KR20200031146A - 변경된 tca 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

변경된 tca 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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앤드류 레빈
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임브리아 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 5월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/677,940, 2018년 5월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/667,893, 2018년 4월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/662,014, 2018년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/650,395, 2018년 2월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/710,357, 2017년 8월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/547,547, 및 2017년 7월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/536,318의 이익 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
트리카르복실산 (TCA) 회로 (또한 시트르산 회로 또는 크렙스 회로로서 공지됨)의 비정상적 대사는 다양한 질환, 예컨대 유전성 대사 장애, 신경변성 질환 및 암과 연관이 있다. TCA 회로의 유전성 장애는 유아에서의 지적 장애, 다양한 신경계 문제 및 사망의 원인이 되는 반면, TCA 회로의 기능장애와 관련된 신경변성 질환 및 암은 성인에서의 인지 및 신체 장애 및 사망으로 이어진다.
TCA 회로 및 그의 다른 중간 대사 경로와의 관계가 수십년간 이해되어 왔지만, 비정상적 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 효과적인 요법은 부족하다. TCA 회로 대사산물의 전달에 의해 TCA 회로 대사를 회복시키는 조성물을 개발하기 위한 노력이 만족스럽지 않았다. 순수한 TCA 회로 중간산물을 제공하는 화합물은 다량의 물질이 내복되어야 하고 강한 맛 또는 냄새 때문에 경구로 투여하기가 어렵다. 기존의 조성물은 TCA 회로의 기능장애를 해소하기에 부적절하며, 사람들은 계속해서 비정상적 TCA 회로 대사와 관련된 다양한 병태에 걸리고 그로 인해 사망하고 있다.
본 발명은 TCA 중간산물을, 체내에서 대사되어 중간산물을 유리시킬 수 있는 보다 고용해도 분자로 합체시킴으로써 다량의 이러한 중간산물을 투여하는 것의 난제를 극복한다. 본 발명은 아미노산을 TCA 회로 중간산물에 접합시키는 것이 이들 화합물의 용해도를 현저히 증가시킨다는 것을 인식한다. 개선된 용해도로, 화합물은 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위해 필요한 고용량으로 경구로 투여될 수 있다.
이러한 방식으로, 본 발명은 1종 이상의 아미노산에 접합된 1종 이상의 TCA 회로 중간산물을 함유하는 조성물을 제공한다. 접합체는 고수용성이며, 표적 조직으로의 효율적인 전달을 위해 체내에서 절단되어 TCA 회로 중간산물을 유리시킬 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간산물은 숙시네이트이고, 아미노산은 세린 또는 티로신이다. 접합체는, 예를 들어, 글리세롤 트리숙시네이트 트리세린에서와 같이, 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올에 의해 연결된 다수의 TCA 중간산물-아미노산 모이어티를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제공함으로써, 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
조성물이 수용성 화합물로 TCA 회로 중간산물을 제공하기 때문에, 이들은 비정상적 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하기 위한 치료제로서 유용하다. 화합물의 고용해도로 인해, 이들은 용이하게 흡수되고, 전신을 통해 순환되며, TCA 회로 중간산물이 표적 조직으로 이용가능하도록 절단될 수 있다. 추가로, 화합물은 공유 연결이 유리 TCA 회로 중간산물에 의해 발생되는 맛 또는 냄새를 제거하기 때문에 경구 투여에 적합하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 또한 유리 TCA 회로 중간산물을 사용하는 제제와 비교하여 치료 요법에 대한 보다 우수한 환자 순응도를 초래한다.
한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물 및 1종 이상의 아미노산을 포함하는 화합물을 제공한다. 화합물은 화학적으로 서로 연결된 2종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함할 수 있다. 화합물은 2종 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
수많은 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예컨대 그의 내용 전문이 본원에 참조로 포함되는 PCT/US2017/019000에 기재된 것들). 임의의 이러한 화합물은 1종 이상의 아미노산과 접합되어 용해도를 개선시키며, 따라서 이들 화합물의 경구 이용률을 개선시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간산물은 숙시네이트이다.
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 숙시네이트 디세린, 글리세롤 트리숙시네이트 트리세린 또는 글리세롤 트리숙시네이트 트리티로신을 포함할 수 있다. TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 하나에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00001
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있으며:
Figure pct00002
여기서 A는 아미노산이고, B는 TCA 회로 중간산물이다. 바람직한 실시양태에서, A는 세린이고, B는 숙시네이트이다.
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (V)에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있으며:
Figure pct00003
여기서 C는 제1 TCA 회로 중간산물이고, D는 제2 TCA 회로 중간산물이고, E는 아미노산이다. 바람직한 실시양태에서, C는 말레이트이고, D는 숙시네이트이고, E는 세린이다.
