DK175307B1

DK175307B1 - Kosmetisk eller farmaceutisk komposition indeholdende mikrosfærer af polymere eller af fedtstoffer forsynet med mindst et aktivt produkt

Info

Publication number: DK175307B1
Application number: DK198906477A
Authority: DK
Inventors: Hans Schaefer; Francine Watts; Christos Papantoniou; Claude Mahieu
Original assignee: Galderma Rech Dermatologique
Priority date: 1988-12-20
Filing date: 1989-12-19
Publication date: 2004-08-16
Also published as: CA2006028A1; DE68905914D1; IE894093L; EP0375520B1; JPH03135913A; KR0140088B1; LU87410A1; DE68905914T2; AU626619B2; ATE87822T1; FI896109A0; NZ231832A; DK647789A; NO176504C; PT92622B; EP0375520A1; JP2946098B2; US5292512A; FI102142B; ZA899780B

Description

i DK 175307 B1

Opfindelsen angår en kosmetisk eller farmaceutisk komposition indeholdende mikrosfærer af polymere eller af fedtstoffer forsynet med mindst ét aktivt produkt i et egnet vehikel.

’ 5 Det er kendt at fremstille mikrokapsler, hvori den aktive komponent er indesluttet og ikke er i kontakt med det ydre miljø (se navnlig fransk patentskrift nr. 2.218.086 og europæisk patentskrift nr. 316.054).

På anvendelsetidspunktet kan mikrokapslen imidlertid 10 briste for tidligt og straks frigøre den aktive komponent .

Det er også kendt at fremstille naturlige eller syntetiske polymere i form af mikrosfærer ved tværbinding af de polymere i suspension. En fremstillingsmeto-15 de for mikrosfærer af poly-p-alanin er for eksempel beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.530.250. Det er også kendt at fremstille mikrosfærer af fedstoffer.

Det er endvidere kendt, at dise mikrosfærer kan fyldes med kemiske produkter, navnlig med aktive pro-20 dukter (se navnlig ovennævnte franske patentskrift og US patentskrift nr. 4.690.825). i den foreliggende sammenhæng forstås ved aktivt produkt ethvert produkt med en kosmetisk eller farmaceutisk aktivitet. Det faste produkt, der udgør mikrosfæren, kan tjene som absorbe-25 rende eller adsorberende substrat eller som bindemiddel for mange kemiske produkter (se europæisk patentskrift nr. 211.298). Mikrosfærerne forsynet med aktive produkter anvendes i et egnet vehikel, hvori det faste substrat, der udgør mikrosfærerne, kun er meget lidt eller 30 slet ikke opløseligt. Dette vehikel kan være en vandig opløsning eller en oliefase.

En kosmetisk eller farmaceutisk komposition indeholdende sådanne mikrosfærer forsynet med et eller flere aktive produkter i et egnet vehikel kan anvendes 35 til at bringe medikamenter til et særligt sted på legemet, navnlig ved anvendelse på huden. Topisk anvendelse

I DK 175307 B1 I

I 2 I

I har imidlertid i almindelighed ikke den ønskede effek- I

I tivitet, da huden danner en barriere. I

I Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist I

I sig, at hvis mikrosfærerne i den kosmetiske eller far- I

I 5 maceutiske komposition vælges inden for et særligt di- , I

I mensionsområde, bliver effektiviteten af det indeholdte I

I aktive produkt på helt uventet måde stærkt forøget. De - I

I undersøgelser, der ligger til grund for opfindelsen, I

I har vist, at denne betydelige forbedring er forbundet I

I 10 med mikrosfærernes penetration ind i talgfollikler. I

I Den foreliggende opfindelse angår følgelig en I

I kosmetisk eller farmaceutisk komposition til topisk an- I

I vendelse indeholdende, i et egnet vehikel, mikrosfærer I

I af naturlige eller syntetiske polymere eller af fedt- I

I o i

15 stoffer med smeltepunkt over 50 C og forsynet med I

I mindst ét aktivt produkt, hvilken komposition er ejen- I

dommelig ved, at mindst 80 vægt% af de anvendte mikro- I

I sfærer har en diameter beliggende mellem 3 pm og 10 pm. I

I Mikrosfærer, der har en diameter inden for det I

I 20 ovenfor definerede området, trænger ind i talgfollik- I

I len, men kun i ringe grad i huden. Nævnte mikrosfærer I

I når således selektivt og progressivt follikelkanalen, I

I hvor det aktive produkt, som mikrosfærerne indeholder, I

I dif funderer ind i follikelkanalen og de omgivende væv. I

I 25 Det substrat, der udgør mikrosfæren, afvises derimod I

I som følge af sebumstrømmen og/eller hårvæksten. Herved I

I undgås enhver uønsket reaktion fra organismen over for I

I den faste forbindelse, der udgør mikrosfæren. r I

I Det skal bemærkes, at når mikrosfærerne har en I

I 30 diameter mindre end 3 pm, trænger de fortsat ind i fol- I

I likelkanalerne, men også ind i hornlaget i høj koncen- I

I tration. Denne frigivelse af den aktive komponent i I

I hornlaget giver sig, for eksempel i tilfælde af anti- I

I acnepræparater, udtryk i fremkomst af uønskede sekundæ- I

I 35 re effekter, for så vidt som det aktive produkt frigi- I

I ves i de af påføringen berørte sunde hudzoner, der om- I

3 DK 175307 B1 giver follikelkanalerne, mens det aktive produkt, i tilfælde af medikamenter med systemisk virkning, frigives i en ikke-v.askulær zone, hvor ydermere hornbarrieren intervenerer. Frigivelsen af den aktive komponent i ' 5 hornlaget svarer således, i begge tilfælde, til en ef fektivitetssænkning for kompositionen. Når mikrosfærer-ne har en diameter større end ca. 10 pm, forbliver de for størstedelens vedkommende lokaliseret på hudens overflade uden at trænge ind deri med deraf følgende 10 ineffektivitet for den topiske anvendelse, da det aktive produkt kun kan frigives på hornlaget. I begge tilfælde er målretningen for de aktive produkter betydeligt dårligere end den, der opnås ved anvendelse af den foreliggende opfindelsen.

15 Ifølge opfindelsen foreslås det med andre ord at udvælge dimensionen for mikrosfærerne således, at deres selektive penetration ind i talgfolliklerne begunsti-ges. I tilfælde af acne bliver således det aktive produkt ført specifikt til mål-områderne uden uønskede se-20 kundære virkninger på de sunde hudzoner, der omgiver follikelkanalerne, og i det tilfælde, hvor det aktive produkt er et medikament med systemisk aktivitet, udgør follikelkanalen alment en meget effektiv anvendelsesvej, for så vidt som diffusionen af det aktive produkt 25 her ind i munder ud i et meget vaskulært område.

