JPWO2020035816A5 - - Google Patents

Description

結論として、血漿濃度の低下にも拘らず、皮下送達は、静脈内経路と類似の有効性が見られることを実証した。これらの予備結果は、皮下経路が化合物１の治療指数を増大させることができたことを示唆している。
本発明は、次の態様を含む。
［項１］
対象において癌を処置する方法であって、有効量の、式（Ｉ）：
［化１］

のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法（式中：
コアは
［化２］

であり、
^＊ は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ｂは２であり；
ＢＵはビルディングユニットであり；
ＢＵ _ｘ は、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代におけるビルディングユニットの総数は２ ^（ｘ） に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２ ^ｘ －１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
［化３］

を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ） _ｃ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ） _ｄ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
ＰＭはＰＥＧ _{１８００～２４００} であり；
Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
［化４］

のものであり、
式中
Ａは－Ｎ（ＣＨ _３ ）であり；
［化５］

は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であるが；
（ｃ＋ｄ）≦（２ ^ｘ ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜（２ ^ｘ ）ｂであれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ） _ｅ であることを条件とする（式中、ｅは［（２ ^ｘ ）ｂ］－（ｃ＋ｄ）である））。
［項２］
ｂは２であり、ｘは５である、項１に記載の方法。
［項３］
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩ）：
［化６］

のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む方法
（式中、
ｂは２であり；
コアは
［化７］

であり、
^＊ は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
［化８］

を有し、
＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
Ｗは、独立に、（ＰＭ） _ｃ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ） _ｄ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
ＰＥＧ _{１８００～２４００} ；
Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
［化９］

のものであり、
式中
Ａは、－Ｎ（ＣＨ _３ ）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＣＨ _２ －であり；
［化１０］

は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示すが；
（ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ） _ｅ であることを条件とする（式中、ｅは６４－（ｃ＋ｄ）である））。
［項４］
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、式（ＩＩＩ）：
Ｄ－コア－Ｄ（ＩＩＩ）
のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法
（式中、
コアは
［化１１］

であり、
Ｄは
［化１２］

であり、
ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
Ｗは、独立に、（ＰＭ） _ｃ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ） _ｄ 又は（Ｈ） _ｅ であり；
ＰＭはＰＥＧ _{１８００～２４００} であり；
Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
［化１３］

のものであり、
式中
Ａは、－Ｎ（ＣＨ _３ ）であるが；
（ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ） _ｅ であることを条件とし（式中、ｅは６４－（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
［項５］
前記ＰＥＧが約２０００～約２２００Ｄａの平均分子量を有する、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［項６］
前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、項５に記載の方法。
［項７］
ｃが２５～約３２の整数である、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
ｃが２９～３２の整数である、項７に記載の方法。
［項９］
ｃが２９又は３０である、項８に記載の方法。
［項１０］
ｄが２５～３２の整数である、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
ｄが２９～３２の整数である、項１０に記載の方法。
［項１２］
ｄが３２である、項１１に記載の方法。
［項１３］
（ｃ＋ｄ）が５０～６４の整数に等しい、項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４］
（ｃ＋ｄ）が５８～６４の整数に等しい、項１３に記載の方法。
［項１５］
ｅが０～１４の整数である、項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［項１６］
ｅが０～６の整数である、項１５に記載の方法。
［項１７］
Ｌ－ＡＡが
［化１４］

である、項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
ＢＵが
［化１５］

である、項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
［項１９］
コアが
［化１６］

である、項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（ＩＶ）：
［化１７］

のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む方法（式中、Ｙは、ＰＥＧ _{１８００～２４００} 又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ－ＡＡであり、ここで、Ｌ－ＡＡは、構造：
［化１８］

を有し、
Ａは－Ｎ（ＣＨ _３ ）であるが、ＰＥＧ _{１８００～２４００} とＬ－ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ－ＡＡであることを条件とする）。
［項２１］
対象において癌を処置する方法であって、前記対象に、有効量の、式（Ｖ）：
［化１９］

のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法（式中、
Ｙは、ＰＥＧ _{１８００～２４００} 又はＨであり；
Ｑは、Ｈ又はＬ－ＡＡであり、ここで、Ｌ－ＡＡは、構造：
［化２０］

