JP2021534162A - 癌を処置する方法に用いられるコンジュゲート - Google Patents
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
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-
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2018年8月17日出願の米国仮特許出願第62/719,314号明細書に基づく優先権の利益を主張する。この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
(式中:
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxはx世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造:
#は、コアのアミン部分又はBUのアミノ部分への共有結合を示し;
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であり;
(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<(2x)bであれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。
(式中
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造:
#は、コアのアミン部分又はBUのアミノ部分への共有結合を示し、+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PEG1800〜2400;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64であれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−コア−D(III)
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法が開示される
(式中、
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMはPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であるが;
(c+d)<64であれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
Yは、PEG1800〜2400又はHであり;
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、PEG1800〜2400とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
Y1は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)x−OCH3又はHであり;
xは、39〜53の整数であり;
Qは、H又はL−AAであり、ここでL−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、Y1とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY1部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
Y2は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)y−OCH3又はHであり;
yは、39〜53の整数であり;
Qは、H又はL−AAであり、ここでL−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、Y2とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY2部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であり;
(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<(2x)bであれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PEG1800〜2400;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であり;
(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64であれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−コア−D(III)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法である(式中、
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であるが;
(c+d)<64であれば、残りのW及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
Aは、−N(CH3)であるが、PEG1800〜2400とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ及びY部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
Yは、PEG1800〜2400又はHであり;
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、PEG1800〜2400とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
Y1は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)x−OCH3又はHであり;
xは、39〜53の整数であり;
Qは、H又はL−AAであり、ここでL−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、Y1とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY1部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
Y2は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)y−OCH3又はHであり;
yは、39〜53の整数であり;
Qは、H又はL−AAであり、ここでL−AAは、構造:
Aは−N(CH3)であるが、Y2とL−AAの和が64未満であれば、残りのQ部分及びY2部分がHであることを条件とし、且つ少なくとも1つのQがL−AAであることを条件とする)。
(VI)、若しくは(VII)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、(i)アカラブルチニブの経口投与と(ii)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のCLLの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、(i)アカラブルチニブの経口投与と(ii)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のAMLの処置であって、前記対象への別々の、順次又は同時の、(i)アカラブルチニブの経口投与と(ii)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩の皮下投与を含む処置のためのアカラブルチニブが開示される。
(i)全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Buchi又はHeidolph装置により実施した;
(iii)凍結乾燥は、Labconco FreeZone 6 Plus凍結乾燥システムを利用して実施した;
(iv)サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Sephadex LH−20ビーズを充填したカラムを利用して実施した;
(v)分取クロマトグラフィーは、Waters XBridge BEH C18(5μM、30×150mm)カラムを利用して、UVトリガーの回収を備えたGilson Prep GX−271システムで実施した;
(vi)限外ろ過精製は、メンブレンカセット(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2、10kDa)に接続したCole−Parmerギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
(vii)分析クロマトグラフィーは、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleで実施した;
(viii)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(ix)一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はNMR分光法により確認した;1H及び19F NMRケミカルシフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 300(300MHz)装置を利用して測定した];測定は、特記されない限り周囲温度で行った;1H NMRは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;dd、ダブレットのダブレット;ddd、ダブレットのダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;br s、ブロードなシングレット;