Det var ikke nærliggende, at de mikrosfærer, der kunne trænge ind i hårfolliklen, ville have de ovenfor definerede dimensioner. Middeldiameteren for piloseba-ceus-åbningerne er beliggende i et dimensionsområde 30 helt forskelligt fra det ovenfor for mikrosfærerne angivne område. For eksempel er på panden denne diameter beliggende mellem 52 pm og 82 pm. Hos mennesker er overfladearealet af de på panden beliggende piloseba-ceusåbninger ca. 0,002 mm2 (W.J. Cuncliffe, w.D.H. Pe-35 rera, P. Thackray, M. Williams, R.A Forster og S.M. Williams, Britisk Journal of Dermatology, 1976, 95,

I DK 175307 B1 I

I I

I 153). Hvis det antages, at omkredsen af follikelkanalen I

I er på det nærmeste cirkulær, er ifølge nævnte artikel I

I middeldiameteren for pilosebaceus-åbningerne 50,5 um. I

I Ved måling, i forbindelse med den foreliggende opfin- I

I 5 delse, af størrelsen af pilosebaceus-åbningerne på pan- , I

I dehuden på seks raske volontører er nævnte diameter I

I fundet at ligge mellem 52 \im og 82 pm (se undersøgelse I

I beskrevet under test b nedenfor). Denne betydelige I

I forskel mellem diameterområdet for pilosebaceusåbninger I

I 10 og diameterområdet for de effektive mikrosfærer, gjorde I

I den foreliggende opfindelse meget overraskende for fag- I

I manden. Denne overraskende karakter bekræftes også af, I

I at de i US patentskrift nr. 4.690.825 anførte dimensi- I

I onsangivelser kun angår mikrosfærer med en diameter i I

I 15 området mellem 10 og 100 ym. I

I Mikrosfærerne med den ønskede dimension kan ud- I

I vælges ved sigtning, nævnlig i fugtigt miljø, af mik- I

I rosfærer fremstillet ved en fremgangsmåde, der frem- I

I bringer mikrosfærer med et større dimensionsområde. 1

I 20 Mikrosfærer, hvis dimensioner er beliggende inden for I

I det ønskede område, kan også opnås ved på passende måde I

at dirigere fremstillingsprocessen for mikrosfærerne. I

I Eksempelvis kan mikrosfærernes størrelse indstilles I

I ved valg af polymerisationsopløsningsmidlet og tværbin- I

I 25 dingsmidlet eller ved at modificere omrøringshastighe- I

I den og -tiden for reaktionsmiljøet. Disse forskellige I

I modifikationer tilhører den kendte teknik og/eller fag- I

I mandens kompetence. I

I De naturlige eller syntetiske polymere, der kan I

I 30 anvendes til fremstillingen af mikrosfærer til komposi- I

I tionen ifølge opfindelsen, vælges blandt dem, der kan I

I anvendes på huden uden uønskede effekter, og som kan I

I danne mikrosfærer, der har de ønskede dimensioner. De I

skal også være kompatible med det anvendte aktive pro- I

I 35 dukt. I

5 DK 175307 B1

De polymere, der kan anvendes i de omhandlede kompositioner, kan med fordel vælges blandt: - polymere på basis af styren, såsom polystyren, - polymere på basis af β-alanin, såsom poly-β- 5 ananin.

- polyere afledt af acryl- eller methacrylsyre, - polyestre afledt af mælkesyre og/eller glycol- - syre, - proteiner, der er tværbundet: 10 enten med glutaraldehyd eller med et syre- dichlorid, såsom terephthaloylchlorid, eller i nærværelse af en aktivator, såsom et carbodiimid, - proteiner koaguleret ved hjælp af varme (albu- 15 min).

De anvendelige polymere vælges fortrinsvis blandt de polymere på basis af poly-p-alanin og polyestre afledt af mælke- eller glycolsyre.

De fedtstoffer, der kan anvendes, kan vælges 20 blandt: - derivater af alkoholer og fedtsyrer, såsom tristearin, semisyntetiske triglycerider eller glyce-rolmonostearat, - fedtalkoholer, såsom cetylalkohol.

25 De anvendelige fedtstoffer vælge fortrinsvis blandt de fedtstoffer, der har et smeltepunkt beliggende mellem 50°C og ca. 100°C.

De aktive produkter, der kan anvendes i den omhandlede komposition, er de produkter, der kan anvendes 30 på huden. De kan vælges blandt: - behandlingsmidler for acne, såsom forbindelser af retinoid aktivitetstype (vitamin A, retinsyre eller derivater deraf), - benzoylperoxid, 35

I DK 175307 B1 I

I 6 I

I - vækstfaktorer af peptidnatur, såsom den epi- I

I derme vækstfaktor (EGF) eller protein-væktsfaktoren, I

I - hudforstærkende midler, såsom benzylnicotinat, I

I - hårbehandlingsmidler, navnlig anti-håraffalds- I

I 5 midler eller hårvækstmidler, såsom minoxidil, og anti- „ I

I seborrhoea-midler, såsom S-carboxymethylcystein eller I

I octopirox, I

I - antifungale midler, såsom nystatin eller eco- I

I nazol, I

I 10 astringerende midler, såsom aluminiumchlorid, I

I - antibiotica, såsom erythromycin og tetracy- I

I clin, I

I - anti-virale midler, såsom vidarabin, I

I - anti-hypertensive midler, som clonidinhy- I

I 15 drochlorid, I

I - anti-anginamidler, såsom nitroglycerin, I

I - vasodilatorer, såsom bradikynin, I

I - behandlingsmidler mod cardiovasculære sygdom- I

I me, såsom peptider fra tachykinin-gruppen, for eksempel I

I 20 "substance P", I

I - anti-inflammatoriske midler, såsom aspirin el- I

I ler hydrocortison og derivater deraf, I

I - antiallergener, såsom chromoglycater, I

I - antopruritica, såsom phenolthiazinderivater, I

I 25 - neurostimulanser, såsom caffein eller theo- I

I phyllin, I

I - antidepressionsmidler, såsom lithiumsalte og I

I navlig lithiumcarbonat, I

I naturlige forbindelser anvendt til neurobiolo- I

I 30 gisk forskning, såsom capsaicin, I

I anæstetica, såsom lidocain og procain, I

I hormonale steroider, såsom 17-a-østradiol og 17- I

I β-østradiol. I

I Det egnede vehikel er i vandig form eller olie- I

I 35 form. I

I Vehikel i vandig form kan være en vandig gel op- I

I nået med et geleringsmiddel, såsom tværbundet polya- I

7 DK 175307 B1 crylsyre forhandlet under handelsnavnet "Carbopol" af Goodrich BF, eller cellulosederivater forhandlet under handelsnavnet "Klucel" af Hercules, eller en hydroalko-holisk gel indeholdende for eksempel propylenglycol.

5 Der kan også anvendes en vandig lipofil opløsning, såsom en vandig opløsning af siliconer.

De olier, der kan anvendes som vehikel, er flydende eller halvfaste olier, såsom triglycerider af <C8-Ci0)fedtsyrer og deres blandinger, vaseline, fly-10 dende paraffin eller lanolin.

Vehiklets pH er fortrinsvis indstillet på en basisk værdi.

Vehiklet foreligger i form af en væske, gel, creme, pasta, pomade eller tørt pulver. Til opnåelse af 15 en pasta, pomade eller salve tilsættes et excipiens, såsom polyethylen-glycol, en voksart, såsom en bivoks, eller lanolin.

Alment gælder, at de kosmetiske eller farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen indeholder 1-40 20 vægt% mikrosfærer, hvoraf mindst 80% har en diameter beliggende mellem 3 og 10 pm.

De indeholder også 0,05 til 60 vægt% aktivt produkt.

Mikrosfærerne fremstilles ved en hvilken som 25 helst kendt fremgangsmåde. Mikrosfærerne af polystyren er i vid udstrækning kommercielt tilgængelige. Mikrosfærerne af poly-3-alanin kan for eksempel fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.530.250.

30 Til indføring af det aktive produkt i mikrosfæ- ren opløses det aktive produkt i et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding med tilstrækkelig affinitet til den forbindelse, der udgør mikrosfærerne.