を有し、
Ａは－Ｎ（ＣＨ _３ ）であるが、ＰＥＧ _{１８００～２４００} とＬ－ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ－ＡＡであることを条件とする）。
［項２２］
ＰＥＧ _{１８００～２４００} とＬ－ＡＡの前記和が５０～６４の整数である、項２０又は２１に記載の方法。
［項２３］
ＰＥＧ _{１８００～２４００} とＬ－ＡＡの和が５８～６４の整数である、項２２に記載の方法。
［項２４］
２５～３２個のＰＥＧ _{１８００～２４００} を有する、項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２５］
２９～３２個のＰＥＧ _{１８００～２４００} を有する、項２４に記載の方法。
［項２６］
２５～３２個のＬ－ＡＡを有する、項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
［項２７］
２９～３２個のＬ－ＡＡを有する、項２６に記載の方法。
［項２８］
０～１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９］
０～６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、項２８に記載の方法。
［項３０］
前記ＰＥＧが約２０００～２２００Ｄａの平均分子量を有する、項２１～２９のいずれか一項に記載の方法。
［項３１］
前記ＰＥＧが約１．００～１．１０のＰＤＩを有する、項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項３２］
前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、項３１に記載の方法。
［項３３］
約９０～１２０ｋＤａの分子量を有する、項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
［項３４］
約１０３～１０７ｋＤａの分子量を有する、項３３に記載の方法。
［項３５］
ＡＡが化合物Ａ：
［化２１］

である、項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
［項３６］
前記デンドリマーは、再構成される、凍結乾燥した医薬組成物として投与される、項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
［項３７］
前記凍結乾燥した医薬組成物は、酢酸から凍結乾燥する、項３６に記載の方法。
［項３８］
前記医薬組成物のｐＨは、約４．０～約６．０である、項３６又は３７に記載の方法。
［項３９］
前記医薬組成物のｐＨは、約４．８～約５．６である、項３８に記載の方法。
［項４０］
前記凍結乾燥した医薬組成物は、純度が知られている参照標準に対してアッセイされた場合、約９０～１１０％の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーを含む、項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
［項４１］
前記医薬組成物の純度は、ＳＥＣ－ＵＶ分析によって測定されて、８５％以上である、項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
［項４２］
前記医薬組成物は、約３ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む、項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
［項４３］
前記医薬組成物は、≦１．０ｗ／ｗ％の遊離化合物Ａを含む、項４２に記載の方法。
［項４４］
前記医薬組成物は、≦０．５ｗ／ｗ％の単一の不特定のいずれかの不純物を含む、項４３に記載の方法。
［項４５］
前記医薬組成物は、≦１．２ｗ／ｗ％の総遊離不純物を含む、項４４に記載の方法。
［項４６］
前記医薬組成物は、約１．５ｗ／ｗ％以下の酢酸を含む、項３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
［項４７］
前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定される平均粒度が、約１５～約２５ｄ．ｎｍである、項３６～４６のいずれか一項に記載の方法。
［項４８］
前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定されるＰＤＩが、約０．２０～約０．３０である、項３６～４７のいずれか一項に記載の方法。
［項４９］
前記医薬組成物は、約１０μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６０００個以下含む、項３６～４８のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記医薬組成物は、約２５μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６００個以下含む、項３６～４９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１］
前記医薬組成物のオスモル濃度は、約２００～約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、項３６～５０のいずれか一項に記載の方法。
［項５２］
前記医薬組成物は、約０．０６ＥＵ／ｍｇ以下である、項３６～５１のいずれか一項に記載の方法。
［項５３］
前記医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物を、氷酢酸中に溶解させて、溶液を形成して、前記溶液を凍結乾燥させて、前記酢酸を減圧にて昇華させる工程を含むプロセスによって調製される、項３６～５２のいずれか一項に記載の方法。
［項５４］
前記凍結乾燥した医薬組成物は、クエン酸バッファ又は酢酸バッファから選択される薬学的に許容される希釈剤中に再構成される、項３６～５３のいずれか一項に記載の方法。
［項５５］
前記凍結乾燥した医薬組成物は、約５％以下の酢酸を有する、項３６～５４のいずれか一項に記載の方法。
［項５６］
前記酢酸は、水含有量が約５００ｐｐｍ未満である、項５５に記載の方法。

Claims (56)

1. 対象において癌を処置するための剤であって、有効量の、式（Ｉ）：
   

   

   のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む、剤（式中：
   コアは
   

   

   であり、
   ^＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
   ｂは２であり；
   ＢＵはビルディングユニットであり；
   ＢＵ_ｘは、ｘ世代のビルディングユニットであり、ここで、式（Ｉ）の前記デンドリマーのｘ世代におけるビルディングユニットの総数は２^（ｘ）に等しく、式（Ｉ）の前記デンドリマー中のＢＵの総数は（２^ｘ－１）ｂに等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
   

   

   を有し、
   ＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；
   ＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
   Ｗは、独立に、（ＰＭ）_ｃ又は（Ｈ）_ｅであり；
   Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ）_ｄ又は（Ｈ）_ｅであり；
   ＰＭはＰＥＧ_{１８００～２４００}であり；
   Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
   

   

   のものであり、
   式中
   Ａは－Ｎ（ＣＨ_３）であり；
   

   

