CN106748890B - 一种l-瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L‑瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用，首先制备L‑瓜氨酸水溶液,将琥珀酸粉末加入到该溶液中,搅拌反应,得到L‑瓜氨酸琥珀酸盐溶液,再将L‑瓜氨酸琥珀酸盐以晶体形式析出。该方法简单可行、生产成本低、产品的收率高纯度高,可进行工业化推广。L‑瓜氨酸琥珀酸盐可以使人的血管获得松弛，用于增强男性性功能,保持胆固醇正常水平,合成解毒剂、镇静剂。

Description

一种L-瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工领域,公开了一种L-瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用。
技术背景
在国内，对瓜氨酸的研究却还只是处于认识阶段，生产方法没有相应的报道对其检测方法和生理功能研究的也不多，只有少量的文献报道。在瓜氨酸的生理功能方面，国外科学家已研究得出瓜氨酸具有一些很重要的药理功能，如自由基清除作用，在人体的健康保健方面具有很重要的意义；血管舒张作用，这有望成为治疗内毒症、脓毒症的良药。日本一科学家已研制出一种瓜氨酸新多肽并将该新多肽研究发展成抗艾滋病药物。同时瓜氨酸被认为是一种非常有效的抗氧化剂，这一功能已应用于化妆品、药物、保健食品等各个领域。近年来国外的众多研究表明，瓜氨酸具有很多重要的生理功能，如清除自由基，异体排斥效应指示剂，血管舒张作用，稳定血压以及诊断类风湿关节炎，抗氧化等，应用前景十分广阔。
琥珀酸是在医药工业中用来生产磺胺药、维生素A、维生素B等抗痉挛药、利尿剂和止血药物。琥珀酸已经被美国FDA认定为GRAS(一般认为安全)，这使得它可用于多种用途。例如抗菌作用、抗溃疡作用、增强免疫功能和解毒作用。目前国内还没有L-瓜氨酸琥珀酸盐的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种L-瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和在制药中的应用。
本发明的目的是通过以下过程实现的：
一种L-瓜氨酸琥珀酸盐，是由L-瓜氨酸与琥珀酸反应后结晶获得的盐，其分子式如下所示：
所述的L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)将琥珀酸加入到L-瓜氨酸水溶液中，搅拌反应,得到L-瓜氨酸琥珀酸盐溶液；
2)将步骤1)得到的L-瓜氨酸琥珀酸盐溶液进行结晶，干燥，得到L-瓜氨酸琥珀酸盐。
L-瓜氨酸和琥珀酸的起始反应摩尔比例为1.9-2.1:1。
所述L-瓜氨酸水溶液的浓度为180～250g/L。
所述反应温度为50～58℃，反应时间40～45min。
所述结晶过程中pH为6-8,结晶时的温度控制在15-50℃,搅拌转速控制在150-200rpm。
步骤1)中优选加入催化剂，例如钯碳，加入催化剂可明显缩短反应时间，提高反应效率。
结晶可以采取降温、升温、蒸发溶剂、加入反溶剂中的一种或多种方式，L-瓜氨酸琥珀酸盐的结晶初始浓度为200～500g/L。
所述的反溶剂为亲水有机溶剂,优选以下物质中的一种或者是多种的组合:甲醇、乙睛、丙醇、丙酮,所述的反溶剂的水溶液浓度在70-90％；反溶剂的添加速率为0.1～0.5mL/min,反溶剂的添加量为结晶液起始液体积的2-12倍。
将结晶的L-瓜氨酸琥珀酸盐抽滤后用无水乙醇洗涤三次，得到L-瓜氨酸琥珀酸盐的湿品，然后进行干燥，将得到的L-瓜氨酸琥珀酸盐湿品放到真空干燥箱中40℃干燥2h得到L-瓜氨酸琥珀酸盐的成品。