(x)一般に、デンドリマー最終生成物は、Waters XBridge C8(3.5μm、3×100mm)又はPhenomenex Aeris C8(3.6μm、2.1×100mm)のいずれかのカラムに接続した、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleを利用してHPLCによっても特性化した;
(xi)中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した(LC−MS);Waters SQ質量分析計を備えたWaters UPLC(カラム温度40℃、UV=220〜300nm又は190〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブ切り替えの付いたESI)を、1mL/分の流量で、97%A+3%Bから1.50分かけて3%A+97%Bとする溶媒系を利用して(平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは1.70分)使用する、ここで、A=水中0.1%ギ酸又は0.05%トリフルオロ酢酸(酸性処理用(for acidic work))又は水中0.1%水酸化アンモニウム(塩基性処理用(for basic work))及びB=アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×50mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)であった。或いは、UPLCは、Waters SQ質量分析計(カラム温度30℃、UV=210〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブスイッチングのあるESI)を備えたWaters UPLCを、1mL/分の流量で、1.5分かけて2〜98%Bの溶媒勾配を利用して実施したが(平衡を出発状態に戻す全ランタイムは2分)、ここで、A=水中0.1%ギ酸及びB=アセトニトリル中0.1%ギ酸(酸性処理用)であるか、又はA=水中0.1%水酸化アンモニウム及びB=アセトニトリル(塩基性処理用)であった。酸性分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×30mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×30mm)であった;報告される分子イオンは、特記されない限り[M+H]+に相当する;複数の同位体のパターン(Br、Clなど)を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
(xii)以下の略語を利用した:
ACN アセトニトリル
BHA ベンズヒドリルアミン
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
CoA 分析証明書
DGA ジグリコール酸
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FBA 4−フルオロ安息香酸
Glu グルタル酸
HP−β−CD ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
MeOH メタノール
MIDA メチルイミノ二酢酸
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW 分子量
NMM N−メチルモルホリン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QS/qs 適量(必要とされる量)
SBE−β−CD スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン(カプチゾール(登録商標))
TDA チオジグリコール酸
TFA トリフルオロ酢酸
WFI 注射用水WFI
1:BHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG〜2000]32‡の調製及び特性化
備考:32‡は、PEG〜2000による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG〜2000基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(BHALys[Lys]32[α−NH2−TFA]32[ε−PEG〜2000]32‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい)。
固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.787kg、5.96mol)を、アミノジフェニルメタン(ベンズヒドリルアミン)(0.99kg、5.4mol)の、無水アセトニトリル(4.0L)、DMF(1.0L)、及びトリエチルアミン(1.09kg)中の溶液に、15分かけて加えた。反応混合物を20℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を35℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N、10L)を30分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量(2.76kg、5.4mol)まで収率100%で乾燥させた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.08(m,α−CH,1H),3.18(br,ε−CH2)及び2.99(m,ε−CH2 2H);1.7−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 25Hの合計 Calc 24H.MS(ESI+ve)実測値534.2 C29H41N3O5Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値534.7.
濃HCl(1.5L)のメタノール(1.5L)溶液を、3回に分けて、メタノール(1.5L)中のBHALys[Boc]2(780.5g、1.52mol)の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、真空下35℃で濃縮した。残渣を水(3.4L)に吸収させ、真空下35℃で濃縮することを2回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル(3.4L)を加え、残渣を再び真空下35℃で濃縮すると、BHALys[HCl]2を白色の固体として(586g、1.52mol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.23(br m,10H,Ph Calc 10H);5.99(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);3.92(t,J=6.5Hz,α−CH,1H,Calc 1H);2.71(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,Calc 2H);1.78(m,β,γ,δ−CH2,2H),1.47(m,β,γ,δ−CH2,2H),及び1.17(m,β,γ,δ−CH2,2H,合計6H Calc 6H).MS(ESI+ve)実測値312 C19H26N3O[M+H]+に対する[M+H]+計算値312.
無水DMF(3.8L)中のBHALys[HCl]2(586g、1.52mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.08kg)を、反応温度を30℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.49kg)を、3回に分けてゆっくりと、添加と添加の間2時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、17L)を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水(2×4L)で、次いでアセトン/水(1:4、2×4L)で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、BHALys[Lys]2[Boc]4(1.51kg)を収率100%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.21(m,α−CH),4.02(m,α−CH)及び3.93(m,α−CH,合計3H,Calc 3H);3.15(m,ε−CH2)及び3.00(m,ε−CH2 合計6H,Calc 6H);1.7−1.3(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 57Hの合計,Calc 54H.MS(ESI+ve)実測値868.6[M−Boc]+;990.7 C51H81N7O11Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値991.1.
