a denominação comercial de Cyanolit. No fim do tempo de aplicação, retira-se o excedente de produto que não tenha penetrado na pele com rolinho de algodão seguido de três aplicações muito ligeiras, à superfície da pele de um pedaço de fita adesiva de denominação comercial Transpore (aderindo pouco à pele e não provocando esfoliação da camada cárnea. Realiza—se biopsias dos locais de aplicação, assim como de uma zona de pele testemunha sem aplicação, com um sispositivo para colher amostras

Punhh biopsy de 6 ram de diâmetro e congela-se era azoto líquido. a penetração das micro—esferas na camada cárnea e nos folículos é então posta em evidência ao micros—

- 13 cápio óptico de fluorescência (fotomicroscópio IIIRS, Zeiss, West Germany) sobre cortes de pele verticais em congelação de 10 pm a 15 pm de espessura realizados com um crioraicrotomo (cryostat Bright, Bright Instrument Corapany Limited).

Os resultados obtidos foram os seguintes:

— as micro—esferas de 24 pm de diâmetro ficam sobre a pele sem a penetrarem;

- as micro-esferas de 9 /um a lO pm de diâmetro têm tendên cia a juntarem—se em torno dos canais foliculares;

— as micro-esferas de 7 pm foram localizadas de modo se— lectivo no interior dos folículos sebáceos;

- as micro-esferas de 1 pm a 3 pm têm tendência a penetrar igualmente bem na camada cárnea como nos folícu— los;

Ensaio C:

Efectuou—se ensaios, par pôr em evidência a relação entre o tamanho das micro—esferas e a sua penetração na camada córnea e nos folículos no rato.

Utilizou—se nestes ensaios micro— -esferas de poli- p-alanina; testou-se três medidas com respectivamente diâmetros médios de aproximadamente 2 pm, um e 12 um.

preparou-se as micro-esferas utilizadas por reticulação da poli— β—alanina com glutaral— deida. Esta síntese está descrita na patente francesa na. 2530250. Estas micro-esferas tornam—se de seguida

b.

fluorescentes através de uma reacção intermediária do hexa-raetilenodiamina sobre as funções aldeidicas residuais presentes na sua superfície, seguida por uma reacção com o cloreto de dansilo. As micro—esferas obtidas apresen tara uma forte fluorescência verde, muito homogénea em luz ultravioleta. Estas micro-esferas possuem as seguintes características:

- tamanho 1: diâmetro + 1,79 - 0,86 ^um (90% abaixo de 2,9 pta) j tamanho 2» diâmetro + 4,6 - 1,1 (90% abaixo de 6,1 fira) j preparado de acordo com o exemplo 1;

tamanho 3: diâmetro + 12,4 -2,2 jira (90% abaixo de 15,1 ^am) .

Determinou-se estas medidas de dimensões pela técnica de análise de imagem em fluorescên cia num aparelho Quantimet 520 comercializado pela sociedade Cambridge Instruments Co..

O protocolo de utilização utilizado é o seguinte: após anestesia com pentobarbital (dose mg/Kg), delimita-se locais de aplicação de 5 cm por uma rodela de plástico colado sobre as costas do rato fêmea nu ICO (peso médio 170-180 mg). Aplica-se as diferentes suspensões, durante 2 horas, à razão de 5 e lo mg/ /cm no interior das zonas. Afim de testar a influência da massagem sobre a penetração das micro-esferas da poli- p>-alanina nos folículos sebáceos, realiza-se a aplicação comparando dois tempos de massagem: um minuto e cinco minutos. Enfaixa-se o animal durante toda a experiência afim de evitar qualquer contacto com a zona de aplicação. Passadas 2 horas, retira-se cuidadosamente cora o rolinho de algodão o excesso de produto que não tenha penetrado a pele; realiza—se de seguida três aplicações muito ligei^ ras, na superfície da pele, com uma fita adesiva de deno- 15 A

Ζ» minação comercial Transpore (aderindo pouco à pele e não provocando esfoliação da camada córnea). Realiza-se biopsias das zonas de aplicação (6 mm de diâmetro) e congela-se em azoto liquido»

A penetração das micro-esferas nos compartimentos córneo e folicular é então evidenciada com o microscópio óptico de fluorecência em cortes de pele verticais era congelação de 10 yura de espessura, realizadas com criomicrotomo.