所述的L-瓜氨酸琥珀酸盐能够可增强精子存活率，应用于制备增强男性性功能或治疗性功能障碍的药物。
所述的L-瓜氨酸琥珀酸盐可降解胆固醇，维持胆固醇的正常水平，可用于制备维持胆固醇正常类的药物，所述的L-瓜氨酸琥珀酸盐在制备增强身体免疫力、解毒或者镇静类药物中的应用。
L-瓜氨酸琥珀酸盐可用来增强身体免疫力，可以使人的血管获得松弛，用于增强男性性功能，以及治疗性功能障碍；保持胆固醇正常水平；还可用于合成解毒剂、镇静剂等。
上述制备方法中，琥珀酸优选采用琥珀酸粉末，也可以采用琥珀酸溶液进行反应，作为溶液加入要流加加入并且计算好正确的加入量；所述的L-瓜氨酸可以通过购买后配置成一定浓度的水溶液参与反应，L-瓜氨酸的纯度≥99％；也可以采用微生物发酵来制备，所述L-瓜氨酸水溶液的发酵制备方法具体步骤如下：
(1)平板活化，将菌株(保藏号为CGMCC No.11567)在无菌条件下接种到LB培养基上进行培养，培养温度为30℃，培养时间为24h；
(2)扩大培养：从步骤(1)的LB平板上挑取单菌落接到种子培养基中，扩大培养的温度为30℃，摇床转速为200rpm，培养时间12h；
种子培养基(g/L):葡萄糖20、三水合磷酸氢二钾1.5、磷酸二氢钾0.5、尿素2.5、一水合硫酸锰0.02、七水合硫酸亚铁0.02、生物素10-4、VB1 2×10-4、精氨酸0.2、七水合硫酸镁0.4、氢氧化钾调pH到6.5；
(3)5L发酵罐发酵培养：将扩大培养后的菌体接种到发酵液体培养基中，接种量为10％(v/v)，培养条件为：培养温度30℃，培养时间60h，搅拌转速500r/min，风量1：1.0m3/m3·min(vvm)，控制溶氧20-30％，用无菌饱和氨水控制pH为6.8-7.2；
发酵培养基(g/L):葡萄糖80、三水合磷酸氢二钾1.0、磷酸二氢钾1.0、硫酸铵40、一水合硫酸锰0.02、七水合硫酸亚铁0.02、氯化锌10-3、硫酸铜2×10-4、碳酸钙30、生物素10-4、VB1 2×10-4、精氨酸0.2、七水合硫酸镁0.25、氢氧化钾调pH到7.0。
通过发酵法获得的L-瓜氨酸水溶液浓缩后将琥珀酸粉末加入到该溶液中,搅拌反应,得到L-瓜氨酸琥珀酸盐溶液,再将L-瓜氨酸琥珀酸盐以晶体形式析出。
有益效果：
本发明提供的L-瓜氨酸琥珀酸盐可用来增强身体免疫力，可以使人的血管获得松弛，用于增强男性性功能，以及治疗性功能障碍；保持胆固醇正常水平；还可用于合成解毒剂、镇静剂等。制备方法简单可行、生产成本低、产品的收率较高且纯度高,可进行工业化推广。
附图说明
图1是L-瓜氨酸琥珀酸盐的红外光谱图；
图2是L-瓜氨酸琥珀酸盐的氢谱图；
图3是L-瓜氨酸琥珀酸盐的液相色谱图；
图4是L-瓜氨酸液相色谱图。
具体的实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步阐述
实施例1
微生物发酵法制备L-瓜氨酸水溶液，包括如下步骤：
(1)平板活化，将菌株(保藏号为CGMCC No.11567)在无菌条件下接种到LB培养基上进行培养，培养温度为30℃，培养时间为24h；
(2)扩大培养：从步骤(1)的LB平板上挑取单菌落接到种子培养基中，扩大培养的温度为30℃，摇床转速为200rpm，培养时间12h；
种子培养基(g/L):葡萄糖20、三水合磷酸氢二钾1.5、磷酸二氢钾0.5、尿素2.5、一水合硫酸锰0.02、七水合硫酸亚铁0.02、生物素10-4、VB1 2×10-4、精氨酸0.2、七水合硫酸镁0.4、氢氧化钾调pH到6.5；
(3)5L发酵罐发酵培养：将扩大培养后的菌体接种到发酵液体培养基中，接种量为10％(v/v)，培养条件为：培养温度30℃，培养时间60h，搅拌转速500r/min，风量1：1.0m3/m3·min(vvm)，控制溶氧20-30％，用无菌饱和氨水控制pH为6.8-7.2；发酵结束后，得到L-瓜氨酸的发酵液。