BHALys[Lys]2[Boc]4(1.41kg、1.46mol)を、激しく撹拌しながら35℃でメタノール(1.7L)に懸濁させた。塩化水素酸(1.7L)をメタノール(1.7L)と混合し、生じた溶液を4回に分けてデンドリマー懸濁液に加え、30分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、2回の連続する水(3.5L)ストリップ(strips)と、それに続く2回の連続するアセトニトリル(4L)ストリップにより後処理すると、BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.46mmol)を収率102%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.4(br m,10H,Ph Calc 10H);6.14(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.47(t,J=7.5Hz,α−CH,1H),4.04(t,J=6.5Hz,α−CH,1H),3.91(t,J=6.8Hz,α−CH,1H,合計3H,Calc 3H);3.21(t,J=7.4Hz,ε−CH2,2H),3.01(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H)及び2.74(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,合計6H,Calc 6H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.71(m,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.35(m,β,γ,δ−CH2 合計19H,Calc 18H).
BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.47mol)をDMF(5.6L)及びトリエチルアミン(2.19L)に溶解させた。α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.35Kg、5.03mol)を3回に分けて加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。NaOH(0.5M、22L)溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水(42L)で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下45℃で乾燥させると、BHALys[Lys]4[Boc]8(2.09Kg、1.11mol)を収率76%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.43(m,α−CH),4.34(m,α−CH),4.25(m,α−CH)及び3.98(br,α−CH,合計7H,Calc 7H);3.15(br,ε−CH2)及び3.02(br,ε−CH2 合計14H,Calc 14H);1.9−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.44(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 122Hの合計,Calc 144H.
DCM(18mL)中のBHALys[Lys]4[Boc]8(4g、2.13mmol)の撹拌されている懸濁液に、TFA(13mL)を0℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、ジエチルエーテル(100mL)とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、BHALys[Lys]4[TFA]8を灰白色の固体として(4.27g、2.14mmol)収率101%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.21(br m,10H,Ph Calc 10H);5.91(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.17(t,J=7.4Hz,α−CH,1H),4.09(t,J=7.1Hz,α−CH,1H),4.02(t,J=7.2Hz,α−CH,1H,3.84(t,J=6.5Hz,α−CH,2H),3.73(t,J=6.7Hz,α−CH,1H),3.67(t,J=6.7Hz,α−CH,1H,合計7H,Calc 7H);3.0(m,ε−CH2),2.93(m,ε−CH2)及び2.79(b,ε−CH2,合計15H,Calc 14H);1.7(br,β,γ,δ−CH2),1.5(br,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.25(br,β,γ,δ−CH2 合計45H,Calc 42H).MS(ESI+ve)実測値541.4;C55H99N15O7[M+2H]2+に対する[M+2H]2+計算値541.2.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]4[NH2TFA]8(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]8[Boc]16を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.48(br,α−CH),4.30(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計16H Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び3.02(m,ε−CH2 合計31H,Calc 30H);1.9−1.4(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu)β,γ,δ−CH2及びtBu 240Hの合計,Calc 234H.MS(ESI+ve)実測値3509 C173H306N31O43[M+H−(Boc)2]+に対する[M+H−(Boc)2]+計算値3508.5;3408 C168H298N31O41[M+H−(Boc)3]+に対する[M+H−(Boc)3]+計算値3408.4.
TFA/DCM(1:1、19mL)の溶液を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]8[Boc]16(800mg、0.22mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存TFAを除去すると、BHALys[Lys]8[TFA]16を灰白色の凍結乾燥物(lyophylate)として(848mg、0.22mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,10H,Ph Calc 10H);6.08(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.18(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.89(m,α−CH,合計16H,Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び2.94(m,ε−CH2 合計32H,Calc 30H);1.9(m,β,γ,δ−CH2),1.68(m,β,γ,δ−CH2)及び1.4(m,β,γ,δ−CH2 合計99H,Calc 90H).MS(ESI +ve)実測値2106 C103H194N31O15[M+H]+に対する[M+H]+計算値2106.9.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]8[TFA]16(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]16[Boc]32を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。
1H NMR(CD3OD)δ 7.28(m,9H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.53(br,α−CH),4.32(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.18(br,ε−CH2)及び3.04(m,ε−CH2 合計67H,Calc 62H);1.9−1.5(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 474Hの合計 Calc,474H.MS(ESI+ve)実測値6963 C339H610N63O87[M+H−(Boc)4]+に対する[M+H−(Boc)4]+計算値6960.9;6862 C334H604N63O85[M+H−(Boc)5]+に対する[M+H−(Boc)5]+計算値6860.8.