아미노산은 임의의 자연-발생 또는 비-자연-발생 아미노산일 수 있다. 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린일 수 있다. 아미노산은 세린 및 티로신일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산은 세린이다. 2종 이상의 아미노산을 포함하는 화합물에서, 2종 이상의 아미노산은 동일할 수 있으며, 즉, 동일한 분자 종의 다수의 카피일 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다.
2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 화합물에서, 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 동일할 수 있으며, 즉, 동일한 분자 종의 다수의 카피일 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 직접적으로 서로 부착될 수 있거나, 또는 이들은 링커를 통해 부착될 수 있다. 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올을 통해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 글리세롤, 에리트리톨 또는 크실리톨을 통해 연결된다. 화합물은 화학식 (VI)에 의해 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00004
여기서 R1, R2, 및 R3은 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이고, R4, R5, 및 R6은 아미노산이다. R1, R2, 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, R4, R5, 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있다. R1, R2, 및 R3은 숙시네이트일 수 있다. R4, R5, 및 R6은 세린, 트레오닌 또는 티로신일 수 있다. R4, R5, 및 R6이 세린, 트레오닌 또는 티로신이라면, 이들은 그의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 연결될 수 있고, 카르복실 기 및 아미노 기가 유리 상태일 수 있으므로, 수용액 중에서 COO- 및 NH3 + 이온을 형성할 수 있다.
상기 기재된 임의의 화합물은 동위원소가 농축된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 동위원소 농축 원자 또는 원자들은 화합물 내 임의의 위치에 위치할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 0.1 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 또는 0.000001 미만의 옥탄올:물 분배 계수를 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 폴리올, 폴리올에 공유 연결된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물, 및 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 공유 연결된 아미노산을 포함한다. 각각의 폴리올, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물, 및 아미노산은 이러한 성분과 관련하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직하게는, 폴리올은 글리세롤이고, TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 숙시네이트이고, 아미노산은 세린이다. 폴리올은 말단 히드록시 기 또는 내부 히드록시 기를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 글리세롤은 그의 제1, 제2, 또는 제3 탄소 상의 히드록시 기를 통해 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 연결될 수 있다. 화합물은 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 하나에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00005
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간산물은 α-케토글루타레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XV)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00006
다른 실시양태에서, TCA 회로 중간산물은 β-히드록시부티레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XVI)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00007
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 상기 기재된 바와 같은, 본 발명의 조성물을 대상체에게 제공하는 것을 포함한다.
변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 유전성 장애, 예컨대 2-옥소글루타르산뇨증, 푸마라제 결핍증 또는 숙시닐-CoA 신테타제 결핍증일 수 있다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 신경변성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병일 수 있다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 암, 예컨대 췌장암, 신장암, 자궁경부암, 전립선암, 근육암, 위암, 결장암, 교모세포종, 신경교종, 부신경절종, 백혈병, 간암, 유방암, 암종, 신경모세포종일 수 있다.
변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증 (예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 및 베커 근육 이영양증), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 또는 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
TCA 회로 중간산물의 용해도는 이러한 분자에 캡핑 모이어티를 공유 연결시킴으로써 증가될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 캡핑 모이어티에 공유 연결된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화합물은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 캡핑 모이어티에 연결된 TCA 회로 중간산물을 포함할 수 있다.
TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간산물은 숙시네이트이다. TCA 회로 중간산물은 L 또는 R 키랄성을 가질 수 있다. 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 TCA 회로 중간산물의 단지 L-형태만, 단지 R-형태만, 또는 L- 및 R-형태의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
2개 이상의 캡핑 모이어티는 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다. 캡핑 모이어티는 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올, 아미노산, 또는 다른 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물일 수 있다. 화합물은, 둘 다 글리세롤인 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다. 화합물은, 하나는 말레이트이고 다른 하나는 세린인 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다.
캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물 상의 임의의 원자에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 히드록실 기 상에 치환되고 알콕시 연결을 통해 부착된다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물의 탄소 골격 내 각각의 말단 탄소 원자의 히드록실 기 상에 치환된다. TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) 및 (XII) 중 하나에 의해 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00008
Figure pct00009
여기서 R은
Figure pct00010
이다.