Afim de testar a influência do veículo sobre a penetração das micro-esferas de poli-β-alanlna, estas são formuladas, à concentração de 10% era peso, nos seguintes veículosj

1) Gel aquoso com a seguinte fórmula:

Ácido poliacrílico reticulado vendido sob a denominação comercial “Carbopol 940“ pela sociedade “Goodrich BF·* 0,4 g

Soda (solução aquosa a 10% em peso 2,0 g água q.b. 100,0 g

2) Veículo água-silicone constituído de:

água 5,0 g óleo de silicone vendido pela sociedade “Dow Corning sob a referência Q2-3225c“ q.b. 100 g

Os resultados são os seguintes:

a) em suspensão no gel aquoso, as micro—esferas de 2 um de diâmetro penetram os diferentes fiadas da cama—

I da córnea assim como no interior dos canais foliculares. As micro—esferas de 5 yum estão raramente presentes na camada córnea após um minuto de massagem e localizam-se antes à entrada dos canais foliculares; esta tendência de penetrar os folículos é um pouco

pronunciada após 5 minutos de massagem. as micro-es feras de 12 yum de diâmetro não penetram nem na camada córnea nem nos canais foliculares;

b) o veículo água-silicone tem influência sobre a penetração das micro-esferas de 2 yum: estas são mais numerosas no interior dos foliculos sebáceos e apresentam uma repartição uniforme na camada córnea: localizam-se muito fundo nos foliculos na vizinhança das glandulas sebáceas; a massagem tem também, neste caso, uma influência favorável sobre a penetração des micro-esferas nos foliculos. Como no caso do gel aquoso, as micro-esferas de 12 ^ira de diâmetro não penetram nem na camada córnea nem nos foliculos.

Os exemplos 1 a 6 que se seguem descrevem processos de fabrico de micro-esferas de poli-f^alanina fluorescentes ou carregadas de produtos activos e que tenham o diâmetro desejado.

Exemplo 1

Preparação de micro-esferas de poli— fi-alanlna fluorescentes.

Passo A:

Preparação das esferas da poli— P-alanina, em suspensão.

Num reactor de 3 litros, munido de um agitador do tipo a tinta de um diâmetro de 90 rara, de uma entrada de azoto, de uraa ampòla de adição e de uma cabeça de coluna de destilação, introduz-se: 1125 g de tolueno, 444 g de terc—butanol e 0,75 g de copolimero (octadeceno/anidrido maleico) (vendido sob a denominação comercial PA-16 pela Sociedade GULF*’). Após aquecimento desta mistura a 70°C junta—se 150 g de acrilamida. Eleva—se então a temperatura a 1OO°C e destila—se 90 ml da mistura azeotrópica (água, tolueno/terc—butanol).

Após o fim da distilação, arrefece-se a mistura reaccionai até 80°C e ajusta—se a velocidade de agitação a 6OO“f” /min.. Junta—se então em 10 minutos uma solução de 3,36 g de terc-butilato de potássio em 62 g de terc-butanol. Enxagua—se a ampola de adição com 75 g de tolueno. Após agitação durante 5 horas a 8O°C, deixa—se regressar à tem perâtura ambiente. Junta-se de seguida, gota agota,

11,25 ml de ácido clorídrico concentrado à mistura.

Passo Bt Reticulação das esferas de poli--alanina.

Junta-se, à suspensão de raicro-esferas de poli-f³—alanina assim obtida, durante 30 minu tos, sob agitação a b00“)/min e a uma temperatura de 50°C, 42 g de uma solução aquosa a 25% de glutaraldeido. Após 4 horas de agitação a esta temperatura, deixa-se regressai a suspensão à temperatura ambiente.

Após decantação, eliminam-se os solventes sobrenadantes e lavam-se as micro-esferas duas vezes com 500 ml de etanol, enxaguando—se após cada lavagem por centrifugação a 3.500 j-/min. . Efectua-se então uma lavagem com 50 litros de água era contínuo, depois eli^ mina-se a água até um volume final de mistura de 600 ml.