TFA/DCMの溶液(1:1、19mL)を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]16[Boc]32(800mg、0.11mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、BHALys[Lys]16[TFA]32を灰白色の凍結乾燥物として(847mg、0.11mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,11H,Ph Calc 10H);6.06(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.19(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.88(m,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.15(br,ε−CH2)及び2.98(m,ε−CH2 合計69H,Calc 62H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.7(m,β,γ,δ−CH2)及び1.42(m,β,γ,δ−CH2 合計215H,Calc 186H).MS(ESI+ve)実測値4158 C199H386N63O31[M+H]+に対する[M+H]+計算値4157.6
DIPEA(0.37mL、2.10mmol)を、DMF(20mL)中のNHS−PEG2100(例えば
DMF(20mL)中のBHALys[Lys]16[TFA]32(0.19g、24μmol)の撹拌されている混合物にDIPEA(0.86mL、4.86mmol)を加えた。次いで、この混合物を、DMF(20mL)中のPyBOP(0.62g、1.20mmol)とLys(BOC)(PEG2100)(2.94g、1.20mmol)の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水(200mL)で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過(5kメンブレン、20L水)に付した。保持液を凍結乾燥させると、1.27g(73%)の所望のデンドリマーを与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1% TFA)Rf(min)=8.52.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.10−2.10(m,Lys CH2(β,χ,δ)及びBOC,666H),3.02−3.36(m,Lys CH2(ε),110H),3.40(s,PEG−OMe,98H),3.40−4.20(m,PEG−OCH2,5750H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.50(m,Lys,CH 内部 32H),7.20−7.54(m,BHA,8H).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
1.27g(17.4μmol)のBHALys[Lys]32[α−BOC]32[ε−PEG2100]32を、TFA/DCM(1:1、20mL)中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水(30mL)に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、凍結乾燥させると、1.35g(106%)の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1%TFA)Rf(min)=8.51.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.22−2.08(Lys CH2((β,χ,δ),378H),3.00−3.26(Lys CH2(ε),129H),3.40(PEG−OMe,96H),3.45−4.18(PEG−OCH2,5610H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.46(Lys,CH 内部,33H),7.24−7.48(8H,BHA).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
表1は、僅かに異なるPEG長さを有する種々のバッチのBHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG〜2000]32#を以下の化合物1及び2に使用したことを表す。デンドリマー上のPEG鎖の実際の数もプロトンNMRにより計算する。
注:32†は、MIDA−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論上の数に関する。BHALys[Lys]32に結合したMIDA−化合物A基の実際の平均数は、19F NMRによって実験的に求めた(実施例2参照)。32‡は、PEG2100による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した。
化合物A(28.00g、2.96×10−2mol)及び4−メチルモルホリン−2,6−ジオン(7.24g、5.33×10−2mol、1.80当量)を、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートが付いている三ツ口反応容器に、N2雰囲気下で入れた。DCM(250mL、9体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を0℃に冷却した。温度を0℃に維持しながら、DCM(50mL、1.8体積)中のTEA(6.25mL、4.44×10−2mol、1.5当量)を10分かけて滴加した。進行中反応管理を1時間に1回測定した。化合物Aがピーク面積で10%未満になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.40L、50体積)で希釈し、1.6M Na2CO3水溶液(1.60L、50体積)で2回洗浄した。有機層をMgSO4(90g、5%w/v)で乾燥させ、焼結ガラスロートに通してろ過し、DCM(100mL、5体積)で洗浄すると、真空中で(0.2バール、30℃)濃縮した後に灰白色固体を与えた(33.07g、収率95%、HPLCにより90.6%)。