캡핑 모이어티는 동위원소가 농축된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 캡핑 모이어티는 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 동위원소 농축 원자 또는 원자들은 캡핑 모이어티 내 임의의 위치에 위치할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 시트레이트 또는 시트르산, 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 1종 이상의 아미노산을 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 복수의 아미노산, 예를 들어, 적어도 2 또는 3종의 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 3종의 아미노산을 포함한다. 수많은 상이한 유형의 아미노산이 시트레이트에 접합될 수 있다. 아미노산은 임의의 자연-발생 또는 비-자연-발생 아미노산 또는 그의 조합 (예를 들어, 모두가 자연 발생 아미노산, 모두가 비-자연 발생 아미노산, 또는 자연 및 비-자연 발생 아미노산의 조합)일 수 있다. 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린일 수 있다. 아미노산은 세린 및 티로신일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 세린이고, 화합물은 3개의 세린을 포함한다. 예시적인 화합물은 화학식 (XVII)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00011
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로, 1개 이상의 폴리올 분자에 공유 결합된 적어도 1종의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 다양한 비의 적어도 1종의 TCA 회로 중간산물 또는 전구약물 및 1개 이상의 폴리올 분자를 포괄한다. 예시적인 비는 1:1, 2:1, 3:1, 1:2 또는 1:3을 포함한다. 바람직한 비는 1:1이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트이다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 글리세롤이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 조성물은 1개 이상의 글리세롤 분자에 공유 결합된 복수의 시트레이트 분자를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 복수의 시트레이트 분자를 포함하며, 이들 중 적어도 1개는 복수의 글리세롤 분자에 공유 결합된다. 본 발명은 다양한 비의 시트레이트 및 1개 이상의 폴리올 분자를 포괄한다. 예시적인 비는 1:1, 2:1, 3:1, 1:2 또는 1:3을 포함한다. 바람직한 비는 1:1이다. 바람직한 화합물은 화학식 XVIII의 화합물이다:
Figure pct00012
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 임의의 상기 기재된 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. TCA 회로 중간산물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 폴리올을 포함한다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중합체 형태는 TCA 회로 중간산물 무수물의 반복 단위이다.
예시적 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 시트르산 무수물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 시트르산 무수물의 전구약물이다. 이러한 예시적인 전구약물은 1종 이상의 폴리올을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 대칭 시트르산 무수물, 비대칭 시트르산 무수물, 분자간 시트르산 무수물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 시트르산 무수물 중합체, 예를 들어, 함께 연결된 시트르산 무수물 단량체 단위의 반복 단위이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 위 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로 제제화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 임의의 상기 기재된 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
본 발명은 비정상적 TCA 회로 대사와 연관된 병태의 치료를 위한 TCA 회로 중간산물의 효율적인 전달을 가능하게 하는 조성물을 제공한다. 이러한 중간산물은 전신 흡수 및 순환을 용이하게 하는 고수용성인 화합물로 아미노산에 접합된다. 추가로, 화합물은 체내에서 절단되어, 직접적으로 또는 중간 대사 경로를 통한 전환에 의해 회로에 이입되는 형태의 중간산물을 유리시킬 수 있다.
TCA 회로가 하기 예시되어 있다:
Figure pct00013
비정상적 TCA 회로 대사는 다양한 병태와 연관이 있다. TCA 회로의 유전성 대사 장애, 예컨대 2-옥소글루타르산뇨증, 푸마라제 결핍증 및 숙시닐-CoA 신테타제 결핍증에서, 유전자 돌연변이는 TCA 회로의 효소 또는 관련 반응을 촉매하는 효소에 영향을 미친다. 그 결과, TCA 회로의 개별 반응이 손상되어, 회로가 진행되기 위해 요구되는 중간산물의 고갈로 이어진다. 이러한 질환은 전형적으로 정신 지체, 소두증, 난청 및 저긴장증과 같은 심각한 증상을 동반하여 조기에 나타나며, 유아기에 종종 치명적이다.
비정상적 TCA 회로 대사는 또한 이러한 대사 경로와 직접적인 유전적 관련성이 없는 다른 질환에서도 관찰된다. 예를 들어, 변경된 TCA 대사는 신경변성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병, 및 매우 다양한 암에서 관찰된다. 이러한 다양한 일련의 질환의 증상은 다양하지만, 다수의 경우에 특정한 TCA 효소의 감소된 활성 또는 감소된 미토콘드리아 ATP 생산이 관찰되었고, TCA 회로 중간산물의 수준을 부스팅함으로써 증상이 완화되고 예후가 개선될 것이라고 생각된다.
대사 결핍증을 해소하기 위한 TCA 회로 중간산물의 전달을 위한 경구 제제에 사용될 수 있는 화합물을 확인하기 위해 노력해 왔다. 예를 들어, 숙시네이트 및 지방산 둘 다에 연결된 글리세롤 백본을 함유하는 화합물이, 본원에 참조로 포함되는 PCT/US2017/019000에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 친지성이고 수난용성이어서, 그의 생체이용률이 제한된다.