Seca-se a poli-(^-alanina reticu lada por liofilização e obtém-se 135 g de um pó branco, cujo diâmetro das micro-esferas é em média de 4,80 — 1,1 yum, determinado pela técnica de análise de imagens sobre um aparelho Ljuantimet 520 comercializado pela sociedade Cambridge Instruments Co..

Passo C: Reacção com o diamina — 1,6 hexano.

A uma suspensão de 20 g de esferas de poli-P—alanina obtidas no passo B em luC g de água, junta—se 20 g de diamina—1»6hexano. Deixa—se sob

agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, depois seca-se num copo frito ns. 4; finalmente, lava-se com á— gua até que as águas da lavagem estejam a um pH neutro.

Passo D: Fixação do produto fluorescente.

Põe-se as micro-esferas, obtidas no passo C, em suspensão em 80 ml de solução tampão pH = 8,9 (270 ml de solução NaHCO^ 0,1 M. levados a pH » = 8,9 por adição de aproximadamente 30 ml de solução de Na2 CO^ O,1M). Nesta suspensão, introduz-se 2 g de cio reto de dansilo em solução em 80 g de acetona. Aquece-se a mistura durante 10 minutos ao refluxo do solvente, depois seca-se num copo frito ns, 4, finalmente lava-se com acetona até que desapareça todo o cloreto de dansilo no solvente de lavagem controlado por detecção v.v. a 250 nm. Seca-se as esferas ao ar e depois, sob pressão redu zida, à temperatura ambiente. A côr final das micro-esferas é amarelo claro.

Exemplo 2

Preparaçao de micro-esferas de poli- ft—alanina carregadas de peróxido de benzilo.

Passo A: Preparação de esferas de poli- /'—alanina em suspensão.

Este passo é idêntico ao passo

A do exemplo 1.

Passo Bi Reticulação das micro-esferas de poli- (^-alanina

A uma suspensão de micro-esferas de poli- f^-alanina obtida no passo a, mantida sob for te agitação (6C0 Λ'/mn) e a uma temperatura de 50°c junta— —se regularmente, em 15 minutos, 18 g de solução aquosa a 25% em peso de glutaraldeido. Após ter sido agitada durante 4 horas a esta temperatura, deixa-se regressar a

suspensão à temperatura ambiente. Após decantação, eliminam—se os solventes sobrenadantes e lava-se as raicro-es; feras duas vezes por 500 ml de etanol.

Seca-se, após cada lavagem, por centrifugação (3500-)—/min. ) . Efectua-se de seguida uma lavagem com 15 litros de água em continuo, depois elimina -se a água até ura volume final de mistura de 600 ml. Se ca-se o polímero cheio por liofilização e obtém-se 132 g de pó branco, cujo diâmetro das micro-esferas é em média f* Λ de 4,05 — 2,02 jum, medico de acordo com o mesmo método que no passo B do exemplo 1.

Passo C t Redução das funções aldeido residuais.

A 150 g de micro-esferas de poli- -alanina reticulada obtidas no passo B, junta-se 2,2 litros de água e homogeneiza-se por agitação. Após arre fecimento a uma temperatura compreendida entre 5 e 1C°C, junta-se lentamente uma solução arrefecida de boro-hidre— to de sódio em água (5,2 de NaBH4 em 600 ml de água arrefecida a 5°c). Mantem-se o meio reaccional entre 5 e 10* C durante 5 horas depcis leva-se o pH a 7 por adição de ácido acético.

Após centrifugação da mistura e dispersão do resíduo sólido em 45C ml de água, submete-se—a a uma lavagem em contínuo com 5 litros de água (lavagem em célula Amicon equipada de um filtro Diapor 0,2 yum, pressão 2x10 Pa, agitação durante a totalidade da lavagem, Secam—se de seguida as micro—esferas hidratadas por liofilização. A ausência de coloração na presença do reagente de Schiff permite concluir que as funções aldeido residuais foram reduzidas. Após análise, o diâmetro das micro-esferas é idêntico ao das micro-esferas do início.

Passo D:

Dissolve-se 44,5 g de peróxido de benzilo (a 75% em peso) numa mistura composta por 1125 g de acetona e por 375 g de água; põe-se depois 50 g das micro-esferas preparadas no passo C em suspensão nesta so lução. Concentra-se a suspensão com um evaporador rotativo, sob pressão reduzida, a uma temperatura gue não ultrapasse 35°C, até um peso total de 262 g de suspensão.

teor da suspensão obtida em peróxido de benzilo é de 9,1 % em peso.