調製の小規模方法
DMF(225mL、16.5体積)を、BHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG2100]29(13.49g、1.72×10−4mol、実施例4のバッチ6)及び化合物A−MIDA(8.50g、6.87×10−3mol、40.2当量)にN2雰囲気下で加えた。NMM(3.60mL、3.30×10−2mol、192当量)を導入し、反応混合物を30〜35℃に温めて、溶解を助けた(およそ5分)。次いで、混合物を20℃に冷却し、PyBOP(4.13g、7.56×10−3mol、44当量)を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは、2時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をACN(225mL、16.5体積)で希釈し、焼結ロートによりろ過し、25PSIの膜差圧(TMP)及び44L/m2/時間(LMH)を維持しながら、16(一定)の透析容積(200mL、ACN)の限外ろ過(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2カセット、10kDa)に付した。減圧下で濃縮し(40℃、0.2バール;60分)、周囲温度でさらに16時間乾燥させると、23.5gの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをTHF(235mL、10体積)に35〜40℃で溶解させ(10分)、47mm、0.45ミクロンPTFEメンブレン(Merck−Millippore Omnipore)に通してろ過した。ろ液を元の体積の半分に濃縮し(100mL、4.3体積)、周囲温度に戻ると等圧滴下ロートに入れた。
上記で調製したデンドリマーの化合物Aの薬物ローディングを、NMRにより決定した。
有効性研究に用いた製剤を、以下のように調製した:
30w/v%HP−β−CDビヒクルを調製した。3gのHP−β−CD(Roquette Kleptose、非経口グレード)を10mLメスフラスコ中に量り入れて、8mL WFIを加えて、撹拌(又は超音波処理)して溶解させた。溶解させてから、体積をWFIで最大10mLにした。
(1)ビヒクル対照群;
(2)化合物1処理群(50mg/kg、化合物A当量、185mg/kgの化合物1、5週間週に一回のi.v.);
(3)リツキシマブ群(5週間週に一回の10mg/kg i.p.);
(4)化合物1(10mg/kgの化合物A当量、37mg/kgの化合物1)プラスリツキシマブ;
(5)化合物1(30mg/kgの化合物A当量、111mg/kgの化合物1)プラスリツキシマブ;
(6)化合物1(50mg/kgの化合物A当量、185mg/kgの化合物1)プラスリツキシマブ;
化合物1及びAZD2014(ビスツセルチブ、以下に示されるmTOR阻害剤)は、NCI−H1048担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した(図4)。103mg/kg(30mg/kg化合物Aに等しい)での化合物1の週に1回(qw)の静脈内投与は、76%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。15mg/kgでのmTOR阻害剤AZD2014の1日1回(qd)の投与は、84%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。化合物1とAZD2014の組み合わせは、91%腫瘍退縮をもたらした(単剤活性に対してp<0.05)。
5×106のOCI−Ly10腫瘍細胞を、50%マトリゲルを含む0.1mLの体積で、C.B.−17 SCID雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。化合物1を、5%グルコースにより1対10に希釈され1%w/vコリフォールHS15を含むクエン酸/リン酸緩衝液pH5.0中に製剤し、週に1回の静脈内(iv)投与として、5mL/kgの体積で、103mg/kg(30mg/kg API)の投与量で投与した。アカラブルチニブを、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween80中に製剤し、1日2回(bid)経口(po)投与として、10mL/kgの体積で、12.5mg/kgの投与量で投与した。腫瘍体積(カリパスにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に2回記録した。腫瘍体積を、式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ166mm3に達すると開始した。
化合物1は、水の存在下で加水分解して活性部分(化合物A)を放出するので、溶媒を代わる代わる用いて、親液性のもの(lyophile)を製造する間の温度及び時間を制御することによって、水分曝露及び加水分解速度を最小にする工程をとらなければならない。例えば、アセトン、酢酸(氷)、アセトニトリル、tert−ブチルアルコール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及び氷酢酸が挙げられるいくつかの非水性溶媒を、凍結乾燥での使用について調査した。