본원에 제공된 화합물은 TCA 회로 중간산물의 전달을 위한 이전에 기재된 조성물의 제한된 생체이용률을 극복한다. 본 발명의 화합물이 고수용성이기 때문에, 이들은 체내에서 용이하게 흡수되고 순환된다. 추가로, 화합물은 절단되어 TCA 회로 중간산물을 표적 조직에 효율적으로 전달할 수 있다. 그의 우월한 생체이용률 때문에, 본 발명의 화합물은 광범위한 병태와 연관된 비정상적 TCA 대사를 치료하는데 있어서 경구 투여에 적합한 용량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 (1) TCA 회로에 공급되는 1종 이상의 TCA 회로 중간산물, 대사산물, 예컨대 피루베이트 또는 케톤체, 또는 TCA 회로에 공급되는 TCA 회로 중간산물 또는 대사산물의 전구약물, 및 (2) 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 상기 TCA 회로에서 기재된 임의의 TCA 회로 중간산물이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, PCT/US2017/019000에 기재된 임의의 화합물이 본 발명과 관련하여 TCA 회로 중간산물일 수 있다.
전구약물은, 투여 후, 약리학적 활성 약물로 대사되는 (즉, 체내에서 전환됨) 의약 또는 화합물이다. 전구약물 자체는 약리학적으로 불활성일 수 있다. 전구약물은 의약이 흡수, 분포, 대사, 및 배설되는 방식을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 활성 약물이 위장관으로부터 불량하게 흡수될 때 활성 약물의 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 전구약물은 약물이 그의 의도된 표적이 아닌 세포 또는 과정과 선택적으로 상호작용하는 방식을 개선시킴으로써, 의도하지 않은 및 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있다. 전구약물은 세포 내부에서 (제I형 전구약물) 또는 세포 외부에서 (제II형 전구약물) 생물학적 활성 형태로 전환될 수 있다 (생체활성화됨). 전구약물은 위장관에서, 체순환에서, 표적 조직 이외의 대사 조직에서, 또는 표적 조직에서 생체활성화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 체내에서 대사되어 TCA 회로의 중간산물, 예컨대 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트 또는 옥살로아세테이트, 또는 TCA 회로에 이입되도록 대사될 수 있는 분자, 예컨대 피루베이트 또는 케톤체를 생성할 수 있다. 케톤체의 예는 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트를 포함한다.
상기 TCA 회로에서 기재된 TCA 회로 중간산물의 임의의 전구약물이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. PCT/US2017/019000에 기재된 임의의 전구약물 또는 화합물의 전구약물이 본 발명과 관련하여 TCA 회로 중간산물 전구약물일 수 있다.
TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 1개 이상의 치환기는 임의의 적합한 화학적 연결, 예컨대 알콕실 연결을 통해 중간산물 또는 그의 전구약물 상의 1개 이상의 카르복실 기에 연결될 수 있다. 치환기는 단쇄 지방산, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트 또는 이소발레레이트일 수 있다.
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 숙시네이트 디세린, 글리세롤 트리숙시네이트 트리세린 또는 글리세롤 트리숙시네이트 트리티로신을 포함할 수 있다. TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (I), (II) 및 (III) 중 하나에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00014
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (IV)에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있으며:
Figure pct00015
여기서 A는 아미노산이고, B는 TCA 회로 중간산물이다. 바람직한 실시양태에서, A는 세린이고, B는 숙시네이트이다.
TCA 회로 중간산물 또는 전구약물은 화학식 (V)에 의해 나타내어진 구조를 포함할 수 있으며:
Figure pct00016
여기서 C는 제1 TCA 회로 중간산물이고, D는 제2 TCA 회로 중간산물이고, E는 아미노산이다. 바람직한 실시양태에서, C는 말레이트이고, D는 숙시네이트이고, E는 세린이다.
적합한 1가 치환기는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)00-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -OSiR°3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2를 포함하며, 여기서 각각의 R°은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R°은, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성하며, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R· (또는 2개의 독립적인 경우의 R·과 함께 이들의 개재 원자에 의해 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R·, -(할로R·), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR·, -(CH2)0-2CH(OR·)2; -O(할로R·), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R·, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR·, -(CH2)0-2SR·, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR·, -(CH2)0-2NR·2, -NO2, -SiR·3, -OSiR·3, -C(O)SR·, -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR·, 또는 -SSR·이며, 여기서 각각의 R·은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에만 1개 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. R·의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
적합한 2가 치환기는 =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, 또는 -S(C(R*2))2-3S-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우의 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의적으로 치환된" 기의 이웃자리 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환기는 -O(CR*2)2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 경우의 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R·, -(할로R·), -OH, -OR·, -O(할로R·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR·, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R·은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에만 1개 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하며; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 경우의 R†은, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R·, -(R·), -OH, -OR·, -O(할로R·), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR·, -NH2, -NHR·, -NR·, 또는 -NO2이며, 여기서 각각의 R·은 비치환되거나, 또는 "할로"가 앞에 있는 경우에만 1개 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.