Exemplo 3

Preparação de micro-esferas de poli- A-alanina carregadas de nlcotlnato de benzilo.

Passos A a Ct Preparação das micro-esferas.

Os passos A a C são efectuados co mo no exemplo 2.

Passo D< Introdução do produto activo.

Dissolve-se 2 g de nlcotlnato de benzilo numa mistura composta por 40 g de água e de 40 g de etanol; depois põe-se 10 g de micro-esferas, preparadas no passo C, era suspensão nesta solução. Mantém-se a suspensão sob agitação durante 2 horas, depois elimina—se o etanol com um evaporador rotativo, a temperatura deve ser mantida a menos de 35°C. Finalmente, seca-se as micro-esferas por liofilização.

Exemplo 4

Preparação de micro—esferas de poli-β-alanina carregadas de nlcotlnato de benzilo.

Os passos A a C efectuam—se como no exemplo 1 e o passo D de introdução de nicotinato de benzilo, como produto activo, como no exemplo 3.

Exemplo 5

Passos A a C: Preparação das micro-esferas.

Os passos A a C efectuam-se como no exemplo 2.

Passo Dt introdução do produto activo.

Dissolve-se 15 mg de butilhidroxi^ tolueno (antioxidante) em 3o g de propileno glicol—1,2, a uma temperatura de 30°C. Dissolve-se, à temperatura ambiente, 24 mg de ácido retinóico em 10 g da mistura obtida atrás, sob argon e ao abrigo da luz. Filtra-se a solução obtida com a ajuda de filtros Millipore 0,2 ₍um 5 g, põe-se em suspensão micro-esferas, preparadas no pa£3 so C, nesta solução ao abrigo da luz e sob corrente de argon. Realiza—se a mistura com a ajuda de uma espátula. Após duas horas de absorção, obtem-se um pó amarelo. A dosagem do ácico retinóico no espectrofotometro (1 - 358,ÍI nm.), após dessorção do principio activo em diraetilsulfó— xido.

Concentração teórica j 0,16%

Concentração calculada : 0,157%

Exemplo 6:

Preparação de micro-esferas de poli- P-alanina carregadas de cloridrato de clonidina.

Passos A a C; Preparação das micro-esferas

Os passos A e C efectuam-se coroo no exemplo 2.

Passo D; Introdução do produto activo.

Dissolve-se 37,5 mg de cloridrato de clonidina em 15 g de água ao abrigo da luz, depois junta-se 3 g de micro-esferas, preparadas no passo C, a 12 g da solução precedente. Realiza-se a mistura com a ajuda de uma espátula. Após 2 horas de absorção, obtém-se um pó branco. Secam-se então as micro-esferas por liofilização. Realiza-se a dosagem do cloridrato de cio nidina, no produto acabado, por análise KFCL, após dessor pção do princípio activo.

Concentração calculada : 1%

Exemplo 7

Preparação de micro-esferas de poli- ft—alanina carregadas de mlnoxidilo.

Passos A a C: Preparaçao das micro-esferas

Os passos A e C efectuam-se como no exemplo 2.

Passo Dt Introdução do produto activo.

Numa mistura composta por 75 g de etanol e por 75 g de água, dissolve-se 2 g òe minoxidilo, a 30°C. Nesta solução introduz-se ô g de esferas de poli— P-alanina obtidas de acordo com o passo C. Agita-se a mistura durante 1 hora com um evaporador rotativo, depois evapora—se o solvente até obter um gel. Congela—se o gel sob agitação, depois liofiliza-se.

Concentração calculada : 11,6% (por dosagem

U.V. e 230 nm após ser posta em suspensão em etanol).

Exemplo 8

Preparação de mlcro-esferas de corpos gordos carregados de ácido retinóico.

Passo A: Preparação da solução de princípio activo.

Dissolve—se 200 mg de ácido todo -trans retinóico, ao abrigo da luz, em 5 ml de dicloro 1,2-etano.

Passo B: Revestimento do princípio activo em micro—esferas de corpos gordos.