Blandt de egende opløsningsmider, navnlig til poly-β-35 alanin-sfærer, kan for eksempel nævnes vand, glycerol, ethanol, diethylenglycol, acetone og generelt de organiske opløsningsmidler, der er blandbare med vand.

I DK 175307 B1 I

I el

I Når der til opnåelse af mikrosfærerne forsynet I

I med aktivt produkt har været anvendt et opløsningsmid- I

I del, kan disse mikrosfærer anvendes som sådanne eller I

I efter eliminering af det deri tilbageværende opløs- I

I 5 ningsmiddel. Dette opløsningsmiddel kan være tilbage- I

I holdt deri som opløsningsmiddel for det aktive produkt I

I og/eller som kvældningsmiddel for selve mikrosfæren, |

I når den polymere, hvoraf den udgøres, har tendens til I

I at kvælde i nævnte opløsningsmiddel. Når mikrosfærerne I

I 10 anvendes efter eliminering af opløsningsmidlet, for- I

I bliver det aktive produkt ikke desto mindre ved tørring I

I indfanget i (eller på) mikrosfæren. Kvældning af poly- I

I meren med et opløsningsmidel fører til mikrosfærer i I

I gelform, forudsat at mængden af opløsningsmiddel ikke |

I 15 overstiger visse grænser, der varierer med den polyme- I

I re, der danner mikrosfærerne. De tørrede eller ikke- I

I tørrede mikrosfærer, forsynet med mindst ét aktivt I

I produkt, blandes med det valgte vehikel. I

I Den opnåede kosmetiske eller farmaceutiske kom- I

I 20 position påføres på sædvanlig måde på huden, fortrins- I

I vis med en let massage. Ifølge en variant er mikrosfæ- I

I rerne forsynet med et aktivt produkt i ioniseret form. I

I I dette tilfælde kan frigivelsen af det aktive pro- I

I dukt, efter kompositionens anbringelse på huden accele- I

I 25 reres ved ionoforese. I

I Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende I

I eksempler. Tests A, B og c illustrerer den bemærkelses- I

I værdige effektivitet af de omhandlede kompositioner. . I

I 30 Test A I

I I denne test er vurderet størrelsen af piloseba- I

I ceusåbningerne hos mennesker. Denne undersøgelse blev I

I gennemført på seks raske volontører (tre mænd og tre I

I 35 kvinder) i alderen 25 til 35 år, og den blev gennemført I

I på pandehuden. I

9 DK 175307 B1

Efter omhyggelig rensning med sæbe af en hudzone på ca. 2 cm2 valgtes et farvemiddel (mørkebrunt direkt-farvestof "1 Oreal renovative", forhandlet af 1 Oreal) og påførtes i femten minutter, på venstre eller højre 5 sidedel af hver persons pande. Efter endt hviletid, blev den farvede zone renset med lidt vand for at fjerne overskud af farvemiddel. Denne zone blev fotograferet med et makrofotografisk udstyr tilvejebragt ved hjælp af et Olympus-kamera. Dette apparat gør det 10 muligt at tage standardiserede fotografier af den zone, der skal analyseres (samme afstand og samme forstørrelse for alle personer) . Det anvendte farvemiddel er ikke længere synligt 24 timer efter påføring.

Størrelsesfordelingen for pilosebaceus-15 åbningerne fandtes ved billedanalyse ved hjælp af appa-ratet "Quantimet 520" fra Cambridge Instruments, ud fra diapositiver af panden. Apparatet måler overfladearealet S af follikel-åbningerne og beregner diameteren D for hver follikel ifølge formlen: 20 D = 2 (S/π)

Resultaterne er vist i nedenstående tabel I.

Middeldiameteren for folliklerne fandtes at lig-25 ge mellem 52 ym og 82 ym for alle undersøgte personer.

Test B

Der gennemførtes tests med det formål at klar-30 lægge relationen mellem størrelsen af mikrosfærerne og deres penetration gennem hornlaget og folliklerne i menneskets hud.

Disse tests gjorde brug af fluorescerende poly-styren-mikrosfærer med forskellige størrelser mellem 35 1 ym og 24 ym og med de i nedenstånde tabel II angivne karakteristika. Disse charger af polystyrenmikrosfærer

I DK 175307 B1 I

i 10 I

I blev i en koncentration på 10 vægt% suspenderet i en I

I blanding af triglycerider af (Cs-C10)fedtsyrer forhånd- I

I let under varemærket "Mygliol 812" af Dynamit Nobel. De I

I anvendte tests gennemførtes på ansigtsløftningshuden I

I 5 fra patienter med en alder på 44 til 66 år. I

I Tabel I I

I Person nr.j Køn Overflade Diameter (pm) I

I Folliklex Gennemsnit I

I +/- standard- <90 % <95 % I

I ! afvigelse I

I 15 1 I t i

I 1 M 105 82 +/- 34 | <128 <150 I

I 2 F 102 68 +/- 42 <120 <141 I

I 3 F 111 82 +/- 43 <133 <158 I

I 20 I

I 4 F 1116 52 +/- 25 <87 <99 I

I I

I 5 M 108 79 +/- 37 <128 <143 I

I 6 M 68 79 +/- 31 <124 <132 I

I 25 I

Tabel 11 11 DK 175307 B1

Middeldiameter Standardafvigelse Polyecifinces FluQT- (jdn) ((Λ) Inc. - escens-

Nejagtig Afrundet mikrosferer W* værdi værdi lefeience 0,91 1 0,06 17154 gul-grøn 1,17 1 0,04 17458 lyseblå 3,1 3 0,1 17155 gul-grøn 6,83 7 0,2 18141 gul-grøn 7,0 7 0,3 17156 gul-grøn 9,13 9 0,6 18140 gul-grøn 9,55 10 1,53 18142 gul-grøn 23,8 24 4,2 18241 gul-grøn *

Størrelsesanalyserne af disse partikelstørrelses-standarder blev leveret af 0S1 (Polysciences Inc.).

**

Fluorescens-types (se tabel III).

Tabel III

Fluorescens Excitation max. Emission max.

(nm) (nm)