아미노산은 임의의 자연-발생 또는 비-자연-발생 아미노산일 수 있다. 자연-발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩되며 번역 기구에 의해 폴리펩티드로 합체되는 하기 20종의 아미노산을 포함한다: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린. 셀레노시스테인 및 피롤리신과 같은 일부 자연-발생 아미노산은 폴리펩티드에서 발견되지만, 대안적 메카니즘에 의해 합체된다. 다른 자연-발생 아미노산, 예컨대 오르니틴, 시트룰린, β-알라닌, 카르니틴, γ-아미노부티레이트, L-티록신, 히드록시프롤린, 셀레노메티오닌 및 2-아미노이소부티레이트는 폴리펩티드에서 발견되지 않는다. 비-자연-발생 아미노산은 단백질에서 발견되지 않거나 또는 세포 대사 기구에 의해 생산되지 않는 아미노산, 예컨대 문헌 [Young and Schultz, Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon, J. Biol. Chem. 285(15):11039-11044 (2010)]; 미국 특허 번호 7,566,555; 및 미국 특허 번호 9,488,660에 기재된 것들을 포함하며, 이들 문헌은 각각 본원에 참조로 포함된다.
화합물은 1개 이상의 링커 또는 백본 모이어티를 통해 부착된 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함할 수 있다. 백본 모이어티는 1종 이상의 히드록실, 아미노 기 및 카르복실 기로부터 선택된 2개 이상의 기로 치환된 C2-20 탄화수소 모이어티일 수 있다. 백본 모이어티는 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올, 예를 들어, 글리세롤, 에리트리톨 또는 크실리톨일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 직접적으로 서로 부착될 수 있다.
화합물은 화학식 (VI)에 의해 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00017
여기서 R1, R2, 및 R3은 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이고, R4, R5, 및 R6은 아미노산이다. R1, R2, 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, R4, R5, 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있다. R1, R2, 및 R3은 숙시네이트일 수 있다. R4, R5, 및 R6은 세린, 트레오닌 또는 티로신일 수 있다. R4, R5, 및 R6이 세린, 트레오닌 또는 티로신이라면, 이들은 그의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 연결될 수 있고, 카르복실 기 및 아미노 기가 유리 상태일 수 있으므로, 수용액 중에서 COO- 및 NH3 + 이온을 형성할 수 있다.
캡핑 모이어티를 포함하는 화합물은 동위원소가 농축된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체될 수 있다. 동위원소 치환 또는 농축은 탄소, 황 또는 인 원자에서도 발생할 수 있다. 화합물은 화합물 내 하나 이상의 위치에서 주어진 원자에 대해 동위원소 치환 또는 농축될 수 있거나, 또는 화합물은 화합물 내 주어진 원자의 모든 경우에 동위원소 치환 또는 농축될 수 있다.
화합물은 0.1 미만, 0.01 미만, 0.001 미만, 0.0001 미만, 0.0001 미만, 0.00001 미만, 또는 0.000001 미만의 옥탄올:물 분배 계수를 가질 수 있다.
TCA 회로 중간산물의 용해도는 이러한 분자에 캡핑 모이어티를 공유 연결시킴으로써 증가될 수 있다. 특히, TCA 회로 중간산물의 히드록실 기 상의 치환기로서 캡핑 모이어티를 첨가하는 것이 유리하다. 이러한 캡핑된-알콜 분자는 개선된 용해도를 가지며, 불쾌한 냄새를 갖지 않는다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 2개 이상의 캡핑 모이어티에 공유 연결된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화합물은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 캡핑 모이어티에 연결된 TCA 회로 중간산물을 포함할 수 있다.
TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 또는 β-히드록시펜타노에이트일 수 있다. 바람직하게는, TCA 회로 중간산물은 숙시네이트이다. TCA 회로 중간산물은 L 또는 R 키랄성을 가질 수 있다. 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 TCA 회로 중간산물의 단지 L-형태만, 단지 R-형태만, 또는 L- 및 R-형태의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
2개 이상의 캡핑 모이어티는 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다. 캡핑 모이어티는 폴리올, 예컨대 C2-C20 폴리올, 아미노산, 또는 다른 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물일 수 있다. 화합물은, 둘 다 글리세롤인 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다. 화합물은, 하나는 말레이트이고 다른 하나는 세린인 2개의 캡핑 모이어티를 가질 수 있다.
캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물 상의 임의의 원자에 의해 연결될 수 있다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 히드록실 기 상에 치환되고 알콕시 연결을 통해 부착된다. 바람직하게는, 캡핑 모이어티는 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물의 탄소 골격 내 각각의 말단 탄소 원자의 히드록실 기 상에 치환된다. TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) 및 (XII) 중 하나에 의해 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
여기서 R은
Figure pct00021
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 폴리올, 폴리올에 공유 연결된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물, 및 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 공유 연결된 아미노산을 포함한다. 각각의 폴리올, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물, 및 아미노산은 이러한 성분과 관련하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 바람직하게는, 폴리올은 글리세롤이고, TCA 중간산물 또는 그의 전구약물은 숙시네이트이고, 아미노산은 세린이다. 폴리올은 말단 히드록시 기 또는 내부 히드록시 기를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 글리세롤은 그의 제1, 제2, 또는 제3 탄소 상의 히드록시 기를 통해 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 연결될 수 있다. 화합물은 화학식 (XIII) 및 (XIV) 중 하나에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00022
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간산물은 α-케토글루타레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XV)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00023
다른 실시양태에서, TCA 회로 중간산물은 β-히드록시부티레이트이다. 임의적으로, 아미노산은 세린이다. 임의적으로, 폴리올은 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (XVI)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00024
다른 실시양태에서, 본 발명은 시트레이트 또는 시트르산, 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 1종 이상의 아미노산을 포함하는 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 복수의 아미노산, 예를 들어, 적어도 2 또는 3종의 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 3종의 아미노산을 포함한다. 수많은 상이한 유형의 아미노산이 시트레이트에 접합될 수 있다. 아미노산은 임의의 자연-발생 또는 비-자연-발생 아미노산 또는 그의 조합 (예를 들어, 모두가 자연 발생 아미노산, 모두가 비-자연 발생 아미노산, 또는 자연 및 비-자연 발생 아미노산의 조합)일 수 있다. 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린일 수 있다. 아미노산은 세린 및 티로신일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아미노산은 세린이고, 화합물은 3개의 세린을 포함한다. 예시적인 화합물은 화학식 (XVII)에 의해 나타내어진다:
Figure pct00025
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로, 1개 이상의 폴리올 분자에 공유 결합된 적어도 1종의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물은 시트레이트이다. 특정 실시양태에서, 폴리올은 글리세롤이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 조성물은 1개 이상의 글리세롤 분자에 공유 결합된 복수의 시트레이트 분자를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 복수의 시트레이트 분자를 포함하며, 이들 중 적어도 1개는 복수의 글리세롤 분자에 공유 결합된다. 바람직한 화합물은 화학식 XVIII의 화합물이다:
Figure pct00026
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 임의의 상기 기재된 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 제공한다. TCA 회로 중간산물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 중합체 또는 전구약물은 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 폴리올을 포함한다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 TCA 회로 중간산물의 중합체, 예를 들어, TCA 회로 중간산물 단량체의 1개 이상의 반복 단위이다.
예시적 실시양태에서, TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 시트르산 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 대칭 시트르산 무수물 (하기 화학식 XIX), 비대칭 시트르산 무수물 (하기 화학식 XX), 분자간 시트르산 무수물 (하기 화학식 XXI), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00027
특정 실시양태에서, 시트르산 무수물은 시트르산 무수물의 전구약물이다. 이러한 예시적인 전구약물은 1종 이상의 폴리올을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 시트르산 무수물 전구약물은 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 시트르산 무수물 중합체, 예를 들어, 시트르산 무수물 단량체의 1개 이상의 반복 단위이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 경구 또는 위 투여를 위해 제제화된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로 제제화된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 임의의 상기 기재된 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태는 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
본 발명은 1종 이상의 상기 기재된 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 급속-용해정, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 화합물을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅일 수 있거나, 또는 이들은 위에서의 붕해 및 하부 위장관에서의 흡수를 지연시키며, 이로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 미국 특허 4,256,108, 4,166,452 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 화합물의 제제화 및 투여는, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,214,841 및 미국 공개 2003/0232877에 논의되어 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 화합물이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 화합물이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
화합물의 위장관 가수분해를 제어하고자 하는 경우에, 대안적 경구 제제는 제어-방출 제제를 사용하여 달성될 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 장용 코팅으로 캡슐화된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제 예컨대 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제가 예시되어 있으며, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급되어 있는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액으로, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 이용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 조성물은 다른 제약상 허용되는 담체, 예컨대 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린 (글리세롤), 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 제약 제제에 이용되는 다른 비-독성의 상용성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예컨대 비독성 산 부가염으로서 제공될 수 있으며, 이는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르 술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 알칼리 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 알칼리 토금속 염이다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 반대 이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비정상적 TCA 회로 대사를 갖는 조직으로의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물의 전달을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제공함으로써, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
방법은 대상체에게 상기 기재된 바와 같은, 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 제공하는 것은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대 경구로, 정맥내로, 경장으로, 비경구로, 피부로, 협측으로, 국소로 (예컨대 경피로), 주사에 의해, 정맥내로, 비강으로, 폐로, 또한 이식형 의료 기기 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용출 스텐트 또는 풍선 등가물)를 사용하여 또는 이러한 기기 상으로 투여될 수 있다.