Introduz-se num reactor em aço inoxidável, munido com uma entrada de azoto e equipado com um agitador magnético e com uma placa aquecedora: 4,7£ g de tristearina e 250 mg de monostearato de glicerol.

Realiza—se a mistura por agitação à temperatura ambiente de 80°C. Depois junta-se, na ausência de luz, a solução de principio activo preparada no passo A. Mantera-se a mistura obtida sob agitação a 80°C depois insufla-se, sob ~ 5 uma pressão de azoto de 7x10 Pa, numa tubo de pulverização ligado ao reactor “Aparelho 1/4 JCO-SS-SU.Ε 15B—SS, EMANI). as micro-esferas, constituídas pelo revestimento de ácido retinóico na mistura de corpos gordos tristea rina-monostearato de glicerol, são então formadas a jusan te deste tubo de pulverização no interior de uma caixa de filtragem (comprimento: 85 cm), depois recolhe-se numa re de (Killipore, 24 cm de diâmetro, de preferência, “IYY3o 293 58). Obtem-se um pó de côr amarela. O teor em á— eido retinóico das micro-esferas obtidas é de 2,78% em peso. 0 diâmetro das micro-esferas, determinado por aná lise de imagem (aparelho KOP-Videoplan, Kontron), é de 4,43 Í 1,08 ^um.

Os exemplos 9 a 16 que se seguem, referem—se à preparação de composiçCes cosméticas ou far—

- 24 Η.!

macêuticas a partir das micro-esferas carregadas com produto activo preparadas nos exemplos 2 a 8.

Exemplo 9

Preparação de micro—esferas de poli (lactldo-co—gllcolido) carregadas com ácido 6-/ 3—(1—adamantil—4-metoxifenil) /2-naftólco.

Solubilizaram—se 0,5 g de poli (lactido-co-glicolido) vendido pela sociedade Dupont sob a denominação comercial de Medisorb 5050 DL e 5 mg de ácido 6-^ 3-(l-adamantil-4-metoxifenil)_/^r2-naftóico, em 15 ml de cloreto de metileno. Emulsiona-se sob agitação mecânica (2000 tr/min.) a solução orgânica obtida, em 100 ml de um gel aquoso que contenha 0,3 g de hidroxi-propil-celulose vendido pela sociedade Aqualon sob a denominação comercial de Klucel HF. Mantém-se a agitação mecânica durante 2 horas, o que permite a evaporação progressiva e total do cloreto de metileno.

Recupera-se as micro-esferas obtidas, leva-se três vezes com água destilada e liofiliza-se. Analisa-se ao microscópio a distribuição das dimensões das microsferas obtidas por este método. 0 diâmetro das esferas está compreendido entre 1 e 15 yura, com uma dimensão média de 5 pm; mais de 80% das micro-esferas têm um diâmetro compreendido entre 3 e 10 jim.

Controla-se a encapsulação da forma seguinte;

1) a observação das micro-esferas em raicroscopia optica (fluorescência) mostra esferas fluorescentes e a ausência de cristais livres de princípio activo.

2) a observação em microscopia electronica confirma a ausência de cristais no exterior das esferas assim como a ausência de cristais na superfície das esferas.

Para avaliar a taxa de encapsula ção do princípio activo nas micro—esferas, extrai—se amostras de micro-esferas obtidas anteriormente (100 mg) através de tetra-hidrofurano (5 ml); depois filtra-se; analisa -se o filtrado por cromatografia líquida de alta resolução: a taxa de encapsulação do ácido 6—^ 3-(1-adamantil—4—meto— xifenil) 72-naftóico é de 0,75%

Exemplo 10:

Preparação de micro-esferas de poli (lactldo-co-glicolido) carregadas de ácido retinóico.

Pode obter-se micro—esferas carregadas com ácido retinóico, com o mesmo processo de preparação que no exemplo 9: substitui-se então as 5 mg de ácido 6-/^-3-(l-adaraantil-4-metoxifenil)_J72-naftóico, por 2 mg de ácido retinóico.

Exemplo 11t

Preparação de micro-esferas de triglicéridos carregadas com N-benzll—fenil-acetoxl-acetamida.

Preparam—se as micro-esferas a partir de triglicéridos, como um oleo de palma hidrogenado comercializado sob o nome de Softisan 154 pela sociedade Dynamit Nobel, por um processo de atomizaçao com a ajuda de um conjunto de pulverização sob pressão.