Lyseblå 365 468

Gul-grøn 458 540

___— _J

I DK 175307 B1 I

I 12 I

I Påføringerne foregik ca. 4 timer efter det ki- I

I rurgiske indgreb, på den ikke-dybfrosne ansigtshud I

Η I

(konservering ved 4 C i koldt rum). Huden blev befriet I

I S for dens subcutane væv ved hjælp af en skalpel og der- I

I efter strakt let ud og sat fast med nåle på en bærer I

I dækket med aluminium. Den cutane overflade blev renset I

I omhyggeligt ved aftørring med et papirslommetørklæde I

I efterfulgt af en let "stripping" med et klæbetape for- I

I 10 handlet under handelsnavnet "Transpore". De forskellige I

I mikrokuglesuspensioner blev derefter påført med en I

I glasspatel i 15 minutter, med 5 minutters massage, in- I

I den for påføringssteder på 2,5 cm2 afgrænset med pla- I

I sticringe fastlimet med en lim baseret på cyanoacrylat- I

I 15 polymer, forhandlet under navnet "Cyanolit". Ved påfø- I

I ringstidens afslutning blev det produktoverskud, der I

I ikke var trængt ind i huden, fjernet med en vatpind ef- I

I terfulgt af tre meget lette påføringer på hudoverfla- I

I den, af et stykke klæbetape med handelsnavnet "Trans- I

I 20 pore" (hæfter kun lidt til huden og medfører ikke de- I

I laminering af hornlaget). Biopsier af påføringssteder- I

ne, samt af en kontrol-hudzone uden påføring, blev ud- I

I taget med en "Punch biopsy"-hultang med en diameter på I

I 6 mm og frosset i flydende nitrogen. Penetrationen af I

25 mikrokugler i hornlaget og folliklerne blev derefter I

I klarlagt, med optisk fluorescensmikroskop (Photomicro- I

I scope IIIRS, Zeiss, Vesttyskland) på dybfrosne vertika- I

I le hudsnit med en tykkelse på 10 μπι til 15 pm, tilveje- I

bragt med en cryomicrotom (Cryostat Bright, Bright In- I

I 30 strument Company Limited). I

I De opnåede resultater var følgende: I

I - Mikrosfærer med en diameter på 24 μπι forbliver I

I lokaliseret på hudens overflade uden at trænge ind i I

I huden, I

13 DK 175307 B1 - mikrosfærer med en diameter på 9 pm til lOpm har en tendens til at samle sig omkring follikel-kanalerne, - mikrosfærer med en diameter på 7 pm har kunnet 5 lokaliseres selektivt i det indre af talgfolliklerne, - mikrosfærer på 1 pm til 3 pm har en tendens til at penetrere både ind i hornlaget og i folliklerne.

10 Test C

Der gennemførtes tests med det formål at klarlægge relationen mellem mikrosfærestørrelsen og mikro-sfærernes penetration ind i hornlaget og folliklerne 15 hos rotter.

Disse tests gjorde brug af mikrosfærer af poly-β-alanin. Der blev foretaget tests med tre prøver med middeldiametre på henholdsvis ca. 2 pm, 5 pm og 12 pm.

De anvendte mikrosfærer blev fremstillet ved 20 tværbinding af ροΐγ-β-alanin ved hjælp af glutaralde-hyd. Denne syntese er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.530.250. Mikrosfærerne blev derefter gjort fluorescerende ved en intermediær reaktion af hexamethylen-diamin med de resterende aldehydfunktioner ved mikro-25 sfærernes overflade, efterfulgt af en reaktion med dansylchlorid. De opnåede mikrosfærer viste en stærk grøn, meget homogen fluorescens i ultraviolet lys. Disse mikrosfærer har følgende karakteristika: 1 - prøve 1: diameter = 1,79±0,86 pm (90% under 2,9 pm), - prøve 2: diameter = 4,8 ±1,1 pm (90% under 6,1 pm), fremstillet ifølge eksempel 1, - prøve 3: diameter = 12,4±2,2 pm (90% under 15,1 p).

I DK 175307 B1 I

I 14 I

I Disse størrelsesmål blev bestemt ved fluores- I

I censbilledanalyseteknik med et "Quantimet 520"-apparat I

I forhandlet af "Cambridge Instruments Co". I

I Den anvendte protokol var følgende: Efter anæ- I

I 5 stesi med pentobarbital (dosis 30 mg/kg) blev påfø- I

I ringssteder på 5 cm2 afgrænset med en palsticring limet I

I på ryggen af den nøgne ICO-hunrotte (middelvægt 170-180 I

I g). De forskellige suspensioner blev påført i 2 timer, I

I i en mængde på 5 til 10 mg/cm2, inden for nævnte ste- I

I 10 der. For at teste indvirkningen af massage på penetra- I

I tionen af poly-Ø-alanin-mikrosfærer i talgfolliklerne I

I blev påføringen realiseret ved at sammenligne to massa- I

I getider, nemlig ét minut og fem minutter. Dyret var I

I bundet under hele forsøgets, varighed for at undgå en- I

I 15 hver kontakt med påføringszonen. Efter 2 timer blev I

I produktoverskud, der ikke var trængt ind i huden, fjer- I

I net omhyggeligt med en vatpind. Derefter gennemførtes I

I tre meget lette påføringer på hudens overflade, af et I

I stykke klæbetape med handelsnavnet "Transpore" (hæfter I

I 20 kun lidt til huden og fremkalder ingen delaminering af I

I hornlaget). Diopsier af påføringszonerne blev udtaget I

I (6 mm i diameter) og frosset i flydende nitrogen. Pene- I

I trationen af mikrosfærer i horn- og follikel-områderne I

I blev derefter klarlagt med optisk fluorescensmikroskop I

I 25 på dybfrosne vertilale hudsnit med en tykkelse på 10 pm I

I til 15 pm, tilvejebragt med cryomicrotom. I

I For at teste vehiklets indvirkning på penetra- I

I tionen af poly-Ø-alanin-mikrosfærerne blev disse i en I

I koncentration på 10 vægt% indført i følgende vehikler: I

I 30 - I

15 DK 175307 B1 1) vandig gel med følgende sammensætning:

Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under handelsnavnet "Carbopol 940” af Goodrich BF 0,4 g Natriumhydroxid (vandig opløsning på 5 10 vægt%) 2,0 g vand til 100,0 g 2) Vand-silicone-vehikel bestående af:

Vand 5,0 g

Siliconeolie forhandlet af Dow Corning 10 under betegnelsen "Q2-3225C" til 100,0 g

Resultaterne var følgende: a) I suspendion i den vandige gel penetrerer mikrosfærer med en diameter på 2 pm ind i de forskellige lag af hornlaget og også ind i det indre af folli- 15 kelkanalerne. Mikrosfærer på 5 pm er sjældent til stede i hornlaget, efter ét minuts massage, og lokaliserer sig snarere ved indgangen til follikelkanalerne. Denne tendens til at penetrerer folliklerne er lidt mere fremtrædende efter 5 minutters massage. Mikrosfærer på 20 12 pm i diameter penetrerer ikke i hornlaget og heller ikke i follikelkanalerne.

b) Vand-silicone-vehiklet har en indvirkning på penetrationen af mikrosfærer på 2 pm, idet disse er mere talrige i talgfolliklernes indre og viser en ensar- 25 tet fordeling i hornlaget. Derimod finder man, med dette vehikel, praktisk taget ingen mikrosfærer på 5 pm i hornlaget, idet de er lokaliseret meget dybt i folliklerne i nærheden af talgkirtlerne. Også i dette tilfælde har massage en gunstig indvirkning på mikrosfærernes 30 penetration i follikelområdet. Ligesom i tilfældet med den vandige gel penetrerer mikrosfærerne med en diameter på 12 pm hverken ind i hornlaget eller ind i folliklerne.