研究の範囲は、化合物1を含むバルク溶液の製剤化、決定的なプロセスパラメータの制御、材料適合性、及び凍結乾燥を含んだ。バッチあたりおおよそ160バイアル/1.77kgの3つのフルスケールラボバッチを製造した。化合物1を、氷酢酸中50mg/mL溶液として製剤化して、10.0mLの公称目標体積にて50mL I型透明ガラスバイアル内に充填して、凍結乾燥させて、50mLバイアル内に500mgの化合物1を、他の賦形剤なしに含有する親液性の薬物生成物を製造した。
表7は、研究に用いた材料を記載している。全ての材料は、指定された有効期限内であった。
表8に記載する装置を、開発からフルスケール技術バッチまでの研究に用いた。秤量、混合、及び合成を、窒素でパージしたアイソレータ内で行って、雰囲気中の水分を減らし、且つ化合物1からの化合物Aの加水分解を阻害した。化合物容器を、18℃±1℃に制御して、合成中の、酢酸中での化合物1からの化合物Aの加水分解を最小にした。この温度は、酢酸が凍結することとなるリスクのため、あまりに低く設定することができない。ろ過及び充填を、ラボベンチトップ上で周囲温度にて実行した。
バイアルを手洗いして、蒸留水でリンスして、オーブン内で130℃にて6時間乾燥させた。これを周囲温度にて平衡化させてから、充填した。ストッパー及びシールを、現状のまま、追加の処理なしに用いた(表9)。
化合物1を含む製剤を、表10の標準書に従って、氷酢酸中に50mg/mLの濃度にて合成した。
化合物1の最終重量を、分析証明書(CoA)の純度(98.9%)について補正した。補正重量を、以下のように算出する:
(a)表10の標準書に従って、バッチに必要とされる化合物1重量を算出。
(b)100mL溶液について、化合物1重量=100mL(4.75/100)=4.75g
(c)純度の補正、化合物1重量=4.75÷(98.9/100)=4.8028g。
(a)全ての装置(バランス、容器、ミキサー)を、アイソレータの内側に置いた。窒素タンクからのシリコーンチューブを、アイソレータ入口に連結した。窒素弁をオンにして、レギュレータを、窒素フローをおおよそ200SCFH(標準立方フィート毎時)にて維持するように調整した。
(b)アイソレータを、純粋な窒素ガスで10分以上の間、好ましくは少なくとも30分間パージして、窒素の安定したフローを、合成期間の間、維持した。
(c)ガラスジャケット付き合成容器及びミキサーをセットアップして、容器にチラーユニットを連結した。
(d)チラー温度を18℃にセットして、フィラーを進行前に18℃に到達させた。
(a)無水氷酢酸のバッチ重量の90%を、ガラス容器中に分配した。
(b)200〜300rpmでのゆっくりとした混合を開始した。
(c)酢酸溶液を18℃の温度に冷却して、溶液をその温度にて最短で5分間維持した。
(d)化合物1の補正した、予め秤量した量を、絶え間なく混合しながら容器中に分配した。この点を時間ゼロと決めて、酢酸への化合物1の添加から、凍結ドライヤー中へのトレイの配置までの、バッチについての総目標時間を最大7時間として、放出される遊離化合物Aの生成を最小にした。
(e)混合速度を、必要に応じて、化合物1の完全な溶解を達成するように増大させた。
(f)氷酢酸をバッチ重量となるまで加えて、溶液をさらに10分間混合した。
(g)この段階で、時間ゼロサンプル(2×10mL)をとって、外観、密度、オスモル濃度、アッセイ、及び不純物試験について分析した。サンプルを、上述のHPLC法に従って、ジメチルアセトアミド(DMA)中1mg/mLの濃度に希釈した。全てのサンプルに栓をして、−20℃にて保存した。
(a)溶液を、調製後直ちにろ過した。
(b)0.25”IDシリコンチューブを、容器から、縦一列に連結した2 Millipak 20フィルタに連結した。シリコンチューブは、ペリスタルティックポンプヘッドを経由し、そしてチューブ放出口を(TK8)保持バッグ又はガラスpyrexボトルに連結した。
(c)化合物1を含む溶液を、最初の10〜20mL体積を破棄して、受入れコンテナ中にゆっくりポンプろ過した。
(d)ろ過後サンプルを、アッセイ及び不純物試験用にとった。サンプルを、上述のHPLC法に従って、ジメチルアセトアミド(DMA)中1mg/mLの濃度に希釈した。サンプルに栓をして、−20℃にて保存した。
(a)生成物充填精度を、ペリスタルティックポンプを用いて周囲温度にて判定した。
(b)溶液密度を周囲温度にて測定して、公称10mL/バイアルに基づいて充填重量を決めた。
(c)バイアルを、目標充填重量にて充填した。各バイアルに部分的に栓をして、トレイが一杯になると、凍結ドライヤー上に直ちにロードした。
(d)2つの10mLサンプルバイアルを、充填の終わりに、アッセイ及び不純物用にとった。サンプルをDMA(1mg/ml)で直ちにクエンチして、−20℃にて保存した。
表11の最終凍結ドライヤープロセスを、3つの技術バッチに用いた。生成物バイアルを、5℃の棚温度にてロードした。凍結を、0.2℃/分のよりゆっくりとしたランプ速度にて行った。凍結酢酸を、−30℃〜−20℃のランプを用いて30時間にわたって昇華させてから、一次乾燥中に−20℃にて55時間、100mTorrの真空圧にて静止させた。いかなる残留溶媒も、12時間の第2の乾燥中に、25℃、そして20mTorrの減圧での脱着により除去した。全てのバイアルを、窒素で再充填してから、700Torrの真空圧にて栓をして、−20℃の推奨される保存温度にて保存した。再充填圧(700Torr)を、ほぼ大気レベル(760Torr)にて維持して、バイアル内部の真空圧を僅かに維持して、栓をしたバイアルのコンテナクロージャ完全性を確実にした。表11の再充填前の真空圧環境(20mTorr)は、再充填プロセスの開始前のランニング真空圧を指し、これは、20mTorrの第2の乾燥真空圧に相当する。
技術バッチ1