병태는 변경된 TCA 회로 대사와 연관있거나 또는 TCA 회로의 중간산물을 제공함으로써 호전될 수 있는 임의의 질환 또는 장애일 수 있다. 예를 들어, 병태는 유전성 장애, 예컨대 2-옥소글루타르산뇨증, 푸마라제 결핍증 또는 숙시닐-CoA 신테타제 결핍증일 수 있다. 병태는 신경변성 장애, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤병일 수 있다. 병태는 암, 예컨대 췌장암, 신장암, 자궁경부암, 전립선암, 근육암, 위암, 결장암, 교모세포종, 신경교종, 부신경절종, 백혈병, 간암, 유방암, 암종, 신경모세포종일 수 있다. 병태는 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증 (예를 들어, 뒤시엔느 근육 이영양증 및 베커 근육 이영양증), 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 또는 POLG 돌연변이 관련 장애일 수 있다.
실시예
실시예 1: 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하여 분석하였다. 화학식 (XIII)의 화합물은 1.2 g/mL의 수용해도를 가지며, 약간의 감미가 느껴지지만 고미는 느껴지지 않는 것으로 밝혀졌다.
참조로 포함
본 개시내용 전반에 걸쳐 다른 문헌, 예컨대 특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠에 대한 참조 및 인용이 이루어졌다. 모든 이러한 문헌은 이로써 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본원에 제시되고 기재된 것들 이외의, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 다수의 추가 실시양태가, 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함한, 본 명세서의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본원의 대상은 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims (95)

  1. 하기를 포함하는 화합물:
    1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    1종 이상의 아미노산.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기를 포함하는 것인 화합물:
    화학적으로 서로 연결된 2종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    2종 이상의 아미노산.
  3. 제1항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 숙시네이트인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00028

    여기서:
    A는 세린이고;
    B는 숙시네이트이고;
    C는 말레이트이고;
    D는 숙시네이트이고;
    E는 세린이다.
  6. 제1항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 세린 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 세린인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물이 폴리올을 통해 연결되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 화합물이 화학식 (VI)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00029

    여기서:
    R1, R2, 및 R3은 숙시네이트이고;
    R4, R5, 및 R6은 세린이고;
    R4, R5, 및 R6은 각각 그의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 R1, R2, 및 R3에 연결된다.
  11. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 하기를 포함하는 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법:
    1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    1종 이상의 아미노산.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이 하기를 포함하는 것인 방법:
    화학적으로 서로 연결된 2종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    2종 이상의 아미노산.
  13. 제11항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 숙시네이트인 방법.
  15. 제14항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식에 의해 나타내어진 것인 방법:
    Figure pct00030

    여기서:
    A는 세린이고;
    B는 숙시네이트이고;
    C는 말레이트이고;
    D는 숙시네이트이고;
    E는 세린이다.
  16. 제11항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 세린 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 세린인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 2종 이상의 TCA 중간산물 또는 그의 전구약물이 폴리올을 통해 연결되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화합물이 화학식 (VI)에 의해 나타내어진 것인 방법:
    Figure pct00031

    여기서:
    R1, R2, 및 R3은 숙시네이트이고;
    R4, R5, 및 R6은 세린이고;
    R4, R5, 및 R6은 각각 그의 측쇄 상의 산소 원자를 통해 R1, R2, 및 R3에 연결된다.
  21. 하기를 포함하는 화합물:
    제1 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 공유 연결된 2개 이상의 캡핑 모이어티.
  22. 제21항에 있어서, 각각의 캡핑 모이어티가 독립적으로 폴리올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 숙시네이트인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 2개 이상의 캡핑 모이어티가 글리세롤인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 화합물이 숙시네이트의 말단 탄소 원자를 통해 공유 연결된 2개의 글리세롤 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 화합물이 (VII), (VIII) 및 (IX)로부터 선택된 화학식에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00032
  28. 제21항에 있어서,
    제1 캡핑 모이어티가 아미노산이고;
    제2 캡핑 모이어티가 제2 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물인
    화합물.
  29. 제28항에 있어서, 제1 TCA 회로 중간산물이 숙시네이트인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 제1 캡핑 모이어티가 세린인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 제2 캡핑 모이어티가 말레이트인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 화합물이 화학식 (X)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00033
  33. 하기를 포함하는 화합물:
    폴리올;
    폴리올에 공유 연결된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물; 및
    TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물에 공유 연결된 아미노산.
  34. 제33항에 있어서, 폴리올이 글리세롤이고;
    공유된 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 숙시네이트이고;
    아미노산이 세린인
    화합물.
  35. 제34항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIII)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00034
  36. 제34항에 있어서, 화합물이 화학식 (XIV)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00035
  37. 제33항에 있어서, TCA 회로 중간산물이 α-케토글루타레이트인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 아미노산이 세린인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 화합물이 화학식 (XV)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00036
  41. 제33항에 있어서, TCA 회로 중간산물이 β-히드록시부티레이트인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 아미노산이 세린인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 화합물이 화학식 (XVI)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00037
  45. 하기를 포함하는 화합물:
    시트레이트 또는 시트르산 또는 그의 전구약물, 유사체, 유도체 또는 염; 및
    1종 이상의 아미노산.