Følgende eksempler 1-6 beskriver fremstillings-35 metoder for poly-Ø-alanin-mikrosfærer, der er fluorescerende eller forsynet med aktive produkter og har den

I DK 175307 B1 I

I 16 I

I ønskede diameter. I

I Eksempel l I

I 5 Fremstilling af fluorescerende poly-p-alanin-sfærer. I

I Trin A Fremstilling af ροΐγ-β-alanin-sfærer i suspen- I

I sion I

I 10 I en 3 liters reaktor udstyret med en omrører af I

I ankertype med en diameter på 90 mm, et nitrogenindløb, I

I en dryppetragt og et destallationskolonnehoved indfør- I

I tes 1125 g toluen, 444 g tert-butanol og 0,75 g copoly- I

I mer (octadecen/maleinsyreanhydrid){forhandlet under I

I 15 handelsnavnet "PA-18" af "Gulf"). Efter opvarmning af I

I denne blanding til 7 0°C blev der tilsat 150 g acryl- I

I ° I

amid. Temperaturen blev derefter bragt til 100 C, og I

I der blev afdestilleret 90 ml af en azeotrop blanding I

(vand/toluen/tert-butanol). Efter endt destillation f

I I

20 blev reaktionsblandingen afkølet til 80 C, og omrø- I

I ringshastigheden blev indstillet på 600 rpm. Der blev I

I derefter i løbet af 10 minutter tilsat en opløsning af I

I 3,30 g kalium-tert-butylat i 62 g tert-butanol. Dryppe- I

I tragten blev skyllet med 75 g toluen. Efter omrøring i I

I 25 5 timer ved 80°C fik temperaturen lov at falde til rum- I

I temperatur. Derefter blev der dråbevis til blandingen I

I sat 11,25 ml koncentreret saltsyre. I

I Trin B Tværbinding af poly-O-alanin-sfærer. I

I 30 I

I Til den således opnåede suspension af poly-β- I

I alanin-mikrosfærer blev der i løbet af 30 minutter un- I

I

der omrøring ved 600 rpm og ved en temperatur på 50 C I

I sat 42 g af en vandig 25%'s glutaraldehydopløsning. Ef- I

I 35 ter fortsat omrøring i 4 timer ved nævnte temperatur I

I fik suspensionen lov at antage rumtemperatur. I

17 DK 175307 B1

Efter afsætning blev supernatantopløsningsmid-lerne fjernet, og mikrosfærerne blev vasket to gange med hver gang 500 ml ethanol. Dræning efter hver vask gennemførtes ved centrifugering ved 3500 rpm. En vask 5 med 15 liter vand gennemførtes derefter kontinuerligt, hvorefter vandet blev fjernet indtil til et slutvolumen for blandingen på 600 ml.

Den tværbundne poly-8-alanin blev derefter tørret ved lyofilisering, hvorved der opnåedes 135 g af et 10 hvidt pulver, hvis mikrosfærediameter i gennemsnit var 4,80 ± 1,1 pm, bestemt ved billedanalyseteknik på et "Quantimet 520"-apparat forhandlet af Cambridge Instrument Co.

15 Trin C Reaktion med 1,6-diaminohexan.

Til en suspension af 20 g poly-8-alanin-sfærer, opnået i trin B, i 100 g vand blev der sat 20 g 1,6-di-amino-hexan. Der blev henstillet med omrøring i 24 ti-20 mer ved rumtemperatur og derefter drænet på glasfritte nr. 4, og til slut vasket med vand indtil vaskevandet havde neutralt pH.

Trin D Fiksering af det fluorescerende produkt 25

De i trin C opnåede mikrosfærer blev bragt i suspension i 80 ml pufferopløsning pH 8,9 (270 ml 0,1 M NaHCO3-opløsning bragt til pH 8,9 ved tilsætning af ca.

30 ml 0,1 M Na2C03-opløsning). I denne suspension ind-30 førtes 2 g dansylchlorid i 80 g acetone. Blandingen blev opvarmet 10 minutter under tilbagesvaling af opløsningsmidlet, hvorefter der blev drænet på glasfritte nr. 4 og til slut vasket med acetone indtil ethvert spor af dansylchlorid i vaskeopløsningsmidlet, kon-35 trolleret ved U.V.-undersøgelse ved 250 nm, var forsvundet. Sfærerne blev først tørret i atomosfærisk luft

I DK 175307 B1 I

I 18 I

I og derefter ved reduceret tryk ved rumtemperatur. Mi- I

I krosfærernes slutfarve var lysegul. I

I Eksempel 2 I

I 5 I

I Fremstilling af mikrosfærer af poly-3-alanin forsynet I

I med benzoylperoxid. I

I Trin A: Fremstilling af poly-(3-alanin-sfærer i suspen- I

I 10 sion. I

I Dette trin var identisk med trin A i eksempel 1. I

I Trin B: Tværbinding af poly-B-alanin-mikrosfærer i I

15 suspension. I

I Til en i trin A opnået suspension af poly-8-ala- I

I nin-mikrosfærer, holdt under kraftig omrøring (600 rpm) I

H I

ved en temperatur på 50 C, blev der regelmæssigt i lø- I

I 20 bet af 15 minutter sat 18 g vandig 25 vægt%1 s glutaral- I

I dehydopløsning. Efter fortsat omrøring i 4 timer ved I

I nævnte temperatur fik suspensionen lov at antage rum- I

I temperatur. Efter afsætning blev supernatantopløsnings- I

I midlerne fjernet, og mikrosfærerne blev vasket to gange I

I 25 med hver gang 500 ml ethanol. Dræning efter hver vask I

I foregik ved centrifugering (3500 rpm). En vask med 15 I

I liter vand gennemførtes derefter kontinuerligt, hvoref- I

I ter vandet blev fjernet indtil et slutvolumen for bian- I

I dingen på 600 ml. Den kvældede polymer blev derefter I

I 30 tørret ved lyofilisering, og der blev opnået 132 g I

I hvidt pulver, hvis middeldiameter for mikrosfærerne var I

I 4,05 ± 2,02 pm, målt ved samme metode som i trin B i I

I eksempel 1.

35 19 DK 175307 B1

Trin C: Reduktion af resterende aldehydgrupper.

Til 150 g mikrosfærer af tværbundet poly-p-ala-nin opnået i trin B blev der sat 2,2 liter vand og ho-5 mogeniseret ved omrøring. Efter afkøling til en temperatur mellem 5 og 10°C blev der langsomt tilsat en afkølet opløsning af natriumborhydrid i vand (5,2 g NaBH4 i 600 ml vand afkølet til 5 C). Reaktionsblandingen holdtes mellem 5 og io°C i 5 timer, og derefter blev pH 10 indstillet på 7 ved tilsætning af eddikesyre.

Efter centrifugering af blandingen og disperge-ring af det resterende faste stof i 450 ml vand blev der foretaget kontinuerlig vask med 5 liter vand (vask i "Amicon"-celle udstyret med 0,2 ym-Diapor-filter, 15 tryk 2 bar, omrøring under hele vaskeprocessen). De hy-dratiserede mikrosfærer blev derefter tørret ved lyofi-lisering. Fravær af farve i nærværelse af Schiff's-reagens viser, at de resterende aldehydgrupper er blevet reduceret. Ifølge analyse var mikrosfærernes diame-20 ter iden-tisk med diameteren af de som udgangsmateriale anvendte mikrosfærer.

Trin D: Indføring af aktivt produkt.

25 44,5 g Benzoylperoxid (75 vægt%) blev opløst i en blanding af 1125 g acetone og 375 g vand. Derefter blev 50 g af de i trin C fremstillede mikrosfærer suspenderet i denne opløsning. Suspensionen blev koncentreret på rotationsfordamper ved reduceret tryk og ved 30 en temperatur, der ikke oversteg 35°C, indtil en suspensionsvægt på 262 g.