Num reactor, em aço inoxidável, de temperatura controlada, funde-se, a 90°C sob atmosfera de azoto e ao abrigo da luz, o triglicérido e o princípio activo, como o N-benzil-fenil-acetoxi-acetamida a 15% em peso em relação ao peso dos triglicéridos. O azoto (pref sao de O,5.lo2jçp_a) força a mistura fundida até ao tubo de pulverização a um certo débito e realiza-se a atomização ao nível do referido tubo sob pressão de azoto (pressão 2 de 3 x 10 KPa).

Realiza-se a pulverização numa cuba era aço inoxidável estanque, que possua um gradiente o o de temperatura, de aproximadamente -150 C em baixo a 20 C em cima. Cria-se este gradiente introduzindo previamen te azoto líquido no fundo da cuba.

De um modo geral, em função do tipo de tubo escolhido, a pressão de azoto de pulverização e o débito do líquido condicionam o diâmetro médio das esferas obtidas. Assim, quanto mais o débito fôr fraco, mais as pequenas gotinhas na saída do tubo e, por conseguinte, as raicrosferas no fundo da cuba são pequenas. Por outro lado, quanto maior for a pressão de pulverização, mais as raicrosferas têm um diâmetro fraco e uma distriouição, era dimensão, homogénea.

Neste exemplo, obtem-se microsferas regulares sem cristais livres de princípio activo visíveis ao microscópio. 0 diâmetro das esferas varia de 1 a 15 yum, com um diâmetro médio inferior a 10 yura.

A taxa do principio activo incorporado, doseado por croma tografia em fase líquida a alta resolução, foi avaliada em 15%.

Exemplo 12

Prepara-se ura gel procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Suspensão das microsferas preparada de acordo com o exemplo 2: 262 g;

água q.b. : 900 g;

ácido poliacrílico reticulado vendido sob a denomina ção comercial Carbopol 940 pela sociedade Goodrich BP : 3,6 g soda q.b. : pH = 7

Esta preparação aplicada sobre a pele, por massagem até à penetração completa, duas vezes por dia durante 3C dias, tem excelentes propriedades anti^ -acne.

Exemplo 13

Prepara-se ura gel, procedendo à mistura dos ingredientes que seguem:

Suspensão das microsferas preparada de acordo com o exemplo 2: 262;

égua q.b. 2 445 g

Esta preparação aplicada sobre a pele, por massagem atê à penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades antjL —acne.

Exemplo 14

Prepara-se um gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

suspensão das microsferas preparada de acordo com o exemplo 2: 262 g;

ácido poliacrílico reticulado vendido sob a denominação comercial Carbopol 940 pela sociedade “Goodrich BF : 22 g;

água q.b. s 4,4 Kg; soda q.b. : pH » 7

Esta preparação aplicada sobre a pele, por massagem até penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades anti-acne.

Exemplo 15

Prepara—se ura gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

Microsferas preparadas de acordo com o exemplo 3: lg; ácido poliacrílico reticulado, vendido sob a denominação comercial Carbopol 940” pela sociedade Goodrich BF : 0,4 g;

água q.b. : 100 g; soda q.b. : pH 7;

Esta preparação aplicada, por massagem até penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, em certas partes do corpo, por exemplo os seios, contribuie para o seu reforço.

Exemplo 16

Prepara-se um gel, procedendo à mistura dos ingredientes que seguem:

Microsferas preparadas de acordo cora o exemplo 4:

1,2 g;

ácido poliacrílico reticulado vendido sob a denomina ção comercial Carbopol 940 pela sociedade Goodrich BF : 0,4 gj água q.b. : 100 gj soda q.b. : pH = 7;

Esta preparaçao aplicada por mas sagem até penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, em certas partes do corpo, por exemplo o pescoço, contribuie para o seu reforço.

Exemplo 17

Prepara-se ura gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas obtidas no exemplo 5: 33 gj

óleo de silicone vendido pela sociedade Prolabo” sob a referência Rhodorsil RTV 70141 q.b.: lOOg;

Esta preparação aplicada, sobre a pele, por massagem até penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades anti^ -acne.