  46. 제45항에 있어서, 1종 이상의 아미노산 중 적어도 하나가 자연-발생 아미노산인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 모두 자연-발생 아미노산인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제45항에 있어서, 1종 이상의 아미노산 중 적어도 하나가 비-자연-발생 아미노산인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 모두 비-자연-발생 아미노산인 화합물.
  51. 제45항에 있어서, 1종 이상의 아미노산이 자연-발생 아미노산 및 비-자연-발생 아미노산의 조합인 화합물.
  52. 제45항에 있어서, 화합물이 복수의 아미노산을 포함하는 것인 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 화합물이 3종의 아미노산을 포함하는 것인 화합물.
  54. 제53항에 있어서, 화합물이 3개의 세린을 포함하는 것인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, 화합물이 화학식 (XVII)에 의해 나타내어진 것인 화합물:
    Figure pct00038
  56. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로, 1개 이상의 폴리올 분자에 공유 결합된 적어도 1종의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물.
  57. 제56항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  58. 제57항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트인 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 조성물이 1개 이상의 글리세롤 분자에 공유 결합된 복수의 시트레이트 분자를 포함하는 것인 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 조성물이 복수의 시트레이트 분자를 포함하며, 이들 중 적어도 1개는 복수의 글리세롤 분자에 공유 결합되는 것인 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 조성물이 화학식 XVIII의 화합물을 포함하는 것인 조성물:
    Figure pct00039
  63. 제56항에 있어서, 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태가 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  64. 제56항에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
  65. 제56항에 있어서, 조성물이 단일 단위 용량으로 제제화되는 것인 조성물.
  66. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로, 1개 이상의 폴리올 분자에 공유 결합된 적어도 1종의 TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물을 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 전구약물이 시트레이트인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 폴리올이 글리세롤인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 조성물이 1개 이상의 글리세롤 분자에 공유 결합된 복수의 시트레이트 분자를 포함하는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 조성물이 복수의 시트레이트 분자를 포함하며, 이들 중 적어도 1개는 복수의 글리세롤 분자에 공유 결합되는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 조성물이 화학식 XVIII의 화합물을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00040
  73. 제66항에 있어서, 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태가 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 제66항에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위해 제제화되는 것인 방법.
  75. 제66항에 있어서, 조성물이 단일 단위 용량으로 제제화되는 것인 방법.
  76. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물.
  77. 제76항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  78. 제76항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 폴리올을 포함하는 것인 조성물.
  79. 제76항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 아미노산을 포함하는 것인 조성물.
  80. 제76항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함하는 것인 조성물.
  81. 제76항에 있어서, TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 시트르산 무수물 또는 그의 중합체 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 조성물.
  82. 제81항에 있어서, 시트르산 무수물이 대칭 시트르산 무수물, 비대칭 시트르산 무수물, 분자간 시트르산 무수물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  83. 제81항에 있어서, 조성물이 시트르산 무수물 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  84. 제76항에 있어서, 조성물이 경구 또는 위 투여를 위해 제제화되는 것인 조성물.
  85. 제76항에 있어서, 조성물이 단일 단위 용량으로 제제화되는 것인 조성물.
  86. 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 치료 유효량으로 TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태를 치료하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, TCA 회로 중간산물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 시트레이트, 시스-아코니테이트, D-이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 피루베이트, 아세톤, 아세토아세테이트, β-히드록시부티레이트, β-케토펜타노에이트 및 β-히드록시펜타노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  88. 제86항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 폴리올을 포함하는 것인 방법.
  89. 제86항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 아미노산을 포함하는 것인 방법.
  90. 제86항에 있어서, 전구약물이 1종 이상의 폴리올 및 1종 이상의 아미노산을 포함하는 것인 방법.
  91. 제86항에 있어서, TCA 회로 중간산물 무수물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 시트르산 무수물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 시트르산 무수물이 대칭 시트르산 무수물, 비대칭 시트르산 무수물, 분자간 시트르산 무수물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  93. 제86항에 있어서, 변경된 TCA 회로 대사와 연관된 병태가 유전성 장애, 신경변성 장애, 암, 에너지 장애, 난치성 간질, 프로피온산혈증 (PA), 메틸말론산혈증 (MMA), 장쇄 지방산 산화 장애, 숙시닐 CoA 리아제 결핍증, 피루베이트 카르복실라제 결핍증, 미토콘드리아 호흡 사슬 결핍증, 제1형 또는 제2형 글루타르산혈증, 신경계 질환, 장애 또는 병태, 통증 또는 피로 질환, 근육 이영양증, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 뇌근병증 락트산 산증 및 졸중-유사 증후군 (MELAS), 근간대성 간질 및 불균일-적색 근섬유 (MERRF), 미토콘드리아 연관 질환, 및 POLG 돌연변이 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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