バッチサイズは、1.770kg AZD0466であった。18℃にて5時間の保持を行ってから、溶液をろ過して、凍結乾燥機中に充填且つロードして、GMPバッチ(約23kg)の予想される加工処理時間を模倣した。酢酸への化合物1の添加の始まりからの総プロセス時間は、6時間と38分であった。化合物1は、12分以内に完全に溶解した。凍結乾燥(lyo)ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、且つ僅かに灰色がかった白色であった。表12〜表17は、技術バッチ1の特性評価を記載している。
技術バッチ1について先で概説したのと同じプロセス及びタイミングを用いて、化合物1の1.681L(1.77kg)バッチを合成して、ろ過して、充填して、凍結乾燥させた。化合物1の分配から凍結乾燥の開始までの総プロセス時間は、6時間と53分であった。化合物1の溶解を完了する時間は、15分以内であった。バッチの目標充填は、10.3mL/バイアル(10.85g/バイアル、密度1.0531)であった。凍結乾燥ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、且つ僅かに灰色がかった白色であり、技術バッチ1の外観及び規格と一致した。表18は、技術バッチ2において見出された不純物を要約している。
技術バッチ1及び2について先で概説したのと同じプロセス及びタイミングを用いて、化合物1の1.681L(1.77kg)バッチサイズを合成して、ろ過して、充填して、凍結乾燥させた。化合物1の分配から凍結乾燥の開始までの総プロセス時間は、6時間と47分であった。化合物1の溶解を完了する時間は、15分以内であった。バッチの目標充填は、10.3mL/バイアル(10.85g/バイアル、密度1.0531g/ml)であった。結果は全てのサンプルのアッセイについて、ほぼ100%、総不純物が0.5%未満であった。技術バッチ3についての凍結乾燥ケーキの外観は、滑らかであり、コンパクトであり、僅かに灰色がかった白色のケーキであり、技術バッチ1及び2の外観と一致した。表19は、技術バッチ3の不純物を要約している。
皮下投与後の化合物1の薬物動態を調査する予備研究は、化合物1の静脈内投与と比較して、化合物Aの生体利用性の低下に終わった。化合物1の皮下投与経路の有効性を、以下に記載するように、RS4;11マウス異種移植片モデルにおいて評価した。
Claims (56)
- 対象において癌を処置する方法であって、有効量の、式(I):
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)の前記デンドリマーのx世代におけるビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)の前記デンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは、以下の構造:
#は、コアのアミン部分又はBUのアミノ部分への共有結合を示し;
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMはPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは−N(CH3)であり;
(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<(2x)bであれば、残りのW基及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。 - bは2であり、xは5である、請求項1に記載の方法。
- 対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式(II):
(式中、
bは2であり;
コアは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは、以下の構造:
#は、コアのアミン部分又はBUのアミノ部分への共有結合を示し;+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PEG1800〜2400;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64であれば、残りのW基及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。 - 対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式(III):
D−コア−D(III)
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法
(式中、
コアは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMはPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)であるが;
(c+d)<64であれば、残りのW基及びZ基がいずれも(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。 - 前記PEGが約2000〜約2200Daの平均分子量を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、請求項5に記載の方法。
- cが25〜約32の整数である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- cが29〜32の整数である、請求項7に記載の方法。
- cが29又は30である、請求項8に記載の方法。
- dが25〜32の整数である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- dが29〜32の整数である、請求項10に記載の方法。
- dが32である、請求項11に記載の方法。
- (c+d)が50〜64の整数に等しい、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- (c+d)が58〜64の整数に等しい、請求項13に記載の方法。