Exemplo 18

Prepara-se um gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas obtidas no exemplo 5: 33 g; óleo de silicone vendido pela sociedade “Dow Corning sob a referência DC**344 q.b.: 100 g

Exemplo 19

Prepara-se um gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas obtidas no exemplo 6: 30 g; derivados celulósicos vendidos sob a denominação comercial Krucel pela sociedade Hercules :

1, 5 g;

água q.b.j 100 g;

Esta preparaçao aplicada sobre a pele, por massagem até à penetração completa, duas vezes por dia, durante 2 a 3 semanas, tem excelentes propriedades anti-hipertensivas.

Exemplo 20

Prepara-se com gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas obtidas no exemplo 7: 17,24 g;

derivados celulósicos vendidos sob a denominação comercial Krucel pela sociedade Hercules:1,66 gj água: 16,22 g;

propilenglicol q.b. : 100 g.

Aplica-se este gel duas vezes por dia sobre um couro cabeludo que tenha tido uma queda de cabelos importante. Após 3 meses de tratamento, à razão de 1 ml por aplicação, observa-se uma melhoria significativa.

Exemplo 21

Prepara-se um gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas obtidas no exemplo 8: 1,8 gj derivados celulósicos vendidos sob a denominação comercial de “Klucel pela sociedade Hercules: 1,47 g,t água q.b.: 100 g.

Esta preparação aplicada sobre a pele por massagem até à penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades anti. -acne.

Exemplo 22

Prepara-se ura gel, procedendo à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas preparada® como no exemplo 9: 15 g;

ácido poliacrilico reticulado vendido sob a denomina çao comercial de Carbopol 940’* pela sociedade Good rich BF í 0,4 g;

água q.b.: 1OO g;

soda q.b.: pH « 7.

Esta preparação aplicada sobre a pele, por massagem até à penetração completa# duas vezes por dia durante 30 dias# tem excelentes propriedades anti—acne.

Exemplo 23

Prepara-se um gel, proeedendo è mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas preparadas como no exemplo 10: 5 g; ácido poliacrilico reticulado vendido sob a denominação Carbopol 940 pela sociedade Goodrich BF: í 0,4 g;

água q.b.: 100 g; soda q.b.: pH = 7.

Esta preparação aplicada sobre a pele, por massagem até à penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades anti-acne.

Exemplo 24

Prepara-se um gel, procedendo-se à mistura dos seguintes ingredientes:

microsferas preparadas como no exemplo 11: 20 g; ácido poliacrilico reticulado vendido sob a denominação comercial de Carbopol 940 pela sociedade Goodrich BF: 0,4 g;

água q.b.: 100 g;

soda q.b.: pH = 7.

Esta preparaçao aplicada sobre a pele por massagem até à penetração completa, duas vezes por dia durante 30 dias, tem excelentes propriedades anti—inflamatórias.

Claims

REIVINDICAÇÕES ls

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica ou cosmética para aplicação tópica que compreende, incorporar-se num veículo adequado, microfí feras de polímeros ou de corpos gordos de ponto de fusão superior a 50°C carregadas com pelo menos um produto activo, caracterizado por pelo menos 80% em peso das microsfe— ras teram um diâmetro compreendido entre 3 ^um e 10 ^m,

- 2« Processo de acordo com a reivindi. cação 1, caracterizado por o polímero ser escolhido no gru po formado por polímeros à base de estireno, polímeros à base de alanina, polímeros derivados do ácido acrílico ou metacrílico, polímeros derivados do ácido láctico e/ou glicólico, proteínas reticuladas e proteínas coaguladas pe lo calor.

- 33 Processo de acordo com a reivindjL cação 2, caracterizado por o polímero ser à base de poli—

- β-alanina.

- 4a Processo de acordo com a reivindi^ cação 2, caracterizado por o polimero ser um poliester derivado do ácido láctico e/ou glicólico.

- 5a processo de acordo com a reivindi

- 34 cação 1, caracterizado por o corpo gordo ser escolhido no grupo formado pelos álcoois gordos e os derivados de alcóois e de ácidos gordos.

- 6fl —

Processo de acordo com a reivindJ cação 5, caracterizado por o corpo gordo ter um ponto de fusão compreendido entre 50° e 1CO°C.