Den opnåede suspensions indhold af benzoylperoxid var 9,1 vægt%. 1

I DK 175307 B1 I

I 20 I

I Eksempel 3 I

I Fremstilling af poly-β-alanin-mikrosfærer forsynet med I

I ben2ylnicotinat. I

I 5 I

I Trin A til C: Fremstilling af mikrosfærer. I

Trin A til C gennemførtes som i eksempel 2. I

I 10 Trin D: Indføring af aktivt produkt. I

I 2 g Benzylnicotinat blev opløst i en blanding af I

40 g vand og 40 g ethanol. Derefter blev 10 g mikrosfæ- I

I rer fremstillet i trin C suspenderet i denne opløsning. I

I 15 Suspensionen holdtes under omrøring i 2 timer, og der- I

I efter blev ethanol fjernet på rotationsfordamper, idet I

I temperaturen holdtes ved en værdi lavere end 35°C. Til I

I slut blev mikrosfærerne tørret ved lyofilisering. I

I 20 Eksempel 4 I

Fremstilling af poly-Ø-alanin-mikrosfærer forsynet med I

I benzylnicotinat. I

I Trin A til C gennemførtes som i eksempel 1, og I

25 trin D med indføring af benzylnicotinat som aktivt pro- I

dukt gennemførtes som i eksempel 3. I

I Eksempel 5 I

30 Fremstilling af poly-O-alanin-mikrosfærer forsynet med I

retinsyre. I

I Trin A til C: Fremstilling af mikrosfærer. I

I 35 Trin A til C gennemførtes som i eksempel 2. I

21 DK 175307 B1

Trin D: indføring af aktivt produkt.

15 mg Butylhydroxytoluen (antioxidant) blev opløst i 30 g 1,2 propylenglycol ved en temperatur på

O

5 30 C. Ved rumtemperatur blev 24 mg retinsyre opløst i 10 g af den ovenfor fremstillede blanding, under argon og under fravær af lys. Den opnåede opløsning blev filtreret med 0,2 ym "Millipore"-filter. 5 g Mikrosfæ-rer fremstillet i trin C blev suspenderet i nævnte op-10 løsning under fravær af lys og under en argonstrøm. Blandingen gennemførtes med en spatel. Efter to timers absorption var der opnået et gult pulver. Bestemmelse af retinsyren i spektrofotometer (λ = 358,8 nm) efter desorption af det aktive princip i dimethylsulfoxid.

15

Teoretisk koncentration: 0,16%

Beregnet koncentration : 0,157%

Eksempel 6 20

Fremstilling af poly-p-alanin-mikrosfærer forsynet med clonidin-hydrochlorid.

Trin A til C: Fremstilling af mikrosfærer.

25

Trin A til C gennemførtes som i eksempel 2.

Trin D: Indføring af aktivt produkt.

30 37,5 mg Clonidin-hydrochlorid blev opløst i 15 g vand under fravær af lys, hvorefter 3 g mikrosfærer fremstillet i trin C blev sat til 12 g af ovennævnte opløsning. Blanding blev foretaget med en spatel. Efter 2 timers absorption blev der opnået et hvidt pulver.

35 Mikrosfærerne blev derefter tørret ved lyofilisering. Indholdet af clonidin-hydrochlorid i slutproduktet blev

I DK 175307 B1 I

I 22 I

I bestemt ved HPLC-analyse efter desorption af det aktive I

I princip, I

I Beregnet koncentration: 1% I

I 5 Eksempel 7 I

I Fremstilling af poly-p-alanin-mikrosfærer forsynet med I

I minoxidil. I

I 10 Trin A til C: Fremstilling af mikorsfærer. I

I Trin .A til C gennemførtes som i eksempel 2. I

I Trin D: Indføring af aktivt produkt. I

I 15 I

I I en blanding af 75 g ethanol og 75 g vand blev I

I der ved 30°C opløst 2 g minoxidil. I denne opløsning I

I indførtes 8 g poly-p-alanin-sfærer fremstillet i trin I

I C. Blandingen blev omrørt i 1 time på rotationsfordam- I

I 20 per, hvorefter opløsningsmidlet blev fordampet, indtil I

I der var opnået en gel. Gelen blev størknet under omrø- I

I ring og derefter lyofiliseret. I

I Beregnet koncentration: 11,6% (ifølge UV-bestem- I

I melse ved 230 nm efter suspendering i ethanol). I

I 25 I

I Eksempel 8 I

I Fremstilling af mikrosfærer af fedtstoffer forsynet med I

I retinsyre. I

I 30 I

I Trin A: Fremstilling af opløsningen af den aktive kom- I

I ponent. I

I 200 mg All-trans-retinsyre blev opløst i 5 ml I

1,2-dichlorethan under fravær af lys. I

I 35 I

23 DK 175307 B1

Trin B: Indhyldning af den aktive komponent i fedtstof-mikrosfærer.· I en reaktor af rustfrit stål udstyret med et 5 nitrogenindløb og med magnetomrører og varmeplade indførtes 4,75 g tristearin og 250 mg glycerolmonostearat.

0

Blandingen foregik ved omrøring ved 80 C. Derefter blev der under fravær af lys tilsat den i trin A fremstilledes opløsning af den aktive komponent. Den opnåede 0 10 blanding holdtes under omrøring ved 80 C og blev derefter ved et nitrogentryk på 7 bar indblæst i en sprøjtedyse forbundet til reaktorapparatet "1/4 JCD-SS-SU. B15B-SS", Emani). Mikrosfærerne bestående af retinsyren omhyldet med tristearin-glycerolmonostearat-fedstof-15 blandingen blev derefter dannet nedstrøms for denne sprøjtedyse i det indre af et filtreringskammer (længde: 85 cm) og blev derefter indsamlet på et gitter (Millipore, 24 cm i diameter, fortrinsvis "1 YY30 293 58"). Der blev opnået et gulfarvet pulver. Indholdet af 20 retinsyre i de opnåede mikrosfærer var 2,78 vægt%. Mik-rosfærernes diameter, bestemt ved billedanalyse (MOP-Videoplan Apparatus, Kontron), var 4,43±1,08 ym.

De følgende eksempler 9-18 angår fremstilling af kosmetiske eller farmaceutiske kompositioner ud fra 25 mikrosfærer forsynet med aktivt produkt og fremstillet i eksemplerne 2-8.

Eksempel 9

Fremstilling af mikrosfærer af poly(lactid-co-glycolid) 30 forsynet med 6-[3-(l-adamantyl-4-methoxyphenyl)]-2-naphtosyre 0,5 g Poly(lactid-co-glycolid) forhandlet af Dupont under handelsnavnet "Medisorb 5050 DL" og 5 mg 35 6-[3-(l-adamantyl-4-methoxyphenyl)]-2-naphthosyre blev opløst i 15 ml mthylenchlorid. Den opnåede organiske

I DK 175307 B1 I

I 24 I

I opløsning blev emulgeret ved mekanisk omrøring (2000 I

I rpm) i 100 ml af en vandig gel indeholdende 0,3 g hy- I

I droxypropylcellulose forhandlet af Aqualon under han- I

I delsnavnet "Klucel HF". Den mekaniske omrøring blev I

I 5 fortsat i 2 timer, hvilket muliggjorde progressiv og I

I total fordampning af methylenchloridet. I

I De opnåede mikrosfærer blev udvundet, vasket I

I tre gange med destilleret vand og frysetørret. Størrel- I

I sesfordelingen for de ved denne fremgangsmåde opnåede I

I 10 mikrosfærer blev analyseret med mikroskop. Diameteren I

I af sfærerne lå mellem 1 og 15 pm med en middelstørrelse I

I på 5 ym. Mere end 80% af mikrosfærerne havde en diame- I

I ter mellem 3 og 10 pm. I

I 15 Indkapslingen blev undersøgt på følgende måde: I

I 1) Undersøgelse af mikrosfærerne ved optisk mikroskopi I

I (fluorescens) viste fluorescerende sfærer og fravær I

I af frie krystaller af aktiv komponent. I

I 2) Undersøgelse ved elektronmikroskopi bekræftede fra- I

I 20 vær af krystaller uden for sfærerne og fravær af I

I krystaller på sfærernes overflade. I

I For at vurdere indkampslingsgraden for den akti- I

I ve komponent i mikrosfærerne blev en prøve af de oven- I

I 25 for fremstillede mikrosfærer (100 mg) ekstraheret med I

I tetrahydrofuran (5 ml). Der blev derefter filtreret. I

I Filtratet blev analyseret ved HPLC. Indkapslingsgraden I

I for 6-[3-(l-adamantyl-4-methoxyphenyl)]-2-naphthosyre I

I var 0,75%. I

I 30 - I

I Eksempel 10 I

I Fremstilling af poly(lactid-co-glycolid)-mikrosfærer I

I forsynet med retinsyre. I

I 35 I

25 DK 175307 B1

Mikrosfærer forsynet med retinsyre kan fremstilles ved samme fremstillingsmetode som i eksempel 9, idet de 5 mg 6-[3-(l-adamantyl-4-methoxyphenyl)]-2-naphthosyre blev erstattet med 2 mg retinsyre.