所述的发酵培养基(g/L)为:葡萄糖80、三水合磷酸氢二钾1.0、磷酸二氢钾1.0、硫酸铵40、一水合硫酸锰0.02、七水合硫酸亚铁0.02、氯化锌10-3、硫酸铜2×10-4、碳酸钙30、生物素10-4、VB1 2×10-4、精氨酸0.2、七水合硫酸镁0.25、氢氧化钾调pH到7.0。
L-瓜氨酸的发酵液可以直接或者浓缩至一定浓度，用于后续L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备，也可以纯化得到L-瓜氨酸纯品后配置成水溶液用于后续反应。L-瓜氨酸的发酵液的纯化处理方法步骤为：纳滤、用2mol/L HCl调pH至4.5、用活性炭脱色，活性炭用量为L-瓜氨酸纳滤清液质量分数的0.5％、脱色温度为50℃，脱色时间位30min，并用0.22微米的滤膜过滤脱色液、将L-瓜氨酸脱色液经过反渗透膜浓缩至原体积的一半、将浓缩液在真空度≥0.095，蒸发温度50℃的条件下浓缩至浓缩度含量≥80％的浓缩液，将溶液慢慢降温至4℃冷却过夜结晶，过滤、洗涤，真空干燥箱40℃干燥5h后取出。
实施例2
将实施例1制备得到的L-瓜氨酸配置成浓度为223g/L的水溶液，取20ml，加入1.5g的丁二酸，50℃搅拌反应溶液至透明(搅拌时间40～45min)，将溶液降温至常温，加入无水乙醇11ml，使溶液快速接近饱和状态。常温下以0.48ml/min加入80％乙醇90ml并不断搅拌，搅拌速度为200rpm。将溶液慢慢降温至4℃冷却过夜结晶，过滤、洗涤，真空干燥箱干燥晶体，产物3.53g，产率64.4％，产品的红外光谱图见图1所示，氢谱图见图2所示，液相色谱图见图3所示，通过高效液相色谱测得纯度为97.5％。
实施例3
将实施例1制备得到的L-瓜氨酸的发酵液经过纯化处理得到L-瓜氨酸的水溶液，将水溶液浓缩到200g/L，取22ml，加入1.5g的丁二酸，0.5g的钯碳，温度55℃搅拌反应溶液至透明(搅拌时间约20-25min)，将溶液降温至常温，加入无水乙醇11ml，使溶液快速接近饱和状态。常温下以0.5ml/min加入80％乙醇90ml并不断搅拌，搅拌速度为150rpm。将溶液慢慢降温至4℃冷却过夜结晶，过滤、洗涤，真空干燥箱干燥晶体，产物3.6406g，产率66.35％，通过高效液相色谱测得纯度为98.1％。加入催化剂后反应速率提高了近一倍，也就是反应时间从40-45min缩短为20-25min。
以上实施例中采用高效液相色谱测定L-瓜氨酸琥珀酸盐的测定条件为：色谱柱:Agilent C18色谱柱，检测温度：30℃，流速：1.0mL/min；流动相：称取无水醋酸钠15.17g，加水1850ml，溶解后用冰醋酸调pH至6.5，然后加乙腈140ml，混匀，用0.45mm滤膜过滤。
实施例4
取60只雄性小鼠，体重55-60g，随机分成六组，每组10只，编号A、B、C、D、E、F。取A组为空白对照组，同时给这六组小鼠口服四氯化碳0.5mL，中毒12小时后，给B组的小鼠均注射1000mg/Kg的L-瓜氨酸，给C组的小鼠均注射1000mg/Kg的琥珀酸，给D组的小鼠均注射500mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，给E组的小鼠均注射1000mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，给F组的小鼠均注射2000mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，48小时后，观察小鼠存活状况，结果如表1所示。
表1：
从表1中可以看出，L-瓜氨酸琥珀酸盐可用作解毒剂。
实施例5