- 7« Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por o produto activo ser escolhido no grupo formado por agentes de tratamento do acne, agentes de reforço da pele, agentes de tratamento dos cabelos, antifúngicos, adstringentes, anti bióticos, antivirais, anti-hipertensores, anti-anginosos, vasodilatadores, agentes de tratamento das doenças cardio vasculares, agentes anti-inflamatórios, anti-alergicos, anti-pruriginosos, os factores de crescimento de natureza peptídica ou proteica, neuro—estimulantes, agentes anti— -depressivos, compostos naturais utilizados em pesquisa neurobiológica, anestésicos e esteróides hormonais.

- 88 Processo de acordo com a reivindf cação 7, caracterizado por a composição conter vitamina A, ácido retinóico ou um dos seus derivados, ou peróxido de benzoilo, como agente de tratamento do acne.

- ga Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter, mlnoxidilo e, como agente anti—seborreíco, a £—carboxi—metil—cisteina ou octopirox, como agente anti-queda ou de crescimento dos cabelos·

- loa Processo de acordo cora a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter nistatina ou o econazol, como anti-fúngico.

- 11« Processo de acordo cora a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter cloreto de alumínio, como adstringente.

- 12« Processo de acordo com a reivindJL cação 7, caracterizado por a composição conter eritromici na ou tetraciclina, como antibiótico.

- 13« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter vidarabina, como agente anti-viral.

- 14 s _ processo de acordo com a reivindi^ cação 7, caracterizado por a composição conter cloridrato de clonidina, como enti-hipertensor.

- 15« Processo de acordo com a reivindi^ cação 7, caracterizado por a composição conter bradiquini^ na, como vaso-dilatador.

- 16« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição contem um péptido do grupo das taquiquininas, em particular a substância P, como agente de tratamento das doenças cardiovasculares.

- 17« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter aspirina ou hidrocortisona ou os seus derivados, como agente anti-in— flamatório.

- 18« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter um cromo— glicato como anti-alérgico.

- 19« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter um derivado da fenotiazina como anti-pruriginoso.

- 20« Processo de acordo com a reivindi cação 7, caracterizado por a composição conter factor de crescimento epidérmico (EGP) como factor de crescimento de natureza peptídica.

Processo de acordo com a reivindi^ cação 7, caracterizado por a composição conter cafeína ou teofilina como factor neurostimulante.

- 22« Processo de acordo cora a reivindi^ cação 7, caracterizado por a composição conter um sal de litio como anti-depressor.

- 23« Processo de acordo cora a reivindicação 7, caracterizado por a composição conter capsaicina como composto natural utilizado em pesquisa neurobiológica.

- 24« Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a composição conter lidocaína ou procaina como anestésico.

- 25« Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a composição conter nitroglice— rina como agente anti-angina de peito.

- 26« Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizado por o veiculo ver um veiculo aquoso, lipofílico ou não, ou um óleo.

Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizado por o veículo e«s tar sob a forma de um liquido, gel, creme, pasta, pomada ou pó seco.

- 28a Processo de acordo com as reivindjL cações 26 ou 27, caracterizado por o veiculo ser um veícu lo aquoso, não lipofílico constituido por uma solução hidro-alcoolica.

- 29® Processo de acordo com as reivindi. cações 26 ou 27, caracterizado por o veículo ser um veícu lo aquoso, lipofílico constituido por uma solução aquosa de silicones.

- 30a Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 26 a 29, caracterizado por o veículo ser um veículo aquoso contendo um agente gelificante.

- 3ia Processo de acordo com as reivindi^ cações 26 ou 27, caracterizado por o veículo ser um óleo constituido por um triglicérido de ácidos gordos em <2θ-C^_o ou uma mistura de vários destes triglicéridos, vase lina, óleo de vaselina ou lanolina.

- 32« Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 31, caracterizado por a composição ser constituida por 1 a 40% em peso de microsferas, em que pelo menos 80% das quais têm diâmetros compreendidos entre 3 e 10 um.

- 33a Processo de acordo com as reivin dicações de 1 a 32, caracterizado por a composição ser constituida por 0,05 a 60% em peso de produto activo.

O requerente reivindica a priorida de do pedido luxemòurguês apresentado em 20 de Dezembro de 1988, sob o ns, 87 410.