   は、ＢＵｘのアミン部分への結合点であるが；
   （ｃ＋ｄ）≦（２^ｘ）ｂ且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
   （ｃ＋ｄ）＜（２^ｘ）ｂであれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）_ｅであることを条件とする（式中、ｅは［（２^ｘ）ｂ］－（ｃ＋ｄ）である））。
2. ｂは２であり、ｘは５である、請求項１に記載の剤。
3. 対象において癌を処置するための剤であって、前記対象に、式（ＩＩ）：
   

   

   のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を皮下投与することを含む、剤
   （式中、
   ｂは２であり；
   コアは
   

   

   であり、
   ^＊は、（ＢＵ１）のカルボニル部分への共有結合を示し；
   ＢＵはビルディングユニットであり、ＢＵの数は６２に等しく；ここで、ＢＵは、以下の構造：
   

   

   を有し、
   ＃は、コアのアミン部分又はＢＵのアミノ部分への共有結合を示し；＋は、ＢＵのカルボニル部分への共有結合又はＷ若しくはＺへの共有結合を示し；
   Ｗは、独立に、（ＰＭ）_ｃ又は（Ｈ）_ｅであり；
   Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ）_ｄ又は（Ｈ）_ｅであり；
   ＰＥＧ_{１８００～２４００}；
   Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
   

   

   のものであり、
   式中
   Ａは、－Ｎ（ＣＨ_３）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＣＨ_２－であり；
   

   

   は、ＢＵ５のアミン部分への共有結合を示すが；
   （ｃ＋ｄ）が≦６４であり、且つｄが≧１であることを条件とし；且つ
   （ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）_ｅであることを条件とする（式中、ｅは６４－（ｃ＋ｄ）である））。
4. 対象において癌を処置するための剤であって、前記対象に、式（ＩＩＩ）：
   Ｄ－コア－Ｄ（ＩＩＩ）
   のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む、剤
   （式中、
   コアは
   

   

   であり、
   Ｄは
   

   

   であり、
   ＡＰは、別のビルディングユニットへの結合点であり；
   Ｗは、独立に、（ＰＭ）_ｃ又は（Ｈ）_ｅであり；
   Ｚは、独立に、（Ｌ－ＡＡ）_ｄ又は（Ｈ）_ｅであり；
   ＰＭはＰＥＧ_{１８００～２４００}であり；
   Ｌ－ＡＡは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり；ここで、Ｌ－ＡＡは、式：
   

   

   のものであり、
   式中
   Ａは、－Ｎ（ＣＨ_３）であるが；
   （ｃ＋ｄ）＜６４であれば、残りのＷ基及びＺ基がいずれも（Ｈ）_ｅであることを条件とし（式中、ｅは６４－（ｃ＋ｄ）である）；且つｄが≧１であることを条件とする）。
5. 前記ＰＥＧが約２０００～約２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤。
6. 前記ＰＥＧが約２１５０Ｄａの平均分子量を有する、請求項５に記載の剤。
7. ｃが２５～約３２の整数である、請求項１～６のいずれか一項に記載の剤。
8. ｃが２９～３２の整数である、請求項７に記載の剤。
9. ｃが２９又は３０である、請求項８に記載の剤。
10. ｄが２５～３２の整数である、請求項１～９のいずれか一項に記載の剤。
11. ｄが２９～３２の整数である、請求項１０に記載の剤。
12. ｄが３２である、請求項１１に記載の剤。
13. （ｃ＋ｄ）が５０～６４の整数に等しい、請求項１～１２のいずれか一項に記載の剤。
14. （ｃ＋ｄ）が５８～６４の整数に等しい、請求項１３に記載の剤。
15. ｅが０～１４の整数である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤。
16. ｅが０～６の整数である、請求項１５に記載の剤。
17. Ｌ－ＡＡが
    

    

    である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の剤。
18. ＢＵが
    

    

    である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の剤。
19. コアが
    

    

    である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の剤。
20. 対象において癌を処置するための剤であって、前記対象に、有効量の、式（ＩＶ）：
    

    

    のデンドリマー、又はその薬学的に許容できる塩を皮下投与することを含む、剤（式中、Ｙは、ＰＥＧ_{１８００～２４００}又はＨであり；Ｑは、Ｈ又はＬ－ＡＡであり、ここで、Ｌ－ＡＡは、構造：
    

    

    を有し、
    Ａは－Ｎ（ＣＨ_３）であるが、ＰＥＧ_{１８００～２４００}とＬ－ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ－ＡＡであることを条件とする）。
21. 対象において癌を処置するための剤であって、前記対象に、有効量の、式（Ｖ）：
    

    

    のデンドリマー、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む剤（式中、
    Ｙは、ＰＥＧ_{１８００～２４００}又はＨであり；
    Ｑは、Ｈ又はＬ－ＡＡであり、ここで、Ｌ－ＡＡは、構造：
    