5

Eksempel 11

Fremstilling af triglycerid-mikrosfærer forsynet med N-benzylphenylacetoxyacetamid.

10

Mikrosfærer blev fremstillet ud fra triglyceri-der, nemlig en hydrogeneret palmeolie forhandlet under navnet "Softisan 154" af Dynamit Nobel, ved hjælp af en under tryk fungerende sprøjteenhed.

15 Triglyceridet og den aktive komponent, nemlig N- benzylphenylacetoxyacetamid i en koncentration på 15 vægt% i forhold til vægten af triglycerider, blev smel-0 tet ved 90 C i nit rogena tomos fære og i fravær af lys i en termostateret rustfri stålreaktor. Den smeltede 20 blanding blev med nitrogen (0,5 x 102 kPa) drevet op til dysen med en vis strømningshastighed, og sprøjtningen blev foretaget ved dysen under nitrogentryk (3 x 10“2 kPa).

Sprøjtningen gennemførtes i en forseglet rustfri 25 stålbeholder, der havde en temperaturgradient fra ca.

o p -150 C ved bunden til 20 C ved toppen. Denne gradient blev skabt ved forudgående indføring af flydende nitrogen ved beholderens bund.

Alt efter den valgte dysetype bestemmer nitro-30 gen-sprøjtetrykket og strømningshastigheden for væske middeldiameteren for de fremstillede sfærer. Jo lavere strømningshastigheden er, desto mindre er de dråber, der forlader dysen, og dermed mikrosfærerne ved beholderens bund. Jo højere sprøjtetrykket er, desto mindre 35 er sfærernes diameter, og desto mere homogen er størrelsesfordelingen .

h———— ---

I DK 175307 B1 I

I 26 I

I I dette eksempel blev der opnået ensartede mik- I

I rosfærer uden frie krystaller af aktiv komponent, der I

I er synlige under mikroskop. Diameteren af sfærerne va- I

I rierede fra l til 15 μπι med en middeldiameter under 10 I

I 5 μπι. Mængden af inkorporerert aktiv komponent, bestemt I

I ved HPLC, var 15 %. I

I Eksempel 12 I

I 10 Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I gende bestanddele: I

I Mikrosfæresuspension fremstillet ifølge I

I eksempel 2 262 g I

I Vand til 900 g I

I 15 Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under I

I handelsnavnet "Carbopol 940" af Goodrich BF 3,6 g I

Natriumhydroxid til pH = 7 I

I ved påføring på huden ved massage indtil fund- I

stændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I 20 dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

I Eksempel 13 I

I Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I 25 gende bestanddele: I

I Mikrosfæresuspension fremstillet ifølge I

I eksempel 2 262 g I

I Vand til 445 g I

I ved påføring på huden ved massage indtil fuld- I

I 30 stændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I dette præparat udmærkede antiacne-egenskaber. I

DK 175307 B1 27

Eksempel 14

Der blev fremstillet en gel ved at blande følgende bestanddele: „ 5 Hikrosfæresuspension fremstillet ifølge eksempel 2 262 g

Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under handelsnavnet "Carbopol 940" af Goodrich BF 22 g

Vand til 4,4 kg 10 Natriumhydroxid til pH = 7 ved påføring på huden ved massage, indtil fuldstændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde dette præparat udmærkede antiacne-egenskaber.

15 Eksempel 15

Der blev fremstillet en gel ved at blande følgende bestanddele:

Mikrosfærer fremstillet ifølge 20 eksempel 3 1 g

Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under handelsnavnet "Carbopol 940" af Goodrich BF 0,4 g

Vand til 100 g

Natriumhydroxid til pH = 7 25 Ved påføring ved massage indtil fuldstændig ind trængning, to gange dagligt i 30 dage, på visse legemsdele, for eksempel brystet, bidrog dette præparat til at gøre dem fastere.

30 Eksempel 16

Der blev fremstillet en gel ved at blande følgende bestanddele:

I DK 175307 B1 I

I 28 I

I Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 4 1,2 g I

I Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under I

I handelsnavnet "Carbopol 940" af Gooodrich BF 0,4 g I

I vand til 100 g I

I 5 Natriumhydroxid til pH = 7 I

I Ved påføring ved massage indtil fuldstændig ind- I

I trængning, to gange dagligt i 30 dage, på visse legems- I

I dele, for eksempel nakken, bidrog dette præparat til at I

I gøre dem fastere. I

I 10 I

I Eksempel 17 I

I Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I gende bestanddele: I

I 15 Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 5 33 g I

I Siliconeolie forhandlet af Prolabo under I

I betegnelsen "Rhodorsil RTV 70141" til 100 g I

I Ved påføring på huden ved massage indtil fuld- I

I stændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I 20 dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

I Eksempel 18 I

I Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I 25 gende bestanddele: I

I Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 5 33 g I

I Siliconeolie forhandlet af Dow Corning under I

I betegnelsen "DC 344" til 100 g I

I Ved påføring på huden ved massage indtil fuld- I

I 30 stændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

I 35 I

DK 175307 B1 29

Eksempel 19

Der blev fremstillet en gel ved at blande følgende bestanddele: ► 5 Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 6 30 g

Cellulosederivater forhandlet under handelsnavnet "Klucel" af Hercules 1,5 g vand til 100 g ved påføring på huden ved massage indtil fuld-10 stændig indtrængning, to gange dagligt i 2 til 3 uger, havde dette præparat udmærkede antihypertensive egenskaber .

Eksempel 20 15

Der blev fremstillet en gel ved at blande følgende bestanddele:

Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 7 17,24 g

Cellulosederivater forhandlet under 20 handelsnavnet "Klucel” af Hercules 1,66 g

Vand 16,22 g

Propylenglycol til 100 g

Denne gel blev påført to gange dagligt på en skalp, der havde haft betydeligt håraffald. Efter 3 må-25 neders behandling med 1 ml pr. anvendelse blev der observeret en signifikant forbedring.