- eが0〜14の整数である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- eが0〜6の整数である、請求項15に記載の方法。
- PEG1800〜2400とL−AAの前記和が50〜64の整数である、請求項20又は21に記載の方法。
- PEG1800〜2400とL−AAの和が58〜64の整数である、請求項22に記載の方法。
- 25〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 29〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項24に記載の方法。
- 25〜32個のL−AAを有する、請求項21〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 29〜32個のL−AAを有する、請求項26に記載の方法。
- 0〜14個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 0〜6個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項28に記載の方法。
- 前記PEGが約2000〜2200Daの平均分子量を有する、請求項21〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEGが約1.00〜1.10のPDIを有する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEGが約1.05のPDIを有する、請求項31に記載の方法。
- 約90〜120kDaの分子量を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 約103〜107kDaの分子量を有する、請求項33に記載の方法。
- 前記デンドリマーは、再構成される、凍結乾燥した医薬組成物として投与される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結乾燥した医薬組成物は、酢酸から凍結乾燥する、請求項36に記載の方法。
- 前記医薬組成物のpHは、約4.0〜約6.0である、請求項36又は37に記載の方法。
- 前記医薬組成物のpHは、約4.8〜約5.6である、請求項38に記載の方法。
- 前記凍結乾燥した医薬組成物は、純度が知られている参照標準に対してアッセイされた場合、約90〜110%の、式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)のデンドリマーを含む、請求項36〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の純度は、SEC−UV分析によって測定されて、85%以上である、請求項36〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約3w/w%未満の総不純物を含む、請求項36〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、≦1.0w/w%の遊離化合物Aを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、≦0.5w/w%の単一の不特定のいずれかの不純物を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、≦1.2w/w%の総遊離不純物を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約1.5w/w%以下の酢酸を含む、請求項36〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、DLSによって判定される平均粒度が、約15〜約25d.nmである、請求項36〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、DLSによって判定されるPDIが、約0.20〜約0.30である、請求項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約10μm以上の微粒子を、50mLコンテナあたり約6000個以下含む、請求項36〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約25μm以上の微粒子を、50mLコンテナあたり約600個以下含む、請求項36〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物のオスモル濃度は、約200〜約400mOsmol/kgである、請求項36〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、約0.06EU/mg以下である、請求項36〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の化合物を、氷酢酸中に溶解させて、溶液を形成して、前記溶液を凍結乾燥させて、前記酢酸を減圧にて昇華させる工程を含むプロセスによって調製される、請求項36〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結乾燥した医薬組成物は、クエン酸バッファ又は酢酸バッファから選択される薬学的に許容される希釈剤中に再構成される、請求項36〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凍結乾燥した医薬組成物は、約5%以下の酢酸を有する、請求項36〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酢酸は、水含有量が約500ppm未満である、請求項55に記載の方法。
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