    

    を有し、
    Ａは－Ｎ（ＣＨ_３）であるが、ＰＥＧ_{１８００～２４００}とＬ－ＡＡの和が６４未満であれば、残りのＱ部分及びＹ部分がＨであることを条件とし、且つ少なくとも１つのＱがＬ－ＡＡであることを条件とする）。
22. ＰＥＧ_{１８００～２４００}とＬ－ＡＡの前記和が５０～６４の整数である、請求項２０又は２１に記載の剤。
23. ＰＥＧ_{１８００～２４００}とＬ－ＡＡの和が５８～６４の整数である、請求項２２に記載の剤。
24. ２５～３２個のＰＥＧ_{１８００～２４００}を有する、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の剤。
25. ２９～３２個のＰＥＧ_{１８００～２４００}を有する、請求項２４に記載の剤。
26. ２５～３２個のＬ－ＡＡを有する、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の剤。
27. ２９～３２個のＬ－ＡＡを有する、請求項２６に記載の剤。
28. ０～１４個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の剤。
29. ０～６個の水素を前記Ｑ位及び／又はＹ位に有する、請求項２８に記載の剤。
30. 前記ＰＥＧが約２０００～２２００Ｄａの平均分子量を有する、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の剤。
31. 前記ＰＥＧが約１．００～１．１０のＰＤＩを有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の剤。
32. 前記ＰＥＧが約１．０５のＰＤＩを有する、請求項３１に記載の剤。
33. 約９０～１２０ｋＤａの分子量を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の剤。
34. 約１０３～１０７ｋＤａの分子量を有する、請求項３３に記載の剤。
35. ＡＡが化合物Ａ：
    

    

    である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の剤。
36. 前記デンドリマーは、再構成される、凍結乾燥した医薬組成物として投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の剤。
37. 前記凍結乾燥した医薬組成物は、酢酸から凍結乾燥する、請求項３６に記載の剤。
38. 前記医薬組成物のｐＨは、約４．０～約６．０である、請求項３６又は３７に記載の剤。
39. 前記医薬組成物のｐＨは、約４．８～約５．６である、請求項３８に記載の剤。
40. 前記凍結乾燥した医薬組成物は、純度が知られている参照標準に対してアッセイされた場合、約９０～１１０％の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）のデンドリマーを含む、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の剤。
41. 前記医薬組成物の純度は、ＳＥＣ－ＵＶ分析によって測定されて、８５％以上である、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の剤。
42. 前記医薬組成物は、約３ｗ／ｗ％未満の総不純物を含む、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の剤。
43. 前記医薬組成物は、≦１．０ｗ／ｗ％の遊離化合物Ａを含む、請求項４２に記載の剤。
44. 前記医薬組成物は、≦０．５ｗ／ｗ％の単一の不特定のいずれかの不純物を含む、請求項４３に記載の剤。
45. 前記医薬組成物は、≦１．２ｗ／ｗ％の総遊離不純物を含む、請求項４４に記載の剤。
46. 前記医薬組成物は、約１．５ｗ／ｗ％以下の酢酸を含む、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の剤。
47. 前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定される平均粒度が、約１５～約２５ｄ．ｎｍである、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の剤。
48. 前記医薬組成物は、ＤＬＳによって判定されるＰＤＩが、約０．２０～約０．３０である、請求項３６～４７のいずれか一項に記載の剤。
49. 前記医薬組成物は、約１０μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６０００個以下含む、請求項３６～４８のいずれか一項に記載の剤。
50. 前記医薬組成物は、約２５μｍ以上の微粒子を、５０ｍＬコンテナあたり約６００個以下含む、請求項３６～４９のいずれか一項に記載の剤。
51. 前記医薬組成物のオスモル濃度は、約２００～約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項３６～５０のいずれか一項に記載の剤。
52. 前記医薬組成物は、約０．０６ＥＵ／ｍｇ以下である、請求項３６～５１のいずれか一項に記載の剤。
53. 前記医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）の化合物を、氷酢酸中に溶解させて、溶液を形成して、前記溶液を凍結乾燥させて、前記酢酸を減圧にて昇華させる工程を含むプロセスによって調製される、請求項３６～５２のいずれか一項に記載の剤。
54. 前記凍結乾燥した医薬組成物は、クエン酸バッファ又は酢酸バッファから選択される薬学的に許容される希釈剤中に再構成される、請求項３６～５３のいずれか一項に記載の剤。
55. 前記凍結乾燥した医薬組成物は、約５％以下の酢酸を有する、請求項３６～５４のいずれか一項に記載の剤。
56. 前記酢酸は、水含有量が約５００ｐｐｍ未満である、請求項５５に記載の剤。