Eksempel 21 30 Der blev fremstillet en gel ved at blande følge ne bestanddele:

Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 8 1,8 g

Cellulosederivater forhandlet under handelsnavnet "Klucel" af Hercules 1,47 g 35 Vand til 100 g

Ved påføring på huden ved massage indtil fuldstændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde

I DK 175307 B1 I

I 30 I

I dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

I Eksempel 22 I

I 5 Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I gende bestanddele: I

I Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 9 15 g I

I Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under I

I navnet "Carbopol 940" af Goodrich BF 0,4 g I

I 10 Vand til 100 g I

I Natriumhydroxid til pH = 7 I

I Ved påføring på huden ved massage indtil fuld- I

I stændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

I 15 I

I Eksempel 23 I

I Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I gende bestanddele: I

I 20 Mikrosfærer fremstillet ifølge eksempel 10 5 g I

I Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under I

I navnet" "Carbopol 940" af Goodrich 0,4 g I

I Vand til 100 g I

I Natriumhydroxid til pH = 7 I

I 25 ved påføring på huden ved massage indtil fuld- I

I stændig indtrænging, to gange dagligt i 30 dage, havde I

I dette præparat udmærkede antiacneegenskaber. I

Eksempel 24 I

I 30 - I

I Der blev fremstillet en gel ved at blande føl- I

I gende bestanddele: I

31 DK 175307 B1

Mikrosfærer fremstillet iføgle eksempel 11 20 g

Tværbundet polyacrylsyre forhandlet under navnet "Carbopol 940" af Goodrich BF 0,4 g

Vand til 100 g 5 Natriumhydroxid til pH = 7

Ved påføring på huden ved massage indtil fuldstændig indtrængning, to gange dagligt i 30 dage, havde dette præparat udmærkede anti-inflammatoriske egenskaber.

Claims

1. Farmaceutisk eller kosmetisk komposition til I I 5 topisk anvendelse indeholdende, i et egnet vehikel, , I I mikrosfærer af polymere eller af fedtstoffer med et I I ° i smeltepunkt højere end 50 C forsynet med mindst ét ak- · I I tivt produkt, kendetegnet ved, at mindst 80 I I vægt% af mikrosfærerne har en diameter på mellem 3 ym I I 10 og 10 pm. I

2. Komposition ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved, at polymeren er valgt blandt styren- I I baserede polymere, β-alanin-baserede polymere, polymere I I afledt af acryl- eller methacrylsyre, polyestre afledt I I 15 af mælke- og /eller glycolsyre, tværbundne proteiner og I I proteiner koaguleret med varme. I

3. Komposition ifølge krav 2,kendete g- I I net ved, at polymeren er baseret på poly-p-alanin. I

4. Komposition ifølge krav 2,kendeteg- I I 20 n e t ved, at polymeren er en polyester afledt af mæl- I I kesyre og/eller glycolsyre. I

5. Komposition ifølge krav i, kendeteg- I I net ved, at fedtstoffet er valgt blandt fedtalkoho- I I ler og derivater af alkoholer og af fedtsyrer. I I 25

6. Komposition ifølge krav 5,kendeteg- I I net ved, at fedtstoffet har et smeltepunkt på mellem I I 50°C og loo’c. I

7. Komposition ifølge et hvilket som helst af I I kravene 1-6, kendetegnet ved, at det aktive I 30 produkt er valgt blandt midler til behandling af acne, I I hudforstærkende midler, hårbehandlingsmidler, anti- I I fungale midler, anstringerende midler, antibiotica, an- I I tivirale midler, antihypertensiva, antionginale midler, I I vasodilatorer, midler til behandling af cardiovasculære I I 35 sygdomme, anti-inflammatoriske midler, antiallergener, I antipruriorer, vækstfaktorer af peptid- eller protein- I DK 175307 B1 natur, neurostimulanser, antidepressiva, naturlige forbindelser anvendt til neurobiologisk forskning, anæste-tica og hormonsteroider.

8. Komposition ifølge krav 7, kendeteg- 5 net ved, at den indeholder vitamin A, retinsyre eller et derivat deraf, eller benzoylperoxid som middel . til behandling af acne.

9. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder minoxidil som middel mod 10 håraffald eller til fornyet hårvækst, og S-carboxyme-thylcystein eller octopirox som antiseborrhoeisk mid del.

10. Komposition ifølge krav 7,'kendeteg-n e t ved, at den indeholder nystatin eller econazol 15 som antifungalt middel.

11. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder aluminiumchlorid som astringerende middel.

12. Komposition ifølge krav 7, kendeteg- 20. e t ved, at den indeholder erythromycin eller tetra- cyclin som antibioticum.

13. Komposition ifølge krav 7,kendetegne t ved, at den indeholder vidarabin som antiviralt middel.

14. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder clonidin-hydrochlorid som antihypertensivt middel.

15. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder bradikynin som vaso- 30 dilator.

16. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder et peptid fra tachykinin-gruppen, navnlig "substance P", som middel til behandling af cardiovasculære sygdomme,

17. Komposition ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den indeholder aspirin eller hydrocorti- I DK 175307 B1 I I 34 I son eller derivater deraf som anti-inflammatorisk mid- I I del. I

18. Komposition ifølge krav 7,kendeteg- I I net ved, at den indeholder et chromoglycat som anti- I I 5 allergen. I

19. Komposition ifølge krav 7, kendetegn I I net ved, at den indeholder et phenothiazinderivat * I som antipruriticum. I

20. Komposition ifølge krav 7,.kendeteg- I I 10 n e t ved, at den indheolder den epidermiske vækstfak- I I tor (EGP) som vækstfaktor af peptid-natur. I

21. Komposition ifølge krav 7, kendeteg- I I net ved, at den indeholder caffein eller theophyl- I I lin som neurostimulerende middel. I I 15

22. Komposition ifølge krav 7,kendeteg- I I net ved, at den indeholder et lithiumsalt som anti- I I depressivt middel. I

23. Komposition ifølge krav 7,kendeteg- | I net ved, at den indeholder capsaicin som naturlig I I 20 forbindelse anvendt til neurobiologisk forskning. I

24. Komposition ifølge krav 7, kendeteg- I I net ved, at den indeholder lidocain eller procain I som anæsteticum. I

25. Komposition ifølge krav 7,kendeteg- I I 25 n e t ved, at den indeholder nitroglycerin som anti- I I anginalt middel. I

26. Komposition ifølge et hvilket som helst af I I kravene 1-25, kendetegnet ved, at vehiklet I I er et vandigt vehikel, lipofilt eller ikke, eller en I I 30 olie. I

27. Komposition ifølge et hvilket som helst af I I kravene 1-26, kendetegnet ved, at vehiklet I er i form af væske, gel, creme, pasta, pomade eller I tørt pulver. I I 35

28. Komposition ifølge krav 26 eller 27 k e η - I I detegnet ved, at vehiklet er et ikke-lipofilt I DK 175307 B1 vandigt vehikel bestående af en hydroalkoholisk opløsning.

29. Komposition ifølge krav 26 eller 27, k e n d et egnet ved, at vehiklet er et lipofilt van-5 digt vehikel bestående af en vandig opløsning af sili-coner.

30. Komposition ifølge et hvilket som helst af kravene 26-29 kendetegnet ved, at vehiklet er et vandigt vehikel indeholdende et geleringsmiddel.

31. Komposition ifølge krav 26 eller 27, ken detegnet ved, at vehiklet er en olie bestående af et triglycerid af (Cg-Cjg) fedtsyrer eller en blanding af flere af disse triglycerider, vaseline, flydende paraffin eller lanolin.

32. Komposition ifølge et hvilket som helst af kravene 1-31, kendetegnet ved, at den indeholder fra 1 til 40 vægt% mikrosfærer, hvoraf mindst 80% har diameter mellem 3 og 10 pm.

33. Komposition ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-32, kendetegnet ved, at den indeholder fra 0,05 til 60 vægt% aktivt produkt.