取30只雄性小鼠，体重55-60g，随机分成六组，每组5只，编号A1、B1、C1、D1、E1、F1。取A1组为空白对照组。同时给这四组小鼠喂食蛋黄，连续饲养一个礼拜，测定30只小鼠内胆固醇含量。给B1组的小鼠均注射1000mg/Kg的L-瓜氨酸，给C1组的小鼠均注射1000mg/Kg的琥珀酸，给D1组的小鼠均注射500mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，给E1组的小鼠均注射1000mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，给F1组的小鼠均注射1500mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，连续给药一个月。一个月后，测定小鼠体内胆固醇含量，结果如表2所示。
表2：
该实验证明了L-瓜氨酸琥珀酸盐可降解胆固醇，维持胆固醇的正常水平。
实施例6
取50只雄性小鼠，体重125-130g，随机分成五组，每组10只，编号A2、B2、C2、D2、E2。取A2组为空白对照组。对B2、C2、D2、E2组的全部小鼠用200ci的X射线进行全身照射，空白对照组进行假照射。B2组为照射对照组，C2、D2、E2组为照射给药组。C2、D2、E2组每天分别注射1000mg/Kg的L-瓜氨酸、1000mg/Kg的琥珀酸、1000mg/Kg的L-瓜氨酸琥珀酸盐，连续给药一个月。一个月后，剖取睾丸和附睾，进行睾丸重量、附睾重量、精子数和畸形精子数的统计。结果如表3所示。
表3：
该实验证明了L-瓜氨酸琥珀酸盐可增强精子存活率。L-瓜氨酸也能增强精子存活率，但是L-瓜氨酸琥珀酸盐增强精子存活率的能力是L--瓜氨酸的两倍多。

Claims (9)

1.一种L-瓜氨酸琥珀酸盐，其特征在于，所述L-瓜氨酸琥珀酸盐能够增强精子存活率，增强男性性功能或治疗性功能障碍，是由L-瓜氨酸与琥珀酸反应后结晶获得的盐，分子式如下所示：
2.权利要求1所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将琥珀酸加入到L-瓜氨酸水溶液中，搅拌反应,得到L-瓜氨酸琥珀酸盐溶液；
2)将步骤1)得到的L-瓜氨酸琥珀酸盐溶液进行结晶，干燥，得到L-瓜氨酸琥珀酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中L-瓜氨酸和琥珀酸的起始反应摩尔比例为1.9-2.1:1。
4.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述L-瓜氨酸水溶液的浓度为180～250g/L。
5.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述反应温度为50-58℃，反应时间40～45min。
6.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述结晶过程中pH为6-8,结晶时的温度控制在15-50℃,搅拌转速控制在150-200rpm。
7.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，L-瓜氨酸琥珀酸盐的结晶初始浓度为200～500g/L。
8.根据权利要求2所述的一种L-瓜氨酸琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，所述结晶采用加入反溶剂结晶法，所述的反溶剂为亲水有机溶剂，所述的反溶剂的水溶液浓度在70-90％，反溶剂的添加速率为0.1～0.5ml/min,反溶剂的添加量为结晶液起始液体积的2-12倍。
9.权利要求1所述的L-瓜氨酸琥珀酸盐在制备增强男性性功能或治疗性功能障碍的药物中的应用。
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